JP6993240B2 - 結腸直腸癌を治療するための細胞透過性ペプチド、カーゴ、及びtlrペプチドアゴニストを含む新規複合体 - Google Patents
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Description
本発明の第1の態様では、
結腸直腸癌の予防及び/又は治療において使用するための複合体であって、
a)細胞透過性ペプチドと、
b)少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープと、
c)少なくとも1つのTLRペプチドアゴニストと
を含み、
前記成分a)~c)、即ち、前記細胞透過性ペプチド、前記少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープ、及び前記少なくとも1つのTLRペプチドが共有結合している複合体を提供する。
CPPによって、特に少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープを抗原提示細胞(APC)、特に、樹状細胞(DC)、延いては樹状細胞の抗原プロセシング機構に効率的に送達、即ち、輸送及びロードすることができる。
i)合計5アミノ酸~50アミノ酸、好ましくは合計10アミノ酸~45アミノ酸、より好ましくは合計15アミノ酸~45アミノ酸の、前記ペプチドのアミノ酸配列長を有する、及び/又は
ii)ZEBRAの最小ドメインの断片であって、前記最小ドメインが、配列番号3に係るZEBRAアミノ酸配列の残基170~残基220に延在(extending)し、任意で、前記ペプチドの細胞透過能を抑制することなしに1個、2個、3個、4個、又は5個のアミノ酸が置換、欠失、及び/又は付加されている断片、又はかかる断片の配列変異体を含むアミノ酸配列を有する。
i)合計5アミノ酸~50アミノ酸、好ましくは合計10アミノ酸~45アミノ酸、より好ましくは合計15アミノ酸~45アミノ酸の、前記ペプチドのアミノ酸配列長を有する、及び/又は
ii)ZEBRAの最小ドメインの断片であって、前記最小ドメインが、配列番号3に係るZEBRAアミノ酸配列の残基170~残基220に延在し、任意で、前記ペプチドの細胞透過能を抑制することなしに1個、2個、3個、4個、又は5個のアミノ酸が置換、欠失、及び/又は付加されている断片、又はかかる断片の配列変異体を含むアミノ酸配列を有することが好ましい。
ii)ZEBRAの最小ドメインの断片であって、前記最小ドメインが、配列番号3に係るZEBRAアミノ酸配列の残基170~残基220に延在し、任意で、ペプチドの細胞透過能を抑制することなしに1個、2個、3個、4個、又は5個のアミノ酸が置換、欠失、及び/又は付加されている断片、又はかかる断片の変異体を含むアミノ酸配列を有する好ましい細胞透過性ペプチドは、
好ましくは、レファレンス配列と比べて少なくとも1つの保存的に置換されているアミノ酸配列を有するアミノ酸配列を含む、即ち、所与のアミノ酸残基が類似の生理化学的特徴を有する残基によって置換されている。
i)合計5アミノ酸~50アミノ酸、好ましくは合計10アミノ酸~45アミノ酸、より好ましくは合計15アミノ酸~45アミノ酸の、前記ペプチドのアミノ酸配列長を有する、及び/又は
ii)ZEBRAの最小ドメインの断片であって、前記最小ドメインが、配列番号3に係るZEBRAアミノ酸配列の残基170~残基220に延在し、任意で、前記ペプチドの細胞透過能を抑制することなしに1個、2個、3個、4個、又は5個のアミノ酸が置換、欠失、及び/又は付加されている断片、又はかかる断片の変異体を含むアミノ酸配列を有する好ましい細胞透過性ペプチドは、
配列番号3のZEBRAアミノ酸配列に対して、189位と等価な位置にSer(S)に置換されたCys(C)を含む。
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11SX13X14X15X16X17
(式中、
X1は、K、R、又はHであり、好ましくは、X1は、K又はRであり;
X2は、R、K、又はHであり、好ましくは、X2は、R又はKであり;
X3は、Y、W、又はFであり、好ましくは、X3は、Y、W、又はFであり;
X4は、K、R、又はHであり、好ましくは、X4は、K又はRであり;
X5は、N又はQであり;
X6は、R、K、又はHであり、好ましくは、X6は、R又はKであり;
X7は、V、I、M、L、F、又はAであり、好ましくは、X7は、V、I、M、又はLであり;
X8は、A、V、L、I、又はGであり、好ましくは、X8は、A又はGであり;
X9は、S又はTであり;
X10は、R、K、又はHであり、好ましくは、X10は、R又はKであり;
X11は、K、R、又はHであり、好ましくは、X11は、K又はRであり;
X13は、R、K、又はHであり、好ましくは、X13は、R又はKであり;
X14は、A、V、L、I、又はGであり、好ましくは、X14は、A又はGであり;
X15は、K、R、又はHであり、好ましくは、X15は、K又はRであり;
X16は、F、L、V、I、Y、W、又はMであり、好ましくは、X16は、F、Y、又はWであり;
X17は、K、R、又はHであり、好ましくは、X17は、K又はRである)
に係る配列を含むアミノ酸配列を有することが好ましい。
特定の実施形態では、本発明に係る細胞透過性ペプチドは、X2がRである一般式(I)によって上に一般的に定義されている。
特定の実施形態では、本発明に係る細胞透過性ペプチドは、X3がYである一般式(I)によって上に一般的に定義されている。
特定の実施形態では、本発明に係る細胞透過性ペプチドは、X4がKである一般式(I)によって上に一般的に定義されている。
特定の実施形態では、本発明に係る細胞透過性ペプチドは、X5がNである一般式(I)によって上に一般的に定義されている。
特定の実施形態では、本発明に係る細胞透過性ペプチドは、X6がRである一般式(I)によって上に一般的に定義されている。
特定の実施形態では、本発明に係る細胞透過性ペプチドは、X7がVである一般式(I)によって上に一般的に定義されている。
特定の実施形態では、本発明に係る細胞透過性ペプチドは、X8がAである一般式(I)によって上に一般的に定義されている。
特定の実施形態では、本発明に係る細胞透過性ペプチドは、X9がSである一般式(I)によって上に一般的に定義されている。
特定の実施形態では、本発明に係る細胞透過性ペプチドは、X10がRである一般式(I)によって上に一般的に定義されている。
特定の実施形態では、本発明に係る細胞透過性ペプチドは、X11がKである一般式(I)によって上に一般的に定義されている。
特定の実施形態では、本発明に係る細胞透過性ペプチドは、X13がRである一般式(I)によって上に一般的に定義されている。
特定の実施形態では、本発明に係る細胞透過性ペプチドは、X14がAである一般式(I)によって上に一般的に定義されている。
特定の実施形態では、本発明に係る細胞透過性ペプチドは、X15がKである一般式(I)によって上に一般的に定義されている。
特定の実施形態では、本発明に係る細胞透過性ペプチドは、X16がFである一般式(I)によって上に一般的に定義されている。
特定の実施形態では、本発明に係る細胞透過性ペプチドは、X17がKである一般式(I)によって上に一般的に定義されている。
特定の実施形態では、本発明に係る細胞透過性ペプチドは、一般式(I)に対して12位と等価な位置のアミノ酸がSer(S)である一般式(I)によって上に一般的に定義されている。
i)合計5アミノ酸~50アミノ酸、好ましくは合計10アミノ酸~45アミノ酸、より好ましくは合計15アミノ酸~45アミノ酸の、前記ペプチドのアミノ酸配列長を有する、及び/又は
ii)ZEBRAの最小ドメインの断片であって、前記最小ドメインが、配列番号3に係るZEBRAアミノ酸配列の残基170~残基220に延在し、任意で、前記ペプチドの細胞透過能を抑制することなしに1個、2個、3個、4個、又は5個のアミノ酸が置換、欠失、及び/又は付加されている断片、又はかかる断片の変異体を含むアミノ酸配列を有する好ましい細胞透過性ペプチドは、
配列番号4~13に係るアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列、又は前記ペプチドの細胞透過能を抑制しないその配列変異体、好ましくは、前記ペプチドの細胞透過能を抑制することなしに0個、1個、2個、3個、4個、又は5個のアミノ酸が置換、欠失、及び/又は付加されている配列変異体を含むか又はからなることが特に好ましい。
別の好ましい実施形態では、本発明に係る細胞透過性ペプチドは、配列番号7(CPP4/Z14)を含むか又はからなるアミノ酸配列を有する。
別の好ましい実施形態では、本発明に係る細胞透過性ペプチドは、配列番号8(CPP5/Z15)を含むか又はからなるアミノ酸配列を有する。
別の好ましい実施形態では、本発明に係る細胞透過性ペプチドは、配列番号11(CPP8/Z18)を含むか又はからなるアミノ酸配列を有する。
(i)核局在化シグナル(NLS)(かかるシグナルは、当業者に周知であり、Nair et al.(2003,Nucleic Acids Res.31(1):397-399)に記載されている)
(ii)例えば、Kapoor et al.(2012,PLoS ONE 7(4):e35187)に記載されているもの及びhttp://crdd.osdd.net/raghava/tumorhope/general.php?に列挙されているもの等、腫瘍ホーミングペプチドを含むターゲティングペプチド
のいずれか1つ又は任意の組合せを更に含んでいてもよい。
本発明に従って使用するための複合体は、成分b)として少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープを含む。
TOMM34は、前駆体タンパク質のミトコンドリアへの輸送に関与している。その多くのエピトープが当業者に公知である。
RNF43は、RING型E3ユビキチンリガーゼであり、膜貫通ドメイン、プロテアーゼ関連ドメイン、エクトドメイン、及び細胞質RINGドメインを含有すると予測される。RNF43は、Wntシグナル伝達を負に制御すると考えられ、RNF43の発現によってフリズド受容体のユビキチン化が増大し、その細胞内分布が変化して、これら受容体の表面レベルが低下する。その多くのエピトープが当業者に公知である。
インスリン様成長因子2mRNA結合タンパク質3(IGF2BP3)としても知られているKOC1は、mRNA結合タンパク質である。しかし、入手可能な発現データは存在しない。
元々血管透過性因子(VPF)として知られていた血管内皮成長因子(VEGF)は、血管発生及び血管新生を刺激する細胞によって産生されるシグナルタンパク質である。それは、血液循環が不十分であるとき、組織への酸素供給を回復させる系の一部である。VEGFの正常な機能は、胚発生中に新たな血管を作製し、傷害後に新たな血管を作製し、運動後に筋肉を作製し、閉塞した血管をバイパスするための新たな血管(側副循環)を作製することである。VEGFの受容体(VEGFR)には3つの主なサブタイプ、即ち、VEGFR1、VEGFR2、及びVEGFR3が存在する。
ヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG)は、移植後の胚によって産生されるホルモンである。一部の癌性腫瘍はこのホルモンを産生するので、患者が妊娠していないときに測定される高レベルは、癌の診断につながり得る。hCGは、黄体形成ホルモン(LH)、卵胞刺激ホルモン(FSH)、甲状腺刺激ホルモン(TSH)と同一のα(アルファ)サブユニット、及びhCG独自のβ(ベータ)サブユニットを有するヘテロダイマーである。hCGゴナドトロピンのβサブユニット(ベータ-hCG)は、145アミノ酸を含有し、6つの高度に相同な遺伝子によってコードされている。
バキュロウイルスアポトーシス阻害剤反復配列含有タンパク質5又はBIRC5とも呼ばれるサバイビンは、アポトーシス阻害剤(IAP)ファミリーのメンバーである。サバイビンタンパク質は、カスパーゼの活性化を阻害し、それによって、アポトーシス又はプログラム細胞死の負の制御が引き起こされる。サバイビンのアミノ酸配列を以下に示す:
CEAは、細胞内接着糖タンパク質である。CEAは、通常、胎児発生中に胃腸組織において産生されるが、この産生は誕生前に停止する。したがって、CEAは、通常、健常成人の血液中に非常に低レベルでしか存在しない。CEAのアミノ酸配列を以下に示す:
TGFβ受容体は、1回膜貫通型セリン/スレオニンキナーゼ受容体である。これは、幾つかの異なるアイソフォームで存在する。TGFβR2は、プロテインキナーゼドメインを有し、別の受容体タンパク質とヘテロダイマー複合体を形成し、TGF-βと結合する膜貫通タンパク質である。この受容体/リガンド複合体は、タンパク質をリン酸化し、次いで、核に入り、細胞増殖に関連する遺伝子のサブセットの転写を制御する。
P53は、ゲノムの突然変異を防ぐ役割を有する腫瘍抑制因子タンパク質である。P53は、多くの機序の抗癌機能を有し、アポトーシス、ゲノム安定性、及び血管新生の阻害において役割を果たす。その抗癌の役割において、p53は、幾つかの機序を介して機能する:DNAが持続性の損傷を有するとき、DNA修復タンパク質を活性化することができ;DNAの損傷を認識したら、G1/S制御点で細胞周期を保持することによって成長を停止させることができ;そして、アポトーシスを開始させることができる。
GTPaseであるKRasは、V-Ki-ras2カーステンラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ及びKRASとしても知られており、正常組織シグナル伝達において必須の機能を果たし、KRAS遺伝子の突然変異は、多くの癌の発現において必須の工程である。rasサブファミリーの他のメンバーと同様に、KRASタンパク質は、GTPaseであり、多くのシグナル伝達経路の早い段階で機能する。KRASは、通常、そのC末端におけるイソプレン基の存在により細胞膜に固定される。KRasのアミノ酸配列を以下に示す:
OGT(O結合型N-アセチルグルコサミン(GluNAc)トランスフェラーゼ、O-GlcNAcトランスフェラーゼ、OGTase、O結合型N-アセチルグルコサミルトランスフェラーゼ、ウリジンジホスホ-N-アセチルグルコサミン:ポリペプチドベータ-N-アセチルグルコサミルトランスフェラーゼ、タンパク質O結合型ベータ-N-アセチルグルコサミントランスフェラーゼ)は、システム名UDP-N-アセチル-D-グルコサミン:タンパク質-O-ベータ-N-アセチル-D-グルコサミルトランスフェラーゼ)を有する酵素であり、システム名「UDP-N-アセチル-D-グルコサミン:タンパク質-O-ベータ-N-アセチル-D-グルコサミルトランスフェラーゼ」を有する酵素である。OGTは、O-グリコシド結合における1つのN-アセチルグルコサミンを細胞内タンパク質のセリン又はスレオニン残基に付加するのを触媒する。OGTは、ヒトの体内における生物学的機能のホストの一部である。OGTは、AKT1のスレオニン308のリン酸化を阻害し、(セリン307及びセリン632/635における)IRS1のリン酸化速度を増大させ、インスリンシグナル伝達を低減し、インスリンシグナルの成分をグリコシル化することにより、筋肉細胞及び脂肪細胞におけるインスリン抵抗性に関与している。更に、OGTは、N-アセチルグルコサミンの付加と共に、セリン及びスレオニン残基の細胞内グリコシル化を触媒する。OGTのアレルは胚発生に極めて重要であり、OGTは、細胞内グリコシル化及び胚幹細胞の生存に必須であることが研究によって示されている。また、OGTは、転写因子及びRNAポリメラーゼIIを調節する翻訳後修飾も触媒するが、この修飾の具体的な機能は殆ど知られていない。
カスパーゼ5は、アスパラギン酸残基において他のタンパク質をタンパク質分解的に切断する酵素であり、システインプロテアーゼと呼ばれるカスパーゼのファミリーに属する。それは、カスパーゼ1、カスパーゼ4、及びマウスカスパーゼ4ホモログカスパーゼ11と共に炎症性カスパーゼであり、免疫系において役割を有する。
COA-1は、Maccalli et al.(Maccalli,C.,et al.,Identification of a colorectal tumor-associated antigen(COA-1)recognized by CD4(+)T lymphocytes.Cancer Res,2003.63(20):p.6735-43)によって2003年に結腸直腸細胞及びメラノーマ細胞で強く発現すると同定された(データ入手不可)。その突然変異は、腫瘍及び正常細胞の分別認識に干渉し得る。
MAGE(メラノーマ関連抗原)遺伝子ファミリーの哺乳類メンバーは、元々、男性の生殖細胞及び一部については胎盤を除いて、正常成人組織では完全にサイレントであると報告されている。対照的に、これら遺伝子は、様々な種類の腫瘍で発現していた。したがって、本発明に従って使用するための複合体は、好ましくは、MAGEファミリーの抗原(「MAGE」抗原)又はそのエピトープを含む。MAGEファミリーの中でも特に、MAGE-A3及びMAGE-D4が好ましく、MAGE-A3が特に好ましい。健常細胞におけるMAGE-A3の正常機能は知られていない。MAGE-A3は、腫瘍特異的タンパク質であり、多くの腫瘍において同定されている。MAGE-A3のアミノ酸配列を以下に示す:
SARTファミリー内では、SART-3が最も好ましい。したがって、本発明に従って使用するための複合体は、好ましくは、SARTファミリーの抗原(「SART」抗原)又はそのエピトープを含み、本発明に従って使用するための複合体は、より好ましくは、SART-3又はそのエピトープを含む。T細胞によって認識される扁平上皮癌抗原3は、癌患者においてHLA-A24拘束性且つ腫瘍特異的細胞傷害性Tリンパ球を誘導することができる腫瘍エピトープを有する。SART-3は、mRNAスプライシングの制御に関与していると考えられる。
IL13Rアルファ2は、非常に高い親和性でインターロイキン13(IL-13)に結合する(したがって、それを隔離することができる)が、IL-4に結合することはできない。それは、IL-13及びIL-4の両方の負の制御因子として作用するが、その機序については未だ解明されていない。IL13アルファ2のアミノ酸配列を以下に示す:
- EpCAMの1以上のエピトープ(例えば、配列番号48に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;
- MUC-1の1以上のエピトープ(例えば、配列番号50に係るエピトープ及び/又は配列番号51に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;
- サバイビンの1以上のエピトープ(例えば、配列番号53に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;
- CEAの1以上のエピトープ(例えば、配列番号55に係るエピトープ及び/又は配列番号56に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;
- Krasの1以上のエピトープ(例えば、配列番号58に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;及び/又は
- MAGE-A3の1以上のエピトープ(例えば、配列番号60に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体
を含むことが好ましい。
- 1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体を含むEpCAMの断片、
- 1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体を含むMUC-1の断片、
- 1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体を含むサバイビンの断片、
- 1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体を含むCEAの断片、
- 1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体を含むKrasの断片、及び/又は
- 1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体を含むMAGE-A3の断片
を含むことが好ましい。
- EpCAMの1以上のエピトープ(例えば、配列番号48に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;
- CEAの1以上のエピトープ(例えば、配列番号55に係るエピトープ及び/又は配列番号56に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;及び
- MAGE-A3の1以上のエピトープ(例えば、配列番号60に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体
を含む。
かかる複合体は、好ましくは、HER-2、MUC-1、TOMM34、RNF43、KOC1、VEGFR、βhCG、サバイビン、TGFβR2、p53、KRas、OGT、CASP5、COA-1、SART、又はIL13Rアルファ2のいずれもエピトープも含まない。
- EpCAMの1以上のエピトープ(例えば、配列番号48に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;
- MUC-1の1以上のエピトープ(例えば、配列番号50に係るエピトープ及び/又は配列番号51に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;
- CEAの1以上のエピトープ(例えば、配列番号55に係るエピトープ及び/又は配列番号56に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;及び
- MAGE-A3の1以上のエピトープ(例えば、配列番号60に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体
