JP2023544200A - 全身性エリテマトーデス（ｓｌｅ）を含む自己免疫疾患を治療するためのバイオマーカー、方法、及び組成物 - Google Patents

全身性エリテマトーデス（ｓｌｅ）を含む自己免疫疾患を治療するためのバイオマーカー、方法、及び組成物 Download PDF

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Abstract

本開示は、一つ又は複数のバイオマーカーを検出する、ならびに／あるいは、そのようなバイオマーカーの存在に基づいて、自己免疫疾患、例えば全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）などを抗ＣＤ１９抗体で治療する方法に関する。バイオマーカーは、別々で、又は組み合わせであり得、それらの検出は、複数の異なる方法において使用することができる。

Description

関連出願への相互参照
本出願は、米国仮特許出願第６３／０８８，４４４号（２０２０年１０月６日出願）、及び米国仮特許出願第６３／１０８，１３８号（２０２０年１０月３０日出願）に対する優先権を主張し、各々の全内容が参照により本明細書中に組み入れられる。
配列リスト
即時出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に出願された配列リストを含み、その全体において参照により本明細書中に組み入れられる。当該ＡＳＣＩＩコピーは、２０２１年９月２７日に作成されており、Ｐ２９５２６６＿ＷＯ＿０１＿ＳＬ．ｔｘｔと名付けられ、２３，１５２バイトのサイズである。
本開示は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）治療効果のバイオマーカー、抗ＣＤ１９抗体を用いたＳＬＥを治療する方法、及びそのような方法のために有用であり得る組成物に関する。
ＳＬＥは、複数の器官に影響を及ぼし得る慢性全身性自己免疫疾患である。ＳＬＥについてのＡＣＲ分類基準（Ｔａｎ ｅｔ ａｌ．，１９８２）は、蝶形紅斑、円板状発疹、光過敏性、関節炎、漿膜炎、腎臓障害、神経障害、血液障害、免疫障害（自己抗体）、及び抗核抗体（ＡＮＡ）を含み、それらのうち、１１のいずれか４つが、ＳＬＥを有するとしてヒト対象を分類するために存在することができる。ＳＬＥは、典型的には、１５～４５歳の若い女性の疾患であり、女性における発生率は男性よりも１０倍高い。いくつかの民族差があり、アフリカ、ヒスパニック、アジア、及びネイティブアメリカン系統の人々においてより高い疾患の有病率及び重症度を伴う。死亡のリスクは１０年で５～１０％まで減少した一方で、ヒト対象は、依然として、活性疾患、感染症、心血管系の原因、及び治療関連効果で死亡する。改善した生存率にもかかわらず、ヒト対象の１５％だけが、１年間にわたり持続した良好な又は優れた疾患管理を有すると推定される。
ＳＬＥは現在、治癒不能である。治療の目的は、炎症及び器官への損傷を低下させ、疾患の悪化を防止又は逆転させることである。治療は、関与する器官系及び炎症の量に対して調整されるが、しかし、使用される薬剤の大半が、組み合わせにおいて頻繁に使用される非特異的免疫抑制剤である。皮膚及び／又は関節を含む軽度形態のＳＬＥについては、局所又は低用量の経口ステロイド、ヒドロキシクロロキン、ＮＳＡＩＤ、及び／又はメトトレキサートが、しばしば、治療の頼みの綱である。他の器官系の関与によって、しばしば、薬剤、例えばアザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、又はベリムマブなどと一緒に、より高用量の経口ステロイドが正当化される。侵襲性治療が、重要な器官が関与する場合には、器官の損傷又は不全を予防するために正当化される。シクロホスファミド、アザチオプリン、又はミコフェノール酸モフェチルを伴う高用量の経口又はＩＶコルチコステロイドが、腎臓、ＣＶＳ、及び造血系における器官の脅威となる疾患について使用され得る。治療薬の多くが、特に若い女性にとって、それらの長期の安全性プロファイルのため、最適な治療には満たない。例えば、コルチコステロイドの長期使用は、高血圧、糖尿病、骨粗しょう症、及び感染リスクに導き得るのに対し、シクロホスファミドは、不妊及び膀胱癌に導き得る。ＳＬＥについてのわずかに一つの新たな治療であるベリムマブが、５０年以上にわたり承認されている。従って、疾患を長期管理するために、より標的化された薬剤についての必要性がある。
Ｂ細胞活性化を抑制する、増加したＦｃγＲＩＩｂ結合を伴う抗ＣＤ１９抗体であるオベキセリマブ（本明細書中で「ＸｍＡｂ５８７１」及び「ＨｕＡＭＡＧ７」として互換的に使用される）についての以前の第２相ＳＬＥ治験の結果では、ステロイドに対するベースライン応答の喪失を測定した主要評価項目は満たされなかった。
一態様では、本開示は、自己免疫疾患の治療のための治療有効性を改善する方法に関する。ＳＬＥを有する対象におけるＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの発現が決定される。あるいは、ＳＬＥを有する対象におけるＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、ＵＳＰ２１、及びＩＬ７Ｒ（ＣＤ１２７）から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの発現が決定される。一つ又は複数のバイオマーカーの発現の増加は、親ＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びそれらの組み合わせから選択されるＦｃ改変を含むヒト抗ＣＤ１９抗体の有効性を示し、ナンバリングは、対象において、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う。
別の態様では、本開示は、それを必要とするヒト対象において、自己免疫疾患のための治療に対する感受性を決定する方法に関する。対象におけるＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの発現が決定される。一つ又は複数のバイオマーカーの発現の増加は、親ＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びそれらの組み合わせから選択されるＦｃ改変を含むヒト抗ＣＤ１９抗体の有効性を示し、ナンバリングは、対象において、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う。
別の態様では、本開示は、自己免疫疾患を治療する又はその症状を低下させるために、一人又は複数のヒト対象を選択する方法に関する。一人又は複数の対象におけるＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現を決定する発現を決定する。一つ又は複数のバイオマーカーの発現における増加は、抗体治療が対象において有効であることを示す。
別の態様では、対象におけるＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの発現の増加は、ヒト抗ＣＤ１９抗体が対象において効果的であることを示す。
別の態様では、対象におけるＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの発現の増加の非存在は、ヒト抗ＣＤ１９抗体が対象において効果的ではないことを示す。
別の態様では、対象におけるＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの発現の増加の非存在は、ヒト抗ＣＤ１９抗体が対象に有害であることを示す。
別の態様では、本開示は、ＳＬＥの治療のための治療有効性を改善する方法に関する。ＳＬＥを有する対象におけるＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの発現が決定される。一つ又は複数のバイオマーカーの発現の増加は、親ＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びそれらの組み合わせから選択されるＦｃ改変を含むヒト抗ＣＤ１９抗体の有効性を示し、ナンバリングは、対象において、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う。
別の態様では、本開示は、それを必要とするヒト対象におけるＳＬＥについての治療に対する感受性を決定する方法に関する。対象におけるＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの発現。一つ又は複数のバイオマーカーの発現の増加は、親ＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びそれらの組み合わせから選択されるＦｃ改変を含むヒト抗ＣＤ１９抗体の有効性を示し、ナンバリングは、対象において、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う。
別の態様では、対象におけるＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの発現の増加は、ヒト抗ＣＤ１９抗体が対象において効果的であることを示す。
別の態様では、対象におけるＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの発現の増加の非存在は、ヒト抗ＣＤ１９抗体が対象において効果的ではないことを示す。
別の態様では、対象におけるＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの発現の増加の非存在は、ヒト抗ＣＤ１９抗体が対象に有害であることを示す。
別の態様では、本開示は、それを必要とするヒト対象において、ＳＬＥを治療する、又はその症状を低下させる方法に関する。この方法は、ヒト対象の血液サンプル中のＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの増加した発現レベルを決定することを含む。一つ又は複数のバイオマーカーの発現が増加する場合、ヒト抗ＣＤ１９抗体が投与される。特定の実施形態では、抗体は、親ＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びそれらの組み合わせから選択されるＦｃ改変を含み、それにおいて、ナンバリングは、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う。
別の態様では、本開示は、ＳＬＥの症状を治療する又は低下させる方法に関する。それを必要とするヒト対象が、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択されたバイオマーカーの増加発現を決定することにより選択される。一つ又は複数のバイオマーカーの発現が増加する場合、ヒト抗ＣＤ１９抗体が投与される。特定の実施形態では、抗体は、親ＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びそれらの組み合わせから選択されるＦｃ改変を含み、それにおいて、ナンバリングは、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う。
別の態様では、本開示は、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの上昇レベルを発現する血液組織を有するとして対象を特定することにより、その中のヒト対象におけるＳＬＥを治療するための方法に関する。対象が、一つ又は複数のバイオマーカーの発現を有するとして特定される場合、ヒト抗ＣＤ１９抗体が投与される。特定の実施形態では、抗体は、親ＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びそれらの組み合わせから選択されるＦｃ改変を含み、それにおいて、ナンバリングは、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う。
別の態様では、一つ又は複数のバイオマーカーは、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａから選択される。さらなる態様では、一つ又は複数のバイオマーカーは、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８から選択される。さらに、さらなる態様では、一つ又は複数のバイオマーカーは、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される。
別の態様では、一つ又は複数のバイオマーカーは、ＣＤ２７、ＡＰＰ、及びそれらの組み合わせから選択される。一部のバリエーションでは、バイオマーカーはＣＤ２７である。一部のバリエーションでは、バイオマーカーはＡＰＰである。一部のバリエーションでは、バイオマーカーはＣＤ２７及びＡＰＰの組み合わせである。
別の態様では、一つ又は複数のバイオマーカーの発現が増加していない場合、次に抗体は対象から控えられる。
別の態様では、決定又は特定工程は、対象の血液サンプルに遺伝子型判定テストを施すことを含む。
別の態様では、決定又は特定する工程は、対象の血液サンプルにプロテオミクステストを施すことを含む。
