KR20230104152A - 전신 홍반성 루푸스(sle)를 포함하는 자가면역 질환을 치료하기 위한 바이오마커, 방법 및 조성물 - Google Patents

전신 홍반성 루푸스(sle)를 포함하는 자가면역 질환을 치료하기 위한 바이오마커, 방법 및 조성물 Download PDF

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존 알. 데스잘레이스
바르톨로뮤 버링턴
라파엘 클라인즈
데브라 제이. 잭
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Abstract

본 개시는 하나 이상의 바이오마커를 검출하는 방법, 및/또는 이러한 바이오마커의 존재에 기초하여 항-CD19 항체로 전신 홍반성 루푸스(SLE)와 같은 자가면역 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 바이오마커는 별개이거나 조합될 수 있고, 이들의 검출은 다수의 상이한 방법에 사용될 수 있다.

Description

전신 홍반성 루푸스(SLE)를 포함하는 자가면역 질환을 치료하기 위한 바이오마커, 방법 및 조성물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 미국 특허 가출원 제63/088,444호(2020년 10월 6일 출원) 및 미국 특허 가출원 제63/108,138호(2020년 10월 30일 출원)에 대한 우선권을 주장하며, 각각의 전체 내용은 참조로서 본원에 통합된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자적으로 출원되고 그 전체가 참조로서 본원에 통합된 서열 목록을 포함한다. 2021년 9월 27일에 생성된 상기 ASCII 복사본의 명칭은 P295266_WO_01_SL.txt이며, 크기는 23,152바이트이다.
기술 분야
본 개시는 전신 홍반성 루푸스(SLE) 치료 효능의 바이오마커, 항-CD19 항체로 SLE를 치료하는 방법, 및 이러한 방법에 유용할 수 있는 조성물에 관한 것이다.
SLE는 여러 장기에 영향을 미칠 수 있는 만성 전신 자가면역 질환이다. SLE에 대한 ACR 분류 기준(Tan 등, 1982)에는 빰 발진, 원판상 발진, 광감수성, 관절염, 장막염, 신장 장애, 신경 장애, 혈액 장애, 면역 장애(자가항체), 및 항핵 항체(ANA)가 포함되며, 이러한 11가지 중 4가지는 인간 대상체가 SLE를 갖는 분류하기 위해 존재할 수 있다. SLE는 통상적으로 15~45세 젊은 여성의 질환으로, 남성보다 여성에서 10배 더 많이 발생한다. 일부 민족적 차이가 존재하는데, 아프리카계, 히스패닉계, 아시아계 및 북미 원주민의 혈통에서 질환의 유병률과 중증도가 더 높다. 사망의 위험은 10년차에 5~10%로 감소하지만, 인간 대상체는 여전히 활동성 질환, 감염, 심혈관 원인 및 치료 관련 효과로 인해 사망한다. 생존율 개선에도 불구하고, 인간 대상체의 15%만이 1년 동안 지속되는 양호하거나 우수한 질병 조절을 갖는 것으로 추정된다.
SLE는 현재 치유가 불가능하다. 치료의 목표는 염증 및 장기 손상을 감소시키고 질환 악화를 예방하거나 역전시키는 것이다. 요법은 관련된 기관계 및 염증의 양에 맞게 조정되지만, 사용되는 제제의 대부분은 흔히 조합하여 사용되는 비특이적 면역억제제이다. 피부 및/또는 관절과 관련된 보다 경미한 형태의 SLE의 경우, 국소 또는 저용량 경구 스테로이드, 히드록시클로로퀸, NSAID 및/또는 메토트렉세이트가 종종 치료의 중심이다. 다른 기관계의 관여는 종종 아자티오프린, 미코페놀레이트 모페틸, 또는 벨리무맙과 같은 제제와 함께 더 높은 용량의 경구 스테로이드를 정당하게 만든다. 필수 기관이 관련된 경우 기관 손상 또는 부전을 예방하기 위해 적극적인 치료가 필요하다. 시클로포스파미드, 아자티오프린, 또는 미코페놀레이트 모페틸과 함께 고용량 경구 또는 IV 코르티코스테로이드가 신장, CVS, 및 조혈계에서 장기를 위협하는 질환에 사용될 수 있다. 치료제 중 다수는 특히 젊은 여성에게 최적 요법보다 덜한데, 그 이유는 장기적인 안전성 프로파일 때문이다. 예를 들어, 장기간의 코르티코스테로이드 사용은 고혈압, 당뇨병, 골다공증 및 감염 위험을 초래할 수 있는 반면, 시클로포스파미드는 불임 및 방광암을 초래할 수 있다. SLE에 대한 유일한 새로운 치료법인 벨리무맙은 50년이 넘는 기간 동안 승인되어왔다. 따라서, 질환을 장기간 조절하기 위한 더욱 표적화된 약제가 필요하다.
오벡셀리맙(본원에서 "XmAb5871" 및 "HuAMAG7"으로 상호 교환적으로 사용됨)에 대한 이전의 제2상 SLE 시험 결과에서, 스테로이드에 대한 베이스라인 반응의 손실을 측정한 일차 평가변수인, B-세포 활성화를 억제하는 FcγRIIb 결합이 증가된 항-CD19 항체는 충족되지 않았다.
일 양태에서, 본 개시는 자가면역 질환의 치료를 위한 치료 효능을 개선하는 방법에 관한 것이다. SLE를 갖는 대상체에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA (CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현을 결정한다. 대안적으로, SLE를 갖는 대상체에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, USP21, 및 IL7R(CD127)로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현을 결정한다. 대상체에서, 하나 이상의 바이오마커의 발현의 증가는, 모체 IgG Fc 영역과 비교하여 S267E, L328F, 및 이들의 조합으로부터 선택된 Fc 변형을 포함하는 인간 항-CD19 항체의 효능을 나타내며, 여기서 넘버링은 Kaba의 경우와 같이, EU 지수에 따른다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 필요로 하는 인간 대상체에서 자가면역 질환에 대한 치료에 대한 감수성을 결정하는 방법에 관한 것이다. 대상체에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현을 결정한다. 대상체에서, 하나 이상의 바이오마커의 발현의 증가는, 모체 IgG Fc 영역과 비교하여 S267E, L328F, 및 이들의 조합으로부터 선택된 Fc 변형을 포함하는 인간 항-CD19 항체의 효능을 나타내며, 여기서 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 자가면역 질환을 치료하거나 이의 증상을 감소시키기 위한 한 명 이상의 인간 대상체를 선별하는 방법에 관한 것이다. 한 명 이상의 대상체에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가의 결정의 표현을 결정한다. 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가는 항체 요법이 대상체에서 효과적일 것임을 나타낸다.
또 다른 양태에서, 대상체에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현의 증가는 인간 항-CD19 항체가 대상체에서 유효할 것임을 나타낸다.
또 다른 양태에서, 대상체에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현이 증가하지 않는 것은 대상체에서 인간 항-CD19 항체가 유효하지 않을 것임을 나타낸다.
또 다른 양태에서, 대상체에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA (CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현이 증가하지 않는 것은 대상체에게 인간 항-CD19 항체가 유해할 것임을 나타낸다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 SLE 치료를 위한 치료 효능을 개선하는 방법에 관한 것이다. SLE를 갖는 대상체에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현을 결정한다. 대상체에서, 하나 이상의 바이오마커의 발현의 증가는, 모체 IgG Fc 영역과 비교하여 S267E, L328F, 및 이들의 조합으로부터 선택된 Fc 변형을 포함하는 인간 항-CD19 항체의 효능을 나타내며, 여기서 넘버링은 Kabat의 경우와 같이, EU 지수에 따른다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 필요로 하는 인간 대상체에서 SLE 치료에 대한 감수성을 결정하는 방법에 관한 것이다. 대상체에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현. 대상체에서, 하나 이상의 바이오마커의 발현의 증가는, 모체 IgG Fc 영역과 비교하여 S267E, L328F, 및 이들의 조합으로부터 선택된 Fc 변형을 포함하는 인간 항-CD19 항체의 효능을 나타내며, 여기서 넘버링은 Kabat의 경우와 같이, EU 지수에 따른다.
또 다른 양태에서, 대상체에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현의 증가는 인간 항-CD19 항체가 대상체에서 유효할 것임을 나타낸다.
또 다른 양태에서, 대상체에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현이 증가하지 않는 것은 대상체에서 인간 항-CD19 항체가 유효하지 않을 것임을 나타낸다.
또 다른 양태에서, 대상체에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA (CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현이 증가하지 않는 것은 대상체에게 인간 항-CD19 항체가 유해할 것임을 나타낸다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 필요로 하는 인간 대상체에서 SLE를 치료하거나 이의 증상을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 인간 대상체의 혈액 샘플에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 증가된 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 하나 이상의 바이오마커의 발현이 증가하는 경우, 인간 항-CD19 항체가 투여된다. 특정 구현예에서, 항체는 모체 IgG Fc 영역과 비교하여 S267E, L328F, 및 이들의 조합으로부터 선택된 Fc 변형을 포함하되, 여기서 넘버링은 Kabat의 경우와 같이, EU 지수에 따른 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 SLE를 치료하거나 증상을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 필요로 하는 대상체는 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 바이오마커의 발현의 증가를 결정함으로써 선별된다. 하나 이상의 바이오마커의 발현이 증가하는 경우, 인간 항-CD19 항체가 투여된다. 특정 구현예에서, 항체는 모체 IgG Fc 영역과 비교하여 S267E, L328F, 및 이들의 조합으로부터 선택된 Fc 변형을 포함하되, 여기서 넘버링은 Kabat의 경우와 같이, EU 지수에 따른 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 대상체를 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커를 증가된 수준으로 발현하는 혈액 조직을 갖는 것으로 식별함으로써, 인간 대상체에서 SLE를 치료하는 방법에 관한 것이다. 대상체가 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가를 갖는 것으로 식별되는 경우, 인간 항-CD19 항체가 투여된다. 특정 구현예에서, 항체는 모체 IgG Fc 영역과 비교하여 S267E, L328F, 및 이들의 조합으로부터 선택된 Fc 변형을 포함하되, 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른다.
또 다른 양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 CD27, APP, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 변형예에서, 바이오마커는 CD27이다. 일부 변형예에서, 바이오마커는 APP이다. 일부 변형예에서, 바이오마커는 CD27과 APP의 조합이다.
또 다른 양태에서, 하나 이상의 바이오마커의 발현이 증가되지 않으면, 대상체에게 항체가 제공되지 않는다.
또 다른 양태에서, 결정 또는 식별 단계는 대상체의 혈액 샘플에 대한 유전형 검사를 시행하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 결정 또는 식별 단계는 대상체의 혈액 샘플에서 단백질체학 검사를 시행하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 혈액 샘플은 전혈이다. 대안적으로, 혈액 샘플은 T 세포, 형질모세포, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 또 다른 변형예에서, 혈액 샘플은 형질세포양 수지상 세포일 수 있다.
또 다른 양태에서, 필요로 하는 인간 대상체에서 치료적 유효량의 항-CD19 항체로 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법이 개시된다. 일 구현예에서, 항-CD19 항체는 다음을 포함한다: 서열번호 10을 포함하는 CDR1, 서열번호 11을 포함하는 CDR2, 및 서열번호 12를 포함하는 CDR3 갖는 가변 영역을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 13을 포함하는 CDR1, 서열번호 14를 포함하는 CDR2, 서열 번호 15를 포함하는 CDR3를 갖는 가변 영역을 포함하는 중쇄, 여기서 중쇄는 서열번호 4와 비교해 Fc 영역 S267E 및 L328F에서 아미노산 치환을 포함하고, 여기서 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른다.
또 다른 양태에서, 필요로 하는 인간 대상체에서 치료적 유효량의 항-CD19 항체로 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법이 개시되며, 여기서 항-CD19 항체는 경쇄; 및 서열번호 2의 아미노산 서열 및 서열번호 4와 비교하여 Fc 영역 S267E 및 L328F에서 아미노산 치환을 포함하는 중쇄를 포함하되, 넘버링은 Kabat의 경우와 같이, EU 지수를 따른다.
또 다른 양태에서, 필요로 하는 인간 대상체에서 치료적 유효량의 항-CD19 항체로 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법이 개시되며, 여기서 항-CD19 항체는: 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다 .
또 다른 양태에서, 개시된 방법(들)의 항-CD19 항체의 치료적 유효량은 14일마다 적어도 10회 투여 동안 약 5.0 mg/kg이다. 일 구현예에서, 항-CD19 항체의 치료적 유효량은 14일마다 적어도 15회 투여 동안 약 5.0 mg/kg이다. 또 다른 구현예에서, 항-CD19 항체의 치료적 유효량은 14일마다 적어도 16회 투여 동안 약 5.0 mg/kg이다.
또 다른 양태에서, 항-CD19 항체의 치료적 유효량은 7일마다 약 125 mg이다. 일 구현예에서, 항-CD19 항체의 치료적 유효량은 7일마다 적어도 20회 투여 동안 약 125 mg이다. 추가의 구현예에서, 항-CD19 항체의 치료적 유효량은 7일마다 적어도 30회 투여 동안 약 125 mg이다. 또 다른 구현예에서, 항-CD19 항체의 치료적 유효량은 7일마다 적어도 32회 투여 동안 약 125 mg이다.
또 다른 양태에서, 개시된 방법(들)의 항-CD19 항체의 치료적 유효량은 14일마다 약 250 mg이다. 일 구현예에서, 항-CD19 항체의 치료적 유효량은 14일마다 적어도 10회 투여 동안 약 250 mg이다. 또 다른 구현예에서, 항-CD19 항체의 치료적 유효량은 14일마다 적어도 15회 투여 동안 약 250 mg이다. 추가의 구현예에서, 항-CD19 항체의 치료적 유효량은 14일마다 적어도 16회 투여 동안 약 250 mg이다.
또 다른 양태에서, 항-CD19 항체는 정맥 내 제공된다.
또 다른 양태에서, 항-CD19 항체는 피하로 제공된다.
또 다른 양태에서, CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 바이오마커의 발현이 증가된, 필요로 하는 인간 대상체에서 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하기 위한 치료적 유효량의 항-CD19 항체의 용도가 개시된다. 또 다른 양태에서, CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 바이오마커의 발현이 증가된, 필요로 하는 인간 대상체에서 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 치료적 유효량의 항-CD19 항체의 용도가 개시된다. 일 구현예에서, 항-CD19 항체는 다음을 포함한다: 서열번호 10을 포함하는 CDR1, 서열번호 11을 포함하는 CDR2 및 서열번호 12를 포함하는 CDR3 갖는 가변 영역을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 13을 포함하는 CDR1, 서열번호 14를 포함하는 CDR2, 서열 번호 15를 포함하는 CDR3를 갖는 가변 영역을 포함하는 중쇄, 여기서 중쇄는 서열번호 4와 비교해 Fc 영역 S267E 및 L328F에서 아미노산 치환을 포함하고, 여기서 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른다. 또 다른 구현예에서, 항-CD19 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다 .
본원에 기술된 방법은 임의의 조합으로, 재발성 또는 리툭시맙에 대해 재발성 또는 또는 불응성인 대상체를 선별하는 단계를 포함할 수 있다.
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전술한 요약뿐만 아니라 본 발명의 다음의 상세한 설명은 첨부된 도면과 함께 판독될 때 더 잘 이해될 것이다. 본 발명을 예시하기 위한 목적으로, 도면은 본 발명의 구현예를 보여준다. 그러나, 본 발명은 도시된 정확한 배열, 실시예 및 도구에 한정되지 않음을 이해해야 한다.
도 1a는 B 세포 표면 상에서 억제성 Fcg 수용체 FcgRIIb와 면역 복합체의 결합에 의한 항원 활성화 B 세포의 하향 조절을 도시한다.
도 1b는 B 세포에서 많은 활성화 경로를 억제하는 오벡셀리맙에 의한 B 세포 수용체 관련 막 단백질 CD19 및 FcgRIIb의 공동라이게이션을 도시한다.
도 2는 임상시험을 위한 이벤트의 타임라인을 도시한다.
도 3은 225일차 계획된 방문을 통해 개선 상실(LOI)까지의 시간을 도시한다.
도 4는 SLEDAI의 질환 NADIR에서 연구 종료까지의 변화를 도시한다(평균 차이, 95% CI, 마지막 방문 1.404 p=0.0456).
도 5는 본 발명의 구현예의 다양한 가변 영역, 중쇄 불변 영역, CDR 및 전장 항체의 아미노산 서열을 나열한다.
도 6은 오벡셀리맙 효능의 단일 바이오마커 예측인자로서 CD27의 교차 검증 분석을 도시한다.
도 7a는 CD27 발현과 T 세포 유전자의 상관 관계를 도시한다.
도 7b는 CD40L, FoxP3, CD28, TCF7 바이오마커가 오벡셀리맙 효능을 예측함을 보여주는, 다수의 T 세포 유전자의 카플란 마이어 예측도를 도시한다.
도 7c는 PBMC RNAseq 데이터베이스에서 가장 높은 발현을 보이는 유전자를 보여준다.
도 8a~8d는 항체 및 위약 대상체에 대한 치료 효과의 예측 인자로서 a) CD27, b) TCF7, c) FOXP3, 및 d) CD28 발현에 대한 교차 검정 분석을 보여준다.
도 9a는 오벡셀리맙 투여 후 위약과 비교하여 베이스라인 CD86 발현 백분율의 실질적인 초기 감소를 시간의 함수로서 도시한다.
도 9b 항-파상풍 IgG(u/ml)는 21일차에 각각의 개별 코호트에 대한 항-파상풍 반응의 억제를 보여준다.
도 10a~10c는, 오벡셀리맙과 함께 투여 시 LOI까지의 시간이 증가한 SLE 대상체가 APP, IL-3RA(CD123), 및 MAP1A 발현이 각각 증가함을 보여준다.
도 11a~11d는, 2개의 바이오마커 CD27 및 APP 예측 모델에서 양성인 대상체에 대해 32주차에 cDX+(50%) 대상체의 4개의 랜드마크 평가변수 (a) SRI-4 (b) SRI-6 (c) LLDAS (d) BICLA 중에서 측정된 반응률이 유의하게 풍부함을 보여준다.
도 12a~12d는 SLE 대상체에서 조합된 2개의 CD27 및 APP 바이오마커가 LOI를 강력하게 예측한다는 것을 도시한다.
도 13a~13d는 평가 가능한 베이스라인 전혈 전사체학(RNA-seq) 데이터가 있고 발적을 가지지 않거나 발적을 경험하고 연구를 완료한 SLE를 가지는 대상체에서 위약(상부 곡선)과 비교해 오벡셀리맙(하부 곡선)의 약력학 효과를 보여준다.
도 14a는 40% 바이오마커 양성군의 예측 가능성을 도시한다.
도 14b는 60% 바이오마커 양성군의 예측 가능성을 도시한다.
도 15a~15q는 항체 치료 및 위약 대상체의 효과의 예측 인자로서 a) TRABD2A, b) ST6GAL1, c) ATAD5, d) ATP13A2, e) SLC17A9, f) TBC1D4, g) MAL, h) ACY3, i) DNPH1, j) CNDP2, k) CLCN5, l) CALR, M) ST3GAL5, n) USP21, o) CD40LG, p) FOXP3, 및 q) TCF7 발현의 교차 검정 분석을 도시한다.