を含むことが好ましい。
かかる複合体は、好ましくは、HER-2、TOMM34、RNF43、KOC1、VEGFR、βhCG、サバイビン、TGFβR2、p53、KRas、OGT、CASP5、COA-1、SART、又はIL13Rアルファ2のいずれもエピトープも含まない。
- EpCAMの1以上のエピトープ(例えば、配列番号48に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;
- MUC-1の1以上のエピトープ(例えば、配列番号50に係るエピトープ及び/又は配列番号51に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;
- CEAの1以上のエピトープ(例えば、配列番号55に係るエピトープ及び/又は配列番号56に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;及び
- Krasの1以上のエピトープ(例えば、配列番号58に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体
を含むことが好ましい。
かかる複合体は、好ましくは、HER-2、TOMM34、RNF43、KOC1、VEGFR、βhCG、サバイビン、TGFβR2、p53、OGT、CASP5、COA-1、MAGE、SART、又はIL13Rアルファ2のいずれもエピトープも含まない。
- EpCAMの1以上のエピトープ(例えば、配列番号48に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;
- サバイビンの1以上のエピトープ(例えば、配列番号53に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;
- CEAの1以上のエピトープ(例えば、配列番号55に係るエピトープ及び/又は配列番号56に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;及び
- MAGE-A3の1以上のエピトープ(例えば、配列番号60に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体
を含むことが好ましい。
かかる複合体は、好ましくは、HER-2、MUC-1、TOMM34、RNF43、KOC1、VEGFR、βhCG、TGFβR2、p53、KRas、OGT、CASP5、COA-1、SART、又はIL13Rアルファ2のいずれもエピトープも含まない。
- MUC-1の1以上のエピトープ(例えば、配列番号50に係るエピトープ及び/又は配列番号51に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;
- サバイビンの1以上のエピトープ(例えば、配列番号53に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;及び
- MAGE-A3の1以上のエピトープ(例えば、配列番号60に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体
を含むことが好ましい。
かかる複合体は、好ましくは、EpCAM、HER-2、TOMM34、RNF43、KOC1、VEGFR、βhCG、CEA、TGFβR2、p53、KRas、OGT、CASP5、COA-1、SART、又はIL13Rアルファ2のいずれもエピトープも含まない。
- EpCAMの1以上のエピトープ(例えば、配列番号48に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;
- MUC-1の1以上のエピトープ(例えば、配列番号50に係るエピトープ及び/又は配列番号51に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;
- サバイビンの1以上のエピトープ(例えば、配列番号53に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;及び/又は
- CEAの1以上のエピトープ(例えば、配列番号55に係るエピトープ及び/又は配列番号56に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体
を含む。
かかる複合体は、好ましくは、HER-2、TOMM34、RNF43、KOC1、VEGFR、βhCG、TGFβR2、p53、KRas、OGT、CASP5、COA-1、MAGE、SART、又はIL13Rアルファ2のいずれもエピトープも含まない。
- EpCAMの1以上のエピトープ(例えば、配列番号48に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;
- MUC-1の1以上のエピトープ(例えば、配列番号50に係るエピトープ及び/又は配列番号51に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;
- サバイビンの1以上のエピトープ(例えば、配列番号53に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;及び
- CEAの1以上のエピトープ(例えば、配列番号55に係るエピトープ及び/又は配列番号56に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体
を含む。
かかる複合体は、好ましくは、HER-2、TOMM34、RNF43、KOC1、VEGFR、βhCG、TGFβR2、p53、KRas、OGT、CASP5、COA-1、MAGE、SART、又はIL13Rアルファ2のいずれもエピトープも含まない。
- EpCAMの1以上のエピトープ(例えば、配列番号48に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;
- MUC-1の1以上のエピトープ(例えば、配列番号50に係るエピトープ及び/又は配列番号51に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;及び
- CEAの1以上のエピトープ(例えば、配列番号55に係るエピトープ及び/又は配列番号56に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体
を含むことが特に好ましい。
かかる複合体は、好ましくは、HER-2、TOMM34、RNF43、KOC1、VEGFR、βhCG、サバイビン、TGFβR2、p53、KRas、OGT、CASP5、COA-1、MAGE、SART、又はIL13Rアルファ2のいずれもエピトープも含まない。
- EpCAMの1以上のエピトープ(例えば、配列番号48に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;及び
- CEAの1以上のエピトープ(例えば、配列番号55に係るエピトープ及び/又は配列番号56に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体
を含むことが特に好ましい。
かかる複合体は、好ましくは、HER-2、MUC-1、TOMM34、RNF43、KOC1、VEGFR、βhCG、サバイビン、TGFβR2、p53、KRas、OGT、CASP5、COA-1、MAGE、SART、又はIL13Rアルファ2のいずれもエピトープも含まない。
- EpCAMの1以上のエピトープ(例えば、配列番号48に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体
を含むことが特に好ましい。
かかる複合体は、好ましくは、HER-2、MUC-1、TOMM34、RNF43、KOC1、VEGFR、βhCG、サバイビン、CEA、TGFβR2、p53、KRas、OGT、CASP5、COA-1、MAGE、SART、又はIL13Rアルファ2のいずれもエピトープも含まない。
- CEAの1以上のエピトープ(例えば、配列番号55に係るエピトープ及び/又は配列番号56に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体
を含むことが特に好ましい。
かかる複合体は、好ましくは、EpCAM、HER-2、MUC-1、TOMM34、RNF43、KOC1、VEGFR、βhCG、サバイビン、TGFβR2、p53、KRas、OGT、CASP5、COA-1、MAGE、SART、又はIL13Rアルファ2のいずれもエピトープも含まない。
本発明に従って使用するための複合体では、TLRペプチドアゴニストによって、自己アジュバント活性と共に、樹状細胞に対するワクチンのターゲティング能を増大させることができる。本発明に従って使用するための複合体におけるTLRペプチドアゴニストの本発明に係るCPP及び少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープへの物理的結合によって、抗原を内部移行させ、代謝し、提示する抗原提示細胞、特に、樹状細胞の同時刺激による免疫応答が強化される。
本発明に従って使用するための複合体において、成分a)、b)、及びc)は、共有結合している、即ち、本発明に従って使用するための複合体の3つの成分a)、b)、及びc)のうちの2つの間の結合は、共有結合である。好ましくは、本発明に従って使用するための複合体の3つの成分a)、b)、及びc)のうちの2つは、互いに共有結合しており(即ち、「第1」及び「第2」の成分)、3つの成分a)、b)、及びc)のうちの第3の成分は、3つの成分a)、b)、及びc)のうちの第1の成分又は3つの成分a)、b)、及びc)のうちの第2の成分のいずれかと共有結合している。それによって、好ましくは、直鎖状分子が形成される。しかし、3つの成分a)、b)、及びc)はそれぞれ、3つの成分a)、b)、及びc)のうちの他の両成分に共有結合しているとも考えられる。
成分a)、b)、及びc)は、本発明に従って使用するための複合体において如何様に配置されてもよい。
(i) 主鎖/主鎖結合を介する、
(ii) 主鎖/側鎖結合を介する、
(iii) 側鎖/主鎖結合を介する、又は
(iv) 側鎖/側鎖結合を介する。
(α) 成分a)(細胞透過性ペプチド)-成分b)(少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープ)-成分c)(少なくとも1つのTLRペプチドアゴニスト);
(β) 成分c)(少なくとも1つのTLRペプチドアゴニスト)-成分a)(細胞透過性ペプチド)-成分b)(少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープ);
(γ) 成分a)(細胞透過性ペプチド)-成分c)(少なくとも1つのTLRペプチドアゴニスト)-成分b)(少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープ);
(δ) 成分c)(少なくとも1つのTLRペプチドアゴニスト)-成分b)(少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープ)-成分a)(細胞透過性ペプチド);
