JP6877350B2 - 抗fgfr2/3抗体及びその使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、参照により全体が本明細書に組み込まれる、2014年11月5日出願の米国仮出願第62/075,740号の優先権の利益を主張するものである。
本出願は、ASCII形式で電子的に提出されており、かつ参照により全体が本明細書に組み込まれる配列表を包含する。2017年5月12日に作成された該ASCIIのコピーは、00B206_0207_SL.txtという名前であり、304,257バイトのサイズである。
HVR−L1:RASQDVDTSLA(配列番号1)
HVR−L2:SASFLYS(配列番号2)
HVR−L3:QQSTGHPQT(配列番号3)
HVR−H1:GFPFTSQGIS(配列番号4)
HVR−H2:RTHLGDGSTNYADSVKG(配列番号5)
HVR−H3:ARTYGIYDTYDKYTEYVMDY(配列番号6)
HVR−L1:RASQDVDTSLA(配列番号7)
HVR−L2:SASFLYS(配列番号8)
HVR−L3:QQSTGHPQT(配列番号9)
HVR−H1:GFPFTSTGIS(配列番号10)
HVR−H2:RTHLGDGSTNYADSVKG(配列番号11)
HVR−H3:ARTYGIYDTYDMYTEYVMDY(配列番号12)
APYWTNTEKMEKRLHAVPAANTVKFRCPAGGNPMPTMRWLKNGKEFKQEHRIGGYKVRNQHWSLIMESVVPSDKGNYTCVVENEYGSINHTYHLDVVER(配列番号313)。
TRPERMDKKLLAVPAANTVRFRCPA(配列番号93)及びIKLRHQQWSLVMES(配列番号94)。好ましい実施形態では、抗FGFR2/3抗体は、以下のエピトープに結合する:
FGFR2:TNTEKMEKRLHAVPAANTVKFRCPA(配列番号91)及び
YKVRNQHWSLIMES(配列番号92)、ならびに
FGFR3:TRPERMDKKLLAVPAANTVRFRCPA(配列番号93)及び
IKLRHQQWSLVMES(配列番号94)。
表1.例示のFGFR2/3抗体のHC配列及びLC配列
a)8C5.K4.M4L.H3.KNV抗KLB抗体の1つのアーム(配列番号104(HCVR)及び配列番号105(LCVR)を含む)と2B.1.3.12抗FGFR2/3抗体の1つのアーム(配列番号82(重鎖)及び配列番号66(軽鎖)を含む)、
b)8C5.K4.M4L.H3.KNV抗KLB抗体の1つのアーム(配列番号106(重鎖)及び配列番号107(軽鎖)を含む)と2B.1.3.12抗FGFR2/3抗体の1つのアーム(配列番号82(重鎖)及び配列番号66(軽鎖)を含む)、
c)8C5.K4.M4L.H3.KNV抗KLB抗体の1つのアーム(配列番号104(HCVR)及び配列番号105(LCVR)を含む)と2B.1.3.12抗FGFR2/3抗体の1つのアーム(配列番号7〜9(CDRL1、CDRL2、及びCDRL3)ならびに配列番号10〜12(CDRH1、CDRH2、及びCDRH3)を含む)、
d)8C5.K4.M4L.H3.KNV抗KLB抗体の1つのアーム(配列番号106(重鎖)及び配列番号107(軽鎖)を含む)との1つ2B.1.3.12抗FGFR2/3抗体のアーム(配列番号7〜9(CDRL1、CDRL2、及びCDRL3)ならびに配列番号10〜12(CDRH1、CDRH2、及びCDRH3)を含む)、
e)8C5.K4.M4L.H3.KNV抗KLB抗体の1つのアーム(配列番号104(HCVR)及び配列番号105(LCVR)を含む)と2B.1.1.6抗FGFR2/3抗体の1つのアーム(配列番号282(重鎖)及び配列番号283(軽鎖)を含む)、
f)8C5.K4.M4L.H3.KNV抗KLB抗体の1つのアーム(配列番号106(重鎖)及び配列番号107(軽鎖)を含む)と2B.1.1.6抗FGFR2/3抗体の1つのアーム(配列番号282(重鎖)及び配列番号283(軽鎖)を含む)、
g)8C5.K4.M4L.H3.KNV抗KLB抗体の1つのアーム(配列番号104(HCVR)及び配列番号105(LCVR)を含む)と2B.1.1.6抗FGFR2/3抗体の1つのアーム(配列番号276〜278(CDRL1、CDRL2、及びCDRL3)ならびに配列番号279〜281(CDRH1、CDRH2、及びCDRH3)を含む)、ならびに
h)8C5.K4.M4L.H3.KNV抗KLB抗体の1つのアーム(配列番号106(重鎖)及び配列番号107(軽鎖)を含む)と2B.1.1.6抗FGFR2/3抗体の1つのアーム(配列番号276〜278(CDRL1、CDRL2、及びCDRL3)ならびに配列番号279〜281(CDRH1、CDRH2、及びCDRH3)を含む)。
a)8C5.K4.M4L.H3.KNV抗KLB抗体の1つのアーム(配列番号104(HCVR)及び配列番号105(LCVR)を含む)と2B.1.3.12抗FGFR2/3抗体の1つのアーム(配列番号82(重鎖)及び配列番号66(軽鎖)を含む)、
b)8C5.K4.M4L.H3.KNV抗KLB抗体の1つのアーム(配列番号106(重鎖)及び配列番号107(軽鎖)を含む)と2B.1.3.12抗FGFR2/3抗体の1つのアーム(配列番号82(重鎖)及び配列番号66(軽鎖)を含む)、
c)8C5.K4.M4L.H3.KNV抗KLB抗体の1つのアーム(配列番号104(HCVR)及び配列番号105(LCVR)を含む)と2B.1.3.12抗FGFR2/3抗体の1つのアーム(配列番号7〜9(CDRL1、CDRL2、及びCDRL3)ならびに配列番号10〜12(CDRH1、CDRH2、及びCDRH3)を含む)、
d)8C5.K4.M4L.H3.KNV抗KLB抗体の1つのアーム(配列番号106(重鎖)及び配列番号107(軽鎖)を含む)との1つ2B.1.3.12抗FGFR2/3抗体のアーム(配列番号7〜9(CDRL1、CDRL2、及びCDRL3)ならびに配列番号10〜12(CDRH1、CDRH2、及びCDRH3)を含む)、
e)8C5.K4.M4L.H3.KNV抗KLB抗体の1つのアーム(配列番号104(HCVR)及び配列番号105(LCVR)を含む)と2B.1.1.6抗FGFR2/3抗体の1つのアーム(配列番号282(重鎖)及び配列番号283(軽鎖)を含む)、
f)8C5.K4.M4L.H3.KNV抗KLB抗体の1つのアーム(配列番号106(重鎖)及び配列番号107(軽鎖)を含む)と2B.1.1.6抗FGFR2/3抗体の1つのアーム(配列番号282(重鎖)及び配列番号283(軽鎖)を含む)、
g)8C5.K4.M4L.H3.KNV抗KLB抗体の1つのアーム(配列番号104(HCVR)及び配列番号105(LCVR)を含む)と2B.1.1.6抗FGFR2/3抗体の1つのアーム(配列番号276〜278(CDRL1、CDRL2、及びCDRL3)ならびに配列番号279〜281(CDRH1、CDRH2、及びCDRH3)を含む)、ならびに
h)8C5.K4.M4L.H3.KNV抗KLB抗体の1つのアーム(配列番号106(重鎖)及び配列番号107(軽鎖)を含む)と2B.1.1.6抗FGFR2/3抗体の1つのアーム(配列番号276〜278(CDRL1、CDRL2、及びCDRL3)ならびに配列番号279〜281(CDRH1、CDRH2、及びCDRH3)を含む)。
a)8C5.K4.M4L.H3.KNV抗KLB抗体の1つのアーム(配列番号104(HCVR)及び配列番号105(LCVR)を含む)と2B.1.3.12抗FGFR2/3抗体の1つのアーム(配列番号82(重鎖)及び配列番号66(軽鎖)を含む)、
b)8C5.K4.M4L.H3.KNV抗KLB抗体の1つのアーム(配列番号106(重鎖)及び配列番号107(軽鎖)を含む)と2B.1.3.12抗FGFR2/3抗体の1つのアーム(配列番号82(重鎖)及び配列番号66(軽鎖)を含む)、
c)8C5.K4.M4L.H3.KNV抗KLB抗体の1つのアーム(配列番号104(HCVR)及び配列番号105(LCVR)を含む)と2B.1.3.12抗FGFR2/3抗体の1つのアーム(配列番号7〜9(CDRL1、CDRL2、及びCDRL3)ならびに配列番号10〜12(CDRH1、CDRH2、及びCDRH3)を含む)、
d)8C5.K4.M4L.H3.KNV抗KLB抗体の1つのアーム(配列番号106(重鎖)及び配列番号107(軽鎖)を含む)との1つ2B.1.3.12抗FGFR2/3抗体のアーム(配列番号7〜9(CDRL1、CDRL2、及びCDRL3)ならびに配列番号10〜12(CDRH1、CDRH2、及びCDRH3)を含む)、
e)8C5.K4.M4L.H3.KNV抗KLB抗体の1つのアーム(配列番号104(HCVR)及び配列番号105(LCVR)を含む)と2B.1.1.6抗FGFR2/3抗体の1つのアーム(配列番号282(重鎖)及び配列番号283(軽鎖)を含む)、
f)8C5.K4.M4L.H3.KNV抗KLB抗体の1つのアーム(配列番号106(重鎖)及び配列番号107(軽鎖)を含む)と2B.1.1.6抗FGFR2/3抗体の1つのアーム(配列番号282(重鎖)及び配列番号283(軽鎖)を含む)、
g)8C5.K4.M4L.H3.KNV抗KLB抗体の1つのアーム(配列番号104(HCVR)及び配列番号105(LCVR)を含む)と2B.1.1.6抗FGFR2/3抗体の1つのアーム(配列番号276〜278(CDRL1、CDRL2、及びCDRL3)ならびに配列番号279〜281(CDRH1、CDRH2、及びCDRH3)を含む)、ならびに
h)8C5.K4.M4L.H3.KNV抗KLB抗体の1つのアーム(配列番号106(重鎖)及び配列番号107(軽鎖)を含む)と2B.1.1.6抗FGFR2/3抗体の1つのアーム(配列番号276〜278(CDRL1、CDRL2、及びCDRL3)ならびに配列番号279〜281(CDRH1、CDRH2、及びCDRH3)を含む)。
本明細書において記載または参照される技法及び手順は、当業者によって一般に十分に理解され、従来の方法論、例えば、Sambrook et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual 3rd.edition(2001)Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY(F.M.Ausubel,et al.eds.,(2003))、the series METHODS IN ENZYMOLOGY(Academic Press,Inc.):PCR 2:A PRACTICAL APPROACH(M.J.MacPherson,B.D.Hames and G.R.Taylor eds.(1995))、Harlow and Lane,eds.(1988)ANTIBODIES,A LABORATORY MANUAL,and ANIMAL CELL CULTURE(R.I.Freshney,ed.(1987))に記載の広く利用されている方法論等を使用して一般に用いられている。
「単離された」抗体とは、その天然環境の成分から特定及び分離され、かつ/または回収されたものである。その天然環境の混入成分は、抗体の診断的及び治療的使用を妨害する物質であり、これらとしては、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質性もしくは非タンパク質性溶質が挙げられ得る。好ましい実施形態では、抗体は、(1)ローリー法によって決定される抗体の95重量%を超える、最も好ましくは99重量%を超えるまで、(2)スピニングカップシークエネーターを使用してN末端もしくは内部アミノ酸配列の少なくとも15個の残基を得るのに十分な程度まで、または(3)クマシーブルーもしくは好ましくは銀染色を使用して還元もしくは非還元条件下でSDS−PAGE(ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動)により均質になるまで精製される。単離された抗体としては、組換え細胞内のインサイツの抗体が挙げられるが、これは、抗体の天然環境の少なくとも1つの成分が存在しないためである。しかしながら、通常は、単離された抗体は、少なくとも1つの精製ステップによって調製される。
100×分数X/Y
式中、Xは、配列アライメントプログラムALIGN−2により、そのプログラムのA及びBのアライメントにおいて完全な一致としてスコア化されたアミノ酸残基の数であり、Yは、B中のアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと等しくない場合、Bに対するAのアミノ酸配列同一性%は、Aに対するBのアミノ酸配列同一性%と等しくはならないことが理解されよう。
本発明は、組成物、例えば、抗FGFR2/3抗体を含む薬学的組成物、及び抗FGFR2/3抗体をコードする配列を含むポリヌクレオチドを包含する。本明細書で使用されるとき、組成物は、FGFR2及びFGFR3に結合する1つ以上の抗体、及び/またはFGFR2及びFGFR3に結合する1つ以上の抗体をコードする配列を含む1つ以上のポリヌクレオチドを含む。これらの組成物は、当該技術分野で周知の好適な担体、例えば、緩衝液等の薬学的に許容される賦形剤を更に含み得る。