別の態様では、血液サンプルは全血液である。あるいは、血液サンプルは、Ｔ細胞、形質芽球、及びそれらの組み合わせから選択される。別のバリエーションでは、血液サンプルは、形質細胞様樹状細胞であり得る。
別の態様では、開示されるのは、治療有効量の抗ＣＤ１９抗体を用いて、それを必要とするヒト対象において全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法である。一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、配列番号１０を含むＣＤＲ１、配列番号１１を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２を含むＣＤＲ３を有する可変領域を含む軽鎖；ならびに配列番号１３を含むＣＤＲ１、配列番号１４を含むＣＤＲ２、及び配列番号１５を含むＣＤＲ３を有する可変領域を含む重鎖を含み、それにおいて、重鎖は、配列番号４と比較して、Ｆｃ領域中にアミノ酸置換Ｓ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆを含み、それにおいて、ナンバリングは、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う。
別の態様では、開示されるのは、治療有効量の抗ＣＤ１９抗体を用いて、それを必要とするヒト対象において全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法であって、それにおいて、抗ＣＤ１９抗体は、軽鎖；及び配列番号２のアミノ酸配列、ならびに配列番号４と比較してＦｃ領域中にアミノ酸置換Ｓ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆを含む重鎖を含み、それにおいて、ナンバリングは、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う。
別の態様では、開示されるのは、治療有効量の抗ＣＤ１９抗体を用いてそれを必要とするヒト対象において全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法であって、それにおいて、抗ＣＤ１９抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
別の態様では、開示される方法の抗ＣＤ１９抗体の治療有効量は、少なくとも１０用量について、１４日毎に約５．０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体の治療有効量は、少なくとも１５用量について、１４日毎に約５．０ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体の治療有効量は、少なくとも１６用量について、１４日毎に約５．０ｍｇ／ｋｇである。
別の態様では、抗ＣＤ１９抗体の治療有効量は、７日毎に約１２５ｍｇである。一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体の治療有効量は、少なくとも２０用量について、７日毎に約１２５ｍｇである。さらなる実施形態では、抗ＣＤ１９抗体の治療有効量は、少なくとも３０用量について、７日毎に約１２５ｍｇである。別の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体の治療有効量は、少なくとも３２用量について、７日毎に約１２５ｍｇである。
別の態様では、開示される方法の抗ＣＤ１９抗体の治療有効量は、１４日毎に約２５０ｍｇである。一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体の治療有効量は、少なくとも１０用量について、１４日毎に約２５０ｍｇである。別の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体の治療有効量は、少なくとも１５用量について、１４日毎に約２５０ｍｇである。さらなる実施形態では、抗ＣＤ１９抗体の治療有効量は、少なくとも１６用量について、１４日毎に約２５０ｍｇである。
別の態様では、抗ＣＤ１９抗体が静脈内に提供される。
別の態様では、抗ＣＤ１９抗体が皮下に提供される。
さらに別の態様では、開示されるのは、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択されるバイオマーカーの増加発現を有する、それを必要とするヒト対象において全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療するための治療有効量の抗ＣＤ１９抗体の使用である。さらに別の態様では、開示されるのは、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択されるバイオマーカーの増加発現を有する、それを必要とするヒト対象において全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療するための医薬の製造における治療有効量の抗ＣＤ１９抗体の使用である。一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、配列番号１０を含むＣＤＲ１、配列番号１１を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２を含むＣＤＲ３を有する可変領域を含む軽鎖；ならびに配列番号１３を含むＣＤＲ１、配列番号１４を含むＣＤＲ２、及び配列番号１５を含むＣＤＲ３を有する可変領域を含む重鎖を含み、それにおいて、重鎖は、配列番号４と比較して、Ｆｃ領域中にアミノ酸置換Ｓ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆを含み、それにおいて、ナンバリングは、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う。別の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
本明細書中に記載される方法は、任意の組み合わせにおいて、再発している、又はリツキシマブに対して再発性もしくは難治性である対象を選択することを含み得る。
図の簡単な説明
適用ファイルは、カラーで、実行された少なくとも一つの図面を含む。カラー図面を伴う本特許出願公開の写しは、要請及び必要な料金の支払い時に、事務局により提供される。
前述の要約、ならびに本発明の以下の詳細な説明は、添付の図と併せて読まれた場合に、より良く理解されるであろう。本発明を例証する目的のために、図は、本発明の実施形態を示す。しかし、本発明は、示される正確な配置、実施例、及び手段に限定されないことが理解すべきである。
図１Ａは、Ｂ細胞表面上の阻害的Ｆｃγ受容体ＦｃγＲＩＩｂとの免疫複合体の会合による、抗原活性化Ｂ細胞の下方調節を描写する。
図１Ｂは、γオベキセリマブによるＢ細胞受容体関連の膜タンパク質ＣＤ１９及びＦｃＲＩＩｂの共ライゲーションを描写し、Ｂ細胞における多くの活性化経路の阻害をもたらす。
図２は、臨床治験についての事象のタイムラインを例証する。
図３は、２２５日目の計画来院までの改善の喪失（ＬＯＩ）までの時間を描写する。
図４は、疾患ＮＡＤＩＲから試験終了時までのＳＬＥＤＡＩにおける変化を描写する（平均値の差、９５％ ＣＩ、最終来院時１．４０４ ｐ＝０．０４５６）。
図５は、本発明の実施形態の様々な可変領域、重鎖定常領域、ＣＤＲ及び全長抗体のアミノ酸配列を列挙する。 図５は、本発明の実施形態の様々な可変領域、重鎖定常領域、ＣＤＲ及び全長抗体のアミノ酸配列を列挙する。
図６は、オベキセリマブ有効性の単一のバイオマーカー予測因子としてのＣＤ２７の交差検証解析を描写する。
図７Ａは、ＣＤ２７発現とＴ細胞遺伝子との相関を示す。
図７Ｂは、複数のＴ細胞遺伝子のカプランマイヤー予測性を描写しており、ＣＤ４０Ｌ、ＦｏｘＰ３、ＣＤ２８、ＴＣＦ７バイオマーカーが、オベキセリマブの有効性を予測することを示す。
図７Ｃは、ＰＢＭＣ ＲＮＡｓｅｑデータベースにおいて、ペースにおいて最も高い発現を伴う遺伝子を示す。
図８Ａ～８Ｄは、抗体及びプラセボ対象についての処置の有効性の予測因子としての、Ａ）ＣＤ２７、Ｂ）ＴＣＦ７、Ｃ）ＦＯＸＰ３、及びＤ）ＣＤ２８発現の交差検証済みの解析を示す。 同上。 同上。 同上。
図９Ａは、プラセボと比較して、ベースラインＣＤ８６発現のパーセントにおける実質的な初期の低下を、オベキセリマブ投与後の時間の関数として描写する。
図９Ｂの抗破傷風ＩｇＧ（ｕ／ｍｌ）は、２１日目の別々のコホートの各々についての抗破傷風応答の阻害を示す。
図１０Ａ～１０Ｃは、オベキセリマブでの投与時に、ＬＯＩまでの増加した時間を有するＳＬＥ対象が、それぞれＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、及びＭＡＰ１Ａの増加発現を有することを示す。 同上。 同上。
図１１Ａ～１１Ｄは、測定された応答率が、二つのバイオマーカーＣＤ２７及びＡＰＰ予測モデルで陽性の対象について、３２週で、ｃＤＸ＋（５０％）対象の四つの目印の評価項目（Ａ）ＳＲＩ－４（Ｂ）ＳＲＩ－６（Ｃ）ＬＬＤＡＳ（Ｄ）ＢＩＣＬＡの間で有意に増大していることを示す。
図１２Ａ～１２Ｄは、組み合わされた二つのＣＤ２７及びＡＰＰバイオマーカーが、ＳＬＥ対象におけるＬＯＩを強く予測することを描写する。 同上。 同上。 同上。
図１３Ａ～１３Ｄは、評価可能なベースライン全血液トランスクリプトーム（ＲＮＡ－ｓｅｑ）データを有し、再燃なしで試験を完了した、又は再燃を経験した、ＳＬＥを伴う対象における、プラセボ（上曲線）と比較した、オベキセリマブ（下曲線）の薬力学的効果を示す。
図１４Ａは、４０％バイオマーカー陽性群の予測可能性を描写する。
図１４Ｂは、６０％バイオマーカー陽性群の予測可能性を描写する。
図１５Ａ～１５Ｑは、抗体処置対象及びプラセボ対象の有効性の予測因子としての、Ａ）ＴＲＡＢＤ２Ａ、Ｂ）ＳＴ６ＧＡＬ１、Ｃ）ＡＴＡＤ５、Ｄ）ＡＴＰ１３Ａ２、Ｅ）ＳＬＣ１７Ａ９、Ｆ）ＴＢＣ１Ｄ４、Ｇ）ＭＡＬ、Ｈ）ＡＣＹ３、Ｉ）ＤＮＰＨ１、Ｊ）ＣＮＤＰ２、Ｋ）ＣＬＣＮ５、Ｌ）ＣＡＬＲ、Ｍ）ＳＴ３ＧＡＬ５、Ｎ）ＵＳＰ２１、Ｏ）ＣＤ４０ＬＧ、Ｐ）ＦＯＸＰ３、及びＱ）ＴＣＦ７発現の交差検証解析を描写する。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。
図１６Ａ～Ｃは、オベキセリマブ活性についての適切な予測因子である、追加の２遺伝子、４遺伝子、及び５遺伝子のバイオマーカーの組み合わせを示す。図１６Ａは、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＣＲ７、及びＩＬ７Ｒの４遺伝子シグネチャーを示す。図１６Ｂは、ＣＤ２７及びＴＣＦ７の２遺伝子シグネチャーを示す。図１６Ｃは、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＣＲ７、ＩＬ７Ｒ、及びＣＤ２８の５遺伝子シグネチャーを示す。 同上。 同上。
本開示は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）治療の有効性のバイオマーカー、抗ＣＤ１９抗体でＳＬＥを治療する方法、及びそのような方法のために有用であり得る組成物を提供する。
定義
本明細書中に記載するのは、いくつかの定義である。そのような定義は、文法的な等価物を包含することを意味する。
文脈により他に要求されない限り、本明細書中で及び特許請求の範囲中で使用される単数形用語は、複数形を含むものとし、複数形用語は単数形を含むものとする。
「又は」の使用は、他に記述されない場合、「及び／又は」を意味する。さらに、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、ならびに他の形態、例えば「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの使用は、包括的であることを意図しており、列挙された要素以外の追加の要素があり得ることを意味する。また、用語、例えば「要素」又は「成分」などは、他に具体的に記述されない場合、一つのユニットを含む要素及び成分ならびに１を上回るサブユニットを含む要素及び成分の両方を包含する。
様々な変化が、本開示の範囲から逸脱することなく、上に記載する組成物、方法、及びキットにおいて作製することができるため、上の記載において及び以下に与えられる実施例において含まれる全ての事項が、限定する意味でではなく、例証として解釈されるべきであることが意図される。
値の範囲が提供される場合、各介在値は、文脈が他を明確に指示しない場合、その範囲の上限と下限の間の下限の単位の１０分の１まで、及びその記述される範囲中の任意の他の記述される値又は介在値が、本発明内に包含されることが理解される。これらのより小さな範囲の上限及び下限は、独立してより小さな範囲中に含まれてもよく、また、本発明内に包含され、記述される範囲中の任意の具体的に除外される限度の対象となる。記述される範囲が、限度の一つ又は両方を含む場合、それらに含まれる限度のいずれか又は両方を除外する範囲がまた、本発明中に含まれる。
「投与される」又は「投与」は、限定されないが、注射可能な形態、例えば、静脈内、筋肉内、皮内もしくは皮下経路、又は粘膜経路などによる、例えば、吸入用の経鼻スプレーもしくはエアロゾルとして、又は摂取可能な溶液、カプセルもしくは錠剤としての送達を含む。