(ε) 成分b)(少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープ)-成分a)(細胞透過性ペプチド)-成分c)(少なくとも1つのTLRペプチドアゴニスト);又は
(ζ) 成分b)(少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープ)-成分c)(少なくとも1つのTLRペプチドアゴニスト)-成分a)(細胞透過性ペプチド)。
(α) 成分a)-成分b)-成分c);又は
(β) 成分c)-成分a)-成分b)、
ここで、前記成分は、更なる成分、特に、リンカー又はスペーサによって結合され得る。
(α1) 成分a)(細胞透過性ペプチド)-成分b)(少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープ)-1以上のTLR2ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR2ペプチドアゴニスト;
(α2) 成分a)(細胞透過性ペプチド)-成分b)(少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープ)-1以上のTLR2ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR2ペプチドアゴニスト、1以上のTLR4ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR4ペプチドアゴニスト、及び1以上のTLR5ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR5ペプチドアゴニスト;
(α3) 成分a)(細胞透過性ペプチド)-成分b)(少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープ)-1以上のTLR2ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR2ペプチドアゴニスト、及び1以上のTLR4ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR4ペプチドアゴニスト;又は
(α4) 成分a)(細胞透過性ペプチド)-成分b)(少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープ)-1以上のTLR2ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR2ペプチドアゴニスト、及び1以上のTLR5ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR5ペプチドアゴニスト。
(α5) 1以上のTLR4ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR4ペプチドアゴニスト-成分a)(細胞透過性ペプチド)-成分b)(少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープ)-1以上のTLR2ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR2ペプチドアゴニスト;
(α6) 1以上のTLR5ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR5ペプチドアゴニスト-成分a)(細胞透過性ペプチド)-成分b)(少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープ)-1以上のTLR2ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR2ペプチドアゴニスト;又は
(α7) 1以上のTLR4ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR4ペプチドアゴニスト、及び1以上のTLR5ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR5ペプチドアゴニスト-成分a)(細胞透過性ペプチド)-成分b)(少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープ)-1以上のTLR2ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR2ペプチドアゴニスト。
(β1) 1以上のTLR4ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR4ペプチドアゴニスト-成分a)(細胞透過性ペプチド)-成分b)(少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープ);
(β2) 1以上のTLR4ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR4ペプチドアゴニスト、1以上のTLR2ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR2ペプチドアゴニスト、及び1以上のTLR5ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR5ペプチドアゴニスト-成分a)(細胞透過性ペプチド)-成分b)(少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープ);
(β3) 1以上のTLR4ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR4ペプチドアゴニスト、及び1以上のTLR2ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR2ペプチドアゴニスト-成分a)(細胞透過性ペプチド)-成分b)(少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープ);又は
(β4) 1以上のTLR4ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR4ペプチドアゴニスト、及び1以上のTLR5ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR5ペプチドアゴニスト-成分a)(細胞透過性ペプチド)-成分b)(少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープ)。
(β5) 1以上のTLR4ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR4ペプチドアゴニスト-成分a)(細胞透過性ペプチド)-成分b)(少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープ)-1以上のTLR2ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR2ペプチドアゴニスト;
(β6) 1以上のTLR4ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR4ペプチドアゴニスト-成分a)(細胞透過性ペプチド)-成分b)(少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープ)-1以上のTLR5ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR5ペプチドアゴニスト;又は
(β7) 1以上のTLR4ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR4ペプチドアゴニスト-成分a)(細胞透過性ペプチド)-成分b)(少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープ)-1以上のTLR2ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR2ペプチドアゴニスト、及び1以上のTLR5ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR5ペプチドアゴニスト。
(1) 細胞透過性ペプチド(a)-抗原/抗原エピトープ(b);又は
(2) 抗原/抗原エピトープ(b)-細胞透過性ペプチド(a)。
(i) 成分c)は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-主鎖/側鎖結合を介して成分a)に結合し得る、即ち、少なくとも1つのTLRペプチドアゴニストの主鎖は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-細胞透過性ペプチドの側鎖に共有結合する;
(ii) 成分c)は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-側鎖/主鎖結合を介して成分a)に結合し得る、即ち、少なくとも1つのTLRペプチドアゴニストの側鎖は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-細胞透過性ペプチドの主鎖に共有結合する;
(iii) 成分c)は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-側鎖/側鎖結合を介して成分a)に結合し得る、即ち、少なくとも1つのTLRペプチドアゴニストの側鎖は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-細胞透過性ペプチドの側鎖に共有結合する;
(iv) 成分c)は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-主鎖/側鎖結合を介して成分b)に結合し得る、即ち、少なくとも1つのTLRペプチドアゴニストの主鎖は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープの側鎖に共有結合する;
(v) 成分c)は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-側鎖/主鎖結合を介して成分b)に結合し得る、即ち、少なくとも1つのTLRペプチドアゴニストの側鎖は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープの主鎖に共有結合する;
(vi) 成分c)は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-側鎖/側鎖結合を介して成分b)に結合し得る、即ち、少なくとも1つのTLRペプチドアゴニストの側鎖は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープの側鎖に共有結合する;