本発明の抗FGFR2/3抗体は、好ましくはモノクローナル抗体である。本明細書に提供される抗FGFR2/3抗体のFab、Fab’、Fab’−SH、及びF(ab’)2断片も本発明の範囲内に包含される。これらの抗体断片は、酵素消化等の伝統的な手段によって作製され得るか、または組換え技法によって生成され得る。かかる抗体断片は、キメラ抗体断片またはヒト化抗体断片であり得る。これらの断片は、以下に記載の診断目的及び治療目的に有用である。
一態様では、本発明は、一部には、KLB及びFGFR2/3の両方に結合する二重特異性抗体(「FGFR2/3+KLB二重特異性抗体」)の発見に基づく。ある特定の態様では、FGFR2/3+KLB二重特異性抗体は、代謝性疾患及び障害の治療に使用することができ、かかる治療は、肝臓に大きな影響を及ぼすことなく、かつ骨量を著しく失うことなく、体重減少及び/またはグルコース及び脂質代謝の改善をもたらす。ある特定の態様では、FGFR2/3+KLB二重特異性抗体は、NASHの治療に使用することができる。
一態様では、本開示は、KLBタンパク質に結合する単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示の抗KLB抗体は、KLBのC末端ドメインに結合する。ある特定の実施形態では、本開示の抗KLB抗体は、アミノ酸配列SSPTRLAVIPWGVRKLLRWVRRNYGDMDIYITAS(配列番号103)を含むKLBの断片に結合する。ある特定の実施形態では、本抗体は、本明細書に記載の抗KLB抗体、例えば、8C5と同じエピトープに結合する。
本開示は、KLB及びFGFR2/3の両方に結合する二重特異性抗体(すなわち、FGFR2/3+KLB二重特異性抗体)を更に提供する。二重特異性抗体は、2つの異なる結合特異性を有し、例えば、米国特許第5,922,845号及び同第5,837,243号、Zeilder(1999)J.Immunol.163:1246−1252、Somasundaram(1999)Hum.Antibodies 9:47−54、Keler(1997)Cancer Res.57:4008−4014を参照されたい。例であって、限定するものではなく、本開示の主題は、KLBに存在する第1のエピトープに対する1つの結合部位(例えば、抗原結合部位)と、FGFR2/3に存在する第2のエピトープに対する第2の結合部位を有する二重特異性抗体を提供する。例であって、限定するものではなく、本開示は、1つのアームがKLBに結合し、本明細書に記載の抗KLB抗体配列のうちのいずれかを含み、第2のアームがFGFR2/3に結合し、本明細書に記載の抗FGFR2/3抗体配列のうちのいずれかを含む抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示のFGFR2/3+KLB二重特異性抗体は、KLBに存在する第1のエピトープに対する1つの結合部位と、FGFR2/3に存在する第2のエピトープに対する第2の結合部位とを有する。
本発明は、抗体断片を包含する。ある特定の状況では、全抗体ではなく抗体断片を使用することが有利である。より小さい断片により、迅速なクリアランスが可能になり、固形腫瘍へのアクセスが改善され得る。
本発明は、ヒト化抗体を包含する。非ヒト抗体をヒト化するための様々な方法が当該技術分野で既知である。例えば、ヒト化抗体は、非ヒト源からそれに導入された1つ以上のアミノ酸残基を有し得る。これらの非ヒトアミノ酸残基は、多くの場合、典型的には「移入」可変ドメインから得られる「移入」残基と称される。ヒト化は、本質的には、Winter及び同僚の方法(Jones et al.(1986)Nature 321:522−525、Riechmann et al.(1988)Nature 332:323−327、Verhoeyen et al.(1988)Science 239:1534−1536)に従って、超可変領域配列をヒト抗体の対応する配列の代わりに用いることによって行われ得る。したがって、かかる「ヒト化」抗体は、キメラ抗体であり(米国特許第4,816,567号)、実質的にインタクト未満のヒト可変ドメインは、非ヒト種由来の対応する配列により置換されている。実際には、ヒト化抗体は、典型的には、いくつかの超可変領域残基及び恐らくいくつかのFR残基が齧歯類抗体における類似部位由来の残基により置換されるヒト抗体である。
本発明のヒト抗FGFR2/3抗体は、ヒト由来のファージディスプレイライブラリから選択されるFvクローン可変ドメイン配列(複数可)を上述の既知のヒト定常ドメイン配列(複数可)と組み合わせることによって構築され得る。あるいは、本発明のヒトモノクローナル抗FGFR2/3抗体は、ハイブリドーマ法によって作製され得る。ヒトモノクローナル抗体の産生のためのヒト骨髄腫及びマウス−ヒト異種骨髄腫細胞株が、例えば、Kozbor J.Immunol.,133:3001(1984)、Brodeur et al.,Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications,pp.51−63(Marcel Dekker,Inc.,New York,1987)、及びBoerner et al.,J.Immunol.,147:86(1991)によって記載されている。
二重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる抗原に対する結合特異性を有する、モノクローナル抗体、好ましくはヒト抗体またはヒト化抗体である。この場合、結合特異性の一方はFGFR3に対するものであり、他方はFGFR2に対するものである。二重特異性抗体を使用して、細胞毒性薬をFGFR3、FGFR2、またはFGFR2/3を発現する細胞に局在させることもできる。二重特異性抗体は、全長抗体または抗体断片(例えば、F(ab’)2二重特異性抗体)として調製され得る。
多価抗体は、その抗体が結合する抗原を発現する細胞により二価抗体よりも速く内部化(及び/または異化)され得る。本発明の抗体は、その抗体のポリペプチド鎖をコードする核酸の組換え発現により容易に産生され得る3つ以上の抗原結合部位を有する多価抗体(例えば、四価抗体)であり得る(IgMクラス以外のものである)。多価抗体は、二量体化ドメイン及び3つ以上の抗原結合部位を含み得る。好ましい二量体化ドメインは、Fc領域またはヒンジ領域を含む(か、またはそれからなる)。このシナリオでは、本抗体は、Fc領域及びFe領域に対してアミノ末端側の3つ以上の抗原結合部位を含む。本明細書における好ましい多価抗体は、3つ〜約8つであるが、好ましくは4つの抗原結合部位を含む(またはそれらからなる)。多価抗体は、少なくとも1つのポリペプチド鎖(及び好ましくは2つのポリペプチド鎖)を含み、このポリペプチド鎖(複数可)は、2つ以上の可変ドメインを含む。例えば、このポリペプチド鎖(複数可)は、VD1−(X1)n−VD2−(X2)n−Fcを含み得、ここで、VD1は、第1の可変ドメインであり、VD2は、第2の可変ドメインであり、Fcは、Fc領域の1つのポリペプチド鎖であり、X1及びX2は、アミノ酸またはポリペプチドを表し、nは、0または1である。例えば、このポリペプチド鎖(複数可)は、VH−CH1−可動性リンカー−VH−CH1−Fc領域鎖、またはVH−CH1−VH−CH1−Fc領域鎖を含み得る。本明細書における多価抗体は、好ましくは、少なくとも2つ(好ましくは4つ)の軽鎖可変ドメインポリペプチドを更に含む。本明細書における多価抗体は、例えば、約2つ〜約8つの軽鎖可変ドメインポリペプチドを含み得る。本明細書に企図される軽鎖可変ドメインポリペプチドは、軽鎖可変ドメインを含み、任意に、CLドメインを更に含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体のアミノ酸配列修飾(複数可)が企図される。例えば、本抗体の結合親和性及び/または他の生物学的特性の改善が望ましくあり得る。本抗体のアミノ酸配列変異形は、適切なヌクレオチド変化を抗体核酸に導入することによって、またはペプチド合成によって調製される。かかる修飾としては、例えば、本抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び/またはその残基への挿入、及び/またはその残基の置換が挙げられる。欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせが作製されて最終構築物に到達するが、但し、最終構築物が所望の特徴を有することを条件とする。これらのアミノ酸改変は、その配列が作製された時点で主題の抗体のアミノ酸配列に導入され得る。
(1)疎水性:ノルロイシン、met、ala、val、leu、ile、
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln、
(3)酸性:asp、glu、
(4)塩基性:his、lys、arg、
(5)鎖の配向に影響を及ぼす残基:gly、pro、
(6)芳香族:trp、tyr、phe。
本発明の抗体は、当該技術分野で既知であり、かつ容易に入手可能な更なる非タンパク質部分を含有するように更に修飾され得る。好ましくは、本抗体の誘導体化に好適なこれらの部分は、水溶性ポリマーである。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか)、及びデキストランまたはポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレン(propropylene)グリコールホモポリマー、プロリプロピレン(prolypropylene)オキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性に起因して、製造における利点を有し得る。ポリマーは、任意の分子量のものであり得、分岐または非分岐であり得る。本抗体に結合したポリマーの数は異なる場合があり、2つ以上のポリマーが結合しているとき、それらは、同じ分子または異なる分子であり得る。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/または種類は、改善される抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が規定の条件下である療法に使用されるか等を含むが、これらに限定されない考慮すべき事項に基づいて決定され得る。
本発明の抗体は、当該技術分野で既知の様々なアッセイ(これらのうちのいくつかは本明細書に開示されている)によってそれらの物理的/化学的特性及び生物学的機能について特徴付けられ得る。いくつかの実施形態では、抗体は、FGF(FGF1及び/またはFGF9等)結合の低減もしくは遮断、FGFR3活性化の低減もしくは遮断、FGFR3下流分子シグナル伝達の低減もしくは遮断、リガンド(例えば、FGF1、FGF9)に結合するFGFR3の破壊もしくは遮断、FGFR3二量体化の低減もしくは遮断、単量体FGFR3の形成の促進、単量体FGFR3への結合、ならびに/または腫瘍、細胞増殖性障害、もしくは癌の治療及び/もしくは予防、ならびに/またはFGFR3発現及び/もしくは活性(増加したFGFR3発現及び/または活性等)に関連する障害の治療もしくは予防のうちのいずれか1つ以上について特徴付けられる。いくつかの実施形態では、本抗体は、FGFR3活性化の増加、FGFR3下流分子シグナル伝達の増加、アポトーシス活性、FGFR3下方調節、及びエフェクター機能(例えば、ADCC活性)についてスクリーニングされる。ある特定の実施形態では、抗体は、FGFR2活性化の低減もしくは遮断、FGFR2下流分子シグナル伝達の低減もしくは遮断、リガンドに結合するFGFR2の破壊もしくは遮断、FGFR2二量体化の低減もしくは遮断、単量体FGFR2の形成の促進、単量体FGFR2への結合、ならびに/または腫瘍、細胞増殖性障害、もしくは癌の治療及び/もしくは予防、ならびに/またはFGFR2発現及び/もしくは活性(増加したFGFR2発現及び/もしくは活性等)に関連する障害の治療もしくは予防のうちのいずれか1つ以上について特徴付けられる。いくつかの実施形態では、本抗体は、FGFR2活性化の増加、FGFR2下流分子シグナル伝達の増加、FGFR2下方調節、及びエフェクター機能(例えば、ADCC活性)についてスクリーニングされる。ある特定の実施形態では、抗体は、FGFR2及びFGFR3活性化の低減もしくは遮断、FGFR2及びFGFR3下流分子シグナル伝達の低減もしくは遮断、リガンド(例えば、FGF1、FGF9)に結合するFGFR2及びFGFR3の破壊もしくは遮断、FGFR2及びFGFR3二量体化の低減もしくは遮断、単量体FGFR2及びFGFR3の形成の促進、単量体FGFR2及び単量体FGFR3への結合、ならびに/または腫瘍、細胞増殖性障害、若しくは癌の治療及び/もしくは予防、ならびに/またはFGFR2及びFGFR3発現及び/もしくは活性(増加したFGFR2及び/もしくはFGFR3発現及び/または活性等)に関連する障害の治療もしくは予防のうちのいずれか1つ以上について特徴付けられる。いくつかの実施形態では、本抗体は、FGFR2及びFGFR3活性化の増加、FGFR2及びFGFR3下流分子シグナル伝達の増加、アポトーシス活性、FGFR2及びFGFR3下方調節、ならびにエフェクター機能(例えば、ADCC活性)についてスクリーニングされる。