「抗体」は、認識されたイムノグロブリン遺伝子の全部又は一部により実質的にコードされる一つ又は複数のポリペプチドからなるタンパク質を意味する。認識されるイムノグロブリン遺伝子は、例えば、ヒトにおいて、カッパ（κ）、ラムダ（λ）、及び重鎖遺伝子座を含み、それらは一緒に、無数の可変領域遺伝子、ならびに、それぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４）、ＩｇＥ、ならびにＩｇＡ（ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）アイソタイプをコードする定常領域遺伝子ミュー（μ）、デルタ（δ）、ガンマ（γ）、シグマ（σ）、及びアルファ（α）を含む。本明細書中の抗体は、全長抗体及び抗体断片を含むことを意味し、任意の生物からの天然抗体、操作された抗体、又は実験的な、治療的な、もしくは他の目的のために組換え的に生成された抗体を指し得る。
本明細書中の「自己免疫疾患」は、同種膵島移植拒絶反応、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性アジソン病、抗好中球細胞質自己抗体（ＡＮＣＡ）、副腎の自己免疫疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性心筋炎、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性蕁麻疹、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、キャッスルマン症候群、セリアックスプルース皮膚炎、慢性疲労免疫不全症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、ＣＲＥＳＴ症候群、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円盤状狼瘡、本態性混合型クリオグロブリン血症、第ＶＩＩＩ因子欠乏症、線維筋痛症－線維筋炎、糸球体腎炎、バセドウ病、ギランバレー、グッドパスチャー症候群、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、橋本甲状腺炎、血友病Ａ、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡニューロパシー、ＩｇＧ４－ＲＤ、ＩｇＭポリニューロパシー、免疫介在性血小板減少症、若年性関節炎、川崎病、足底苔癬、エリテマトーデス、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、１型糖尿病、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎及び皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症（ａｇａｍｍａｇｌｏｂｉｎｕｌｉｎｅｍｉａ）、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、レイノルズ現象、ライター症候群、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン（Ｓｊｏｒｇｅｎ’ｓ ）症候群、固形臓器移植拒絶反応、スティッフマン症候群、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、血栓性血小板減少性紫斑病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、脈管炎、例えば疱疹状皮膚炎、血管炎、白斑、ウェグナー肉芽腫症などを含む。
「ＣＤ１９」は、ＣＤ１９として公知のタンパク質を指し、以下の同義語を有する：Ｂ４、Ｂ－リンパ球抗原ＣＤ１９、Ｂリンパ球表面抗原Ｂ４、ＣＶＩＤ３、分化抗原ＣＤ１９、ＭＧＣ１２８０２、及びＴ細胞表面抗原Ｌｅｕ－１２。ＣＤ１９について特異的な一つの抗体は、開示される抗体であり、以下にさらに記載されている。ＣＤ１９について特異的な一部の追加の抗体が、ＷＯ２００５０１２４９３（ＵＳ７１０９３０４）、ＷＯ２０１００５３７１６（ＵＳ１２／２６６，９９９）（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）；ＷＯ２００７００２２２３（ＵＳＵＳ８０９７７０３）（Ｍｅｄａｒｅｘ）；ＷＯ２００８０２２１５２（１２／３７７，２５１）及びＷＯ２００８１５０４９４（Ｘｅｎｃｏｒ）、ＷＯ２００８０３１０５６（ＵＳ１１／８５２，１０６）（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）；ＷＯ２００７０７６９５０（ＵＳ１１／６４８，５０５）（Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ ＧｍｂＨ）；ＷＯ ２００９／０５２４３１（ＵＳ１２／２５３，８９５）（Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）；ならびにＷＯ２０１００９５０３１（１２／７１０，４４２）（Ｇｌｅｎｍａｒｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＷＯ２０１２０１０５６２及びＷＯ２０１２０１０５６１（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＷＯ２０１１１４７８３４（Ｒｏｃｈｅ Ｇｌｙｃａｒｔ）、及びＷＯ２０１２／１５６４５５（Ｓａｎｏｆｉ）において記載されており、それらは、それらの全体において参照により組み入れられる。特定の実施形態では、これらの追加の抗体は、本開示において使用され得る。
「ＣＤＲ」又は「相補性決定領域」は、抗原結合部位を形成する、重鎖及び軽鎖の可変ドメイン中のループである。一般的に、合計で六つのＣＤＲがあり、重鎖及び軽鎖毎に各三つ、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３が指定される。
抗体の「定常領域」は、軽鎖又は重鎖イムノグロブリン定常領域遺伝子の一つによりコードされる、抗体の領域を意味する。本明細書中で使用される「定常軽鎖」又は「軽鎖定常領域」により、カッパ（Ｃκ）又はラムダ（Ｃλ）軽鎖によりコードされる、抗体の領域を意味する。定常軽鎖は、典型的には、単一ドメインを含み、本明細書中に定義されるように、Ｃκ又はＣλの位置１０８～２１４を指し、ここで、ナンバリングはＥＵインデックスに従う。本明細書中で使用される「定常重鎖」又は「重鎖定常領域」により、それぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、又はＩｇＥとして抗体のアイソタイプを定義するための、ミュー、デルタ、ガンマ、アルファ、又はイプシロン遺伝子によりコードされる、抗体の領域を意味する。全長ＩｇＧ抗体については、定常重鎖は、本明細書中で定義されるように、ＣＨ１ドメインのＮ末端からＣＨ３ドメインのＣ末端を指し、このように、位置１１８－４４７を含み、それにおいて、ナンバリングはＥＵインデックスに従う。
「Ｆｃ」又は「Ｆｃ領域」は、第一の定常領域イムノグロブリンドメイン、及び、一部の場合では、ヒンジの一部を除く、抗体の定常領域を含むポリペプチドを意味する。このように、Ｆｃは、ＩｇＡ、ＩｇＤ、及びＩｇＧの最後の二つの定常領域イムノグロブリンドメイン、ならびにＩｇＥ及びＩｇＭの最後の三つの定常領域イムノグロブリンドメイン、ならびにこれらのドメインに対する可動性ヒンジＮ末端を指す。ＩｇＡ及びＩｇＭについては、ＦｃはＪ鎖を含んでもよい。ＩｇＧについて、Ｆｃは、イムノグロブリンドメインＣｇａｍｍａ２及びＣｇａｍｍａ３（Ｃγ２及びＣγ３）ならびにＣｇａｍｍａ１（Ｃγ１）とＣｇａｍｍａ２（Ｃγ２）の間のヒンジを含む。Ｆｃ領域の境界は変動し得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、通常、そのカルボキシル末端に残基Ｃ２２６又はＰ２３０を含むと定義され、それにおいて、ナンバリングは、ＫａｂａｔにあるようにＥＵインデックスに従う。Ｆｃは、以下に記載されるように、単離におけるこの領域、又はＦｃポリペプチドの状況におけるこの領域を指し得る。
「Ｆｃガンマ受容体」又は「ＦｃγＲ」は、ＩｇＧ抗体Ｆｃ領域に結合し、ＦｃγＲ遺伝子により実質的にコードされるタンパク質のファミリーの任意のメンバーを意味する。ヒトにおいて、このファミリーは、限定されないが、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、アイソフォームＦｃγＲＩａ、ＦｃγＲｉｂ、及びＦｃγＲＩｃを含み；ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）、アイソフォームＦｃγＲＩＩａ（アロタイプＨ１３１及びＲ１３１を含む）、ＦｃγＲＩＩｂ（ＦｃγＲＩＩｂ－１及びＦｃγＲＩＩｂ－２を含む）、及びＦｃγＲＩＩｃを含み；ならびにＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）、アイソフォームＦｃγＲＩＩＩａ（アロタイプＶ１５８及びＦ１５８を含む）及びＦｃγＲＩＩＩｂ（アロタイプＦｃγＲＩＩＩｂ－ＮＡ１及びＦｃγＲＩＩＩｂ－ＮＡ２を含む）（Ｊｅｆｆｅｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｌｅｔｔ ８２：５７－６５、参照により完全的に組み入れられる）を含み、ならびに任意の未発見のヒトＦｃγＲ又はＦｃγＲアイソフォーム又はアロタイプを含む。ＦｃγＲは、限定されないが、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、及びサルを含む、任意の生物からであってもよい。マウスＦｃγＲは、限定されないが、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）、ＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）、及びＦｃγＲＩＩＩ－２（ＣＤ１６－２）、ならびに任意の未発見のマウスＦｃγＲ又はＦｃγＲアイソフォーム又はアロタイプを含む。
「修飾」は、タンパク質、ポリペプチド、抗体、又はイムノグロブリンの物理的、化学的、又は配列特性における変化を意味する。本明細書中に記載される修飾は、アミノ酸修飾及びグリコフォーム修飾を含む。
「アミノ酸修飾」は、ポリペプチド配列中でのアミノ酸の置換、挿入、及び／又は欠失を意味する。本明細書中の「アミノ酸置換」又は「置換」により、親ポリペプチド配列中の特定位置でのアミノ酸の、別のアミノ酸での置換を意味する。例えば、置換Ｓ２６７Ｅは、バリアントポリペプチド、この場合では、定常重鎖バリアントを指し、それにおいて、位置２６７のセリンがグルタミン酸で置換されている。本明細書中で使用される「アミノ酸挿入」又は「挿入」により、親ポリペプチド配列中の特定の位置でのアミノ酸の付加を意味する。本明細書中で使用される「アミノ酸欠失」又は「欠失」により、親ポリペプチド配列中の特定の位置でのアミノ酸の除去を意味する。
「親ポリペプチド」、「親タンパク質」、「親イムノグロブリン」、「前駆体ポリペプチド」、「前駆体タンパク質」、又は「前駆体イムノグロブリン」は、未改変のポリペプチド、タンパク質、又はイムノグロブリンを意味し、それは、その後、バリアント、例えば、本明細書中に記載される少なくとも一つのアミノ酸改変のためのテンプレート及び／又は基礎としての役割を果たす任意のポリペプチド、タンパク質、又はイムノグロブリンを生成するように改変される。親ポリペプチドは、天然ポリペプチド、又は天然型ポリペプチドのバリアントもしくは操作バージョンであってもよい。親ポリペプチドは、ポリペプチド自体、親ポリペプチドを含む組成物、又はそれをコードするアミノ酸配列を指し得る。したがって、本明細書中で使用される「親Ｆｃポリペプチド」により、バリアントＦｃポリペプチドを生成するように改変されたＦｃポリペプチドを意味し、本明細書中で使用される「親抗体」により、バリアント抗体を生成するように改変された抗体を意味する（例、親抗体は、限定されないが、天然Ｉｇの定常領域を含むタンパク質を含み得る）。
「ポリペプチド」又は「タンパク質」は、タンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチド、及びペプチドを含む、少なくとも二つの共有結合的に付着されたアミノ酸を意味する。
タンパク質配列に関する「パーセント（％）アミノ酸配列同一性」は、配列を整列させ、必要な場合にギャップを導入した後、配列同一性の最大パーセントを達成し、配列同一性の一部として任意の保存的置換を考慮しない、特定の（親）配列中のアミノ酸残基と同一である、候補配列中のアミノ酸残基のパーセンテージとして定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的のためのアライメントは、例えば、公的に入手可能なコンピュータソフトウェア、例えばＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、又はＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどを使用して、当技術分野におけるスキル内にある様々な方法で達成することができる。当業者は、比較されている配列の全長にわたって最大アライメントを達成するために必要とされる任意のアルゴリズムを含む、アライメントを測定するための適したパラメータを決定することができる。一つの特定のプログラムは、米国公開第２０１６０２４４５２５号のパラグラフ［０２７９］～［０２８０］に概説されているＡＬＩＧＮ－２プログラムであり、参照により本明細書により組み入れられる。
