JP6913725B2 - インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤の合成のためのプロセス - Google Patents

インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤の合成のためのプロセス Download PDF

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Description

本出願は、２０１３年１１月８日に出願された米国仮特許出願第６１／９０１，６８９号の優先権の利益を主張し、その全体は参照により本明細書に援用される。
発明の分野
本出願は、４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド（癌及び他の障害の治療において有用なインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼの阻害剤）を作製するプロセス及び中間体に関する。
トリプトファン（Ｔｒｐ）は、タンパク質、ナイアシン及び神経伝達物質である５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）の生合成のために要求される必須アミノ酸である。酵素であるインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＮＤＯまたはＩＤＯとしても公知である）は、Ｌ−トリプトファンからＮ−ホルミル−キヌレニンへの分解における第１のステップ及び律速段階を触媒する。ヒト細胞において、ＩＤＯ活性からもたらされるＴｒｐの枯渇は、顕著なガンマインターフェロン（ＩＦＮ−γ）誘導可能な抗菌性エフェクター機構である。ＩＦＮ−γ刺激はＩＤＯの活性化を誘導し、それはＴｒｐの枯渇をもたらし、それによってＴｒｐ依存性細胞内病原体（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ及びＣｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ等）の増殖を阻止する。ＩＤＯ活性は多くの腫瘍細胞に対する抗増殖性効果も有し、ＩＤＯ誘導は同種異系腫瘍の拒絶の間にインビボで観察され、腫瘍拒絶プロセスにおけるこの酵素についての役割の可能性を指摘する（非特許文献１；非特許文献２）。
末梢血リンパ球（ＰＢＬ）と共培養されたＨｅＬａ細胞が、ＩＤＯ活性のアップレギュレーションを介して免疫阻害表現型を獲得することが観察されている。インターロイキン２（ＩＬ２）による処理に際してのＰＢＬ増殖の低減は、ＰＢＬによるＩＦＮＧ分泌に応答した腫瘍細胞によって放出されるＩＤＯから生じると考えられた。この効果は、特異的なＩＤＯ阻害剤である１−メチル−トリプトファン（１ＭＴ）による処理によって無効となった。腫瘍細胞におけるＩＤＯ活性が抗腫瘍応答を損なう役目を果たし得ることが提案された（非特許文献３）。
近年、Ｔｒｐ枯渇の免疫調節性の役割が非常に注目されている。さまざまな方向からの証拠は、ＩＤＯが免疫寛容の誘導に関与することを示唆する。哺乳類の妊娠、癌抵抗性、慢性感染症及び自己免疫疾患の研究は、ＩＤＯを発現する細胞がＴ細胞応答を抑制することができ、寛容を促進することができることを示している。Ｔｒｐ異化作用の加速が、感染、悪性腫瘍、自己免疫疾患及びＡＩＤＳ等の細胞性免疫の活性化に関連する疾患及び障害、ならびに妊娠の間に観察されている。例えば、ＩＦＮレベルの増加及び尿のＴｒｐ代謝物質レベルの上昇が自己免疫疾患において観察されており、自己免疫疾患において起こるＴｒｐの全身性または局所的な枯渇がこれらの疾患の悪化及び消耗の症状に関し得ることが提唱されている。この仮説を支持するように、高レベルのＩＤＯが、関節炎の関節滑液から単離した細胞において観察された。ＩＦＮはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）患者においても上昇し、ＩＦＮレベルの増加は予後の悪化と関連する。したがって、ＨＩＶ感染症によってＩＤＯが慢性的に誘導され、日和見感染によって更に増加され、Ｔｒｐの慢性的な損失が、悪液質、認知症及び下痢ならびに恐らくＡＩＤＳ患者の免疫抑制に関与するメカニズムを開始することが提案された（非特許文献４）。この目的に向けて、ＩＤＯ阻害がウイルス特異的なＴ細胞のレベルを促進することができ、付随して、ＨＩＶのマウスモデルにおいてウイルス感染マクロファージの数を低減し得ることが近年示された（非特許文献５）。
ＩＤＯは、子宮内での胎児拒絶を防止する免疫抑制性プロセスにおいて役割を果たすと考えられている。４０年以上前に、組織移植免疫学によって予測されるものにもかかわらず、妊娠の間に、遺伝的に異なる哺乳類胚が生存することが観察された（非特許文献６）。母親と胎児の解剖学的な分離及び胎児の抗原性未熟では、胎児の同種異系移植片の生存について完全に説明することができない。最近の注目は、母親の免疫学的寛容に集中している。ＩＤＯがヒト合胞体栄養細胞層細胞によって発現され、全身的なトリプトファン濃度が正常妊娠の間に落ちるので、母親−胎児の境界でのＩＤＯ発現が胎児の同種異系移植片の免疫学的拒絶を防止するのに必要であるという仮説が立てられた。この仮説を検証するために、妊娠マウス（同系胎児または同種異系胎児を保有する）を１ＭＴへ曝露し、すべての同種異系胚で急速なＴ細胞誘導性拒絶が観察された。したがって、トリプトファンの異化によって、哺乳類胎児はＴ細胞の活性を抑制して拒絶に対して防御し、マウス妊娠の間のトリプトファン異化作用のブロックは、母親のＴ細胞が胎児の同種異系移植片拒絶を誘発することを可能にすると思われる（非特許文献７）。
ＩＤＯによるトリプトファン分解に基づいた腫瘍免疫耐性メカニズムについての更なる証拠は、大部分のヒト腫瘍が構成的にＩＤＯを発現し、免疫原性マウス腫瘍細胞によるＩＤＯの発現は前免疫付与されたマウスによる免疫原性マウス腫瘍細胞の拒絶を防止するという観察に由来する。この効果は、腫瘍部位での特異的なＴ細胞の蓄積の欠如が伴い、顕著な毒性の非存在下において、ＩＤＯの阻害剤によるマウスの全身的な処理によって部分的に無効にさせることができる。したがって、癌患者の治療法用のワクチン接種の有効性がＩＤＯ阻害剤の同時投与によって改善され得ることが示唆された（非特許文献８）。ＩＤＯ阻害剤である１−ＭＴが化学療法剤と相乗してマウスにおいて腫瘍増殖を低減させることできることも示され、ＩＤＯ阻害は従来の細胞傷害性療法の抗腫瘍活性も促進し得ることを示唆する（非特許文献９）。
腫瘍に向けた免疫不応答に寄与する１つのメカニズムは、寛容原性の宿主ＡＰＣによる腫瘍抗原の提示であり得る。ＣＤ１２３（ＩＬ３ＲＡ）及びＣＣＲ６を共発現し、Ｔ細胞増殖を阻害する、ヒトＩＤＯを発現する抗原提示細胞（ＡＰＣ）のサブセットも記述されている。成熟及び未成熟の両方のＣＤ１２３陽性樹状細胞はＴ細胞活性を抑制し、このＩＤＯ抑制活性は１ＭＴによってブロックされた（非特許文献１０）。マウス腫瘍灌流リンパ節（ＴＤＬＮ）が、免疫抑制性レベルのＩＤＯを構成的に発現する形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）のサブセットを含有することも実証された。インビトロでリンパ節細胞の０．５％のみを構成するにもかかわらず、これらのｐＤＣは、ｐＤＣそれ自体によって提示された抗原へのＴ細胞応答を強力に抑制し、非抑制性ＡＰＣによって提示された第三者抗原へのＴ細胞応答も優性様式で抑制した。ｐＤＣの集団内で、大部分の機能的なＩＤＯ媒介性の抑制因子活性は、Ｂ系譜マーカーのＣＤ１９を共発現するｐＤＣの新規のサブセットと共に分離された。したがって、ＴＤＬＮ中のｐＤＣによるＩＤＯ媒介性の抑制は宿主の抗腫瘍性のＴ細胞応答を強力に抑制する局所的な微小環境を生成するという仮説が立てられた（非特許文献１１）。
ＩＤＯは、トリプトファン、セロトニン及びメラトニンのインドール部分を分解し、キヌレニンとしてまとめて公知である神経刺激性及び免疫調節性の代謝物質の産生を開始する。局所的にトリプトファンを枯渇させ、アポトーシス促進キヌレニンを増加させることによって、樹状細胞（ＤＣ）によって発現されたＩＤＯはＴ細胞の増殖及び生存に非常に影響を与え得る。ＤＣにおけるＩＤＯ誘導は、調節性Ｔ細胞によって駆動される欠失性の寛容の一般的なメカニズムであり得る。かかる寛容原性応答が多様な生理病理の病態において作動することが予想できるので、トリプトファン代謝及びキヌレニン産生は、免疫系と神経系との間の重要な境界を表わし得る（非特許文献１２）。持続的な免疫活性化の状態において、遊離の血清Ｔｒｐの利用可能性は減少し、セロトニン産生の低減の結果として、セロトニン作動性機能も影響され得る（非特許文献１３）。
興味深いことには、インターフェロン−αの投与は、抑鬱症状及び認知機能における変化等の神経精神病学的な副作用を誘導することが観察されている。セロトニン作動性神経伝達への直接的な影響はこれらの副作用に寄与し得る。加えて、ＩＤＯの活性化がセロトニン（５−ＨＴ）の前駆体であるトリプトファのレベルの減少をもたらすので、ＩＤＯは、中枢の５−ＨＴ合成を低減させることによってこれらの神経精神病学的な副作用における役割を果たし得る。さらに、３−ヒドロキシ−キヌレニン（３−ＯＨ−ＫＹＮ）及びキノリン酸（ＱＵＩＮ）等のキヌレニン代謝物質は、脳機能に対する毒性効果を有する。３−ＯＨ−ＫＹＮは活性酸素種（ＲＯＳ）の産生を増加させることによって酸化ストレスを産生することができ、ＱＵＩＮは海馬のＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体の過剰刺激を産生することができ、それはアポトーシス及び海馬萎縮をもたらす。ＮＭＤＡ過剰刺激によって引き起こされるＲＯＳ過剰産生及び海馬萎縮の両方は抑鬱症に関連付けられている（非特許文献１４）。したがって、ＩＤＯ活性は抑鬱症における役割を果たし得る。
ＩＤＯの小分子阻害剤は、上記のもの等のＩＤＯ関連疾患を治療または防止するために開発されている。例えば、オキサジアゾール及び他のヘテロ環式ＩＤＯ阻害剤は、特許文献１及び特許文献２中で報告される。特許文献３は、ＩＤＯの阻害剤、たとえば１−メチル−ＤＬ−トリプトファン、ｐ−（３−ベンゾフラニル）−ＤＬ−アラニン、ｐ−［３−ベンゾ（ｂ）チエニル］−ＤＬ−アラニン及び６−ニトロ−Ｌトリプトファン等を使用して、トリプトファン及びトリプトファンの代謝物質の局所的細胞外濃度を改変することを含む、Ｔ細胞媒介性免疫を改変する方法を報告する（Ｍｕｎｎ，１９９９）。特許文献４として公開された特許文献５中で報告されたものは、Ｔ細胞寛容を促進または低減させるための抗原提示細胞を作製する方法である（Ｍｕｎｎ，２００３）。インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害活性を有する化合物が、特許文献６中で更に報告され、特許文献７は、他の治療法用の形式と組み合わせたインドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼの阻害剤の投与による癌または感染に罹患した対象を治療する方法に関する。
免疫抑制、癌の抵抗性及び／もしくは拒絶、慢性感染症、ＨＩＶ感染症、ＡＩＤＳ（悪液質、認知症及び下痢等のＡＩＤＳの兆候が含まれる）、自己免疫疾患または自己免疫障害（関節リウマチ等）、ならびに子宮内の免疫学的寛容及び胎児拒絶の防止におけるＩＤＯについての役割を指摘する実験データを考慮して、ＩＤＯ活性の阻害によるトリプトファン分解の抑制を目的とした治療剤が所望される。ＩＤＯの阻害剤を使用して、Ｔ細胞を活性化し、したがってＴ細胞が妊娠、悪性腫瘍またはウイルス（ＨＩＶ等）によって抑制される場合に、Ｔ細胞の活性化を促進することができる。ＩＤＯの阻害は、神経学的または神経精神的な疾患または障害（抑鬱症等）に罹患した患者のための重要な治療戦略でもあり得る。
ＩＤＯ阻害剤の有用性に起因して、ＩＤＯ阻害剤を作製する新しいプロセスの開発のための必要性がある。本出願はこの必要性などに関する。
米国特許公開第２００６／０２５８７１９号明細書 米国特許公開第２００７／０１８５１６５号明細書 国際公開第９９／２９３１０号 欧州特許第１５０１９１８号明細書 国際公開第０３／０８７３４７号 国際公開第２００４／０９４４０９号 米国特許公開第２００４／０２３４６２３号明細書
Ｄａｕｂｅｎｅｒ，ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，４６７：５１７−２４ Ｔａｙｌｏｒ，ｅｔ ａｌ．，１９９１，ＦＡＳＥＢ Ｊ．，５：２５１６−２２ Ｌｏｇａｎ，ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１０５：４７８−８７ Ｂｒｏｗｎ，ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，２９４：４２５−３５ Ｐｏｒｔｕｌａ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｂｌｏｏｄ，１０６：２３８２−９０ Ｍｅｄａｗａｒ，１９５３，Ｓｙｍｐ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．７：３２０−３８ Ｍｕｎｎ，ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８１：１１９１−３ Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．，９：１２６９−７４ Ｍｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．，１１：３１２−９ Ｍｕｎｎ，ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７：１８６７−７０ Ｍｕｎｎ，ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１４（２）：２８０−９０ Ｇｒｏｈｍａｎｎ，ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２４：２４２−８ Ｗｉｒｌｅｉｔｎｅｒ，ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１０：１５８１−９１ Ｗｉｃｈｅｒｓ ａｎｄ Ｍａｅｓ，２００４，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２９：１１−１７
式Ｉ
Figure 0006913725
 を有する、化合物４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミドは、酵素インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯとしても公知である）の阻害剤である。式Ｉの化合物に加えてその調製及び使用は、米国特許第８，０８８，８０３号（その全体は参照により本明細書に援用される）中で記述される。本明細書において提供される中間体及びプロセスは、重篤な疾患の治療のためのＩＤＯ阻害剤の開発についての継続的な必要性を満たすことを支援する。
本出願は、とりわけ式Ｉの化合物
Figure 0006913725
 の調製のための中間体及びプロセスを提供する。
したがって、本出願は、式Ｆ５の化合物
Figure 0006913725
 を、式Ｆ６のアルデヒド
Figure 0006913725
 と反応させて、式Ｆ７の化合物
Figure 0006913725
 を得ることを含むプロセスを提供し、式中、Ｐｇ１は以下で定義される。
本出願は、式Ｆ１５の化合物
Figure 0006913725
 を、式Ｆ５の化合物と反応させて、式Ｆ１６の化合物
Figure 0006913725
 を得ることを含むプロセスを更に提供し、式中、Ｒ１及びＲ３は以下で定義される。
本出願は、式Ｆ１７の化合物
Figure 0006913725
 を、式Ｆ５の化合物と反応させて、式Ｆ１８の化合物
Figure 0006913725
 を得ることを含むプロセスを更に提供し、式中、Ｒ４は以下で定義される。
プロセスステップのうちのある特定のものが以下に示されるスキーム中で例証されるが、個別のプロセスステップが個別にまたは任意の組み合わせで請求され得ることが意図される（例えば、スキーム（Ｉ）において、ステップＥ、Ｆ、Ｇ、Ｈ及びＩは個別にまたは組み合わせで請求され得る）。プロセスが、以下のスキームにおける各々のステップ及びすべてのステップを有する全体的なプロセスに限定されることは意図されない。
したがって、式Ｉの化合物の調製のための一般的スキームは、スキーム１中で記述される。
Figure 0006913725
したがって、本出願は、式Ｆ５の化合物
Figure 0006913725
 を、式Ｆ６のアルデヒド
Figure 0006913725
 （式中、Ｐｇ１はアミノ保護基である）と反応させて、式Ｆ７の化合物
Figure 0006913725
 を得ることを含むプロセスを提供する。
アミノ保護基Ｐｇ１を使用して、所望される変換を遂行する間に、アミノ基の望まれない反応を防止することができる。アミノ保護基は、窒素原子への容易な共有結的な付加、ならびに窒素原子からの選択的切断を可能にする。アルコキシカルボニル（エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及び同種のもの等）、アシル（アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）及び同種のもの等）、スルホニル（メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル及び同種のもの等）、アリールアルキル（ベンジル、４−メトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル（トリチル）及び同種のもの等）、アルケニルアルキル（アリル、プレニル及び同種のもの等）、ジアリールメチレニル（（Ｃ６Ｈ５）２Ｃ＝Ｎ及び同種のもの等）、及びシリル（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル及び同種のもの等）等の適切な「アミノ保護基」は、当業者に公知である。アミノ保護基の化学は、Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｅ、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、ｐｐ６９６−９２６、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００６年（その全体は参照により本明細書に援用される）中で見出すことができる。
いくつかの実施形態において、Ｐｇ１は、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、または９−フルオレニルメチルオキシカルボニルである。
いくつかの実施形態において、Ｐｇ１はＣ１−６アルコキシカルボニルである。
いくつかの実施形態において、Ｐｇ１はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
ステップＥのための適切な溶媒には、メタノールまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル及び同種のものが含まれるが、これらに限定されない。ハロゲン化炭化水素溶媒（すなわちジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンまたはテトラクロロエタン等のハロゲン化アルカン）も使用することができる。
いくつかの実施形態において、当該反応はテトラヒドロフランを含む溶媒構成要素中で遂行される。本明細書において使用される時、溶媒構成要素は１つの溶媒または溶媒の混合物を指し得る。いくつかの実施形態において、溶媒構成要素は有機溶媒である。いくつかの実施形態において、当該反応はハロゲン化炭化水素溶媒を含む溶媒構成要素中で遂行される。いくつかの実施形態において、当該ハロゲン化炭化水素溶媒はジクロロメタンである。
いくつかの実施形態において、当該反応はアセトニトリルを含む溶媒構成要素中で遂行される。
いくつかの実施形態において、当該反応はジクロロメタン及びアセトニトリルを含む溶媒構成要素中で遂行される。
いくつかの実施形態において、当該反応は還元剤の存在下において遂行される。
還元剤は、有機化合物をより低い酸化状態へ還元することができる任意の化合物であり得る。還元は、通常、基への水素原子の添加または基からの酸素原子の除去を包含する。例えば、Ｆ６等のアルデヒドは、式Ｆ５（ステップＥ、スキーム１）のアミンの存在下において、水素の添加（水素ガス（Ｈ２）の形状でまたはヒドリド試薬（ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ、ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４及び同種のもの等）の使用のいずれか）；トリフェニルホスフィンの使用；またはヨウ化ナトリウム、クロロトリメチルシラン及びメタノールの組み合わせの使用によって、還元することができる。いくつかの実施形態において、このステップは酸（トリフルオロ酢酸等）の存在下における酸性条件下で遂行することができる。いくつかの実施形態において、このステップは、約−１５℃〜約３０℃、例えば約−１５℃〜約０℃、約−５℃〜約５℃、約−５℃〜約０℃、または約０℃〜約４５℃の温度で遂行することができる。
いくつかの実施形態において、当該還元剤は、水素化ホウ素還元剤（例えばＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ、ＮａＢＨ４または他のホウ素含有ヒドリド還元剤）である。
いくつかの実施形態において、当該水素化ホウ素還元剤はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。
いくつかの実施形態において、当該反応はトリフルオロ酢酸の存在下において遂行される。
いくつかの実施形態において、プロセスは、式Ｆ７の当該化合物を脱保護して、式Ｆ８の化合物
Figure 0006913725
 を得ることを更に含む。
このステップＦのために有用なアミノ脱保護剤は、Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｅ（前出）中のもの等、当業者に公知である。特に、上記のアミノ保護基は、上記の様々な基に特異的な多くの入手可能なアミノ脱保護剤を使用して、化合物の他の所望される部分に影響を与えずに、好都合に除去することができる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は、例えば酸（塩酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸及び同種のもの等）；酸を生成することが公知の試薬の組み合わせ（例えば塩化アセチル及びメタノールの混合物）；またはルイス酸（例えばＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）による処理によって、窒素原子から除去（例えば加水分解）することができる。ベンジルオキシカルボニル基は、例えば水素及び触媒（パラジウム炭素等）による処理によって、窒素原子から除去（例えば水素化分解）することができる。
いくつかの実施形態において、アミノ脱保護剤はトリフルオロ酢酸である。いくつかの実施形態において、アミノ脱保護剤は、トリフルオロ酢酸、及び０．５容積％超の水、例えば体積で１．０容積％超の水、１．５容積％超の水、２．０容積％超の水、約２容積％〜約１０容積％の水、約１０容積％〜約２０容積％の水、または約２０容積％〜約５０容積％の水を含有する。いくつかの実施形態において、アミノ脱保護剤は、約９８：２の体積比のトリフルオロ酢酸及び水の混合物であり得る。いくつかの実施形態において、アミノ脱保護剤は、随意に溶媒（例えば水、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチルなど）中の塩酸であり得る。いくつかの実施形態において、溶媒構成要素は酢酸エチルである。いくつかの実施形態において、アミノ脱保護剤は、随意にアルコール等（イソプロパノール、メタノールまたはエタノール等）の溶媒中の塩酸であり得る。ハロゲン化炭化水素溶媒（例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンまたはテトラクロロエタン）も使用することができる。いくつかの実施形態において、塩酸及び式Ｆ７の化合物のモル比は、約６．０、約５．０、約４．０、約３．０、約２．０、約１．０または約１．１である。いくつかの実施形態において、ステップＦは、約−１０℃〜約６０℃、例えば約−１０℃〜約０℃、約０℃〜約２５℃、約２５℃〜約４５℃、または約４５℃〜約６０℃の温度で遂行することができる。
いくつかの実施形態において、当該脱保護は式Ｆ７の化合物を塩酸と反応させることを含む。
いくつかの実施形態において、当該脱保護は、イソプロパノールを含む溶媒構成要素中で、式Ｆ７の化合物を塩酸と反応させることを含む。
いくつかの実施形態において、当該脱保護は、ハロゲン化炭化水素溶媒を含む溶媒構成要素中で、式Ｆ７の化合物を塩酸と反応させることを含む。
いくつかの実施形態において、当該ハロゲン化炭化水素溶媒はジクロロメタンである。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｆ８の当該化合物を、有機塩基の存在下においてＰｇ２−ＮＨ−ＳＯ２−Ｘと反応させて、式Ｆ９の化合物
Figure 0006913725
 を得ることを更に含み、式中、
Ｐｇ２はアミノ保護基であり、
Ｘはハロである。
いくつかの実施形態において、Ｐｇ２−ＮＨ−ＳＯ２Ｃｌを調製し、式Ｆ８の化合物との反応において直ちに使用することができる。保護基Ｐｇ２は、アミンまたはスルホンアミドの保護のために当技術分野において公知の保護基のうちの任意のもの（Ｐｇ１について上で記載されたもの等）から選択することができる。いくつかの実施形態において、Ｐｇ２はアルコキシカルボニル基（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）であり得る。
適切な溶媒には、ジクロロメタン及び同種のもの等のハロゲン化炭化水素溶媒が含まれるが、これらに限定されない。有機塩基は、式Ｆ８の化合物及び保護されたアミノ−スルホニルクロリドの反応の間に生成されるＨＣｌを中和する役目を果たす任意の塩基であり得る。有機塩基には、トリ（Ｃ１−６）アルキルアミン（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）及び同種のもの）等）、環式第三級アミン（例えばＮ−メチルピペリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）及び同種のもの）等の非環式第三級アミンが含まれ得る。いくつかの実施形態において、有機塩基はトリエチルアミンであり得る。いくつかの実施形態において、このステップは、約−１５℃〜約６０℃、例えば約−１５℃〜約０℃、約０℃〜約２５℃、約２５℃〜約４５℃、または約４５℃〜約６０℃の温度で遂行することができる。
かかる実施形態において、Ｐｇ２−ＮＨ−ＳＯ２Ｃｌは、アルコール（エタノール、ｔｅｒｔブチルアルコール及び同種のもの等）をクロロスルホニルイソシアネート（ＣｌＳ（Ｏ）２ＮＣＯ）と反応させることによって得ることができる。
いくつかの実施形態において、Ｐｇ２は、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメチルオキシカルボニルである。
いくつかの実施形態において、Ｐｇ２はＣ１−６アルコキシカルボニルである。
いくつかの実施形態において、Ｐｇ２はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