本発明の抗体の組換え産生について、それをコードする核酸が単離され、更なるクローニング(DNA増幅)または発現のために複製可能なベクターに挿入される。本抗体をコードするDNAは容易に単離され、従来の手技を使用して(例えば、本抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用して)配列決定される。多くのベクターが利用可能である。ベクターの選択は、一部には、使用される宿主細胞に依存する。一般に、好ましい宿主細胞は、原核起源または真核(一般に哺乳類)起源のいずれかのものである。IgG、IgM、IgA、IgD、及びIgE定常領域等の任意のアイソタイプの定常領域をこの目的のために使用することができ、かかる定常領域を任意のヒトまたは動物種から得ることができることが理解される。
i.ベクター構築
本発明の抗体のポリペプチド成分をコードするポリヌクレオチド配列は、標準の組換え技法を使用して得ることができる。所望のポリヌクレオチド配列は、ハイブリドーマ細胞等の抗体産生細胞から単離され、配列決定され得る。あるいは、ポリヌクレオチドは、ヌクレオチド合成機またはPCR技法を使用して合成され得る。得られた時点で、ポリペプチドをコードする配列が、原核宿主で異種ポリヌクレオチドを複製及び発現することができる組換えベクターに挿入される。利用可能であり、かつ当該技術分野で既知の多くのベクターが本発明の目的のために使用され得る。適切なベクターの選択は、主に、ベクターに挿入される核酸のサイズ及びそのベクターで形質転換される特定の宿主細胞に依存する。各ベクターは、その機能(異種ポリヌクレオチドの増幅もしくは発現、またはそれらの両方)及びそれが存在する特定の宿主細胞とのその適合性に応じて、様々な成分を含む。これらのベクター成分としては、一般に、複製起点、選択マーカー遺伝子、プロモーター、リボソーム結合部位(RBS)、シグナル配列、異種核酸挿入、及び転写終結配列が挙げられるが、これらに限定されない。
宿主細胞は、上述の発現ベクターで形質転換され、必要に応じて、プロモーターを誘導するか、形質転換体を選択するか、または所望の配列をコードする遺伝子を増幅するように修飾された従来の栄養素培地中で培養される。
当該技術分野で既知の標準のタンパク質精製方法が用いられ得る。以下の手技が好適な精製手技の例示となるものである:免疫親和性またはイオン交換カラム上での分別、エタノール沈殿、逆相HPLC、シリカまたは陽イオン交換樹脂(DEAE等)上でのクロマトグラフィー、クロマト分画、SDS−PAGE、硫酸アンモニウム沈殿、及び例えばSephadex G−75を使用したゲル濾過。
ベクター成分としては、一般に、以下:シグナル配列、複製起点、1つ以上のマーカー遺伝子、エンハンサー要素、プロモーター、及び転写終結配列のうちの1つ以上が挙げられるが、これらに限定されない。
真核宿主細胞で使用するためのベクターは、目的とする成熟タンパク質またはポリペプチドのN末端に特異的切断部位を有するシグナル配列または他のポリペプチドも含有し得る。選択される異種シグナル配列は、好ましくは、宿主細胞によって認識及び処理される(すなわち、シグナルペプチダーゼによって切断される)配列である。哺乳類細胞発現において、哺乳類シグナル配列、ならびにウイルス分泌リーダー、例えば、単純ヘルペスgDシグナルが利用可能である。
一般に、複製起点成分は、哺乳類発現ベクターに必要ではない。例えば、SV40起点が初期プロモーターを含有するため、SV40起点が典型的に使用され得る。
発現及びクローニングベクターは、選択可能なマーカーとも呼ばれる選択遺伝子を含有し得る。典型的な選択遺伝子は、(a)抗生物質または他の毒素、例えば、アンピシリン、ネオマイシン、メトトレキサート、またはテトラサイクリンへの耐性を付与するタンパク質、(b)関連性がある場合、栄養要求性欠損を補足するタンパク質、または(c)複合培地から入手不可能な重要な栄養素を供給するタンパク質をコードする。
発現及びクローニングベクターは、通常、宿主生物によって認識され、かつ抗体ポリペプチド核酸に作動可能に連結されるプロモーターを含有する。真核生物のプロモーター配列が既知である。実質的には、全ての真核遺伝子は、転写が開始する部位からおよそ25〜30塩基上流に位置するATに富んだ領域を有する。多くの遺伝子の転写開始から70〜80塩基上流に見られる別の配列は、Nが任意のヌクレオチドであり得るCNCAAT領域である。大半の真核遺伝子の3’末端は、ポリA尾部のコード配列の3’末端への付加のためのシグナルであり得るAATAAA配列である。これらの配列は全て、真核発現ベクターに好適に挿入される。
より高次の真核生物による本発明の抗体ポリペプチドをコードするDNAの転写は、多くの場合、エンハンサー配列をベクターに挿入することによって増加する。現在、哺乳類遺伝子(グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α−フェトタンパク質、及びインスリン)由来の多くのエンハンサー配列が既知である。しかしながら、典型的には、真核細胞ウイルス由来のエンハンサーを使用する。例としては、複製起点の後期側(bp100〜270)のSV40エンハンサー、サイトメガロウイルス早期プロモーターエンハンサー、複製起点の後期側のポリオーマエンハンサー、及びアデノウイルスエンハンサーが挙げられる。真核プロモーターの活性化のためのエンハンサー要素については、Yaniv,Nature 297:17−18(1982)も参照されたい。このエンハンサーは、抗体ポリペプチドコード配列に対して5’位または3’位でベクターにスプライスされるが、好ましくは、プロモーターから5’部位に位置する。
真核宿主細胞で使用される発現ベクターは、典型的には、転写終結及びmRNAの安定化に必要な配列も含有する。かかる配列は、一般に、真核またはウイルスDNAまたはcDNAの5’非翻訳領域、時折、3’非翻訳領域から入手可能である。これらの領域は、抗体をコードするmRNAの非翻訳部分中のポリアデニル化断片として転写されたヌクレオチドセグメントを含有する。1つの有用な転写終結成分は、ウシ成長ホルモンポリアデニル化領域である。WO94/11026及びそこに開示される発現ベクターを参照されたい。
本明細書でのベクターにおけるDNAのクローニングまたは発現に好適な宿主細胞としては、脊椎動物宿主細胞を含む本明細書に記載のより高次の真核生物細胞が挙げられる。脊椎動物培養細胞(組織培養)の繁殖が日常的な手技になっている。有用な哺乳類宿主細胞株の例は、SV40によって形質転換されたサル腎臓CV1株(COS−7、ATCC CRL 1651)、ヒト胚腎臓株(懸濁培養における成長のためにサブクローニングされた293または293細胞、Graham et al.,J.Gen.Virol.36:59(1977))、ベビーハムスター腎臓細胞(BHK、ATCC CCL 10)、チャイニーズハムスター卵巣細胞/−DHFR(CHO、Urlaub et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:4216(1980))、マウスセルトリ細胞(TM4、Mather,Biol.Reprod.23:243−251(1980))、サル腎臓細胞(CV1 ATCC CCL 70)、アフリカミドリザル腎臓細胞(VERO−76、ATCC CRL−1587)、ヒト子宮頸癌細胞(HELA、ATCC CCL 2)、イヌ腎臓細胞(MDCK、ATCC CCL 34)、バッファローラット肝臓細胞(BRL 3A、ATCC CRL 1442)、ヒト肺細胞(W138、ATCC CCL 75)、ヒト肝臓細胞(Hep G2、HB 8065)、マウス乳腺腫瘍(MMT 060562、ATCC CCL51)、TRI細胞(Mather et al.,Annals N.Y.Acad.Sci.383:44−68(1982))、MRC5細胞、FS4細胞、及びヒト肝細胞癌株(Hep G2)である。
本発明の抗体を産生するために使用される宿主細胞は、様々な培地中で培養され得る。市販の培地、例えば、ハムF10(Sigma)、最小必須培地((MEM)、(Sigma)、RPMI−1640(Sigma)、及びダルベッコ修飾イーグル培地((DMEM)、Sigma)が、宿主細胞の培養に好適である。加えて、Ham et al.,Meth.Enz.58:44(1979)、Barnes et al.,Anal.Biochem.102:255(1980)、米国特許第4,767,704号、同第4,657,866号、同第4,927,762号、同第4,560,655号、もしくは同第5,122,469号、WO90/03430、WO87/00195、または米国再発行特許第30,985号に記載の培地のうちのいずれかを、宿主細胞の培養培地として使用することができる。これらの培地のうちのいずれかには、必要に応じて、ホルモン及び/または他の成長因子(インスリン、トランスフェリン、または上皮成長因等子)、塩(塩化ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、及びリン酸塩等)、緩衝液(HEPES等)、ヌクレオチド(アデノシン及びチミジン等)、抗生物質(GENTAMYCIN(商標)薬物等)、微量元素(通常マイクロモル範囲の最終密度で存在する無機化合物と定義される)、ならびにグルコースまたは等価エネルギー源が補充され得る。任意の他の必要な補充物も当業者に既知の適切な濃度で含まれ得る。温度、pH等の培養条件は、発現のために選択された宿主細胞で以前に使用された条件であり、当業者に明らかである。
組換え技法を使用する際、本抗体は、細胞内に産生され得るか、または培地に直接分泌され得る。本抗体が第1のステップとして細胞内に産生される場合、粒子残屑(宿主細胞または溶解断片のいずれか)は、例えば、遠心分離または限外濾過によって除去される。本抗体が培地に分泌される場合、かかる発現系由来の上清は、一般に、市販のタンパク質濃縮フィルター、例えば、AmiconまたはMillipore Pellicon限外濾過装置を使用して最初に濃縮される。タンパク質分解を阻害するためのPMSF等のプロテアーゼ阻害剤が前述のステップのうちのいずれかに含まれ得、外来性汚染物質の成長を阻止するための抗生物質が含まれ得る。
本発明は、細胞毒性薬、例えば、化学療法剤、薬物、成長阻害剤、毒素(例えば、細菌、真菌、植物、もしくは動物起源の酵素的に活性な毒素、またはその断片)、または放射性同位体(すなわち、放射性コンジュゲート)のうちのいずれかにコンジュゲートされる本明細書に記載の抗FGFR2/3抗体を含む免疫コンジュゲート(同義に「抗体−薬物コンジュゲート」または「ADC」と呼ばれる)も提供する。
いくつかの実施形態では、免疫コンジュゲートは、1つ以上のメイタンシノイド分子にコンジュゲートされた本発明の抗体(全長または断片)を含む。
いくつかの実施形態では、免疫コンジュゲートは、ドラスタチンまたはドロスタチンペプチド類似体及び誘導体であるアウリスタチンにコンジュゲートされた本発明の抗体を含む(米国特許第5,635,483号及び同第5,780,588号)。ドラスタチン及びオーリスタチンは、微小管動態、GTP加水分解、ならびに核及び細胞分裂を妨害し(Woyke et al(2001)Antimicrob.Agents and Chemother.45(12):3580−3584)、抗癌活性(米国特許第5,663,149号)及び抗真菌活性(Pettit et al.,(1998)Antimicrob.Agents Chemother.42:2961−2965)を有することが示されている。ドラスタチンまたはオーリスタチン薬物部分は、ペプチド薬物部分のN(アミノ)末端またはC(カルボキシル)末端を介して本抗体に結合することができる(WO02/088172)。
他の実施形態では、免疫コンジュゲートは、1つ以上のカリケアマイシン分子にコンジュゲートされた本発明の抗体を含む。抗生物質のカリケアマイシンファミリーは、ピコモルを下回る濃度で二本鎖DNA切断をもたらすことができる。カリケアマイシンファミリーのコンジュゲートの調製については、米国特許第5,712,374号、同第5,714,586号、同第5,739,116号、同第5,767,285号、同第5,770,701号、同第5,770,710号、同第5,773,001号、及び同第5,877,296号(すべてAmerican Cyanamid Company)を参照されたい。使用され得るカリケアマイシンの構造的類似体としては、γ1 I、α2 I、α3 I、N−アセチル−γ1 I、PSAG、及びθI 1が挙げられるが、これらに限定されない(Hinman et al.,Cancer Research 53:3336−3342(1993)、Lode et al.,Cancer Research 58:2925−2928(1998)、及び上述のAmerican Cyanamidの米国特許)。本抗体がコンジュゲートされ得る別の抗腫瘍薬物は、抗葉酸剤であるQFAである。カリケアマイシンもQFAもいずれも、細胞内作用部位を有し、原形質膜を容易には通過しない。したがって、抗体媒介内部化によるこれらの薬剤の細胞取り込みにより、それらの細胞毒性効果が大いに高まる。