(vii) 成分c)は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-主鎖/側鎖結合を介して成分a)と成分b)との間に位置するリンカー又はスペーサに結合し得る、即ち、少なくとも1つのTLRペプチドアゴニストの主鎖は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-成分a)と成分b)との間に位置するリンカー又はスペーサの側鎖に共有結合する;
(viii) 成分c)は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-側鎖/主鎖結合を介して成分a)と成分b)との間に位置するリンカー又はスペーサに結合し得る、即ち、少なくとも1つのTLRペプチドアゴニストの側鎖は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-成分a)と成分b)との間に位置するリンカー又はスペーサの主鎖に共有結合する;又は
(ix) 成分c)は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-側鎖/側鎖結合を介して成分a)と成分b)との間に位置するリンカー又はスペーサに結合し得る、即ち、少なくとも1つのTLRペプチドアゴニストの側鎖は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-成分a)と成分b)との間に位置するリンカー又はスペーサの側鎖に共有結合する。
(3) 抗原/抗原エピトープ(b)-TLRペプチドアゴニスト(c);又は
(4) TLRペプチドアゴニスト(c)-抗原/抗原エピトープ(b)。
(x) 成分a)は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-主鎖/側鎖結合を介して成分b)に結合し得る、即ち、細胞透過性ペプチドの主鎖は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープの側鎖に共有結合する;
(xi) 成分a)は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-側鎖/主鎖結合を介して成分b)に結合し得る、即ち、細胞透過性ペプチドの側鎖は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープの主鎖に共有結合する;
(xii) 成分a)は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-側鎖/側鎖結合を介して成分b)に結合し得る、即ち、細胞透過性ペプチドの側鎖は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープの側鎖に共有結合する;
(xiii) 成分a)は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-主鎖/側鎖結合を介して成分c)に結合し得る、即ち、細胞透過性ペプチドの主鎖は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-少なくとも1つのTLRペプチドアゴニストの側鎖に共有結合する;
(xiv) 成分a)は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-側鎖/主鎖結合を介して成分c)に結合し得る、即ち、細胞透過性ペプチドの側鎖は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-少なくとも1つのTLRペプチドアゴニストの主鎖に共有結合する;
(xv) 成分a)は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-側鎖/側鎖結合を介して成分c)に結合し得る、即ち、細胞透過性ペプチドの側鎖は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-少なくとも1つのTLRペプチドアゴニストの側鎖に共有結合する;
(xvi) 成分a)は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-主鎖/側鎖結合を介して成分b)と成分c)との間に位置するリンカー又はスペーサに結合し得る、即ち、細胞透過性ペプチドの主鎖は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-成分b)と成分c)との間に位置するリンカー又はスペーサの側鎖に共有結合する;
(xvii) 成分a)は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-側鎖/主鎖結合を介して成分b)と成分c)との間に位置するリンカー又はスペーサに結合し得る、即ち、細胞透過性ペプチドの側鎖は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-成分b)と成分c)との間に位置するリンカー又はスペーサの主鎖に共有結合する;又は
(xviii) 成分a)は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-側鎖/側鎖結合を介して成分b)と成分c)との間に位置するリンカー又はスペーサに結合し得る、即ち、細胞透過性ペプチドの側鎖は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-成分b)と成分c)との間に位置するリンカー又はスペーサの側鎖に共有結合する。
(5) 細胞透過性ペプチド(a)-TLRペプチドアゴニスト(c);又は
(6) TLRペプチドアゴニスト(c)-細胞透過性ペプチド(a)。
(xix) 成分b)は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-主鎖/側鎖結合を介して成分a)に結合し得る、即ち、少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープの主鎖は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-細胞透過性ペプチドの側鎖に共有結合する;
(xx) 成分b)は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-側鎖/主鎖結合を介して成分a)に結合し得る、即ち、少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープの側鎖は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-細胞透過性ペプチドの主鎖に共有結合する;
(xxi) 成分b)は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-側鎖/側鎖結合を介して成分a)に結合し得る、即ち、少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープの側鎖は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-細胞透過性ペプチドの側鎖に共有結合する;
(xxii) 成分b)は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-主鎖/側鎖結合を介して成分c)に結合し得る、即ち、少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープの主鎖は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-少なくとも1つのTLRペプチドアゴニストの側鎖に共有結合する;
(xxiii) 成分b)は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-側鎖/主鎖結合を介して成分c)に結合し得る、即ち、少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープの側鎖は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-少なくとも1つのTLRペプチドアゴニストの主鎖に共有結合する;
(xxiv) 成分b)は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-側鎖/側鎖結合を介して成分c)に結合し得る、即ち、少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープの側鎖は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-少なくとも1つのTLRペプチドアゴニストの側鎖に共有結合する;
(xxv) 成分b)は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-主鎖/側鎖結合を介して成分a)と成分c)との間に位置するリンカー又はスペーサに結合し得る、即ち、少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープの主鎖は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-成分a)と成分c)との間に位置するリンカー又はスペーサの側鎖に共有結合する;
(xxvi) 成分b)は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-側鎖/主鎖結合を介して成分a)と成分c)との間に位置するリンカー又はスペーサに結合し得る、即ち、少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープの側鎖は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-成分a)と成分c)との間に位置するリンカー又はスペーサの主鎖に共有結合する;又は
(xxvii) 成分b)は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-側鎖/側鎖結合を介して成分a)と成分c)との間に位置するリンカー又はスペーサに結合し得る、即ち、少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープの側鎖は、-任意でスペーサ又はリンカーを介して-成分a)と成分c)との間に位置するリンカー又はスペーサの側鎖に共有結合する。
本発明は、結腸直腸癌の予防及び/又は治療において使用するための上記複合体を提供する。
別の態様では、本発明は、結腸直腸癌の予防及び/又は治療において使用するための本明細書に記載する複合体をコードしている核酸であって、前記複合体が、ポリペプチド又はタンパク質である核酸を提供する。特に、本発明は、結腸直腸癌の予防及び/又は治療において使用するためのポリヌクレオチドであって、上に定義した複合体をコードしているポリヌクレオチドを提供する。