いくつかの実施形態において、当該反応はハロゲン化炭化水素溶媒を含む溶媒構成要素中で遂行される。
いくつかの実施形態において、当該ハロゲン化炭化水素溶媒はジクロロメタンである。
いくつかの実施形態において、当該有機塩基はトリ（Ｃ１−６）アルキルアミンを含む。
いくつかの実施形態において、当該有機塩基はトリエチルアミンである。
いくつかの実施形態において、Ｘはクロロである。
いくつかの実施形態において、本発明は、当該式Ｆ９の化合物を脱保護して、式Ｆ１０の化合物
Figure 0006913725
 を得ることを更に含む。
いくつかの実施形態において、適切な脱保護剤には、式Ｆ７の化合物の脱保護のために上で記載されたものが含まれ得る。
いくつかの実施形態において、当該脱保護は式Ｆ９の化合物を塩酸と反応させることを含む。いくつかの実施形態において、当該脱保護は、アルコールを含む溶媒構成要素中で、式Ｆ９の化合物を塩酸と反応させることを含む。いくつかの実施形態において、当該アルコールはエタノールである。いくつかの実施形態において、当該脱保護は、酢酸エチルを含む溶媒構成要素中で、式Ｆ９の化合物を塩酸と反応させることを含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、当該式Ｆ１０の化合物を塩基と反応させて、式Ｉの化合物
Figure 0006913725
 を得ることを更に含む。
塩基をＦ１０中のオキサジアゾロン環の変換（例えば加水分解）のために使用して、式Ｉの化合物中のアミドキシムを随意に溶媒中で露出することができる（ステップＩ、スキーム１）。オキサジアゾロンとしてのアミドキシムの保護は、ヒドロキシル基の有害反応またはアミドキシムの反応を全体として防止するのに有用であり得る。塩基は、アルカリ金属水酸化物（例えばＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、Ｍｇ（ＯＨ）２など）等の無機塩基、または非環式アミン（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）など）、もしくは環式アミン（例えばピロリジン、ピペリジンなど）等の有機塩基のいずれかであり得る。塩基は、樹脂（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）及び同種のもの等）の形状で利用可能にできる。いくつかの更なる実施形態において、塩基は、水溶液（例えば約０．５Ｎの溶液、約１Ｎの溶液、約１．５Ｎの溶液、約２．５Ｎの溶液、約３Ｎ〜約５Ｎの溶液、約５Ｎ〜約１０Ｎの溶液）の形状で提供することができる。いくつかの実施形態において、塩基はアルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム等）である。いくつかの実施形態において、塩基は２ＮのＮａＯＨ水溶液であり得る。いくつかの実施形態において、溶媒はエタノールまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）であり得る。いくつかの実施形態において、溶媒はエタノール及び水の混合物であり得る。いくつかの実施形態において、式Ｆ１０の化合物を塩基と反応させて式Ｉの化合物を得ることは、約−１０℃〜約６０℃、例えば約−１０℃〜約２０℃、約０℃〜約３０℃、約０℃〜約１０℃、または約０℃〜約５℃の温度で遂行することができる。
いくつかの実施形態において、当該塩基はアルカリ金属水酸化物を含む。
いくつかの実施形態において、当該アルカリ金属水酸化物は水酸化ナトリウムである。
いくつかの実施形態において、当該反応は、テトラヒドロフラン、水及びエタノールを含む溶媒構成要素中で遂行される。
いくつかの実施形態において、式Ｆ５の化合物は、スキーム２中で示される一連のステップにおいて得ることができる。中間体４−アミノ−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド（Ｆ２）の調製は、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．（１９６５），２，２５３（その全体は参照により本明細書に援用される）中で記載され、クロロオキシム（Ｆ３）へのその変換は、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９８８），１８，１４２７（その全体は参照により本明細書に援用される）中で記載される。いくつかの実施形態において、式Ｆ３のクロロオキシムを随意に溶媒（水等）中で、続いて重炭酸ナトリウムを添加し、３−ブロモ−４−フルオロアニリンへカップリングして、式Ｆ４のアミドキシムを提供する。次いで、Ｆ４の化合物のアミドオキシム官能基は、約５０℃、約６０℃、約７０℃、約８０℃、約９０℃または約１００℃等の高温で、溶媒（酢酸エチル、ジオキサン、ＴＨＦ及び同種のもの等）中で、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＤＣＩ）を使用して、オキサジアゾロンまたは式のＦ５に変換することができる。
Figure 0006913725
あるいは、式Ｆ１０の化合物は、スキーム３中で示される一連のステップを介して得ることができる。
Figure 0006913725
いくつかの実施形態において、本出願は、式Ｆ１５の化合物
Figure 0006913725
 を、式Ｆ５
Figure 0006913725
 の化合物と反応させて、式Ｆ１６の化合物
Figure 0006913725
 を得ることを含むプロセスを提供し、
式中、
各々のＲ１は独立してアミノ保護基であり、
Ｒ３はＣ１−６アルキルまたはベンジルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ２−４アルケニル−Ｃ１−３アルキルまたはフェニル−Ｃ１−３アルキルであり、当該フェニル−Ｃ１−３アルキルは、１、２または３の独立して選択されるＣ１−４アルコキシ基によって随意に置換される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ２−４アルケニル−Ｃ１−３アルキルまたはフェニル−Ｃ１−３アルキルであり、当該フェニル−Ｃ１−３アルキルは、１、２または３のメトキシ基によって随意に置換される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はアリルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は４−メトキシベンジルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＣ１−６アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３はｔｅｒｔ−ブチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＣ１−４アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３はブチルである。
好ましくは、反応は還元剤の存在下において遂行される。還元剤は、有機化合物をより低い酸化状態へ還元することができる任意の化合物であり得る。いくつかの実施形態において、還元剤は、触媒の存在下における水素ガス、もしくはヒドリド試薬（ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ、ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４及び同種のもの等）；トリフェニルホスフィンの使用；またはヨウ化ナトリウム、クロロトリメチルシラン及びメタノールの組み合わせの使用であり得る。いくつかの実施形態において、このステップは、トリフルオロ酢酸等の酸の存在下において遂行することができる。このステップのために好適な溶媒には、イソプロピルアルコール、ＴＨＦ、ジオキサンまたは同種のものが含まれる。いくつかの実施形態において、このステップは、約−１５℃〜約３０℃、例えば約−１５℃〜約０℃、約−５℃〜約５℃、約−５℃〜約０℃、約０℃〜約５℃、または約０℃〜約４５℃の温度で遂行することができる。
いくつかの実施形態において、当該反応はテトラヒドロフランを含む溶媒構成要素中で遂行される。
いくつかの実施形態において、当該反応は還元剤の存在下において遂行される。
いくつかの実施形態において、当該還元剤は水素化ホウ素還元剤である。
いくつかの実施形態において、当該水素化ホウ素還元剤はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。
いくつかの実施形態において、当該反応はトリフルオロ酢酸の存在下において遂行される。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｆ１６の当該化合物を脱保護して、式Ｆ１０の化合物
Figure 0006913725
 を得ることを更に含む。
Ｒ１ＮをＮＨ２に置き換える化合物Ｆ１６の処理は、当業者に公知の特定のアミン保護基の脱保護のための方法（Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｅ、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、ｐｐ６９６−９２６、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００６年中のもの等）によって遂行することができる。いくつかの実施形態において、Ｒ１がアリルである場合、脱保護剤は、パラジウム触媒（例えばＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、Ｐｄ／ＣまたはＰｄ（ｄｂａ）ＤＰＰＢ）であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１が４−メトキシベンジルである場合、脱保護剤には、有機酸（トリフルオロ酢酸またはメタンスルホン酸及び同種のもの等）、無機酸（塩酸等）、水素及びパラジウム、またはアンモニア溶液中のナトリウムが含まれ得る。脱保護は、約３０℃〜約９０℃、例えば約５０℃〜約１００℃、または約６０℃〜約８０℃の温度で遂行することができる。
いくつかの実施形態において、当該脱保護は、式Ｆ１６の化合物をトリフルオロ酢酸と反応させることを含む。
いくつかの実施形態において、当該脱保護は、式Ｆ１６の化合物を塩酸と反応させることを含む。
化合物Ｆ１５は、スキーム４中で示されるような３ステッププロセス（ステップＪ、Ｋ及びＬ）によって、クロロスルホニルイソシアネートから作製することができる。
Figure 0006913725
したがって、本出願は、式Ｆ１５の当該化合物が、
式Ｆ１４の化合物
Figure 0006913725
 （式中、Ｒ２はＣ１−４アルキルであり；Ｒ３は上で定義される）を還元剤により処理して、当該式Ｆ１５の化合物を得ることを含むプロセスによって得られるプロセスを更に提供する。
いくつかの実施形態において、Ｒ２はメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２はエチルである。
いくつかの実施形態において、還元は水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）により実行することができる。適切な溶媒には、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラクロロエタン及び同種のもの等のハロゲン化炭化水素溶媒が含まれる。いくつかの実施形態において、還元は、およそ室温、例えば約−８０℃〜約３０℃、約−７８℃〜約０℃、約０℃〜約３０℃、または約２５℃〜約３０℃で遂行することができる。
いくつかの実施形態において、当該処理はハロゲン化炭化水素溶媒中で遂行される。
いくつかの実施形態において、当該ハロゲン化炭化水素溶媒はジクロロメタンである。
いくつかの実施形態において、当該還元剤は水素化ジイソブチルアルミニウムである。
いくつかの実施形態において、当該式Ｆ１４の化合物は、式Ｆ１３の化合物
Figure 0006913725
 を、1つ以上の独立して選択されるアミノ保護剤により保護して、式Ｆ１４の化合物を得ることを含むプロセスによって得られる。
Ｆ１４上の保護基Ｒ１は、当技術分野において公知の様々なアミノ保護基（前出）から選択することができる。いくつかの実施形態において、アミノ保護剤は臭化アリルまたは４−メトキシベンジル塩化物である。
いくつかの実施形態において、当該1つ以上のアミノ保護剤は、臭化アリル及び４−メトキシベンジルクロライドから選択される。
いくつかの実施形態において、当該保護は塩基の存在下において遂行される。
いくつかの実施形態において、当該塩基は炭酸カリウムである。
いくつかの実施形態において、当該保護は、アセトニトリルを含む溶媒構成要素中で遂行される。
いくつかの実施形態において、Ｆ１３の化合物の調製は、クロロスルホニルイソシアネートを、アルコールＲ３ＯＨ（式中、Ｒ３は上で定義される）及びグリシンエステルＨ２ＮＣＨ２ＣＯ２Ｒ２（式中、Ｒ２はＣ１−４アルキルである）により処理することによって得ることができる。いくつかの実施形態において、このステップＪは、有機酸（酢酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸等）の存在下において実行される。このステップのために好適な溶媒には、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラクロロエタン及び同種のものが含まれる。
いくつかの実施形態において、本出願は、式Ｆ１３の化合物
Figure 0006913725
 を提供し、
式中、
Ｒ２はＣ１−４アルキルであり、
Ｒ３はＣ１−６アルキルまたはベンジルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２はメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２はエチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＣ１−６アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３はｔｅｒｔ−ブチルである。
いくつかの実施形態において、式Ｆ１３の化合物は、エチル−２−（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル）アミノ）アセテート
Figure 0006913725
 である。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｆ１４
Figure 0006913725
 の化合物を更に提供し、
式中、
各々のＲ１は独立してアミノ保護基であり、
Ｒ２はＣ１−４アルキルであり、
Ｒ３はＣ１−６アルキルまたはベンジルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ２−４アルケニル−Ｃ１−３アルキルまたはフェニル−Ｃ１−３アルキルであり、該フェニル−Ｃ１−３アルキルは、１、２または３の独立して選択されるＣ１−４アルコキシ基によって随意に置換される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はアリルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は４−メトキシベンジルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２はメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２はエチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＣ１−６アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３はｔｅｒｔ−ブチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＣ１−４アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３はブチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＣ１−４アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３はブチルである。
いくつかの実施形態において、式Ｆ１４の化合物は、エチル−２−（アリル（Ｎ−アリル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル）アミノ）アセテート
Figure 0006913725
 である。
いくつかの実施形態において、式Ｆ１４の化合物は、エチル−２−（４−メトキシベンジル（Ｎ−４−メトキシベンジル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル）アミノ）アセテート
Figure 0006913725
 である。
いくつかの実施形態において、本出願は、式Ｆ１５の化合物
Figure 0006913725
 を提供し、
式中、
Ｒ３はＣ１−６アルキルまたはベンジルであり
各々のＲ１は独立してアミノ保護基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ２−４アルケニル−Ｃ１−３アルキルまたはフェニル−Ｃ１−３アルキルであり、当該フェニル−Ｃ１−３アルキルは、１、２または３の独立して選択されるＣ１−４アルコキシ基によって随意に置換される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はアリルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は４−メトキシベンジルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＣ１−６アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３はｔｅｒｔ−ブチルである。
いくつかの実施形態において、式Ｆ１５の化合物は、ｔｅｒｔ−ブチルアリル｛［アリル（２−オキソエチル）アミノ］スルホニル｝カルバメート
Figure 0006913725
 である。
いくつかの実施形態において、式Ｆ１５の化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（４−メトキシベンジル）｛［（４−メトキシベンジル）（２−オキソエチル）アミノ］スルホニル｝カルバメート
Figure 0006913725
 である。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｆ１６の化合物
Figure 0006913725
 を提供し、
式中、Ｒ３はＣ１−６アルキルまたはベンジルであり、各々のＲ１は独立してアミノ保護基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ２−４アルケニル−Ｃ１−３アルキルまたはフェニル−Ｃ１−３アルキルであり、該フェニル−Ｃ１−３アルキルは、１、２または３の独立して選択されるＣ１−４アルコキシ基によって随意に置換される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はアリルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は４−メトキシベンジルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＣ１−６アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３はｔｅｒｔ−ブチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＣ１−４アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３はブチルである。
いくつかの実施形態において、式Ｆ１６の化合物は、ｔｅｒｔ−ブチルアリル（Ｎ−アリル−Ｎ−（２−（４−（４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イルアミノ）エチル）スルファモイル）カルバメート
Figure 0006913725
 である。
いくつかの実施形態において、式Ｆ１６の化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（４−メトキシベンジル）−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−（４−（４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イルアミノ）エチル）スルファモイル）カルバメート
Figure 0006913725
 である。
スキーム５は、式Ｆ１０の化合物の調製のための代替の経路を詳しく説明する。
Figure 0006913725
本出願は、式Ｆ１７の化合物
Figure 0006913725
 （式中、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ベンジルまたは９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルである）を、式Ｆ５の化合物
Figure 0006913725
 と反応させて、式Ｆ１８の化合物
Figure 0006913725
 を得ることを含むプロセスも提供する。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はｔｅｒｔ−ブチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はベンジルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はエチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＣ１−３ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は２，２，２−トリクロロエチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルである。
このステップＱにおいて、化合物Ｆ１８は、いくつかの実施形態において、還元剤の存在下においてＦ１７を式Ｆ５のアミン化合物と反応させることによって調製することができる。
いくつかの実施形態において、当該反応は還元剤の存在下において実行される。
還元剤は、例えばトリ（Ｃ１−３アルキル）シラン（例えばトリエチルシラン）等のオルガノシランの使用；元素の水素、もしくはＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ、ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４及び同種のもの等のヒドリド試薬の使用；トリフェニルホスフィンの使用；またはヨウ化ナトリウム、クロロトリメチルシラン及びメタノールの組み合わせの使用によって、有機化合物をより低い酸化状態へ還元できる任意の化合物であり得る。いくつかの実施形態において、このステップは、トリフルオロ酢酸等の酸の存在下において遂行することができる。適切な溶媒には、ハロゲン化炭化水素溶媒（例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンまたはテトラクロロエタン）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ハロゲン化炭化水素溶媒は１，２−ジクロロエタンである。
いくつかの実施形態において、当該還元剤はオルガノシランである。
いくつかの実施形態において、当該還元剤はトリ（Ｃ１−３アルキル）シランである。
いくつかの実施形態において、当該還元剤はトリエチルシランである。
いくつかの実施形態において、当該反応は有機酸の存在下において実行される。
いくつかの実施形態において、当該有機酸はトリフルオロ酢酸である。
いくつかの実施形態において、当該有機酸はメタンスルホン酸である。
いくつかの実施形態において、当該反応はハロゲン化炭化水素溶媒を含む溶媒構成要素中で遂行される。
いくつかの実施形態において、当該ハロゲン化炭化水素溶媒はジクロロメタンである。
いくつかの実施形態において、当該ハロゲン化炭化水素溶媒は１，２−ジクロロエタンである。
いくつかの実施形態において、プロセスは、式Ｆ１８の当該化合物を脱保護して、式Ｆ１０の化合物
Figure 0006913725
 を得ることを更に含む。
いくつかの実施形態において、特定のアミン保護基（カルバメート等）の脱保護のための方法は、当業者に公知である（Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｅ、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、ｐｐ６９６−９２６、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００６年中のもの等）。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（例えばＲ４がｔｅｒｔ−ブチルである場合）は、例えば酸（塩酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸及び同種のもの等）；酸を生成することが公知の試薬の組み合わせ（例えば塩化アセチル及びメタノールの混合物）；またはルイス酸（例えばＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）による処理によって、窒素原子から除去（例えば加水分解）することができる。ベンジルオキシカルボニル基（例えばＲ４がベンジルである場合）は、例えば水素及び触媒（パラジウム炭素等）による処理によって、窒素原子から除去（例えば水素化分解）することができる。メトキシカルボニル基及びエトキシカルボニル基（すなわちＲ４がメチルまたはエチルである場合）は、無機塩基（ＫＯＨまたはＫ２ＣＯ３等）；試薬の組み合わせ（例えば塩化アセチル、ヨウ化ナトリウム及びアセトニトリルの混合物）；または酸（例えばＨＢｒ、ＡｃＯＨ）による処理によって除去することができる。２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基は、例えば触媒（例えばＺｎ／ＡｃＯＨまたはｃｄ／ＡｃＯＨ）による処理によって除去することができる。このステップのために好適な溶媒には、メタノールまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル及び同種のものが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、処理は、約３０℃〜約９０℃、例えば約５０℃〜約１００℃、または約６０℃〜約８０℃の温度で遂行することができる。
いくつかの実施形態において、当該脱保護は、酢酸の存在下において式Ｆ１８の化合物を亜鉛と反応させることを含む。
いくつかの実施形態において、当該脱保護は、テトラヒドロフランを含む溶媒構成要素中で遂行される。
いくつかの実施形態において、プロセスは、当該式Ｆ１０の化合物を塩基と反応させて、式Ｉの化合物
Figure 0006913725
 を得ることを更に含む。
いくつかの実施形態において、当該塩基はアルカリ金属水酸化物を含む。
いくつかの実施形態において、当該アルカリ金属水酸化物は水酸化ナトリウムである。