本発明の抗体にコンジュゲートされ得る他の抗腫瘍剤としては、BCNU、ストレプトゾイシン、ビンクリスチン、及び5−フルオロウラシル(米国特許第5,053,394号及び同第5,770,710号に記載のLL−E33288複合体として集合的に既知の薬剤のファミリー)、ならびにエスペラミシン(米国特許第5,877,296号)が挙げられる。
本発明の抗体−薬物コンジュゲート(ADC)において、抗体(Ab)は、リンカー(L)を介して、1つ以上の薬物部分(D)(例えば、1抗体当たり約1〜約20個の薬物部分)にコンジュゲートされる。式IのADCは、当業者に既知の有機化学反応、条件、及び試薬を用いて、(1)抗体の求核基を二価リンカー試薬と反応させて、共有結合によりAb−Lを形成し、その後、薬物部分Dと反応させる手段、及び(2)薬物部分の求核基を二価リンカー試薬と反応させて、共有結合によりD−Lを形成し、その後、抗体の求核基と反応させる手段を含むいくつかの経路によって調製され得る。ADCを調製するための更なる方法が本明細書に記載されている。
Ab−(L−D)p I
本発明は、この治療薬の活性から有益な効果を提供するよう意図された特定の治療レジメンの一環としてのFGFR2/3抗体の使用を特色とする。本発明は、様々な病期の様々な種類の癌の治療に特に有用である。
上皮内とは、癌が生じる細胞の層にしか存在しない早期癌である。
限局性とは、広がりの兆候が見られない癌が生じた臓器に限局される癌である。
局所性とは、発生(原発)部位を越えてリンパ節または臓器及び組織近くまで広がった癌である。
遠隔とは、原発部位から遠隔臓器または遠隔リンパ節まで広がった癌である。
未知は、病期を示すのに十分な情報がない症例を表すために使用される。
スコア0:染色が観察されないか、または膜染色が腫瘍細胞の10%未満で観察される。
スコア1+:かすかな/ほとんど知覚できない膜染色が腫瘍細胞の10%超で検出される。これらの細胞は、それらの膜の一部のみ染色されている。
スコア2+:弱度→中程度の完全な膜染色が腫瘍細胞の10%超で観察される。
スコア3+:中程度〜強度の完全な膜染色が腫瘍細胞の10%超で観察される。
0=0〜90個のコピー/細胞
1+=少なくとも約100個のコピー/細胞
2+=少なくとも約1000個のコピー/細胞
3+=少なくとも約10,000個のコピー/細胞
本発明の併用療法は、1つ以上の化学療法剤を更に含み得る。併用投与は、別個の製剤または単一の薬学的製剤を使用する共投与または同時投与、及びいずれかの順での連続投与を含み、好ましくは、両方(またはすべて)の活性薬剤がそれらの生物学的活性を同時にもたらす期間が存在する。
本発明で使用される治療薬は、優れた医療行為と一致した様式で製剤化、投薬、及び投与される。この文脈での考慮すべき要因としては、治療される特定の障害、治療される特定の対象、個々の患者の臨床的症状、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、併用される薬剤の薬物−薬物相互作用、及び医療従事者に既知の他の要因が挙げられる。
本発明の別の態様では、上述の障害の治療、予防、及び/または診断に有用な材料を含有する製品が提供される。製品には、容器と、容器の上または容器と関連したラベルまたは添付文書とが含まれる。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ等が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチック等の様々な材料から形成され得る。容器は、組成物をそれ自体で、または状態の治療、予防、及び/または診断に有効な別の組成物(複数可)と組み合わせて保有し、滅菌アクセスポートを有し得る(例えば、容器は、静脈注射用溶液袋または皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有するバイアルであり得る)。本組成物中の少なくとも1つの活性薬剤は、本発明の抗体である。ラベルまたは添付文書は、本組成物が癌等の選択された状態を治療するために使用されることを示す。更に、本製品は、(a)本発明の抗体を含む組成物が中に含有された第1の容器と、(b)更なる細胞毒性薬を含む組成物が中に含有された第2の容器とを含み得る。本発明のこの実施形態における製品は、第1及び第2の抗体組成物を使用して、特定の状態、例えば、癌を治療することができることを示す添付文書を更に含み得る。あるいは、または加えて、本製品は、薬学的に許容される緩衝液、例えば、注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液、及びデキストロース溶液を含む第2の(または第3の)容器を更に含み得る。これは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的観点及び使用者の立場から望ましい他の材料を更に含み得る。
表2.FGFRタンパク質間の配列同一性
FGFRの同一性(%)
表3.FGFR2結合特異性動員のためのライブラリ設計
表4.R3Mab中の残基とは異なる残基
表5.FGFR2−IIIb及びFGFR3−IIIbの選択された2B.1.3変異形の結合親和性
*R3Mab中の残基と同じ残基には下線が引かれている。
表6.R3Mab及びその変異形の全てのFGFR相同体への結合親和性
*ND:500nMで検出不能である。
表7.2B.1.3とFGFR2−D2との間の親和性のデータ収集及び精密化統計値
*括弧内の値は、最高分解能シェルのものである。
表8.FGFR2及びFGFR3のD2単独及びD2D3ドメインの結合親和性とR3MabまたはMab 2B.1.3の結合親和性との比較
*NDは、200nMで検出不能であり、**は、Biacore適合限度に到達したことを示す。
FGFR2及びFGFR3に結合するが、FGFR4には結合しないMab 2B.1.3誘導体を生成して、抗体と相互作用した可能性があるが、様々なFGFR間で異なる抗原残基が特定され(表9)、Mab 2B.1.3がそのFGFR2との相互作用と類似の様式で全てのFGFRを認識すると推測する。3つのファージディスプレイライブラリを2B.1.3鋳型に基づいて構築し、接触したCDR H1、H3、及びL2上の選択された位置でランダム変異誘発を行った(表10)。操作中、出願人は、先の操作で行ったようにFGFR2及びFGFR3の両方を維持する代わりにFGFR2への結合に焦点を当てるよう試みた。したがって、パニング中の固定化FGFR2−IIIb単独での選択に着手した。FGFR4結合剤を対抗選択するために、ファージ粒子を過剰量の可溶性FGFR4−Fcタンパク質とインキュベートした。次に続く選択ラウンドのためにFGFR4−Fcの濃度を最大0.46μMに増加させた(方法を参照のこと)。第4ラウンド(n=96)からの個別のクローンをFGFR2−IIIb及びFGFR4でのELISAによってアッセイし、FGFR2結合−ELISA値のFGFR4結合−ELISA値に対する比率によってランク付けした。最も高いFGFR2/FGFR4結合比を有する6つのクローンを配列決定し、IgGとして発現させ、FGFR2−IIIb及びFGFR4への結合について特徴付けした(表11)。H3/L2ライブラリ2B.1.3.2、2B.1.3.4及び2B.1.3.6由来の特徴付けられたクローンがCDR L2ではなくCDR H3にのみ変異を含んだ一方で、H1/H3ライブラリ2B.1.3.8、2B.1.3.10及び2B.1.3.12由来の特徴付けられたクローンは、CDR H1及びH3の両方に変異を含んだ。L100a〜D100d由来のH3における4つの残基が完全にランダム化されたが、Y100bは変化しないままであり、Y100bのFGFR2との相互作用が結合にとって重要であることを示唆する。加えて、L100aは、ThrまたはIleに保存的に変異し、V100cは主にAspに変異した。更なるT28PのH1変異を含むH1/H3変異体は、わずかにより高いFGFR2に対する親和性を呈した。これらの抗体は、1.4〜6.6nMのKD値でFGFR2に結合するが、測定のために最大1μMの濃度を使用した場合、クローン2B.1.3.8が依然として検出可能であるが弱いFGFR4に対する親和性を保持したことを除いて、FGFR4への最小結合を示した(表11)。R3Mab中の残基と同じ残基には下線が引かれており、R3Mab中の残基とは異なる残基は太字になっている(表11)。2B.1.3変異形の配列及び親和性の両方の収束は、最後のファージ選択ラウンドが所望の機能を有する結合剤の強化の限界に達した。すなわち、FGFR4結合を減少させ、密接なFGFR2結合を保持したことを示した。
表9.2B.1.3との潜在的接触をもたらす位置でのFGFR2とFGFR4との間の残基変動
*接触点のカットオフ距離は、4.5Åである。
表10.FGFR4結合特異性を操作された抗体2B.1.3から除去するためのライブラリ設計
Nは、G、A、TまたはCであり、Kは、GまたはTである。
表11.最小のFGFR4結合及び維持されたFGFR2結合を有する2B.1.3変異形
新たに操作された変異形2B.1.3.10及び2B.1.3.12は、FGFR2及びFGFR3に対する二重特異性を呈する。それらの生物学的活性を調査するために、我々は、異なる種類の腫瘍細胞における受容体依存性シグナル伝達及び増殖へのそれらの影響を試験した。第1に、新たな変異形を、インビトロでのFGFR2過剰発現腫瘍細胞の成長の阻害について評価した。SNU−16胃癌細胞株もMFM−223x2.2トリプルネガティブ乳癌細胞株もいずれもFGFR2の増幅を有し、これは、増大したFGFR2遺伝子コピー数及びタンパク質過剰発現により明らかである(Kunii,K.,L.Davis,J.Gorenstein,H.Hatch,M.Yashiro,A.Di Bacco,C.Elbi and B.Lutterbach(2008).“FGFR2−amplified gastric cancer cell lines require FGFR2 and Erbb3 signaling for growth and survival.”Cancer research 68(7):2340−2348)。SNU−16細胞において、2B.1.3.10及び2B.1.3.12は、FGF7によって誘導されるFGFR2リン酸化を実質的に抑制した。加えて、これらの2つの2B.1.3変異形は、下流シグナル伝達分子FRS2α、MAPK、PLCγ1、及びAKTのリン酸化を顕著に低減した(図4A)。同様に、両変異形は、FGF7で処理されたMFM−223x2.2細胞におけるFGFR2、FRS2α、MAPK、及びHer3のリン酸化を低減した(図8)。
ファージミド提示R3Mab Fab断片については、以前に説明されている(Qing,J.,X.Du,Y.Chen,P.Chan,H.Li,P.Wu,S.Marsters,S.Stawicki,J.Tien,K.Totpal,S.Ross,S.Stinson,D.Dornan,D.French,Q.R.Wang,J.P.Stephan,Y.Wu,C.Wiesmann and A.Ashkenazi(2009).“Antibody−based targeting of FGFR3 in bladder carcinoma and t(4;14)−positive multiple myeloma in mice.”The Journal of clinical investigation 119(5):1216−1229)。3つの連続した終止コドンを導入して、R3MabのH1、H2、H3、またはL2 CDRループの各々における3つの残基を置き換え、これはファージディスプレイライブラリを構築するための鋳型としての役割を果たした。その後、Kunkel et al.(Kunkel TA,Bebenek K,& McClary J(1991)Efficient site−directed mutagenesis using uracil−containing DNA.Methods Enzymol 204:125−139)の方法を使用して、ランダム変異を上述のCDRループ(表3)の各々に組み込んだ。その後、精製されたライブラリDNAを電気穿孔(BTX ECM 630)によってSS320コンピテント細胞に形質転換した(Clackson T & Lowman HB(2004)Phage display:A practical approach(Oxford University Press)。形質転換されたライブラリ細胞を37℃の2YT培地中で一晩成長させて、ファージ粒子の繁殖を可能にした(Clackson T & Lowman HB(2004)Phage display:A practical approach(Oxford University Press)。FGFR2結合剤を選別するために、2μg/mLのHisタグFGFR2−IIIbを96ウェルMaxiSorpプレート上にコーティングした。各ライブラリ由来の1ODの精製されたファージ懸濁液を第1のパニングラウンドにわたって別々に固定化抗原とインキュベートした。0.05%Tween 20(PBST)を加えたリン酸緩衝液生理食塩水で短時間洗浄した後、結合したファージ粒子を低pHで溶出した。個別のライブラリから収集されたファージを一緒にプールし、その後のパニングランドのためにXL1−Blue細胞内で繁殖させた。第4のパニングラウンドについて、洗浄ステップを3回15分間洗浄に延長し、それらの間に30分間のPBSTインキュベーションを設けて、密接な結合剤を強化した。XL1−Blue細胞を第4のラウンドから回収されたファージ粒子に感染させ、2YT寒天上にプレーティングした。96個のランダムに選択されたコロニーをファージ産生のために個別に培養した。上清をアッセイして、ファージELISAによってFGFR2−IIIb結合を検証した。その間、ファージミドDNAを各クローンから抽出し、配列決定した。