도 16a~16c는 오벡셀리맙 활성에 적합한 예측 인자인 추가 2개의 유전자, 4개의 유전자, 및 5개의 유전자 바이오마커 조합을 보여준다. 도 16a는 CD27, TCF7, CCR7, 및 IL7R의 4-유전자 시그니처를 보여준다. 도 16b는 CD27 및 TCF7의 2-유전자 시그니처를 보여준다. 도 16c는 CD27, TCF7, CCR7, IL7R, 및 CD28의 5-유전자 시그니처를 보여준다.
본 개시는 전신 홍반성 루푸스(SLE) 치료 효능의 바이오마커, 항-CD19 항체로 SLE를 치료하는 방법, 및 이러한 방법에 유용할 수 있는 조성물을 제공한다.
정의
본원에는 여러 정의가 기술된다. 이러한 정의는 문법적 등가물을 포함하는 것을 의도한다.
문맥상 달리 요구되지 않는 한, 본원에서 및 청구범위에 사용된 단수 용어는 복수를 포함하고 복수 용어는 단수를 포함한다.
"또는"의 사용은 달리 명시되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 또한, 용어 "포함하는", "갖는", "포괄하는"뿐만 아니라 "포함하다" 및 "포함된"과 같은 다른 형태의 사용은 포괄적이도록 의도되고, 열거된 요소 이외의 추가 요소가 존재할 수 있음을 의미한다. 또한, "요소" 또는 "구성 요소"와 같은 용어는, 달리 구체적으로 명시되지 않는 한, 하나의 단위를 포함하는 요소 및 구성 요소 및 하나를 초과하는 하위단위를 포함하는 요소 및 구성 요소 둘 다를 포함한다.
본 개시의 범위를 벗어나지 않고 전술한 조성물, 방법 및 키트에서 다양한 변경이 이루어질 수 있으므로, 전술한 설명 및 아래에 주어진 실시예에 포함된 모든 사안은 예시로서 해석되고 제한적인 의미로 해석되지 않도록 의도된다.
값의 범위가 제공되는 경우, 문맥상 달리 명시하지 않는 한, 그 범위의 상한 및 하한과 언급된 범위 내의 임의의 다른 진술된 또는 개입된 값 사이에서 각각의 개입 값은 하한 단위의 10분의 1까지 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해된다. 이들 더 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 더 작은 범위에 포함될 수 있고, 또한 언급된 범위 내에서 임의의 구체적으로 배제된 제한의 적용을 받는 본 발명 내에 포함된다. 언급된 범위가 한계 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 경우, 포함된 한계 중 하나 또는 둘 다를 제외한 범위도 본 발명에 포함된다.
"투여된" 또는 "투여"는, 이에 한정되지는 않으나, 주사 형태에 의해, 예를 들어, 정맥내, 근육내, 피내 또는 피하 경로 또는 점막 경로, 예를 들어, 흡입용 비강 분무 또는 에어로졸 또는 섭취 가능한 용액, 캡슐 또는 정제로서 전달을 포함한다.
"항체"는 인식된 면역글로불린 유전자의 전부 또는 일부에 의해 실질적으로 암호화된 하나 이상의 폴리펩티드로 이루어진 단백질을 의미한다. 예를 들어, 인간에서 인식된 면역글로불린 유전자는, 카파(k), 람다(λ), 및 무수한 가변 영역 유전자를 함께 포함하는 중쇄 유전자좌, 및 각각 IgM, IgD, IgG(IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4), IgE, 및 IgA(각각 IgA1, 및 IgA2) 이소형을 암호화하는 불변 영역 유전자 뮤(υ), 델타(δ), 감마(γ), 시그마(σ), 및 알파(α)를 포함한다. 본원에서의 항체는 전장 항체 및 항체 단편을 포함하는 것을 의미하고, 임의의 유기체 유래의 천연 항체, 조작된 항체, 또는 실험적, 치료적, 또는 다른 목적을 위해 재조합적으로 생성된 항체를 지칭할 수 있다.
본원의 "자가면역 질환"은 동종 췌도 이식 거부반응. 원형 탈모증, 강직성 척추염, 항인지질 증후군, 자가면역 애디슨병, 항호중구 세포질 자가항체(ANCA), 부신 자가면역 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 심근염, 자가면역성 호중구감소증, 자가면역 난소염 및 고환염, 자가면역 혈소판감소증, 자가면역 두드러기, 베체트병, 수포성 유사천포창, 심근증, 캐슬만 증후군, 복강 스프루스-피부염, 만성 피로 면역 기능장애 증후군, 만성 염증성 탈수초 다발신경병증, 처그-스트라우스 증후군, 반흔성 유사천포창, CREST 증후군, 저온 응집소 질환, 크론병, 피부근염, 원판성 루푸스, 필수 혼합 한랭글로불린혈증, 인자 VIII 결핍, 섬유근통-섬유근염, 사구체신염, 그레이브병, 길랭-바레, 굿파스쳐 증후군, 이식편대숙주병(GVHD), 하시모토 갑상선염, 혈우병 A, 특발성 폐 섬유증, 특발성 혈소판감소증 자색반(ITP), IgA 신경병증, IgG4-RD, IgM 다발신경병증, 면역 매개 혈소판감소증, 청소년 관절염, 가와사키병, 족저 태선, 루푸스 에르테마증, 메니에르병, 혼합 결합 조직 질환, 다발성 경화증, 제1형 당뇨병, 중증근무력증, 심상성 천포창, 악성 빈혈, 결절성 다발동맥염, 다발연골염, 다선성 증후군, 류마티스성 다발근통, 다발근육염 및 피부근육염, 원발성 무감마글로빈 혈증, 원발성 담즙성 간경화증, 건선, 건선성 관절염, 레이노의 현상, 라이터 증후군, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 피부경화증, 쇼르겐 증후군, 고형 장기 이식 거부반응, 강직-인간 증후군, 전신 홍반성 루푸스, 타카야수 동맥염, 측두 동맥염 / 거대 세포 동맥염, 혈전성 혈소판감소증 자색반, 궤양성 대장염, 포도막염, 헤르페스모양 피부염 혈관염과 같은 혈관염, 백반증, 및 베그너 육아종증을 포함한다.
"CD19"는 CD19로 알려진 단백질을 지칭하며, 다음의 동의어를 갖는다: B4, B-림프구 항원 CD19, B-림프구 표면 항원 B4, CVID3, 분화 항원 CD19, MGC12802, 및 T 세포 표면 항원 Leu-12. CD19에 특이적인 하나의 항체는 개시된 항체이며 이하에서 추가로 기술된다. CD19에 특이적인 일부 추가 항체는 WO2005012493(US7109304), WO2010053716(US12/266,999)(Immunomedics); WO2007002223(US US8097703)(Medarex); WO2008022152(12/377,251) 및 WO2008150494(Xencor), WO2008031056(US11/852,106)(Medimmune); WO 2007076950(US 11/648,505)(Merck Patent GmbH); WO 2009/052431(US12/253,895)(Seattle Genetics); 및 WO2010095031(12/710,442)(Glenmark Pharmaceuticals), WO2012010562 및 WO2012010561(International Drug Development), WO2011147834(Roche Glycart), 및 WO 2012/156455(Sanofi)에 기술되어 있고, 이들 모두는 그 전체가 참조로서 통합된다. 특정 구현예에서, 이들 추가 항체는 본 개시에 사용될 수 있다.
"CDR" 또는 "상보성 결정 영역"은 항원 결합 부위를 형성하는 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인에서의 루프이다. 일반적으로, 총 6개의 CDR이 있는데, 중쇄 및 경쇄 당 각각 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3로 지정된 3개씩이다.
항체의 "불변 영역"은 경쇄 또는 중쇄 면역글로불린 불변 영역 유전자 중 하나에 의해 암호화되는 항체의 영역을 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "불변 경쇄" 또는 "경쇄 불변 영역"은 카파(Cκ) 또는 람다(Cγ) 경쇄에 의해 암호화된 항체의 영역을 의미한다. 불변 경쇄는 통상적으로 단일 도메인을 포함하고, 본원에서 정의된 바와 같이, Cκ 또는 Cγ의 위치 108~214를 지칭하며, 여기서 넘버링은 EU 지수에 따른다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "불변 중쇄" 또는 "중쇄 불변 영역"은 항체의 이소형을 IgM, IgD, IgG, IgA 또는 IgE로서 각각 정의하기 위해 뮤, 델타, 감마, 알파 또는 엡실론 유전자에 의해 암호화된 항체의 영역을 의미한다. 전장 IgG 항체의 경우, 본원에서 정의된 바와 같이, 불변 중쇄는 CH1 도메인의 N-말단에서 CH3 도메인의 C-말단까지를 지칭하며, 따라서 118~447 위치를 포함하는데, 여기서 넘버링은 EU 지수에 따른 것이다.
"Fc" 또는 "Fc 영역"은 제1 불변 영역 면역글로불린 도메인 및 일부 경우에 힌지의 일부를 제외한 항체의 불변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 의미한다. 따라서, Fc는 IgA, IgD, 및 IgG의 마지막 2개의 불변 영역 면역글로불린 도메인, 및 IgE와 IgM의 마지막 3개의 불변 영역 면역글로불린 도메인, 및 이들 도메인에 대한 가요성 힌지 N-말단을 지칭한다. IgA 및 IgM의 경우, Fc는 J 사슬을 포함할 수 있다. IgG의 경우, Fc는 면역글로불린 도메인 C감마2 및 C감마3(Cγ2 및 Cγ3) 및 C감마1(Cγ1)과 C감마2(Cγ2) 사이의 힌지를 포함한다. Fc 영역의 경계는 다양할 수 있지만, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 일반적으로 그의 카르복실 말단에 대한 잔기 C226 또는 P230을 포함하도록 정의되며, 여기서 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른다. Fc는, 후술하는 바와 같이, 이 영역을 단리하여 지칭할 수 있거나, 이 영역을 Fc 폴리펩티드의 맥락에서 지칭할 수 있다.
"Fc 감마 수용체" 또는 "FcγR"은 IgG 항체 Fc 영역에 결합하고 실질적으로 FcγR 유전자에 의해 암호화되는 단백질 계열의 임의의 구성원을 의미한다. 인간에서, 이 계열은, 이에 한정되지는 않으나, 이소형 FcγRIa, FcγRIb, 및 FcγRIc를 포함하는 FcγRI(CD64); 이소형 FcγRIIa(동종이형 H131 및 R131 포함), FcγRIIb(FcγRIIb-1 및 FcγRIIb-2 포함), 및 FcγRIIc를 포함하는 FcγRII(CD32); 및 이소형 FcγRIIIa(동종이형 V158 및 F158 포함) 및 FcγRIIIb(동종이형 FcγRIIIb-NA1 및 FcγRIIIb-NA2 포함)를 포함하는 FcγRIII(CD16)(Jefferis 등의 문헌[2002, Immunol Lett 82:57~65, 전체가 참조로서 통합됨), 및 임의의 미발견된 인간 FcγR 또는 FcγR 이소형 또는 동종이형을 포함한다. FcγR은 인간, 마우스, 랫트, 토끼 및 원숭이를 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 유기체로부터 유래될 수 있다. 마우스 FcγR은, 이에 한정되지는 않으나, FcγRI(CD64), FcγRII(CD32), FcγRIII(CD16), 및 FcγRIII-2(CD16-2)뿐만 아니라 임의의 미발견된 마우스 FcγR 또는 FcγR 이소형 또는 동종이형을 포함한다.
"변형"은 단백질, 폴리펩티드, 항체 또는 면역글로불린의 물리적, 화학적 또는 서열 특성의 변경을 의미한다. 본원에 기술된 변형은 아미노산 변형 및 글리코형 변형을 포함한다.
"아미노산 변형"은 폴리펩티드 서열에서의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 의미한다. 본원에서의 "아미노산 치환" 또는 "치환"은 모체 폴리펩티드 서열에서 특정 위치에 있는 아미노산을 또 다른 아미노산으로 대체하는 것을 의미한다. 예를 들어, 치환 S267E는 위치 267에서의 세린이 글루탐산으로 대체되는 변이체 폴리펩티드, 이 경우 불변 중쇄 변이체를 지칭한다. 본원에서 사용되는 "아미노산 삽입" 또는 "삽입"은 모체 폴리펩티드 서열에서 특정 위치에 아미노산을 첨가하는 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 "아미노산 결실" 또는 "결실"은 모체 폴리펩티드 서열에서 특정 위치에서 아미노산의 제거를 의미한다.
"모체 폴리펩티드", "모체 단백질", "모체 면역글로불린", "전구체 폴리펩티드", "전구체 단백질", 또는 "전구체 면역글로불린"은 후속하여 변형되어 변이체, 예를 들어, 본원에 기술된 적어도 하나의 아미노산 변형에 대한 주형 및/또는 기초로서 작용하는 임의의 폴리펩티드, 단백질, 또는 면역글로불린을 생성하는 변형되지 않은 폴리펩티드, 단백질, 또는 면역글로불린을 의미한다. 모체 폴리펩티드는 자연적으로 발생하는 폴리펩티드, 또는 자연적으로 발생하는 폴리펩티드의 변이체 또는 조작된 버전일 수 있다. 모체 폴리펩티드는 폴리펩티드 자체, 모체 폴리펩티드를 포함하는 조성물, 또는 이를 암호화하는 아미노산 서열을 지칭할 수 있다. 따라서, 본원에 사용된 "모체 Fc 폴리펩티드"는 변이체 Fc 폴리펩티드를 생성하도록 변형된 Fc 폴리펩티드를 의미하고, 본원에 사용된 "모체 항체"는 변이체 항체를 생성하도록 변형된 항체를 의미한다(예를 들어, 모체 항체는, 이에 한정되지는 않으나, 자연적으로 발생하는 Ig의 불변 영역을 포함하는 단백질을 포함할 수 있음).
"폴리펩티드" 또는 "단백질"은 단백질, 폴리펩티드, 올리고펩티드 및 펩티드를 포함하는 적어도 2개의 공유 부착된 아미노산을 의미한다.
단백질 서열에 대한 "아미노산 서열 동일성의 백분율(%)"은 서열을 정렬하고 최대 서열 동일성을 달성하기 위해, 필요한 경우, 갭을 도입한 후 특이적 (모체) 서열에서의 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열에서의 아미노산 잔기의 백분율로서 정의되며, 서열 동일성의 일부로서 임의의 보존적 치환을 고려하지 않는다. 아미노산 서열 동일성 백분율을 결정하기 위한 목적의 정렬은 당 기술 분야에서 다양한 방식으로, 예를 들어, BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign(DNASTAR) 소프트웨어와 같은 공개적으로 이용 가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 달성될 수 있다. 당업자는 비교되는 서열의 전체 길이에 걸쳐 최대 정렬을 달성하는 데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여, 정렬을 측정하기 위한 적절한 파라미터를 결정할 수 있다. 한 가지 특정 프로그램은 참조로서 본원에 포함되는 미국 공개 제20160244525호의 단락 [0279] 내지 [0280]에 기술되어 있는 ALIGN-2 프로그램이다.
2개의 유사한 서열(예를 들어, 항체 가변 도메인) 간의 서열 동일성은 다음의 것과 같은 알고리즘에 의해 측정될 수 있다: Smith, T. F. & Waterman, M. S. (1981) "Comparison Of Biosequences,", Adv. Appl. Math. 2:482 [local homology algorithm]; Needleman, S. B. & Wunsch, C D. (1970) "A General Method Applicable To The Search For Similarities In The Amino Acid Sequence Of Two Proteins," J. Mol. Biol. 48:443 [homology alignment algorithm], Pearson, W. R. & Lipman, D. J. (1988) "Improved Tools For Biological Sequence Comparison," Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 85:2444 [search for similarity method]; 또는 Altschul, S. F. 등 (1990) "Basic Local Alignment Search Tool," J. Mol Biol. 215:403-10, "BLAST" 알고리즘은 https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi. 참조 전술한 알고리즘들 중 어느 하나를 사용할 때, (윈도우 길이, 페널리 갭 등에 대한) 기본 파라미터가 사용된다. 일 구현예에서, 서열 동일성은 기본 파라미터를 사용하여 BLAST 알고리즘을 사용하여 수행된다.
본 개시의 아미노산 서열("공개 서열")과 모체 아미노산 서열 간의 동일성의 정도는, 2개의 서열의 정렬에서 정확한 일치의 수를 "개시된 서열"의 길이 또는 모체 서열의 길이 중 가장 짧은 것으로 나눔으로서 계산된다. 결과는 동일성 백분율로 표현된다. 일부 구현예에서, 2개 이상의 아미노산 서열은 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 동일하다. 일부 구현예에서, 2개 이상의 아미노산 서열은 적어도 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 심지어 100% 동일하다.
"위치"는 단백질의 서열에서의 위치를 의미한다. 위치는 순차적으로, 또는 확립된 포맷, 예를 들어 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따라 번호가 매겨질 수 있다. 예를 들어, 위치 267은 인간 항체 IgG1에서의 위치이다.
"잔기"는 단백질에서의 위치 및 그것과 연관된 아미노산 동일성을 의미한다. 예를 들어, 세린 267(Ser267로도 지칭됨S267로도 지칭됨)은 인간 항체 IgG1에서의 잔기이다.
"상승효과", "상승작용" 또는 "상승적인"은 조합의 예상되는 부가 효과를 넘어서는 것을 의미한다. "상승효과", "상승작용" 또는 "상승적인"은 조합을 달성한다.
화합물 또는 조합의 "치료적 유효량"은 그것이 투여되는 효과를 생성하는 용량이다. 용량은 주어진 질환 또는 장애 및 그 합병증의 임상 증상을 치유, 완화 또는 부분적으로 정지시킬 수 있다. 정확한 용량은 치료의 목적 뿐만 아니라 인간 대상체의 체중 및 일반적인 상태에 따라 달라질 것이고, 공지된 기술을 사용하여 당업자에 의해 확인될 것이다. 적절한 투여량의 결정은, 일상적인 실험을 사용하여, 값의 매트릭스를 구성하고 매트릭스 내의 상이한 지점을 시험함으로써 달성될 수 있으며, 이들 모두는 훈련된 의사 또는 임상 과학자의 통상적인 기술이다.
"가변 영역"은 카파, 람다 및 중쇄 면역글로불린 유전자좌를 각각 구성하는 Vk, Vl 및/또는 VH 유전자 중 어느 하나에 의해 실질적으로 암호화된 하나 이상의 Ig 도메인을 포함하는 면역글로불린의 영역을 의미한다.
