JP6882207B2 - 神経膠芽腫を治療するための細胞透過性ペプチド、カーゴ、及びtlrペプチドアゴニストを含む新規複合体 - Google Patents
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Description
本発明の第1の態様では、
神経膠腫、特に、神経膠芽腫の予防及び/又は治療において使用するための複合体であって、
a)細胞透過性ペプチドと、
b)少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープと、
c)少なくとも1つのTLRペプチドアゴニストと
を含み、
前記成分a)〜c)、即ち、前記細胞透過性ペプチド、前記少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープ、及び前記少なくとも1つのTLRペプチドが共有結合している複合体を提供する。
CPPによって、特に少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープを抗原提示細胞(APC)、特に、樹状細胞(DC)、延いては樹状細胞の抗原プロセシング機構に効率的に送達、即ち、輸送及びロードすることができる。
i)合計5アミノ酸〜50アミノ酸、好ましくは合計10アミノ酸〜45アミノ酸、より好ましくは合計15アミノ酸〜45アミノ酸の、前記ペプチドのアミノ酸配列長を有する、及び/又は
ii)ZEBRAの最小ドメインの断片であって、前記最小ドメインが、配列番号3に係るZEBRAアミノ酸配列の残基170〜残基220に延在(extending)し、任意で、前記ペプチドの細胞透過能を抑制することなしに1個、2個、3個、4個、又は5個のアミノ酸が置換、欠失、及び/又は付加されている断片、又はかかる断片の配列変異体を含むアミノ酸配列を有する。
i)合計5アミノ酸〜50アミノ酸、好ましくは合計10アミノ酸〜45アミノ酸、より好ましくは合計15アミノ酸〜45アミノ酸の、前記ペプチドのアミノ酸配列長を有する、及び/又は
ii)ZEBRAの最小ドメインの断片であって、前記最小ドメインが、配列番号3に係るZEBRAアミノ酸配列の残基170〜残基220に延在し、任意で、前記ペプチドの細胞透過能を抑制することなしに1個、2個、3個、4個、又は5個のアミノ酸が置換、欠失、及び/又は付加されている断片、又はかかる断片の配列変異体を含むアミノ酸配列を有することが好ましい。
ii)ZEBRAの最小ドメインの断片であって、前記最小ドメインが、配列番号3に係るZEBRAアミノ酸配列の残基170〜残基220に延在し、任意で、ペプチドの細胞透過能を抑制することなしに1個、2個、3個、4個、又は5個のアミノ酸が置換、欠失、及び/又は付加されている断片、又はかかる断片の変異体を含むアミノ酸配列を有する好ましい細胞透過性ペプチドは、
好ましくは、レファレンス配列と比べて少なくとも1つの保存的に置換されているアミノ酸配列を有するアミノ酸配列を含む、即ち、所与のアミノ酸残基が類似の生理化学的特徴を有する残基によって置換されている。
i)合計5アミノ酸〜50アミノ酸、好ましくは合計10アミノ酸〜45アミノ酸、より好ましくは合計15アミノ酸〜45アミノ酸の、前記ペプチドのアミノ酸配列長を有する、及び/又は
ii)ZEBRAの最小ドメインの断片であって、前記最小ドメインが、配列番号3に係るZEBRAアミノ酸配列の残基170〜残基220に延在し、任意で、前記ペプチドの細胞透過能を抑制することなしに1個、2個、3個、4個、又は5個のアミノ酸が置換、欠失、及び/又は付加されている断片、又はかかる断片の変異体を含むアミノ酸配列を有する好ましい細胞透過性ペプチドは、
配列番号3のZEBRAアミノ酸配列に対して、189位と等価な位置にSer(S)に置換されたCys(C)を含む。
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11SX13X14X15X16X17
(式中、
X1は、K、R、又はHであり、好ましくは、X1は、K又はRであり;
X2は、R、K、又はHであり、好ましくは、X2は、R又はKであり;
X3は、Y、W、又はFであり、好ましくは、X3は、Y、W、又はFであり;
X4は、K、R、又はHであり、好ましくは、X4は、K又はRであり;
X5は、N又はQであり;
X6は、R、K、又はHであり、好ましくは、X6は、R又はKであり;
X7は、V、I、M、L、F、又はAであり、好ましくは、X7は、V、I、M、又はLであり;
X8は、A、V、L、I、又はGであり、好ましくは、X8は、A又はGであり;
X9は、S又はTであり;
X10は、R、K、又はHであり、好ましくは、X10は、R又はKであり;
X11は、K、R、又はHであり、好ましくは、X11は、K又はRであり;
X13は、R、K、又はHであり、好ましくは、X13は、R又はKであり;
X14は、A、V、L、I、又はGであり、好ましくは、X14は、A又はGであり;
X15は、K、R、又はHであり、好ましくは、X15は、K又はRであり;
X16は、F、L、V、I、Y、W、又はMであり、好ましくは、X16は、F、Y、又はWであり;
X17は、K、R、又はHであり、好ましくは、X17は、K又はRである)
に係る配列を含むアミノ酸配列を有することが好ましい。
特定の実施形態では、本発明に係る細胞透過性ペプチドは、X2がRである一般式(I)によって上に一般的に定義されている。
特定の実施形態では、本発明に係る細胞透過性ペプチドは、X3がYである一般式(I)によって上に一般的に定義されている。
特定の実施形態では、本発明に係る細胞透過性ペプチドは、X4がKである一般式(I)によって上に一般的に定義されている。
特定の実施形態では、本発明に係る細胞透過性ペプチドは、X5がNである一般式(I)によって上に一般的に定義されている。
特定の実施形態では、本発明に係る細胞透過性ペプチドは、X6がRである一般式(I)によって上に一般的に定義されている。
特定の実施形態では、本発明に係る細胞透過性ペプチドは、X7がVである一般式(I)によって上に一般的に定義されている。
特定の実施形態では、本発明に係る細胞透過性ペプチドは、X8がAである一般式(I)によって上に一般的に定義されている。
特定の実施形態では、本発明に係る細胞透過性ペプチドは、X9がSである一般式(I)によって上に一般的に定義されている。
特定の実施形態では、本発明に係る細胞透過性ペプチドは、X10がRである一般式(I)によって上に一般的に定義されている。
特定の実施形態では、本発明に係る細胞透過性ペプチドは、X11がKである一般式(I)によって上に一般的に定義されている。
特定の実施形態では、本発明に係る細胞透過性ペプチドは、X13がRである一般式(I)によって上に一般的に定義されている。
特定の実施形態では、本発明に係る細胞透過性ペプチドは、X14がAである一般式(I)によって上に一般的に定義されている。
特定の実施形態では、本発明に係る細胞透過性ペプチドは、X15がKである一般式(I)によって上に一般的に定義されている。
特定の実施形態では、本発明に係る細胞透過性ペプチドは、X16がFである一般式(I)によって上に一般的に定義されている。
特定の実施形態では、本発明に係る細胞透過性ペプチドは、X17がKである一般式(I)によって上に一般的に定義されている。
特定の実施形態では、本発明に係る細胞透過性ペプチドは、一般式(I)に対して12位と等価な位置のアミノ酸がSer(S)である一般式(I)によって上に一般的に定義されている。
i)合計5アミノ酸〜50アミノ酸、好ましくは合計10アミノ酸〜45アミノ酸、より好ましくは合計15アミノ酸〜45アミノ酸の、前記ペプチドのアミノ酸配列長を有する、及び/又は
ii)ZEBRAの最小ドメインの断片であって、前記最小ドメインが、配列番号3に係るZEBRAアミノ酸配列の残基170〜残基220に延在し、任意で、前記ペプチドの細胞透過能を抑制することなしに1個、2個、3個、4個、又は5個のアミノ酸が置換、欠失、及び/又は付加されている断片、又はかかる断片の変異体を含むアミノ酸配列を有する好ましい細胞透過性ペプチドは、
配列番号4〜13に係るアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列、又は前記ペプチドの細胞透過能を抑制しないその配列変異体、好ましくは、前記ペプチドの細胞透過能を抑制することなしに0個、1個、2個、3個、4個、又は5個のアミノ酸が置換、欠失、及び/又は付加されている配列変異体を含むか又はからなることが特に好ましい。
別の好ましい実施形態では、本発明に係る細胞透過性ペプチドは、配列番号7(CPP4/Z14)を含むか又はからなるアミノ酸配列を有する。
別の好ましい実施形態では、本発明に係る細胞透過性ペプチドは、配列番号8(CPP5/Z15)を含むか又はからなるアミノ酸配列を有する。
別の好ましい実施形態では、本発明に係る細胞透過性ペプチドは、配列番号11(CPP8/Z18)を含むか又はからなるアミノ酸配列を有する。
(i)核局在化シグナル(NLS)(かかるシグナルは、当業者に周知であり、Nair et al.(2003,Nucleic Acids Res.31(1):397−399)に記載されている)
(ii)例えば、Kapoor et al.(2012,PLoS ONE 7(4):e35187)に記載されているもの及びhttp://crdd.osdd.net/raghava/tumorhope/general.php?に列挙されているもの等、腫瘍ホーミングペプチドを含むターゲティングペプチド
のいずれか1つ又は任意の組合せを更に含んでいてもよい。
本発明に従って使用するための複合体は、成分b)として少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープを含む。
ヘルペスウイルスファミリーのメンバーであるヒトサイトメガロウイルス(CMV)は、通常認識されない感染後に体内で終生存在し続ける。CMVは、重篤な免疫不全状態の患者において最も頻度の高い日和見CNS感染症である。死後、CNS疾患を有しない個体の20%超のCNSにおいてCMV核酸を検出することができることから、CMVのCNS細胞に対する向性が確認され、CMVが(明白な)害を引き起こすことなしにCNSに終生存在し続け得ることが示される。しかし、CMVのタンパク質及びオリゴヌクレオチドの発現は、高い割合の神経膠腫でも同定されている(Cobbs CS,Harkins L,Samanta M,et al.Human cytomegalovirus infection and expression in human malignant glioma.Cancer Res.2002;62:3347−3350)。
上皮細胞成長因子受容体(EGFR;ErbB−1;ヒトにおけるHER1)は、細胞外タンパク質リガンドの上皮細胞成長因子ファミリー(EGFファミリー)のメンバーの細胞表面受容体である。EGFRvIIIは、腫瘍形成において重要な役割を果たすことが知られているEGFRの突然変異型である。即ち、EGFRvIIIは、EGFRの欠失変異によって生じる構成的に活性化されているチロシンキナーゼである。EGFRvIIIは、神経膠芽腫細胞によって大いに過剰発現されており(Saikali,S.,et al.,Expression of nine tumour antigens in a series of human glioblastoma multiforme:interest of EGFRvIII,IL−13Ralpha2,gp100 and TRP−2 for immunotherapy.J Neurooncol,2007.81(2):p.139−48)、これによって、新たな腫瘍血管を無秩序に成長、生存、侵入、及び動員させる強化された能力を取得する。
エフリン及びその受容体(エフリン受容体、「Ephs」)は、アクソンマッピング、細胞遊走、及び血管新生を含む中枢神経系の胚発生中に生じる重要なプロセスに関与しているタンパク質のサブファミリーに属する。最近の知見では、Eph/エフリンが神経膠腫細胞によって過剰発現されており、そのシグナル伝達が神経膠腫細胞の成長、遊走、及び侵入に影響を与えることが示唆されている(Nakada,M.,Y.Hayashi,and J.Hamada,Role of Eph/ephrin tyrosine kinase in malignant glioma.Neuro Oncol,2011.13(11):p.1163−70.)。16個のエフリン受容体(Ephs)が同定されている。エフリン受容体は、細胞外ドメイン配列の類似性、並びにエフリンA及びエフリンBリガンドの結合に対する親和性に基づいて2つの群に分類される。EPH受容体A2(エフリンA型受容体2)は、エフリンAリガンドに結合する。EphA2のアミノ酸配列を以下に示す。
糖タンパク質100、gp100、又はメラノサイトタンパク質PMELは、661アミノ酸長であり、メラノサイトにおけるメラニン産生オルガネラであるメラノソームに大量に存在するI型膜貫通糖タンパク質である。gp100は、メラノソーム成熟に関与している。gp100タンパク質は、メラノーマ抗原、即ち、腫瘍関連抗原である。gp100のアミノ酸配列を以下に示す。