いくつかの実施形態において、当該反応は、テトラヒドロフラン、水及びエタノールを含む溶媒構成要素中で遂行される。
いくつかの実施形態において、プロセスは、式Ｆ１８の当該化合物を変換して、式Ｉの化合物
Figure 0006913725
 を得ることを更に含み、当該変換は式Ｆ１８の化合物を塩基と組み合わせて第１の混合物を形成することを含む。いくつかの実施形態において、塩基はＮ，Ｎ−ビス（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミンである。
いくつかの実施形態において、変換は第１の混合物へ酸を添加することを更に含む。いくつかの実施形態において、当該酸は強酸水溶液である。いくつかの実施形態において、当該強酸水溶液は塩酸水溶液である。
いくつかの実施形態において、当該変換は、テトラヒドロフラン及び酢酸エチルを含む溶媒構成要素中で遂行される。
本出願は、
ｉ）式Ｆ１９の化合物
Figure 0006913725
 を、式Ｆ５の化合物
Figure 0006913725
 と、トリエチルシラン及びメタンスルホン酸の存在下において反応させて、式Ｆ２０の化合物
Figure 0006913725
 を得ることと
ｉｉ）式Ｆ２０の該化合物を、式Ｉの化合物
Figure 0006913725
 へ変換し、当該変換は式Ｆ２０の該化合物のＮ，Ｎ−ビス（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミンとの組み合わせを含むことと
を含むプロセスも提供する。いくつかの実施形態において、当該変換は、当該組み合わせ後に塩酸水溶液を添加することを更に含む。
化合物Ｆ１７は、スキーム６中で示されるような１ステッププロセス（ステップＰ）によって、クロロスルホニルイソシアネートから作製することができる。
Figure 0006913725
いくつかの実施形態において、式Ｆ１７の化合物の調製は、クロロスルホニルイソシアネートを、随意に溶媒（例えばハロゲン化炭化水素溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラクロロエタン等））中で、２，２−ジメトキシエタンアミン及びアルコールＲ４ＯＨ（Ｒ４は上述のように定義される）により処理することによって得ることができる。いくつかの実施形態において、このステップは塩基の存在下において実行される。塩基は、非環式アミン（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）など）もしくは環式アミン（例えばピロリジン、ピペリジンなど）等の有機塩基、またはアルカリ（例えばＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、Ｍｇ（ＯＨ）２など）等の無機塩基のいずれかであり得る。いくつかの実施形態において、反応は、溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンまたはテトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒中で実行される。
いくつかの実施形態において、本出願は、式Ｆ１７の化合物
Figure 0006913725
 を更に提供し、
式中、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはベンジルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はｔｅｒｔ−ブチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はベンジルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はエチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＣ１−３ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は２，２，２−トリクロロエチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルである。
いくつかの実施形態において、式Ｆ１７の化合物は、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２，２−ジメトキシエチル）スルファモイルカルバメートである。
いくつかの実施形態において、式Ｆ１７の化合物は、ベンジルＮ−（２，２−ジメトキシエチル）スルファモイルカルバメートである。
いくつかの実施形態において、式Ｆ１７の化合物は、エチルＮ−（２，２−ジメトキシエチル）スルファモイルカルバメートである。
いくつかの実施形態において、式Ｆ１７の化合物は、２，２，２−トリクロロエチルＮ−（２，２−ジメトキシエチル）スルファモイルカルバメートである。
いくつかの実施形態において、式Ｆ１７の化合物は、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルＮ−（２，２−ジメトキシエチル）スルファモイルカルバメートである。
いくつかの実施形態において、本出願は、式Ｆ１８の化合物
Figure 0006913725
 を更に提供し、
式中、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはベンジルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はｔｅｒｔ−ブチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はベンジルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はエチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＣ１−３ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は２，２，２−トリクロロエチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルである。
いくつかの実施形態において、式Ｆ１８の化合物は、ベンジル（｛［２−（｛［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）エチル］アミノ｝スルホニル）カルバメート
Figure 0006913725
 である。
いくつかの実施形態において、式Ｆ１８の化合物は、エチル（｛［２−（｛［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）エチル］アミノ｝スルホニル）カルバメート
Figure 0006913725
 である。
いくつかの実施形態において、式Ｆ１８の化合物は、２，２，２−トリクロロエチル（｛［２−（｛［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）エチル］アミノ｝スルホニル）カルバメート
Figure 0006913725
 である。
いくつかの実施形態において、式Ｆ１８の化合物は（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルＮ−（２−（（４−（４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）エチル）スルファモイルカルバメート
Figure 0006913725
 である。
本明細書において使用される時、「アルキル」という用語は、単独でまたは追加の部分の用語と一緒に使用される場合、１〜６の炭素原子、１〜４の炭素原子、または１〜３の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和炭化水素基を指す。例示のアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及び同種のものが含まれる。
本明細書において使用される時、「アルケニル」は、1つ以上の二重炭素−炭素結合を有するアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、当該アルキル基は、２〜６の炭素原子、２〜４の炭素原子、または２〜３の炭素原子を有する。例示のアルケニル基には、エテニル（ビニル）、プロペニル及び同種のものが含まれる。
本明細書において使用される時、「アルケニルアルキル」は、式−アルキルアルケニルの基を指す。いくつかの実施形態において、アルケニルアルキル基はアリルである。
本明細書において使用される時、「ハロアルキル」という用語は、単独でまたは追加の部分と一緒に使用される場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから独立して選択される1つ以上のハロゲン原子によって置換されたアルキル基を指す。例示のハロアルキル基には、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３及び同種のものが含まれる。
本明細書において使用される時、「アルコキシ」という用語は、−Ｏアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６の炭素原子、１〜４の炭素原子、または１〜３の炭素原子を有する。例示のアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えばｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシ及び同種のものが含まれる。
本明細書において使用される時、「トリアルキルアミン」は、３つの独立して選択されるアルキル基によって置換された窒素原子を指す。いくつかの実施形態において、各々のアルキル基は、２〜６の炭素原子、２〜４の炭素原子、または２〜３の炭素原子を有する。例示のトリアルキルアミン基には、トリメチルアミン、トリエチルアミン及び同種のものが含まれる。
本明細書において使用される時、「アルコキシカルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルの基を指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、２〜６の炭素原子、２〜４の炭素原子、または２〜３の炭素原子を有する。例示のアルコキシカルボニル基には、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及び同種のものが含まれる。
ハロゲン化炭化水素溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンまたはテトラクロロエタン等のハロゲン化アルカンを指し、アルカンは、１〜１２の炭素原子、１〜６の炭素原子、または１〜４の炭素原子を有する、1つ以上のハロ原子を備えた分岐または直鎖であり得る。いくつかの実施形態において、ハロゲン化炭化水素溶媒は、１〜１２の炭素原子、１〜６の炭素原子、または１〜４の炭素原子の塩化アルカンである。
本明細書中の様々な場所で、本発明の化合物の置換基を群または範囲で開示することができる。本発明はかかる群及び範囲のメンバーのうちの各々及びすべての個別の小組み合わせを含むことが特に意図される。
本発明の化合物は安定的であることが意図される。本明細書において使用される時、「安定的」は、反応混合物から有用な純度へ単離することに耐え、好ましくは有効な治療剤への製剤が可能である、十分に頑強な化合物を指す。
本発明のある特定の特長は、明確にするために、分離した実施形態の文脈中で記述されるが、それらを組み合わせて単一の実施形態において提供できることが、更に認識される。反対に、簡潔性のために単一の実施形態の文脈中で記述される本発明の様々な特長は、分離してまたは任意の適切な小組み合わせで提供することもできる。
本発明の化合物にはすべての幾何異性体が含まれることが更に意図される。化合物のシス幾何異性体及びトランス幾何異性体が記述され、異性体の混合物または分離された異性体形状として単離することができる。
本発明の化合物には互変異性形状も含まれる。互変異性形状は、隣接した二重結合と単結合の交換と一緒の同時のプロトンの移動に起因する。
本発明の化合物には、中間体または最終化合物中で生じる原子のすべて同位体も含まれ得る。同位体には、同じ原子番号だが異なる質量数を有する原子が含まれる。例えば、水素の同位体にはトリチウム及び重水素が含まれる。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物及びその塩は実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、化合物が形成または検出された環境から少なくとも部分的にまたは実質的に分離されることを意味する。部分的な分離には、例えば本発明の化合物中での組成物の濃縮が含まれ得る。実質的な分離には、本発明の化合物またはその塩の重量で、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％または少なくとも約９９％を含有する組成物が含まれ得る。化合物及びそれらの塩を単離する方法は、当技術分野において通例である。
本出願は本明細書において記述される化合物の塩も含む。本明細書において使用される時、「塩」は、親化合物が既存の酸部分または塩基部分のその塩形状への変換によって改変される、開示される化合物の誘導体を指す。塩の例には、アミン等の塩基性残基の鉱酸（ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４等）塩または有機酸（酢酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸等）塩；カルボン酸等酸性残基のアルカリ（Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ等）塩または有機（トリアルキルアンモニウム等）塩；及び同種のものが含まれるが、これらに限定されない。本出願の塩は、従来の化学的方法によって塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般的に、かかる塩は、水、有機溶媒、またはこの２つの混合物（一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル（ＡＣＮ）のような非水性媒質が好ましい）中で、これらの化合物の遊離の酸または塩基の形状を適切な塩基または酸の化学量論的な量と反応させることによって調製することができる。
本出願には、本明細書において記述される化合物の薬学的に許容される塩も含まれる。「薬学的に許容される塩」には上記の「塩」のサブセットが含まれ、それは、例えば非毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩である。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８５年、ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）（その各々の全体は参照により本明細書に援用される）中で見出される。「薬学的に許容される」という表現は、本明細書において、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、合理的なベネフィット／リスク比と釣り合った、ヒト及び動物の組織と接触させる使用のために好適な化合物、材料、組成物及び／または投薬量形状を指すように用いられる。
本明細書において記述されるプロセスは、当技術分野において公知の任意の適切な方法に従ってモニターすることができる。例えば、産物の形成は、核磁気共鳴分光法（例えば１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光測光法（例えばＵＶ−可視光）または質量分析等分光学的手段によって、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィー等のクロマトグラフィーによって、モニターすることができる。反応によって得られた化合物は、当技術分野において公知の任意の適切な方法によって精製することができる。例えば、適切な吸着剤（例えばシリカゲル、アルミナ及び同種のもの）上のクロマトグラフィー（中間の圧力）、ＨＰＬＣまたは分取薄層クロマトグラフィー；蒸留；昇華、粉砕または再結晶である。化合物の純度は、一般に、融点の測定（固体の場合）、ＮＭＲスペクトルの獲得、またはＨＰＬＣ分離の遂行等の物理的方法によって決定される。融点が減少するならば、ＮＭＲスペクトル中の望まれないシグナルが減少するならば、またはＨＰＬＣトレース中の外来性ピークが除去されるならば、化合物は精製されたと言える。いくつかの実施形態において、化合物は実質的に精製される。
化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を含み得る。保護及び脱保護のための必要性ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定することができる。保護基の化学は、例えばＷｕｔｓ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｅ、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００６年（その全体は参照により本明細書に援用される）中で見出すことができる。
本明細書において記述されるプロセスの反応は、有機合成の当業者によって容易に選択することができる適切な溶媒中で実行することができる。適切な溶媒は、反応が実行される温度（すなわち溶媒の凍結温度から溶媒の沸点の範囲であり得る温度）で出発材料（反応物）、中間体または産物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒または２つ以上の溶媒の混合物中で実行することができる。反応ステップに依存して、特定のその反応ステップのために好適な溶媒（複数可）を選択できる。適切な溶媒には、水、アルカン（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンなどまたはその混合物等）、芳香族溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレンなど等）、アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノールなど等）、エーテル（ジアルキルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンなど等）、エステル（酢酸エチル、ブチルアセテートなど等）、ハロゲン化炭化水素溶媒（ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラクロロエタン等）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトン、アセトニトリル（ＡＣＮ）、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）及びＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）が含まれる。かかる溶媒はそれらの湿潤形状または無水形状のいずれかで使用することができる。
化合物のラセミ混合物の分割は、当技術分野において公知の多数の方法のうちの任意のものによって実行することができる。例示の方法は、光学活性の塩形成有機酸である「キラル分割酸」を使用する分別結晶を含む。分別結晶方法のために好適な分割剤は、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸または様々な光学活性カンファースルホン酸のＤ型及びＬ型等の光学活性酸である。ラセミ混合物の分割は、光学活性分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン）をパックしたカラム上での溶出によっても実行することができる。適切な溶出溶媒組成物は当業者によって決定することができる。
使用の方法
式Ｉの化合物は、酵素インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の活性を阻害することができる。例えば、式Ｉの化合物は、細胞中の、または阻害量の式Ｉの化合物の投与による酵素の修飾を必要とする個体中のＩＤＯの活性の阻害に使用することができる。
式Ｉの化合物は、組織、生物体または細胞培養等のＩＤＯを発現する細胞を含有する系中でのトリプトファンの分解を阻害する方法において使用することができる。いくつかの実施形態において、本出願は、効果的な量の式Ｉの化合物の投与によって、哺乳類中の細胞外トリプトファン濃度を改変する（例えば増加する）方法を提供する。トリプトファン濃度及びトリプトファン分解を測定する方法は、当技術分野において日常業務である。
式Ｉの化合物は、効果的な量の式Ｉの化合物を患者へ投与することによって、患者における免疫抑制（ＩＤＯ媒介性免疫抑制等）を阻害する方法において使用することができる。ＩＤＯ媒介性免疫抑制は、例えば癌、腫瘍増殖、転移、ウイルス感染及びウイルス複製などに関連づけられている。
式Ｉの化合物は、治療法上効果的な量または用量の式Ｉの化合物またはその医薬組成物をかかる治療を必要とする個体へ投与することによる、個体（例えば患者）中のＩＤＯの活性または発現（異常な活性及び／または過剰発現が含まれる）に関連する疾患を治療する方法においても使用することができる。例示の疾患には、ＩＤＯ酵素の発現または活性（過剰発現または異常な活性等）に直接または間接的にリンクされる任意の疾患、障害または病態が含まれ得る。ＩＤＯ関連疾患には、酵素活性の修飾によって防止、改善、または治癒させることができる任意の疾患、障害または病態も含まれ得る。ＩＤＯ関連疾患の例には、癌、ウイルス感染（ＨＩＶ感染症、ＨＣＶ感染等）、抑鬱症、神経変性障害（アルツハイマー病及びハンチントン舞踏病等）、外傷、加齢関連白内障、臓器移植（例えば移植臓器拒絶）、及び自己免疫疾患（喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、アレルギー性炎、炎症性腸疾患、乾癬及び全身性エリテマトーデスが含まれる）が含まれる。本明細書における方法によって治療可能な例示の癌には、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳腫瘍、卵巣癌、子宮癌、精巣癌、腎臓癌、頭頸部癌、リンパ腫、白血病、黒色腫、及び同種のものが含まれる。式Ｉの化合物は肥満及び虚血の治療においても有用であり得る。
本明細書において使用される時、「細胞」という用語は、インビトロ、エクスビボ、またはインビボの細胞を指すことを意図する。いくつかの実施形態において、エクスビボの細胞は、生物体（哺乳類等）から切除された組織サンプルの一部であり得る。いくつかの実施形態において、インビトロの細胞は細胞培養の細胞であり得る。いくつかの実施形態において、インビボの細胞は生物体（哺乳類等）中で生きている細胞である。
本明細書において使用される時、「接触させること」という用語は、インビトロ系またはインビボ系において指摘された部分を一緒にすることを指す。例えば、ＩＤＯ酵素を式Ｉの化合物と「接触させること」には、ＩＤＯを有するヒト等の個体または患者へ式Ｉの化合物を投与すること、ならびに例えば、ＩＤＯ酵素を含有する細胞調製物または精製調製物を含有する試料の中へ式Ｉの化合物を導入することが含まれる。
本明細書において使用される時、互換的に使用される「個体」または「患者」という用語は、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯目の動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長目の動物、及び最も好ましくはヒトが含まれる、任意の動物を指す。
本明細書において使用される時、「治療法上効果的な量」という語句は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって探索されている組織、系、動物、個体またはヒトにおいて生物学的または医学的な応答を誘発する活性化合物または医薬用薬剤の量を指す。
本明細書において使用される時、「治療すること」または「治療」という用語は、１）疾患を防止すること、例えば、疾患、病態または障害への素因があるかもしれないが、まだ疾患の病理または症候を経験または提示しない個体において、疾患、病態または障害を防止すること、２）疾患を阻害すること、例えば、疾患、病態または障害の病理または症候を経験または提示する個体において、疾患、病態または障害を阻害すること（すなわち病理及び／または症候の更なる発生を停止すること）、または、３）疾患を改善すること、例えば、疾患、病態または障害の病理または症候を経験または提示する個体において、疾患、病態または障害を改善すること（すなわち、病理及び／または症候を回復させること）を指す。
組み合わせ療法
1つ以上の追加の医薬用薬剤または治療方法、例えば抗ウイルス薬剤、化学療法剤もしくは他の抗癌剤、免疫促進剤、免疫抑制薬、照射、抗腫瘍ワクチン及び抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法（例えばＩＬ２、ＧＭ−ＣＳＦなど）、及び／またはチロシンキナーゼ阻害剤等を、ＩＤＯに関連する疾患、障害または病態の治療のために式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる。薬剤は単一投薬量形状で式Ｉの化合物と組み合わせることができるか、または薬剤は分離した投薬量形状として同時にもしくは連続して投与することができる。
式Ｉの化合物と組み合わせた使用のために企図される適切な抗ウイルス剤は、ヌクレオシド／ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤及び他の抗ウイルス剤を含み得る。
例示の適切なＮＲＴＩには、ジブドジン（ＡＺＴ）；ジダノシン（ｄｄｌ）；ザルシタビン（ｄｄＣ）；スタブジン（ｄ４Ｔ）；ラミブジン（３ＴＣ）；アバカビル（１５９２Ｕ８９）；アデフォビルジピボキシル［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ］；ロブカビル（ＢＭＳ−１８０１９４）；ＢＣＨ−１０６５２；エミトリシタビン（ｅｍｉｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）［（−）−ＦＴＣ］；β−Ｌ−ＦＤ４（β−Ｌ−Ｄ４Ｃとも呼ばれ、β−Ｌ−２’，３’−ジクレオキシ（ｄｉｃｌｅｏｘｙ）−５−フルオロ−シチデン（ｃｙｔｉｄｅｎｅ）と命名される）；ＤＡＰＤ、（（−）−β−Ｄ−２，６，−ジアミノ−プリンジオキソラン）；及びロデノシン（ＦｄｄＡ）が含まれる。典型的な適切なＮＮＲＴＩには、ネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）；デラビラジン（ｄｅｌａｖｉｒａｄｉｎｅ）（ＢＨＡＰ、Ｕ−９０１５２）；エファビレンツ（ＤＭＰ−２６６）；ＰＮＵ−１４２７２１；ＡＧ−１５４９；ＭＫＣ−４４２（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）；ならびに（＋）−カラノリドＡ（ＮＳＣ−６７５４５１）及びＢが含まれる。典型的な適切なプロテアーゼ阻害剤には、サキナビル（Ｒｏ ３１−８９５９）；リトナビル（ＡＢＴ−５３８）；インジナビル（ＭＫ−６３９）；ネルフナビル（ｎｅｌｆｎａｖｉｒ）（ＡＧ−１３４３）；アンプレナビル（１４１Ｗ９４）；ラシナビル（ＢＭＳ−２３４４７５）；ＤＭＰ−４５０；ＢＭＳ−２３２２６２３；ＡＢＴ−３７８；及びＡＧ−１ ５４９が含まれる。他の抗ウイルス剤には、オキシ尿素、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシド及びＹｉｓｓｕｍ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｎｏ．１１６０７が含まれる。