"개시된 항체"는 항-CD19 항체이다. 항-CD19 인간 항체는 모체 IgG Fc 영역과 비교하여 S267E, L328F, 및 이들의 조합으로부터 선택된 Fc 변형을 포함하며, 여기서 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른다. 개시된 항체는 본원에 기술된 바와 같은 CDR, 경쇄 및 중쇄 서열을 가질 수 있다. 가변 도메인의 예시적인 아미노산 서열이 도 5에 제공된다. 개시된 항체의 중쇄 및 경쇄 Fc 영역의 아미노산 서열은 도 5에 제공된다. 개시된 항체는 그 전체가 참조로서 통합된 미국 특허 제8,063,187호에 기술되어 있다. 개시된 항체는 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 대상으로 한 인간 임상 시험에서 연구되었다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수도 있지만, 대표적인 예시적인 방법 및 물질이 이제 기술된다.
본 개시는 SLE 치료를 위한 치료 효능을 개선하는 방법에 관한 것이다. SLE를 갖는 대상체에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), 및 MAP1A로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현이 결정된다. 발현 증가는 개시된 항체를 이용한 효과적인 치료를 예측한다. 개시된 항체는 대상체에게 투여될 수 있다.
바이오마커 및 이의 식별
본 개시는 SLE로 진단된 인간 대상체가 FcγIIb에 대한 Fc 결합이 증가된 항-CD19 치료 항체를 투여할 때, 개선 상실(LOI)까지 더 긴 날짜가 걸리는지 여부를 평가하는 데 사용될 수 있는 하나 이상의 바이오마커에 관한 것이다. LOI는 환자에서 발생하는 발적에 관련된다. LOI는 SLEDAI 증가≥4점 또는 새로운 BILAG A 또는 B 점수일 수 있으며, 의사는 구제 약물로 치료를 의도한다. LOI 손실 없음은 개선의 유지를 지칭한다.
또한, 본 개시는 SLE로 진단되고 FcγIIb에 대한 Fc 결합이 증가되고 항-CD19 치료용 항체에 대해 더 낮아서 항체를 투여하지 않아야 하는지 여부를 평가하는 데 사용될 수 있는 하나 이상의 바이오마커에 관한 것이다.
바이오마커의 발현 수준 증가는 약물 투여 전 베이스라인에서 통계적으로 유의한 더 높은 발현을 지칭하며, 개선 상실까지의 시간 증가와 상관 관계가 있다. 0.05 미만의 p 값은 통계적으로 유의한 것으로 간주된다. 통계적으로 유의한 증가는 시험된 대상체의 수 또는 특정 검출 또는 측정 방법을 포함하는 변수에 기초할 수 있다. 다수의 바이오마커가 검출되는 상황에서, 바이오마커의 조합에 대해 0.05 미만의 p 값이 통계적으로 유의한 것으로 간주될 수 있다. 발현 증가는 연구 내 위약군과 같은 대조군의 발현과 비교했을 수 있다.
LOI까지의 더 긴 시간이 베이스라인에서의 바이오마커의 더 높은 발현에 대응하는 경우, 바이오마커는 단독으로 또는 하나 이상의 다른 바이오마커와 조합하여 본원에 기술된 임의의 방법의 일부로서 검출되거나 측정될 수 있다.
표 1은 LOI 시간 대 사건 평가변수에 기초하여 베이스라인에서 더 높은 발현 수준을 갖는 바이오마커를 도시한다. 콕스 회귀를 사용해 위험비(HR) - 임의의 주어진 시점에서 위약으로 치료한 대상체와 비교해, 오벡셀리맙으로 치료한 대상체에서 개선 상실의 상대적인 가능성을 추정하였다. RNA고(cDx+) 대 RNA저(cDx-)에서 더 작은 HR과 연관된 P-값을 사용해 후보 유전자의 예측성을 순위 매겼다. 5배의 교차 검증 및 하위 샘플링을 사용하여 예측 절차의 일반화 가능성 및 모델의 완건성을 평가하였다.
바이오마커 상호작용 p 값 위험비 바이오마커 양성 위험비
바이오마커 음성		 컷오프
APP 6.61E-05 0.115131869 2.065879062 24.50317
CD27 0.000381893 0.147459589 1.76595559 37.81024
TRABD2A 0.000948814 0.147082432 1.626820701 44.12328
ST6GAL1 0.00168262 0.192795103 1.389039921 124.0642
ATAD5 0.00249922 0.218080508 1.441092263 1.298641
ATP13A2 0.002777517 0.193547303 1.315763375 10.53048
SLC17A9 0.003018473 0.199037038 1.504572425 2.192007
TBC1D4 0.003273496 0.18963114 1.424992809 14.64852
MAL 0.004224301 0.20608495 1.37106977 44.12626
ACY3 0.004651756 0.242916049 1.241810481 0.207773
DNPH1 0.005937239 0.189611029 1.298320686 12.58014
CNDP2 0.007164007 0.194293436 1.194129953 55.52997
CLCN5 0.007682673 0.257656447 1.11816625 1.973067
CALR 0.007707503 0.246468741 1.223506022 111.0891
ST3GAL5 0.008794551 0.218003642 1.195701165 24.56635
CD40LG 0.037267256 0.28922067 1.163225104 12.13703
CD28 0.00779928 0.309620025 1.133954366 21.7305
FOXP3 0.025462909 0.258264408 1.053996092 3.168203
TCF7 0.042302503 0.313697068 1.082347335 198.4939
USP21 9.91E-05 0.111970154 1.851032638 11.62798
일부 변형예에서, 대상체에게 항체의 투여 후, LOI까지의 더 긴 시간은 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가에 상응한다. 일부 변형예에서, LOI까지의 더 긴 시간은 2개 이상, 대안적으로 3개 이상, 대안적으로 4개 이상, 대안적으로 5개 이상, 대안적으로 6개 이상, 대안적으로 7 이상, 대안적으로 8개 이상, 대안적으로 9개 이상, 대안적으로 10개 이상의 발현 증가에 상응하거나, 각각의 바이오마커는, CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된다.
일부 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, 개선 상실(LOI)까지의 더 긴 시간은 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), 및 MAP1A로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가에 상응한다. 일부 변형예에서, LOI까지의 더 긴 시간은 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), 및 MAP1A로부터 선택된 2개 이상, 대안적으로 3개 이상, 대안적으로 4개 이상, 대안적으로 5개 이상, 대안적으로 6개 이상, 대안적으로 7개 이상, 대안적으로 8개 이상의 바이오마커의 발현 증가에 상응한다.
일부 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, 개선 상실(LOI)까지의 더 긴 시간은 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, 및 CD28로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가에 상응한다. 일부 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, 개선 상실(LOI)까지의 더 긴 시간은 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, 및 CD28로부터 선택된 2개 이상, 대안적으로 3개 이상, 대안적으로 4개 이상의 바이오마커의 발현 증가에 상응한다. 일부 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, 개선 상실(LOI)까지의 더 긴 시간은 바이오마커 CD27의 발현 증가에 상응한다. 일부 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, 개선 상실(LOI)까지의 더 긴 시간은 바이오마커 TCF7의 발현 증가에 상응한다. 일부 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, 개선 상실(LOI)까지의 더 긴 시간은 바이오마커 CD40LG의 발현 증가에 상응한다. 일부 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, 개선 상실(LOI)까지의 더 긴 시간은 바이오마커 FOXP3의 발현 증가에 상응한다. 일부 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, 개선 상실(LOI)까지의 더 긴 시간은 바이오마커 CD28의 발현 증가에 상응한다. 일부 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, 개선 상실(LOI)까지의 더 긴 시간은 바이오마커 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, 및 CD28의 발현 증가에 상응한다.
일부 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, LOI까지의 더 긴 시간은 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, USP21, 및 IL7R(CD127)로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가에 상응한다. 일부 변형예에서, LOI까지의 더 긴 시간은 2개 이상, 대안적으로 3개 이상, 대안적으로 4개 이상, 대안적으로 5개 이상, 대안적으로 6개 이상, 대안적으로 7 이상, 대안적으로 8개 이상, 대안적으로 9개 이상, 대안적으로 10개 이상의 발현 증가에 상응하거나, 각각의 바이오마커는 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, USP21, 및 IL7R(CD127)로부터 선택된다.
일부 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, 개선 상실(LOI)까지의 더 긴 시간은 APP, IL-3RA(CD123), 및 MAP1A로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가에 상응한다. 일부 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, 개선 상실(LOI)까지의 더 긴 시간은 바이오마커 APP의 발현 증가에 상응한다. 일부 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, 개선 상실(LOI)까지의 더 긴 시간은 바이오마커 IL-3RA의 발현 증가에 상응한다. 일부 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, 개선 상실(LOI)까지의 더 긴 시간은 바이오마커 IL-3RA(CD123)의 발현 증가에 상응한다. 일부 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, 개선 상실(LOI)까지의 더 긴 시간은 바이오마커 MAP1A의 발현 증가에 상응한다. 일부 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, 개선 상실(LOI)까지의 더 긴 시간은 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, 및 CD28로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커 및 APP, IL-3RA(CD123), 및 MAP1A로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가에 상응한다. 일부 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, 개선 상실(LOI)까지의 더 긴 시간은 바이오마커 CD27과 APP의 조합의 발현 증가에 상응한다.
일부 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, LOI까지의 더 긴 시간은 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), 및 MAP1A로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가에 상응한다. 일부 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, LOI까지의 더 긴 시간은 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, 및 CD28로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가에 상응한다. 일부 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, LOI까지의 더 긴 시간은 바이오마커 CD27의 발현 증가에 상응한다. 일부 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, LOI까지의 더 긴 시간은 바이오마커 TCF7의 발현 증가에 상응한다. 일부 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, LOI까지의 더 긴 시간은 바이오마커 CD40LG의 발현 증가에 상응한다. 일부 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, LOI까지의 더 긴 시간은 바이오마커 FOXP3의 발현 증가에 상응한다. 일부 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, LOI까지의 더 긴 시간은 바이오마커 CD28의 발현 증가에 상응한다.
일부 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, LOI까지의 더 긴 시간은 APP, IL-3RA(CD123), 및 MAP1A로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가에 상응한다. 일부 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, LOI까지의 더 긴 시간은 바이오마커 APP의 발현 증가에 상응한다. 일부 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, LOI까지의 더 긴 시간은 바이오마커 IL-3RA의 발현 증가에 상응한다. 일부 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, LOI까지의 더 긴 시간은 바이오마커 MAP1A의 발현 증가에 상응한다. 일부 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, LOI까지의 더 긴 시간은 바이오마커 APP, IL-3RA(CD123), 및 MAP1A 각각의 발현 증가에 상응한다.
일부 변형예에서, 바이오마커는 TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일부 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, LOI까지의 더 긴 시간은 바이오마커 TRABD2A의 발현 증가에 상응한다. 일부 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, LOI까지의 더 긴 시간은 바이오마커 ST6GAL1의 발현 증가에 상응한다. 일부 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, LOI까지의 더 긴 시간은 바이오마커 ATAD5의 발현 증가에 상응한다. 일부 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, LOI까지의 더 긴 시간은 바이오마커 ATP13A2의 발현 증가에 상응한다. 일부 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, LOI까지의 더 긴 시간은 바이오마커 SLC17A9의 발현 증가에 상응한다. 일부 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, LOI까지의 더 긴 시간은 바이오마커 TBC1D4의 발현 증가에 상응한다. 일부 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, LOI까지의 더 긴 시간은 바이오마커 MAL의 발현 증가에 상응한다. 일부 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, LOI까지의 더 긴 시간은 바이오마커 ACY3의 발현 증가에 상응한다. 일부 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, LOI까지의 더 긴 시간은 바이오마커 DNPH1의 발현 증가에 상응한다. 일부 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, LOI까지의 더 긴 시간은 바이오마커 CNDP2, CLCN5의 발현 증가에 상응한다. 일부 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, LOI까지의 더 긴 시간은 바이오마커 CALR의 발현 증가에 상응한다. 일부 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, LOI까지의 더 긴 시간은 바이오마커 ST3GAL5의 발현 증가에 상응한다. 일부 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, LOI까지의 더 긴 시간은 바이오마커 USP21의 발현 증가에 상응한다.
일부 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, LOI까지의 더 긴 시간은 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, 및 CD28,로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커 및 APP, IL-3RA(CD123), 및 MAP1A로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가에 상응한다. 일부 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, LOI까지의 더 긴 시간은 바이오마커 CD27과 APP의 조합의 발현 증가에 상응한다.
일부 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, LOI까지의 더 긴 시간은 CD27, TCF7, CCR7, IL7R, 및 CD28 중 하나 이상의 발현 증가에 상응한다.
대안적인 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, LOI까지의 더 긴 시간은 CD27 및 TCF7의 발현 증가에 상응한다. 다른 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, LOI까지의 더 긴 시간은 CD27, TCF7, CCR7, 및 IL7R의 발현 증가에 상응한다. 대안적인 변형예에서, 대상체에게 항체를 투여한 후, LOI까지의 더 긴 시간은 CD27, TCF7, CCR7, 및 IL7R 및 CD28의 발현 증가에 상응한다.
일부 변형예에서, 다수의 바이오마커의 발현 수준을 결정하는 것은 단일 바이오마커의 발현 수준을 결정하는 것보다 더 강력할 수 있다. 이는 바이오마커와 연관된 유전자가 상이한 세포 내 경로에 있는 경우에 특히 그러하다. 예를 들어, CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, 및 CD28로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커 및 APP, IL-3RA(CD123), 및 MAP1A 바이오마커로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준은 강력한 예측을 제공한다. 일부 변형예에서, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상, 8개 이상, 9개 이상, 또는 10개 이상의 바이오마커의 발현 수준이 결정될 수 있다.
본원에 투여된 항체는 치료된 SLE 대상체에서 B 세포 수를 감소시킨다. 항체는 순환하는 총 B 세포 및 활성화된 B 세포뿐만 아니라 혈장 세포의 RNA 마커를 추가로 감소시킨다. 유전자 발현 분석은 pDC 및 T세포 둘 다의 오벡셀리맙 반응에 대한 추가 관여를 가리킨다. APP는 pDC에서 고도로 발현된다. CD27 발현은 SLE 대상체에서 다른 정규 휴지 T 및 Tscm 시그니처 유전자(TCF7, CD28, CCR7, IL-7R)와 높은 상관성을 가졌다.
본원에서 지칭되는 바이오마커는, 예를 들어, NCBI 수탁번호, GI 번호 등에 의해 발견될 수 있다.
바이오마커 발현 수준은 전혈로부터 결정될 수 있다. 대안적으로, 발현은 샘플에서 분리되고/되거나, 단리되고/되거나 농축하여 증가된 상이한 세포 유형으로부터 측정될 수 있다. 일부 변형예에서, 바이오마커의 발현은 전혈 샘플로부터 결정될 수 있다. 일부 추가 변형예에서, 샘플은 종래 기술의 방법에 사용된 바와 같이 단리된 말초 혈액 단핵 세포(PBMC), 또는 단리된 T 세포, 예컨대 단리된 CD8+ 세포 또는 단리된 CD4+ T 세포를 포함할 수 있다. 샘플은 세포 용해 및/또는 전혈 샘플에서 RNA 분해를 억제하기 위해 하나 이상의 효소 억제제의 첨가와 같은 샘플 수집 후 처리를 거칠 수 있다. 일부 변형예에서, 바이오마커의 발현은 T 세포, 형질모세포 및 이들의 조합으로부터 결정될 수 있다. 일부 변형예에서, 바이오마커의 발현은 형질세포양 수지상 세포와 같은 수지상 세포로부터 결정될 수 있다.
본 개시의 또 다른 양태는 CD19에 특이적인 항체의 치료적 유효량을 투여함으로써 필요로 하는 개체에서 SLE를 치료하는 방법이다. 특정 구현예에서, 개체는 본원에 개시된 바이오마커 중 하나 이상을 발현한다.
본 개시의 또 다른 양태는 본원에 개시된 바이오마커 중 어느 하나의 발현이 증가된 인간 대상체에서 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하기 위한 치료적 유효량의 항-CD19 항체의 용도이다. 본 개시의 또 다른 양태에서, 본원에 개시된 바이오마커 중 어느 하나의 발현이 증가된 인간 대상체에서 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 치료적 유효량의 항-CD19 항체의 용도이다.
하기 실시예에서 추가로 기술되는 바와 같이, 놀랍게도, 본원에 개시된 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준의 증가를 결정하는 것이 SLE를 치료하는 데 있어서 개시된 항체 중 하나의 효능의 증가를 제공한다는 것이 밝혀졌다. 일부 변형예에서, 하나 이상의 바이오마커의 발현이 증가된 인간 대상체는 개선 상실(LOI)까지의 시간이 연장되었다. 일부 변형예에서, 하나 이상의 바이오마커의 발현이 증가된 인간 대상체는 하나 이상의 바이오마커의 발현이 증가되지 않은 인간 대상체만큼 자주 개선의 상실을 경험하지 않았다. 일부 추가적인 변형예에서, 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가를 나타내지 않았던 인간 대상체는 LOI까지의 시간에서 감소를 보였다.
바이오마커 발현 수준을 결정하는 데 사용될 수 있는 많은 적절한 방법이 있다.
예를 들어, 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준은 그룹으로부터 수득된 데이터의 컬렉션과 비교될 수 있다. 비교는 선형 회귀 모델을 사용할 수 있다. 또 다른 실시예에서, 바이오마커 발현 수준은 문제의 각 유전자에 대한 임계 수준과 비교될 수 있다. 유전자에 대한 적절한 임계 수준은, 예를 들어, 대상체의 최대 분리를 허용하는 최적의 발현 임계값을 확립하기 위해 qPCR 발현 데이터 및 머신 러닝 방법(예컨대, 로지스틱 회귀, 지지 벡터 머신, 또는 결정 트리 기반 방법)을 사용하여 결정될 수 있다.
대안적으로, 하나 이상의 바이오마커의 중간 발현 수준은 대조군 값으로서 사용될 수 있으며, 여기서 군은 대상체, 바람직하게는 적어도 100, 적어도 50, 또는 적어도 10명의 대상체로 구성된다. 이 경우, 바이오마커의 발현 수준 중앙값을 초과하는 수치는 본원에 기술된 항체가 대상체에게 투여되어야 함을 나타낼 수 있다. 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준이 바이오마커의 발현 수준 중앙값 미만인 경우, 이는 본원에 기술된 항체가 대상체에게 투여되어서는 안 된다는 것을 나타낼 수 있다. 또 다른 대안으로서, 대상체의 군, 예컨대 적어도 100, 적어도 50, 또는 적어도 10명의 대상체로부터 수득된 샘플에서 문제의 유전자 각각의 발현 수준 중앙값이 대조군으로서 사용될 수 있으며, 여기서 군은 대상체로 구성되었다.