バキュロウイルスアポトーシス阻害剤反復配列含有タンパク質5又はBIRC5とも呼ばれるサバイビンは、アポトーシス阻害剤(IAP)ファミリーのメンバーである。サバイビンタンパク質は、カスパーゼの活性化を阻害し、それによって、アポトーシス又はプログラム細胞死の負の制御が引き起こされる。サバイビンのアミノ酸配列を以下に示す:
MAGE(メラノーマ関連抗原)遺伝子ファミリーの哺乳類メンバーは、元々、男性の生殖細胞及び一部については胎盤を除いて、正常成人組織では完全にサイレントであると報告されている。対照的に、これら遺伝子は、様々な種類の腫瘍で発現していた。したがって、本発明に従って使用するための複合体は、好ましくは、MAGEファミリーの抗原(「MAGE」抗原)又はそのエピトープを含む。MAGEファミリーの中でも特に、MAGE−A3及びMAGE−D4が好ましく、MAGE−A3が特に好ましい。健常細胞におけるMAGE−A3の正常機能は知られていない。MAGE−A3は、腫瘍特異的タンパク質であり、多くの腫瘍において同定されている。MAGE−A3のアミノ酸配列を以下に示す:
IL13Rアルファ2は、非常に高い親和性でインターロイキン13(IL−13)に結合する(したがって、それを隔離することができる)が、IL−4に結合することはできない。それは、IL−13及びIL−4の両方の負の制御因子として作用するが、その機序については未だ解明されていない。IL13アルファ2のアミノ酸配列を以下に示す:
テロメラーゼ逆転写酵素(TERT又はヒトではhTERTと略される)は、テロメラーゼRNA成分(TERC)と共にテロメラーゼ複合体の最も重要なユニットを含む、テロメラーゼ酵素の触媒サブユニットである。テロメラーゼは、RNA依存性ポリメラーゼの明確なサブグループの一部である。テロメラーゼは、テロメアのDNA鎖を伸ばし、それによって、そうされなければ有糸分裂後の状態になりアポトーシスを受けるであろう老化細胞を、癌性細胞で多くみられるように、ヘイフリック限界を超えて潜在的に不死にする。hTertのアミノ酸配列を以下に示す。
チロシナーゼ関連タンパク質2(TRP−2、「L−ドーパクロムトートメラーゼ」としても知られている)は、メラニン形成酵素である。TRP−2は、メラニンバイオポリマーにおけるカルボキシル化サブユニットの比率を管理するスイッチを制御する。したがって、TRP−2は、メラニン産生に関与するメラノソームタンパク質である。TRP−2は、神経膠芽腫細胞でも過剰発現する。TRP−2のアミノ酸配列を以下に示す。
YKL−40(ヒト軟骨糖タンパク質−39(HC gp−39)及びキチナーゼ−3様タンパク質1(CHI3L1)としても知られている)は、分泌糖タンパク質であり、ファミリー18のグリコシルヒドロラーゼのメンバーである。YKL−40という名称は、分泌型に存在する3つのN末端アミノ酸及びその分子質量に由来する。YKL−40は、軟骨細胞、滑膜細胞、マクロファージ、及び幾つかの種類の癌細胞を含む様々な細胞型によって分泌される。YKL−40のアミノ酸配列を以下に示す。
ブレビカンコアタンパク質は、ヒトにおいてBCAN遺伝子によってコードされているタンパク質である。ブレビカンは、レクチカンタンパク質ファミリーのメンバーである。ブレビカンは、脳におけるニューロンの表面に局在する。メラニン細胞では、BCAN遺伝子発現はMITFによって制御され得る。ブレビカンのアミノ酸配列を以下に示す。
I型膜タンパク質であるニューロリジン(NLGN)は、ニューロン間のシナプスの形成及び維持を媒介するシナプス後膜における細胞接着タンパク質である。ニューロリジンは、シナプス前末端に局在する細胞接着タンパク質であるβ−ニューレキシンのリガンドとして作用する。また、ニューロリジンは、シナプスの機能を指定することによって神経ネットワークの性質に影響を与え、重要なシナプス成分を動員及び安定化することによってシグナル伝達を媒介する。ニューロリジンは、細胞が成熟するにつれて、他のシナプス後タンパク質と相互作用して、神経伝達物質受容体及びチャネルをシナプス後肥厚部に局在させる。ニューロリジン4のアミノ酸配列を以下に示す。
ホスファカンとしても知られている受容体型チロシンタンパク質ホスファターゼゼータは、2つの細胞質チロシンタンパク質ホスファターゼドメイン、アルファ−炭酸脱水酵素ドメイン、及びフィブロネクチンIII型ドメインを有する1回膜貫通I型膜タンパク質であり、受容体チロシンホスファターゼファミリーに属する。タンパク質及び転写物はいずれも神経膠芽腫細胞において過剰発現され、そのハプトトロピック遊走を促進する。PTPRz1のアミノ酸配列を以下に示す。
− EGFRvIIIの1以上のエピトープ(例えば、配列番号47に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;
− EphA2の1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体;
− Her2/neuの1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体;
− IL−13Rα2の1以上のエピトープ(例えば、配列番号62に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;
− サバイビンの1以上のエピトープ(例えば、配列番号53に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;
− TRP−2の1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体;
− ブレビカンの1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体;
− ニューロリジン4の1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体;及び/又は
− PTPRz1の1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体;
を含むことが好ましい。
− 1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体を含むEGFRvIIIの断片、
− 1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体を含むEphA2の断片(例えば、配列番号48に係るポリペプチドの断片)、
− 1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体を含むHer2/neuの断片(例えば、配列番号50に係るポリペプチドの断片)、
− 1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体を含むIL−13Rα2の断片(例えば、配列番号61に係るポリペプチドの断片)、
− 1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体を含むサバイビンの断片(例えば、配列番号52に係るポリペプチドの断片)、
− 1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体を含むTRP−2の断片(例えば、配列番号54に係るポリペプチドの断片)、
− 1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体を含むブレビカンの断片(例えば、配列番号56に係るポリペプチドの断片)、
− 1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体を含むニューロリジン4の断片(例えば、配列番号57に係るポリペプチドの断片)、及び/又は
− 1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体を含むPTPRz1の断片(例えば、配列番号58に係るポリペプチドの断片)
を含むことが好ましい。
− EGFRvIIIの1以上のエピトープ(例えば、配列番号47に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;
− EphA2の1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体;
− IL−13Rα2の1以上のエピトープ(例えば、配列番号62に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;
− TRP−2の1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体;及び/又は
− ブレビカンの1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体
を含む。
かかる複合体は、好ましくは、CMV、gp100、Her2/neu、サバイビン、hTert、MAGE−A1、MAGE−A3、YKL−40、ニューロリジン4、又はPTPRz1のいずれのエピトープも含まない。
− EGFRvIIIの1以上のエピトープ(例えば、配列番号47に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;
− EphA2の1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体;
− IL−13Rα2の1以上のエピトープ(例えば、配列番号62に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;
− TRP−2の1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体;及び
− ブレビカンの1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体
を含む。
かかる複合体は、好ましくは、CMV、gp100、Her2/neu、サバイビン、hTert、MAGE−A1、MAGE−A3、YKL−40、ニューロリジン4、又はPTPRz1のいずれのエピトープも含まない。
− EphA2の1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体;
− IL−13Rα2の1以上のエピトープ(例えば、配列番号62に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;
− TRP−2の1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体;及び
− ブレビカンの1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体
を含むことがより好ましい。
かかる複合体は、好ましくは、EGFRvIII、CMV、gp100、Her2/neu、サバイビン、hTert、MAGE−A1、MAGE−A3、YKL−40、ニューロリジン4、又はPTPRz1のいずれのエピトープも含まない。
− EGFRvIIIの1以上のエピトープ(例えば、配列番号47に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;
− IL−13Rα2の1以上のエピトープ(例えば、配列番号62に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;
− TRP−2の1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体;及び
− ブレビカンの1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体
を含むことがより好ましい。
かかる複合体は、好ましくは、EphA2、CMV、gp100、Her2/neu、サバイビン、hTert、MAGE−A1、MAGE−A3、YKL−40、ニューロリジン4、又はPTPRz1のいずれのエピトープも含まない。
− EGFRvIIIの1以上のエピトープ(例えば、配列番号47に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;
− EphA2の1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体;
− TRP−2の1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体;及び
− ブレビカンの1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体
を含むことがより好ましい。
かかる複合体は、好ましくは、IL−13Rアルファ2、CMV、gp100、Her2/neu、サバイビン、hTert、MAGE−A1、MAGE−A3、YKL−40、ニューロリジン4、又はPTPRz1のいずれのエピトープも含まない。
− EGFRvIIIの1以上のエピトープ(例えば、配列番号47に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;
− EphA2の1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体;