二つの類似した配列（例、抗体可変ドメイン）間の配列同一性は、アルゴリズム、例えばＳｍｉｔｈ，Ｔ．Ｆ．＆ Ｗａｔｅｒｍａｎ，Ｍ．Ｓ．（１９８１）“Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ Ｏｆ Ｂｉｏｓｅｑｕｅｎｃｅｓ，”Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２：４８２［局所相同性アルゴリズム］；Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ，Ｓ．Ｂ．＆ Ｗｕｎｓｃｈ，Ｃ Ｄ．（１９７０）“Ａ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｍｅｔｈｏｄ Ａｐｐｌｉｃａｂｌｅ Ｔｏ Ｔｈｅ Ｓｅａｒｃｈ Ｆｏｒ Ｓｉｍｉｌａｒｉｔｉｅｓ Ｉｎ Ｔｈｅ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｏｆ Ｔｗｏ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，”Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３［相同性アライメントアルゴリズム］，Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｗ．Ｒ．＆ Ｌｉｐｍａｎ，Ｄ．Ｊ．（１９８８）“Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｔｏｏｌｓ Ｆｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ，”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（Ｕ．Ｓ．Ａ．）８５：２４４４［類似性方法についての検索］；又はＡｌｔｓｃｈｕｌ、Ｓ．Ｆ．ｅｔ ａｌ、（１９９０）“Ｂａｓｉｃ Ｌｏｃａｌ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ Ｓｅａｒｃｈ Ｔｏｏｌ，”Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－１０のアルゴリズム、「ＢＬＡＳＴ」アルゴリズムなどにより測定することができ、ｈｔｔｐｓ：／／ｂｌａｓｔ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／Ｂｌａｓｔ．ｃｇｉ．を参照のこと。前述のアルゴリズムのいずれかを使用する場合、デフォルトパラメータ（ウィンドウ長、ギャップペナルティ等）が使用される。一実施形態では、配列同一性は、ＢＬＡＳＴアルゴリズムを使用して、デフォルトパラメータを使用して行われる。
本開示のアミノ酸配列（「開示配列」）と親アミノ酸配列の間での同一性の程度は、二つの配列のアラインメントにおける正確な一致の数として算出され、「開示配列」の長さ、又は親配列の長さのいずれか最も短い方により除される。結果は、同一性パーセントで表される。一部の実施形態では、二つ以上のアミノ酸配列は、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％同一である。一部の実施形態では、二つ以上のアミノ酸配列は、少なくとも９５％、９７％、９８％、９９％、又はさらには１００％同一である。
「位置」は、タンパク質の配列中の位置を意味する。位置は、順次、又は確立された形式、例えば、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従ってナンバリングされてもよい。例えば、位置２６７は、ヒト抗体ＩｇＧ１中の位置である。
「残基」は、タンパク質中の位置及びその関連するアミノ酸同一性を意味する。例えば、セリン２６７（また、Ｓｅｒ２６７として言及される、また、Ｓ２６７として言及される）は、ヒト抗体ＩｇＧ１中の残基である。
「相乗作用（ｓｙｎｅｒｇｙ）」、「相乗作用（ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ）」、又は「相乗作用的（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ）」は、組み合わせの予想される相加効果よりも多いことを意味する。組み合わせの「相乗作用（ｓｙｎｅｒｇｙ）」、「相乗作用（ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ）」、又は「相乗作用的（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ）」効果。
化合物又は組み合わせの「治療有効量」は、それが投与されるための効果を産生させる用量である。当該用量は、所与の疾患又は障害及びその合併症の臨床症状を治癒、軽減、又は部分的に停止させ得る。正確な用量は、処置の目的ならびにヒト対象の体重及び一般状態に依存し、公知の技術を使用して当業者により確認可能である。適した投与量の決定は、値のマトリクスを構築して、マトリクス中の異なる点をテストすることにより、ルーチン実験を使用して達成されてもよく、それら全てが、訓練を受けた医師又は臨床科学者の通常のスキル内であることが理解されるであろう。
「可変領域」は、カッパ、ラムダ、及び重鎖イムノグロブリン遺伝子座をそれぞれ構成するＶ遺伝子κ、Ｖ遺伝子λ、及び／又はＶＨ遺伝子のいずれかにより実質的にコードされる一つ又は複数のＩｇドメインを含むイムノグロブリンの領域を意味する。
「開示される抗体」は抗ＣＤ１９抗体である。抗ＣＤ１９ヒト抗体は、親ＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びそれらの組み合わせから選択されるＦｃ改変を含み、それにおいて、ナンバリングは、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う。開示される抗体は、本明細書中に記載されるＣＤＲ配列、軽鎖配列、及び重鎖配列を有することができる。可変ドメインのアミノ酸配列の例が、図５中に提供されている。開示される抗体の重鎖及び軽鎖Ｆｃ領域のアミノ酸配列が、図５中に提供されている。開示される抗体が、米国特許第８，０６３，１８７号において記載されており、それは、その全体において参照により組み入れられる。開示される抗体は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）におけるヒト臨床治験において試験されている。
他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書中に記載されるものと類似の又は等価の任意の方法及び材料がまた、本発明の実行又はテストにおいて使用することができるが、代表的な例示的方法、及び材料がここに記載されている。
本開示は、ＳＬＥの治療のための治療有効性を改善する方法に関する。ＳＬＥを有する対象における、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、及びＭＡＰ１Ａから選択される一つ又は複数のバイオマーカーの発現が決定される。増加発現は、開示される抗体を用いた効果的な治療を予測するものである。開示される抗体は、対象に投与することができる。
バイオマーカー及びその特定
本開示は、ＳＬＥと診断されたヒト対象が、ＦｃγＩＩｂへの増加したＦｃ結合を伴う抗ＣＤ１９治療抗体の投与時に、改善の消失（ＬＯＩ）までのより大きな日数を有するか否かを評価するために使用することができる、一つ又は複数のバイオマーカーに関する。ＬＯＩは、患者において生じる再燃に関する。ＬＯＩは、≧４ポイントのＳＬＥＤＡＩ増加、又は新たなＢＩＬＡＧ ＡもしくはＢスコア及びレスキュー医薬で処置する医師の意図であり得る。ＬＯＩの喪失は、改善の維持を指さない。
さらに、本開示は、ＳＬＥと診断されたヒト対象が、ＦｃγＩＩｂへの増加したＦｃ結合を伴い、抗ＣＤ１９治療抗体に対してより低いものを有し、この抗体を投与すべきではないか否かを評価するために使用することができる一つ又は複数のバイオマーカーに関する。
バイオマーカーの増加発現レベルは、改善の喪失までの増加時間と相関する、薬物投与前のベースラインでの統計的に有意なより高い発現を指す。０．０５未満のｐ値は、統計的に有意であると考えられる。統計的に有意な増加は、テストされた対象の数又は検出もしくは測定の特定の方法を含む変数に基づくことができる。複数のバイオマーカーが検出される状況では、バイオマーカーの組み合わせについての０．０５未満のｐ値を、統計的に有意であると考えることができる。増加発現は、対照群、例えば試験におけるプラセボ群などの発現と比較することができる。
ＬＯＩまでのより長い時間が、ベースラインでのバイオマーカーのより高い発現に対応する例では、バイオマーカーは、単独で、あるいは一つ又は複数の他のバイオマーカーとの組み合わせにおいて、本明細書中に記載される任意の方法の一部として検出又は測定することができる。
表１は、ＬＯＩイベントまでの時間の評価項目に基づく、ベースラインでより高い発現レベルを有するバイオマーカーを描写する。Ｃｏｘ回帰を使用して、ハザード比（ＨＲ）を推定した－任意の所与の時間点での、オベキセリマブ処置対象 ｖｓ．プラセボ処置対象の間での改善の喪失の相対的可能性。ＲＮＡｈｉｇｈ（ｃＤｘ＋）ｖｓ．ＲＮＡｌｏｗ（ｃＤｘ－）におけるより小さなＨＲに関連付けられるＰ値を使用して、候補遺伝子の予測性を順位付けした。五倍交差検証及びサブサンプリングを使用して、予測手順の一般化可能性及びモデルの頑健性を評価した。
一部のバリエーションでは、対象への抗体投与後、ＬＯＩまでのより長い時間は、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現に対応する。一部のバリエーションでは、ＬＯＩまでのより長い時間は、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される二つ以上、あるいは三つ以上、あるいは四つ以上、あるいは五つ以上、あるいは六つ以上、あるいは七つ以上、あるいは八つ以上、あるいは九つ以上、あるいは十以上、又は各々のバイオマーカーの増加発現に対応する。
一部のバリエーションでは、対象への抗体の投与後、改善の喪失（ＬＯＩ）までのより長い時間は、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、及びＭＡＰ１Ａから選択される一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現に対応する。一部のバリエーションでは、ＬＯＩまでのより長い時間は、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、及びＭＡＰ１Ａから選択される二つ以上、あるいは三つ以上、あるいは四つ以上、あるいは五つ以上、あるいは六つ以上、あるいは七つ以上、あるいは八つ以上のバイオマーカーの増加発現に対応する。
一部のバリエーションでは、対象への抗体の投与後、改善の喪失（ＬＯＩ）までのより長い時間は、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、及びＣＤ２８から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現に対応する。一部のバリエーションでは、対象への抗体の投与後、改善の喪失（ＬＯＩ）までのより長い時間は、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、及びＣＤ２８から選択される二つ以上、あるいは三つ以上、あるいは四つ以上の一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現に対応する。一部のバリエーションでは、対象への抗体の投与後、改善の喪失（ＬＯＩ）までのより長い時間は、バイオマーカーＣＤ２７の増加発現に対応する。一部のバリエーションでは、対象への抗体の投与後、改善の喪失（ＬＯＩ）までのより長い時間は、バイオマーカーＴＣＦ７の増加発現に対応する。一部のバリエーションでは、対象への抗体の投与後、改善の喪失（ＬＯＩ）までのより長い時間は、バイオマーカーＣＤ４０ＬＧの増加発現に対応する。一部のバリエーションでは、対象への抗体の投与後、改善の喪失（ＬＯＩ）までのより長い時間は、バイオマーカーＦＯＸＰ３の増加発現に対応する。一部のバリエーションでは、対象への抗体の投与後、改善の喪失（ＬＯＩ）までのより長い時間は、バイオマーカーＣＤ２８の増加発現に対応する。一部のバリエーションでは、対象への抗体の投与後、改善の喪失（ＬＯＩ）までのより長い時間は、バイオマーカーＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、及びＣＤ２８の増加発現に対応する。