바이오마커의 발현 수준은 임의의 편리한 수단에 의해 결정될 수 있고, 많은 적절한 기술이 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 적합한 기술은 실시간 정량적 PCR(RT-qPCR), 디지털 PCR, 마이크로어레이 분석, 전체 전사체 샷건 시퀀싱(RNA-SEQ), 기대-최대화에 의한 RNA-Seq(RSEM), 및 직접 다중화 유전자 발현 분석을 포함한다. 따라서, 본 발명의 방법은 대상체로부터 수득된 전혈 샘플을 바이오마커 발현 수준을 결정하는 데 적합한 시약, 예를 들어, RT-qPCR, 디지털 PCR, 마이크로어레이 분석, 전체 전사체 샷건 시퀀싱, 직접 다중화 유전자 발현 분석, ELISA, 단백질 칩, 유세포 계측법, 질량 분광분석, 또는 웨스턴 블롯팅을 사용하여 상기 유전자 중 2개 이상의 발현 수준을 결정하는 데 적합한 시약 또는 시약들과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 시약은 RT-qPCR, 디지털 PCR, 또는 전체 전사체 샷건 시퀀싱을 사용하여 상기 유전자 중 하나 이상의 발현 수준을 결정하는 데 적합한 핵산 프라이머 쌍 또는 쌍들일 수 있다. 대안적으로, 시약은 ELISA 또는 웨스턴 블롯팅을 사용하여 상기 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 결정하는 데 적합한 항체일 수 있다. 바람직하게는, 상기 유전자의 발현 수준은 RT-qPCR, 디지털 PCR, 마이크로어레이 분석, 전체 전사체 샷건 시퀀싱, 또는 직접 다중화 유전자 발현 분석을 사용하여 결정된다. 가장 바람직하게는, 상기 유전자의 발현 수준은 RT-qPCR을 사용하여 결정된다.
RT-qPCR은 표적 DNA 분자의 증폭 및 동시 정량화를 허용한다. RT-qPCR을 사용하여 유전자 발현 수준을 분석하기 위해, 전혈 샘플의 총 mRNA를 먼저 단리하고 역전사효소를 사용해 cDNA로 역전사시킬 수 있다. 예를 들어, mRNA 수준은, 예를 들어, 제조업체의 지침에 따라 ABI PRISM 7900HT 기기 상에서 Taqman 유전자 발현 분석(Applied Biosystems)을 사용하여 결정될 수 있다. 그런 다음, 표준 곡선과의 비교에 의해 전사체 풍부도를 계산할 수 있다.
또한, 디지털 PCR이 바이오마커를 검출하는데 사용될 수도 있다. 디지털 PCR은 DNA 또는 cDNA의 샘플을 다수의 대상체로 분할하는 병렬 PCR 반응에 의해 작용하며, 이들 반응 중 일부는 표적 분자를 함유하는 반면(양성), 다른 것은 함유하지 않는다(음성). 단일 분자는 백만 배 이상으로 증폭될 수 있다. 증폭 중에, 염료 표지된 프로브를 이용한 TaqMan® 화학을 사용해 서열 특이적 표적을 검출한다. 표적 서열이 존재하지 않을 때, 신호가 축적되지 않는다. PCR 분석 후, 음성 반응의 분획을 사용하여 표준 또는 내인성 대조군의 필요 없이 샘플 내 표적 분자의 수의 절대 계수를 생성한다. 나노유체 칩의 사용은 수천 개의 PCR 반응을 동시에 실행하는 편리하고 간단한 기전을 제공한다. 각각의 웰에 샘플, 마스터 믹스 및 TaqMan® Assay 시약의 혼합물을 로딩하고, 이를 분석하여 평가변수 신호의 존재(양성) 또는 부재(음성)를 검출한다. 표적 서열 중 하나를 초과하는 분자를 수용할 수 있는 웰을 고려하기 위해, 포아송 모델을 사용하여 보정 인자가 적용된다.
RNA-SEQ는 주어진 시점에 생물학적 샘플에서 RNA의 검출 및 정량화를 위해 차세대 시퀀싱(NGS)을 사용한다. RNA 라이브러리를 제조하고, 전사하고, 단편화하고, 시퀀싱하고, 재조립하고, 관심 서열 또는 서열들을 정량화한다.
NanoString 기술은 다양한 유형의 표적 핵산 분자와 직접 혼성화할 수 있는 고유한 색상 코딩된 분자 바코드를 사용하며, qPCR과 유사한 민감도로 최대 800개의 유전자 발현 수준을 동시에 분석하는 비용 효율적인 방식을 제공한다.
RNA에 대한 Flow-FISH는 형광으로 태그된 RNA 올리고를 사용하여 샘플 내의 표적 mRNA의 풍부도를 결정하기 위해 유세포 계측법을 사용한다. 이러한 기술은, 예를 들어, Porichis 등의 문헌[Nat Comm (2014) 5:5641]에 기술되어 있다. 이 기술의 장점은 샘플 내에 존재하는 세포를 분리할 필요 없이 사용할 수 있다는 것이다.
마이크로어레이는 2개의 샘플에서 유전자 발현을 비교할 수 있게 한다. 예를 들어, 트리졸 또는 RNeasy 미니 키트(Qiagen)를 사용하여, 예를 들어 PBMC 또는 전혈로부터 총 RNA를 먼저 단리한다. 그런 다음, 단리된 총 RNA를 역전사효소 및 폴리T 프라이머를 사용하여 이중-가닥 cDNA로 역전사시키고, 예를 들어, Cy3- 또는 Cy5-dCTP를 사용하여 표지한다. 그런 다음, 적절한 Cy3- 및 Cy5-표지된 샘플을 풀링하고, 적절한 유전자 및 대조군 특징을 나타내는 프로브로 구성된 맞춤형 스폿 올리고뉴클레오티드 마이크로어레이, 예컨대 (Willcocks 등의 문헌[J Exp Med 205, 1573-82, 2008])에 기술된 마이크로어레이에 혼성화한다. 샘플은, 풀링된 PBMC 또는 전혈 샘플로부터 유래된 공통 기준 RNA에 대해 염료 교환 전략을 사용하여 이중체로 혼성화될 수 있다. 혼성화 후, 어레이를 세척하고, 예를 들어, Agilent G2565B 스캐너 상에서 스캔한다. 전술한 단계에 대한 적절한 대안은 당업계에 잘 알려져 있고 당업자에게 명백할 것이다. 그런 다음, 수득된 미가공 마이크로어레이 데이터는 유전자 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, CCR7, IL7R, 및 USP21 중 어느 하나의 상대적인 발현을 결정하기 위한 적절한 방법을 사용하여 분석된다.
효소-결합 면역흡착 검정(ELISA)은 샘플에 존재하는 단백질의 상대적인 양을 검출할 수 있게 한다. 샘플은 먼저 폴리스티렌 마이크로역가 플레이트와 같은 고형 지지체 상에 직접 또는 관심 단백질에 특이적인 항체를 통해 고정된다. 고정화 후, 표적 단백질에 특이적인 항체를 사용해 항원을 검출한다. 표적 단백질을 검출하기 위해 사용된 일차 항체가 표지되어 검출될 수 있거나, 적절하게 표지된 이차 항체를 사용해 일차 항체가 검출될 수 있다. 예를 들어, 항체는 리포터 효소에 항체를 접합시킴으로써 표지될 수 있다. 이 경우, 플레이트는 가시적인 신호를 생성하는 적절한 효소 기질을 첨가함으로써 현상되었다. 신호의 강도는 샘플에 존재하는 표적 단백질의 양에 따라 달라진다.
단백질 어레이 또는 단백질 마이크로어레이로도 지칭되는 단백질 칩은 샘플에 존재하는 단백질의 상대적인 양을 검출할 수 있게 한다. 상이한 포획 분자가 칩에 부착될 수 있다. 예는 항체, 항원, 효소 기질, 뉴클레오티드 및 기타 단백질을 포함한다. 단백질 칩은 또한 다양한 단백질에 결합하는 분자를 함유할 수 있다. 단백질 칩은 당업계에 잘 알려져 있고, 많은 상이한 단백질 칩이 상업적으로 이용 가능하다.
웨스턴 블롯팅은 또한 샘플에 존재하는 단백질의 상대적인 양을 결정할 수 있게 한다. 샘플에 존재하는 단백질은 먼저 겔 전기영동을 사용하여 분리된다. 그런 다음, 단백질을 막, 예를 들어, 니트로셀룰로오스 또는 PVDF 막으로 옮기고, 표적 단백질에 특이적인 단클론 또는 다클론 항체를 사용해 검출한다. 많은 상이한 항체가 상업적으로 이용 가능하며, 주어진 표적 단백질에 대한 항체를 제조하는 방법도 당업계에 잘 확립되어 있다. 검출을 허용하기 위해, 관심 단백질(들)에 특이적인 항체 또는 적절한 이차 항체는, 예를 들어, 비색 반응을 유도하고 적절한 기질에 노출될 때 색상을 생성하는 리포터 효소에 연결될 수 있다. 다른 리포터 효소는, 적절한 기질이 제공될 때 화학발광을 생성하는, 호스래디쉬 퍼옥시다아제를 포함한다. 항체는 또한 적절한 방사성 또는 형광 표지로 표지될 수 있다. 사용된 표지에 따라, 단백질 수준은 밀도계측, 분광광도계, 사진 필름, X-선 필름, 또는 광센서를 사용하여 결정될 수 있다.
유세포 계측법은, 예를 들어, 대상체로부터 수득된 PBMC 또는 전혈 샘플에 존재하는 단백질의 상대적인 양을 결정할 수 있게 한다. 유세포 계측법은 또한 세포 표면에서 관심 단백질의 발현 수준을 검출하거나 측정하는 데 사용될 수 있다. 유세포 계측법을 사용하는 단백질 및 세포의 검출은 일반적으로 먼저 관심 단백질 또는 세포에 형광 라벨을 부착하는 것을 포함한다. 형광 표지는 예를 들어 관심 단백질 또는 세포에 특이적인 형광 표지된 항체일 수 있다. 많은 상이한 항체가 상업적으로 이용 가능하며, 관심 단백질에 특이적인 항체를 제조하는 방법도 당업계에 잘 확립되어 있다.
질량 분광분석, 예를 들어, 매트릭스 보조 레이저 탈착/이온화(MALDI) 질량 분광분석은, 예를 들어, 펩티드 질량 핑거 프린팅을 사용하여 대상체로부터 수득된 샘플 내에 존재하는 단백질을 식별할 수 있게 한다. 질량 분광분석 전에, 샘플에 존재하는 단백질은 겔 전기영동, 예를 들어, SDS-PAGE, 크기 배제 크로마토그래피, 또는 2차원 겔 전기영동을 사용하여 단리될 수 있다.
키트
또한, 하나 이상의 바이오마커를 결정하는 데 사용하기 위한 키트가 개시된다. 키트는 바이오마커(들) 발현 수준을 확립하기 위한 시약을 포함할 수 있다. 키트는 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상, 8개 이상, 9개 이상, 또는 10개 이상의 바이오마커의 발현 수준을 확립하기 위한 시약을 포함할 수 있다. 예를 들어, 시약은 RT-qPCR, 디지털 PCR, 마이크로어레이 분석, 전체 전사체 샷건 시퀀싱, 또는 직접 다중화 유전자 발현 분석과 같은, 본원에 기술된 임의의 기술을 사용하여 문제의 유전자의 발현을 확립하는데 적합한 시약일 수 있다. 예를 들어, 키트는, 예를 들어, RT-qPCR, 디지털 PCR, 전체 전사체 샷건 시퀀싱, 또는 직접 다중화 유전자 발현 분석을 사용하여 문제의 유전자의 발현 수준을 확립하는데 적합한 프라이머를 포함할 수 있다. 적절한 프라이머의 설계는 일상적이며 당업자의 능력 범위 내에 있다. 직접 다중화 유전자 발현 분석을 위한 키트는 추가로, 또는 대안적으로, 문제의 유전자의 발현 수준을 확립하기 위한 형광 프로브를 포함할 수 있다. 검출 시약 이외에, 키트는 RNA 추출 시약 및/또는 RNA를 cDNA로 역전사시키기 위한 시약을 포함할 수도 있다.
또한, 키트는 방법의 수행을 위한 하나 이상의 물품 및/또는 시약, 예컨대, 완충 용액 및/또는 시험 샘플 자체를 수득하기 위한 수단, 예를 들어, 샘플을 수득 및/또는 단리하기 위한 수단 및 샘플 취급 용기(일반적으로 무균인 이러한 구성 요소)를 포함할 수 있다. 키트는 본원에 기술된 항체를 대상체에게 투여할지 여부를 평가하기 위한 방법으로 키트를 사용하기 위한 지침을 포함할 수 있다.
항-CD19 항체의 예
다양한 양태에서, 항-CD19 항체는 Fc 영역에서 S267E의 아미노 변형을 가지되, 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른다. 다양한 양태에서, 항-CD19 항체는 Fc 영역에 아미노 변형 L328F를 갖는다. 다양한 양태에서, 항-CD19 항체는 Fc 영역에서 S267E 및 L328F의 아미노 변형을 가지되, 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른다.
일 구현예에서, 항-CD19 항체는, 서열번호 10를 포함하는 CDR1, 서열번호 11를 포함하는 CDR2 및 서열번호 12를 포함하는 CDR3을 갖는 가변 영역을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 13을 포함하는 CDR1, 서열번호 14를 포함하는 CDR2, 및 서열번호 15를 포함하는 CDR3을 갖는 가변 영역을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체를 포함하되, 중쇄는 서열번호 4와 비교해 Fc 영역 S267E 및 L328F에서 아미노산 치환을 포함하고, 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른다.
일 구현예에서, 항-CD19 항체는 서열번호 10를 포함하는 CDR1, 서열번호 11를 포함하는 CDR2 및 서열번호 12를 포함하는 CDR3을 갖는 가변 영역을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 13을 포함하는 CDR1, 서열번호 14를 포함하는 CDR2, 및 서열번호 15를 포함하는 CDR3을 갖는 가변 영역을 포함하는 중쇄를 포함하되, 중쇄는 서열번호 4와 비교해 Fc 영역 S267E 및 L328F에서 아미노산 치환을 포함하고, 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른다.
일 구현예에서, 항-CD19 항체는: 경쇄; 및 서열번호 2의 아미노산 서열 및 서열번호 4와 비교하여 Fc 영역 S267E 및 L328F에서 아미노산 치환을 포함하는 중쇄를 포함하되, 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른 것이다.
일 구현예에서, 항-CD19 항체는: 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다 .
일 구현예에서, 항-CD19 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 90%, 대안적으로 적어도 95%, 대안적으로는 적어도 96%이고, 대안적으로 적어도 97%, 대안적으로 적어도 98%, 대안적으로 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 9의 아미노산 서열과 적어도 90%, 대안적으로 적어도 95%, 대안적으로는 적어도 96%이고, 대안적으로 적어도 97%, 대안적으로 적어도 98%, 대안적으로 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다 .
조합, 약학적, 및 약학적 조성물
본 개시는 또한 기술된 조합을 함유하는 조합, 약학적, 및 약학적 조성물에 관한 것이다.
용어 "조합하여" 및 "병용 투여"는 정확하게 동일한 시간에 제제의 투여로 한정되지 않는다. 대신에, 본원에 개시된 항-CD19 항체, 및 또 다른 분자가 항-CD19 항체로만 치료하는 것에 비해 증가된 이익을 제공하기 위해 함께 작용할 수 있도록 순차적으로 시간 간격 내에 투여되는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 2개의 성분은 2개의 성분(약물)이 인간 대상체에서 동시에 활성인 시간에 투여된다. 이러한 분자는 의도된 목적에 효과적인 양으로 조합하여 적절히 존재한다. 숙련된 의료 전문가는 경험적으로, 또는 제제의 약동학 및 작용 기전, 각 치료제의 적절한 용량, 또는 용량들뿐만 아니라 적절한 투여 시기 및 방법을 고려함으로써 결정할 수 있다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물이 제공된다. CD19에 특이적인 항체가 있는 약학적 조성물이 고려된다. 본원에 개시된 항-CD19 항체의 제형은 원하는 순도를 갖는 상기 항-CD19 항체와 선택적인 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 또는 안정화제(Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed., 1980, 전체가 참조로서 통합됨)를 동결 건조 제형 또는 수용액의 형태로 혼합함으로써 보관용으로 제조된다. 생체 내 투여에 사용될 제형은 멸균될 수 있다. 이는 멸균 여과 막 또는 다른 방법을 통한 여과에 의해 용이하게 달성된다.
본원에 개시된 CD19에 특이적인 항체는 면역리포좀으로 제형화될 수도 있다. 리포좀은 포유동물에게 치료제를 전달하는 데 유용한 다양한 유형의 지질, 인지질 및/또는 계면활성제를 포함하는 작은 소포이다. 항-CD19 항체를 함유하는 리포좀은, Epstein 등의 문헌[1985, Proc Natl Acad Sci USA,82:3688]; Hwang 등의 문헌[1980, Proc Natl Acad Sci USA, 77:4030]; US 제4,485,045호; US 제4,544,545호; 및 PCT WO 97/38731(모두 그 전체가 참조로서 통합됨)에 기술된 바와 같은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조된다. 순환 시간이 향상된 리포좀은 US 제5,013,556호에 개시되어 있으며, 전체가 참조로서 통합된다. 리포좀의 성분은 일반적으로 생물학적 막의 지질 배열과 유사하게 이중층 형성으로 배열된다. 특히 유용한 리포좀은 포스파티딜콜린, 콜레스테롤, 및 PEG-유도된 포스파티딜에탄올아민(PEG-PE)을 포함하는 지질 조성물로 역상 증발 방법에 의해 생성될 수 있다. 원하는 직경을 갖는 리포좀을 수득하기 위해 리포좀은 정의된 기공 크기의 필터를 통해 압출된다. 화학요법제 또는 다른 치료적 활성제는 리포좀 내에 선택적으로 함유된다(Gabizon등의 문헌[1989, J National Cancer Inst 81:1484, 전체가 참조로서 통합됨).
또한, 항-CD19 항체 및 다른 치료적 활성제는, 코아세르베이션 기술, (예를 들어, 하이드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴-마이크로캡슐, 또는 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐을 사용하는) 계면 중합체화, 콜로이드성 약물 전달 시스템(예를 들어, 리포좀, 알부민 미소구체, 마이크로유화액, 나노입자 및 나노캡슐), 및 매크로유화액을 포함하지만 이들로 한정되지 않는 방법에 의해 제조된 마이크로캡슐에 포획될 수 있다. 이러한 기술은, 전체가 참조로서 통합된, Remington의 문헌[Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed., 1980]에 개시되어 있다. 서방형 제제를 제조할 수 있다. 서방형 제제의 적절한 예는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 매트릭스는 형상화된 물품, 예를 들어, 필름 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 서방형 매트릭스의 예는 폴리에스테르, 하이드로겔(예를 들어, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐알코올), 폴리락티드(US 제3,773,919호, 전체가 참조로서 통합됨), L-글루탐산 및 감마 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 Lupron Depot®(락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤라이드 아세테이트로 구성된 주사 가능한 미소구체임), 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산, 및 폴리-DL-락티드-코-글리콜리드(PLG)의 매트릭스에 혼입된 원하는 생리활성 분자로 구성된 미소구체 기반 전달 시스템인 ProLease®(Alkermes로부터 상업적으로 입수가능함)를 포함한다.
일 구현예에서, 본원에 개시된 CD19에 특이적인 항체는 정맥내(IV) 투여 또는 피하(SC) 투여용으로 제형화된다. 일반적으로, IV 또는 SC 투여용 제형은 항-CD19 항체, 하나 이상의 완충액, 하나 이상의 등장성 조절제, 하나 이상의 용매, 및 하나 이상의 계면활성제를 포함한다.