更なる態様によれば、本発明は、上記核酸を含む、結腸直腸癌の予防及び/又は治療において使用するためのベクター、特に、組み換えベクターを提供する。
(i) 上記宿主細胞を培養培地で培養する工程と、
(ii) 前記培養培地から本明細書に定義する複合体を分離するか、又は宿主細胞を溶解させた後に宿主細胞溶解物から本明細書に定義する複合体を分離する工程と
を含む。
(iii) 例えば、尿素又は塩酸グアニジン(GuHCl)を含有する溶液に再懸濁させることによって、本明細書に定義する複合体を可溶化する工程
を更に含み、工程(iii)は、上記工程(ii)の後に行われる。
(iv) 好ましくは一段階アフィニティクロマトグラフィによって、本明細書に定義する複合体を精製する工程
を更に含むことが好ましく、工程(iv)は、上記工程(ii)、又は存在する場合は工程(iii)の後に行われる。
(i) 前記複合体を化学的に合成する工程と、
(ii) 前記複合体を精製する工程と
を含む方法を提供する。
(i) 細胞透過性ペプチド、少なくとも1つの抗原若しくは抗原断片、及び/又は少なくとも1つのTLRペプチドアゴニストを別々に合成し、
(ii) 任意で、前記細胞透過性ペプチド、前記少なくとも1つの抗原若しくは抗原断片、及び/又は前記少なくとも1つのTLRペプチドアゴニストを精製し、
(iii) 前記細胞透過性ペプチド、前記少なくとも1つの抗原若しくは抗原断片、及び/又は前記少なくとも1つのTLRペプチドアゴニストを、任意でスペーサ若しくはリンカーによって又は上記架橋剤によって、上記の通り共有結合させる
方法を提供する。
更に別の態様では、本発明は、結腸直腸癌の予防及び/又は治療において使用するための本明細書に定義する複合体をロードした細胞に関する。例えば、本明細書に定義する複合体をロードした細胞は、治療される被験体由来の細胞、特に、治療される被験体由来の単離細胞、即ち、治療される被験体から単離された細胞である。
(i) 前記細胞に本発明の複合体を形質導入又はトランスフェクトする工程と、
(ii) 培養培地中で前記細胞を培養する工程と、
(iii) 前記培養培地から前記細胞を分離する工程と
を含んでいてよい。
別の態様によれば、本発明は、結腸直腸癌の予防及び/又は治療において使用するための組成物であって、
(i) 上記複合体、
(ii) 上記核酸、
(iii) 上記ベクター、
(iv) 上記宿主細胞、及び
(v) 上記本明細書に定義する複合体をロードした細胞
から選択される少なくとも1つの成分を含む組成物を提供する。
好ましくは、本発明に係る組成物は、本明細書に定義する複合体を含む。
(i) 上記複合体、
(ii) 上記核酸、
(iii) 上記ベクター、
(iv) 上記宿主細胞、及び
(v) 上記複合体をロードした細胞
から選択される少なくとも1つの成分を含むワクチンを提供する。
好ましくは、本発明に従って使用するためのワクチンは、本明細書に定義する複合体を含む。
(i) 上記複合体、
(ii) 上記核酸、
(iii) 上記ベクター、
(iv) 上記宿主細胞、及び
(v) 上記複合体をロードした細胞
のうちの少なくとも1つを含むキットオブパーツに関する。
特に、本発明のキットオブパーツは、1超の成分(i)~(v)を含んでいてよい。例えば、本発明に係るキットオブパーツは、(i)においては少なくとも2つの異なる複合体、(ii)においては少なくとも2つの異なる核酸、(iii)においては少なくとも2つの異なるベクター、(iv)においては少なくとも2つの異なる宿主細胞、及び/又は(v)においては少なくとも2つの異なる細胞を含んでいてよい。例えば、本発明のキットオブパーツは、少なくとも2つの異なる複合体(i)及び/又は少なくとも2つの異なる核酸(ii)を含んでいてよい。
別の態様では、本発明は、結腸直腸癌の予防、治療、又は安定化のための(医薬を調製するための)(i)本明細書に記載する複合体及び/又は(ii)本明細書に記載する複合体をロードした細胞、例えば、抗原提示細胞のいずれか1つの使用を提供する。したがって、本発明は、結腸直腸癌の予防、治療、又は安定化において使用するための(i)本明細書に記載する複合体及び/又は(ii)本明細書に記載する複合体をロードした細胞、例えば、抗原提示細胞のいずれか1つを提供する。
細胞透過性ペプチドと、
少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープと、
少なくとも1つのTLRペプチドアゴニストと
を含み、
前記成分a)~c)が共有結合している複合体を前記被験体に投与することを含む方法を提供する。
(i) 上記複合体、
(ii) 上記核酸、
(iii) 上記ベクター、
(iv) 上記宿主細胞、及び
(v) 上記複合体をロードした細胞
から選択される少なくとも1つの成分を含む。
好ましくは、本発明に係る診断組成物は、上記複合体を含む。
本発明に従って使用するための複合体;本発明に従って使用するための複合体をロードした細胞、例えば、抗原提示細胞;本発明の組成物;本発明の医薬組成物、又は本発明のワクチンは、経腸的に(例えば、経口的又は直腸内)及び非経口的に(例えば、静脈内)又はこれらの組合せを含む、上記の任意の方法で投与してよい。非経口投与としては、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、皮内、及び筋肉内が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、本発明に従って使用するための複合体;本発明に従って使用するための複合体をロードした細胞、例えば、抗原提示細胞;本発明の組成物;本発明の医薬組成物、又は本発明のワクチンは、経口、舌下、及び直腸内等の経腸的投与経路を介して投与される。本発明に従って使用するための複合体;本発明に従って使用するための複合体をロードした細胞、例えば、抗原提示細胞;本発明の組成物;本発明の医薬組成物、又は本発明のワクチンは、好ましくは、局所、腫瘍内、皮内、皮下、筋肉内、鼻腔内、又は節内経路を介して投与してもよい。また、本発明に従って使用するための複合体;本発明に従って使用するための複合体をロードした細胞、例えば、抗原提示細胞;本発明の組成物;本発明の医薬組成物、又は本発明のワクチンは、組成物の緩徐放出及び緩徐制御静脈内点滴を可能にする、インプラントの形態で投与してもよい。例えば、本発明に従って使用するための複合体;本発明に従って使用するための複合体をロードした細胞、例えば、抗原提示細胞;本発明の組成物;本発明の医薬組成物、又は本発明のワクチンは、皮下投与してもよい。
本発明に係る方法及び使用における本発明に従って使用するための複合体;本発明に従って使用するための複合体をロードした細胞、例えば、抗原提示細胞;本発明の組成物;本発明の医薬組成物、又は本発明のワクチンの投与は、単独で行ってもよく、結腸直腸癌の治療及び/又は安定化に有用な助剤と組み合わせて行ってもよい。
(i)本明細書に定義する複合体と、
(ii)化学療法剤、標的薬、及び/又は免疫療法剤、例えば、免疫チェックポイント調節剤と
の組合せを提供する。
本発明は、結腸直腸癌に罹患しているか又は結腸直腸癌を発現するリスクのある任意の被験体に適用することができる。特に、前記複合体の治療効果は、前記抗原又は抗原エピトープに対する免疫応答、特に、CD4+ヘルパーT細胞及び/又はCD8+細胞傷害性T細胞に依存する、及び/又はMHCクラスI分子及び/又はMHCクラスII分子に拘束される応答を惹起することであり得る。
この試験の目的は、本発明に従って使用するための複合体が樹状細胞の成熟を誘導する能力について調べることであった。本試験では、本発明に従って使用するための複合体は、細胞透過性ペプチド「Z13」と、様々な抗原由来の異なるCD8+及びCD4+エピトープからなるタンパク質「MAD5」と、TLR4ペプチドアゴニスト「EDA」とを含む融合タンパク質である。したがって、N末端位置にEDAペプチドを有する融合タンパク質と、Z13若しくはEDA又は両方を有しない様々なコントロールコンジュゲートタンパク質とを設計した。
配列:
特徴:
- Mad5カーゴは、OVACD4、gp100CD8、EalphaCD4、及びOVACD8エピトープを含有する、
- EDA TLRアゴニストを含有する(Lasarte,J.J.,et al.,The extra domain A from fibronectin targets antigens to TLR4-expressing cells and induces cytotoxic T cell responses in vivo.J Immunol,2007.178(2):p.748-56)、
- ストレージバッファ:50mM Tris-HCl、150mM NaCl、10%グリセロール、2mM DTT、1M L-アルギニン、pH8
- エンドトキシンレベル:<0.01EU/ug。
配列:
特徴:
- Mad5カーゴは、OVACD4、gp100CD8、EalphaCD4、及びOVACD8エピトープを含有する、
- ストレージバッファ:50mM Tris-HCl、150mM NaCl、10%グリセロール、2mM DTT、1M L-アルギニン、pH9、
- エンドトキシンレベル:
○ バッチ1:0.32EU/mg
○ バッチ2:0.44EU/mg。
配列:
特徴:
- Mad5は、OVACD4、gp100CD8、EalphaCD4、及びOVACD8エピトープを含有する、
- ストレージバッファ:50mM Tris-HCl、150mM NaCl、10%グリセロール、2mM DTT、0.5M L-アルギニン、pH8、
- エンドトキシンレベル:0.069EU/mg。
この試験の目的は、様々なTCRトランスジェニックマウス由来の骨髄由来樹状細胞(BMDC)及び脾細胞を用いて、インビトロ系におけるマウスの機能的MHCクラスI拘束性交差提示を評価することであった。この目的のために、コンストラクトEDAZ13Mad5及びMad5(実施例1に上記)及びコンストラクトEDAMad5を用いた。
配列
特徴:
- Mad5カーゴは、OVACD4、gp100CD8、EalphaCD4、及びOVACD8エピトープを含有する、
- EDA TLRアゴニストを含有する、
- ストレージバッファ:50mM Tris-HCl、150mM NaCl、10%グリセロール、2mM DTT、0.5M L-アルギニン、pH8、
- エンドトキシンレベル:1.8EU/mg。
ポリクローナルCD8+T細胞応答の誘導におけるEDAコンジュゲートタンパク質の有効性を調べるために、2nmol又は10nmolのコンストラクトEDAZ13Mad5又はEDAMad5(実施例1及び2に記載)のいずれかを皮下注射することによって、C57BL6マウスに2回ワクチン接種した(Wk0及びWk2)。ポジティブコントロール群には、Mad5及びTLR4アゴニストMPLA(EDAと等モル)をワクチン接種した。2nmolのコンストラクト(図6)及び10nmolのコンストラクト(図7)の2つの用量を評価した。1群当たり3頭~4頭のマウスを用いた。