− IL−13Rα2の1以上のエピトープ(例えば、配列番号62に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;及び
− ブレビカンの1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体
を含むことがより好ましい。
かかる複合体は、好ましくは、TRP−2、CMV、gp100、Her2/neu、サバイビン、hTert、MAGE−A1、MAGE−A3、YKL−40、ニューロリジン4、又はPTPRz1のいずれのエピトープも含まない。
− EGFRvIIIの1以上のエピトープ(例えば、配列番号47に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;
− EphA2の1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体;
− IL−13Rα2の1以上のエピトープ(例えば、配列番号62に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;及び
− TRP−2の1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体
を含むことがより好ましい。
かかる複合体は、好ましくは、ブレビカン、CMV、gp100、Her2/neu、サバイビン、hTert、MAGE−A1、MAGE−A3、YKL−40、ニューロリジン4、又はPTPRz1のいずれのエピトープも含まない。
− EGFRvIIIの1以上のエピトープ(例えば、配列番号47に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;
− EphA2の1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体;及び
− IL−13Rα2の1以上のエピトープ(例えば、配列番号62に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体
を含むことがより好ましい。
かかる複合体は、好ましくは、TRP−2、ブレビカン、CMV、gp100、Her2/neu、サバイビン、hTert、MAGE−A1、MAGE−A3、YKL−40、ニューロリジン4、又はPTPRz1のいずれのエピトープも含まない。
− EGFRvIIIの1以上のエピトープ(例えば、配列番号47に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;
− EphA2の1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体;及び
− TRP−2の1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体
を含むことがより好ましい。
かかる複合体は、好ましくは、ブレビカン、IL−13Rアルファ2、CMV、gp100、Her2/neu、サバイビン、hTert、MAGE−A1、MAGE−A3、YKL−40、ニューロリジン4、又はPTPRz1のいずれのエピトープも含まない。
− EGFRvIIIの1以上のエピトープ(例えば、配列番号47に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;
− EphA2の1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体;及び
− ブレビカンの1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体
を含むことがより好ましい。
かかる複合体は、好ましくは、IL−13Rアルファ2、TRP−2、CMV、gp100、Her2/neu、サバイビン、hTert、MAGE−A1、MAGE−A3、YKL−40、ニューロリジン4、又はPTPRz1のいずれのエピトープも含まない。
− EGFRvIIIの1以上のエピトープ(例えば、配列番号47に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;
− IL−13Rα2の1以上のエピトープ(例えば、配列番号62に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;及び
− TRP−2の1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体
を含むことがより好ましい。
かかる複合体は、好ましくは、EphA2、ブレビカン、CMV、gp100、Her2/neu、サバイビン、hTert、MAGE−A1、MAGE−A3、YKL−40、ニューロリジン4、又はPTPRz1のいずれのエピトープも含まない。
− EGFRvIIIの1以上のエピトープ(例えば、配列番号47に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;
− IL−13Rα2の1以上のエピトープ(例えば、配列番号62に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;及び
− ブレビカンの1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体
を含むことがより好ましい。
かかる複合体は、好ましくは、EphA2、TRP−2、CMV、gp100、Her2/neu、サバイビン、hTert、MAGE−A1、MAGE−A3、YKL−40、ニューロリジン4、又はPTPRz1のいずれのエピトープも含まない。
− EGFRvIIIの1以上のエピトープ(例えば、配列番号47に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;
− TRP−2の1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体;及び
− ブレビカンの1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体
を含むことがより好ましい。
かかる複合体は、好ましくは、EphA2、IL−13Rアルファ2、CMV、gp100、Her2/neu、サバイビン、hTert、MAGE−A1、MAGE−A3、YKL−40、ニューロリジン4、又はPTPRz1のいずれのエピトープも含まない。
− EphA2の1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体;
− IL−13Rα2の1以上のエピトープ(例えば、配列番号62に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;及び
− TRP−2の1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体
を含むことがより好ましい。
かかる複合体は、好ましくは、EGFRvIII、ブレビカン、CMV、gp100、Her2/neu、サバイビン、hTert、MAGE−A1、MAGE−A3、YKL−40、ニューロリジン4、又はPTPRz1のいずれのエピトープも含まない。
− EphA2の1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体;
− IL−13Rα2の1以上のエピトープ(例えば、配列番号62に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;及び
− ブレビカンの1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体
を含むことがより好ましい。
かかる複合体は、好ましくは、EGFRvIII、TRP−2、CMV、gp100、Her2/neu、サバイビン、hTert、MAGE−A1、MAGE−A3、YKL−40、ニューロリジン4、又はPTPRz1のいずれのエピトープも含まない。
− EphA2の1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体;
− TRP−2の1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体;及び
− ブレビカンの1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体
を含むことがより好ましい。
かかる複合体は、好ましくは、EGFRvIII、IL−13Rアルファ2、CMV、gp100、Her2/neu、サバイビン、hTert、MAGE−A1、MAGE−A3、YKL−40、ニューロリジン4、又はPTPRz1のいずれのエピトープも含まない。
− IL−13Rα2の1以上のエピトープ(例えば、配列番号62に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;
− TRP−2の1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体;及び
− ブレビカンの1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体
を含むことがより好ましい。
かかる複合体は、好ましくは、EGFRvIII、EphA2、CMV、gp100、Her2/neu、サバイビン、hTert、MAGE−A1、MAGE−A3、YKL−40、ニューロリジン4、又はPTPRz1のいずれのエピトープも含まない。
− EGFRvIIIの1以上のエピトープ(例えば、配列番号47に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;及び
− EphA2の1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体
を含むことがより好ましい。
かかる複合体は、好ましくは、IL−13Rアルファ2、ブレビカン、TRP−2、CMV、gp100、Her2/neu、サバイビン、hTert、MAGE−A1、MAGE−A3、YKL−40、ニューロリジン4、又はPTPRz1のいずれのエピトープも含まない。
− EGFRvIIIの1以上のエピトープ(例えば、配列番号47に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;及び
− IL−13Rα2の1以上のエピトープ(例えば、配列番号62に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体
を含むことがより好ましい。
かかる複合体は、好ましくは、EphA2、ブレビカン、TRP−2、CMV、gp100、Her2/neu、サバイビン、hTert、MAGE−A1、MAGE−A3、YKL−40、ニューロリジン4、又はPTPRz1のいずれのエピトープも含まない。
− EGFRvIIIの1以上のエピトープ(例えば、配列番号47に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;及び
− TRP−2の1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体;及び
を含むことがより好ましい。
かかる複合体は、好ましくは、EphA2、IL−13Rアルファ2、ブレビカン、CMV、gp100、Her2/neu、サバイビン、hTert、MAGE−A1、MAGE−A3、YKL−40、ニューロリジン4、又はPTPRz1のいずれのエピトープも含まない。
− EGFRvIIIの1以上のエピトープ(例えば、配列番号47に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;及び
− ブレビカンの1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体
を含むことがより好ましい。
かかる複合体は、好ましくは、EphA2、IL−13Rアルファ2、TRP−2、CMV、gp100、Her2/neu、サバイビン、hTert、MAGE−A1、MAGE−A3、YKL−40、ニューロリジン4、又はPTPRz1のいずれのエピトープも含まない。
− EphA2の1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体;及び
− IL−13Rα2の1以上のエピトープ(例えば、配列番号62に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;
を含むことがより好ましい。
かかる複合体は、好ましくは、EGFRvIII、TRP−2、ブレビカン、CMV、gp100、Her2/neu、サバイビン、hTert、MAGE−A1、MAGE−A3、YKL−40、ニューロリジン4、又はPTPRz1のいずれのエピトープも含まない。
− EphA2の1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体;及び
− TRP−2の1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体