抗体2B.1.3のFab断片を提示するファージミドに基づいてファージディスプレイライブラリを構築した。Kunkel変異誘発のための終止鋳型は、CDR H1ループもしくはH3ループのいずれか、またはそれらの両方に3つの終止コドンを含んだ。CDR H1、H3、またはL2ループの選択された位置は、ランダム変異誘発を受けやすかった(表10)。ライブラリ調製手技は、上述と同じであった。第1のラウンドでFGFR2特異性を保持しながらFGFR4結合を低減したクローンの選択の場合、1.5ODのファージライブラリを0.5nMのFGFR4−Fcタンパク質と混合した。混合物を、2μg/mLのFGFR2−IIIbを事前コーティングしたMaxiSorpプレート中で、4℃で一晩インキュベートした。結合したファージ粒子を短時間洗浄し、溶出し、次の選択ラウンドのために繁殖させた。第2のラウンドでは、1.5ODのファージ調製物を10nMのFGFR4−Fcと混合し、4℃で一晩インキュベートした。第3及び第4のラウンドでは、0.5ODのファージ調製物を460nMのFGFR4−Fcタンパク質と混合し、室温で20分間振盪した後、コーティングされたFGFR2−IIIbとインキュベートした。FGFR2−IIIbと室温で30分間インキュベートした後、MaxiSorpプレートを3回洗浄し、10分毎にPBSTでインキュベートした。溶出したファージ粒子を使用してXL1−Blue細胞を感染させ、2YT寒天上にプレーティングした。無作為に選択されたクローンを上述のファージELISAアッセイ及びDNA配列決定のために培養した。
Biacore T100(GE Healthcare)を使用して、FGFR抗原に対するR3Mab変異形の結合親和性を決定した。飽和量の抗ヒトFcモノクローナル抗体を製品取扱説明書に従ってCM5バイオセンサーチップ上に固定化した。約500共鳴単位のR3Mab由来の抗体分子を各フローセル中に捕捉した。様々な濃度のFGFR抗原を30μL/分の流量で注入した。各結合サイクル後、3MのMgCl2を使用してフローセルを再生した。T100評価ソフトウェアを使用して速度分析を行い、速度定数及び親和定数を得た。
ヒトFGFR2−IIIb ECD(残基140〜369)をPCRで増幅し、pET−21b(+)ベクター(Novagen)にサブクローニングした。タンパク質を封入体として大腸菌BL21(DE3)pLysS細胞内に発現させた。封入体を20mMのTris(pH7.5)、5%グリセロール、1mMのEDTA、及び2%Triton X−100で洗浄した後、6Mのグアニジン−HCl、20mMのTris(pH8)、10mMのTCEP中に溶解させた。インビトロフォールディングのために、封入体を、100mMのTris(pH8.0)、0.4MのL−アルギニンHCl、2mMのEDTA、3.7mMのシスタミン、及び6.6mMのシステアミンを含有するリフォールディング緩衝液中に50mg/Lになるまで迅速に希釈した。4℃で72時間後、フォールディング混合物を濃縮し、5mLのヘパリンHPカラム(GE Healthcare)に通した。試料をMonoSカラム及びSuperdex 200カラムで更に精製した。2B.1.3 Fabを発現させ、記載されるように精製した(Qing,J.,X.Du,Y.Chen,P.Chan,H.Li,P.Wu,S.Marsters,S.Stawicki,J.Tien,K.Totpal,S.Ross,S.Stinson,D.Dornan,D.French,Q.R.Wang,J.P.Stephan,Y.Wu,C.Wiesmann and A.Ashkenazi(2009).“Antibody−based targeting of FGFR3 in bladder carcinoma and t(4;14)−positive multiple myeloma in mice.”The Journal of clinical investigation 119(5):1216−1229)。FGFR2及びFabタンパク質を10mMのTris(pH7.0)、5mMのNaClに対して別々に透析した後に、1:1のモル比で一緒に混合した。タンパク質混合物を結晶化のために2mg/mLに希釈した。蒸気拡散法を使用して、結晶を20%(w/v)のPEG3350、0.1Mのクエン酸ナトリウム(pH5.5)、0.2Mの硫酸アンモニウムで成長させた。結晶が凍結防止溶液に感受性を示し、かつ母液から移されたときに結晶にひびが入ったため、回折可能な結晶を、凍結防止を果たすのに十分な高さのPEG3350濃度でで4ヶ月触れないまま放置されたトレイから最終的に収集した。したがって、結晶を液滴から直接取り出し、液体窒素中で急速冷凍した。回折データをLawrence Berkeley National LaboratoryのAdvanced Light Sourceで、1Åのビーム長で収集した。HKL2000及びScalepack(Otwinowski Z & Minor W(1997)Processing of X−ray diffraction data collected in oscillation mode.Methods in enzymology 276:307−326)を使用して、データ処理を行った。CCP4パッケージソフト内のPhaserというプログラム(McCoy AJ,et al.(2007)Phaser crystallographic software.J Appl Crystallogr 40(Pt 4):658−674.Winn MD,et al.(2011)Overview of the CCP4 suite and current developments.Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 67(Pt 4):235−242)を使用して、構造を分子置換で解いた。Fab及びFGFR2−D2の検索モデルは、それぞれ、PDB 3GRW及び3CU1であった。2つの複合体が非対称単位セル内で見つかった。Phenix(Adams PD,et al.(2010)PHENIX:a comprehensive Python−based system for macromolecular structure solution.Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 66(Pt 2):213−221)を使用して、剛体及び模擬アニーリング精密化を行った。Cootというプログラム(Emsley P,Lohkamp B,Scott WG,& Cowtan K(2010)Features and development of Coot.Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 66(Pt 4):486−501)を用いて、手動モデル構築を行った。Phenixを使用して、その後の位置及び原子転位パラメータを精密化した。水分子を3.4Åの距離カットオフで添加した。最終モデルをMolProbityというプログラム(Chen VB,et al.(2010)MolProbity:all−atom structure validation for macromolecular crystallography.Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 66(Pt 1):12−21)で検証した。ラマチャンドラン異常値は検出されなかった。
96ウェルMaxiSorpプレートに1.5μg/mLの抗ヒトFc抗体(Jackson ImmunoResearch Lab)を4℃で一晩コーティングした。PBS中2%BSAで室温にて1時間遮断した後、0.25μg/mLのFGFR−Fc融合タンパク質を室温で2時間インキュベートした。プレートを5回洗浄した後、抗体及びFGFリガンド混合物に添加し、これを49μLの100ng/mL FGFリガンド、1μLの25mg/mLヘパリン(Sigma−Aldrich)、及び50μLの抗体希釈物として調製した。室温で2時間振盪した後、プレートを5回洗浄した。その後、十分に発色するまで室温で0.5μg/mLビオチン化抗FGF抗体(R&D Biosystems)(0.5時間)、1:2,500で希釈したストレプトアビジン−HRP(Invitrogen)(0.5時間)、及びTMB基質とインキュベートして、結合したリガンドを検出した。
SNU16及びMFM−223x2.2細胞株を内部細胞バンクから入手した。細胞株RT112をATCCから入手した。10%FBSを補充したRPMI培地中で細胞を培養した。新たなストックを生成したときに、全ての細胞株をマイコプラズマ、交差汚染、遺伝子フィンガープリントについて試験して、品質を確保し、祖先を確認する。細胞株フィンガープリンティング:SNPフィンガープリンティング。新たなストックを凍結保存のために拡大する毎にSNP遺伝子型決定を行う。Fluidigm多重アッセイを使用したハイスループットSNP遺伝子型決定によって細胞株同一性を検証する。市販の遺伝子型決定プラットホームでの軽微な対立遺伝子頻度及び存在に基づいてSNPを選択した。SNPプロファイルを利用可能な内部及び外部データ(入手可能な場合)SNPコールからのと比較して、祖先を決定または確認する。データが利用不可能であるか、または細胞株祖先が疑わしい場合、DNAまたは細胞株を再度購入してプロファイリングを行い、細胞株祖先を確認する。SNP:rs11746396、rs16928965、rs2172614、rs10050093、rs10828176、rs16888998、rs16999576、rs1912640、rs2355988、rs3125842、rs10018359、rs10410468、rs10834627、rs11083145、rs11100847、rs11638893、rs12537、rs1956898、rs2069492、rs10740186、rs12486048、rs13032222、rs1635191、rs17174920、rs2590442、rs2714679、rs2928432、rs2999156、rs10461909、rs11180435、rs1784232、rs3783412、rs10885378、rs1726254、rs2391691、rs3739422、rs10108245、rs1425916、rs1325922、rs1709795、rs1934395、rs2280916、rs2563263、rs10755578、rs1529192、rs2927899、rs2848745、rs10977980。ショートタンデムリピート(STR)プロファイリング。Promega PowerPlex 16 Systemを使用して各列のSTRプロファイルを決定する。これを1回行い、細胞株の外部STRプロファイル(入手可能な場合)と比較して、細胞株祖先を決定する。遺伝子座を分析する。D3S1358、TH01、D21S11、D18S51、ペンタE、D5S818、D13S317、D7S820、D16S539、CSF1PO、ペンタD、AMEL、vWA、D8S1179、及びTPOXを含む、16個の遺伝子座(15個のSTR遺伝子座及び性別特定用のアメロゲニン)の検出。
細胞を、10μg/mLのFGFR遮断または対照抗gD抗体で事前処理した組織培養プレート上に24時間播種し、その後、20μg/mLのヘパリン(Sigma)の存在下にて25ng/mLのFGF−7(R&D Systems)で15分間刺激した。細胞を氷上にプレーティングし、タンパク質をIP溶解緩衝液(Thermo Scientific)で即座に収集した。タンパク質溶解物をシリンジに通し、遠心分離により取り除き、その後、BCAタンパク質アッセイ(Thermo Scientific)を使用して定量した。タンパク質を4〜12%Bis−Trisゲル(Life Technologies)上で分離し、ニトロセルロース膜に移し、TBST中5%BSAまたは乳液で30分間遮断し、その後、一次抗体を用いて4Cで一晩ブロットした。使用した抗体:リンFGFR(Y653/654)、リンFRS2(Y196)、リンERK1/2(T202/Y204)、ERK1/2、リンAKT(S473)、AKT、リンHER3(Y1289)、HER3、リンPLCγ1(Y783)、PLCγ1(Cell Signaling)、FGFR2、FRS2(Santa Cruz Biotechnology)、β−アクチン(Sigma)。膜を洗浄し、適切なHRPコンジュゲート二次抗体と1時間インキュベートし、その後、洗浄し、SuperSignal West Femto化学発光基質(Thermo Scientific)を用いて検出した。FluorChem Q(Alpha Innotech)を用いて発光シグナルを取得した。