구현예에서, IV 제형은 mL 당 약 1 mg 내지 약 50 mg의 양으로 항-CD19 항체를 포함한다. 항-CD19 항체의 양은 약 1 mg/mL 내지 약 500 mg/mL 또는 약 1 mg/mL 내지 약 100 mg/mL 또는 약 1 mg/mL 내지 약 50 mg/mL일 수 있다.
일 구현예에서, SC 제형은 mL 당 약 100 mg 내지 약 250 mg의 양으로 항-CD19 항체를 포함한다. 항-CD19 항체의 양은 약 1 mg 내지 약 500 mg/mL 또는 약 50 mg 내지 약 250 mg/mL 또는 약 100 mg 내지 약 250 mg/mL일 수 있다. 일부 구현예에서, 항-CD19 항체의 양은 약 125 mg/mL이다. 일부 변형예에서, 항-CD19 항체는 14일마다 200 mg 내지 300 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 변형예에서, 항-CD19 항체는 14일마다 250 mg SC로 투여될 수 있다. 일부 변형예에서, 항-CD19 항체는 14일마다 100 mg 내지 150 mg의 양으로 SC 투여될 수 있다. 일부 변형예에서, 항-CD19 항체는 14일마다 120 mg SC로 투여될 수 있다.
인간 대상체를 치료하기 위해, 본원에 개시된 항-CD19 항체의 치료적 유효 용량이 투여될 수 있다. 정확한 용량은 치료의 목적에 따라 달라질 것이고, 공지된 기술을 사용하여 당업자에 의해 확인될 것이다. 투여량은 체중 kg 당 0.0001 내지 100 mg 이상의 범위, 예를 들어 체중 kg 당 0.1, 1, 5, 10 또는 50 mg일 수 있다. 일 구현예에서, 투여량은 약 1 내지 약 10 mg/kg의 범위이다. 또 다른 구현예에서, 투여량은 약 5 mg/kg이다.
일부 구현예에서, SLE 치료에 사용되는 항체는 0.2 mg/kg 이상의 용량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, SLE를 치료하는 데 사용되는 항체는 0.1 mg/kg 이상, 0.5 mg/kg 이상, 1 mg/kg 이상, 2 mg/kg 이상, 5 mg/kg 이상, 10 mg/kg 이상, 15 mg/kg 이상, 20 mg/kg 이상 또는 25 mg/kg 이상의 용량으로 투여될 수 있다. 대안적으로, SLE 치료에 사용되는 항체는 25 mg/kg 이상, 50 mg/kg 이상, 75 mg/kg 이상, 100 mg/kg 이상, 125 mg/kg 이상, 150 mg/kg 이상, 175 mg/kg 이상, 또는 200 mg/kg 이상의 용량으로 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, SLE 치료에 사용되는 항체는 약 0.2 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, SLE를 치료하는 데 사용되는 항체는 약 0.1 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 20 mg/kg, 또는 약 25 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다. 대안적으로, SLE를 치료하는 데 사용되는 항체는 약 25 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 75 mg/kg, 약 100 mg/kg, 약 125 mg/kg, 약 150 mg/kg, 약 175 mg/kg, 또는 약 200 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 항-CD19 항체는 약 125 mg의 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 항-CD19 항체는 약 250 mg의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 항-CD19 항체의 단일 투여량만이 사용된다. 다른 구현예에서, 다중 용량의 항-CD19 항체가 투여된다. 투여 사이의 경과 시간은 1시간 미만, 약 1시간, 약 1~2시간, 약 2~3시간, 약 3~4시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 48시간, 약 2~4일, 약 4~6일, 약 7일, 약 14일, 또는 14일 초과일 수 있다. 특정 구현예에서, 항-CD19 항체는 14일마다 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD19 항체는 7일마다 투여된다.
특정 구현예에서, 125 mg의 항-CD19 항체가 7일마다 투여된다. 다른 구현예에서, 250 mg의 항-CD19 항체가 14일마다 투여된다.
일부 구현예에서, 항-CD19 항체는 적어도 1회 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 항-CD19 항체는 적어도 2회 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 항-CD19 항체는 적어도 3회 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 항-CD19 항체는 적어도 4회 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 항-CD19 항체는 적어도 5회 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 항-CD19 항체는 적어도 6회 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 항-CD19 항체는 적어도 7회 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 항-CD19 항체는 적어도 8회 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 항-CD19 항체는 적어도 9회 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 항-CD19 항체는 적어도 10회 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 항-CD19 항체는 적어도 11회 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 항-CD19 항체는 적어도 12회 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 항-CD19 항체는 적어도 13회 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 항-CD19 항체는 적어도 15회 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 항-CD19 항체는 적어도 16회 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 항-CD19 항체는 적어도 17회 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 항-CD19 항체는 적어도 18회 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 항-CD19 항체는 적어도 19회 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 항-CD19 항체는 적어도 20회 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 항-CD19 항체는 적어도 25회 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 항-CD19 항체는 적어도 30회 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 항-CD19 항체는 적어도 35회 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 항-CD19 항체는 적어도 40회 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 항-CD19 항체는 적어도 45회 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 항-CD19 항체는 적어도 50회 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 항-CD19 항체는 적어도 55회 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 항-CD19 항체는 적어도 60회 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 항-CD19 항체는 2회 초과의 용량으로 투여된다. 하나의 특정 구현예에서, 항-CD19 항체는 총 16회 용량으로 14일마다 투여된다. 또 다른 특정 구현예에서, 항-CD19 항체는 총 32회 용량으로 14일마다 투여된다.
일부 경우에, 본원에 기술된 방법 중 어느 하나는 면역억제성 생물학적 요법예를 들어, 리툭시맙, 보르테조밉)에 불응성인 대상체에 대해 수행될 수 있다. 투여된 면역억제성 생물학적 요법에 불응성인 대상체는 리툭시맙 또는 보르테조밉과 같은 주어진 면역억제성 생물학적 제제에 반응하지 않거나, 치료 반응을 나타낸 후 질환의 증상이 재발달한다. 일부 경우에, 리툭시맙에 불응성인 대상체에게 본원에 기술된 항체를 투여함으로써 자가면역 질환(예를 들어, SLE, 류마티스 관절염)이 치료될 수 있다.
일부 경우에, 본원에 기술된 방법 중 어느 하나는 대상체에게 면역억제성 생물학적 제제로 치료 후 재발한 대상체에 대해 수행될 수 있다. 재발된 대상체는 면역억제성 생물학적 제제 치료에 반응하였지만, 질환의 증상이 재발하였다. 일부 경우에, 면역억제성 생물학적 제제는 리툭시맙일 수 있다. 일부 경우에, 면역억제성 생물학적 제제는 보르테조밉일 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 개시의 구현예를 설명하기 위해 포함된다. 하기의 실시예에 개시된 기술은 본 개시의 실시에서 잘 기능하는, 본 발명자에 의해 발견된 기술을 나타내며, 따라서 본 개시의 실시를 위한 바람직한 모드를 구성하는 것으로 간주될 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해되어야 한다. 그러나, 당업자는 본 개시에 비추어, 본 개시의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 개시된 특정 구현예에서 많은 변경이 이루어질 수 있고 여전히 유사하거나 유사한 결과를 얻을 수 있음을 이해해야 한다.
실시예 1
전신 홍반성 루푸스(SLE)에 대한 오벡셀리맙의 효과는 제2상 이중 맹검, 무작위 배정, 위약 대조 연구에서 연구되었다. B 세포 표면 상의 억제성 Fcg 수용체 FcRgIIb와 면역 복합체의 결합에 의한 항원 활성화 B 세포의 하향 조절은 도 1b에 도시된다. 도 1b는 B 세포에서 많은 활성화 경로의 억제를 초래하는 오벡셀리맙의 작용 기전, 구체적으로, 오벡셀리맙에 의한 B 세포 수용체 관련 막 단백질 CD19 및 FcgRIIb의 공동 라이게이션에 대한 다이어그램을 도시한다. 임상 시험에 대한 사건의 타임라인은 도 2에 나타나 있다. 도 3 및 도 4는 각각 임상 시험의 결과를 보여준다. 도 3은 225일차 계획된 방문을 통해 개선 상실(LOI)까지의 시간을 도시한다. 도 4는 질환 NADIR에서 연구 종료까지 SLEDAI에서의 변화를 도시한다(평균 차이, 95% CI, 마지막 방문 시 1.404 p=0.0456).
오벡셀리맙의 투여 후, 개별 유전자의 발현 및 유전자 경로 점수를 5배 교차 검증 프레임워크를 사용하여 연구를 완료하거나 반응 상실로 조기에 중단한 68명의 환자("환자"는 "대상체"와 상호 교환적으로 사용됨)에 대해 평가하였다. 유전자의 발현은 베이스라인(즉, 오벡셀리맙 투여 전) 및 치료 후 둘 다에에서 평가하였다. 예측 분석은 베이스라인/치료 전 발현을 기준으로 한 반면, 약력학적 변화는 치료 중인 샘플을 사용하였다. 잠재적 바이오마커 예측 모델에 대한 각 유전자의 관련성은, cDX- 환자에서보다 오벡셀리맙에 의해 발적 위험이 더 크게 감소한 환자 하위군(cDx+)에서 높거나 낮은 발현이 식별되는 정도에 의해 측정되었다.
예측 바이오마커 검출을 위해 68개의 RNAseq 전혈 베이스라인 샘플을 사용하였다. 후보 유전자를 AMP 1상 루푸스 scRNAseq 데이터로부터의 22개의 면역 모듈에 기초하여 사전 스크리닝하였다. (Arazi A 등의 문헌 The immune cell landscape in kidneys of patients with lupus nephritis [published correction appears in Nat Immunol. Nat Immunol. 2019;20(7):902-914.]) 예측 모델은 개선 상실(LOI) 시간 대 사건 평가변수에 기초하였다. 위험비(HR)를 추정하기 위해 콕스 회귀를 사용했다 - 임의의 주어진 시점에, 위약으로 치료받은 대상체에 대해 오벡셀리맙으로 치료받은 대상체에서 개선의 상실의 상대적 가능성. RNA고(cDx+) 대 RNA저(cDx-)에서의 더 작은 HR과 관련된 p-값을 사용하여 후보 유전자의 예측성을 순위 매겼다. 예측 절차의 일반화 가능성 및 모델의 완건을 평가하기 위해 5배의 교차 검증 및 하위 샘플링을 사용하였다.
오벡셀리맙 치료는 B-세포 유전자 및 활성화된 B-세포 및 혈장 세포/혈장모세포를 반영하는 유전자 세트의 감소와 관련이 있었다(도 13). 도 13a는 시간 경과에 따른 B-세포 마커 유전자 CD19 유전자 발현을 도시한 것이다. 도 13b는 시간 경과에 따른 B-세포 마커 유전자 CD20(전사체 MS4A1) 유전자 발현을 도시한 것이다. 도 13c는 시간 경과에 따른 활성화된 B-세포 시그니처 점수를 도시한다. 도 13d는 시간 경과에 따른 혈장/혈장 모세포 시그니처 점수를 도시한다.
도 13a~13d는 평가 가능한 베이스라인 전혈 전사체학(RNA-seq) 데이터가 있고 연구 중 발적이 없거나 발적을 경험하지 않고 연구를 완료한 SLE 를 갖는 대상체에서 위약(상부 곡선)과 비교해 오벡셀리맙(하부 곡선)의 약력학적 효과를 보여준다. 도 13a는 시간 경과에 따라 정규화된 CD19 발현을 보여준다. 도 13b는 225일까지의 정규화된 CD20 발현을 보여준다. 도 13c는 225일까지의 활성화된 B 세포 시그니처 점수를 보여준다. RNA 발현 및 시그니처 점수는 베이스라인에 대한 변화 배수이다. 시그니처 점수는 면역 세포 시그니처(Arazi, A. 등의 문헌[Nat. Immunol 2019, 20;902-914, 그 전체가 참조로서 통합됨)를 기반으로 하고, Singscore 방법에 의해 생성되었다(Foroutan M 등의 문헌[BMC Bioinformatics, 2018 19; 404], 그 전체가 참조로서 통합됨).
데이터는 전혈 RNAseq가 총 및 활성화된 B 세포 및 형질모세포의 치료 관련 감소를 확인함을 보여준다.
실시예 2
도 6은 CD27이 오벡셀리맙 활성의 강력한 단일 유전자 예측 인자임을 보여준다.
도 6은 교차 검증된 분석이다. 이 분석은 CD27 예측 모델을 사용하여 오벡셀리맙 투여 시 발적의 위험이 크게 감소된 cDx+ 군(모든 환자의 50%)을 식별하였다. 결과의 일반화와 어떠한 분획의 환자를 cDx+로 배정할지를 확실히 하기 위해 5배 교차 검증 프레임워크를 개발하였다. 위약군에서, cDx+ 대상체가 발적 위험이 더 높았으므로, cDx+는 또한 오벡셀리맙으로부터 이익을 얻는 불량한 예후 환자들을 식별한다.
cDx+ 군은 다양한 임상 평가변수에 걸쳐 cDx- 환자와 비교하여 증가된 오벡셀리맙 효과를 나타냈다. 또한, BM-인 대상체는 BM- 위약 대상체보다 더 나쁜 반응을 나타냈다. BM+ 특허에 대한 오벡셀리맙 투여는 LOI까지의 시간이 실질적으로 증가함을 보여주었다. CD27의 경우, cDx+ 군에서 위약 대비 오벡셀리맙의 유익성은 cDx-군에서의 유익성보다 유의하게 더 컸다. CD27의 경우, cDx- 환자에서 위약군의 결과는 cDx+군보다 더 나았다.
따라서, CD27은 오벡셀리맙 효능 및/또는 오벡셀리맙 미투여의 강력한 단일 유전자 예측 인자이다.
실시예 3
도 7a~7c는 CD27 수준과 다른 T 세포 유전자와 및 APP 수준과 pDC의 연관을 보여준다.
도 7a는 CD27이 여러 T 세포 유전자와 고도로 상관 관계가 있다는 것을 보여준다. 도 7b는, LOI까지의 시간이 카플란-마이어 예측도 분석에서 통계적 유의성(P<0.05)과 상관 관계가 있기 때문에, 바이오마커 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, 및 CD28이 항체 효능을 예측한다는 것을 보여준다. TCF7, CD40LG, FOXP3, 및 CD28의 각각은 CD27의 증가된 발현과 상관 관계가 있으며, 이는, 그 자체로, 오벡셀리맙 투여 후 SLE 대상체에 대한 LOI의 감소를 예측한다.
도 7c는 scRNAseq 데이터세트에 따라, APP가 PBMC 내 pDC에서 가장 높은 발현을 가짐을 보여준다. (Y. Kotliarov 등의 문헌[Broad immune activation underlies shared set point signatures for vaccine responsiveness in healthy individuals and disease activity in patients with lupus. Nat Med. 2020; 26(4):618-629.])
실시예 4
도 8은 개선된 오벡셀리맙 치료의 바이오마커로서 다수의 추가 유전자를 도시한다.
도 8은 항체 및 위약 대상체에 대한 치료 효과의 예측 인자로서 CD27, TCF7, FOXP3, 및 CD28 발현의 교차 검정 분석을 보여준다. 분석은 CD27, TCF7, FOXP3, 또는 CD28로부터 선택된 단일 바이오마커를 예측 모델로 사용하여, 오벡셀리맙 투여 시 발적의 위험이 크게 감소된 cDx+ 군(모든 환자의 50%)을 식별하였다. 결과의 일반화 및 어떠한 환자 분획이 cDx+로 배정되는지를 확실히 하기 위해 5배의 교차 검증 프레임워크를 개발하였다. 위약군에서, CDx+ 대상체는 발적 위험이 더 높았으므로, cDX+는 또한 오벡셀리맙으로부터 이익을 얻는 불량한 예후 환자를 식별한다.
CD27, TCF7, FOXP3, 및 CD28 각각에 대해서, 위약 대비 오벡셀리맙의 이점은 cDx-군에서의 이점보다 cDx+ 군에서 유의하게 더 컸다. 또한, cDx- 환자에서 위약군의 결과는 특히 CD27에 대해, 그리고 TCF7, FOXP3 및 CD28 각각에 대해서도 cDx+ 군보다 더 나았다. 따라서, 바이오마커의 부재는 오벡셀리맙을 제공하지 않는 데 사용될 수 있다.
실시예 5
맹검, 위약 대조 연구에서, 48명의 건강한 남성 자원자들에게 증가하는 단일 용량의 오벡셀리맙을 제공하였다. 대상체는 3: 오벡셀리맙:위약으로 무작위 배정되었다. 오벡셀리맙을 투여받은 대상체는 7개의 코호트로 나뉘었다. 코호트 1~7에는 각각 0.03, 0.1, 0.2, 0.6, 0.03~10 mg/kg의 오벡셀리맙이 IV 주입에 의해 제공되었다.
도 9a는 오벡셀리맙 투여 후 위약과 비교하여 베이스라인 CD86 발현 백분율의 실질적인 초기 감소를 시간의 함수로서 도시한다. 100일의 시간 경과에 걸쳐, CD86 발현은 100일차에 위약 수준으로 복귀하였다. CD86 상향조절의 가역적 억제 및 항체 반응의 강력한 억제가 관찰되었다.
도 9b 항-파상풍 IgG(u/ml)는 21일차에 각각의 개별 코호트에 대한 항-파상풍 반응의 억제를 보여준다. 0.1 mg/kg을 초과하는 용량이 항-파상풍 IgG의 통계적으로 유의한 감소를 나타내는 각각의 코호트로서, 0.1 mg/kg 내지 5.0 mg/kg 사이에서 가장 용량 의존적인 유의성을 갖는다.
실시예 6
도 10a~10c는 바이오마커 APP, IL-3RA(CD123), 및 MAP1A의 발현이 증가된 SLE 대상체는 각각 오벡셀리맙을 투여하는 경우 LOI까지의 시간이 통계적으로 유의하게 개별적으로 증가함을 보여준다.
도 10은 각각 APP, IL-3RA(CD123), 및 MAP1A의 베이스라인 발현 수준에 대한 교차 검정 분석을 보여준다. 이 분석은 예측 모델에서 단일 APP, IL-3RA(CD123) 및 MAP1A 바이오마커를 사용하여 오벡셀리맙 투여 시 발적의 위험이 크게 감소된 cDx+ 군(모든 환자의 50%)을 식별하였다. 결과의 일반화와 어떠한 분획의 환자를 cDx+로 배정할지를 확실히 하기 위해 5배 교차 검증 프레임워크를 개발하였다. 위약군에서, CDx+ 대상체는 발적 위험이 더 높았으므로, cDX+는 또한 오벡셀리맙으로부터 이익을 얻는 불량한 예후 환자를 식별한다.
cDx+ 군은 다양한 임상 평가변수에 걸쳐 APP, IL-3RA(CD123) 또는 MAP1A 각각에 대해 cDx- 환자와 비교하여 증가된 오벡셀리맙 효능을 나타냈다.