を含むことがより好ましい。
かかる複合体は、好ましくは、EGFRvIII、IL−13Rアルファ2、ブレビカン、CMV、gp100、Her2/neu、サバイビン、hTert、MAGE−A1、MAGE−A3、YKL−40、ニューロリジン4、又はPTPRz1のいずれのエピトープも含まない。
− EphA2の1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体;及び
− ブレビカンの1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体
を含むことがより好ましい。
かかる複合体は、好ましくは、EGFRvIII、IL−13Rアルファ2、TRP−2、CMV、gp100、Her2/neu、サバイビン、hTert、MAGE−A1、MAGE−A3、YKL−40、ニューロリジン4、又はPTPRz1のいずれのエピトープも含まない。
− IL−13Rα2の1以上のエピトープ(例えば、配列番号62に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;及び
− TRP−2の1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体
を含むことがより好ましい。
かかる複合体は、好ましくは、EGFRvIII、EphA2、ブレビカン、CMV、gp100、Her2/neu、サバイビン、hTert、MAGE−A1、MAGE−A3、YKL−40、ニューロリジン4、又はPTPRz1のいずれのエピトープも含まない。
− IL−13Rα2の1以上のエピトープ(例えば、配列番号62に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体;及び
− ブレビカンの1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体
を含むことがより好ましい。
かかる複合体は、好ましくは、EGFRvIII、EphA2、TRP−2、CMV、gp100、Her2/neu、サバイビン、hTert、MAGE−A1、MAGE−A3、YKL−40、ニューロリジン4、又はPTPRz1のいずれのエピトープも含まない。
− TRP−2の1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体;及び
− ブレビカンの1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体
を含むことがより好ましい。
かかる複合体は、好ましくは、EGFRvIII、EphA2、IL−13Rアルファ2、CMV、gp100、Her2/neu、サバイビン、hTert、MAGE−A1、MAGE−A3、YKL−40、ニューロリジン4、又はPTPRz1のいずれのエピトープも含まない。
− EGFRvIIIの1以上のエピトープ(例えば、配列番号47に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体
を含むことがより好ましい。
かかる複合体は、好ましくは、EphA2、TRP−2、ブレビカン、IL−13Rアルファ2、CMV、gp100、Her2/neu、サバイビン、hTert、MAGE−A1、MAGE−A3、YKL−40、ニューロリジン4、又はPTPRz1のいずれのエピトープも含まない。
− EphA2の1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体
を含むことがより好ましい。
かかる複合体は、好ましくは、EGFRvIII、IL−13Rアルファ2、TRP−2、ブレビカン、CMV、gp100、Her2/neu、サバイビン、hTert、MAGE−A1、MAGE−A3、YKL−40、ニューロリジン4、又はPTPRz1のいずれのエピトープも含まない。
− IL−13Rα2の1以上のエピトープ(例えば、配列番号62に係るエピトープ)又はその機能的配列変異体
を含むことがより好ましい。
かかる複合体は、好ましくは、EGFRvIII、EphA2、TRP−2、ブレビカン、CMV、gp100、Her2/neu、サバイビン、hTert、MAGE−A1、MAGE−A3、YKL−40、ニューロリジン4、又はPTPRz1のいずれのエピトープも含まない。
− TRP−2の1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体
を含むことがより好ましい。
かかる複合体は、好ましくは、EGFRvIII、EphA2、IL−13Rアルファ2、ブレビカン、CMV、gp100、Her2/neu、サバイビン、hTert、MAGE−A1、MAGE−A3、YKL−40、ニューロリジン4、又はPTPRz1のいずれのエピトープも含まない。
− ブレビカンの1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体
を含むことがより好ましい。
かかる複合体は、好ましくは、EGFRvIII、EphA2、IL−13Rアルファ2、TRP−2、CMV、gp100、Her2/neu、サバイビン、hTert、MAGE−A1、MAGE−A3、YKL−40、ニューロリジン4、又はPTPRz1のいずれのエピトープも含まない。
本発明に従って使用するための複合体では、TLRペプチドアゴニストによって、自己アジュバント活性と共に、樹状細胞に対するワクチンのターゲティング能を増大させることができる。本発明に従って使用するための複合体におけるTLRペプチドアゴニストの本発明に係るCPP及び少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープへの物理的結合によって、抗原を内部移行させ、代謝し、提示する抗原提示細胞、特に、樹状細胞の同時刺激による免疫応答が強化される。
本発明に従って使用するための複合体において、成分a)、b)、及びc)は、共有結合している、即ち、本発明に従って使用するための複合体の3つの成分a)、b)、及びc)のうちの2つの間の結合は、共有結合である。好ましくは、本発明に従って使用するための複合体の3つの成分a)、b)、及びc)のうちの2つは、互いに共有結合しており(即ち、「第1」及び「第2」の成分)、3つの成分a)、b)、及びc)のうちの第3の成分は、3つの成分a)、b)、及びc)のうちの第1の成分又は3つの成分a)、b)、及びc)のうちの第2の成分のいずれかと共有結合している。それによって、好ましくは、直鎖状分子が形成される。しかし、3つの成分a)、b)、及びc)はそれぞれ、3つの成分a)、b)、及びc)のうちの他の両成分に共有結合しているとも考えられる。
成分a)、b)、及びc)は、本発明に従って使用するための複合体において如何様に配置されてもよい。
(i) 主鎖/主鎖結合を介する、
(ii) 主鎖/側鎖結合を介する、
(iii) 側鎖/主鎖結合を介する、又は
(iv) 側鎖/側鎖結合を介する。
(α) 成分a)(細胞透過性ペプチド)−成分b)(少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープ)−成分c)(少なくとも1つのTLRペプチドアゴニスト);
(β) 成分c)(少なくとも1つのTLRペプチドアゴニスト)−成分a)(細胞透過性ペプチド)−成分b)(少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープ);
(γ) 成分a)(細胞透過性ペプチド)−成分c)(少なくとも1つのTLRペプチドアゴニスト)−成分b)(少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープ);
(δ) 成分c)(少なくとも1つのTLRペプチドアゴニスト)−成分b)(少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープ)−成分a)(細胞透過性ペプチド);
(ε) 成分b)(少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープ)−成分a)(細胞透過性ペプチド)−成分c)(少なくとも1つのTLRペプチドアゴニスト);又は
(ζ) 成分b)(少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープ)−成分c)(少なくとも1つのTLRペプチドアゴニスト)−成分a)(細胞透過性ペプチド)。
(α) 成分a)−成分b)−成分c);又は
(β) 成分c)−成分a)−成分b)、
ここで、前記成分は、更なる成分、特に、リンカー又はスペーサによって結合され得る。
(α1) 成分a)(細胞透過性ペプチド)−成分b)(少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープ)−1以上のTLR2ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR2ペプチドアゴニスト;
(α2) 成分a)(細胞透過性ペプチド)−成分b)(少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープ)−1以上のTLR2ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR2ペプチドアゴニスト、1以上のTLR4ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR4ペプチドアゴニスト、及び1以上のTLR5ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR5ペプチドアゴニスト;
(α3) 成分a)(細胞透過性ペプチド)−成分b)(少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープ)−1以上のTLR2ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR2ペプチドアゴニスト、及び1以上のTLR4ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR4ペプチドアゴニスト;又は
(α4) 成分a)(細胞透過性ペプチド)−成分b)(少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープ)−1以上のTLR2ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR2ペプチドアゴニスト、及び1以上のTLR5ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR5ペプチドアゴニスト。
(α5) 1以上のTLR4ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR4ペプチドアゴニスト−成分a)(細胞透過性ペプチド)−成分b)(少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープ)−1以上のTLR2ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR2ペプチドアゴニスト;
(α6) 1以上のTLR5ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR5ペプチドアゴニスト−成分a)(細胞透過性ペプチド)−成分b)(少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープ)−1以上のTLR2ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR2ペプチドアゴニスト;又は
(α7) 1以上のTLR4ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR4ペプチドアゴニスト、及び1以上のTLR5ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR5ペプチドアゴニスト−成分a)(細胞透過性ペプチド)−成分b)(少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープ)−1以上のTLR2ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR2ペプチドアゴニスト。
(β1) 1以上のTLR4ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR4ペプチドアゴニスト−成分a)(細胞透過性ペプチド)−成分b)(少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープ);
(β2) 1以上のTLR4ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR4ペプチドアゴニスト、1以上のTLR2ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR2ペプチドアゴニスト、及び1以上のTLR5ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR5ペプチドアゴニスト−成分a)(細胞透過性ペプチド)−成分b)(少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープ);