全ての手技は、Institutional Animal Care and Use Committee of Genentechによって承認され、Institutional Animal Care and Use Committee of Genentechにより規定されたガイドライン及び原則に準拠するものであり、これらの手技を認定機関であるAssociation for the Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care(AAALAC)で行った。細胞接種の1日前に0.36mgのエストロゲンペレットを皮下移植した。 マトリゲルを有するHBSS中に懸濁された1千万個のMFM−223x2.2乳癌細胞を、6〜8週齢の雌NCRヌードマウス(Taconic(商標))の乳房脂肪体#4に接種した。約15〜30mm3のSNU−16腫瘍断片を6〜8週齢の雌Balb/cヌードマウス(Shanghai Laboratory Animal)の右側腹部に皮下移植した。マトリゲルを有するHBSS中に懸濁された7百万個のRT−112膀胱癌細胞を6〜8週齢の雌C.B−17SCIDマウス(Charles River Lab)に皮下接種した。平均腫瘍体積が100〜200mm3に達したときに(0日目)、マウスを6つの群(SNU−16、RT112)または7つの群(MFM−223x2.2)に無作為に分け、1日目から2B1.3.10または2B1.3.12の腹腔内注射(10、30、または50mg/kg)で週2回処理した。対照群をPBS(30mg/kg)中に希釈した対照ヒトIgG1抗体で処理した。Ultra Cal IVキャリパー(Model 54 10 111、Fred V.Fowler Company)を使用して、腫瘍体積の2つの寸法(長さ及び幅)を測定した。以下の式を使用して、腫瘍体積を算出した。腫瘍体積(mm3)=(長さ×幅2)×0.5.Adventurer Pro AV812スケール(Ohaus)を使用して、動物の体重を測定した。以下の式を使用して、体重変化%を算出した。体重変化(%)=[(新たな日の体重−0日目の体重)/0日目の体重]×100%各動物の体重%を本研究にわたって追跡し、各群の体重変化%を算出及びプロットした。
本明細書に記載の抗FGFR2/3抗体の抗腫瘍活性に加えて、FGFR2及び/またはFGFR3発現に関連する増殖性障害及び疾患、より具体的には代謝性疾患の治療に使用するためのFGFR2/3及びKLBに指向された二重特異性抗体(「FGFR2/3+KLB二重特異性抗体」)を作製することができる。FGFR2/3+KLB二重特異性抗体によって治療され得る代謝性疾患としては、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、メタボリック症候群(MetS)、肥満、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、脂質異常症、高血圧症、2型糖尿病、非2型糖尿病、1型糖尿病、潜在性自己免疫性糖尿病(LAD)、若年発症成人型糖尿病(MODY)、2型糖尿病、肥満、バルデー・ビードル症候群、プラダー・ウィリ症候群、アルストレム症候群、コーエン症候群、オルブライト遺伝性骨異栄養症(偽性副甲状腺機能低下症)、カーペンター症候群、MOMO症候群、ルビンステイン・テイビ症候群、脆弱性X症候群及びベルエソン・フォルスマン・レーマン症候群が挙げられるが、これらに限定されない。より具体的には、FGFR2/3+KLB二重特異性抗体をNASHの治療のために使用することができる。
表12:ヒトFGFRに対するR3Mab変異形の結合親和性
任意の二重特異性抗体産生方法を使用して、FGFR2/3+KLB二重特異性抗体を作製することができる。特定の実施例では、knob and hole技法を使用して、本発明のFGFR2/3+KLB二重特異性抗体を作製することができる。
表13.マウス抗KLBモノクローナル抗体のCDR H配列
表14.マウス抗KLBモノクローナル抗体のCDR L配列
8C5.K4.M4L.H3.KNV重鎖可変領域
8C5.K4.M4L.H3.KNV完全重鎖
8C5.K4.M4L.H3.KNV軽鎖可変領域
8C5.K4.M4L.H3.KNV完全軽鎖
8C5.K4H3.M4L.KNV(上の実施例14を参照のこと)と異なる抗FGFR2/3アームとの様々な二重特異性抗体組み合わせを作製し、KLBを有するHEK293細胞またはKLBを有しないHEK293細胞におけるGAL−ELK1ベースのルシフェラーゼアッセイで試験することができる。各二重特異性抗体組み合わせは、組換えFGFR2またはFGFR3及びKLBを発現する細胞におけるルシフェラーゼ活性を用量依存的様式で誘導することができたが、KLBを発現しない細胞では誘導することができなかった。このデータは、FGFR2/3+KLB二重特異性抗体が、親抗体、例えば、2B1.3.12または2B1.1.6の利点を保持することを裏付けることができる。更に、KLB結合、FGFR2結合、及びFGFR3結合に対するヒト化8C5アーム(8C5.K4.M4L.H3.KNV)及び2B1.3.12変異形または2B1.1.6変異形のいずれかのアームを有するFGFR2/3+KLB二重特異性抗体の結合親和性を決定することができる。
配列番号1
2B.1.3.10 HVR−L1
RASQDVDTSLA
配列番号2
2B.1.3.10 HVR−L2
SASFLYS
配列番号3
2B.1.3.10 HVR−L3
QQSTGHPQT
配列番号4
2B.1.3.10 HVR−H1
GFPFTSQGIS
配列番号5
2B.1.3.10 HVR−H2
RTHLGDGSTNYADSVKG
配列番号6
2B.1.3.10 HVR−H3
ARTYGIYDTYDKYTEYVMDY
配列番号7
2B.1.3.12 HVR−L1
RASQDVDTSLA
配列番号8
2B.1.3.12 HVR−L2
SASFLYS
配列番号9
2B.1.3.12 HVR−L3
QQSTGHPQT
配列番号10
2B.1.3.12 HVR−H1
GFPFTSTGIS
配列番号11
2B.1.3.12 HVR−H2
RTHLGDGSTNYADSVKG
配列番号12
2B.1.3.12 HVR−H3
ARTYGIYDTYDMYTEYVMDY
配列番号13
2B.1.1 HVR−H2
YWAWD
配列番号14
2B.1.88 HVR−H2
IWMFT
配列番号15
2B.1.38 HVR−H2
FWAYD
配列番号16
2B.1.20 HVR−H2
LDVFW
配列番号17
2B.1.32 HVR−H2
WVGFT
配列番号18
2B.1.49 HVR−H2
LSFFS
配列番号19
2B.1.86 HVR−H2
LSFWT
配列番号20
2B.1.9 HVR−H2
YHPYL
配列番号21
2B.1.73 HVR−H2
MIFYN
配列番号22
2B.1.74 HVR−H2
YHPFR
配列番号23
2B.1.14 HVR−H2
LWYFD
配列番号24
2B.1.71 HVR−H2
VWMFD
配列番号25
2B.1.28 HVR−H2
FWAWS
配列番号26
2B.1.95 HVR−H2
LIFFT
配列番号27
2B.1.50 HVR−H2
LNFYS
配列番号28
2B.1.81 HVR−H2
VNNFY
配列番号29
2B.1.25 HVR−H2
WHPWM
配列番号30
2B.1.3 HVR−H2
THLGD
配列番号31
2B.1.65 HVR−H2
YNAYT
配列番号32
2B.1.94 HVR−H2
LVFFS
配列番号33
2B.1.78 HVR−H2
LSFYS
配列番号34
2B.1.72 HVR−H2
VHPFE
配列番号35
2B.1.44 HVR−H2
WWSWG
配列番号36
2B.1.52 HVR−H2
FSLGD
配列番号37
2B.1.30 HVR−H2
VSFFS
配列番号38
2B.1.82 HVR−H2
INFFS
配列番号39
2B.1.93 HVR−H2
IDNYW
配列番号40
2B.1.55 HVR−H2
VDVFW
配列番号41
2B.1.35 HVR−H2
WHPFR
配列番号42
2B.1.33 HVR−H2
YHPFH
配列番号43
2B.1.80 HVR−H2
YWAFS
配列番号44
2B.1.92 HVR−H2
WVAFS
配列番号45
2B.1.3 HVR−H2
THLGD
配列番号46
2B.1.95 HVR−H2
LIFFT
配列番号47
2B.1.73 HVR−H2
MIFYN
配列番号48
2B.1.32 HVR−H2
WVGFT
配列番号49
2B.1.88 HVR−H2
IWMFT
配列番号50
2B.1.1 HVR−H2
YWAWD
配列番号51
FGFR2−IIIb核酸配列
配列番号52
FGFR2−IIIbアミノ酸配列
配列番号53
FGFR2−IIIc核酸配列
配列番号54
FGFR2−IIIcアミノ酸配列
配列番号55
FGFR3−IIIb核酸配列
配列番号56
FGFR3−IIIbアミノ酸配列
配列番号57
FGFR3−IIIc核酸配列
配列番号58
FGFR3−IIIcアミノ酸配列
配列番号59
2B.1.3軽鎖アミノ酸
配列番号60
2B.1.95軽鎖アミノ酸
配列番号61
2B.1.73軽鎖アミノ酸
配列番号62
2B.1.32軽鎖アミノ酸
配列番号63
2B.1.88軽鎖アミノ酸
配列番号64
2B.1.1軽鎖アミノ酸
配列番号65
2B.1.3.10軽鎖アミノ酸
配列番号66
2B.1.3.12軽鎖アミノ酸
配列番号67
2B.1.3軽鎖核酸
配列番号68
2B.1.95軽鎖核酸
配列番号69
2B.1.73軽鎖核酸
配列番号70
2B.1.32軽鎖核酸
配列番号71
2B.1.88軽鎖核酸
配列番号72
2B.1.1軽鎖核酸
配列番号73
2B.1.3.10軽鎖核酸
配列番号74
2B.1.3.12軽鎖核酸
配列番号75
2B.1.3重鎖アミノ酸
配列番号76
2B.1.95重鎖アミノ酸
配列番号77
2B.1.73重鎖アミノ酸
配列番号78
2B.1.32重鎖アミノ酸
配列番号79
2B.1.88重鎖アミノ酸
配列番号80
2B.1.1重鎖アミノ酸
配列番号81
2B.1.3.10重鎖アミノ酸
配列番号82
2B.1.3.12重鎖アミノ酸
配列番号83
2B.1.3重鎖核酸
配列番号84
2B.1.95重鎖核酸
配列番号85
2B.1.73重鎖核酸
配列番号86
2B.1.32重鎖核酸
配列番号87
2B.1.88重鎖核酸
配列番号88
2B.1.1重鎖核酸
配列番号89
2B.1.3.10重鎖核酸
配列番号90
2B.1.3.12重鎖核酸
配列番号91
2B.1.3.10 FGFR2−IIIb及びFGFR2−IIIcエピトープ1
TNTEKMEKRLHAVPAANTVKFRCPA
配列番号92
2B.1.3.10 FGFR2−IIIb及びFGFR2−IIIcエピトープ2
YKVRNQHWSLIMES
配列番号93
2B.1.3.10 FGFR3−IIIb及びFGFR3−IIIcエピトープ1
TRPERMDKKLLAVPAANTVRFRCPA
配列番号94
2B.1.3.10 FGFR3−IIIb及びFGFR3−IIIcエピトープ2
IKLRHQQWSLVMES
配列番号95
VH下位群IIIコンセンサスフレームワーク
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS
配列番号96
VH下位群IIIコンセンサスフレームワーク
WVRQAPGKGLEWV
配列番号97
VH下位群IIIコンセンサスフレームワーク
RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC
配列番号98
VH下位群IIIコンセンサスフレームワーク
WGQGTLVTVSS
配列番号99
VL下位群Iコンセンサスフレームワーク
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC
配列番号100
VL下位群Iコンセンサスフレームワーク
WYQQKPGKAPKLLIY
配列番号101
VL下位群Iコンセンサスフレームワーク
GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC
配列番号102
VL下位群Iコンセンサスフレームワーク
FGQGTKVEIK
配列番号103
配列番号104
配列番号105
配列番号106
配列番号107
配列番号108
Ser Tyr Gly Ile Ser
配列番号109