단일 바이오마커 APP, IL3RA 및 MAP1A 각각의 경우, 위약 대비 오벡셀리맙의 이점은 cDx+군에서 cDx-군의 이점보다 유의하게 더 컸다. 또한, cDx- 환자에서 위약군의 결과는 cDx+에 비해, 특히 APP, 그리고 IL3RA 및 MAP1A 각각에 대해서도 개선을 보였다. 따라서, 바이오마커의 부재는 오벡셀리맙을 제공하지 않는 진단에 사용될 수 있다.
실시예 7
도 11a~11d는 2개의 바이오마커 CD27 및 APP 예측 모델에서 양성인 환자에 대해 32주차에 cDX+(50%) 환자의 4개의 랜드마크 평가변수에서 반응률이 유의하게 풍부함을 보여준다. 또한, BM- 대상체는 위약보다 더 나쁜 결과를 가졌다. 랜드마크 평가변수는 (a) SRI-4, (b) SRI-6, (c) LLDAS, 및 (d) BICLA에 대한 것이었다.
실시예 8
조합된 CD27 및 APP RNA 수준은 효능을 강력하게 예측하였다. 교차 검증 분석에서, 2개의 예측 바이오마커 유전자인 CD27 및 APP의 베이스라인 발현 수준이 오벡셀리맙 투여 시 발적의 위험이 크게 감소하는 cDx+ 군(모든 환자의 50%)을 식별하는 것으로 확인되었다(교차 검증 HR=0.262, 전체 데이터 세트 HR=0.166)(도 12). 결과의 일반화를 보장하고 필요한 유전자의 수 및 어떠한 환자 분획이 cDx+로 배정되는지를 결정하기 위해 5배의 교차 검증 프레임워크를 개발하였다. 분류는 훈련 샘플 평균 및 표준 편차에 의해 정규화된 유전자 발현 수준의 합에 대한 간단한 임계치에 기초한다. 반대로, 위약군에서, CDx+ 대상체는 발적 위험이 더 높았고, 따라서, cDX+는 또한 오벡셀리맙으로부터 이익을 얻는 불량한 예후 환자를 식별한다. cDx+ 군은 다양한 임상 평가변수(SRI-4: 56% cDx+ 대 14% cDx-, SRI-6: 33% 대 6.2%, LLDAS: 50% 대 6.2%, BICLA: 33% 대 12.5%)에 걸쳐 cDx- 환자와 비교해 오벡셀리맙 효과의 증가를 나타냈다.
도 12a는 CD27 및 APP 두 개의 바이오마커 분류의 정규화된 발현 수준을 보여준다. 대상체는 cDX+ 또는 cDx-로 분류되고, 환자의 약 50%가 각 군에 배정된다. cDx+ 군에서 위약(하부 실선 곡선)에 비해 오벡셀리맙(상부 실선 곡선)의 이점은 cDx- 군에서의 이점(파란색 및 검은색 파선 곡선)보다 유의하게 더 컸다(p=0.00149, HR cDx+ = 0.166 대 HR cDx- =1.5). 도 12a는 CD27 및 APP 바이오마커의 조합에 대한 cDx-인 대상체에 대한 음성 결과 임상 결과를 추가로 보여준다.
cDx+군에서 위약에 비해 오벡셀리맙의 이점은 CD27 및 APP 조합 바이오마커에서 cDx-군에서의 이점보다 유의하게 더 컸다. 위약군에서, cDx+ 대상자들은 발적 위험이 더 높았다. cDX+는 오벡셀리맙으로부터 혜택을 얻는 불량한 예후의 환자를 식별할 수 있다. 또한, cDx- 환자에서 위약군의 결과는 cDx+군보다 더 나았다. 일부 변형예에서, cDx- CD27 + APP 바이오마커는 오벡셀리맙을 제공하지 않는 것의 예측 인자로서 사용될 수 있다.
도 12b~12d는 (b) CD27 단일 바이오마커 (c) APP 단일 바이오마커, 및 (d) CD27 + APP 두 가지 바이오마커 예측 모델의 완건성을 나타내며, 이는 1000회의 데이터세트의 80%의 서브샘플링에 기초한 상호작용 p-값의 분포에 의해 도시된다.
상위 예측 바이오마커인 CD27은 T 미접촉 및 메모리 세포에 의해 고도로 발현된다. CD27 발현이 T 세포 계통 내에서 중요하다는 개념과 일관되게, CD28(p=0.04), TCF7(p=0.03), 및 FOXP3(p=0.05)을 포함하는 다른 T 세포 유전자의 발현 증가도 발적 위험 감소와 관련이 있었다. 치료 시 관찰된 B 세포 시그니처의 감소와 함께, 잠재적인 T 세포 관련 예측 바이오마커로서 CD27의 이러한 새로운 식별은 B 세포 및 T 세포 상호작용의 억제에 있어서 오벡셀리맙의 중요한 치료적 역할을 시사한다.
RNA-시퀀싱에 의한 전혈 전사체 데이터로부터 개발된 2개의 바이오마커는 높은 베이스라인 휴지 및 줄기-유사 T 세포(CD27+, CD28+, 및 TCF7+) 시그니처를 갖는 바이오마커 양성 환자군을 식별한다. 이러한 cDx+ 환자들은 다수의 임상 평가변수 전반에서 위약에 비해 반응률이 우월하여, B 세포 항원 제시 및/또는 T 세포 공동자극과 같은 적응 면역 반응이 오벡셀리맙 효과의 구성요소일 수 있음을 시사한다.
두 가지 유전자 바이오마커(전혈 유래의 CD27 및 APP)의 결과의 일반화를 보장하기 위해 5배의 교차 검증 프레임워크를 개발하였다. 클러스터링 분석은 바이오마커 양성 및 음성 분류에 대해 대략적으로 균등한 분할을 시사하였다: 최종 분류자는 정규화된 CD27 및 APP 발현의 합의 50% 중앙값 분할을 사용하여 환자를 cDx+ 또는 cDx-로 배정하였다.
하나의 비제한적인 실시예에서, 조합 점수는 항체를 투여할지 여부를 결정하는 데 사용될 수 있다. 다음 방정식은 2개의 바이오마커 점수화 모델을 도시한다. 측정된 조합이 0.14 이상인 경우, 항체가 투여되어야 한다.
Figure pct00001
도 14a 및 14b는 40% 바이오마커 양성군(도 14a) 및 60% 바이오마커 양성군(도 14b)의 예측성을 보여준다. 구체적으로, 도 14a 및 14b는 40% 바이오마커 양성군 및 60% 바이오마커 양성군 컷오프 모두가 예측성을 나타낸다는 것을 입증한다.
RNA 서열 발현의 범위가 아래 표 2 및 표 3에 요약되어 있다. 구체적으로, 표 2 및 3은 스크리닝, 1일차(D1), 127일차(D127), 211일차(D211), 및 225일차(D225)를 포함하여 RNAseq 샘플이 이용 가능한 시점에 바이오마커 코호트에 대한 CD27 및 APP 유전자 발현을 요약한 것이다. CD27 또는 APP에서 시간 경과에 따른 명백한 경향은 관찰되지 않았다.
코호트 스크리닝(N=68) D1(N=64) D127(N=23) D211(N=23) D225(N=24)
위약 CD27-비정규(관찰됨)
N 31 29 8 8 7
N-누락 0 0 0 0 0
평균 35.788 38.559 36.012 30.508 33.966
SD 15.547 17.746 15.569 7.453 16.977
최소 6.086 9.238 8.835 19.136 18.241
중앙값(Q1, Q3) 37.983(24.445, 45.561) 36.854(26.837, 51.734) 34.796(31.613, 39.288) 31.744(26.239, 34.611) 29.269(24.377, 36.016)
최대 67.691 88.058 61.343 42.206 69.462
XmAb5871 CD27-비정규(관찰됨)
N 37 35 15 15 17
N-누락 0 0 0 0 0
평균 35.964 30.779 37.983 37.502 37.200
SD 14.943 12.402 15.779 17.869 13.985
최소 4.360 10.985 9.429 14.912 11.456
중앙값(Q1, Q3) 37.637(28.501, 43.709) 30.437(20.746, 37.102) 38.500(29.656, 44.872) 33.351(26.169, 42.481) 39.741(30.133, 44.155)
최대 75.426 60.172 73.606 83.750 58.644
코호트 스크리닝(N=68) D1(N=64) D127(N=23) D211(N=23) D225(N=24)
위약 APP-비정규(관찰됨)
N 31 29 8 8 7
N-누락 0 0 0 0 0
평균 25.726 24.240 26.886 26.620 26.668
SD 10.053 7.888 12.456 8.592 5.861
최소 2.772 6.600 6.824 16.910 15.925
중앙값(Q1, Q3) 25.265(19.809, 30.025) 23.058(19.122, 29.747) 24.531(21.093, 33.413) 25.370(19.928, 30.321) 29.170(23.913, 30.724)
최대 46.933 39.735 45.112 40.269 32.303
XmAb5871 APP-비정규(관찰됨)
N 37 35 15 15 17
N-누락 0 0 0 0 0
평균 25.048 24.344 26.749 29.561 25.113
SD 6.070 6.813 6.779 7.263 7.701
최소 12.086 12.241 14.370 17.807 13.108
중앙값(Q1, Q3) 24.263(22.185, 27.960) 23.872(19.434, 29.307) 25.821(21.295, 31.150) 32.548(23.785, 33.667) 22.427(20.264, 29.516)
최대 40.428 38.127 39.809 40.809 39.158
실시예 9
도 15a~15q는 개선된 오벡셀리맙 치료의 바이오마커로서 다수의 추가 유전자를 도시한다. 구체적으로, 도 15a~15q는 항체 및 위약 대상체에 대한 치료 효과의 예측 인자로서 a) TRABD2A, b) ST6GAL1, c) ATAD5, d) ATP13A2, e) SLC17A9, f) TBC1D4, g) MAL, h) ACY3, i) DNPH1, j) CNDP2, k) CLCN5, l) CALR, m) ST3GAL5, n) USP21, o) CD40LG, p) FOXP3, 및 q) TCF7 발현의 교차 검정 분석을 도시한다. 분석은 단일 바이오마커 a) TRABD2A, b) ST6GAL1, c) ATAD5, d) ATP13A2, e) SLC17A9, f) TBC1D4, g) MAL, h) ACY3, i) DNPH1, j) CNDP2, k) CLCN5, l) CALR, m) ST3GAL5, n) USP21, o) CD40LG, p) FOXP3, 및 q) TCF7를 예측 모델로서 사용하여 오벡셀리맙 투여 시 발적 위험이 크게 감소된 cDx+ 군(모든 환자의 50%)을 식별하였다.
cDx+ 군에서 위약 대비 오벡셀리맙의 이점은 a) TRABD2A, b) ST6GAL1, c) ATAD5, d) ATP13A2, e) SLC17A9, f) TBC1D4, g) MAL, h) ACY3, i) DNPH1, j) CNDP2, k) CLCN5, l) CALR, m) ST3GAL5, n) USP21, o) CD40LG, p) FOXP3, 및 q) TCF7 각각에 대해 cDx- 군에서의 이점보다 유의하게 더 컸다. 또한, 위약군의 결과는 cDx+군보다cDx- 환자에서 더 나았다. 따라서, 바이오마커의 부재는 오벡셀리맙을 제공하지 않는 데 사용될 수 있다.
실시예 10
도 16a~16c는 오벡셀리맙 활성에 적합한 예측 인자인 추가 2개의 유전자, 4개의 유전자, 및 5개의 유전자 바이오마커 조합을 보여준다. 구체적으로, 도 16a~16c는 오벡셀리맙 활성에 대한 예측 인자로서 CD27 및 TCF-7과 조합하여 사용될 수 있는 Tim/미접촉/줄기 세포 유전자 시그니처를 나타낸다. 이들 유전자 조합은 다음과 같다: CD27, TCF7, CCR7, 및 IL7R(CD127)의 4-유전자 시그니처(도 16a); CD27 및 TCF7의 2-유전자 시그니처(도 16b) 및 CD27, TCF7, CCR7, IL7R, 및 CD28의 5-유전자 시그니처(도 16c).
인용된 모든 참조 문헌은 그 전체가 참조로서 본원에 명시적으로 통합된다. 임의의 공개의 인용은 출원일 이전에 공개되는 것이며, 본 발명이 이전 발명으로 인해 이러한 공개를 선행할 자격이 없다는 인정으로 해석되어서는 안된다. 또한, 제공된 공개 날짜는 실제 공개 날짜와 다를 수 있으며, 이는 독립적으로 확인될 필요가 있을 수 있다.
번호가 매겨진 구현예
개시된 기술의 번호가 매겨진 구현예가 본원에 제공된다. 이들 구현예는 단지 예시적인 것이며, 본 개시의 범주 또는 첨부된 청구범위를 제한하지 않는다.
구현예 1. 필요로 하는 인간 대상체에서 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하거나 이의 증상을 감소시키는 방법으로서, 인간 대상체의 혈액 샘플 내에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), 및 MAP1A로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준의 증가를 결정하는 단계; 하나 이상의 바이오마커의 발현이 증가하는 경우, 모체 IgG Fc 영역과 비교하여 S267E, L328F 및 이들의 조합으로부터 선택된 Fc 변형을 포함하는 인간 항-IgG1 항체를 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른 것인, 방법.
구현예 2. 필요로 하는 인간 대상체에서 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법으로서, CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), 및 MAP1A로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가를 결정함으로써 이러한 치료가 필요한 SLE를 갖는 인간 대상체를 선별하는 단계; 모체 IgG Fc 영역과 비교하여 S267E, L328F 및 이들의 조합으로부터 선택된 Fc 변형을 포함하는 인간 항-IgG1 항체를 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른 것인, 방법.
구현예 3. 인간 대상체에서 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하기 위한 방법으로서, 본 방법은 대상체를 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), 및 MAP1A로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 상승된 수준을 발현하는 혈액 조직을 갖는 것으로 식별하는 단계; 및 모체 IgG Fc 영역과 비교하여 S267E, L328F 및 이들의 조합으로부터 선택된 Fc 변형을 포함하는 인간 항-IgG1 항체를 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른 것인, 방법.
구현예 4. 구현예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 바이오마커는 CD27, APP, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
구현예 5. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 바이오마커는 CD27인, 방법.
구현예 6. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 바이오마커는 APP인, 방법.
구현예 7. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 바이오마커는 CD27과 APP의 조합인, 방법.
구현예 8. 구현예 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 결정 또는 식별 단계는 대상체의 혈액 샘플에 대한 유전형 검사를 시행하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 9. 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 결정 또는 식별 단계는 대상체의 혈액 샘플에 단백질체학 검사를 시행하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 10. 구현예 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 바이오마커의 발현이 증가되지 않으면 대상체에게 항체를 제공하지 않는, 방법.
구현예 11. 구현예 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 혈액 샘플은 전혈인, 방법.
구현예 12. 구현예 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 혈액 샘플은 T 세포, 형질모세포, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
구현예 13. 구현예 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 혈액 샘플은 형질세포양 수지상 세포를 포함하는, 방법.
구현예 14. 구현예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 항체는 서열번호 10를 포함하는 CDR1, 서열번호 11를 포함하는 CDR2 및 서열번호 12를 포함하는 CDR3을 갖는 가변 영역을 포함하는 경쇄; 서열번호 13을 포함하는 CDR1, 서열번호 14를 포함하는 CDR2, 및 서열번호 15를 포함하는 CDR3을 갖는 가변 영역; 및 서열번호 4와 비교; 및 서열번호 4와 비교하여 Fc 변형을 포함하는 중쇄를 포함하되, 여기서 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른, 방법.
구현예 15. 구현예 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 항체는 경쇄; 및 서열번호 2의 아미노산 서열 및 서열번호 4와 비교하여 Fc 영역 S267E 및 L328F에서 아미노산 치환을 포함하는 중쇄를 포함하되, 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른 것인, 방법.
구현예 16. 구현예 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는, 방법 .
구현예 17. 구현예 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서 질환의 중증도는 감소되고/감소되거나 개선 상실(LOI)까지의 일수가 증가하는, 방법.
구현예 18. 구현예 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 인간 항-IgG1 항체는 피하 투여되는, 방법.
구현예 19. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 대상체로부터 혈액 샘플을 수득하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
구현예 20. 필요로 하는 인간 대상체에서 자가면역 질환을 치료하거나 이의 증상을 감소시키는 방법으로서, 인간 대상체의 혈액 샘플 내에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), 및 MAP1A로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준의 증가를 결정하는 단계; 하나 이상의 바이오마커의 발현이 증가하는 경우, 모체 IgG Fc 영역과 비교하여 S267E, L328F 및 이들의 조합으로부터 선택된 Fc 변형을 포함하는 인간 항-IgG1 항체를 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른 것인, 방법.
구현예 21. 필요로 하는 인간 대상체에서 자가 면역 질환을 치료하는 방법으로서, CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), 및 MAP1A로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가를 결정함으로써 이러한 치료가 필요한 SLE를 갖는 인간 대상체를 선별하는 단계; 모체 IgG Fc 영역과 비교하여 S267E, L328F 및 이들의 조합으로부터 선택된 Fc 변형을 포함하는 인간 항-IgG1 항체를 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른 것인, 방법.
구현예 22. 인간 대상체에서 자가 면역 질환을 치료하기 위한 방법으로서, 본 방법은 대상체를 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), 및 MAP1A로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 상승된 수준을 발현하는 혈액 조직을 갖는 것으로 식별하는 단계; 및 모체 IgG Fc 영역과 비교하여 S267E, L328F 및 이들의 조합으로부터 선택된 Fc 변형을 포함하는 인간 항-IgG1 항체를 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른 것인, 방법.
구현예 23. 구현예 20 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 자가면역 질환은 SLE 및 류마티스 관절염으로부터 선택되는, 방법.
구현예 24. 전신 홍반성 루푸스(SLE)의 치료의 치료 효능을 개선하는 방법으로서, SLE를 갖는 대상체에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), 및 MAP1A로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현을 결정하는 단계를 포함하되, 대상체에서 하나 이상의 바이오마커의 발현의 증가는, 모체 IgG Fc 영역과 비교하여 S267E, L328F 및 이들의 조합으로부터 선택된 Fc 변형을 포함하는 인간 항-IgG1 항체의 효능을 나타내는 것이고, 여기서 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른 것인, 방법.
구현예 25. 필요로 하는 대상체에서 전신 홍반성 루푸스(SLE)의 치료의 감수성을 결정하는 방법으로서, 대상체에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), 및 MAP1A로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현을 결정하는 단계를 포함하되, 대상체에서 하나 이상의 바이오마커의 발현의 증가는, 모체 IgG Fc 영역과 비교하여 S267E, L328F 및 이들의 조합으로부터 선택된 Fc 변형을 포함하는 인간 항-IgG1 항체의 효능을 나타내는 것이고, 여기서 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른 것인, 방법.
구현예 26. 구현예 24 또는 25에 있어서, 대상체에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), 및 MAP1A로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가는 인간 항-IgG1 항체가 대상체에서 유효할 것임을 나타내는, 방법.
구현예 27. 구현예 20 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 바이오마커는 CD27, APP, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
구현예 28. 구현예 20 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 바이오마커는 CD27인, 방법.
구현예 29. 구현예 20 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 바이오마커는 APP인, 방법.