一部のバリエーションでは、対象への抗体の投与後、ＬＯＩまでのより長い時間は、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、ＵＳＰ２１、及びＩＬ７Ｒ（ＣＤ１２７）から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現に対応する。一部のバリエーションでは、ＬＯＩまでのより長い時間は、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、ＵＳＰ２１、及びＩＬ７Ｒ（ＣＤ１２７）から選択される二つ以上、あるいは三つ以上、あるいは四つ以上、あるいは五つ以上、あるいは六つ以上、あるいは七つ以上、あるいは八つ以上、あるいは九つ以上、あるいは十以上、又は各々のバイオマーカーの増加発現に対応する。
一部のバリエーションでは、対象への抗体の投与後、改善の喪失（ＬＯＩ）までのより長い時間は、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、及びＭＡＰ１Ａから選択される一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現に対応する。一部のバリエーションでは、対象への抗体の投与後、改善の喪失（ＬＯＩ）までのより長い時間は、バイオマーカーＡＰＰの増加発現に対応する。一部のバリエーションでは、対象への抗体の投与後、改善の喪失（ＬＯＩ）までのより長い時間は、バイオマーカーＩＬ－３ＲＡの増加発現に対応する。一部のバリエーションでは、対象への抗体の投与後、改善の喪失（ＬＯＩ）までのより長い時間は、バイオマーカーＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）の増加発現に対応する。一部のバリエーションでは、対象への抗体の投与後、改善の喪失（ＬＯＩ）までのより長い時間は、バイオマーカーＭＡＰ１Ａの増加発現に対応する。一部のバリエーションでは、対象への抗体の投与後、改善の喪失（ＬＯＩ）までのより長い時間は、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、及びＣＤ２８から選択される一つ又は複数のバイオマーカーならびにＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、及びＭＡＰ１Ａから選択される一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現に対応する。一部のバリエーションでは、対象への抗体の投与後、改善の喪失（ＬＯＩ）までのより長い時間は、バイオマーカーＣＤ２７及びＡＰＰの組み合わせの増加発現に対応する。
一部のバリエーションでは、対象への抗体の投与後、ＬＯＩまでのより長い時間は、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、及びＭＡＰ１Ａから選択される一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現に対応する。一部のバリエーションでは、対象への抗体の投与後、ＬＯＩまでのより長い時間は、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、及びＣＤ２８から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現に対応する。一部のバリエーションでは、対象への抗体の投与後、ＬＯＩまでのより長い時間は、バイオマーカーＣＤ２７の増加発現に対応する。一部のバリエーションでは、対象への抗体の投与後、ＬＯＩまでのより長い時間は、バイオマーカーＴＣＦ７の増加発現に対応する。一部のバリエーションでは、対象への抗体の投与後、ＬＯＩまでのより長い時間は、バイオマーカーＣＤ４０ＬＧの増加発現に対応する。一部のバリエーションでは、対象への抗体の投与後、ＬＯＩまでのより長い時間は、バイオマーカーＦＯＸＰ３の増加発現に対応する。一部のバリエーションでは、対象への抗体の投与後、ＬＯＩまでのより長い時間は、バイオマーカーＣＤ２８の増加発現に対応する。
一部のバリエーションでは、対象への抗体の投与後、ＬＯＩまでのより長い時間は、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、及びＭＡＰ１Ａから選択される一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現に対応する。一部のバリエーションでは、対象への抗体の投与後、ＬＯＩまでのより長い時間は、バイオマーカーＡＰＰの増加発現に対応する。一部のバリエーションでは、対象への抗体の投与後、ＬＯＩまでのより長い時間は、バイオマーカーＩＬ－３ＲＡの増加発現に対応する。一部のバリエーションでは、対象への抗体の投与後、ＬＯＩまでのより長い時間は、バイオマーカーＭＡＰ１Ａの増加発現に対応する。一部のバリエーションでは、対象への抗体の投与後、ＬＯＩまでのより長い時間は、バイオマーカーＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、及びＭＡＰ１Ａの各々の増加発現に対応する。
一部のバリエーションでは、バイオマーカーは、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１の一つ又は複数から選択される。一部のバリエーションでは、対象への抗体の投与後、ＬＯＩまでのより長い時間は、バイオマーカーＴＲＡＢＤ２Ａの増加発現に対応する。一部のバリエーションでは、対象への抗体の投与後、ＬＯＩまでのより長い時間は、バイオマーカーＳＴ６ＧＡＬ１の増加発現に対応する。一部のバリエーションでは、対象への抗体の投与後、ＬＯＩまでのより長い時間は、バイオマーカーＡＴＡＤ５の増加発現に対応する。一部のバリエーションでは、対象への抗体の投与後、ＬＯＩまでのより長い時間は、バイオマーカーＡＴＰ１３Ａ２の増加発現に対応する。一部のバリエーションでは、対象への抗体の投与後、ＬＯＩまでのより長い時間は、バイオマーカーＳＬＣ１７Ａ９の増加発現に対応する。一部のバリエーションでは、対象への抗体の投与後、ＬＯＩまでのより長い時間は、バイオマーカーＴＢＣ１Ｄ４の増加発現に対応する。一部のバリエーションでは、対象への抗体の投与後、ＬＯＩまでのより長い時間は、バイオマーカーＭＡＬの増加発現に対応する。一部のバリエーションでは、対象への抗体の投与後、ＬＯＩまでのより長い時間は、バイオマーカーＡＣＹ３の増加発現に対応する。一部のバリエーションでは、対象への抗体の投与後、ＬＯＩまでのより長い時間は、バイオマーカーＤＮＰＨ１の増加発現に対応する。一部のバリエーションでは、対象への抗体の投与後、ＬＯＩまでのより長い時間は、バイオマーカーＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５の増加発現に対応する。一部のバリエーションでは、対象への抗体の投与後、ＬＯＩまでのより長い時間は、バイオマーカーＣＡＬＲの増加発現に対応する。一部のバリエーションでは、対象への抗体の投与後、ＬＯＩまでのより長い時間は、バイオマーカーＳＴ３ＧＡＬ５の増加発現に対応する。一部のバリエーションでは、対象への抗体の投与後、ＬＯＩまでのより長い時間は、バイオマーカーＵＳＰ２１の増加発現に対応する。
一部のバリエーションでは、対象への抗体の投与後、ＬＯＩまでのより長い時間は、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、及びＣＤ２８から選択される一つ又は複数のバイオマーカーならびにＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、及びＭＡＰ１Ａから選択される一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現に対応する。一部のバリエーションでは、対象への抗体の投与後、ＬＯＩまでのより長い時間は、バイオマーカーＣＤ２７及びＡＰＰの組み合わせの増加発現に対応する。
一部のバリエーションでは、対象への抗体の投与後、ＬＯＩまでのより長い時間は、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＣＲ７、ＩＬ７Ｒ、及びＣＤ２８の一つ又は複数の増加発現に対応する。
代替的なバリエーションでは、対象への抗体の投与後、ＬＯＩまでのより長い時間は、ＣＤ２７及びＴＣＦ７の増加発現に対応する。他のバリエーションでは、対象への抗体の投与後、ＬＯＩまでのより長い時間は、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＣＲ７、及びＩＬ７Ｒの増加発現に対応する。代替的なバリエーションでは、対象への抗体の投与後、ＬＯＩまでのより長い時間は、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＣＲ７、ＩＬ７Ｒ、及びＣＤ２８の増加発現に対応する。
一部のバリエーションでは、複数のバイオマーカーの発現レベルを決定することは、単一のバイオマーカーの発現レベルを決定するよりも頑健であり得る。これは、バイオマーカーに関連付けられる遺伝子が異なる細胞経路にある場合に特に該当する。例えば、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、及びＣＤ２８から選択される一つ又は複数のバイオマーカーならびにＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、及びＭＡＰ１Ａバイオマーカーから選択される一つ又は複数のバイオマーカーの発現レベルによって、頑健な予測が提供される。一部のバリエーションでは、三つ以上、四つ以上、五つ以上、六つ以上、七つ以上、八つ以上、九つ以上、又は十以上のバイオマーカーの発現レベルを決定することができる。
本明細書中で投与される抗体によって、処置されるＳＬＥ対象においてＢ細胞数が低下する。抗体によって、循環総Ｂ細胞及び活性化Ｂ細胞ならびに形質細胞のＲＮＡマーカーがさらに低下する。遺伝子発現解析によって、オベキセリマブ応答へのｐＤＣ及びＴ細胞の両方の追加的な関与が指摘される。ＡＰＰはｐＤＣ中で高度に発現される。ＣＤＣＤ２７発現は、ＳＬＥ対象において、他の基準静止Ｔ及びＴｓｃｍシグネチャー遺伝子（ＴＣＦ７、ＣＤ２８、ＣＣＲ７、ＩＬ－７Ｒ）と高度に相関していた。
本明細書中で言及されるバイオマーカーは、例えば、ＮＣＢＩ登録番号、ＧＩ番号、及び同様のものにおいて見出すことができる。
バイオマーカー発現レベルは、全血液から決定することができる。あるいは、発現は、サンプル中で分離される、単離される、及び／又は濃度において増加している異なる細胞型から測定することができる。一部のバリエーションでは、バイオマーカーの発現は、全血液のサンプルから決定することができる。一部の追加的なバリエーションでは、サンプルは、先行技術の方法において用いられるように、単離された末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、又は単離されたＴ細胞、例えば単離されたＣＤ８＋細胞もしくは単離されたＣＤ４＋Ｔ細胞などを含み得る。サンプルは、サンプル収集後の処理、例えば細胞溶解ならびに／あるいは全血液サンプル中のＲＮＡ分解を阻害する一つ又は複数の酵素阻害剤の添加などに供され得る。一部のバリエーションでは、バイオマーカーの発現は、Ｔ細胞、形質芽球、及びそれらの組み合わせから決定することができる。一部のバリエーションでは、バイオマーカーの発現は、樹状細胞、例えば形質細胞様樹状細胞などから決定することができる。
本開示の別の態様は、ＣＤ１９について特異的な抗体の治療有効量を投与することにより、それを必要とする個体においてＳＬＥを治療する方法である。特定の実施形態では、個体は、本明細書中で開示されるバイオマーカーの一つ又は複数を発現する。
本開示のさらに別の態様は、本明細書中で開示されるバイオマーカーのいずれかの増加発現を有するヒト対象において全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療するための治療有効量の抗ＣＤ１９抗体の使用である。本開示のさらに別の態様では、本明細書中で開示されるバイオマーカーのいずれかの増加発現を有するヒト対象において全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療するための医薬品の製造における、治療有効量の抗ＣＤ１９抗体の使用である。
以下の実施例においてさらに記載されるように、本明細書中で開示される一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現レベルを決定することによって、ＳＬＥを治療する際での、開示される抗体の一つの増加した有効性が提供されることが驚くべきことに見出されている。一部のバリエーションでは、一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現を伴うヒト対象は、改善の喪失（ＬＯＩ）までの延長した時間を有した。一部のバリエーションでは、一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現を伴うヒト対象は、一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現を伴わないヒト対象ほど頻繁には改善の喪失を経験しなかった。一部の追加的なバリエーションでは、一つ又は複数のバイオマーカーの発現の増加を示さなかったヒト対象は、ＬＯＩまでの低下した時間を示した。