適切な化学療法剤または他の抗癌剤には、例えばアルキル化剤が含まれ（ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソウレア及びトリアゼンが限定されずに含まれる）、それらは、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロフォスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブチル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルマスティン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン及びテモゾロマイド等である。
黒色腫の治療において、式Ｉの化合物と組み合わせた使用のために好適な薬剤には、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）（随意にカルマスティン（ＢＣＮＵ）及びシスプラチン等の他の化学療法薬物と共に）；「Ｄａｒｔｍｏｕｔｈレジメン」（それはＤＴＩＣ、ＢＣＮＵ、シスプラチン及びタモキシフェンからなる）；シスプラチン、ビンブラスチン及びＤＴＩＣの組み合わせ；またはテモゾロマイドが含まれる。本発明に記載の化合物は免疫療法薬物とも組み合わせることができ、それらには、黒色腫の治療におけるサイトカイン（インターフェロンα、インターロイキン２及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）等）が含まれる。
式Ｉの化合物は黒色腫の治療においてワクチン療法とも組み合わせて使用することができる。抗黒色腫のワクチンは、いくつかの手法において、ウイルス（ポリオ、麻疹及び耳下腺炎等）によって引き起こされる疾患の防止に使用される抗ウイルスのワクチンに類似する。抗原と呼ばれる弱化された黒色腫細胞、または黒色腫細胞の部分を、患者の中へ注射して、黒色腫細胞を破壊する体の免疫系を刺激することができる。
腕または脚に制限される黒色腫は、分離式肢温熱灌流技法を使用して、式Ｉの化合物を含んでいる薬剤の組み合わせにより治療することもできる。この治療プロトコールは、関与する肢の血中循環を体の残りから一時的に分離し、肢へ供給される動脈の中へ高用量の化学療法を注射し、したがってそうでなければ重度の副作用を引き起こすこれらの用量へ内臓を曝露せずに、腫瘍の領域へ高用量を提供するものである。通常、液体は１０２°〜１０４°Ｆ（約３９℃〜４０℃）へ暖められる。メルファランはこの化学療法手順において最も頻繁に使用される薬物である。これは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）と呼ばれる他の薬剤と共に与えることができる（サイトカインに関するセクションを参照）。
適切な化学療法剤または他の抗癌剤には、例えば代謝拮抗薬が含まれ（葉酸拮抗薬、ピリミジン類似体、プリン類似体及びアデノシンデアミナーゼ阻害剤が、限定されずに含まれる）、それらは、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン及びゲムシタビン等である。
適切な化学療法剤または他の抗癌剤には、例えばある特定の天然産物及びそれらの誘導体（例えばビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカイン及びエピポドフィロトキシン）が更に含まれ、それらは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アラＣ、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標））、ミトラマイシン、デオキシコフォルマイシン、マイトマイシンＣ、エルアスパラギナーゼ、インターフェロン（とりわけＩＦＮ−α）、エトポシド及びテニポシド等である。
他の細胞傷害剤には、ナベルベン（ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン、レロキサフィン（ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、シクロフォスファミド、イホサミド（ｉｆｏｓａｍｉｄｅ）及びドロロキサフィン（ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）が含まれる。
エピドフィロトキシン等の細胞傷害剤；抗腫瘍性酵素；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロン；シスプラチン及びカルボプラチン等の白金配位錯体；生物学的応答修飾因子；増殖阻害剤；抗ホルモン療法剤；ロイコボリン；テガフール；及び造血系増殖因子も適切である。
他の抗癌剤（複数可）には、抗体療法剤（トラスツズマブ（ハーセプチン）、共刺激分子（ＣＴＬＡ−４、４−１ＢＢ及びＰＤ−１等）への抗体、またはサイトカイン（ＩＬ−１０、ＴＧＦ−βなど）への抗体等）が含まれる。
他の抗癌剤には、ＣＣＲ２及びＣＣＲ４が含まれる、ケモカインレセプターへのアンタゴニスト等の免疫細胞移動をブロックするものも含まれる。
他の抗癌剤には、アジュバントまたは養子Ｔ細胞移行等の、免疫系を増大するものも含まれる。
抗癌ワクチンには、樹状細胞、合成ペプチド、ＤＮＡワクチン及び組換えウイルスが含まれる。
大部分のこれらの化学療法剤の安全で効果的な投与のための方法は、当業者に公知である。加えて、それらの投与は標準的な文献中で記述される。例えば、いくつかの化学療法剤の投与は、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ、例えば１９９６年版、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｏｎｔｖａｌｅ、ＮＪ）（その開示は、あたかもその全体が説明されたかのように、参照により本明細書に援用される）中で記述される。
医薬製剤及び投薬量形状
医薬品として用いられた場合に、式Ｉの化合物は医薬組成物の形状で投与することができ、それは式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体の組み合わせである。これらの組成物は医薬技術分野において周知の様式で調製することができ、局所的または全身的な治療が所望されるかどうか及び治療される領域に依存して、多様な経路によって投与することができる。投与は、局所（眼及び粘膜（鼻腔内、膣及び直腸の送達が含まれる）が含まれる）、肺（例えば粉末またはエアロゾルの吸入または通気（ネビュライザーが含まれる）によって；気管内、鼻腔内、表皮及び経皮）、眼、経口、または非経口であり得る。眼送達のための方法には、局所投与（点眼薬）、バルーン付きカテーテルによる結膜下、眼周囲もしく硝子体内の注射もしくは導入、または結膜嚢中に外科的に設置された眼用インサートが含まれ得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、もしくは筋肉内の注射もしくは点滴；または頭蓋内、例えば髄腔内もしくは脳室内の投与が含まれる。非経口投与は単一ボーラス用量の形状であり得るか、または例えば継続的な灌流ポンプによるものであり得る。局所投与のための医薬組成物及び製剤には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、点滴薬、坐薬、スプレー、液体及び粉末が含まれ得る。従来の医薬用担体、水性、粉末または油性の基剤、増粘剤及び同種のものは、必要であるかまたは所望され得る。
式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は、1つ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて調製することができる。本発明の組成物の作製において、活性成分は、典型的には賦形剤と混合されるか、賦形剤によって希釈されるか、または例えばカプセル、小袋、紙または他の容器の形状でかかる担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として供される場合、それは固体材料、半固体材料、または液体材料であり得、ベヒクル、担体または活性成分のための媒質として作用する。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、ロゼンジ、小袋、カシェー、エリキシル、懸濁物、エマルション、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒質中で）、軟膏（例えば重量で１０％までの活性化合物を含有する）、ソフトゼラチンカプセル及びハードゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射可能溶液、ならびに滅菌パッケージ粉末の形状であり得る。
製剤の調製において、活性化合物を粉砕して、他の成分と組み合わせる前に適切な粒子サイズを提供することができる。活性化合物が実質的に不溶性ならば、２００メッシュ未満の粒子サイズへ粉砕され得る。活性化合物が実質的に水溶性ならば、粒子サイズを粉砕によって調整して、実質的に製剤中で一様な分布（例えば約４０メッシュ）を提供することができる。
適切な賦形剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ及びメチルセルロースが含まれる。製剤は、追加で、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱物油等の滑沢剤；湿潤剤；乳化剤及び懸濁化剤；安息香酸メチル及びヒドロキシ安息香酸等の保存剤；甘味剤；及び着香剤を含むことができる。本発明の組成物は、患者への投与後に、活性成分の迅速放出、持続放出、遅延放出を提供するように、当技術分野において公知の手順を用いることによって製剤化することができる。
組成物は、単位投薬量形状で、約５〜約１００ｍｇ、より通常は約１０〜約３０ｍｇの活性成分の各々の投薬量を含有して、製剤化することができる。「単位投薬量形状」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳類のために一体型投薬量として適切な物理的に分離した単位を指し、各々の単位は、適切な医薬用賦形剤と共同して、所望される治療法上の効果を産生することが意図される既定量の活性のある材料を含有する。
活性化合物は幅広い投薬量範囲にわたって効果的であり得、一般的には薬学的に効果的な量で投与される。しかしながら、実際に投与された化合物の量は通常医師によって決定されるであろうことは、治療される病態、選択された投与経路、投与された実際の化合物、個別の患者の年齢、体重及び応答、患者の症状の重症度、ならびに同種のものが含まれる、関連する状況に従って理解されるだろう。
錠剤等の固体組成物の調製のために、主要な活性成分を医薬用賦形剤と混合して、式Ｉの化合物の均一混合物を含有する固体の前製剤組成物を形成する。これらの前製剤組成物を均一と称する場合、等しく効果的な錠剤、丸剤及びカプセル等の単位投薬量形状へと組成物を容易に細分することができるように、活性成分は典型的には組成物の全体にわたって均一に分散される。次いで、この固体の前製剤は、例えば０．１〜約５００ｍｇの本出願の活性成分を含有する上記のタイプの単位投薬量形状へと細分される。
式Ｉの化合物を含有する錠剤または丸剤は、コーティングすることができるか、または、そうでなければ、延長作用の利点を与える投薬量形状を提供するように調合することができる。例えば、錠剤または丸剤は内側投薬量及び外側投薬量の構成要素を含むことができ、後者は前者を包むエンベロープの形状である。２つの構成要素は、胃中の分解に耐えて内側構成要素が十二指腸の中へインタクトで通過するか、または放出の遅延を可能にすることに役に立つ腸溶性の層によって分離することができる。多様な材料をかかる腸溶性の層またはコーティングのために使用することができ、かかる材料には、多数のポリマー性酸、ならびにセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料とポリマー性酸の混合物が含まれる。
経口的または注射による投与のために、本出願の化合物及び組成物が取り込むことができる液体形状には、水溶液、適切に風味の付いたシロップ、水性または油性の懸濁物、及び綿実油、胡麻油、ココナッツ油または落花生油等の食用油との風味の付いたエマルション、ならびにエリキシル及び類似する医薬用ベヒクルが含まれる。
吸入または吹入のための組成物には、薬学的に許容される水性溶媒もしくは有機溶媒またはその混合物中の溶液及び懸濁物、ならびに粉末が含まれる。液体または固体の組成物は前述のような適切な薬学的に許容される賦形剤を含有することができる。いくつかの実施形態において、組成物は、局所的または全身的な効果のために経口または経鼻の呼吸器系経路によって投与される。組成物は不活性ガスの使用によって噴霧することができる。噴霧溶液は噴霧装置から直接吸入することができるか、または噴霧装置はフェイスマスクテントまたは間欠的陽圧呼吸機へ取り付けることができる。溶液、懸濁物または粉末組成物は、適切な様式で製剤を送達する装置から経口的にまたは経鼻的に投与することができる。
患者へ投与される化合物または組成物の量は、何が投与されているか、投与の目的（予防または治療等）、患者の状態、投与の様式、及び同種のものに依存して変動するだろう。治療法上の適用において、組成物は、疾患及びその合併症の症状を治癒させるかまたは部分的に停止するのに十分な量で疾患を既に患う患者へ投与することができる。効果的な用量は、治療されている疾患の病態に依存し、それに加えて、参加する臨床医の判定によって、疾患の重症度、年齢、患者の体重及び全体的な病態ならびに同種のもの等の因子に依存する。
患者へ投与される組成物は上記の医薬組成物の形状であり得る。これらの組成物は従来の滅菌技法によって滅菌することができるか、または滅菌濾過することができる。水溶液は使用のためにそのままでパッケージングするかまたは凍結乾燥することができ、凍結乾燥された調製物は投与の前に滅菌水性担体と組み合わせられる。化合物調製物のｐＨは、典型的には３〜１１の間、より好ましくは５〜９、及び最も好ましくは７〜８であるだろう。前述の賦形剤、担体または安定剤のうちの特定のものの使用は、医薬用塩の形成をもたらすことが理解されるだろう。
式Ｉの化合物の治療法用の投薬量は、例えば治療が行われる特定の使用、化合物の投与の様式、患者の健康及び病態、ならびに処方する医師の判定に従って変動し得る。医薬組成物中の式Ｉの化合物の割合または濃度は、投薬量、化学的特性（例えば疎水性）及び投与経路が含まれる多数の要因に依存して変動し得る。例えば、式Ｉの化合物は、非経口投与のために約０．１〜約１０％ｗ／ｖの化合物を含有する水性生理的緩衝液中で提供することができる。いくつかの典型的な用量範囲は１日あたり約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態において、用量範囲は、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。投薬量は、疾患または障害の進行のタイプ及び程度、特定の患者の全般的な健康状況、選択された化合物の相対的な生物学的有効性、賦形剤の製剤、ならびにその投与経路等の可変要因に依存する可能性が高い。効果的な用量は、インビトロ試験システムまたは動物モデル試験システムに由来する用量−応答曲線から推定することができる。
式Ｉの化合物は、抗ウイルス薬剤、ワクチン、抗体、免疫促進剤、免疫抑制薬、抗炎症剤及び同種のもの等の任意の医薬用薬剤が含まれ得る1つ以上の追加の活性成分と組み合わせて製剤化することもできる。
本出願は、例えばＩＤＯに関連する疾患または障害、肥満、糖尿病及び本明細書において参照される他の疾患の治療または防止において有用な医薬用キットも含み、それは治療法上効果的な量の式Ｉの化合物を含む医薬組成物を含有する1つ以上の容器を含む。かかるキットは、所望されるならば、1つ以上の様々な従来の医薬用キットの構成要素、例えば1つ以上の薬学的に許容される担体を備えた容器、追加の容器など等を、当業者に容易に明らかであるように、更に含むことができる。投与される構成要素の量を指示する説明書を、挿入物またはラベルとしてのいずれかで、投与のためのガイドライン、及び／または構成要素の混合のためのガイドラインもキット中に含まれ得る。
本発明は、具体的な実施例によってより詳しく記述される。以下の実施例は例示の目的のために提供され、いかなる様式でも本発明を限定するよう意図されるものではない。当業者は、本質的に同じ結果をもたらすように変更または改変することができる多様な重要でないパラメーターを容易に認識するだろう。
実施例１。４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミドの合成
Figure 0006913725
 ステップＡ：４−アミノ−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド（２）
Figure 0006913725
 マロノニトリル［Ａｌｄｒｉｃｈ、製品番号Ｍ１４０７］（３２０．５ｇ、５ｍｏｌ）を４５℃へ前加熱した水（７Ｌ）へ添加し、４５℃で５分間撹拌した。もたらされた溶液を氷浴中で冷却し、亜硝酸ナトリウム（３８０ｇ、５．５ｍｏｌ、１．１当量）を添加した。温度が１０℃に到達した時に、６Ｎの塩酸（５５ｍＬ）を添加した。穏やかな発熱性反応が１６℃に到達する温度で続いて起こった。１５分後に、冷浴を除去し、反応混合物を１６〜１８℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を１３℃へ冷却し、５０％の塩酸ヒドロキシルアミン水溶液（９９０ｇ、１５ｍｏｌ、３．０当量）を全量一度に添加した。温度は２６℃へ上昇した。発熱性の反応が静まった時に、冷浴を除去し、撹拌を２６〜２７℃で１時間継続し、次いでそれをゆっくり還流へ導いた。還流を２時間維持し、次いで反応混合物を一晩放置して徐々に冷却した。反応混合物を氷浴中で撹拌し、８００ｍＬの６Ｎの塩酸を４０分間にわたって小分けで添加してｐＨ７．０へ調整した。撹拌を５℃で氷浴中で継続した。沈殿物を濾過によって収集し、水により十分に洗浄し、真空オーブン（５０℃）中で乾燥して、オフホワイト固体として所望される産物（６４４ｇ、９０％）を得た。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ１５６．０， １４５．９， １４１．３； Ｃ３Ｈ５Ｎ５Ｏ２ （分子量１４３．１０）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ １４４．０ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）．
ステップＢ：４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドオイルクロライド（３）
Figure 0006913725
 ４−アミノ−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド（４２２ｇ、２．９５ｍｏｌ）を、水（５．９Ｌ）、酢酸（３Ｌ）及び６Ｎの塩酸（１．４７５Ｌ、３．０当量）の混合物へ添加し、清澄な溶液が達成されるまで懸濁物を４２〜４５℃で撹拌した。塩化ナトリウム（５１８ｇ、３．０当量）を添加し、この溶液を氷／水／メタノール浴中で撹拌した。水（７００ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１９９．５ｇ、０．９８当量）の溶液を、０℃未満の温度を維持しながら３．５時間にわたって添加した。完全に添加した後に、撹拌を氷浴中で１．５時間継続し、次いで反応混合物を１５℃へ加温した。濾過によって沈殿物を収集し、水により十分に洗浄し、酢酸エチル（３．４Ｌ）中にとり、無水硫酸ナトリウム（５００ｇ）により処理し、室温で１時間撹拌した。この懸濁物を硫酸ナトリウム（２００ｇ）を介して濾過し、濾液を回転式蒸発装置上で濃縮した。残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５．５Ｌ）中に溶解し、活性化された活性炭（４０ｇ）により処理し、室温で４０分間撹拌し、セライトを介して濾過した。溶媒を回転式蒸発装置中で除去し、もたらされた産物を真空オーブン（４５℃）中で乾燥して、オフホワイト固体として所望される産物（２５６ｇ、５３．４％）を得た。１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １５５．８， １４３．４， １２９．７； Ｃ３Ｈ３ＣｌＮ４Ｏ２ （分子量１６２．５３）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ １６３／１６５ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）．
ステップＣ：４−アミノ−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド（４）
Figure 0006913725
 ４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドオイルクロライド（３３．８ｇ、２０８ｍｍｏｌ）を水（３００ｍＬ）と混合した。６０℃で、３−ブロモ−４−フルオロアニリン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（４３．６ｇ、２２９ｍｍｏｌ、１．１当量）を、１０分間撹拌しながら懸濁物へ添加した。水（３００ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（２６．３ｇ、３１３ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を、６０℃で１５分間にわたって撹拌しながら添加した。２０分間撹拌した後に、ＬＣＭＳにより反応完了が示された。次いで反応混合物を室温へ冷却し、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）により抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濃縮して、オフホワイト色固体として所望される産物（６５ｇ、９９％）を得て、それは更なる精製なしに後続反応中で使用した。Ｃ９Ｈ７ＢｒＦＮ５Ｏ２ （分子量３１６．０９）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ３１６／３１８ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
ステップＤ：３−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（５）
Figure 0006913725
 ４−アミノ−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド（６５．７ｇ、２０８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（５０．６ｇ、３１２ｍｍｏｌ、１．５当量）及び酢酸エチル（７５０ｍＬ）の混合物を、６０℃へ加熱し、２０分間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示された。反応を室温へ冷却し、１Ｎの塩酸（２×７５０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濃縮した。粗製産物を、ジクロロメタン、酢酸エチル及びジエチルエーテルの混合物により摩砕して、オフホワイト固体として所望される産物（６０．２ｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ６．５８ （ｓ， ２Ｈ）； Ｃ１０Ｈ５ＢｒＦＮ５Ｏ３ （分子量３４２．０８）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ３４２／３４４ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）．
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛４−［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）エチル］カルバメート（７）
Figure 0006913725
 トリフルオロ酢酸（２０．０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）の溶液へ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０．５９ｇ、４９．９７ｍｍｏｌ、１０．０当量）を、窒素下で撹拌しながら小分けで添加した。この混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで−５℃へ冷却した。ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中の３−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（１．７１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソエチル）カルバメート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．９９ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液を、撹拌して０℃未満の温度を維持しながら３０分間にわたって滴加した。反応物を−５〜０℃で撹拌し、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソエチル）カルバメート（０．２０ｇ、１．２ｍｍｏｌ、０．２４当量）の追加の小分けを、２０分で、４時間の間隔で４０分間滴加した。ＨＰＬＣにより５．２５時間後に反応が完了したことが示された。反応混合物を氷冷重炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）の中へ注ぎ、この溶液を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過によって収集し、ブラインにより洗浄した。残渣をヘプタン（４０ｍＬ）及びジエチルエーテル（４０ｍＬ）と混合し、室温で５時間撹拌した。濾過によって沈殿物を収集し、ジエチルエーテルにより洗浄し、真空オーブン中で乾燥してオフホワイト固体として所望される産物（１９５３ｍｇ、８０．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）； Ｃ１７Ｈ１８ＢｒＦＮ６Ｏ５ （分子量４８５．２６）； ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ５０７／５０９ （Ｍ＋ ＋ Ｎａ）．
ステップＦ：３−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンヒドロクロリド（８）
Figure 0006913725
 方法Ａ（ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛４−［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）エチル］カルバメートから調製される；ステップＥ）：