구현예 30. 구현예 20 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 바이오마커는 CD27과 APP의 조합인, 방법.
구현예 31. 구현예 20 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 결정 또는 식별 단계는 대상체의 혈액 샘플에 대한 유전형 검사를 시행하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 32. 구현예 20 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 결정 또는 식별 단계는 대상체의 혈액 샘플에 단백질체학 검사를 시행하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 33. 구현예 20 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 바이오마커의 발현이 증가되지 않으면 대상체에게 항체가 제공되지 않는, 방법.
구현예 34. 구현예 20 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 혈액 샘플은 전혈인, 방법.
구현예 35. 구현예 20 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 혈액 샘플은 T 세포, 형질모세포, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
구현예 36. 구현예 20 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 혈액 샘플은 형질세포양 수지상 세포를 포함하는, 방법.
개시된 기술의 추가의 번호가 매겨진 구현예가 아래에 제공된다.
추가 구현예 1. 필요로 하는 인간 대상체에서 자가면역 질환을 치료하거나 이의 증상을 감소시키는 방법으로서, 인간 대상체의 혈액 샘플 내에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준의 증가를 결정하는 단계; 및 하나 이상의 바이오마커의 발현이 증가하는 경우, 모체 IgG Fc 영역과 비교하여 S267E, L328F 및 이들의 조합으로부터 선택된 Fc 변형을 포함하는 인간 항-CD19 항체를 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른 것인, 방법.
추가 구현예 2. 자가 면역 질환을 치료하거나 이의 증상을 감소시키는 방법으로서, CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가를 결정함으로써 이러한 치료가 필요한 자가 면역 질환을 갖는 인간 대상체를 선별하는 단계; 및 모체 IgG Fc 영역과 비교하여 S267E, L328F 및 이들의 조합으로부터 선택된 Fc 변형을 포함하는 인간 항-CD19 항체를 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른 것인, 방법.
추가 구현예 3. 자가면역 질환을 치료하거나 이의 증상을 감소시키는 방법으로서, 본 방법은, 대상체를 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준이 증가된 것으로 식별하는 단계; 및 모체 IgG Fc 영역과 비교하여 S267E, L328F 및 이들의 조합로부터 선택된 Fc 변형을 포함하는 인간 항-CD19 항체를 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른 것인, 방법.
추가 구현예 4. 자가면역 질환을 치료하거나 이의 증상을 감소시키기 위해 한 명 이상의 인간 대상체를 선별하는 방법으로서, 한 명 이상의 대상체에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현의 증가를 결정하는 단계; 및 발현이 증가된 대상체에게 모체 IgG Fc 영역과 비교하여 S267E, L328F 및 이들의 조합으로부터 선택된 Fc 변형을 포함하는 인간 항-CD19 항체를 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른 것인, 방법.
추가 구현예 5. 필요로 하는 인간 대상체에서 SLE를 치료하거나 이의 증상을 감소시키는 방법으로서, 인간 대상체의 혈액 샘플 내에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준의 증가를 결정하는 단계; 하나 이상의 바이오마커의 발현이 증가하는 경우, 모체 IgG Fc 영역과 비교하여 S267E, L328F 및 이들의 조합으로부터 선택된 Fc 변형을 포함하는 인간 항-CD19 항체를 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른 것인, 방법.
추가 구현예 6. 필요로 하는 인간 대상체에서 SLE를 치료하는 방법으로서, CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가를 결정함으로써 이러한 치료를 필요로 하는, SLE를 가진 인간 대상체를 선별하는 단계; 모체 IgG Fc 영역과 비교하여 S267E, L328F 및 이들의 조합으로부터 선택된 Fc 변형을 포함하는 인간 항-CD19 항체를 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른 것인, 방법.
추가 구현예 7. 인간 대상체에서 SLE를 치료하기 위한 방법으로서, 본 방법은 대상체를 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준이 증가된 것으로 식별하는 단계; 및 모체 IgG Fc 영역과 비교하여 S267E, L328F 및 이들의 조합으로부터 선택된 Fc 변형을 포함하는 인간 항-CD19 항체를 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른 것인, 방법.
추가 구현예 8. SLE를 치료하기 위한 한 명 이상의 인간 대상체를 선별하는 방법으로서, 한 명 이상의 대상체에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가를 결정하는 단계; 및 발현이 증가된 대상체에게 모체 IgG Fc 영역과 비교하여 S267E, L328F 및 이들의 조합으로부터 선택된 Fc 변형을 포함하는 인간 항-CD19 항체를 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른 것인, 방법.
대안적으로, 추가 구현예 1 내지 8에서 바이오마커는 다음과 같을 수 있다: (a) CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, USP21, 및 IL7R(CD127)로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커; (b) CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, 및 CD28로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커, 및/또는 APP, IL-3RA(CD123), 및 MAP1A로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커; (c) CD27 및 TCF; (d) CD27, TCF7, CCR7, 및 IL7R; (e) CD27, TCF7, CCR7, IL7R, 및 CD28; (f) CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28; 및 (g) APP, IL-3RA(CD123), 및 MAP1A.
추가 구현예 9. 추가 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 바이오마커는 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A로부터 선택되는, 방법.
추가 구현예 10. 추가 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 바이오마커는 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28로부터 선택되는, 방법.
추가 구현예 11. 추가 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 바이오마커는 TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택되는, 방법.
추가 구현예 12. 추가 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 바이오마커는 CD27 및 APP로부터 선택되는, 방법.
추가 구현예 13. 추가의 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 바이오마커는 CD27인, 방법.
추가 구현예 14. 추가 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 바이오마커는 APP인, 방법.
추가 구현예 15. 추가 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 바이오마커는 CD27과 APP의 조합인, 방법.
추가 구현예 16. 추가 구현예 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 결정 또는 식별 단계는 대상체의 혈액 샘플에 대한 유전형 검사를 시행하는 단계를 포함하는, 방법.
추가 구현예 17. 추가 구현예 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 결정 또는 식별 단계는 대상체의 혈액 샘플에 대한 단백질체학 검사를 시행하는 단계를 포함하는, 방법.
추가 구현예 18. 추가 구현예 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 바이오마커의 발현이 증가되지 않으면 대상체에게 항체가 제공되지 않는, 방법.
추가 구현예 19. 추가 구현예 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 혈액 샘플은 전혈인, 방법.
추가 구현예 20. 추가 구현예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 혈액 샘플은 T 세포, 형질모세포, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
추가 구현예 21. 추가 구현예 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 혈액 샘플은 형질세포양 수지상 세포를 포함하는, 방법.
추가 구현예 22. 추가 구현예 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 항체는 서열번호 10을 포함하는 CDR1, 서열번호 11을 포함하는 CDR2, 및 서열번호 12를 포함하는 CDR3을 갖는 가변 영역을 포함하는 경쇄; 서열번호 13을 포함하는 CDR1, 서열번호 14를 포함하는 CDR2, 및 서열번호 15를 포함하는 CDR3를 포함하는 가변 영역; 및 서열번호 4와 비교하여; 및 서열번호 4와 비교하여 Fc 변형을 포함하는 중쇄를 포함하되, 넘버링은 Kabat에서와 같은 EU 지수에 따른 것인, 방법.
추가 구현예 23. 추가 구현예 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 항체는 경쇄; 및 서열번호 2의 아미노산 서열 및 서열번호 4와 비교해 Fc 영역 S267E 및 L328F에서 아미노산 치환을 포함하는 중쇄를 포함하되, 넘버링은 Kabat에서와 같은 EU 지수에 따른 것인, 방법.
추가 구현예 24. 추가 구현예 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는, 방법 .
추가 구현예 25. 추가 구현예 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 위의 대상체에서 질환의 중증도가 감소되고/감소되거나 개선 상실(LOI)까지의 일수가 증가하는, 방법.
추가 구현예 26. 추가 구현예 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 인간 항-CD19 항체는 피하 투여되는, 방법.
추가 구현예 27. 추가 구현예 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 대상체로부터 혈액 샘플을 수득하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
추가 구현예 28. 추가 구현예 1 내지 4 또는 9 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 자가면역 질환은 SLE 및 류마티스 관절염으로부터 선택되는, 방법.
추가 구현예 29. 자가면역 질환의 치료의 치료 효능을 개선하는 방법으로서, 자가면역 질환을 갖는 대상체에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현을 결정하는 단계를 포함하되, 하나 이상의 바이오마커의 발현의 증가는, 모체 IgG Fc 영역과 비교하여 S267E, L328F 및 이들의 조합으로부터 선택된 Fc 변형을 포함하는 인간 항-CD19 항체의 효능을 나타내고, 여기서 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른 것인, 방법.
추가 구현예 30. 필요로 하는 인간 대상체에서 자가면역 질환에 대한 치료에 대한 감수성을 결정하는 방법으로서, 대상체에서CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현을 결정하는 단계를 포함하되; 하나 이상의 바이오마커의 발현의 증가는, 모체 IgG Fc 영역과 비교하여 S267E, L328F 및 이들의 조합으로부터 선택된 Fc 변형을 포함하는 인간 항-CD19 항체의 효능을 나타내고, 여기서 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른 것인, 방법.
추가 구현예 31. 자가면역 질환의 치료에 대한 반응성이 증가된 한 명 이상의 인간 대상체를 선별하는 방법으로서, 한 명 이상의 대상체에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가를 결정하는 단계를 포함하되, 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가는 대상체에서 반응성의 증가에 대응하는 것인, 방법.
추가 구현예 32. SLE 치료를 위한 치료 효능을 개선하는 방법으로서, SLE를 갖는 대상체에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현을 결정하는 단계를 포함하되; 하나 이상의 바이오마커의 발현의 증가는, 모체 IgG Fc 영역과 비교하여 S267E, L328F 및 이들의 조합으로부터 선택된 Fc 변형을 포함하는 인간 항-CD19 항체의 효능을 나타내고, 여기서 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른 것인, 방법.
추가 구현예 33. 필요로 하는 인간 대상체에서 SLE 치료에 대한 감수성을 결정하는 방법으로서, 대상체에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현을 결정하는 단계를 포함하되; 하나 이상의 바이오마커의 발현의 증가는, 모체 IgG Fc 영역과 비교하여 S267E, L328F 및 이들의 조합으로부터 선택된 Fc 변형을 포함하는 인간 항-CD19 항체의 효능을 나타내고, 여기서 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른 것인, 방법.
추가 구현예 34. SLE 치료에 대한 반응성이 증가된 한 명 이상의 인간 대상체를 선별하는 방법으로서, 한 명 이상의 대상체에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가를 결정하는 단계를 포함하되, 집단은, 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가는 대상체에서 반응성의 증가에 대응하는, 방법.
대안적으로, 추가 구현예 29 내지 34에서 바이오마커는 다음과 같을 수 있다 (a) CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, USP21, 및 IL7R(CD127)로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커; (b) CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, 및 CD28로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커, 및/또는 APP, IL-3RA(CD123), 및 MAP1A로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커; (c) CD27 및 TCF; (d) CD27, TCF7, CCR7, 및 IL7R; (e) CD27, TCF7, CCR7, IL7R, 및 CD28; (f) CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28; 및 (g) APP, IL-3RA(CD123), 및 MAP1A.
추가 구현예 35. 추가 구현예 29 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), 및 MAP1A로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가는 인간 항-CD19 항체가 대상체에서 유효할 것임을 나타내는, 방법.
추가 구현예 36. 추가 구현예 29 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 바이오마커는 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28로부터 선택되는, 방법.
추가 구현예 37. 추가 구현예 29 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 바이오마커는 TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택되는, 방법.
추가 구현예 38. 추가 구현예 29 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 바이오마커는 CD27 및 APP로부터 선택되는, 방법.
추가 구현예 39. 추가 구현예 29 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 바이오마커는 CD27인, 방법.
추가 구현예 40. 추가 구현예 29 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 상기 바이오마커는 APP인, 방법.
추가 구현예 41. 추가 구현예 29 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 바이오마커는 CD27과 APP의 조합인, 방법.
추가 구현예 42. 추가 구현예 29 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 결정 또는 식별 단계는 대상체의 혈액 샘플에 유전자형 검사를 시행하는 단계를 포함하는, 방법.
추가 구현예 43. 추가 구현예 29 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 결정 또는 식별 단계는 대상체의 혈액 샘플에 단백질체학 검사를 시행하는 단계를 포함하는, 방법.
추가 구현예 44. 추가의 구현예 29 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 바이오마커의 발현이 증가되지 않으면 대상체에게 항체가 제공되지 않는, 방법.
추가 구현예 45. 추가 구현예 29 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 혈액 샘플은 전혈인, 방법.
추가 구현예 46. 추가 구현예 29 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 혈액 샘플은 T 세포, 형질모세포 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
추가 구현예 47. 구현예 29 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 혈액 샘플은 형질세포양 수지상 세포를 포함하는, 방법.
추가 구현예 48. 자가면역 질환의 치료를 위한 치료 효능을 개선하는 시험관 내 방법으로서, 자가면역 질환을 갖는 대상체로부터의 샘플에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현을 결정하는 단계를 포함하되, 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가는 대상체에서 인간 항-CD19 항체의 효능을 나타내는, 방법.
추가 구현예 49. 필요로 하는 인간 대상체에서 자가면역 질환의 치료에 대한 감수성을 결정하는 시험관 내 방법으로서, 대상체로부터의 샘플에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현을 결정하는 단계를 포함하되, 대상체는 인간 항-CD19 항체로 치료를 받았으며, 여기서 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가는 대상체에서 인간 항-CD19 항체의 효능을 나타내는, 방법.
추가 구현예 50. 자가면역 질환의 치료에 대한 반응성이 증가된 한 명 이상의 인간 대상체를 식별하는 시험관 내 방법으로서 ,인간 항-CD19 항체로 치료를 받은 한 명 이상의 대상체로부터의 샘플에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가를 결정하는 단계를 포함하되, 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가는 대상체에서 반응성의 증가에 대응하는, 방법.
추가 구현예 51. 추가 구현예 48 내지 50 중 어느 하나의 시험관 내 방법으로서, 항체 치료 전 대상체로부터의 샘플 또는 자가면역 질환을 가진 대상체로부터의 샘플에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현을 결정하는 단계; 및 발현 증가를 결정하기 위해 하나 이상의 바이오마커의 발현을 비교하는 단계를 포함하는, 방법.
추가 구현예 52. 필요로 하는 인간 대상체에서 SLE 치료에 대한 감수성을 결정하는 시험관 내 방법으로서, 인간 항-CD19 항체로 치료를 받은 SLE 환자로부터의 샘플에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현을 결정하는 단계를 포함하되, 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가는 대상체에서 인간 항-CD19 항체의 효능을 나타내는, 방법.
추가 구현예 53. SLE 치료에 대한 반응성이 증가된 한 명 이상의 인간 대상체를 식별하는 시험관 내 방법으로서 ,인간 항-CD19 항체로 치료를 받은 한 명 이상의 SLE 대상체에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA (CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가를 결정하는 단계를 포함하되, 집단, 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가는 대상체에서 반응성의 증가에 상응하는, 방법.
추가 구현예 54. 추가 구현예 52 또는 53에 있어서, 항체 치료 전 대상체로부터의 샘플 또는 SLE를 갖는 대상체로부터의 샘플에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현을 결정하는 단계; 및 발현 증가를 결정하기 위해 하나 이상의 바이오마커의 발현을 비교하는 단계를 포함하는, 시험관 내 방법.
대안적으로, 추가 구현예 48 내지 54에서 바이오마커는 다음과 같을 수 있다: (a) CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, USP21, 및 IL7R(CD127)로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커; (b) CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, 및 CD28로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커, 및/또는 APP, IL-3RA(CD123), 및 MAP1A로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커; (c) CD27 및 TCF; (d) CD27, TCF7, CCR7, 및 IL7R; (e) CD27, TCF7, CCR7, IL7R, 및 CD28; (f) CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28; 및 (g) APP, IL-3RA(CD123), 및 MAP1A.
추가 구현예 55. 추가 구현예 48 내지 54 중 어느 하나에 있어서, 항-CD19 항체는 모체 IgG Fc 영역과 비교하여 S267E, L328F, 및 이들의 조합으로부터 선택된 Fc 변형을 포함하되, 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른 것인, 시험관 내 방법.
추가 구현예 56. 추가 구현예 48 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), 및 MAP1A로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가는 인간 항-CD19 항체가 대상체에서 유효할 것임을 나타내는, 시험관 내 방법.
추가 구현예 57. 추가 구현예 48 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 바이오마커는 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28로부터 선택되는, 시험관 내 방법.
추가 구현예 58. 추가 구현예 48 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 바이오마커는 TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택되는, 시험관 내 방법.
추가 구현예 59. 추가 구현예 48 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 바이오마커는 CD27 및 APP로부터 선택되는, 시험관 내 방법.
추가 구현예 60. 추가 구현예 48 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 바이오마커는 CD27인, 시험관 내 방법.
추가 구현예 61. 추가 구현예 48 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 바이오마커는 APP인, 시험관 내 방법.
추가 구현예 62. 추가 구현예 48 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 바이오마커는 CD27과 APP의 조합인, 시험관 내 방법.
추가 구현예 63. 구현예 48 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 샘플은 혈액 샘플인, 시험관 내 방법.
추가 구현예 64. 추가 구현예 63에 있어서, 혈액은 T 세포, 형질모세포, 및 이들의 조합을 포함하는, 시험관 내 방법.
추가 구현예 65. 추가 구현예 63에 있어서, 혈액 샘플은 형질세포양 수지상 세포를 포함하는, 시험관 내 방법.
추가 구현예 66. CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현이 증가된 인간 대상체에서 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하기 위한 치료적 유효량의 항-CD19 항체의 용도로서, 항-CD19 항체는 모체 IgG Fc 영역과 비교하여 S267E, L328F 및 이들의 조합으로부터 선택된 Fc 변형을 포함하고, 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른 것인, 용도.
추가 구현예 67. CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현이 증가된 인간 대상체에서 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 치료적 유효량의 항-CD19 항체의 용도로서, 항-CD19 항체는 모체 IgG Fc 영역과 비교하여 S267E, L328F 및 이들의 조합으로부터 선택된 Fc 변형을 포함하고, 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른 것인, 용도.
대안적으로, 추가 구현예 66 또는 67에 있어서, 바이오마커는 다음과 같을 수 있다: (a) CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, USP21, 및 IL7R(CD127)로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커; (b) CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, 및 CD28로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커, 및/또는 APP, IL-3RA(CD123), 및 MAP1A로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커; (c) CD27 및 TCF; (d) CD27, TCF7, CCR7, 및 IL7R; (e) CD27, TCF7, CCR7, IL7R, 및 CD28; (f) CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28; 및 (g) APP, IL-3RA(CD123), 및 MAP1A.
추가 구현예 68. 추가 구현예 66 또는 67에 있어서, 하나 이상의 바이오마커는 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, 및 CD28로부터 선택되는, 용도.
추가 구현예 69. 추가 구현예 66 또는 67에 있어서, 하나 이상의 바이오마커는 TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택되는, 용도.
추가 구현예 70. 추가 구현예 66 또는 67에 있어서, 하나 이상의 바이오마커는 CD27 및 APP로부터 선택되는, 용도.