バイオマーカー発現レベルを決定するために使用され得る多くの適切な方法がある。
例えば、一つ又は複数のバイオマーカーの発現のレベルは、群から得られたデータのコレクションと比較してもよい。比較は、線形回帰モデルを使用してもよい。別の例では、バイオマーカー発現のレベルは、問題の各遺伝子についての閾値レベルと比較することができる。遺伝子についての適切な閾値レベルは、例えば、ｑＰＣＲ発現データ及び機械学習方法（例えばロジスティック回帰、サポートベクターマシン、又は決定ツリーベースの方法など）を使用して決定されて、対象の最大分離を可能にする最適な発現閾値を確立することができる。
あるいは、一つ又は複数のバイオマーカーの発現レベルの中央値を、対照値として使用してもよく、それにおいて、群は、対象、好ましくは少なくとも１００人、少なくとも５０人、又は少なくとも１０人の対象から成った。この場合では、バイオマーカーの発現レベルの上の中央値は、本明細書中に記載される抗体が、対象に投与されるべきであることを示し得る。一つ又は複数のバイオマーカーの発現レベルが、バイオマーカーの発現レベルの中央値を下回る場合、それによって、本明細書中に記載される抗体が、対象に投与されるべきではないことを示すことができる。さらなる代替法として、対象の群、例えば少なくとも１００人、少なくとも５０人、又は少なくとも１０人の対象などから得られたサンプル中での、問題の遺伝子の各発現レベルの中央値を対照として使用してもよく、それにおいて、群は対象から成った。
バイオマーカーの発現のレベルは、任意の便利な手段により決定されてもよく、多くの適切な技術が当技術分野において公知である。例えば、適切な技術は、リアルタイム定量的ＰＣＲ（ＲＴ－ｑＰＣＲ）、デジタルＰＣＲ、マイクロアレイ解析、全トランスクリプトームショットガンシーケンシング（ＲＮＡ－ＳＥＱ）、期待値最大化によるＲＮＡ－Ｓｅｑ（ＲＳＥＭ）、及び直接マルチプレックス遺伝子発現解析を含む。本発明の方法は、従って、対象から得られた全血液サンプルを、バイオマーカー発現レベルを決定するために適切な試薬、例えば、ＲＴ－ｑＰＣＲ、デジタルＰＣＲ、マイクロアレイ解析、全トランスクリプトームショットガンシーケンシング、直接マルチプレックス遺伝子発現解析、ＥＬＩＳＡ、タンパク質チップ、フローサイトメトリー、質量分析、又はウェスタンブロッティングを使用して、二つ以上の当該遺伝子の発現レベルを決定するのために適切な試薬又は試薬と接触させることを含み得る。例えば、試薬は、ＲＴ－ｑＰＣＲ、デジタルＰＣＲ、又は全トランスクリプトームショットガンシーケンシングを使用して、当該遺伝子の一つ又は複数の発現レベルを決定するために適切な、核酸プライマーの対又は対であってもよい。あるいは、試薬は、ＥＬＩＳＡ又はウェスタンブロッティングを使用して、当該一つ又は複数の遺伝子の発現レベルを決定するために適切な抗体であってもよい。好ましくは、当該遺伝子の発現レベルは、ＲＴ－ｑＰＣＲ、デジタルＰＣＲ、マイクロアレイ解析、全トランスクリプトームショットガンシーケンシング、又は直接マルチプレックス遺伝子発現解析を使用して決定される。最も好ましくは、当該遺伝子の発現のレベルは、ＲＴ－ｑＰＣＲを使用して決定される。
ＲＴ－ｑＰＣＲによって、標的ＤＮＡ分子の増幅及び同時定量が可能になる。ＲＴ－ｑＰＣＲを使用して遺伝子発現レベルを解析するために、全血液サンプルの全ｍＲＮＡを最初に単離し、逆転写酵素を使用してｃＤＮＡ中に逆転写してもよい。例えば、ｍＲＮＡレベルは、例えば、製造元の説明書に従って、ＡＢＩ ＰＲＩＳＭ ７９００ＨＴ機器でＴａｑｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ａｓｓａｙｓ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して決定することができる。転写物の存在量を次に、標準曲線との比較により算出することができる。
デジタルＰＣＲはまた、バイオマーカーを検出するために使用することができる。デジタルＰＣＲは、ＤＮＡ又はｃＤＮＡのサンプルを多くの対象、平行ＰＣＲ反応中に分割することにより機能する；これらの反応の一部が標的分子を含む（陽性）一方で、他は含まない（陰性）。単一分子は、１００万倍以上増幅することができる。増幅の間に、色素標識プローブを用いたＴａｑＭａｎ（登録商標）ケミストリーを使用して、配列特異的標的を検出する。標的配列が存在しない場合、シグナルは蓄積しない。ＰＣＲ解析後、陰性反応の分画を使用して、標準又は内因性対照を必要とすることなく、サンプル中の標的分子の数の絶対数を生成する。ナノ流体チップの使用によって、数千のＰＣＲ反応を並行して実行するための便利で直接的な機構が提供される。各ウェルに、サンプル、マスターミックス、及びＴａｑＭａｎ（登録商標）アッセイ試薬の混合物が充填され、エンドポイントシグナルの存在（陽性）又は非存在（陰性）を検出するために解析する。標的配列の１を上回る分子を受けたであろうウェルを説明するために、補正係数を、ポアソンモデルを使用して適用する。
ＲＮＡ－ＳＥＱは、所与の時点で生物学的サンプル中のＲＮＡの検出及び定量のために、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）を使用する。ＲＮＡライブラリーは、調製され、転写され、断片化され、配列決定され、再構成され、目的の配列又は配列が定量化される。
ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ技術では、多くの異なる型の標的核酸分子に直接的にハイブリダイズすることができる固有のカラーコードされた分子バーコードが使用され、８００までの遺伝子の発現レベルを同時に解析するコスト効率の良い方法を提供し、ｑＰＣＲと同等の感度を伴う。
ＲＮＡ用のＦｌｏｗ－ＦＩＳＨは、フローサイトメトリーを用いて、蛍光タグ付きＲＮＡオリゴを使用してサンプル内の標的ｍＲＮＡの存在量を決定する。この技術は、例えば、Ｐｏｒｉｃｈｉｓ ｅｔ ａｌ．、ＮａｔＣｏｍｍ（２０１４）５：５６４１において記載されている。この技術の利点は、サンプル中に存在する細胞を分離する必要なく使用することができることである。
マイクロアレイによって、二つのサンプル中の遺伝子発現を比較することが可能になる。全ＲＮＡは、例えば、トリゾール又はＲＮｅａｓｙミニキット（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して、例えば、ＰＢＭＣ又は全血液から最初に単離される。単離された全ＲＮＡを次に、逆転写酵素及びポリＴプライマーを使用して二本鎖ｃＤＮＡ中に逆転写し、例えば、Ｃｙ３－又はＣｙ５－ｄＣＴＰを使用して標識する。適したＣｙ３及びＣｙ５標識サンプルを次にプールし、適切な遺伝子及び対照特色を表すプローブで構成されるカスタムスポットオリゴヌクレオチドマイクロアレイ、例えば（Ｗｉｌｌｃｏｃｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２０５，１５７３－８２，２００８）において記載されているマイクロアレイなどにハイブリダイズする。サンプルは、プールされたＰＢＭＣ又は全血液サンプルから由来する共通参照ＲＮＡに対して、染料スワップ戦略を使用して、二重にハイブリダイズされてもよい。ハイブリダイゼーション後、アレイを洗浄し、例えば、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ２５６５Ｂスキャナ上でスキャンする。上に記載する工程に対する適切な代替法は、当技術分野において周知であり、当業者には明らかであろう。得られたマイクロアレイの生データは、適切な方法を使用して解析され、遺伝子ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、ＣＣＲ７、ＩＬ７Ｒ 、及びＵＳＰ２１のいずれかの相対発現を決定する。
酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって、サンプル中に存在するタンパク質の相対量を検出することが可能になる。サンプルを最初に、固体支持体、例えばポリスチレンマイクロタイタープレートなどの上で、直接的に又は目的のタンパク質について特異的な抗体を介して固定化する。固定化後、抗原を、標的タンパク質について特異的な抗体を使用して検出する。標的タンパク質を検出するために使用される一次抗体は、検出を可能にするように標識してもよく、又は一次抗体は、適切に標識された二次抗体を使用して検出することができる。例えば、抗体は、抗体をレポーター酵素に共役することにより標識してもよい。この場合では、プレートは、適切な酵素基質を加えて、可視シグナルを産生することにより視覚化された。シグナルの強度は、サンプル中に存在する標的タンパク質の量に依存的である。
タンパク質チップは、また、タンパク質アレイ又はタンパク質マイクロアレイとして言及され、サンプル中に存在するタンパク質の相対量を検出することを可能にする。異なる捕捉分子をチップに取り付けてもよい。例は、抗体、抗原、酵素基質、ヌクレオチド、及び他のタンパク質を含む。タンパク質チップはまた、広範なタンパク質に結合する分子を含むことができる。タンパク質チップは当技術分野において周知であり、多くの異なるタンパク質チップが商業的に入手可能である。
ウェスタンブロッティングによって、また、サンプル中に存在するタンパク質の相対量を決定することが可能になる。サンプル中に存在するタンパク質は、最初に、ゲル電気泳動を使用して分離される。タンパク質は次に、膜、例えば、ニトロセルロース又はＰＶＤＦ膜に移され、標的タンパク質に特異的なモノクローナル抗体又はポリクローナル抗体を使用して検出される。多くの異なる抗体が商業的に入手可能であり、所与の標的タンパク質に対する抗体を作製する方法がまた、当技術分野において十分に確立されている。検出を可能にするために、対象のタンパク質について特異的な抗体、又は適切な二次抗体を、例えば、レポーター酵素に連結してもよく、それによって、比色反応が駆動され、適した基質に曝露された場合に色を産生する。他のレポーター酵素は、西洋ワサビペルオキシダーゼを含み、それは、適した基質が提供された場合に化学発光を産生する。抗体はまた、適切な放射性標識又は蛍光標識で標識してもよい。使用される標識に依存して、タンパク質レベルは、デンシトメトリー、分光光度法、写真フィルム、Ｘ線フィルム、又はフォトセンサーを使用して決定され得る。
フローサイトメトリーによって、例えば、対象から得られたＰＢＭＣ又は全血液サンプル中に存在するタンパク質の相対量を決定することが可能になる。 フローサイトメトリーは、また、細胞の表面上の目的のタンパク質の発現のレベルを検出又は測定するためにも使用することができる。フローサイトメトリーを使用したタンパク質及び細胞の検出は、通常、最初に蛍光標識を目的のタンパク質又は細胞に付着させることを含む。蛍光標識は、例えば、目的のタンパク質又は細胞について特異的な蛍光標識抗体であり得る。多くの異なる抗体が商業的に入手可能であり、目的のタンパク質について特異的な抗体を作製するための方法がまた、当技術分野において十分に確立されている。
質量分析、例えば、マトリクス支援レーザー脱離／イオン化（ＭＡＬＤＩ）質量分析によって、例えば、ペプチドマスフィンガープリントを使用して、対象から得られたサンプル中に存在するタンパク質の特定が可能になる。 質量分析の前に、サンプル中に存在するタンパク質を、ゲル電気泳動、例えば、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、サイズ排除クロマトグラフィー、又は二次元ゲル電気泳動を使用して単離してもよい。
キット
また、開示されるのは、一つ又は複数のバイオマーカーを決定する際での使用のためのキットである。キットは、バイオマーカー発現レベルを確立するための試薬を含み得る。キットは、三つ以上の、四つ以上の、五つ以上の、六つ以上の、七つ以上の、八つ以上の、九つ以上の、又は十以上のバイオマーカーの発現レベルを確立するための試薬を含み得る。例えば、試薬は、本明細書中に記載される任意の技術、例えばＲＴ－ｑＰＣＲ、デジタルＰＣＲ、マイクロアレイ解析、全トランスクリプトームショットガン配列決定、又は直接マルチプレックス遺伝子発現解析などを使用して、問題の遺伝子の発現を確立するために適切な試薬であり得る。例えば、キットは、例えば、ＲＴ－ｑＰＣＲ、デジタルＰＣＲ、全トランスクリプトームショットガン配列決定、又は直接マルチプレックス遺伝子発現解析を使用して、問題の遺伝子の発現レベルを確立するために適切なプライマーを含み得る。適切なプライマーの設計はルーチンであり、当業者の能力の十分に範囲内である。直接マルチプレックス遺伝子発現解析用のキットは、追加的に、又は代替的に、問題の遺伝子の発現のレベルを確立するための蛍光プローブを含んでもよい。検出試薬に加えて、キットはまた、ＲＮＡ抽出試薬及び／又はｃＤＮＡ中へのＲＮＡの逆転写用の試薬を含んでもよい。
キットはまた、本方法の実行のための一つ又は複数の物品ならびに／あるいは試薬、例えば緩衝溶液など、ならびに／あるいはサンプル自体を得るための手段、例えば、サンプルを得る及び／又は単離するための手段ならびにサンプル取り扱い容器（一般的に無菌であるそのような成分）を含み得る。キットは、本明細書中に記載される抗体を対象に投与するか否かを評価するための方法におけるキットの使用のための説明書を含み得る。
抗ＣＤ１９抗体の例