腫瘍成長の管理に対するEDAコンストラクトタンパク質の効果を評価するために、EG.7-OVA胸腺腫細胞のs.c.モデルを選択した。C57BL/6マウスの左側腹部に3×105個のEG7-OVA腫瘍細胞をs.c.移植した。腫瘍移植後、5日目及び13日目に、10nmolの以下のコンストラクト(コンストラクトの説明については実施例1及び2を参照):EDAZ13Mad5、EDAMad5、Mad5、又はMad5及びMPLA(EDAと等モル)のうちの1つをマウスの右側腹部にs.c.ワクチン接種した。腫瘍サイズをノギスで測定した。
半治療設定においてB16-OVA腫瘍細胞を用いて肺転移モデルにおける有効性を評価するために、様々なコンストラクトタンパク質を用いた:EDAMad5、EDAZ13Mad5、Z13Mad5+MPLA(コンストラクトの設計については実施例1及び2を参照)、及びMPLAのみ。C57BL/6マウスに1×105個のB16-OVAメラノーマ腫瘍細胞をi.v.移植し、同時に(d0)、2nmolのワクチン(EDAMad5、EDAZ13Mad5、Z13Mad5+MPLA、MPLAのみ)を右側腹部に皮下注射することによって投与した。9日間後、マウスに同用量で2回目のワクチン接種を行った。更に、コントロール群に、2nmolのZ13Mad5及びTLR4アゴニストMPLA(EDAと等モル)又はMPLAのみをワクチン接種した。13日目にマウスを安楽死させ、肺を摘出した。各肺ごとに転移病巣の数を計数した。結果を図12に示す。
更に、様々なコンストラクトタンパク質EDAMad5、EDAZ13Mad5、及びZ13Mad5+MPLA(コンストラクトの設計については実施例1及び2を参照)の有効性を、予防設定の肺転移モデルにおいて評価した。腫瘍細胞を移植する21日間及び7日間前(d-21及びd-7)に、2nmolのEDAZ13Mad5、EDAMad5、又はZ13Mad5+MPLA(EDAと等モル)を右側腹部に皮下注射することによってC57BL/6マウスにワクチン接種した。0日目に、1×105個のB16-OVAメラノーマ腫瘍細胞をマウスにi.v.移植した。14日目にマウスを安楽死させ、肺を摘出した。結果を図13に示す。
この実施例においても、本発明に従って使用するための複合体は、細胞透過性ペプチド「Z13」、様々な抗原由来の異なるCD8+及びCD4+エピトープからなるタンパク質「MAD5」、及びTLR2ペプチドアゴニスト「Anaxa」を含む融合タンパク質である。したがって、C末端又はN末端位置にAnaxaペプチドを有する融合タンパク質を設計した。
配列:
特徴:
- Mad5カーゴは、OVACD4、gp100CD8、EalphaCD4、及びOVACD8エピトープを含有する、
- Annexinの35merペプチドを含有する、
- ストレージバッファ:50mM Tris-HCl、150mM NaCl、10%グリセロール、2mM DTT、0.5M L-アルギニン、pH8
- エンドトキシンレベル:5.17EU/mg。
配列:
特徴:
- Mad5カーゴは、OVACD4、gp100CD8、EalphaCD4、及びOVACD8エピトープを含有する、
- Annexinの35merペプチドを含有する、
- ストレージバッファ:50mM Tris-HCl、150mM NaCl、10%グリセロール、2mM DTT、0.5M L-アルギニン、pH8、
- エンドトキシンレベル:3.1EU/mg。
この試験の目的は、Z13Mad5Anaxa及びAnaxaZ13Mad5コンストラクトタンパク質(これらコンストラクトタンパク質の設計については実施例7を参照)がアゴニストとしてTLR2に結合できるかどうかを評価することであった。HEK-Blue(商標)hTLR2を平底96ウェルプレートの培養培地に播種し、0.3μM、1μM、又は3μMのAnaxaZ13Mad5又はZ13Mad5Anaxaで刺激し、37℃で24時間インキュベートした。500ng/mLのPam3CSK4(TLR2アゴニスト)をポジティブコントロールに用いた。
CD8+T細胞応答の誘導における実施例7のAnaxaコンジュゲートタンパク質の有効性を調べるために、2nmolのAnaxaZ13Mad5又は2nmolのZ13Mad5Anaxaを皮下注射することによってC57BL/6マウスに2回(Wk0及びWk2)ワクチン接種した。最後のワクチン接種の7日間後、マウスから採血し、血液中のOVA特異的免疫応答をモニタリングするために、ペンタマー染色を実施した(1群当たり4頭のマウスを用いた実験1回)。結果を図15及び16に示す。
腫瘍成長の管理に対する実施例7で設計したAnaxaコンジュゲートタンパク質の効果を調べるために、ベンチマーク腫瘍モデル、即ち、EG.7-OVA胸腺腫細胞のs.c.移植を用いた。
この試験の目的は、様々なTLRアゴニストにコンジュゲートした様々なコンストラクトタンパク質ワクチン、即ち、実施例1及び7のEDAZ13Mad5及びZ13Mad5Anaxaの腫瘍成長の管理に対する有効性を比較することであった。この目的のために、実施例10で既に記載した通り、C57BL/6マウスの左側腹部に3×105個のEG.7-OVA胸腺腫細胞をs.c.移植した。5日目及び13日目に、2nmolのEDAZ13Mad5、Z13Mad5Anaxa、又はZ13Mad5+MPLA(EDAと等モル)の同時注射によって、マウス(1群当たり7頭の個々のマウス)の右側腹部にs.c.ワクチン接種した。
コンジュゲートワクチンの最適用量を特定するために、3つの異なる用量(0.5nmol、2nmol、及び10nmol)のZ13Mad5Anaxa(実施例7を参照)を、その腫瘍成長を管理する能力について評価した。Z13Mad5Anaxaコンストラクトの用量効果を、実施例10に既に記載したEG.7-OVA胸腺腫細胞のs.c.モデルにおいて評価した。腫瘍移植後、0.5nmol、2nmol、又は10nmolのZ13Mad5Anaxaを治療設定においてマウスに2回(腫瘍移植後5日目及び13日目)ワクチン接種した。
この試験は、特異的免疫応答を惹起することができ、上に示した皮下腫瘍モデルEG7において腫瘍成長を管理するのに有効であるというZ13Mad5Anaxaコンジュゲートワクチンの有効性を示した上記実施例に基づいていた(実施例7を参照)。
上記実験(実施例13)に基づいて、節内投与経路について更に調べた。この目的のために、Z13Mad5Anaxa(実施例7を参照)の節内注射によって惹起される免疫応答について調べた。
上記と同じZ13Mad5Anaxaコンストラクト(実施例7を参照)を用いて3回目のワクチン接種の影響を特定することを目的として、ワクチン接種スケジュール評価作業を開始した。既に結果が得られている皮下経路を選択した。
i) 0日目、3日目、及び7日目に3回ワクチン接種、並びに
ii) 0日目、7日目、及び14日目に3回ワクチン接種。
本発明に従って使用するための複合体におけるCPP成分及びTLRアゴニスト成分の両方の効果を調べるために、上記融合タンパク質(実施例1、2、及び7を参照)を再度使用した。
配列:
特徴:
- Mad5カーゴは、OVACD4、gp100CD8、EalphaCD4、及びOVACD8エピトープを含有する、
- C末端位置にAnnexinの35merペプチドを含有する、
- ストレージバッファ:50mM Tris-HCl、150mM NaCl、10%グリセロール、2mM DTT、0.5M L-アルギニン、pH8、
- エンドトキシンレベル:バッチ1-12.15EU/mg。
最近、Anaxaペプチドが、TLR2を介するシグナル伝達によってアジュバント活性を有することが示され(国際公開第2012/048190(A1)号)、一方、EDAペプチドは、TLR4の天然リガンドである(Okamura,Y.,et al.,The extra domain A of fibronectin activates Toll-like receptor 4.J Biol Chem,2001.276(13):p.10229-33)。
この試験は、予防設定のメラノーマ肺転移モデルにおける、本発明に従って使用するための複合体、即ち、EDAZ13Mad5の有効性を示す実施例6に基づいている(図13を参照)。
この試験は、同じモデル(半治療設定)及び実験スケジュールを用いる実施例18に基づいている。しかし、実施例18におけるEDA TLRペプチドの代わりに、TLRアゴニストとして「Anaxa」ペプチドを含む本発明に係る複合体の効果を調べた。
この試験では、別の癌モデル、即ち、神経膠芽腫モデルを用いた。神経膠腫は、成人における原発性脳腫瘍の最も頻度の高い形態であり、多形性神経膠芽腫(GBM)が最も致死性が高い。この腫瘍は、高度に浸潤性且つ攻撃性の挙動を示すことで有名である。現在、GBMに対する最良の治療は、手術、化学療法、及び放射線療法の組合せを含むレジメンであるが、生存期間中央値は僅か14.6ヶ月間である。神経膠腫患者の予後を改善する新規治療法が医学的に切実に必要とされているが、未だ満たされていない。T細胞介在性免疫療法は、神経膠腫、特に高浸潤性GBMについての既存の治療法と併用するための、概念的に魅力的な治療選択肢である。
独立な実験において、コントロール及びZ13Mad5Anaxaワクチン接種マウスの生存をモニタリングした。治療設定では、i.c.腫瘍移植後7日目、21日目、及び35日目に2nmolのZ13Mad5Anaxaを3回連続してワクチン接種した。
この試験は、図17~19に示す実施例10で得られた結果に基づいている。
この試験は、図17~19に示す実施例10で得られた結果及び図37に示す実施例22で得られた結果に基づいている。この試験の目的は、定着腫瘍に対するZ13Mad5Anaxa(実施例7を参照)の効果を評価することであった。
この試験のプロトコルは、更なる群「Mad5Anaxa」(実施例16を参照)を評価したことを除いて、実施例10に記載の試験に対応する。
本発明に従って使用するための複合体における様々なCPPの効果を調べるために、上記融合タンパク質Z13Mad5Anaxa(実施例7を参照)を用いた。
より詳細にCD8 T細胞免疫応答を調べるために、C57BL/6マウスを3つの異なる群に割り付けた(1群当たりマウス3頭~4頭):ナイーブ、Z13Mad5Anaxa、又はZ14Mad5Anaxa。
腫瘍成長及び生存に対する様々な細胞透過性ペプチドを有する複合体の効果を調べるために、EG.7-OVA s.c.モデルを用いた。d0に、C57BL/6マウスの左側腹部に3×105個のEG7-OVA腫瘍細胞をs.c.移植し、3つの異なる群に割り付けた(ナイーブ、Z13Mad5Anaxa、及びZ14Mad5Anaxa)。マウスの右側腹部に0.5nmolのZ13Mad5Anaxa又はZ14Mad5Anaxaをs.c.注射することによって、腫瘍移植後d5及びd13に2回ワクチン接種した。
この実験では、TLRアゴニスト「EDA」を有する複合体を用いることによって、本発明に従って使用するための複合体における様々なCPPの効果を調べた。したがって、上記融合タンパク質EDAZ13Mad5(実施例1を参照)を用いた。
腫瘍成長及び生存に対するEDAZ14Mad5の効果を調べるために、EG.7-OVA s.c.モデルを用いた(同モデルにおけるEDAZ13Mad5の効果については実施例4及び図9~11を参照)。