５００ｍＬのフラスコへ、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛４−［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）エチル］カルバメート（２０ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）及びイソプロパノール（２５５ｍＬ）を投入した。スラリーを室温で撹拌した。塩化水素ガス（７．５５ｇ、２０７ｍｍｏｌ、５．０当量）を表面下のガラス管により１６分間にわたってスラリーへ添加した。次いで酢酸エチル（１１１ｍＬ）をバッチへ添加し、反応を４３℃へ加熱し、７．５時間撹拌した。バッチを１９℃へ冷却し、酢酸エチル（４４ｍＬ）を添加した。スラリーを濾過し、もたらされた残渣を酢酸エチル（２×５５ｍＬ）により洗浄した。単離した固体を減圧下で４５℃で１５時間乾燥して、オフホワイトから白色の固体として所望される産物（１６．６１ｇ、９５．５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１１ （ｂｓ， ３Ｈ）， ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ６．７４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ）， ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）； Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＣｌＦＮ６Ｏ３， （分子量４２１．６１；遊離塩基のＣ１２Ｈ１０ＢｒＦＮ６Ｏ３、分子量３８５．１５）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ３８５／３８７ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）．
方法Ｂ（３−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンから直接調製される；ステップＤ）：
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１１．０当量）をトリフルオロ酢酸（１２．０ｍＬ、１５５．８ｍｍｏｌ、１５５．８当量）と混合した。もたらされた溶液を室温で３０分間混合した。ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）及びアセトニトリル（６．０ｍＬ）中の３−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（５、０．３４２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソエチル）カルバメート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．０４ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、６．５当量）の溶液を、Ｎ２下で撹拌した。この溶液を−５℃へ冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及びトリフルオロ酢酸の溶液を５分間にわたって滴加した。反応を室温で４時間撹拌した。ＨＰＬＣ及びＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋−Ｂｏｃ＋Ｈ：３８５／３８７、臭化物パターン）は、所望される産物と出発材料の比が４対１であることを示した。混合物を濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）により希釈した。溶液を０℃へ冷却し、４Ｎの水酸化ナトリウムを０〜５℃の温度を維持しながらゆっくり添加して、ｐＨを８〜９へ調整した。水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせたジクロロメタン溶液を重炭酸ナトリウム及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濃縮した。次いで粗製残渣をジクロロメタン（６．０ｍＬ）中で溶解し、もたらされた溶液を０℃へ冷却した。ジオキサン（３．０ｍＬ）中の４Ｎの塩酸を０〜５℃で滴加した。混合物を室温で２０分間撹拌した。濾過によって沈殿物を収集し、ジエチルエーテルにより洗浄し、真空中で乾燥して、オフホワイト固体として所望される産物（２８９ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１１ （ｂｓ， ３Ｈ）， ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ６．７４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ）， ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）； Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＣｌＦＮ６Ｏ３， （分子量４２１．６１；遊離塩基でＣ１２Ｈ１０ＢｒＦＮ６Ｏ３ 、分子量３８５．１５）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ３８５／３８７ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）．
ステップＧ：ｔｅｒｔ−ブチル（｛［２−（｛４−［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）エチル］アミノ｝スルホニル）カルバメート（９）
Figure 0006913725
 ２０Ｌのガラス反応器に、３−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンヒドロクロリド（１２００ｇ、２．８４６ｍｏｌ）及びジクロロメタン（６．５Ｌ）を室温で投入した。トリエチルアミン（９５０ｇ、９．３９ｍｏｌ、３．３当量）を７分間にわたってバッチへ添加した。次いでバッチを−１４．６℃へ冷却した。
５Ｌの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブタノール（２５３ｇ、３．４１ｍｏｌ、１．２当量）及びジクロロメタン（２．６Ｌ）を投入した。溶液を０．９℃へ冷却した。この溶液へ、クロロスルホニルイソシアネート（４６３ｇ、３．２７ｍｏｌ、１．１５当量）を、１０℃未満のバッチ温度を維持しながら４３分間にわたって添加した。もたらされたｔｅｒｔ−ブチル（クロロスルホニル）カルバメート溶液を３〜５℃で１時間保持した。
ｔｅｒｔ−ブチル（クロロスルホニル）カルバメートの溶液を、０℃未満のバッチ温度を維持しながら７３分間にわたって反応器へ添加した。次いでバッチを１時間にわたって１０℃へ暖め、次いで１０〜１４℃で１時間撹拌した。水（４．８Ｌ）をバッチへ添加し、クエンチングした反応混合物を室温で１４．５時間撹拌した。バッチを沈降させ、相を分離した。ジクロロメタン溶液を単離して反応器中で維持し、酢酸（５１３ｇ）を２５分間にわたって投入して、産物を沈殿させた。もたらされたスラリーを２０℃で２．５時間撹拌した。産物を濾過によって単離し、ジクロロメタン（１．８Ｌ）により洗浄した。産物を減圧（−３０水銀柱インチ（−７６０水銀柱ミリメートル））下で４５℃で１６時間乾燥して、白色固体として所望される産物（１３４２ｇ、８３．５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．９０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， ２．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ６．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ５．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９ Ｈ）． Ｃ１７Ｈ１９ＢｒＦＮ７Ｏ７Ｓ （分子量５６４．３４）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ５８５．９／５８７．９ （Ｍ＋ ＋ Ｎａ）．
ステップＨ：Ｎ−［２−（｛４−［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）エチル］スルファミド（１０）
Figure 0006913725
 ｔｅｒｔ−ブチル（｛［２−（｛４−［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）エチル］アミノ｝スルホニル）カルバメート（１２００ｇ、２．１２６ｍｏｌ）を含有する２０Ｌのフラスコへ、エタノール（１２Ｌ）を２０℃で添加した。もたらされた混合物を室温で撹拌し、塩化水素ガス（４７２ｇ、１２．９ｍｏｌ、６．０７当量）を投入した。バッチを５０℃へ加熱し、温度を反応完了まで３時間維持した。溶媒を３３〜３９℃で真空蒸留によって除去し、６ｋｇの蒸留液を収集した。酢酸エチル（６．８Ｌ、６．１ｋｇ）をバッチへ添加し、蒸留して５．１ｋｇの蒸留液を収集した。酢酸エチル（７．２Ｌ、６．４８ｋｇ）をバッチへ添加し、蒸留して５．１ｋｇの蒸留液を収集した。酢酸エチル（２．４Ｌ、２．１４ｋｇ）をバッチへ添加して、溶媒比を調整した。１Ｈ ＮＭＲにより、酢酸エチル対エタノールのモル比は１．０：０．１であることが示された。溶液を６５℃へ加熱した。ｎ−ヘプタン（４．１ｋｇ）を６０〜６５℃で４３分間にわたって溶液へ添加した。もたらされたスラリーを６５℃で１時間撹拌した。スラリーを２．５時間にわたって２０℃へ冷却し、その温度で１５時間撹拌した。産物を濾過によって収集し、ｎ−ヘプタン（２．４２Ｌ）により洗浄した。産物を減圧下で４５℃で６５時間乾燥して、オフホワイト固体として所望される産物（９０６ｇ、９１．８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２） ７．７２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｓ， ２Ｈ） ６．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ６．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）； Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＦＮ７Ｏ５Ｓ （分子量４６４．２３）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ４８５．８／４８７．８ （Ｍ＋ − Ｃ５Ｈ８Ｏ２ ＋ Ｎａ）．
ステップＩ：４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド（１１）
Figure 0006913725
 ２０Ｌのガラス反応器へ、Ｎ−［２−（｛４−［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）エチル］スルファミド（７９９．４ｇ、１．７２ｍｏｌ）及びＴＨＦ（３．２Ｌ）を添加した。もたらされた溶液を２０℃で７分間撹拌し、次いで水（１．６Ｌ）を投入した。バッチを２℃へ冷却し、３０重量％の水酸化ナトリウム溶液（４７５ｍＬ、６６６．４ｇ、４．９９ｍｏｌ、２．９当量）を８分間にわたって投入した。バッチを２０℃へ暖め、温度を１６時間維持した。次いでバッチにメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（８．０Ｌ）を２３分間にわたって投入した。水（２．７Ｌ）を添加し、バッチを約０℃へ冷却した。次いでバッチに、８５重量％のリン酸（３７０．７ｇ、３．２２ｍｏｌ、１．９当量）を９分間にわたって投入した。バッチを２０℃へ暖め、１時間撹拌した。バッチを沈降させ、相を分離した。有機層を反応器中で保持し、水（２．９Ｌ）及び８５重量％のリン酸（３７０．７ｇ、３．２２ｍｏｌ）を投入し、２０℃で１時間撹拌した。バッチを沈降させ、相を分離した。有機層を反応器中で保持し、水（３．２Ｌ）を投入し、２０℃で１時間撹拌した。バッチを沈降させ、相を分離した。有機溶液を反応器中で保持し、減圧下で２０℃で蒸留して３．４ｋｇの蒸留液を除去した。エタノール（４．８Ｌ）をバッチへ投入し、バッチを３．２Ｌの体積へ蒸留した。この蒸留プロセスをさらに１回反復した。エタノール（０．６Ｌ）をバッチへ添加して、バッチ体積を４Ｌへ調整した。バッチを２０℃で１６時間撹拌し、次いで水（６．３９Ｌ）を投入した。生じたスラリーを２０℃で５時間撹拌した。産物を濾過によって収集し、エタノール（５２９ｍＬ）及び水（１０５９ｍＬ）の混合物により２回洗浄した。産物を減圧下で４５℃で６５時間乾燥して、白色固体として所望される産物（７１９．６ｇ、９５．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１．５１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ２．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７６ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５９ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ７．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ６．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）； Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＦＮ７Ｏ４Ｓ （分子量４３８．２３）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ４３７．９／４３９．９ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）．
実施例２。Ｎ−［２−（｛４−［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）エチル］スルファミドの代替の調製
Figure 0006913725
 ステップ１：エチル｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］スルホニル｝アミノアセテート（１３）
Figure 0006913725
 ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（５．０ｍＬ、５７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃へ冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（４．２６ｇ、５７．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、添加漏斗を経由してジクロロメタン（１００ｍＬ）に添加した。この溶液を０℃で３０分間撹拌した。グリシンエチルエステル塩酸塩（８．８２ｇ、６３．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、続いて０℃でトリエチルアミン（２０．０ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（１００ｍＬ）により希釈し、０．１Ｎの塩酸及びブラインにより洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濃縮して、粗製のオフホワイト色固体として所望される産物（１３．２ｇ、８１．４％）を得て、それは更なる精製なしに後続反応中で使用した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ）， ４．０８ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ３．７８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．１８ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）．
ステップ２ａ。エチル（アリル｛［アリル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］スルホニル｝アミノ）アセテート（１４ａ）
Figure 0006913725
 エチル（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］スルホニル｝アミノアセテート（１．０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で室温で炭酸カリウム（２．４５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、５．０当量）及びアセトニトリル（２３．０ｍＬ）と混合した。臭化アリル（１．８４ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ、６．０当量）を滴加した。この反応混合物を７０℃へ加熱し、その温度で１４時間撹拌した。ＨＰＬＣ及びＬＣＭＳにより反応完了が示された。反応物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン中で溶解し、重炭酸ナトリウム及びブラインにより洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濃縮して、粗製のオフホワイト色固体として所望される産物（１．１１ｇ、８７％）を得て、それは更なる精製なしに後続反応中で使用した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．１８ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）．
ステップ２ｂ。エチル［｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ］スルホニル｝（４−メトキシベンジル）アミノ］アセテート（１４ｂ）
Figure 0006913725
 エチル（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］スルホニル｝アミノ）アセテート（１．００ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ（６．０ｍＬ））と混合し、室温で撹拌した。ヨウ化ナトリウム（０．０１ｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．０２５当量）、炭酸カリウム（２．４０ｇ、２０ｍｍｏｌ、５．０当量）及びパラ−メトキシベンジルクロライド（２．６４ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ、４．８７５当量）を、混合物へ添加した。この反応物を８０℃へ暖め、８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応完了が示された。反応物を室温へ冷却し、セライトを介して濾過した。セライトベッドをジクロロメタンにより洗浄し、合わせた有機濾液を濃縮した。濃縮した残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中で溶解し、重炭酸ナトリウム（５×１２ｍＬ）及びブラインにより洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（０〜４０％の酢酸エチル／ヘキサン勾配溶出）で精製して、オフホワイト固体として所望される産物（１．３９ｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．１４ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）．
ステップ３ａ。ｔｅｒｔ−ブチルアリル｛［アリル（２−オキソエチル）アミノ］スルホニル｝カルバメート（１５ａ）
Figure 0006913725
 ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のエチル（アリル｛［アリル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］スルホニル｝アミノ）アセテート（１．１１ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で−７８℃でジクロロメタン（３．６６ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ、１．２当量）中の１．０Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウムにより処理した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いでメタノール（１．５ｍＬ）によりクエンチングし、酒石酸カリウムナトリウムの飽和溶液（６５ｍＬ）により処理した。この溶液を室温で一晩撹拌した。次いで水層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせたジクロロメタン溶液をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製の濃厚無色油として所望される産物（０．６２ｇ、６４％）を得て、それは更なる精製なしに後続反応中で使用した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．４５ （ｓ， １Ｈ）， ５．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ３ｂ。ｔｅｒｔ−ブチル（４−メトキシベンジル）｛［（４−メトキシベンジル）（２−オキソエチル）アミノ］スルホニル｝カルバメート（１５ｂ）
Figure 0006913725
 ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中のエチル［｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ］スルホニル｝（４−メトキシベンジル）アミノ］アセテート（５．３０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、−Ｎ２下で７８℃でジクロロメタン（１２．２ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ、１．２２当量）中の１．０Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウムにより処理した。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌した。次いで反応物をメタノール（３ｍＬ）によりクエンチングし、ジクロロメタン（１００ｍＬ）及び酒石酸カリウムナトリウム（１５０ｍＬ）の飽和溶液により処理した。この溶液を室温で一晩撹拌した。次いで水層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせたジクロロメタン溶液をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濃縮した。次いで残渣をシリカゲル（０〜３０％の酢酸エチル／ヘキサン勾配溶出）で精製して、オフホワイト固体として所望される産物（３．４５ｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ４ａ。ｔｅｒｔ−ブチルアリル（Ｎ−アリル−Ｎ−（２−（４−（４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イルアミノ）エチル）スルファモイル）カルバメート（１６ａ）
Figure 0006913725
 ５０ｍＬのフラスコへ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０６ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、２．０ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１．０ｍＬ）を、周囲温度で添加した。この混合物をＮ２下で−５℃へ冷却し、０〜５℃で１０分間撹拌した。この溶液へ、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の３−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（０．１７１ｇ、５．０ｍｍｏｌ；ステップＤ）及びｔｅｒｔ−ブチルアリル｛［アリル（２−オキソエチル）アミノ］スルホニル｝カルバメート（０．３９８ｇ、２．５ｍｍｏｌ、０．５当量）を、５分間にわたって０〜５℃で滴加した。もたらされた反応混合物を０〜５℃でＮ２下で撹拌した。２０分、４０分及び２．５時間のタイムポイントで、ＴＨＦ（０．２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルアリル｛［アリル（２−オキソエチル）アミノ］スルホニル｝カルバメート（０．０４０ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、０．２５当量）の溶液を、０〜５℃で滴加した。２．５時間で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、１．５ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２１１ｇ、１．０ｍｍｏｌ、０．２当量）の溶液を、０〜５℃で添加した。反応物を室温へ暖め、一晩撹拌した。次いで反応混合物を炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）の氷冷飽和溶液の中へ注ぎ、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濃縮した。次いで残渣をシリカゲル（０〜７５％の酢酸エチル／ヘキサン勾配溶出）で精製して、オフホワイト固体として所望される産物（０．２３９ｇ、７４．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ６．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）； Ｃ２３Ｈ２７ＢｒＦＮ７Ｏ７Ｓ （分子量６４４．４７）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ５４４／５４６ （Ｍ＋ − Ｂｏｃ ＋ Ｈ）．
ステップ４ｂ。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−（４−（４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）スルファモイル（４−メトキシベンジル）カルバメート（１６ｂ）
Figure 0006913725