(β3) 1以上のTLR4ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR4ペプチドアゴニスト、及び1以上のTLR2ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR2ペプチドアゴニスト−成分a)(細胞透過性ペプチド)−成分b)(少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープ);又は
(β4) 1以上のTLR4ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR4ペプチドアゴニスト、及び1以上のTLR5ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR5ペプチドアゴニスト−成分a)(細胞透過性ペプチド)−成分b)(少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープ)。
(β5) 1以上のTLR4ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR4ペプチドアゴニスト−成分a)(細胞透過性ペプチド)−成分b)(少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープ)−1以上のTLR2ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR2ペプチドアゴニスト;
(β6) 1以上のTLR4ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR4ペプチドアゴニスト−成分a)(細胞透過性ペプチド)−成分b)(少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープ)−1以上のTLR5ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR5ペプチドアゴニスト;又は
(β7) 1以上のTLR4ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR4ペプチドアゴニスト−成分a)(細胞透過性ペプチド)−成分b)(少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープ)−1以上のTLR2ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR2ペプチドアゴニスト、及び1以上のTLR5ペプチドアゴニスト、例えば、1個、2個、3個、4個、若しくは5個のTLR5ペプチドアゴニスト。
(1) 細胞透過性ペプチド(a)−抗原/抗原エピトープ(b);又は
(2) 抗原/抗原エピトープ(b)−細胞透過性ペプチド(a)。
(i) 成分c)は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−主鎖/側鎖結合を介して成分a)に結合し得る、即ち、少なくとも1つのTLRペプチドアゴニストの主鎖は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−細胞透過性ペプチドの側鎖に共有結合する;
(ii) 成分c)は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−側鎖/主鎖結合を介して成分a)に結合し得る、即ち、少なくとも1つのTLRペプチドアゴニストの側鎖は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−細胞透過性ペプチドの主鎖に共有結合する;
(iii) 成分c)は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−側鎖/側鎖結合を介して成分a)に結合し得る、即ち、少なくとも1つのTLRペプチドアゴニストの側鎖は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−細胞透過性ペプチドの側鎖に共有結合する;
(iv) 成分c)は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−主鎖/側鎖結合を介して成分b)に結合し得る、即ち、少なくとも1つのTLRペプチドアゴニストの主鎖は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープの側鎖に共有結合する;
(v) 成分c)は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−側鎖/主鎖結合を介して成分b)に結合し得る、即ち、少なくとも1つのTLRペプチドアゴニストの側鎖は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープの主鎖に共有結合する;
(vi) 成分c)は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−側鎖/側鎖結合を介して成分b)に結合し得る、即ち、少なくとも1つのTLRペプチドアゴニストの側鎖は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープの側鎖に共有結合する;
(vii) 成分c)は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−主鎖/側鎖結合を介して成分a)と成分b)との間に位置するリンカー又はスペーサに結合し得る、即ち、少なくとも1つのTLRペプチドアゴニストの主鎖は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−成分a)と成分b)との間に位置するリンカー又はスペーサの側鎖に共有結合する;
(viii) 成分c)は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−側鎖/主鎖結合を介して成分a)と成分b)との間に位置するリンカー又はスペーサに結合し得る、即ち、少なくとも1つのTLRペプチドアゴニストの側鎖は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−成分a)と成分b)との間に位置するリンカー又はスペーサの主鎖に共有結合する;又は
(ix) 成分c)は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−側鎖/側鎖結合を介して成分a)と成分b)との間に位置するリンカー又はスペーサに結合し得る、即ち、少なくとも1つのTLRペプチドアゴニストの側鎖は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−成分a)と成分b)との間に位置するリンカー又はスペーサの側鎖に共有結合する。
(3) 抗原/抗原エピトープ(b)−TLRペプチドアゴニスト(c);又は
(4) TLRペプチドアゴニスト(c)−抗原/抗原エピトープ(b)。
(x) 成分a)は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−主鎖/側鎖結合を介して成分b)に結合し得る、即ち、細胞透過性ペプチドの主鎖は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープの側鎖に共有結合する;
(xi) 成分a)は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−側鎖/主鎖結合を介して成分b)に結合し得る、即ち、細胞透過性ペプチドの側鎖は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープの主鎖に共有結合する;
(xii) 成分a)は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−側鎖/側鎖結合を介して成分b)に結合し得る、即ち、細胞透過性ペプチドの側鎖は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープの側鎖に共有結合する;
(xiii) 成分a)は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−主鎖/側鎖結合を介して成分c)に結合し得る、即ち、細胞透過性ペプチドの主鎖は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−少なくとも1つのTLRペプチドアゴニストの側鎖に共有結合する;
(xiv) 成分a)は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−側鎖/主鎖結合を介して成分c)に結合し得る、即ち、細胞透過性ペプチドの側鎖は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−少なくとも1つのTLRペプチドアゴニストの主鎖に共有結合する;
(xv) 成分a)は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−側鎖/側鎖結合を介して成分c)に結合し得る、即ち、細胞透過性ペプチドの側鎖は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−少なくとも1つのTLRペプチドアゴニストの側鎖に共有結合する;
(xvi) 成分a)は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−主鎖/側鎖結合を介して成分b)と成分c)との間に位置するリンカー又はスペーサに結合し得る、即ち、細胞透過性ペプチドの主鎖は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−成分b)と成分c)との間に位置するリンカー又はスペーサの側鎖に共有結合する;
(xvii) 成分a)は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−側鎖/主鎖結合を介して成分b)と成分c)との間に位置するリンカー又はスペーサに結合し得る、即ち、細胞透過性ペプチドの側鎖は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−成分b)と成分c)との間に位置するリンカー又はスペーサの主鎖に共有結合する;又は
(xviii) 成分a)は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−側鎖/側鎖結合を介して成分b)と成分c)との間に位置するリンカー又はスペーサに結合し得る、即ち、細胞透過性ペプチドの側鎖は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−成分b)と成分c)との間に位置するリンカー又はスペーサの側鎖に共有結合する。
(5) 細胞透過性ペプチド(a)−TLRペプチドアゴニスト(c);又は
(6) TLRペプチドアゴニスト(c)−細胞透過性ペプチド(a)。
(xix) 成分b)は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−主鎖/側鎖結合を介して成分a)に結合し得る、即ち、少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープの主鎖は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−細胞透過性ペプチドの側鎖に共有結合する;
(xx) 成分b)は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−側鎖/主鎖結合を介して成分a)に結合し得る、即ち、少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープの側鎖は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−細胞透過性ペプチドの主鎖に共有結合する;
(xxi) 成分b)は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−側鎖/側鎖結合を介して成分a)に結合し得る、即ち、少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープの側鎖は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−細胞透過性ペプチドの側鎖に共有結合する;
(xxii) 成分b)は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−主鎖/側鎖結合を介して成分c)に結合し得る、即ち、少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープの主鎖は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−少なくとも1つのTLRペプチドアゴニストの側鎖に共有結合する;