様々な態様では、抗ＣＤ１９抗体は、Ｆｃ領域中にアミノ改変Ｓ２６７Ｅを有し、それにおいて、ナンバリングは、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う。様々な態様では、抗ＣＤ１９抗体は、Ｆｃ領域中にアミノ改変Ｌ３２８Ｆを有する。様々な態様では、抗ＣＤ１９抗体は、Ｆｃ領域中にアミノ改変Ｓ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆを有し、ここで、ナンバリングは、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う。
一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、配列番号１０を含むＣＤＲ１、配列番号１１を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２を含むＣＤＲ３を有する可変領域を含む軽鎖；ならびに配列番号１３を含むＣＤＲ１、配列番号１４を含むＣＤＲ２、及び配列番号１５を含むＣＤＲ３を有する可変領域を含む重鎖を含む抗体と同じエピトープに結合する抗体を含み、それにおいて、重鎖は、配列番号４と比較して、Ｆｃ領域中にアミノ酸置換Ｓ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆを含み、それにおいて、ナンバリングは、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う。
一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、配列番号１０を含むＣＤＲ１、配列番号１１を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２を含むＣＤＲ３を有する可変領域を含む軽鎖；ならびに配列番号１３を含むＣＤＲ１、配列番号１４を含むＣＤＲ２、及び配列番号１５を含むＣＤＲ３を有する可変領域を含む重鎖を含み、それにおいて、重鎖は、配列番号４と比較して、Ｆｃ領域中にアミノ酸置換Ｓ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆを含み、それにおいて、ナンバリングは、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う。
一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、軽鎖；ならびに配列番号２のアミノ酸配列及び、配列番号４と比較して、Ｆｃ領域中にアミノ酸置換Ｓ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆを含む重鎖を含み、それにおいて、ナンバリングは、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う。
一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、配列番号７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、あるいは少なくとも９５％、あるいは少なくとも９６％、あるいは少なくとも９７％、あるいは少なくとも９８％、あるいは少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、あるいは少なくとも９５％、あるいは少なくとも９６％、あるいは少なくとも９７％、あるいは少なくとも９８％、あるいは少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
組み合わせ、医薬品、及び医薬組成物
本開示はまた、記載されている組み合わせを含む組み合わせ、医薬品、及び医薬組成物に関する。
用語「組み合わせにおいて」及び「同時投与」は、正確に同じ時間での薬剤の投与に限定されない。代わりに、本明細書中に開示される抗ＣＤ１９抗体、及び別の分子は、それらが一緒に作用して、抗ＣＤ１９抗体のみを用いた処置に対して増加する利益を提供し得るように、連続的に及び時間間隔内で投与されることを意味する。一部の実施形態では、二つの成分が、両方の成分（薬物）がヒト対象において同時に活性である時に投与される。そのような分子は、意図される目的のために効果的である量で、組み合わせにおいて適切に存在する。当業者は、経験的に、又は薬剤の薬物動態及び作用様式、各治療薬剤の適した用量、もしくは用量、ならびに投与の適したタイミング及び方法を考慮することにより決定することができる。
一部の実施形態では、医薬組成物が提供される。医薬組成物が企図され、それにおいて、ＣＤ１９について特異的な抗体である。本明細書中に開示される抗ＣＤ１９抗体の製剤は、所望の純度を有する当該抗ＣＤ１９抗体を、任意の医薬的に許容可能な担体、賦形剤、又は安定剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．，１９８０、参照により全体的に組み入れられる）と、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態において混合することにより、保存のために調製される。インビボ投与のために使用される製剤は、滅菌であり得る。これは、滅菌濾過膜又は他の方法を通じた濾過により容易に達成される。
本明細書中で開示されるＣＤ１９に特異的な抗体はまた、イムノリポソームとして製剤化され得る。リポソームは、哺乳動物への治療薬剤の送達のために有用な様々な種類の脂質、リン脂質、及び／又は界面活性剤を含む小さなベジクルである。抗ＣＤ１９抗体を含むリポソームは、当技術分野において公知である、例えばＥｐｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９８５，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，８２：３６８８；Ｈｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９８０，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，７７：４０３０；ＵＳ４，４８５，０４５；ＵＳ４，５４４，５４５；及びＰＣＴ ＷＯ９７／３８７３１において記載されている方法により調製され、全てが参照により全体的に組み入れられる。増強された循環時間を伴うリポソームが、ＵＳ ５，０１３，５５６において開示されており、参照により全体的に組み入れられる。リポソームの成分は、生物学的な膜の脂質配置と類似する二層形成中で一般的に配置される。特に有用なリポソームは、ホスファチジルコリン、コレステロール、及びＰＥＧ－誘導体化ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ－ＰＥ）を含む脂質組成物を用いた逆相蒸発方法により生成することができる。リポソームは、定義された細孔サイズのフィルターを通じて押出され、所望の直径を伴うリポソームをもたらす。化学療法薬剤又は他の治療活性薬剤は、場合により、リポソーム内に含まれる（Ｇａｂｉｚｏｎ ｅｔ ａｌ．、１９８９、ＪＮａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ ８１：１４８４、参照により全体的に組み入れられる）。
抗ＣＤ１９抗体及び他の治療活性薬剤はまた、限定されないが、コアセルベーション技術、界面重合（例えば、ヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチンマイクロカプセル、又はポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセルを使用する）、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル）、及びマクロエマルジョンを含む方法により調製されたマイクロカプセル中に封入してもよい。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．，１９８０において開示されており、参照により全体的に組み入れられる。持続放出調製物が調製され得る。持続放出調製物の適切な例は、固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスを含み、そのマトリックスは、成型された物品、例えば、フィルム、又はマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリックスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）、又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（ＵＳ３，７７３，９１９、参照により全体的に組み入れられる）、Ｌ－グルタミン酸及びガンマエチル－Ｌ－グルタメートの共重合体、非分解性エチレン酢酸ビニル、分解性乳酸－グリコール酸共重合体、例えばＬｕｐｒｏｎ Ｄｅｐｏｔ（登録商標）（それは、乳酸－グリコール酸共重合体及び酢酸ロイプロリドで構成される注射用マイクロスフェア）など、ポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸、及びＰｒｏＬｅａｓｅ（登録商標）（Ａｌｋｅｒｍｅｓから商業的に入手可能）、それは、ポリ－ＤＬ－ラクチド－コ－グリコリド（ＰＬＧ）のマトリックスに組み入れられた所望の生物活性分子で構成されるマイクロスフェアベースの送達系である、を含む。
一実施形態では、本明細書中に開示されるＣＤ１９に特異的な抗体は、静脈内（ＩＶ）投与又は皮下（ＳＣ）投与のために製剤化される。一般的に、ＩＶ投与又はＳＣ投与のための製剤は、抗ＣＤ１９抗体、一つ又は複数の緩衝剤、一つ又は複数の等張化剤、一つ又は複数の溶媒、及び一つ又は複数の界面活性剤を含む。
実施形態では、ＩＶ製剤は、約１ｍｇ～約５０ｍｇ／ｍＬの量で抗ＣＤ１９抗体を含む。抗ＣＤ１９抗体の量は、約１ｍｇ～約５００ｍｇ／ｍＬ又は約１ｍｇ～約１００ｍｇ／ｍＬ又は約１ｍｇ～約５０ｍｇ／ｍＬであることができる。
一実施形態では、ＳＣ製剤は、抗ＣＤ１９抗体を、約１００ｍｇ～約２５０ｍｇ／ｍＬの量で含む。抗ＣＤ１９抗体の量は、約１ｍｇ～約５００ｍｇ／ｍＬ又は約５０ｍｇ～約２５０ｍｇ／ｍＬ又は約１００ｍｇ～約２５０ｍｇ／ｍＬであることができる。一部の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体の量は、約１２５ｍｇ／ｍＬである。一部のバリエーションでは、抗ＣＤ１９抗体は、１４日毎に２００ｍｇ～３００ｍｇの間の量で投与することができる。一部のバリエーションでは、抗ＣＤ１９抗体は、１４日毎に２５０ｍｇでＳＣ投与することができる。一部のバリエーションでは、抗ＣＤ１９抗体は、１４日毎に１００ｍｇ～１５０ｍｇの間の量でＳＣ投与することができる。一部のバリエーションでは、抗ＣＤ１９抗体は、１４日毎に１２０ｍｇでＳＣ投与することができる。
ヒト対象を処置するために、本明細書中に開示される抗ＣＤ１９抗体の治療有効用量を投与してもよい。正確な用量は、処置の目的に依存し、公知の技術を使用して当業者により確認可能である。投与量は、０．０００１～１００ｍｇ／ｋｇの体重又はそれ以上、例えば、０．１、１、５、１０、又は５０ｍｇ／ｋｇの体重の範囲であり得る。一実施形態では、投与量は約１～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。別の実施形態では、投与量は約５ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、ＳＬＥを治療するために使用される抗体は、０．２ｍｇ／ｋｇを上回る又はそれと等しい用量で投与することができる。例えば、ＳＬＥを治療するために使用される抗体は、０．１ｍｇ／ｋｇを上回る又はそれと等しい、０．５ｍｇ／ｋｇを上回る又はそれと等しい、１ｍｇ／ｋｇを上回る又はそれと等しい、２ｍｇ／ｋｇを上回る又はそれと等しい、５ｍｇ／ｋｇを上回る又はそれと等しい、１０ｍｇ／ｋｇを上回る又はそれと等しい、１５ｍｇ／ｋｇを上回る又はそれと等しい、２０ｍｇ／ｋｇを上回る又はそれと等しい、あるいは２５ｍｇ／ｋｇを上回る又はそれと等しい用量で投与することができる。あるいは、ＳＬＥを治療するために使用される抗体は、２５ｍｇ／ｋｇを上回る又はそれと等しい、５０ｍｇ／ｋｇを上回る又はそれと等しい、７５ｍｇ／ｋｇを上回る又はそれと等しい、１００ｍｇ／ｋｇを上回る又はそれと等しい、１２５ｍｇ／ｋｇを上回る又はそれと等しい、１５０ｍｇ／ｋｇを上回る又はそれと等しい、１７５ｍｇ／ｋｇを上回る又はそれと等しい、あるいは２００ｍｇ／ｋｇを上回る又はそれと等しい用量で投与することができる。他の実施形態では、ＳＬＥを治療するために使用される抗体は、約０．２ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。例えば、ＳＬＥを治療するために使用される抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、又は約２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。あるいは、ＳＬＥを治療するために使用される抗体は、約２５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１２５ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１７５ｍｇ／ｋｇ、又は約２００ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。