Asp Tyr Tyr Met Asn
配列番号110
Asn Tyr Gly Val Ser
配列番号315
Asp Thr Tyr Met Asn
配列番号112
Asp Thr Tyr Ile His
配列番号113
Ser Tyr Trp Ile His
配列番号114
Asp Thr Phe Thr His
配列番号115
Glu Tyr Thr Met Asn
配列番号116
Ser Tyr Trp Ile Glu
配列番号117
Asp Tyr Glu Met His
配列番号118
Asp Thr Tyr Ile His
配列番号119
Arg Tyr Trp Met Ser
配列番号120
Asn Tyr Gly Met Asn
配列番号121
Thr Ser Ala Met Gly Ile Gly
配列番号122
Thr Tyr Gly Val His
配列番号123
Gln Gln Tyr Ser Lys Leu Pro Trp Thr
配列番号124
Phe Gln Gly Thr Gly Tyr Pro Leu Thr
配列番号125
His Gln Val Arg Thr Leu Pro Trp Thr
配列番号126
Gln Gln Tyr Trp Asn Thr Pro Phe Thr
配列番号127
Phe Gln Gly Ser His Val Leu Thr
配列番号128
Gln Gln His Tyr Ile Val Pro Tyr Thr
配列番号129
Leu Gln Tyr Gly Ser Tyr Pro Trp Thr
配列番号130
His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro Leu Thr
配列番号131
Gln Gln His His Ser Thr Pro Tyr Thr
配列番号132
Gln Gln Phe Thr Ile Ser Pro Ser Met Tyr Thr
配列番号133
Gln Gln Tyr Asn Ile Ser Pro Tyr Thr
配列番号134
Gln Asn Gly His Asn Phe Pro Tyr Thr
配列番号135
Gln Gln Tyr Trp Ser Asn Pro Leu Thr
配列番号136
Gln Gln Ser Asn Glu Asp Tyr Thr
配列番号137
Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Trp Thr
配列番号138
Thr Val Ser Ser Gly Gly Arg Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys Gly
配列番号139
Trp Ile Asp Pro Glu Asn Asp Asp Thr Ile Tyr Asp Pro Lys Phe Gln Gly
配列番号140
Val Ile Trp Gly Asp Gly Ser Ile Asn Tyr His Ser Ala Leu Ile Ser
配列番号141
Arg Ile Asp Pro Ser Asn Gly Asn Ala Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln Gly
配列番号142
Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln Asp
配列番号143
Glu Ile Asp Pro Ser Val Ser Asn Ser Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Gly
配列番号144
Arg Ile Asp Pro Ser Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln Gly
配列番号145
Gly Ile Asn Pro Asn Asn Gly Glu Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Gly
配列番号146
Glu Ile Phe Pro Gly Gly Gly Ser Thr Ile Tyr Asn Glu Asn Phe Arg Asp
配列番号147
Ala Ile Trp Pro Glu Asn Ala Asp Ser Val Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Gly
配列番号148
Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln Gly
配列番号149
Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Ser Thr Lys Tyr Val Glu Lys Phe Lys Val
配列番号150
Glu Ile Ser Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Thr Pro Ser Leu Lys Asp
配列番号151
Trp Ile Asp Thr Asp Thr Gly Glu Ala Thr Tyr Thr Asp Asp Phe Lys Gly
配列番号152
配列番号152
His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser
配列番号153
Val Ile Trp Ser Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile Ser
配列番号154
Gly Gly Asp Gly Tyr Ala Leu Asp Tyr
配列番号155
Phe Thr Thr Val Phe Ala Tyr
配列番号156
Thr His Asp Trp Phe Asp Tyr
配列番号157
Arg Ala Leu Gly Asn Gly Tyr Ala Leu Gly Tyr
配列番号158
Gly Thr Ser Tyr Ser Trp Phe Ala Tyr
配列番号159
Leu Gly Val Met Val Tyr Gly Ser Ser Pro Phe Trp Phe Ala Tyr
配列番号160
Arg Ala Leu Gly Asn Gly Tyr Ala Met Asp Tyr
配列番号161
Lys Thr Thr Asn Tyr
配列番号162
Arg Gly Tyr Tyr Asp Ala Ala Trp Phe Asp Tyr
配列番号163
Glu Gly Gly Asn Tyr
配列番号164
Ser Gly Asn Tyr Gly Ala Met Asp Tyr
配列番号165
Gly Gly Tyr His Tyr Pro Gly Trp Leu Val Tyr
配列番号166
Pro Ser Pro Ala Leu Asp Tyr
配列番号167
Glu Glu Tyr Gly Leu Phe Gly Phe Pro Tyr
配列番号168
Ile Asp Gly Ile Tyr Asp Gly Ser Phe Tyr Ala Met Asp Tyr
配列番号169
Asp Tyr Gly Ser Thr Tyr Val Asp Ala Ile Asp Tyr
配列番号170
Ser Ala Ser Gln Val Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
配列番号171
Ser Ala Ser Ser Ser Gly Arg Tyr Thr Phe
配列番号172
Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Phe Asn
配列番号173
Lys Ala Ser Asp His Ile Asn Asn Trp Leu Ala
配列番号174
Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Glu
配列番号175
Lys Ala Ser Gln Phe Val Ser Asp Ala Val Ala
配列番号176
Arg Ala Ser Gln Glu Ile Ser Gly Tyr Leu Ser
配列番号177
Ser Ala Ser Ser Ser Leu Ser Ser Ser Tyr Leu Tyr
配列番号178
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Ser Leu Ala
配列番号179
Arg Ala Ser Ser Ser Val Asn His Met Tyr
配列番号180
Lys Ala Ser Gln Asn Val Asp Ser Tyr Val Ala
配列番号181
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Tyr Val Tyr
配列番号182
Lys Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg Leu Ala
配列番号183
Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr Gly Asn Ser Phe Met His
配列番号184
Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Ser Tyr Gly Asn Arg Tyr Met Thr
配列番号185
Phe Thr Ser Ser Leu Arg Ser
配列番号186
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser
配列番号187
Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser
配列番号188
Gly Thr Thr Asn Leu Glu Thr
配列番号189
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
配列番号190
Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr
配列番号191
Gly Ala Ser Asn Leu Glu Thr
配列番号192
Ala Ala Ser Thr Leu Asp Ser
配列番号193
Gly Ala Ser Asn Leu Ala Ser
配列番号194
Leu Ala Ser Thr Arg Glu Ser
配列番号195
Tyr Thr Ser Thr Leu Ala Pro
配列番号196
Ser Ala Ser Tyr Arg Phe Ser
配列番号197
Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser
配列番号198
Ala Ala Thr Ser Leu Glu Thr
配列番号199
Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser
配列番号200
Arg Ala Ala Asn Leu Gln Ser
配列番号201
Gln Gln Tyr Ser Lys Leu Pro Trp Thr
配列番号202
Phe Gln Gly Thr Gly Tyr Pro Leu Thr
配列番号203
His Gln Val Arg Thr Leu Pro Trp Thr
配列番号204
Gln Gln Tyr Trp Asn Thr Pro Phe Thr
配列番号205
Phe Gln Gly Ser His Val Leu Thr
配列番号206
Gln Gln His Tyr Ile Val Pro Tyr Thr
配列番号207
Leu Gln Tyr Gly Ser Tyr Pro Trp Thr
配列番号208
His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro Leu Thr
配列番号209
Gln Gln His His Ser Thr Pro Tyr Thr
配列番号210
Gln Gln Phe Thr Ile Ser Pro Ser Met Tyr Thr
配列番号211
Gln Gln Tyr Asn Ile Ser Pro Tyr Thr
配列番号212
Gln Asn Gly His Asn Phe Pro Tyr Thr
配列番号213
Gln Gln Tyr Trp Ser Asn Pro Leu Thr
配列番号214
Gln Gln Ser Asn Glu Asp Tyr Thr
配列番号215
Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Trp Thr
配列番号216
配列番号217
配列番号218
配列番号219
配列番号220
配列番号221
配列番号222
配列番号223
配列番号224
配列番号225
配列番号226
配列番号227
配列番号228
配列番号229
配列番号230
配列番号231
配列番号232