 ５０ｍＬのフラスコへ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５０ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、４．７４当量）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフランを、周囲温度で添加した。この混合物をＮ２下で０〜５℃へ冷却し、０〜５℃で１０分間撹拌した。この溶液へ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−メトキシベンジル）｛［（４−メトキシベンジル）（２−オキソエチル）アミノ］スルホニル｝カルバメート（０．４０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．６８当量）及び３−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（０．１７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ；ステップＤ）を、０〜５℃で添加した。反応物を０〜５℃で４５分間撹拌し、次いでＴＨＦ（０．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−メトキシベンジル）｛［（４−メトキシベンジル）（２−オキソエチル）アミノ］スルホニル｝カルバメート（０．１２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．４当量）の溶液を、０〜５℃で添加した。０〜５℃で１時間撹拌した後に、反応物を撹拌しながら室温へ徐々に暖めた。２．５時間及び４．５時間のタイムポイントで、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）を添加した。５時間で、ＴＨＦ（０．２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−メトキシベンジル）｛［（４−メトキシベンジル）（２−オキソエチル）アミノ］スルホニル｝カルバメート（０．０６０ｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．２当量）の溶液を添加した。６．５時間で、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０６０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．４８当量）の溶液を添加した。ＨＰＬＣにより、およそ４％の３−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの出発材料（ステップＤから）がまだ残存することが示された。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＰＬＣにより反応完了が示された。反応混合物を炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）の氷冷飽和溶液の中へ注ぎ、混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濃縮した。次いで残渣をシリカゲル（０〜３０％の酢酸エチル／ヘキサン勾配溶出）で精製して、オフホワイト固体として所望される産物（０．３３ｇ、８２．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ７．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （Ｓ， ６Ｈ）， ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）； Ｃ３３Ｈ３５ＢｒＦＮ７Ｏ９Ｓ （分子量８０４．６４）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ８２６／８２８ （Ｍ＋ − Ｂｏｃ ＋ Ｎａ）．
ステップ５：Ｎ−［２−（｛４−［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）エチル］スルファミド（１０）
Figure 0006913725
 ２５ｍＬのフラスコへ、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、０．５０ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛［［２−（｛４−［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）エチル］（４−メトキシベンジル）アミノ］スルホニル｝（４−メトキシベンジル）カルバメート（４０．２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。この反応混合物をＮ２下で７０℃へ加熱し、１時間撹拌した。ＨＰＬＣにより反応が完了したことが示された。反応混合物を室温へ冷却し、ＴＦＡを蒸発させた。残存するＴＦＡを、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）による処理、続いて真空中での蒸発によって除去した。次いで残渣をジクロロメタン及びメタノールにより摩砕して、粗製のオフホワイト色固体として所望される産物（２０ｍｇ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， ２．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｓ， ２Ｈ） ６．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ６．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）； Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＦＮ７Ｏ５Ｓ （分子量４６４．２３）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ４８７．８／４８９．８ （Ｍ＋ ＋ Ｎａ）．
実施例３。Ｎ−［２−（｛４−［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）エチル］スルファミドの代替の調製
Figure 0006913725
 ステップ１ａ。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２，２−ジメトキシエチル）スルファモイルカルバメート（１７ａ）
Figure 0006913725
 ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（１１．３２ｇ、８０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃へ冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（７．６５ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、添加漏斗を経由して添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した。この混合物へ、塩化メチレン（ＤＣＭ、１２０．０ｍＬ）中のアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（８．７６ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（ＴＥＡ、３３．４ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液を、漏斗を経由して滴加した。反応物を室温へ暖め、一晩撹拌した。反応物を０．１Ｎの塩酸により処理し、有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濃縮して、粗製のオフホワイト色固体として所望される産物（１５．６ｇ、６８．５％）を得て、それは更なる精製なしに後続反応で使用した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ４．３８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ）， ３．２４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ）， １．４１（ｓ， ９Ｈ）．
ステップ１ｂ。ベンジルＮ−（２，２−ジメトキシエチル）スルファモイルカルバメート（１７ｂ）
Figure 0006913725
 ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（１６．２６ｇ、１１４．９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃へ冷却した。ベンジルアルコール（１２．４４ｇ、１１５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、添加漏斗を経由して添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。この混合物へ、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１３．２５ｇ、１２６．０ｍｍｏｌ、１．１当量）及びトリエチルアミン（ＴＥＡ、１７．４ｇ、１７２ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、１５℃未満で漏斗を経由して滴加した。反応物を室温へ暖め、一晩撹拌した。反応混合物を０．５Ｎの塩酸（１００ｍＬ）により処理し、収集した有機相をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、真空で濃縮して、粗製のオフホワイト色固体として所望される産物（２３．５ｇ、６４．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ７．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ）， ３．２１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．９７ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ）．
ステップ１ｃ。エチルＮ−（２，２−ジメトキシエチル）スルファモイルカルバメート（１７ｃ）
Figure 0006913725
 ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（１１．３２ｇ、８０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃へ冷却した。エタノール（４．６７ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加漏斗を経由して添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した。この混合物へ、ジクロロメタン（ＤＣＭ、１２０．０ｍＬ）中のアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（８．７６ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリエチルアミン（ＴＥＡ、３３．４ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液を、０℃で漏斗を経由して滴加した。反応物を室温へ暖め、一晩撹拌した。反応物を０．１Ｎの塩酸により処理し、収集した有機相をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、真空で濃縮して、粗製のオフホワイト色固体として所望される産物（１１．２ｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ４．３７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ）， ４．０９ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ３．２３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．９７ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ）， １．１９ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）．
ステップ１ｄ。２，２，２−トリクロロエチルＮ−（２，２−ジメトキシエチル）スルファモイルカルバメート（１７ｄ）
Figure 0006913725
 ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（６．９６ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃へ冷却した。２，２，２−トリクロロエタノール（７．６７ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加漏斗を経由して添加した。この混合物を０℃で１．５時間撹拌した。次いでこの混合物へ、ジクロロメタン（ＤＣＭ、１２０．０ｍＬ）中のアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（８．７６ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（ＴＥＡ、３３．４ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液を、０℃で漏斗を経由して滴加した。反応物を室温へ暖め、室温で一晩撹拌した。反応物を０．１Ｎの塩酸により処理し、収集した有機相をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濃縮して、オフホワイト色固体として所望される産物（２８．０１ｇ、９７％）を得て、それは更なる精製なしに後続反応中で使用した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ）， ４．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ）， ３．２３ （ｓ， ６Ｈ）， ３．００ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ）．
ステップ２ａ。ｔｅｒｔ−ブチル（｛［２−（｛［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）エチル］アミノ｝スルホニル）カルバメート（１８ａ）
Figure 0006913725
 ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の３−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（１０３ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、１．５当量；ステップＤ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２，２−ジメトキシエチル）スルファモイルカルバメート（５７．２ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で室温で撹拌した。この混合物へ、トリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（８０．２μＬ、０．５０２ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＨＰＬＣによりおよそ３０％の変換が示された。反応混合物を０℃へ冷却し、飽和重炭酸ナトリウムによりｐＨ約８へクエンチングした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）中で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、オフホワイト固体として所望される産物（２７．５ｍｇ、２９．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ １０．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， ２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ６．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ５．９Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）． Ｃ１７Ｈ１９ＢｒＦＮ７Ｏ７Ｓ （分子量５６４．３４）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ４８５．８／４８７．８ （Ｍ＋ − Ｃ５Ｈ８Ｏ２ ＋ Ｎａ）．

ステップ２ｂ。ベンジル（｛［２−（｛［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）エチル］アミノ｝スルホニル）カルバメート（１８ｂ）
Figure 0006913725
１，２−ジクロロエタン（３．０ｍＬ）中の３−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（６８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ；ステップＤから）及びベンジル｛［（２，２−ジメトキシエチル）アミノ］スルホニル｝カルバメート（１９１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、０℃へ冷却した。この混合物へ、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（１０５μＬ、０．６６ｍｍｏｌ、３．３当量）を滴加した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。ＨＰＬＣにより反応完了が示された。反応混合物を０℃へ冷却し、飽和重炭酸ナトリウムによりｐＨ約８へクエンチングし、クエンチングした反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濃縮した。次いで残渣をヘプタン及びジエチルエーテルの混合物中で一晩撹拌した。固体を濾過によって収集し、ヘプタンにより洗浄し、真空で乾燥して、粗製のオフホワイト色固体として所望される産物（１２５ｍｇ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）； Ｃ２０Ｈ１７ＢｒＦＮ７Ｏ７Ｓ （分子量５９８．３６）， ＬＣＭＳ ｍ／ｅ ５９８／６００ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）．
ステップ２ｃ。エチル（｛［２−（｛４−［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）エチルアミノ｝スルホニル）カルバメート（１８ｃ）
Figure 0006913725
 １，２−ジクロロエタン（２．５０ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）中の３−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（６８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ；ステップＤから）及びエチル｛［（２，２−ジメトキシエチル）アミノ］スルホニル｝カルバメート（１５４ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を０℃で撹拌した。この混合物へ、トリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（１０５μＬ、０．６６ｍｍｏｌ、３．３当量）を滴加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。ＨＰＬＣにより所望される産物への９７．５％の変換が示された。反応混合物を０℃へ冷却し、飽和重炭酸ナトリウムによりｐＨ約８へクエンチングした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）中で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濃縮した。残渣をヘプタン及びジエチルエーテルの混合物中で一晩撹拌した。固体を濾過によって収集し、ヘプタンにより洗浄して、粗製のオフホワイト色固体として所望される産物（９５ｍｇ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）； Ｃ１５Ｈ１５ＢｒＦＮ７Ｏ７Ｓ （分子量５３６．２９）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ５３６／５３８ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）．
ステップ２ｄ。２，２，２−トリクロロエチル（｛［２−（｛４−［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）エチル］アミノ｝スルホニル）カルバメート（１８ｄ）
Figure 0006913725
 ジクロロメタン（ＤＣＭ、６．０ｍＬ）中の３−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（５、０．６８０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリクロロエチル｛［（２，２−ジメトキシエチル）アミノ］スルホニル｝カルバメート（１７ｄ、２．２２ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、３．１当量）の懸濁物を、室温で撹拌した。この混合物へ、ジクロロメタン（ＤＣＭ、２．０ｍＬ）中のトリエチルシラン（１．２７ｍＬ、７．９５ｍｍｏｌ、４．０当量）及びトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、３．０ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）の溶液を、３０℃未満の反応温度を維持しながら添加した。反応混合物を室温での撹拌により５分後に均一になり、室温で１時間撹拌した。ＨＰＬＣにより反応完了が示された。反応物を濾過し、沈殿物を、ジクロロメタン及びヘプタンの混合物（ジクロロメタン対ヘプタンの比は体積で１対９であった）中で懸濁した。懸濁物を室温で一晩撹拌した。濾過によって沈殿物を収集し、ヘプタン中の１０％のジクロロメタンにより洗浄し、真空中で乾燥して、オフホワイト色固体として所望される産物（１．１５ｇ、９０．４％）を得て、それは更なる精製なしに後続反応中で使用した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ６．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）； Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＣｌ３ＦＮ７Ｏ７Ｓ （分子量６３９．６２）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ６３８／６４０／６４２ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）．
ステップ３。Ｎ−［２−（｛４−［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）エチル］スルファミド（１０）
Figure 0006913725
 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、４．０ｍＬ）中の２，２，２−トリクロロエチル（｛［２−（｛４−［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）エチル］アミノ｝スルホニル）カルバメート（３２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ；ステップＱ、方法Ｄから）の溶液を、室温で撹拌した。酢酸（０．３０ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）及び亜鉛フレーク（１６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、５．０当量）を逐次添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＨＰＬＣにより反応完了が示された。反応混合物はセライトを介して濾過し、セライトをＴＨＦにより洗浄した。合わせた濾液を真空で濃縮し、もたらされた残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）中で溶解した。酢酸エチル溶液を飽和炭酸ナトリウム及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濃縮した。粗製材料を酢酸エチル及びジエチルエーテルから結晶化して、オフホワイト固体として所望される産物（１４７ｍｇ、６３％）を得た。
実施例４。４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミドの代替の調製
Figure 0006913725
 ステップ１。（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルＮ−（２，２−ジメトキシエチル）スルファモイルカルバメート
Figure 0006913725