추가 구현예 71. 추가 구현예 66 또는 67에 있어서, 바이오마커는 CD27인, 용도.
추가 구현예 72. 추가 구현예 66 또는 67에 있어서, 바이오마커는 APP인, 용도.
추가 구현예 73. 추가 구현예 66 또는 67에 있어서, 바이오마커는 CD27과 APP의 조합인, 용도.
특정 구현예가 예시의 목적으로 전술되었지만, 첨부된 청구범위에 기술된 바와 같이 본 발명을 벗어나지 않고서 수많은 세부 사항의 변경이 이루어질 수 있음을 당업자는 이해할 것이다.
SEQUENCE LISTING <110> XENCOR, INC. Ding, Ying Desjarlais, Paul Zack, Debra <120> BIOMARKERS, METHODS, AND COMPOSITIONS FOR TREATING AUTOIMMUNE DISEASE INCLUDING SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOUS (SLE) <130> P295235.WO.01 <140> <141> <150> 63/108,138 <151> 2020-10-30 <150> 63/088,044 <151> 2020-10-06 <160> 15 <210> 1 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HuAM4G7 VL <400> 1 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Gln Asn Val 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Asn Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75 80 Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Met Gln His 85 90 95 Leu Glu Tyr Pro Ile Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 2 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HuAM4G7 VH <400> 2 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Ser Ser Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Thr Tyr Tyr Tyr Gly Thr Arg Val Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 3 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 1 5 10 15 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 20 25 30 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 35 40 45 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 50 55 60 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 65 70 75 80 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 85 90 95 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 100 105 <210> 4 <211> 330 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110 Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240 Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 260 265 270 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 285 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 290 295 300 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330 <210> 5 <211> 330 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> S267E/L328F IgG1 constant chain <400> 5 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110 Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140 Val Val Val Asp Val Glu His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205 Lys Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240 Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 260 265 270 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 285 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 290 295 300 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330 <210> 6 <211> 330 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> G236D/S267E IgG1 constant chain <400> 6 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110 Pro Ala Pro Glu Leu Leu Asp Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140 Val Val Val Asp Val Glu His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240 Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 260 265 270 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 285 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 290 295 300 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330 <210> 7 <211> 219 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HuAM4G7 light chain (VH-Ck) <400> 7 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Gln Asn Val 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Asn Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75 80 Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Met Gln His 85 90 95 Leu Glu Tyr Pro Ile Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 145 150 155 160 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 195 200 205 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 8 <211> 451 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HuAM4G7 IgG1 heavy chain <400> 8 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Ser Ser Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Thr Tyr Tyr Tyr Gly Thr Arg Val Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 260 265 270 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 325 330 335 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 340 345 350 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 355 360 365 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 370 375 380 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445 Pro Gly Lys 450 <210> 9 <211> 451 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HuAM4G7 S267E/L328F heavy chain <400> 9 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Ser Ser Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Thr Tyr Tyr Tyr Gly Thr Arg Val Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Glu His 260 265 270 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Phe Pro Ala Pro Ile 325 330 335 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 340 345 350 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 355 360 365 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 370 375 380 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445 Pro Gly Lys 450 <210> 10 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <400> 10 Arg Ser Ser Lys Ser Leu Gln Asn Val Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr 1 5 10 15 <210> 11 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <400> 11 Arg Met Ser Asn Leu Asn Ser 1 5 <210> 12 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <400> 12 Met Gln His Leu Glu Tyr Pro Ile Thr 1 5 <210> 13 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <400> 13 Ser Tyr Val Met His 1 5 <210> 14 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <400> 14 Trp Ile Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr 1 5 10 <210> 15 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <400> 15 Gly Thr Tyr Tyr Tyr Gly Thr Arg Val Phe Asp Tyr 1 5 10

Claims (73)

  1. 필요로 하는 인간 대상체에서 자가면역 질환을 치료하거나 이의 증상을 감소시키는 방법으로서,
    인간 대상체의 혈액 샘플에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준의 증가를 결정하는 단계; 및
    상기 하나 이상의 바이오마커의 발현이 증가하는 경우, 모체 IgG Fc 영역과 비교하여 S267E, L328F, 및 이들의 조합으로부터 선택된 Fc 변형을 포함하는 인간 항-CD19 항체를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른 것인, 방법.
  2. 자가면역 질환을 치료하거나 이의 증상을 감소시키는 방법으로서,
    CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현의 증가를 결정함으로써 이러한 치료를 필요로 하는 자가면역 질환을 가진 인간 대상체를 선별하는 단계; 및
    모체 IgG Fc 영역과 비교하여 S267E, L328F, 및 이들의 조합으로부터 선택된 Fc 변형을 포함하는 인간 항-CD19 항체를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른 것인, 방법.
  3. 자가면역 질환을 치료하거나 이의 증상을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은:
    상기 대상체가 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준의 증가를 갖는 것으로 식별하는 단계; 및
    모체 IgG Fc 영역과 비교하여 S267E, L328F, 및 이들의 조합으로부터 선택된 Fc 변형을 포함하는 인간 항-CD19 항체를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른 것인, 방법.
  4. 자가면역 질환을 치료하거나 이의 증상을 감소시키기 위해 한 명 이상의 인간 대상체를 선별하는 방법으로서,
    상기 한 명 이상의 대상체에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현의 증가를 결정하는 단계; 및
    발현이 증가한 상기 대상체에게, 모체 IgG Fc 영역과 비교하여 S267E, L328F, 및 이들의 조합으로부터 선택된 Fc 변형을 포함하는 인간 항-CD19 항체를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른 것인, 방법.
  5. 필요로 하는 인간 대상체에서 SLE를 치료하거나 이의 증상을 감소시키는 방법으로서,
    상기 인간 대상체의 혈액 샘플에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준의 증가를 결정하는 단계; 및
    상기 하나 이상의 바이오마커의 발현이 증가하는 경우, 모체 IgG Fc 영역과 비교하여 S267E, L328F, 및 이들의 조합으로부터 선택된 Fc 변형을 포함하는 인간 항-CD19 항체를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른 것인, 방법.
  6. 필요로 하는 인간 대상체에서 SLE를 치료하는 방법으로서,
    CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현의 증가를 결정함으로써 이러한 치료를 필요로 하는 자가면역 질환을 가진 인간 대상체를 선별하는 단계; 및
    모체 IgG Fc 영역과 비교하여 S267E, L328F, 및 이들의 조합으로부터 선택된 Fc 변형을 포함하는 인간 항-CD19 항체를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른 것인, 방법.
  7. 인간 대상체에서 SLE를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은:
    상기 대상체가 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준이 증가된 것으로 식별하는 단계; 및
    모체 IgG Fc 영역과 비교하여 S267E, L328F, 및 이들의 조합으로부터 선택된 Fc 변형을 포함하는 인간 항-CD19 항체를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른 것인, 방법.
  8. SLE 치료를 위한 한 명 이상의 인간 대상체를 선별하는 방법으로서,
    상기 한 명 이상의 대상체에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현의 증가를 결정하는 단계; 및
    발현이 증가한 상기 대상체에게, 모체 IgG Fc 영역과 비교하여 S267E, L328F, 및 이들의 조합으로부터 선택된 Fc 변형을 포함하는 인간 항-CD19 항체를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른 것인, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 바이오마커는 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A로부터 선택되는, 방법.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 바이오마커는 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28로부터 선택되는, 방법.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 바이오마커는 TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택되는, 방법.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 바이오마커는 CD27, 및 APP로부터 선택되는, 방법.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이오마커는 CD27인, 방법.
  14. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이오마커는 APP인, 방법.
  15. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이오마커는 CD27과 APP의 조합인, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정 또는 식별 단계는 상기 대상체의 혈액 샘플에 대한 유전형 검사를 시행하는 단계를 포함하는, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정 또는 식별 단계는 상기 대상체의 혈액 샘플에 대한 단백질체학 검사를 시행하는 단계를 포함하는, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 바이오마커의 발현이 증가되지 않으면 상기 대상체에게 상기 항체를 제공하지 않는, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈액 샘플은 전혈인, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈액 샘플은 T 세포, 형질모세포, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서 상기 혈액 샘플은 형질세포양 수지상 세포를 포함하는, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는:
    서열번호 10을 포함하는 CDR1, 서열번호 11을 포함하는 CDR2, 및 서열번호 12를 포함하는 CDR3을 갖는 가변 영역을 포함하는 경쇄 ;
    서열번호 13을 포함하는 CDR1, 서열번호 14를 포함하는 CDR2, 및 서열번호 15를 포함하는 CDR3; 및 서열번호 4와 비교하여; 및
    서열번호 4와 비교하여 Fc 변형을 갖는 가변 영역을 포함하는 중쇄를 포함하되 ,
    상기 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른 것인, 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는:
    경쇄; 및
    서열번호 2의 아미노산 서열 및 서열번호 4와 비교하여 Fc 영역 S267E 및 L328F에서 아미노산 치환을 포함하는 중쇄를 포함하되, 상기 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른 것인, 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는:
    서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및
    서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는, 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에서 질환의 중증도가 감소되고/감소되거나 개선 상실(LOI)까지의 일수가 증가하는, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 항-CD19 항체는 피하 투여되는, 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체로부터 혈액 샘플을 수득하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  28. 제1항 내지 제4항 또는 제9항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 자가면역 질환은 SLE 및 류마티스 관절염으로부터 선택되는, 방법.
  29. 자가면역 질환의 치료를 위한 치료 효능을 개선하는 방법으로서,
    자가면역 질환을 갖는 대상체에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현을 결정하는 단계를 포함하되,
    상기 대상체에서 상기 하나 이상의 바이오마커의 발현의 증가는 모체 IgG Fc 영역과 비교하여 S267E, L328F, 및 이들의 조합으로부터 선택된 Fc 변형을 포함하는 인간 항-CD19 항체의 효능을 나타내고, 상기 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른 것인, 방법.
  30. 필요로 하는 인간 대상체에서 자가면역 질환의 치료에 대한 감수성을 결정하는 방법으로서,
    상기 대상체에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현을 결정하는 단계를 포함하되,
    상기 대상체에서 상기 하나 이상의 바이오마커의 발현의 증가는 모체 IgG Fc 영역과 비교하여 S267E, L328F, 및 이들의 조합으로부터 선택된 Fc 변형을 포함하는 인간 항-CD19 항체의 효능을 나타내고, 상기 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른 것인, 방법.
  31. 자가면역 질환의 치료에 대한 반응성이 증가된 한 명 이상의 인간 대상체를 선별하는 방법으로서,
    상기 한 명 이상의 대상체에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현의 증가를 결정하는 단계를 포함하되,
    상기 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가는 상기 대상체에서 반응성의 증가에 상응하는 것인, 방법.
  32. SLE의 치료를 위한 치료 효능을 개선하는 방법으로서,
    SLE를 갖는 대상체에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현을 결정하는 단계를 포함하되,
    상기 대상체에서 상기 하나 이상의 바이오마커의 발현의 증가는 모체 IgG Fc 영역과 비교하여 S267E, L328F, 및 이들의 조합으로부터 선택된 Fc 변형을 포함하는 인간 항-CD19 항체의 효능을 나타내고, 상기 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른 것인, 방법.
  33. 필요로 하는 인간 대상체에서 SLE의 치료에 대한 감수성을 결정하는 방법으로서,
    상기 대상체에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현을 결정하는 단계를 포함하되,
    상기 대상체에서 상기 하나 이상의 바이오마커의 발현의 증가는 모체 IgG Fc 영역과 비교하여 S267E, L328F, 및 이들의 조합으로부터 선택된 Fc 변형을 포함하는 인간 항-CD19 항체의 효능을 나타내고, 상기 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른 것인, 방법.
  34. SLE 치료에 대한 반응성이 증가된 한 명 이상의 인간 대상체를 선별하는 방법으로서,
    상기 한 명 이상의 대상체에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현의 증가를 결정하는 단계를 포함하되, 상기 모집단, 상기 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가는 상기 대상체의 반응성의 증가에 상응하는 것인, 방법.
  35. 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), 및 MAP1A로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가는 상기 인간 항-CD19 항체가 상기 대상체에서 유효할 것임을 나타내는, 방법.
  36. 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 바이오마커는 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28로부터 선택되는, 방법.
  37. 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 바이오마커는 TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택되는, 방법.
  38. 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 바이오마커는 CD27, 및 APP로부터 선택되는, 방법.
  39. 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이오마커는 CD27인, 방법.
  40. 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이오마커는 APP인, 방법.
  41. 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이오마커는 CD27과 APP의 조합인, 방법.
  42. 제29항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정 또는 식별 단계는 상기 대상체의 혈액 샘플에 대한 유전형 검사를 시행하는 단계를 포함하는, 방법.
  43. 제29항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정 또는 식별 단계는 상기 대상체의 혈액 샘플에 대한 단백질체학 검사를 시행하는 단계를 포함하는, 방법.
  44. 제29항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 바이오마커의 발현이 증가되지 않는 경우, 상기 대상체에게 상기 항체가 제공되지 않는, 방법.
  45. 제29항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈액 샘플은 전혈인, 방법.
  46. 제29항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈액 샘플은 T 세포, 형질모세포, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
  47. 제29항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈액 샘플은 형질세포양 수지상 세포를 포함하는, 방법.
  48. 자가면역 질환의 치료를 위한 치료 효능을 개선하는 시험관 내 방법으로서,
    자가면역 질환을 갖는 대상체로부터의 샘플에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현을 결정하는 단계를 포함하되,
    상기 하나 이상의 바이오마커의 발현의 증가는 상기 대상체에서 인간 항-CD19 항체의 효능을 나타내는 것인, 시험관 내 방법.
  49. 필요로 하는 인간 대상체에서 자가면역 질환의 치료에 대한 감수성을 결정하는 시험관 내 방법으로서,
    상기 대상체로부터의 샘플에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현을 결정하는 단계를 포함하되, 상기 대상체는 인간 항-CD19 항체로 치료를 받았고,
    상기 하나 이상의 바이오마커의 발현의 증가는 상기 대상체에서 인간 항-CD19 항체의 효능을 나타내는 것인, 시험관 내 방법.
  50. 자가면역 질환의 치료에 대한 반응성이 증가된 한 명 이상의 인간 대상체를 식별하는 시험관 내 방법으로서,
    인간 항-CD19-항체로 치료받은 상기 한 명 이상의 대상체로부터의 샘플에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현의 증가를 결정하는 단계를 포함하되,
    상기 하나 이상의 바이오마커의 증가된 발현은 상기 대상체에서 반응성의 증가에 상응하는 것인, 시험관 내 방법.
  51. 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체 치료 전 상기 대상체로부터의 샘플 또는 자가면역 질환을 갖는 대상체로부터의 샘플에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현을 결정하는 단계; 및
    상기 하나 이상의 바이오마커의 발현을 비교하여 벌현 증가를 결정하는 단계를 포함하는, 시험관 내 방법.
  52. 필요로 하는 인간 대상체에서 SLE의 치료에 대한 감수성을 결정하는 시험관 내 방법으로서,
    인간 항-CD19 항체로 치료를 받은 상기 SLE 환자로부터의 샘플에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현을 결정하는 단계를 포함하되,
    상기 하나 이상의 바이오마커의 발현의 증가는 상기 대상체에서 인간 항-CD19 항체의 효능을 나타내는 것인, 시험관 내 방법.
  53. SLE 치료에 대한 반응성이 증가된 한 명 이상의 인간 대상체를 식별하는 시험관 내 방법으로서,
    인간 항-CD19 항체로 치료를 받은 상기 한 명 이상의 대상체에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현의 증가를 결정하는 단계를 포함하되,
    상기 모집단, 상기 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가는 상기 대상체에서의 반응성의 증가에 상응하는, 시험관 내 방법.
  54. 제52항 또는 제53항에 있어서,
    항체 치료 전 상기 대상체로부터의 샘플 또는 SLE를 갖는 대상체로부터의 샘플에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현을 결정하는 단계; 및
    상기 하나 이상의 바이오마커의 발현을 비교하여 벌현 증가를 결정하는 단계를 포함하는, 시험관 내 방법.
  55. 제48항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD19 항체는 모체 IgG Fc 영역과 비교하여 S267E, L328F, 및 이들의 조합으로부터 선택된 Fc 변형을 포함하되, 상기 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른 것인, 시험관 내 방법.
  56. 제48항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에서 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), 및 MAP1A로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가는 상기 인간 항-CD19 항체가 상기 대상체에서 유효할 것임을 나타내는, 시험관 내 방법.
  57. 제48항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 바이오마커는 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28로부터 선택되는, 시험관 내 방법.
  58. 제48항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 바이오마커는 TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택되는, 시험관 내 방법.
  59. 제48항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 바이오마커는 CD27, 및 APP로부터 선택되는, 시험관 내 방법.
  60. 제48항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이오마커는 CD27인, 시험관 내 방법.
  61. 제48항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이오마커는 APP인, 시험관 내 방법.
  62. 제48항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이오마커는 CD27과 APP의 조합인, 시험관 내 방법.
  63. 제48항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 샘플은 혈액 샘플인, 시험관 내 방법.
  64. 제63항에 있어서, 상기 혈액은 T 세포, 형질모세포, 및 이들의 조합을 포함하는, 시험관 내 방법.
  65. 제63항에 있어서, 상기 혈액 샘플은 형질세포양 수지상 세포를 포함하는, 시험관 내 방법.
  66. CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현이 증가된 인간 대상체에서 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하기 위한 치료적 유효량의 항-CD19 항체의 용도로서, 상기 항-CD19 항체는 모체 IgG Fc 영역과 비교하여 S267E, L328F 및 이들의 조합으로부터 선택된 Fc 변형을 포함하고, 상기 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른 것인, 용도.
  67. CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, CD28, APP, IL-3RA(CD123), MAP1A, TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현이 증가된 인간 대상체에서 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 치료적 유효량의 항-CD19 항체의 용도로서, 상기 항-CD19 항체는 모체 IgG Fc 영역과 비교하여 S267E, L328F 및 이들의 조합으로부터 선택된 Fc 변형을 포함하고, 상기 넘버링은 Kabat의 경우와 같이 EU 지수에 따른 것인, 용도.
  68. 제66항 또는 제67항에 있어서, 상기 하나 이상의 바이오마커는 CD27, TCF7, CD40LG, FOXP3, 및 CD28로부터 선택되는, 용도.
  69. 제66항 또는 제67항에 있어서, 상기 하나 이상의 바이오마커는 TRABD2A, ST6GAL1, ATAD5, ATP13A2, SLC17A9, TBC1D4, MAL, ACY3, DNPH1, CNDP2, CLCN5, CALR, ST3GAL5, 및 USP21로부터 선택되는, 용도.
  70. 제66항 또는 제67항에 있어서, 상기 하나 이상의 바이오마커는 CD27 및 APP로부터 선택되는, 용도.
  71. 제66항 또는 제67항에 있어서, 상기 바이오마커는 CD27인, 용도.
  72. 제66항 또는 제67항에 있어서, 상기 바이오마커는 APP인, 용도.
  73. 제66항 또는 제67항에 있어서, 상기 바이오마커는 CD27과 APP의 조합인, 용도.
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