配列番号233
配列番号234
配列番号235
配列番号236
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配列番号240
配列番号241
配列番号242
配列番号243
配列番号244
配列番号245
配列番号246
配列番号247
配列番号248
Gly Thr Asp Val Met Asp Tyr
配列番号249
Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala
配列番号250
Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser
配列番号251
Gln Gln Ser Tyr Thr Thr Pro Pro Thr
配列番号252
Lys Leu His Ala Val Pro Ala Ala Lys Thr Val Lys Phe Lys Cys Pro
配列番号253
Phe Lys Pro Asp His Arg Ile Gly Gly Tyr Lys Val Arg Tyr
配列番号254
配列番号255
配列番号256
配列番号257
配列番号258
配列番号259
配列番号260
配列番号261
Ser Thr Tyr Ile Ser
配列番号262
Glu Ile Asp Pro Tyr Asp Gly Ala Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
配列番号263
Glu His Phe Asp Ala Trp Val His Tyr Tyr Val Met Asp Tyr
配列番号264
配列番号265
gttaccggct tctccggaga cgggaaagca atatgg
配列番号266
配列番号267
配列番号268
配列番号269
Ser Ser Pro Thr Arg Leu Ala Val Ile Pro Trp Gly Val Arg Lys Leu Leu Arg Trp Val Arg Arg Asn Tyr Gly Asp Met Asp Ile Tyr Ile Thr Ala Ser
配列番号270
Ser Ser Pro Thr Arg Leu Ala Val Ile Pro Trp Gly Val Arg Lys Leu Leu Arg Trp Val Arg Arg Asn Tyr Gly Asp Met Asp Ile Tyr Ile Thr Ala Ser
配列番号271
Ser Ser Pro Ser Arg Leu Ala Val Thr Pro Trp Gly Met Arg Lys Leu Leu Gly Trp Ile Arg Arg Asn Tyr Arg Asp Met Asp Ile Tyr Val Thr Ala Asn
配列番号272
Ser Ser Pro Ser Arg Leu Ala Val Thr Pro Trp Gly Val Arg Lys Leu Leu Ala Trp Ile Arg Arg Asn Tyr Arg Asp Arg Asp Ile Tyr Ile Thr Ala Asn
配列番号273
Ala Ser Pro Ser Arg Leu Ala Val Met Pro Trp Gly Glu Gly Lys Leu Leu Arg Trp Met Arg Asn Asn Tyr Gly Asp Leu Asp Val Tyr Ile Thr Ala Asn
配列番号274
Phe Ser Gly Asp Gly Lys Ala Ile Trp Asp Lys Lys Gln Tyr Val Ser Pro
配列番号275
Phe Ser Glu Thr Gly Lys Gln Tyr Gly Ile Lys Asn Ser Thr
配列番号276
2B.1.1.6 HVR−L1
RASQDVDTSLA
配列番号277
2B.1.1.6 HVR−L2
SASFLYS
配列番号278
2B.1.1.6 HVR−L3
QQSTGHPQT
配列番号279
2B.1.1.6 HVR−H1
GFTFTSTGIS
配列番号280
2B.1.1.6 HVR−H2
RYWAWDGSTNYADSVKG
配列番号281
2B.1.1.6 HVR−H3
ARTYGIYDTYDEYTEYVMDY
配列番号282
2B.1.1.6 HC
配列番号283
2B.1.1.6 LC
Claims (44)
- FGFR2及びFGFR3に結合する単離された抗体であって、FGFR1及びFGFR4の結合が表面プラズモン共鳴によって検出されず、該抗体が
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−L2、配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−L3、配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−H3、ならびに
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−L2、配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−L3、配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−H3
からなる群から選択される3つの軽鎖超可変領域(HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3)及び3つの重鎖超可変領域(HVR−H1、HVR−H2、及びHVR−H3)を含む、単離された抗体。 - (a)配列番号65のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号81のアミノ酸配列を含む重鎖、ならびに
(b)配列番号66のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号82のアミノ酸配列を含む重鎖
からなる群から選択される重鎖及び軽鎖を含む、請求項1に記載の単離された抗体。 - 抗体が、FGFR2−IIIb、FGFR2−IIIc、FGFR3−IIIb、及び/またはFGFR3−IIIcに結合する、請求項1または2に記載の単離された抗体。
- 抗体が、ヒトFGFR2及び/またはFGFR3に結合する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 抗体が、アゴニスト機能をほとんどまたは全く有しない、請求項1〜4のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 抗体が、エフェクター機能を有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- エフェクター機能が、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性を含む、請求項6に記載の単離された抗体。
- 抗体が、細胞の機能を阻害もしくは阻止し、及び/または細胞の破壊を引き起こす細胞傷害性薬である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 細胞が癌細胞である、請求項8に記載の単離された抗体。
- 癌細胞が、t(4;14)転座を含む多発性骨髄腫細胞、乳癌細胞、トリプルネガティブ乳癌細胞、骨髄腫細胞、及び膀胱癌細胞である、請求項9に記載の単離された抗体。
- 抗体が、恒常的FGFR2活性及び/またはFGFR3活性を阻害する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 恒常的FGFR2活性及び/またはFGFR3活性が、リガンド依存性恒常的FGFR2活性及び/またはFGFR3活性である、請求項11に記載の単離された抗体。
- 恒常的FGFR2活性及び/またはFGFR3活性が、リガンド非依存性恒常的FGFR2活性及び/またはFGFR3活性である、請求項11に記載の単離された抗体。
- 恒常的活性が、FGFR2活性及びFGFR3活性である、請求項11〜13のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 抗体が、FGFR3−IIIbR248C、FGFR3−IIIbK652E、FGFR3−IIIbS249C、FGFR3−IIIbG372C、及びFGFR3−IIIbY375Cから選択される変異のうちのいずれか1つに対応する変異を含むFGFR3を阻害する、請求項1〜14のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 抗体が、FGFR3活性及びFGFR2活性を阻害する、請求項1〜15のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 抗体がモノクローナル抗体である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体、親和性成熟抗体、ヒト抗体、及び二重特異性抗体からなる群から選択される、請求項1〜17のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 請求項1〜18のいずれか一項に記載の単離された抗体の抗体断片であって、FGFR2及びFGFR3に結合する、抗体断片。
- 請求項1〜18のいずれか一項に記載の抗体または請求項19に記載の抗体断片をコードする、ポリヌクレオチド。
- 請求項20に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
- ベクターが発現ベクターである、請求項21に記載のベクター。
- 請求項21または22に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- 宿主細胞が原核細胞である、請求項23に記載の宿主細胞。
- 宿主細胞が真核細胞である、請求項23に記載の宿主細胞。
- 宿主細胞が哺乳類細胞である、請求項23に記載の宿主細胞。
- 抗FGFR2/3抗体の作製方法であって、請求項1〜18のいずれか一項に記載の抗体または請求項19に記載の抗体断片をコードするポリヌクレオチドを含む宿主細胞を、前記ポリヌクレオチドが発現されるように培養することと、任意に、該抗体を培養物から回収することと、を含む、方法。
- 宿主細胞が原核細胞である、請求項27に記載の方法。
- 宿主細胞が真核細胞である、請求項27に記載の方法。
- 腫瘍、癌、または細胞増殖性障害を有する対象を治療するための医薬であって、請求項1〜18のいずれか一項に記載の抗体または請求項19に記載の抗体断片の有効量を含み、それにより前記腫瘍、前記癌、または前記細胞増殖性障害が治療される、医薬。
- 前記癌、前記腫瘍、または前記細胞増殖性障害が、多発性骨髄腫、膀胱癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、甲状腺癌、頭頸部癌、肝臓癌、乳癌、胃癌、または結腸直腸癌である、請求項30に記載の医薬。
- 前記癌、前記腫瘍、または前記細胞増殖性障害が、移行上皮癌である、請求項30に記載の医薬。
- 前記癌、前記腫瘍、または前記細胞増殖性障害が、浸潤性移行上皮癌である、請求項30に記載の医薬。
- 前記癌、前記腫瘍、または前記細胞増殖性障害が、多発性骨髄腫である、請求項30に記載の医薬。
- 前記癌、前記腫瘍、または前記細胞増殖性障害が、FGFR3転座を発現する、請求項30〜34のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記癌、前記腫瘍、または前記細胞増殖性障害が、変異FGFR3を発現する、請求項30〜35のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記癌、前記腫瘍、または前記細胞増殖性障害が、変異FGFR2を発現する、請求項30〜36のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記癌、前記腫瘍、または前記細胞増殖性障害が、FGFR2及び/またはFGFR3を過剰発現する、請求項30〜37のいずれか一項に記載の医薬。
- 変異が恒常的変異である、請求項36または37に記載の医薬。
- 乳癌がトリプルネガティブ乳癌である、請求項31に記載の医薬。
- 癌が胃癌である、請求項31に記載の医薬。
- 対象に有効量の別の治療薬が更に投与される、請求項30〜41のいずれか一項に記載の医薬。
- 対象における細胞増殖を阻害するための医薬であって、請求項1〜18のいずれか一項に記載の抗体または請求項19に記載の抗体断片の有効量を含み、それにより該細胞増殖が阻害される、医薬。
- 対象における多発性骨髄腫細胞を枯渇させるための医薬であって、請求項1〜18のいずれか一項に記載の抗体または請求項19に記載の抗体断片の有効量を含み、それにより該多発性骨髄腫細胞が枯渇する、医薬。
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