(xxiii) 成分b)は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−側鎖/主鎖結合を介して成分c)に結合し得る、即ち、少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープの側鎖は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−少なくとも1つのTLRペプチドアゴニストの主鎖に共有結合する;
(xxiv) 成分b)は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−側鎖/側鎖結合を介して成分c)に結合し得る、即ち、少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープの側鎖は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−少なくとも1つのTLRペプチドアゴニストの側鎖に共有結合する;
(xxv) 成分b)は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−主鎖/側鎖結合を介して成分a)と成分c)との間に位置するリンカー又はスペーサに結合し得る、即ち、少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープの主鎖は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−成分a)と成分c)との間に位置するリンカー又はスペーサの側鎖に共有結合する;
(xxvi) 成分b)は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−側鎖/主鎖結合を介して成分a)と成分c)との間に位置するリンカー又はスペーサに結合し得る、即ち、少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープの側鎖は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−成分a)と成分c)との間に位置するリンカー又はスペーサの主鎖に共有結合する;又は
(xxvii) 成分b)は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−側鎖/側鎖結合を介して成分a)と成分c)との間に位置するリンカー又はスペーサに結合し得る、即ち、少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープの側鎖は、−任意でスペーサ又はリンカーを介して−成分a)と成分c)との間に位置するリンカー又はスペーサの側鎖に共有結合する。
本発明は、神経膠腫、特に、神経膠芽腫の予防及び/又は治療において使用するための上記複合体を提供する。
グレード1の腫瘍は、最も悪性度が低い。この腫瘍の成長は緩やかであり、顕微鏡では略正常であるように見え、手術のみでも有効な場合がある。グレード1の腫瘍を生死にかかわるとみなさなければならない場合でさえも、グレード1の腫瘍は、長期間生存する場合が多い。
グレードIIの腫瘍、例えば、星状細胞腫は、グレードIの腫瘍よりも僅かに早く成長し、顕微鏡では僅かに異常な外観を有する。この腫瘍は、正常組織の周囲に浸潤し得、グレードII以上の腫瘍として再発し得る。
任意の他のグレードIII腫瘍と同様に低分化星状細胞腫は悪性である。この腫瘍は、活発に増殖する異常細胞を含有し、正常組織の周囲に浸潤する。グレードIIIの腫瘍は、多くの場合グレードIVの腫瘍として高い頻度で再発するが、その理由は、周囲組織に拡がる傾向によって外科的に完全に除去するのが困難になるためである。
多形神経膠芽腫は、最も一般的なグレードIVの腫瘍である。この腫瘍は、最も悪性度が高く、正常組織の周囲の広い領域に浸潤する。この腫瘍は、急速に増殖し、顕微鏡では非常に通常とは異なる外観を有し、中心が壊死している(死細胞を有する)。グレードIVの腫瘍によって新たな血管が形成され、その急速な成長の維持に役立つ。
別の態様では、本発明は、神経膠腫、特に、神経膠芽腫の予防及び/又は治療において使用するための本明細書に記載する複合体をコードしている核酸であって、前記複合体が、ポリペプチド又はタンパク質である核酸を提供する。特に、本発明は、神経膠腫、特に、神経膠芽腫の予防及び/又は治療において使用するためのポリヌクレオチドであって、上に定義した複合体をコードしているポリヌクレオチドを提供する。
更なる態様によれば、本発明は、上記核酸を含む、神経膠腫、特に、神経膠芽腫の予防及び/又は治療において使用するためのベクター、特に、組み換えベクターを提供する。
(i) 上記宿主細胞を培養培地で培養する工程と、
(ii) 前記培養培地から本明細書に定義する複合体を分離するか、又は宿主細胞を溶解させた後に宿主細胞溶解物から本明細書に定義する複合体を分離する工程と
を含む。
(iii) 例えば、尿素又は塩酸グアニジン(GuHCl)を含有する溶液に再懸濁させることによって、本明細書に定義する複合体を可溶化する工程
を更に含み、工程(iii)は、上記工程(ii)の後に行われる。
(iv) 好ましくは一段階アフィニティクロマトグラフィによって、本明細書に定義する複合体を精製する工程
を更に含むことが好ましく、工程(iv)は、上記工程(ii)、又は存在する場合は工程(iii)の後に行われる。
(i) 前記複合体を化学的に合成する工程と、
(ii) 前記複合体を精製する工程と
を含む方法を提供する。
(i) 細胞透過性ペプチド、少なくとも1つの抗原若しくは抗原断片、及び/又は少なくとも1つのTLRペプチドアゴニストを別々に合成し、
(ii) 任意で、前記細胞透過性ペプチド、前記少なくとも1つの抗原若しくは抗原断片、及び/又は前記少なくとも1つのTLRペプチドアゴニストを精製し、
(iii) 前記細胞透過性ペプチド、前記少なくとも1つの抗原若しくは抗原断片、及び/又は前記少なくとも1つのTLRペプチドアゴニストを、任意でスペーサ若しくはリンカーによって又は上記架橋剤によって、上記の通り共有結合させる
方法を提供する。
更に別の態様では、本発明は、神経膠腫、特に、神経膠芽腫の予防及び/又は治療において使用するための本明細書に定義する複合体をロードした細胞に関する。例えば、本明細書に定義する複合体をロードした細胞は、治療される被験体由来の細胞、特に、治療される被験体由来の単離細胞、即ち、治療される被験体から単離された細胞である。
(i) 前記細胞に本発明の複合体を形質導入又はトランスフェクトする工程と、
(ii) 培養培地中で前記細胞を培養する工程と、
(iii) 前記培養培地から前記細胞を分離する工程と
を含んでいてよい。
別の態様によれば、本発明は、神経膠腫、特に、神経膠芽腫の予防及び/又は治療において使用するための組成物であって、
(i) 上記複合体、
(ii) 上記核酸、
(iii) 上記ベクター、
(iv) 上記宿主細胞、及び
(v) 上記本明細書に定義する複合体をロードした細胞
から選択される少なくとも1つの成分を含む組成物を提供する。
好ましくは、本発明に係る組成物は、本明細書に定義する複合体を含む。
(i) 上記複合体、
(ii) 上記核酸、
(iii) 上記ベクター、
(iv) 上記宿主細胞、及び
(v) 上記複合体をロードした細胞
から選択される少なくとも1つの成分を含むワクチンを提供する。
好ましくは、本発明に従って使用するためのワクチンは、本明細書に定義する複合体を含む。
(i) 上記複合体、
(ii) 上記核酸、
(iii) 上記ベクター、
(iv) 上記宿主細胞、及び
(v) 上記複合体をロードした細胞
のうちの少なくとも1つを含むキットオブパーツに関する。
特に、本発明のキットオブパーツは、1超の成分(i)〜(v)を含んでいてよい。例えば、本発明に係るキットオブパーツは、(i)においては少なくとも2つの異なる複合体、(ii)においては少なくとも2つの異なる核酸、(iii)においては少なくとも2つの異なるベクター、(iv)においては少なくとも2つの異なる宿主細胞、及び/又は(v)においては少なくとも2つの異なる細胞を含んでいてよい。例えば、本発明のキットオブパーツは、少なくとも2つの異なる複合体(i)及び/又は少なくとも2つの異なる核酸(ii)を含んでいてよい。
別の態様では、本発明は、神経膠腫、特に、神経膠芽腫の予防、治療、又は安定化のための(医薬を調製するための)(i)本明細書に記載する複合体及び/又は(ii)本明細書に記載する複合体をロードした細胞、例えば、抗原提示細胞のいずれか1つの使用を提供する。したがって、本発明は、神経膠腫、特に、神経膠芽腫の予防、治療、又は安定化において使用するための(i)本明細書に記載する複合体及び/又は(ii)本明細書に記載する複合体をロードした細胞、例えば、抗原提示細胞のいずれか1つを提供する。
細胞透過性ペプチドと、
少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープと、
少なくとも1つのTLRペプチドアゴニストと
を含み、
前記成分a)〜c)が共有結合している複合体を前記被験体に投与することを含む方法を提供する。
(i) 上記複合体、
(ii) 上記核酸、
(iii) 上記ベクター、
(iv) 上記宿主細胞、及び
(v) 上記複合体をロードした細胞
から選択される少なくとも1つの成分を含む。
好ましくは、本発明に係る診断組成物は、上記複合体を含む。
本発明に従って使用するための複合体;本発明に従って使用するための複合体をロードした細胞、例えば、抗原提示細胞;本発明の組成物;本発明の医薬組成物、又は本発明のワクチンは、経腸的に(例えば、経口的又は直腸内)及び非経口的に(例えば、静脈内)又はこれらの組合せを含む、上記の任意の方法で投与してよい。非経口投与としては、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、皮内、及び筋肉内が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、本発明に従って使用するための複合体;本発明に従って使用するための複合体をロードした細胞、例えば、抗原提示細胞;本発明の組成物;本発明の医薬組成物、及び/又は本発明のワクチンは、全身投与経路を介して、又は脳室内、脳内、頭蓋内、若しくは側脳室内投与等のCNSへの直接投与を介して投与される。脳室内、脳内、頭蓋内、又は側脳室内投与等のCNSへの直接投与が好ましいが、その理由は、CNSに直接投与する場合、本発明に従って使用するための複合体が、血液脳関門を通過しなくてもよいためである。しかし、全身投与も好ましく、その理由は、患者の利便性、延いては、コンプライアンスが高まるためである。全身投与では、静脈内、動脈内、皮下、又は皮内投与等の非経口投与経路が好ましい。節内投与も好ましい。本発明に従って使用するための複合体;本発明に従って使用するための複合体をロードした細胞、例えば、抗原提示細胞;本発明の組成物;本発明の医薬組成物、又は本発明のワクチンは、好ましくは、局所、腫瘍内、皮内、皮下、筋肉内、鼻腔内、又は節内経路を介して投与してもよい。また、本発明に従って使用するための複合体;本発明に従って使用するための複合体をロードした細胞、例えば、抗原提示細胞;本発明の組成物;本発明の医薬組成物、又は本発明のワクチンは、組成物の緩徐放出及び緩徐制御静脈内点滴を可能にする、インプラントの形態で投与してもよい。例えば、本発明に従って使用するための複合体;本発明に従って使用するための複合体をロードした細胞、例えば、抗原提示細胞;本発明の組成物;本発明の医薬組成物、又は本発明のワクチンは、皮下投与してもよい。
本発明に係る方法及び使用における本発明に従って使用するための複合体;本発明に従って使用するための複合体をロードした細胞、例えば、抗原提示細胞;本発明の組成物;本発明の医薬組成物、又は本発明のワクチンの投与は、単独で行ってもよく、神経膠腫、特に、神経膠芽腫の治療及び/又は安定化に有用な助剤と組み合わせて行ってもよい。
(i)本明細書に定義する複合体と、
(ii)化学療法剤、標的薬、及び/又は免疫療法剤、例えば、免疫チェックポイント調節剤と
の組合せを提供する。
本発明は、神経膠腫、特に、神経膠芽腫に罹患しているか又は神経膠腫、特に、神経膠芽腫を発現するリスクのある任意の被験体に適用することができる。特に、前記複合体の治療効果は、前記抗原又は抗原エピトープに対する免疫応答、特に、CD4+ヘルパーT細胞及び/又はCD8+細胞傷害性T細胞に依存する、及び/又はMHCクラスI分子及び/又はMHCクラスII分子に拘束される応答を惹起することであり得る。また、本発明に係る被験体は、腫瘍が外科的に切除されていることも好ましい。
この試験の目的は、本発明に従って使用するための複合体が樹状細胞の成熟を誘導する能力について調べることであった。本試験では、本発明に従って使用するための複合体は、細胞透過性ペプチド「Z13」と、様々な抗原由来の異なるCD8+及びCD4+エピトープからなるタンパク質「MAD5」と、TLR4ペプチドアゴニスト「EDA」とを含む融合タンパク質である。したがって、N末端位置にEDAペプチドを有する融合タンパク質と、Z13若しくはEDA又は両方を有しない様々なコントロールコンジュゲートタンパク質とを設計した。