 オーブン乾燥した２Ｌの四つ首丸底フラスコの中へ、９−フルオレニルメタノール（５０．０ｇ、２５５ｍｍｏｌ）及び無水ＤＣＭ（３８２ｍＬ）を、室温で投入した。もたらされたスラリーを氷浴中で約０〜５℃へ冷却した。無水ＤＣＭ（１２７ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（ＣＳＩ、２３．０ｍＬ、２６４ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物を５℃未満の温度で維持して、添加漏斗を介して２２分間にわたってスラリーへ滴加した。もたらされた混合物を０〜５℃で１．７５時間撹拌し、濃厚な白色スラリーを産生した。無水ＤＣＭ（３８２ｍＬ）中のアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（２７．９ｍＬ、２５５ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（８４．０ｍＬ、７６４ｍｍｏｌ）の溶液を、約０〜５℃で７１分間にわたって混合物へ添加した。次いでもたらされた反応混合物を氷浴中で１．５時間撹拌した。ＨＰＬＣにより反応物の完了が示された時、反応混合物を、１．０Ｍのリン酸（Ｈ３ＰＯ４、水溶液、６４０ｍＬ）の２２分間にわたる滴加によってｐＨ１〜２へ酸性化した。次いで水（３００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２１５０ｍＬ）及びヘプタン（２５０ｍＬ）を添加し、もたらされた混合物を１０分間撹拌した。２つの相を分離し、有機相を水（５００ｍＬ）、ヘプタン（３００ｍＬ）及び水（２×５００ｍＬ）により逐次洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。濾液を真空下で濃縮乾固した。もたらされた固体を６５℃でＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）中で再溶解し、暖めた溶液を清浄な３Ｌの丸底フラスコの中へ濾過した。濾液を室温へ冷却し、２．５時間撹拌し、次いでその後ヘプタン（１２００ｍＬ）を８０分間にわたって添加漏斗を経由して添加した。室温で一晩撹拌した後に、次いで混合物を氷浴中で１時間冷却した。もたらされた固体を濾過によって収集し、２５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２５０ｍＬ）により洗浄し、真空下で約４０〜４５℃で一晩乾燥して白色紛体として９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル｛［（２，２−ジメトキシエチル）アミノ］スルホニル｝カルバメート（９１．３ｇ、８８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ − ７．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４４ − ４．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３３ − ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ２。９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（｛［２−（｛４−［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）エチル］アミノ｝スルホニル）カルバメート
Figure 0006913725
 ＤＣＭ（１６０ｍＬ）中の３−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（１０．００ｇ、２９．２３ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁物へ、メタンスルホン酸（ＭｅＳＯ３Ｈ、８．４６ｇ、８８．０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（Ｅｔ３ＳｉＨ、８．３７ｇ、７１．９６ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたって周囲温度で添加して、スラリーを得た。固体９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル｛［（２，２−ジメトキシエチル）アミノ］スルホニル｝カルバメート（１２．２５ｇ、３０．１４ｍｍｏｌ）を、水浴を使用して約２０℃未満で内部温度を維持しながら、小分けで（１ｇ／３〜４分間；１時間にわたって）添加した。添加後に、もたらされた混合物を約１３〜２２℃で３日間撹拌した。追加のトリエチルシラン（Ｅｔ３ＳｉＨ、０．１７５５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及び９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル｛［（２，２−ジメトキシエチル）アミノ］スルホニル｝カルバメート（０．３０８２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、もたらされた混合物を周囲温度で追加の２３時間撹拌した。イソプロピルアルコール（ＩＰＡ、１５ｍＬ）を添加し、もたらされた混合物は周囲温度で１時間撹拌した。ヘプタン（１００ｍＬ）を添加し、混合物は周囲温度で追加の２時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、ＩＰＡ／ヘプタン（１／５；２×３０ｍＬ）及びヘプタン（２×３０ｍＬ）により洗浄し、真空下で乾燥して、白色固体（１８．３０ｇ、９１．１％の収率）として９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（｛［２−（｛４−［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）エチル］アミノ｝スルホニル）カルバメートを得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．３， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １５９．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２４８．７ Ｈｚ）， １５６．６１ （ｓ）， １５５．２２ （ｓ）， １５１．５５ （ｓ）， １４８．６７ （ｓ）， １４３．２９ （ｓ）， １４０．６８ （ｓ）， １３３．８２ （ｓ）， １３３．３９ （ｓ）， １３０．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， １２８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ）， １２７．７３ （ｓ）， １２７．０７ （ｓ）， １２５．２４ （ｓ）， １２０．１１ （ｓ）， １１７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２４．０ Ｈｚ）， １０８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．５ Ｈｚ）， ６６．７０ （ｓ）， ４６．１７ （ｓ）， ４３．３４ （ｓ）， ４０．７９ （ｓ） ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１０３．９９ − −１０７．３９ （ｍ） ｐｐｍ．
ステップ３。４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド
Figure 0006913725
 １Ｌの四つ首丸底フラスコの中へ、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（｛［２−（｛４−［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）エチル］アミノ｝スルホニル）カルバメート（２５．０ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）を、周囲温度で投入して、均一の溶液を産生した。次いで溶液を氷浴中で０〜５℃へ冷却し、その後Ｎ，Ｎ−ビス（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（１１４ｍＬ、７２８ｍｍｏｌ）を添加漏斗を経由して３５分間にわたって滴加した。添加漏斗を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）ですすぎ、すすいだ液を反応混合物へ添加した。冷浴を除去し、反応物を周囲温度へ徐々に暖め、周囲温度で２．５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を添加し、もたらされた混合物を２Ｌの四つ首丸底フラスコへ移し、氷浴中で約０〜５℃へ冷却した。２．０ＭのＨＣｌ水溶液（４００ｍＬ、８００．０ｍｍｏｌ）の溶液を、１０℃未満の内部温度を維持しながら添加漏斗を経由して滴加した。２つの相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）により抽出した。有機画分を合わせ、約６〜７℃へ冷却した。２．０ＭのＨＣｌ水溶液（２００．０ｍＬ、４００．０ｍｍｏｌ）の溶液を冷有機画分へ滴加し、１０℃未満で内部温度を維持した。２つの相を分離し、有機相を水（２×４００ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥し、減圧下で淡黄色シロップへ濃縮した。シロップをＥｔＯＡｃ（６０．０ｍＬ）中で溶解して、均一の溶液を得た。溶液へ、ＤＣＭ（２５０．０ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、１００．０ｍＬ）の溶液を滴加した。もたらされたスラリーを室温で一晩撹拌し、次いで氷浴中で１時間冷却した。固体を濾過によって収集し、２５０ｍＬのＤＣＭ（１５０ｍＬ）及びＴＢＭＥ（１００ｍＬ）の氷冷溶液により洗浄し、真空下で乾燥して、白色固体として１４．４ｇの粗製の所望される産物を得た。
粗製産物を６０℃でＥｔＯＡｃ（１４０．０ｍＬ）中で溶解し、暖めた溶液を濾過した。濾液を室温へ冷却し、その後ヘプタン（１００．０ｍＬ）を５５分間にわたって滴加した。次いでもたらされた混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾過によって収集し、ヘプタン及びＥｔＯＡｃの２：１の混合物（７５ｍＬ）により洗浄し、真空下で４０〜５０℃で一定の重量へ乾燥して、白色固体として４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド（１２．９ｇ、８１％の収率）を得た。
実施例Ａ：ヒトインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）酵素のアッセイ
Ｎ末端のＨｉｓタグを備えたヒトインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）を大腸菌中で発現させ、均一になるまで精製した。ＩＤＯは、トリプトファンのインドール核のピロール環の酸化的開裂を触媒して、Ｎ’−ホルミルキヌレニンをもたらす。アッセイは、５０ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．５）中の２０ｍＭのアスコルビン酸塩、５μＭのメチレンブルー及び０．２ｍｇ／ｍＬのカタラーゼの存在下において、９５ｎＭのＩＤＯ及び２ｍＭのＤ−Ｔｒｐを使用して、文献中で記述されるように室温で遂行した。最初の反応速度、続いてＮ’−ホルミルキヌレニンの形成に起因する３２１ｎｍでの吸収増加を連続的に記録した（Ｓｏｎｏ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，１９８０，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５５，１３３９−１３４５を参照）。式Ｉの化合物を実施例Ａのアッセイにおいて試験し、２００ｎＭ未満のＩＣ５０を有することが見出された。
実施例Ｂ：ＨｅＬａ細胞ベースのインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）／キヌレニンアッセイにおける阻害剤活性の決定
ＨｅＬａ細胞（＃ＣＣＬ−２）をＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から入手し、１．５ｇ／Ｌの重炭酸ナトリウム、０．１ｍＭの非必須アミノ酸、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム及び１０％のウシ胎仔血清（すべてＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから）を含有するように調整した、２ｍＭのＬ−グルタミン及びＥａｒｌｅのＢＳＳを含有する最小必須培地（Ｅａｇｌｅ）中で通常法で維持した。細胞を、５％のＣＯ２を供給した加湿インキュベーター中で３７℃で維持した。アッセイを以下の通り遂行した。ＨｅＬａ細胞を１ウェルあたり５×１０３の密度で９６ウェル培養プレート中で播種し、一晩増殖させた。翌日に、ＩＦＮ−γ（５０ｎｇ／ｍＬの最終濃度）及び化合物の連続希釈物（２００μＬの培養培地の全体積で）を、細胞の中へ添加した。４８時間のインキュベーション後に、１ウェルあたり１４０μＬの上清を新しい９６ウェルプレートへ移した。１０μＬの６．１Ｎのトリクロロ酢酸（＃Ｔ０６９９、Ｓｉｇｍａ）を各々のウェルの中へ混合し、５０℃で３０分間インキュベーションして、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼによって産生されたＮ−ホルミルキヌレニンをキヌレニンへ加水分解した。次いで反応混合物を２５００ｒｐｍで１０分間遠心分離して沈殿物を除去した。１ウェルあたり１００μＬの上清を別の９６ウェルプレートへ移し、１００μｌの酢酸中の２％（ｗ／ｖ）のｐ−ジメチルアミノベンズアルデヒド（＃１５６４７−７、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）と混合した。キヌレニンに由来する黄色を、ＳＰＥＣＴＲＡｍａｘ ２５０マイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して４８０ｎｍで測定した。Ｌ−キヌレニン（＃Ｋ８６２５、Ｓｉｇｍａ）を標準として使用した。標準（２４０、１２０、６０、３０、１５、７．５、３．７５、１．８７μＭ）を、１００μＬの培養培地中で調製し、等体積の２％（ｗ／ｖ）のｐ−ジメチルアミノベンズアルデヒドと混合した。個別の濃度で阻害パーセントを決定し、二重で平均値を得た。データを非直線回帰の使用によって分析して、ＩＣ５０値（Ｐｒｉｓｍ Ｇｒａｐｈｐａｄ）を生成した。Ｔａｋｉｋａｗａ Ｏ，ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６３（４）：２０４１−８を参照されたい。
実施例Ｃ：ＩＤＯ発現樹状細胞によって抑制されるＴ細胞増殖に対するＩＤＯ阻害剤の効果の決定
単球を白血球泳動（ｌｅｕｋｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）によってヒト末梢単核球から集めた。次いで単球を、１０％のウシ胎仔血清及び２ｍＭのＬ−グルタミン（すべてＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから）を補足したＲＰＭＩ １６４０培地を使用して、９６ウェルプレート中に１×１０６細胞／ウェルの密度で播種した。３７℃で一晩の培養後に、接着細胞をプレート上で保持した。次いで接着単球を、１００ｎｇ／ｍｌのＧＭ−ＣＳＦ（＃３００−０３、ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ）及び２５０ｎｇ／ｍｌのＩＬ−４（＃２００−０４、ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ）により５〜７日間刺激し、続いて５μｇ／ｍＬのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍからのＬＰＳ（＃４３７６５０、Ｓｉｇｍａ）及び５０ｎｇ／ｍＬのＩＦＮ−γ（＃２８５−ＩＦ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）により追加の２日間活性化して、樹状細胞の成熟を誘導した。
樹状細胞の活性化後に、培地を、１００〜２００Ｕ／ｍＬのＩＬ−２（＃ＣＹＴ−２０９、ＰｒｏＳｐｅｃ−Ｔａｎｙ ＴｅｃｈｎｏＧｅｎｅ）及び１００ｎｇ／ｍＬの抗ＣＤ３抗体（＃５５５３３６、ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ）、Ｔ細胞（２〜３×１０５細胞／ウェル）、ならびにＩＤＯ化合物の連続希釈物を補足した完全ＲＰＭＩ １６４０と置き換えた。さらに２日間のインキュベーション後に、Ｔ細胞の増殖を、製造者の説明書に従って比色定量のＣｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ＥＬＩＳＡキット（＃１６４７２２９、Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を使用して、ＢｒｄＵの取り込みアッセイによって測定した。細胞を、１０μＭのＢｒｄＵ標識溶液の存在下において１６〜１８時間連続的に培養した。次いで、標識培地を除去し、１ウェルあたり２００μＬのＦｉｘＤｅｎａｔを細胞へ添加し、室温で３０分間インキュベーションした。ＦｉｘＤｅｎａｔ溶液を除去し、１００μＬ／ウェルの抗ＢｒｄＵ−ＰＯＤ抗体コンジュゲート作業溶液を添加した。反応を室温で９０分間実行した。次いで抗体コンジュゲートを除去し、細胞を２００μＬ／ウェルの洗浄溶液により３回すすいだ。最終的に、１００μＬ／ウェルの基質溶液を添加し、顕色の間にマイクロプレートリーダー（Ｓｐｅｃｔｒａ Ｍａｘ ＰＬＵＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、結果を得た。様々なタイムポイントでの複数の読み取りを得て、データが直線範囲内であることを保証した。データを再現実験から通常操作で得て、それには適切な対照が含まれていた。Ｔｅｒｎｅｓｓ Ｐ，ｅｔ ａｌ．２００２，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９６（４）：４４７−５７；及びＨｗｕ，Ｐ，ｅｔ ａｌ．２０００，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６４（７）：３５９６−９を参照されたい。
実施例Ｄ：抗腫瘍活性についてのＩＤＯ阻害剤のインビボの実験
インビボの抗腫瘍有効性は、改変した腫瘍同種異系移植／異種移植プロトコルを使用して試験することができる。例えば、ＩＤＯ阻害が、免疫能のあるマウスにおいて細胞傷害性化学療法と相乗できることが文献中で記述されている（Ｍｕｌｌｅｒ，Ａ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．２００５，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１１：３１２−３１９）。この相乗性がＴ細胞に依存するということは、免疫能のあるシンジェニックマウスにおいて増殖させたマウス腫瘍の異種移植モデル（例えばＢ１６及び関連バリアント、ＣＴ−２６、ＬＬＣ）における調査中のＩＤＯ阻害剤の相乗効果を、抗ＣＤ４中和抗体により処理されたシンジェニックマウスにおいて観察されたもの、または免疫力が低下したマウス（例えばｎｕ／ｎｕ）において増殖された同じ腫瘍に比較することによって示された。
免疫能のあるマウス対免疫力が低下したマウスにおける差異的抗腫瘍効果の概念により、単一薬剤としての調査中のＩＤＯ阻害剤の試験も可能になる。例えば、ＬＬＣ腫瘍はそれらのシンジェニック宿主系統（Ｃ５７Ｂｌ／６）中で良好に増殖する。しかしながら、これらのマウスがＩＤＯ阻害剤１−ＭＴ（プラセボに対して）により処理されるならば、腫瘍の形成は著しく遅延され、ＩＤＯ阻害は増殖阻害性であることを示唆する（Ｆｒｉｂｅｒｇ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．２００２，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １０１：１５１−１５５）。この論理に従って、Ｃ５７Ｂｌ／６の免疫能のあるマウス中で増殖させたＬＬＣ異種移植腫瘍モデルにおけるＩＤＯ阻害の有効性を検討し、ヌードマウスまたはＳＣＩＤのマウス（またはＴ細胞活性を中和する抗体により処理されたＣ５７Ｂｌ／６マウス）におけるＬＬＣ腫瘍増殖に対するＩＤＯ阻害剤の効果に、それを比較することができる。恐らく異なる腫瘍モデルの免疫原性の能力に依存して、ＩＤＯの腫瘍媒介性免疫抑制活性を軽減する効果は異なるので、腫瘍細胞への遺伝子修飾により、それらの腫瘍細胞の免疫原性能力を増加させるようにすることができる。例えば、Ｂ１６．Ｆ１０細胞におけるＧＭ−ＣＳＦの発現はそれらの免疫原性の能力を増加させる（Ｄｒａｎｏｆｆ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，９０：３５３９−３５４３）。それゆえ、いくつかの腫瘍モデル（例えばＢ１６．Ｆ１０）において、ＧＭ−ＣＳＦ等の免疫刺激タンパク質を発現する［ポリ］クローンを生成し、免疫能のあるマウス及び免疫力が低下したマウスの両方において、これらの腫瘍細胞から確立された腫瘍に対するＩＤＯ阻害剤の増殖阻害性効果を試験することができる。
インビボのＩＤＯ阻害剤の有効性の査定のための第３の手段は、「前免疫付与」マウスの腫瘍同種異系移植／異種移植モデルを用いる。これらのモデルにおいて、免疫能のあるマウスを特異的な腫瘍抗原（複数可）に感作させて、治療法用の抗腫瘍ワクチン接種を模倣する。これは、マウスが、異種移植実験において、マウス腫瘍細胞株（免疫付与のために使用されたものに類似する腫瘍抗原を保持する）により引き続き接種される場合に、免疫系によって媒介される抗腫瘍応答のためにマウスをプライミングする。ＩＤＯの発現は抗腫瘍応答を弱め、異種移植のより迅速な増殖を可能にすることが示された。重要なことには、このモデルにおいて腫瘍の増殖はＩＤＯ阻害剤１−ＭＴによって阻害される（Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．２００３，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２６９−１２７４）。ＩＤＯ活性がＰ８１５腫瘍増殖を許容し、したがってＩＤＯの特異的な阻害は増殖阻害性なので、このモデルは特に魅力的である。
最後に、治療法用の免疫付与を使用して、インビボでＩＤＯ阻害剤の影響を評価することができる。例えば、Ｂ１６−ＢＬ６細胞を使用して、腫瘍細胞の静脈注射によりＢｌｋ／６マウスを接種し、続いて腫瘍細胞によって発現される良好に特徴づけられた免疫原性のペプチド（例えばＴＲＰ−２）により処理できることが実証されている（Ｊｉ，ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，１７５：１４５６−６３）。重要なことには、抗ＣＴＬ−４抗体等の免疫系修飾剤は、かかる治療法用の免疫付与への応答を改善することができる。ＩＤＯ阻害剤の影響は、類似の様式、すなわちＩＤＯ阻害剤の有無による腫瘍ペプチド免疫付与で評価することができる。有効性を、動物の生存（死亡率に対する時間）、または定義されたタイムポイントでの肺及び／もしくは他の器官への腫瘍転移の測定によって査定する。
任意の／すべての上述のモデルにおいて、直接的及び／または間接的に腫瘍反応性の免疫細胞の数及び／または活性を測定することも可能であろう。腫瘍反応性の免疫細胞の数及び／または活性を測定する方法は十分に確立されており、当業者が精通する技法（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．４、Ｃｏｌｉｇａｎ，Ｊ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．；Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ、Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ、２００６年、Ｄｉｓｉｓ、Ｍ．Ｌ．及びその中の参照文献）を使用して遂行することができる。概念的に、ＩＤＯの免疫抑制効果の低減は、腫瘍特異的免疫細胞の数または反応性の増加をもたらし得る。さらに、他の療法剤、例えば化学療法剤及び／または免疫修飾剤（例えば抗ＣＴＬＡ４の抗体）と組み合わせた場合に、ＩＤＯ阻害は、腫瘍反応性免疫細胞の数または反応性を更に増加させることができる。
すべての同種異系移植／異種移植の実験を標準的な腫瘍技法を使用して遂行することができる（Ｃｏｒｂｅｔｔ， ｅｔ ａｌ．によって、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｇｕｉｄｅ：Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ，ａｎｄ Ａｐｐｒｏｖａｌ、第２版、Ｔｅｉｃｈｅｒ，Ｂ．Ａ．ａｎｄ Ａｎｄｒｅｗｓ，Ｐ．Ａ．、Ｇｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．：Ｔｏｔｏｗａ、ＮＪ、２００４年中で概説される）。クローニング及び腫瘍細胞株の中への遺伝子（例えばＩＤＯ、ＧＭ−ＣＳＦ）の導入は当業者が精通する技法を使用して遂行することができる（Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｊ．ａｎｄ Ｒｕｓｓｅｌ，Ｄ．、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（第３版）、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ：Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ、２００１年中で概説される）。
実施例Ｅ：ヒト免疫不全ウイルス−１（ＨＩＶ−１）脳炎モデルにおけるＩＤＯ阻害剤のインビボの実験
１．細胞単離及びウイルス感染
単球及びＰＢＬを、白血球泳動（ｌｅｕｋｏｐｈｅｒｅｓｉｓ）パックの向流遠心分離式溶出によって、ＨＩＶ−１、２及びＢ型肝炎の血清陰性のドナーから得ることができる。単球は、１０％の非動化したプールヒト血清、１％のグルタミン、５０μｇ／ｍＬのゲンタマイシン、１０μｇ／ｍＬのシプロフロキサシン（Ｓｉｇｍａ）及び１０００Ｕ／ｍＬの高度に精製された組換えヒトマクロファージコロニー刺激因子を補足したＤｕｌｂｅｃｃｏ改変Ｅａｇｌｅ培地（ＤＭＥＭ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）中で、テフロンフラスコを使用して浮遊培養で培養する。培養７日後に、単球由来マクロファージ（ＭＤＭ）を０．０１の感染多重度でＨＩＶ−１ＡＤＡに感染させる。
２．Ｈｕ−ＰＢＬ−ＮＯＤ／ＳＣＩＤ ＨＩＶＥマウス
４週齢の雄ＮＯＤ／Ｃ．Ｂ−１７ ＳＣＩＤマウスを購入することができる（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）。動物を病原体不含有条件下の滅菌マイクロアイソレーターケージ中で維持する。すべての動物に、ＰＢＬ移植の３日前にラット抗ＣＤ１２２（０．２５ｍｇ／マウス）、ならびにＰＢＬ注射（２０×１０６細胞／マウス）の１日前及び３日後にウサギアシアロ−ＧＭ１抗体（０．２ｍｇ／マウス）（Ｗａｋｏ）の２回を腹腔内注射する。ＨＩＶ−１ＡＤＡに感染させたＭＤＭ（１０μＬ中で３×１０５細胞）をＰＢＬ再構成の８日後に頭蓋内（ｉ．ｃ．）注射し、ｈｕ−ＰＢＬ−ＮＯＤ／ＳＣＩＤ ＨＩＶＥマウスを生成する。ＨＩＶ−１に感染させたＭＤＭのｉ．ｃ．注射の直後に、ｈｕ−ＰＢＬ−ＮＯＤ／ＳＣＩＤ ＨＩＶＥマウスに、対照（ベヒクル）または化合物ペレット（１４日または２８日の遅延放出、Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）を皮下（ｓ．ｃ）移植する。初期実験は、ＩＤＯ化合物により処理されたｈｕ ＰＢＬ−ＮＯＤ／ＳＣＩＤ ＨＩＶＥ動物におけるウイルス特異的なＣＴＬの誘導を確認するように設計される。これは、四量体染色、及び脳組織からのＭＤＭ排除の神経病理学的解析によって確認される。次いで、実験は、ヒトリンパ球再構成、体液性免疫反応及び神経病理学的変性を分析するように設計される。これらの実験において、７日目に動物から採血し、ヒトＭＤＭのｉ．ｃ．注射後１４及び２１日目に屠殺する。ＥＤＴＡ含有チューブ中に収集した血液をフローサイトメトリーのために使用し、血漿を、ＥＬＩＳＡを使用するＨＩＶ−１ ｐ２４の検出のために使用する（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ（商標））。ＨＩＶ−１特異的抗体は、製造業者説明書（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ ＨＩＶ−１ウエスタンブロットキット、Ｃａｌｙｐｔｅ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ）に従ってウエスタンブロット試験によって検出される。類似の量のウイルス特異的な抗体が、対照動物及び化合物処理動物で検出される。合計３つの独立した実験を、３つの異なるヒト白血球ドナーを使用して遂行することができる。