本発明に係る複合体の有効性について調べるために、神経膠芽腫モデルを選択した(実施例20を参照)。即ち、Z13Mad5Anaxa(実施例7を参照;配列番号28)をマウスのある群に投与し、一方、Z13Mad5(配列番号29)及びAnaxa(配列番号15)を(両方一緒に)マウスの別の群に投与した。
異なる抗原カーゴ(「Mad8」)の効果について調べるために、細胞透過性ペプチド、様々な抗原、及びTLRペプチドアゴニストを含む別の複合体を設計した(「Z13Mad8Anaxa」)。Z13Mad8Anaxaは、抗原カーゴにおけるZ13Mad5Anaxa(実施例7に記載)とは異なる。特に「Z13Mad8Anaxa」は、細胞透過性ペプチド「Z13」と、糖タンパク質70のCD8及びCD4エピトープを含む抗原カーゴ「MAD8」と、TLRペプチドアゴニスト「Anaxa」とを含む融合タンパク質である。以下にZ13Mad8Anaxaのアミノ酸配列を示し、細胞透過性ペプチド「Z13」を下線付きで示し、TLRペプチドアゴニスト「Anaxa」をイタリック体で示す。
更なる異なる抗原カーゴ(「Mad11」)の効果について調べるために、細胞透過性ペプチドと、様々な抗原と、TLRペプチドアゴニストとを含む別の複合体を設計した(「Z13Mad11Anaxa」)。Z13Mad11Anaxaは、抗原カーゴがZ13Mad5Anaxa(実施例7に記載)とは異なる。特に「Z13Mad11Anaxa」は、細胞透過性ペプチド「Z13」と、Derouazi M,Wang Y,Marlu R,et al.Optimal epitope composition after antigen screening using a live bacterial delivery vector:Application to TRP-2.Bioengineered Bugs.2010;1(1):51-60.doi:10.4161/bbug.1.1.9482に記載の通り生存している2つのCD8エピトープを含む抗原カーゴ「MAD11」と、TLRペプチドアゴニスト「Anaxa」とを含む融合タンパク質である。以下にZ13Mad11Anaxaのアミノ酸配列を示す。
更なる異なる抗原カーゴ(「Mad9」)の効果について調べるために、細胞透過性ペプチドと、様々な抗原と、TLRペプチドアゴニストとを含む別の複合体を設計した(「Z13Mad9Anaxa」)。Z13Mad9Anaxaは、抗原カーゴがZ13Mad5Anaxa(実施例7に記載)とは異なる。特に「Z13Mad9Anaxa」は、細胞透過性ペプチド「Z13」と、MC-38腫瘍細胞株由来のYadav et al.Nature.2014 Nov 27;515(7528):572-6によって同定されたネオ抗原を含む抗原カーゴ「MAD9」と、TLRペプチドアゴニスト「Anaxa」とを含む融合タンパク質である。以下にZ13Mad9Anaxaのアミノ酸配列を示し、細胞透過性ペプチド「Z13」を下線付きで示し、TLRペプチドアゴニスト「Anaxa」をイタリック体で示す。
この実験では、TLRアゴニスト「Anaxa」を有する複合体を用いることによって、本発明に係る複合体における更なる異なるCPPの効果を調べた。したがって、上記融合タンパク質Z13Mad5Anaxa(実施例7を参照、配列番号28)を用いた。
次に、本発明に係る複合体の有効性をナイーブマウスで調べた。即ち、Z13Mad5Anaxa(実施例7を参照;配列番号28)をマウスのある群に投与し、一方、Z13Mad5(配列番号29)及びAnaxa(配列番号15)を(両方一緒に)マウスの別の群に投与した。
更なる異なる抗原カーゴ(「Mad12」)の効果について調べるために、細胞透過性ペプチドと、様々な抗原と、TLRペプチドアゴニストとを含む別の複合体を設計した(「Z13Mad12Anaxa」)。Z13Mad12Anaxaは、抗原カーゴがZ13Mad5Anaxa(実施例7に記載)とは異なる。特に「Z13Mad12Anaxa」は、細胞透過性ペプチド「Z13」と、MC-38腫瘍細胞株由来のYadav et al.Nature.2014 Nov 27;515(7528):572-6によって同定された3つのネオ抗原を含む抗原カーゴ「MAD12」と、TLRペプチドアゴニスト「Anaxa」とを含む融合タンパク質である。以下にZ13Mad12Anaxaのアミノ酸配列を示す。
この試験の目的は、TLRペプチドアゴニストを有しない複合体(「Z13Mad5」、配列番号29、実施例1を参照)と比較した、本発明に従って使用するための複合体(「Z13Mad5Anaxa」、配列番号28、実施例7を参照)の樹状細胞の成熟を誘導する能力について調べた。
Claims (24)
- 結腸直腸癌の予防及び/又は治療において使用するための複合体であって、
a)細胞透過性ペプチドと、
b)少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープと、
c)少なくとも1つのTLRペプチドアゴニストと
を含み、
前記成分a)~c)が、共有結合しており、
前記少なくとも1つのTLRペプチドアゴニストが、TLR2ペプチドアゴニスト及び/又はTLR4ペプチドアゴニストであり、
前記少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープが、結腸直腸癌特異的抗原、又は結腸直腸癌特異的抗原エピトープであり、
前記複合体は、組み換えポリペプチド又は組み換えタンパク質であり、前記成分a)~c)が、前記複合体の主鎖のN末端からC末端方向に、下記の順序で位置する:
(α) a)-b)-c)、又は
(β) c)-a)-b)
ことを特徴とする複合体。 - 前記細胞透過性ペプチドが、
(i)合計15アミノ酸~45アミノ酸のアミノ酸配列長を有する、及び/又は
(ii)ZEBRAの最小ドメインの断片を含むアミノ酸配列を有し、前記最小ドメインが、配列番号3に係るZEBRAアミノ酸配列の170番目の残基から220番目の残基まで延在する
請求項1に記載の複合体。 - 前記細胞透過性ペプチドが、配列番号3に係るZEBRAアミノ酸配列の189位と等価な位置にSer(S)を含むアミノ酸配列を有する請求項2に記載の複合体。
- 前記細胞透過性ペプチドが、配列番号6(CPP3/Z13)、配列番号7(CPP4/Z14)、配列番号8(CPP5/Z15)、若しくは配列番号11(CPP8/Z18)に係るアミノ酸配列を含むか若しくはからなるアミノ酸配列を有する請求項2から3のいずれかに記載の複合体。
- 前記複合体が、1超の抗原又は抗原エピトープを含む請求項1から4のいずれかに記載の複合体。
- 前記複合体が、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、又はそれ以上の抗原又は抗原エピトープを含む請求項5に記載の複合体。
- 前記1超の抗原又は抗原エピトープが、前記複合体中に連続して位置する請求項5から6のいずれかに記載の複合体。
- 前記少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープが、EpCAM、HER-2、MUC-1、TOMM34、RNF43、KOC1、VEGFR、βhCG、サバイビン、CEA、TGFβR2、p53、KRas、OGT、CASP5、COA-1、MAGE、SART、及びIL13Rアルファ2からなる群から選択される抗原のエピトープである請求項1から7のいずれかに記載の複合体。
- 前記複合体が、
a)EpCAMの1以上のエピトープ;
b)MUC-1の1以上のエピトープ;
c)サバイビンの1以上のエピトープ;
d)CEAの1以上のエピトープ;
e)KRasの1以上のエピトープ;及び/又は
f)MAGE-A3の1以上のエピトープ
を含む請求項5から8のいずれかに記載の複合体。 - 前記複合体が、
a)1以上のエピトープを含むEpCAM(配列番号47)の少なくとも10個の連続するアミノ酸を含むEpCAMの断片;
b)1以上のエピトープを含むMUC-1(配列番号49)の少なくとも10個の連続するアミノ酸を含むMUC-1の断片;
c)1以上のエピトープを含むサバイビン(配列番号52)の少なくとも10個の連続するアミノ酸を含むサバイビンの断片;
d)1以上のエピトープを含むCEA(配列番号54)の少なくとも10個の連続するアミノ酸を含むCEAの断片;
e)1以上のエピトープを含むKRas(配列番号57)の少なくとも10個の連続するアミノ酸を含むKRasの断片;及び/又は
f)1以上のエピトープを含むMAGE-A3(配列番号59)の少なくとも10個の連続するアミノ酸を含むMAGE-A3の断片
を含む請求項9に記載の複合体。 - 前記少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープが、結腸直腸癌特異的ネオ抗原のエピトープである請求項1から7のいずれかに記載の複合体。
- 前記少なくとも1つのTLRペプチドアゴニストが、配列番号15に係るアミノ酸配列又は前記ペプチドのTLRアゴニスト能を抑制することなしに少なくとも90%の配列同一性を共有するその配列変異体を含むか又はからなる請求項1から11のいずれかに記載の複合体。
- 結腸直腸癌の予防及び/又は治療において使用するための請求項1から12のいずれかに記載の複合体をコードしている核酸であって、前記複合体が、ポリペプチド又はタンパク質であることを特徴とする核酸。
- 結腸直腸癌の予防及び/又は治療において使用するための請求項13に記載の核酸を含むことを特徴とするベクター。
- 結腸直腸癌の予防及び/又は治療において使用するための請求項14に記載のベクターを含むことを特徴とする宿主細胞。
- 結腸直腸癌の予防及び/又は治療において使用するための請求項1から12のいずれかに記載の複合体がロードされたことを特徴とする細胞。
- 前記細胞が、抗原提示細胞である請求項16に記載の細胞。
- 前記細胞が、樹状細胞である請求項17に記載の細胞。
- 結腸直腸癌の予防及び/又は治療において使用するための
(i)請求項1から12のいずれかに記載の複合体;
(ii)請求項13に記載の核酸;
(iii)請求項14に記載のベクター;
(iv)請求項15に記載の宿主細胞;又は
(v)請求項16から18のいずれかに記載の複合体をロードした細胞
のうちの少なくとも1つを含むことを特徴とする組成物。 - ワクチンである請求項19に記載の組成物。
- 結腸直腸癌の予防及び/又は治療において使用するための、請求項1から12のいずれかに記載の少なくとも1つの複合体又は請求項16から18のいずれかに記載の少なくとも1つの細胞と、薬学的に許容し得る担体とを含むことを特徴とする医薬組成物。
- 結腸直腸癌の予防及び/又は治療において使用するための、
(i)請求項1から12のいずれかに記載の複合体と、
(ii)化学療法剤、標的薬、及び/又は免疫療法剤と
の組合せ。 - 前記免疫療法剤が免疫チェックポイント調節剤である請求項22に記載の組合せ。
- 結腸直腸癌の予防及び/又は治療において使用するための、請求項1から12のいずれかに記載の複合体、請求項16から18のいずれかに記載の細胞、請求項19から20のいずれかに記載の組成物、及び/又は請求項21に記載の医薬組成物を含むことを特徴とするキット。
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