配列:
特徴:
− Mad5カーゴは、OVACD4、gp100CD8、EalphaCD4、及びOVACD8エピトープを含有する、
− EDA TLRアゴニストを含有する(Lasarte,J.J.,et al.,The extra domain A from fibronectin targets antigens to TLR4−expressing cells and induces cytotoxic T cell responses in vivo.J Immunol,2007.178(2):p.748−56)、
− ストレージバッファ:50mM Tris−HCl、150mM NaCl、10%グリセロール、2mM DTT、1M L−アルギニン、pH8
− エンドトキシンレベル:<0.01EU/ug。
配列:
特徴:
− Mad5カーゴは、OVACD4、gp100CD8、EalphaCD4、及びOVACD8エピトープを含有する、
− ストレージバッファ:50mM Tris−HCl、150mM NaCl、10%グリセロール、2mM DTT、1M L−アルギニン、pH9、
− エンドトキシンレベル:
○ バッチ1:0.32EU/mg
○ バッチ2:0.44EU/mg。
配列:
特徴:
− Mad5は、OVACD4、gp100CD8、EalphaCD4、及びOVACD8エピトープを含有する、
− ストレージバッファ:50mM Tris−HCl、150mM NaCl、10%グリセロール、2mM DTT、0.5M L−アルギニン、pH8、
− エンドトキシンレベル:0.069EU/mg。
この試験の目的は、様々なTCRトランスジェニックマウス由来の骨髄由来樹状細胞(BMDC)及び脾細胞を用いて、インビトロ系におけるマウスの機能的MHCクラスI拘束性交差提示を評価することであった。この目的のために、コンストラクトEDAZ13Mad5及びMad5(実施例1に上記)及びコンストラクトEDAMad5を用いた。
配列
特徴:
− Mad5カーゴは、OVACD4、gp100CD8、EalphaCD4、及びOVACD8エピトープを含有する、
− EDA TLRアゴニストを含有する、
− ストレージバッファ:50mM Tris−HCl、150mM NaCl、10%グリセロール、2mM DTT、0.5M L−アルギニン、pH8、
− エンドトキシンレベル:1.8EU/mg。
ポリクローナルCD8+T細胞応答の誘導におけるEDAコンジュゲートタンパク質の有効性を調べるために、2nmol又は10nmolのコンストラクトEDAZ13Mad5又はEDAMad5(実施例1及び2に記載)のいずれかを皮下注射することによって、C57BL6マウスに2回ワクチン接種した(Wk0及びWk2)。ポジティブコントロール群には、Mad5及びTLR4アゴニストMPLA(EDAと等モル)をワクチン接種した。2nmolのコンストラクト(図6)及び10nmolのコンストラクト(図7)の2つの用量を評価した。1群当たり3頭〜4頭のマウスを用いた。
腫瘍成長の管理に対するEDAコンストラクトタンパク質の効果を評価するために、EG.7−OVA胸腺腫細胞のs.c.モデルを選択した。C57BL/6マウスの左側腹部に3×105個のEG7−OVA腫瘍細胞をs.c.移植した。腫瘍移植後、5日目及び13日目に、10nmolの以下のコンストラクト(コンストラクトの説明については実施例1及び2を参照):EDAZ13Mad5、EDAMad5、Mad5、又はMad5及びMPLA(EDAと等モル)のうちの1つをマウスの右側腹部にs.c.ワクチン接種した。腫瘍サイズをノギスで測定した。
半治療設定においてB16−OVA腫瘍細胞を用いて肺転移モデルにおける有効性を評価するために、様々なコンストラクトタンパク質を用いた:EDAMad5、EDAZ13Mad5、Z13Mad5+MPLA(コンストラクトの設計については実施例1及び2を参照)、及びMPLAのみ。C57BL/6マウスに1×105個のB16−OVAメラノーマ腫瘍細胞をi.v.移植し、同時に(d0)、2nmolのワクチン(EDAMad5、EDAZ13Mad5、Z13Mad5+MPLA、MPLAのみ)を右側腹部に皮下注射することによって投与した。9日間後、マウスに同用量で2回目のワクチン接種を行った。更に、コントロール群に、2nmolのZ13Mad5及びTLR4アゴニストMPLA(EDAと等モル)又はMPLAのみをワクチン接種した。13日目にマウスを安楽死させ、肺を摘出した。各肺ごとに転移病巣の数を計数した。結果を図12に示す。
更に、様々なコンストラクトタンパク質EDAMad5、EDAZ13Mad5、及びZ13Mad5+MPLA(コンストラクトの設計については実施例1及び2を参照)の有効性を、予防設定の肺転移モデルにおいて評価した。腫瘍細胞を移植する21日間及び7日間前(d−21及びd−7)に、2nmolのEDAZ13Mad5、EDAMad5、又はZ13Mad5+MPLA(EDAと等モル)を右側腹部に皮下注射することによってC57BL/6マウスにワクチン接種した。0日目に、1×105個のB16−OVAメラノーマ腫瘍細胞をマウスにi.v.移植した。14日目にマウスを安楽死させ、肺を摘出した。結果を図13に示す。
この実施例においても、本発明に従って使用するための複合体は、細胞透過性ペプチド「Z13」、様々な抗原由来の異なるCD8+及びCD4+エピトープからなるタンパク質「MAD5」、及びTLR2ペプチドアゴニスト「Anaxa」を含む融合タンパク質である。したがって、C末端又はN末端位置にAnaxaペプチドを有する融合タンパク質を設計した。
配列:
特徴:
− Mad5カーゴは、OVACD4、gp100CD8、EalphaCD4、及びOVACD8エピトープを含有する、
− Annexinの35merペプチドを含有する、
− ストレージバッファ:50mM Tris−HCl、150mM NaCl、10%グリセロール、2mM DTT、0.5M L−アルギニン、pH8
− エンドトキシンレベル:5.17EU/mg。
配列:
特徴:
− Mad5カーゴは、OVACD4、gp100CD8、EalphaCD4、及びOVACD8エピトープを含有する、
− Annexinの35merペプチドを含有する、
− ストレージバッファ:50mM Tris−HCl、150mM NaCl、10%グリセロール、2mM DTT、0.5M L−アルギニン、pH8、
− エンドトキシンレベル:3.1EU/mg。
この試験の目的は、Z13Mad5Anaxa及びAnaxaZ13Mad5コンストラクトタンパク質(これらコンストラクトタンパク質の設計については実施例7を参照)がアゴニストとしてTLR2に結合できるかどうかを評価することであった。HEK−Blue(商標)hTLR2を平底96ウェルプレートの培養培地に播種し、0.3μM、1μM、又は3μMのAnaxaZ13Mad5又はZ13Mad5Anaxaで刺激し、37℃で24時間インキュベートした。500ng/mLのPam3CSK4(TLR2アゴニスト)をポジティブコントロールに用いた。
CD8+T細胞応答の誘導における実施例7のAnaxaコンジュゲートタンパク質の有効性を調べるために、2nmolのAnaxaZ13Mad5又は2nmolのZ13Mad5Anaxaを皮下注射することによってC57BL/6マウスに2回(Wk0及びWk2)ワクチン接種した。最後のワクチン接種の7日間後、マウスから採血し、血液中のOVA特異的免疫応答をモニタリングするために、ペンタマー染色を実施した(1群当たり4頭のマウスを用いた実験1回)。結果を図15及び16に示す。
腫瘍成長の管理に対する実施例7で設計したAnaxaコンジュゲートタンパク質の効果を調べるために、ベンチマーク腫瘍モデル、即ち、EG.7−OVA胸腺腫細胞のs.c.移植を用いた。
この試験の目的は、様々なTLRアゴニストにコンジュゲートした様々なコンストラクトタンパク質ワクチン、即ち、実施例1及び7のEDAZ13Mad5及びZ13Mad5Anaxaの腫瘍成長の管理に対する有効性を比較することであった。この目的のために、実施例10で既に記載した通り、C57BL/6マウスの左側腹部に3×105個のEG.7−OVA胸腺腫細胞をs.c.移植した。5日目及び13日目に、2nmolのEDAZ13Mad5、Z13Mad5Anaxa、又はZ13Mad5+MPLA(EDAと等モル)の同時注射によって、マウス(1群当たり7頭の個々のマウス)の右側腹部にs.c.ワクチン接種した。
コンジュゲートワクチンの最適用量を特定するために、3つの異なる用量(0.5nmol、2nmol、及び10nmol)のZ13Mad5Anaxa(実施例7を参照)を、その腫瘍成長を管理する能力について評価した。Z13Mad5Anaxaコンストラクトの用量効果を、実施例10に既に記載したEG.7−OVA胸腺腫細胞のs.c.モデルにおいて評価した。腫瘍移植後、0.5nmol、2nmol、又は10nmolのZ13Mad5Anaxaを治療設定においてマウスに2回(腫瘍移植後5日目及び13日目)ワクチン接種した。
この試験は、特異的免疫応答を惹起することができ、上に示した皮下腫瘍モデルEG7において腫瘍成長を管理するのに有効であるというZ13Mad5Anaxaコンジュゲートワクチンの有効性を示した上記実施例に基づいていた(実施例7を参照)。
上記実験(実施例13)に基づいて、節内投与経路について更に調べた。この目的のために、Z13Mad5Anaxa(実施例7を参照)の節内注射によって惹起される免疫応答について調べた。
上記と同じZ13Mad5Anaxaコンストラクト(実施例7を参照)を用いて3回目のワクチン接種の影響を特定することを目的として、ワクチン接種スケジュール評価作業を開始した。既に結果が得られている皮下経路を選択した。
i) 0日目、3日目、及び7日目に3回ワクチン接種、並びに
ii) 0日目、7日目、及び14日目に3回ワクチン接種。
本発明に従って使用するための複合体におけるCPP成分及びTLRアゴニスト成分の両方の効果を調べるために、上記融合タンパク質(実施例1、2、及び7を参照)を再度使用した。
配列:
特徴:
− Mad5カーゴは、OVACD4、gp100CD8、EalphaCD4、及びOVACD8エピトープを含有する、
− C末端位置にAnnexinの35merペプチドを含有する、
− ストレージバッファ:50mM Tris−HCl、150mM NaCl、10%グリセロール、2mM DTT、0.5M L−アルギニン、pH8、
− エンドトキシンレベル:バッチ1−12.15EU/mg。
最近、Anaxaペプチドが、TLR2を介するシグナル伝達によってアジュバント活性を有することが示され(国際公開第2012/048190(A1)号)、一方、EDAペプチドは、TLR4の天然リガンドである(Okamura,Y.,et al.,The extra domain A of fibronectin activates Toll−like receptor 4.J Biol Chem,2001.276(13):p.10229−33)。
この試験は、予防設定のメラノーマ肺転移モデルにおける、本発明に従って使用するための複合体、即ち、EDAZ13Mad5の有効性を示す実施例6に基づいている(図13を参照)。
この試験は、同じモデル(半治療設定)及び実験スケジュールを用いる実施例18に基づいている。しかし、実施例18におけるEDA TLRペプチドの代わりに、TLRアゴニストとして「Anaxa」ペプチドを含む本発明に係る複合体の効果を調べた。
この試験では、別の癌モデル、即ち、神経膠芽腫モデルを用いた。神経膠腫は、成人における原発性脳腫瘍の最も頻度の高い形態であり、多形性神経膠芽腫(GBM)が最も致死性が高い。この腫瘍は、高度に浸潤性且つ攻撃性の挙動を示すことで有名である。現在、GBMに対する最良の治療は、手術、化学療法、及び放射線療法の組合せを含むレジメンであるが、生存期間中央値は僅か14.6ヶ月間である。神経膠腫患者の予後を改善する新規治療法が医学的に切実に必要とされているが、未だ満たされていない。T細胞介在性免疫療法は、神経膠腫、特に高浸潤性GBMについての既存の治療法と併用するための、概念的に魅力的な治療選択肢である。
独立な実験において、コントロール及びZ13Mad5Anaxaワクチン接種マウスの生存をモニタリングした。治療設定では、i.c.腫瘍移植後7日目、21日目、及び35日目に2nmolのZ13Mad5Anaxaを3回連続してワクチン接種した。
この試験は、図17〜19に示す実施例10で得られた結果に基づいている。
この試験は、図17〜19に示す実施例10で得られた結果及び図37に示す実施例22で得られた結果に基づいている。この試験の目的は、定着腫瘍に対するZ13Mad5Anaxa(実施例7を参照)の効果を評価することであった。
この試験のプロトコルは、更なる群「Mad5Anaxa」(実施例16を参照)を評価したことを除いて、実施例10に記載の試験に対応する。
本発明に従って使用するための複合体における様々なCPPの効果を調べるために、上記融合タンパク質Z13Mad5Anaxa(実施例7を参照)を用いた。