３．ｈｕ ＰＢＬ−ＮＯＤ／ＳＣＩＤ ＨＩＶＥマウスにおける末梢血及び脾臓のＦＡＣＳｃａｎ
２色ＦＡＣＳ分析を、ヒトＭＤＭのｉ．ｃ．注射後１〜３週目に末梢血ならびに２及び３週目に脾細胞で遂行することができる。細胞を、ヒトＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ５６、ＣＤ３、ＩＦＮ−γ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）に対する蛍光色素コンジュゲートモノクローナル抗体（ｍＡｂ）により４℃で３０分間インキュベーションする。細胞性免疫応答を評価するために、ＩＦＮ−γ細胞内染色を抗ヒトＣＤ８及びＦＩＴＣコンジュゲート抗マウスＣＤ４５と組み合わせて遂行して、マウス細胞を除外する。抗原に特異的なＣＴＬを決定するために、ＨＩＶ１ｇａｇ（ｐ１７（アミノ酸７７〜８５）ＳＬＹＮＴＶＡＴＬ、ＳＬ−９）及びＨＩＶ−１ｐｏｌ［（アミノ酸４７６〜４８５）ＩＬＫＥＰＶＨＧＶ、ＩＬ−９］についてのアロフィコシアニンコンジュゲート四量体染色を、赤血球凝集素／インターロイキン２（ＰＨＡ／ＩＬ−２）刺激脾細胞で遂行する。ＮＩＨ／Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ Ｄｉｓｅａｓｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｔｅｔｒａｍｅｒ Ｃｏｒｅ Ｆａｃｉｌｉｔｉｅｓの推奨に従って、細胞を染色する。ＣｅｌｌＱｕｅｓｔソフトウェア（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ）を使用してＦＡＣＳ Ｃａｌｉｂｕｒ（商標）によりデータを分析した。
４．組織病理学及び画像分析
脳組織をＭＤＭのｉ．ｃ．注射後１４及び２１日目に収集し、４％のリン酸緩衝パラホルムアルデヒド中で固定し、パラフィン中に包埋するか、または後の使用のために−８０℃で凍結する。包埋したブロックからの冠状断片を、注射部位を特定するために切断する。各々のマウスについて、３０〜１００枚（５μｍ厚）の連続切片をヒトＭＤＭ注射部位から切断し、３〜７枚のスライド（１０切片分離れて）を分析する。脳切片をキシレンにより脱パラフィンし、アルコール勾配中で水和する。免疫組織化学的染色は、抗原性回復のための０．０１ｍｏｌ／Ｌのクエン酸緩衝液中の９５℃への３０分間の加熱による抗原性回復を使用する、基本的な間接プロトコルに従う。マウス脳中でヒト細胞を特定するために、すべてのヒト白血球を特定するビメンチンに対するｍＡｂ（１：５０、クローン３Ｂ４、Ｄａｋｏ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用する。ヒトＭＤＭ及びＣＤ８＋リンパ細胞を、ＣＤ６８（１：５０希釈、クローンＫＰ１）及びＣＤ８（１：５０希釈、クローン１４４Ｂ）抗体によりそれぞれ検出する。ウイルス感染細胞を、ＨＩＶ−１ ｐ２４に対するｍＡｂ（１：１０、クローンＫａｌ−１、すべてＤａｋｏから）により標識する。反応性のマウス小グリア細胞をＩｂａ−１抗体（１：５００、Ｗａｋｏ）により検出する。ヒトＩＤＯ（ｈｕＩＤＯ）の発現を、Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｃｅｎｔｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｇｒａｄｕａｔｅ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， Ｈｏｋｋａｉｄｏ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｓａｐｐｏｒｏ、日本国から得たＡｂにより可視化する。一次抗体を適切なビオチン化二次抗体により検出し、アビジン−ビオチン複合体（Ｖｅｃｔａｓｔａｉｎ Ｅｌｉｔｅ ＡＢＣキット、Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）及びホースラディシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）をカップルしたデキストランポリマー（ＥｎＶｉｓｉｏｎ、Ｄａｋｏ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）により可視化する。免疫染色された切片をＭａｙｅｒのヘマトキシリンにより対比染色する。一次抗体を欠失した切片または無関係のＩｇＧアイソタイプを取り込んだ切片を対照として供した。独立した２人の観察者が、盲検化様式で、各々のマウスからの各々の切片中のＣＤ８＋リンパ細胞、ＣＤ６８＋ＭＤＭ及びＨＩＶ−１ ｐ２４＋細胞の数を計数する。光学顕微鏡検査はＮｉｋｏｎ Ｅｃｌｉｐｓｅ ８００顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ）により遂行される。Ｉｂａ１についての半定量分析（免疫染色によって占められる面積のパーセンテージ）を、コンピューター支援画像分析（Ｉｍａｇｅ−Ｐｒｏ（登録商標）Ｐｌｕｓ、Ｍｅｄｉａ Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ）によって、従来記述されるように実行する。
５．統計分析
データは、比較のためのＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定及びＡＮＯＶＡによりＰｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ）を使用して分析することができる。０．０５未満のＰ値を有意とみなした。
６．参考文献
Ｐｏｌｕｅｋｔｏｖａ ＬＹ，Ｍｕｎｎ ＤＨ，Ｐｅｒｓｉｄｓｋｙ Ｙ，ａｎｄ Ｇｅｎｄｅｌｍａｎ ＨＥ（２００２）．Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ ｃｅｌｌｓ ａｇａｉｎｓｔ ｖｉｒｕｓ−ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ｉｎ ａ ｍｕｒｉｎｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ＨＩＶ−１ ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８（８）：３９４１−９．
本発明は、以下の発明も包含する。
［発明１］
式Ｆ５の化合物
Figure 0006913725
 を、式Ｆ６のアルデヒド
Figure 0006913725
 （式中、Ｐｇ １ はアミノ保護基である）と反応させて、式Ｆ７の化合物
Figure 0006913725
 を得ることを含む、プロセス。
［発明２］
Ｐｇ １ が、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメチルオキシカルボニルである、請求項１に記載のプロセス。
［発明３］
Ｐｇ １ がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、請求項１に記載のプロセス。
［発明４］
前記反応が還元剤の存在下において遂行される、請求項１〜３のいずれか一項に記載のプロセス。
［発明５］
前記還元剤が水素化ホウ素還元剤である、請求項４に記載のプロセス。
［発明６］
前記水素化ホウ素還元剤がトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである、請求項５に記載のプロセス。
［発明７］
前記式Ｆ７の化合物を脱保護して、式Ｆ８の化合物
Figure 0006913725
 を得ることを更に含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載のプロセス。
［発明８］
前記脱保護が式Ｆ７の化合物を塩酸と反応させることを含む、請求項７に記載のプロセス。
［発明９］
前記式Ｆ８の化合物を、有機塩基の存在下においてＰｇ ２ −ＮＨ−ＳＯ ２ −Ｘと反応させて、式Ｆ９の化合物
Figure 0006913725
 を得ることを更に含み、
式中、
Ｐｇ ２ はアミノ保護基であり、
Ｘはハロである、
請求項７または８のいずれか一項に記載のプロセス。
［発明１０］
Ｐｇ ２ が、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメチルオキシカルボニルである、請求項９に記載のプロセス。
［発明１１］
Ｐｇ ２ がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、請求項９に記載のプロセス。
［発明１２］
Ｘがクロロである、請求項９〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
［発明１３］
前記式Ｆ９の化合物を脱保護して、式Ｆ１０の化合物
Figure 0006913725
 を得ることを更に含む、請求項９〜１２のいずれか一項に記載のプロセス。
［発明１４］
前記脱保護が式Ｆ９の化合物を塩酸と反応させることを含む、請求項１３に記載のプロセス。
［発明１５］
前記脱保護が、式Ｆ９の化合物を酢酸エチルを含む溶媒構成要素中で塩酸と反応させることを含む、請求項１３に記載のプロセス。
［発明１６］
前記式Ｆ１０の化合物を塩基と反応させて、式Ｉの化合物
Figure 0006913725
 を得ることを更に含む、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載のプロセス。
［発明１７］
前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項１６に記載のプロセス。
［発明１８］
式Ｆ１５の化合物
Figure 0006913725
 を、式Ｆ５の化合物
Figure 0006913725
 と反応させて、式Ｆ１６の化合物
Figure 0006913725
 を得ることを含み、
式中、
各々のＲ １ は独立してアミノ保護基であり、
Ｒ ３ はＣ １−６ アルキルまたはベンジルである、プロセス。
［発明１９］
各々のＲ １ が、Ｃ ２−４ アルケニル−Ｃ １−３ アルキルまたはフェニル−Ｃ １−３ アルキルであり、前記フェニル−Ｃ １−３ アルキルが、１、２または３の独立して選択されるＣ １−４ アルコキシ基によって随意に置換される、請求項１８に記載のプロセス。
［発明２０］
各々のＲ １ がアリルである、請求項１８に記載のプロセス。
［発明２１］
各々のＲ １ が４−メトキシベンジルである、請求項１８に記載のプロセス。
［発明２２］
Ｒ ３ がＣ １−６ アルキルである、請求項１８に記載のプロセス。
［発明２３］
Ｒ ３ がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１８に記載のプロセス。
［発明２４］
前記反応が還元剤の存在下において遂行される、請求項１８〜２３のいずれか一項に記載のプロセス。
［発明２５］
前記還元剤が水素化ホウ素還元剤である、請求項２４に記載のプロセス。
［発明２６］
前記水素化ホウ素還元剤がトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである、請求項２５に記載のプロセス。
［発明２７］
前記反応がトリフルオロ酢酸の存在下において遂行される、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載のプロセス。
［発明２８］
前記式Ｆ１６の化合物を脱保護して、式Ｆ１０の化合物
Figure 0006913725
 を得ることを更に含む、請求項１８〜２７のいずれか一項に記載のプロセス。
［発明２９］
前記脱保護が式Ｆ１６の化合物をトリフルオロ酢酸と反応させることを含む、請求項２８に記載のプロセス。
［発明３０］
前記脱保護が式Ｆ１６の化合物を塩酸と反応させることを含む、請求項２８に記載のプロセス。
［発明３１］
式Ｆ１５の前記化合物が、式Ｆ１４の化合物
Figure 0006913725
 を還元剤により処理して、式Ｆ１５の前記化合物を得ることを含むプロセスによって得られ、式中、Ｒ ２ はＣ １−４ アルキルである、請求項１８〜３０のいずれか一項に記載のプロセス。
［発明３２］
前記還元剤が水素化ジイソブチルアルミニウムである、請求項３１に記載のプロセス。
［発明３３］
前記式Ｆ１４の化合物が、式Ｆ１３の化合物
Figure 0006913725
 を、１つ以上の、独立して選択されるアミノ保護剤により保護して、式Ｆ１４の化合物を得ることを含むプロセスによって得られる、請求項３１または３２のいずれか一項に記載のプロセス。
［発明３４］
前記1つ以上のアミノ保護剤が、臭化アリル及び４−メトキシベンジルクロライドから選択される、請求項３３に記載のプロセス。
［発明３５］
前記保護が塩基の存在下において遂行される、請求項３３または３４のいずれか一項に記載のプロセス。
［発明３６］
式Ｆ１５の化合物
Figure 0006913725
 （式中、
Ｒ ３ はＣ １−６ アルキルまたはベンジルであり、
各々のＲ １ は独立してアミノ保護基である）。
［発明３７］
ｔｅｒｔ−ブチルアリル｛［アリル（２−オキソエチル）アミノ］スルホニル｝カルバメートである、請求項３６に記載の化合物。
［発明３８］
ｔｅｒｔ−ブチル（４−メトキシベンジル）｛［（４−メトキシベンジル）（２−オキソエチル）アミノ］スルホニル｝カルバメートである、請求項３６に記載の化合物。
［発明３９］
式Ｆ１７の化合物
Figure 0006913725
 （式中、Ｒ ４ は、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １−６ ハロアルキル、ベンジルまたは９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルである）を、式Ｆ５の化合物
Figure 0006913725
 と反応させて、式Ｆ１８の化合物
Figure 0006913725
 を得ることを含む、プロセス。
［発明４０］
Ｒ ４ がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項３９に記載のプロセス。
［発明４１］
Ｒ ４ がベンジルである、請求項３９に記載のプロセス。
［発明４２］
Ｒ ４ がエチルである、請求項３９に記載のプロセス。
［発明４３］
Ｒ ４ が２，２，２−トリクロロエチルである、請求項３９に記載のプロセス。
［発明４４］
前記反応が還元剤の存在下において実行される、請求項４０〜４３のいずれか一項に記載のプロセス。
［発明４５］
前記還元剤がトリエチルシランである、請求項４４に記載のプロセス。
［発明４６］
前記反応が有機酸の存在下において実行される、請求項４４または４５のいずれか一項に記載のプロセス。
［発明４７］
前記有機酸がトリフルオロ酢酸である、請求項４６に記載のプロセス。
［発明４８］
前記式Ｆ１８の化合物を脱保護して、式Ｆ１０の化合物
Figure 0006913725
 を得ることを更に含む、請求項４０〜４７のいずれか一項に記載のプロセス。
［発明４９］
前記脱保護が、式Ｆ１８の化合物を酢酸の存在下において亜鉛と反応させることを含む、請求項４８に記載のプロセス。
［発明５０］
式Ｆ１０の前記化合物を塩基と反応させて、式Ｉの化合物
Figure 0006913725
 を得ることを更に含む、請求項４８または４９のいずれか一項に記載のプロセス。
［発明５１］
前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項５０に記載のプロセス。
［発明５２］
Ｒ ４ が９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルである、請求項３９に記載のプロセス。
［発明５３］
前記反応が還元剤の存在下において実行される、請求項５２に記載のプロセス。
［発明５４］
前記還元剤がトリエチルシランである、請求項５３に記載のプロセス。
［発明５５］
前記反応が有機酸の存在下において実行される、請求項５３または５４のいずれか一項に記載のプロセス。
［発明５６］
前記有機酸がメタンスルホン酸である、請求項５５に記載のプロセス。
［発明５７］
前記式Ｆ１８の化合物を、式Ｉの化合物
Figure 0006913725
 へ変換することを更に含み、前記変換が式Ｆ１８の化合物を塩基と組み合わせて第１の混合物を形成することを含む、請求項５２〜５６のいずれか一項に記載のプロセス。
［発明５８］
前記塩基がＮ，Ｎ−ビス（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミンである、請求項５７に記載のプロセス。
［発明５９］
前記変換が塩酸水溶液を前記第１の混合物へ添加することを更に含む、請求項５７〜５８のいずれか一項に記載のプロセス。
［発明６０］
式Ｆ１７の化合物
Figure 0006913725
 （式中、Ｒ ４ は、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １−６ ハロアルキル、ベンジルまたは９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルである）。
［発明６１］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２，２−ジメトキシエチル）スルファモイルカルバメートである、請求項６０に記載の化合物。
［発明６２］
ベンジルＮ−（２，２−ジメトキシエチル）スルファモイルカルバメートである、請求項６０に記載の化合物。
［発明６３］
エチルＮ−（２，２−ジメトキシエチル）スルファモイルカルバメートである、請求項６０に記載の化合物。
［発明６４］
２，２，２−トリクロロエチルＮ−（２，２−ジメトキシエチル）スルファモイルカルバメートである、請求項６０に記載の化合物。
［発明６５］
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルＮ−（２，２−ジメトキシエチル）スルファモイルカルバメートである、請求項６０に記載の化合物。
［発明６６］
ｉ）式Ｆ１９の化合物
Figure 0006913725
 を、式Ｆ５の化合物
Figure 0006913725
 と、トリエチルシラン及びメタンスルホン酸の存在下において反応させて、式Ｆ２０の化合物
Figure 0006913725
 を得ることと
ｉｉ）前記式Ｆ２０の化合物を、式Ｉの化合物
Figure 0006913725
 へ変換し、前記変換は前記式Ｆ２０の化合物をＮ，Ｎ−ビス（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミンと組み合わせることを含むことと
を含む、プロセス。
本発明の様々な改変形態が、本明細書において記述されたものに加えて、前述の記述から当業者には明らかであろう。かかる改変形態も添付の請求項の範囲内であることが意図される。すべての特許、特許出願及び出版物を含む、本出願中で引用される各々の参考文献は、それらの全体が参照によって本明細書に援用される。

Claims (34)

  1. 式Ｆ１８の化合物
    Figure 0006913725
     を製造するプロセスであって、式Ｆ１７の化合物
    Figure 0006913725
     を、式Ｆ５の化合物
    Figure 0006913725
     と反応させて、前記式Ｆ１８の化合物を得ることを含み、式中、Ｒ ４ は、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １−６ ハロアルキル、ベンジルまたは９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルである、プロセス。
  2. Ｒ４がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１に記載のプロセス。
  3. Ｒ４がベンジルである、請求項１に記載のプロセス。
  4. Ｒ４がエチルである、請求項１に記載のプロセス。
  5. Ｒ４が２，２，２−トリクロロエチルである、請求項１に記載のプロセス。
  6. 前記反応が還元剤の存在下において実行される、請求項２〜５のいずれか一項に記載のプロセス。
  7. 前記還元剤がトリエチルシランである、請求項６に記載のプロセス。
  8. 前記反応が有機酸の存在下において実行される、請求項６または７に記載のプロセス。
  9. 前記有機酸がトリフルオロ酢酸である、請求項８に記載のプロセス。
  10. 式Ｆ１０の化合物
    Figure 0006913725
     を製造するプロセスであって、
    式Ｆ１７の化合物
    Figure 0006913725
     を、式Ｆ５の化合物
    Figure 0006913725
     と反応させて、式Ｆ１８の化合物
    Figure 0006913725
     を得ること；および
    前記式Ｆ１８の化合物を脱保護して、前記式Ｆ１０の化合物を得ること
    を含み、式中、Ｒ ４ は、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １−６ ハロアルキル、ベンジルまたは９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルである、プロセス。
  11. 前記脱保護が、前記式Ｆ１８の化合物を酢酸の存在下において亜鉛と反応させることを含む、請求項１０に記載のプロセス。
  12. 式Ｉの化合物
    Figure 0006913725
     を製造するプロセスであって、
    式Ｆ１７の化合物
    Figure 0006913725
     を、式Ｆ５の化合物
    Figure 0006913725
     と反応させて、式Ｆ１８の化合物
    Figure 0006913725
     を得ること；
    前記式Ｆ１８の化合物を脱保護して、式Ｆ１０の化合物
    Figure 0006913725
     を得ること；および
    前記式Ｆ１０の化合物を塩基と反応させて、前記式Ｉの化合物を得ること
    を含み、式中、Ｒ ４ は、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １−６ ハロアルキル、ベンジルまたは９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルである、プロセス。
  13. 前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項１２に記載のプロセス。
  14. Ｒ４が９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルである、請求項１に記載のプロセス。
  15. 前記反応が還元剤の存在下において実行される、請求項１４に記載のプロセス。
  16. 前記還元剤がトリエチルシランである、請求項１５に記載のプロセス。
  17. 前記反応が有機酸の存在下において実行される、請求項１５または１６に記載のプロセス。
  18. 前記有機酸がメタンスルホン酸である、請求項１７に記載のプロセス。
  19. 式Ｉの化合物
    Figure 0006913725
     を製造するプロセスであって、
    式Ｆ１７の化合物
    Figure 0006913725
     を、式Ｆ５の化合物
    Figure 0006913725
     と反応させて、式Ｆ１８の化合物
    Figure 0006913725
     を得ること；および
    前記式Ｆ１８の化合物を、式Ｉの化合物
    Figure 0006913725
     へ変換すること
    を含み、前記変換が式Ｆ１８の化合物を塩基と組み合わせて第１の混合物を形成することを含み、式中、Ｒ ４ は、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １−６ ハロアルキル、ベンジルまたは９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルである、プロセス。
  20. 前記塩基がＮ，Ｎ−ビス（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミンである、請求項１９に記載のプロセス。
  21. 前記変換が塩酸水溶液を前記第１の混合物へ添加することを更に含む、請求項１９または２０に記載のプロセス。
  22. 式Ｆ１７の化合物
    Figure 0006913725
     （式中、Ｒ４は、Ｃ１−６ハロアルキル、ベンジルまたは９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルである）。
  23. ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２，２−ジメトキシエチル）スルファモイルカルバメートである化合物。
  24. ベンジルＮ−（２，２−ジメトキシエチル）スルファモイルカルバメートである、請求項２２に記載の化合物。
  25. エチルＮ−（２，２−ジメトキシエチル）スルファモイルカルバメートである化合物。
  26. ２，２，２−トリクロロエチルＮ−（２，２−ジメトキシエチル）スルファモイルカルバメートである、請求項２２に記載の化合物。
  27. （９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルＮ−（２，２−ジメトキシエチル）スルファモイルカルバメートである、請求項２２に記載の化合物。
  28. 式Ｉの化合物
    Figure 0006913725
     を製造するプロセスであって、
    ｉ）式Ｆ１９の化合物
    Figure 0006913725
     を、式Ｆ５の化合物
    Figure 0006913725
     と、トリエチルシラン及びメタンスルホン酸の存在下において反応させて、式Ｆ２０の化合物
    Figure 0006913725
     を得ること、および
    ｉｉ）前記式Ｆ２０の化合物を、式Ｉの化合物
    Figure 0006913725
     へ変換すること
    を含み、
    前記変換が前記式Ｆ２０の化合物をＮ，Ｎ−ビス（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミンと組み合わせることを含む、プロセス。
  29. 式Ｆ１８の化合物
    Figure 0006913725
     （式中、Ｒ４は、ベンジル、エチル、Ｃ１−３ハロアルキル、２，２，２−トリクロロエチルまたは９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルである）。
  30. Ｒ４がベンジルである、請求項２９に記載の化合物。
  31. Ｒ４がエチルである、請求項２９に記載の化合物。
  32. Ｒ４がＣ１−３ハロアルキルである、請求項２９に記載の化合物。
  33. Ｒ４が２，２，２−トリクロロエチルである、請求項２９に記載の化合物。
  34. Ｒ４が９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルである、請求項２９に記載の化合物。
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