より詳細にCD8 T細胞免疫応答を調べるために、C57BL/6マウスを3つの異なる群に割り付けた(1群当たりマウス3頭〜4頭):ナイーブ、Z13Mad5Anaxa、又はZ14Mad5Anaxa。
腫瘍成長及び生存に対する様々な細胞透過性ペプチドを有する複合体の効果を調べるために、EG.7−OVA s.c.モデルを用いた。d0に、C57BL/6マウスの左側腹部に3×105個のEG7−OVA腫瘍細胞をs.c.移植し、3つの異なる群に割り付けた(ナイーブ、Z13Mad5Anaxa、及びZ14Mad5Anaxa)。マウスの右側腹部に0.5nmolのZ13Mad5Anaxa又はZ14Mad5Anaxaをs.c.注射することによって、腫瘍移植後d5及びd13に2回ワクチン接種した。
この実験では、TLRアゴニスト「EDA」を有する複合体を用いることによって、本発明に従って使用するための複合体における様々なCPPの効果を調べた。したがって、上記融合タンパク質EDAZ13Mad5(実施例1を参照)を用いた。
腫瘍成長及び生存に対するEDAZ14Mad5の効果を調べるために、EG.7−OVA s.c.モデルを用いた(同モデルにおけるEDAZ13Mad5の効果については実施例4及び図9〜11を参照)。
本発明に係る複合体の有効性について調べるために、神経膠芽腫モデルを選択した(実施例20を参照)。即ち、Z13Mad5Anaxa(実施例7を参照;配列番号28)をマウスのある群に投与し、一方、Z13Mad5(配列番号29)及びAnaxa(配列番号15)を(両方一緒に)マウスの別の群に投与した。
異なる抗原カーゴ(「Mad8」)の効果について調べるために、細胞透過性ペプチド、様々な抗原、及びTLRペプチドアゴニストを含む別の複合体を設計した(「Z13Mad8Anaxa」)。Z13Mad8Anaxaは、抗原カーゴにおけるZ13Mad5Anaxa(実施例7に記載)とは異なる。特に「Z13Mad8Anaxa」は、細胞透過性ペプチド「Z13」と、糖タンパク質70のCD8及びCD4エピトープを含む抗原カーゴ「MAD8」と、TLRペプチドアゴニスト「Anaxa」とを含む融合タンパク質である。以下にZ13Mad8Anaxaのアミノ酸配列を示し、細胞透過性ペプチド「Z13」を下線付きで示し、TLRペプチドアゴニスト「Anaxa」をイタリック体で示す。
更なる異なる抗原カーゴ(「Mad11」)の効果について調べるために、細胞透過性ペプチドと、様々な抗原と、TLRペプチドアゴニストとを含む別の複合体を設計した(「Z13Mad11Anaxa」)。Z13Mad11Anaxaは、抗原カーゴがZ13Mad5Anaxa(実施例7に記載)とは異なる。特に「Z13Mad11Anaxa」は、細胞透過性ペプチド「Z13」と、Derouazi M,Wang Y,Marlu R,et al.Optimal epitope composition after antigen screening using a live bacterial delivery vector:Application to TRP−2.Bioengineered Bugs.2010;1(1):51−60.doi:10.4161/bbug.1.1.9482に記載の通り生存している2つのCD8エピトープを含む抗原カーゴ「MAD11」と、TLRペプチドアゴニスト「Anaxa」とを含む融合タンパク質である。以下にZ13Mad11Anaxaのアミノ酸配列を示し、細胞透過性ペプチド「Z13」を下線付きで示し、TLRペプチドアゴニスト「Anaxa」をイタリック体で示す。
更なる異なる抗原カーゴ(「Mad9」)の効果について調べるために、細胞透過性ペプチドと、様々な抗原と、TLRペプチドアゴニストとを含む別の複合体を設計した(「Z13Mad9Anaxa」)。Z13Mad9Anaxaは、抗原カーゴがZ13Mad5Anaxa(実施例7に記載)とは異なる。特に「Z13Mad9Anaxa」は、細胞透過性ペプチド「Z13」と、MC−38腫瘍細胞株由来のYadav et al.Nature.2014 Nov 27;515(7528):572−6によって同定されたネオ抗原を含む抗原カーゴ「MAD9」と、TLRペプチドアゴニスト「Anaxa」とを含む融合タンパク質である。以下にZ13Mad9Anaxaのアミノ酸配列を示し、細胞透過性ペプチド「Z13」を下線付きで示し、TLRペプチドアゴニスト「Anaxa」をイタリック体で示す。
この実験では、TLRアゴニスト「Anaxa」を有する複合体を用いることによって、本発明に係る複合体における更なる異なるCPPの効果を調べた。したがって、上記融合タンパク質Z13Mad5Anaxa(実施例7を参照、配列番号28)を用いた。
次に、本発明に係る複合体の有効性をナイーブマウスで調べた。即ち、Z13Mad5Anaxa(実施例7を参照;配列番号28)をマウスのある群に投与し、一方、Z13Mad5(配列番号29)及びAnaxa(配列番号15)を(両方一緒に)マウスの別の群に投与した。
更なる異なる抗原カーゴ(「Mad12」)の効果について調べるために、細胞透過性ペプチドと、様々な抗原と、TLRペプチドアゴニストとを含む別の複合体を設計した(「Z13Mad12Anaxa」)。Z13Mad12Anaxaは、抗原カーゴがZ13Mad5Anaxa(実施例7に記載)とは異なる。特に「Z13Mad12Anaxa」は、細胞透過性ペプチド「Z13」と、MC−38腫瘍細胞株由来のYadav et al.Nature.2014 Nov 27;515(7528):572−6によって同定された3つのネオ抗原を含む抗原カーゴ「MAD12」と、TLRペプチドアゴニスト「Anaxa」とを含む融合タンパク質である。以下にZ13Mad12Anaxaのアミノ酸配列を示す。
この試験の目的は、TLRペプチドアゴニストを有しない複合体(「Z13Mad5」、配列番号29、実施例1を参照)と比較した、本発明に従って使用するための複合体(「Z13Mad5Anaxa」、配列番号28、実施例7を参照)の樹状細胞の成熟を誘導する能力について調べた。
Claims (18)
- 神経膠腫、特に、神経膠芽腫の予防及び/又は治療において使用するための
a)細胞透過性ペプチドと、
b)少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープと、
c)少なくとも1つのTLRペプチドアゴニストと
を含み、
前記成分a)〜c)が、共有結合しており、
前記少なくとも1つの抗原又は抗原エピトープが、神経膠腫関連若しくは神経膠腫特異的抗原、又は神経膠腫関連若しくは神経膠腫特異的抗原エピトープであり、
前記少なくとも1つのTLRペプチドアゴニストが、TLR2ペプチドアゴニスト及び/又はTLR4ペプチドアゴニストであることを特徴とする複合体。 - 組み換えポリペプチド又は組み換えタンパク質である請求項1に記載の複合体。
- 前記細胞透過性ペプチドが、
(i)合計15アミノ酸〜45アミノ酸のアミノ酸配列長を有する、及び/又は
(ii)ZEBRAの最小ドメインの断片を含むアミノ酸配列を有し、前記最小ドメインが、配列番号3に係るZEBRAアミノ酸配列の170番目の残基から220番目の残基まで延在し、任意で、前記細胞透過性ペプチドが、配列番号3に係るZEBRAアミノ酸配列の189位と等価な位置にSer(S)を含むアミノ酸配列を有する
請求項1から2のいずれかに記載の複合体。 - 前記細胞透過性ペプチドが、配列番号6(CPP3/Z13)、配列番号7(CPP4/Z14)、配列番号8(CPP5/Z15)、若しくは配列番号11(CPP8/Z18)に係るアミノ酸配列を含むか若しくはからなるアミノ酸配列を有する請求項3に記載の複合体。
- 前記複合体が、1超の抗原又は抗原エピトープ、特に、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、又はそれ以上の抗原又は抗原エピトープを含み、好ましくは、前記1超の抗原又は抗原エピトープ、特に、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、又はそれ以上の抗原又は抗原エピトープが、前記複合体中に連続して位置する請求項1から4のいずれかに記載の複合体。
- 前記少なくとも1つの腫瘍エピトープが、CMV、EGFRvIII、EphA2、gp100、Her2/neu、IL−13Rα2、サバイビン、hTert、TRP−2、MAGE−A1、MAGE−A3、YKL−40、ブレビカン、ニューロリジン4、及びPTPRz1からなる群から選択される抗原のエピトープである請求項1から5のいずれかに記載の複合体。
- a) EGFRvIIIの1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体、
b) EphA2の1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体、
c) Her2/neuの1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体、
d) IL−13Rα2の1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体、
e) サバイビンの1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体、
f) TRP−2の1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体、
g) ブレビカンの1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体、
h) ニューロリジン4の1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体、及び/又は
i) PTPRz1の1以上のエピトープ又はその機能的配列変異体
を含む請求項5から6のいずれかに記載の複合体。 - a) 1以上のエピトープを含むEGFRvIIIの断片又はその機能的配列変異体、
b) 1以上のエピトープを含むEphA2の断片又はその機能的配列変異体、
c) 1以上のエピトープを含むHer2/neuの断片又はその機能的配列変異体、
d) 1以上のエピトープを含むIL−13Rα2の断片又はその機能的配列変異体、
e) 1以上のエピトープを含むサバイビンの断片又はその機能的配列変異体、
f) 1以上のエピトープを含むTRP−2の断片又はその機能的配列変異体、
g) 1以上のエピトープを含むニューロリジン4の断片又はその機能的配列変異体、
h) 1以上のエピトープを含むブレビカンの断片又はその機能的配列変異体、及び/又は
i) 1以上のエピトープを含むPTPRz1の断片又はその機能的配列変異体
を含む請求項7に記載の複合体。 - 前記少なくとも1つの腫瘍エピトープが、神経膠腫特異的ネオ抗原のエピトープである請求項1から5のいずれかに記載の複合体。
- 前記少なくとも1つのTLRペプチドアゴニストが、配列番号15に係るアミノ酸配列又は前記ペプチドのTLRアゴニスト能を抑制することなしに少なくとも90%の配列同一性を有するその配列変異体を含むか又はからなる請求項1から9のいずれかに記載の複合体。
- 神経膠腫、特に、神経膠芽腫の予防及び/又は治療において使用するための請求項1から10のいずれかに記載の複合体をコードしている核酸であって、前記複合体が、ポリペプチド又はタンパク質であることを特徴とする核酸。
- 神経膠腫、特に、神経膠芽腫の予防及び/又は治療において使用するための請求項11に記載の核酸を含むことを特徴とするベクター。
- 神経膠腫、特に、神経膠芽腫の予防及び/又は治療において使用するための請求項12に記載のベクターを含むことを特徴とする宿主細胞。
- 神経膠腫、特に、神経膠芽腫の予防及び/又は治療において使用するための請求項1から10のいずれかに記載の複合体がロードされた細胞であって、前記細胞が、好ましくは、抗原提示細胞、より好ましくは、樹状細胞であることを特徴とする細胞。
- 神経膠腫、特に、神経膠芽腫の予防及び/又は治療において使用するための
(i)請求項1から10のいずれかに記載の複合体;
(ii)請求項11に記載の核酸;
(iii)請求項12に記載のベクター;
(iv)請求項13に記載の宿主細胞;又は
(v)請求項14に記載の複合体がロードされた細胞
のうちの少なくとも1つを含み、好ましくは、ワクチンであることを特徴とする組成物。 - 神経膠腫、特に、神経膠芽腫の予防及び/又は治療において使用するための、請求項1から10のいずれかに記載の少なくとも1つの複合体又は請求項14に記載の少なくとも1つの細胞と、薬学的に許容し得る担体とを含むことを特徴とする医薬組成物。
- 神経膠腫、特に、神経膠芽腫の予防及び/又は治療において使用するための、
(i)請求項1から10のいずれかに記載の複合体と、
(ii)化学療法剤、標的薬、及び/又は免疫療法剤、例えば、免疫チェックポイント調節剤と
の組合せ。 - 神経膠腫、特に、神経膠芽腫の予防及び/又は治療において使用するための、請求項1から10のいずれかに記載の複合体、請求項14に記載の細胞、請求項15に記載の組成物、及び/又は請求項16に記載の医薬組成物を含むことを特徴とするキット。
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