一部の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、約１２５ｍｇの用量で投与される。他の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、約２５０ｍｇの用量で投与される。
一部の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体の単一用量だけが使用される。他の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体の複数用量が投与される。投与間の経過時間は、１時間未満、約１時間、約１～２時間、約２～３時間、約３～４時間、約６時間、約１２時間、約２４時間、約４８時間、約２～４日、約４～６日、約７日、約１４日、又は１４日超であり得る。特定の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は１４日毎に投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は７日毎に投与される。
特定の実施形態では、１２５ｍｇの抗ＣＤ１９抗体が７日毎に投与される。他の実施形態では、２５０ｍｇの抗ＣＤ１９抗体が１４日毎に投与される。
一部の実施形態において、抗ＣＤ１９抗体は少なくとも１用量投与される。他の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は少なくとも２用量投与される。他の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は少なくとも３用量投与される。他の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は少なくとも４用量投与される。他の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は少なくとも５用量投与される。他の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は少なくとも６用量投与される。他の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は少なくとも７用量投与される。他の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は少なくとも８用量投与される。他の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は少なくとも９用量投与される。他の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は少なくとも１０用量投与される。他の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は少なくとも１１用量投与される。他の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は少なくとも１２用量投与される。他の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は少なくとも１３用量投与される。他の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は少なくとも１５用量投与される。他の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は少なくとも１６用量投与される。他の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は少なくとも１７用量投与される。他の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は少なくとも１８用量投与される。他の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は少なくとも１９用量投与される。他の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は少なくとも２０用量投与される。他の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は少なくとも２５用量投与される。他の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は少なくとも３０用量投与される。他の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は少なくとも３５用量投与される。他の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は少なくとも４０用量投与される。他の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は少なくとも４５用量投与される。他の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は少なくとも５０用量投与される。他の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は少なくとも５５用量投与される。他の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は少なくとも６０用量投与される。他の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は２用量を上回って投与される。特定の一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、１４日毎に合計１６用量で投与される。特定の別の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、１４日毎に合計３２用量で投与される。
一部の例では、本明細書中に記載されている方法のいずれかを、免疫抑制性生物学的治療（例、リツキシマブ、ボルテゾミブ）に難治性である対象に対して実施することができる。投与された免疫抑制性生物学的治療に難治性である対象は、所与の免疫抑制性生物製剤、例えばリツキシマブもしくはボルテゾミブなどに応答しない、又は治療応答を示し、次に疾患の症状を再発生する。一部の例では、自己免疫疾患（例、ＳＬＥ、関節リウマチ）は、リツキシマブに難治性である対象に、本明細書中に記載される抗体を投与することにより治療することができる。
一部の例では、本明細書中に記載される方法のいずれかを、免疫抑制性生物製剤を用いた処置後に再発した対象に対して実施することができる。再発した対象は、免疫抑制性生物製剤での処置に応答したが、しかし、疾患の症状を再発生した。一部の例では、免疫抑制的な生物製剤はリツキシマブであり得る。一部の例では、免疫抑制的な生物製剤はボルテゾミブであり得る。
以下の実施例が、本開示の実施形態を示すために含まれる。続く実施例において開示されている技術は、本開示の実践において十分に機能するために本発明者により発見された技術を表し、このように、その実践のための好ましい様式を構成すると考えることができることが、当業者により理解されるはずである。しかし、当業者は、本開示に照らして、本開示の精神及び範囲から逸脱することなく、多くの変化を、開示される特定の実施形態において作製して、依然として同様の又は類似の結果を得ることができることを理解するはずである。
実施例１
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）におけるオベキセリマブの効果を、第２相二重盲検無作為化プラセボ対照試験において試験した。Ｂ細胞表面上での阻害的Ｆｃγ受容体ＦｃγＲＩＩｂとの免疫複合体の会合による抗原活性化Ｂ細胞の下方制御を図１Ｂ中に示す。図１Ｂは、オベキセリマブの作用の機構、具体的には、オベキセリマブによるＢ細胞受容体関連膜タンパク質ＣＤ１９及びＦｃγＲＩＩｂの共ライゲーションの図を示し、Ｂ細胞における多くの活性化経路の阻害をもたらす。臨床治験についての事象のタイムラインを図２中に示す。図３及び図４はそれぞれ臨床治験の結果を示す。図３は、２２５日目の計画来院までの改善の喪失（ＬＯＩ）までの時間を描写する。図４は、疾患ＮＡＤＩＲから試験終了時までのＳＬＥＤＡＩにおける変化を描写する（平均値の差、９５％ ＣＩ、最終来院時１．４０４ ｐ＝０．０４５６）。
オベキセリマブの投与後、個々の遺伝子の発現及び遺伝子経路スコアを、試験を完了した、又は五倍交差検証フレームワークを使用して応答の消失のために早期に終了した６８人の患者（「患者」は「対象」と互換的に使用される）について評価した。遺伝子の発現を、ベースライン（即ち、オベキセリマブの投与前）及び処置後の両方について評価した。予測解析が、ベースライン／処置前の発現に基づいている一方で、薬力学的変化は、処置サンプルで使用することであった。潜在的なバイオマーカー予測モデルに対する各遺伝子の関連性を、高又は低発現によって、ｃＤＸ－患者におけるよりも、オベキセリマブによる再燃のリスクにおけるより大きな低下を伴う患者サブグループ（ｃＤｘ＋）が特定された程度により測定した。
６８のＲＮＡｓｅｑ全血液ベースラインサンプルを予測バイオマーカー検出のために使用した。候補遺伝子を、ＡＭＰの第１相ループスｓｃＲＮＡｓｅｑデータからの２２の免疫モジュールに基づいて事前にスクリーニングした。（Ａｒａｚｉ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｅ ｃｅｌｌ ｌａｎｄｓｃａｐｅ ｉｎ ｋｉｄｎｅｙｓ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｌｕｐｕｓ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ［公開された訂正が、Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１９；２０（７）：９０２－９１４．において見られる］）予測モデルは、（ＬＯＩ）のイベントまでの時間の評価項目に基づいていた。Ｃｏｘ回帰を使用して、ハザード比（ＨＲ）を推定した－任意の所与の時間点での、オベキセリマブ処置対象 ｖｓ．プラセボ処置対象の間での改善の喪失の相対的可能性。ＲＮＡｈｉｇｈ（ｃＤｘ＋）ｖｓ．ＲＮＡｌｏｗ（ｃＤｘ－）におけるより小さなＨＲに関連付けられるＰ値を使用して、候補遺伝子の予測性を順位付けした。五倍交差検証及びサブサンプリングを使用して、予測手順の一般化可能性及びモデルの頑健性を評価した。
オベキセリマブ処置は、活性化Ｂ細胞及び形質細胞／形質芽球を反映するＢ細胞遺伝子及び遺伝子セットの低下と関連付けられた（図１３）。図１３Ａは、経時的なＢ細胞マーカー遺伝子ＣＤ１９遺伝子発現を描写する。図１３Ｂは、経時的なＢ細胞マーカー遺伝子ＣＤ２０（転写物ＭＳ４Ａ１）遺伝子発現を描写する。図１３Ｃは、経時的な活性化Ｂ細胞シグネチャースコアを描写する。図１３Ｄは、経時的な血漿／形質芽球シグネチャースコアを描写する。
図１３Ａ～１３Ｄは、評価可能なベースライン全血液トランスクリプトーム（ＲＮＡ－ｓｅｑ）データを有し、再燃なしで試験を完了した、又は試験中に再燃を経験したＳＬＥを伴う対象におけるプラセボ（上曲線）と比較した、オベキセリマブ（下曲線）の薬力学的効果を示す。図１３Ａは、経時的な標準化されたＣＤ１９発現を示す。図１３Ｂは、２２５日間までの標準化されたＣＤ２０発現を示す。図１３Ｃは、２２５日間までの活性化Ｂ細胞シグネチャースコアを示す。ＲＮＡ発現及びシグネチャースコアは、ベースラインと比べた倍率変化である。シグネチャースコアは、免疫細胞シグネチャー（Ａｒａｚｉ，Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１９．２０；９０２－９１４、その全体において参照により組み入れられる）に基づき、シグネチャー方法（Ｆｏｒｏｕｔａｎ Ｍ，ｅｔ ａｌ．，ＢＭＣ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，２０１８ １９； ４０４、その全体において参照により組み入れられる）により生成される。
データは、全血液ＲＮＡｓｅｑによって、全Ｂ細胞及び活性化Ｂ細胞ならびに形質芽球における処置関連の低下が確認されることを示す。
実施例２
図６は、ＣＤ２７が、オベキセリマブ 活性の強い単一遺伝子予測因子であることを示す。
図６は交差検証解析である。解析によって、ＣＤ２７予測モデルを使用して、オベキセリマブでの大幅に低下した再燃リスクを伴うｃＤｘ＋群（全患者の５０％）が特定された。五倍交差検証フレームワークを開発して、結果の一般化可能性及びｃＤｘ＋としてどの割合の患者が割り当てるかを確認した。プラセボ群では、ｃＤｘ＋対象はより高い再燃リスクを有したが、このように、ｃＤｘ＋によって、また、オベキセリマブから利益を得る予後不良患者が特定される。
ｃＤｘ＋群は、広範な臨床評価項目にわたって、ｃＤｘ－患者と比較して、増加したオベキセリマブ効果を示した。さらに、ＢＭ－であった対象は、ＢＭ－プラセボ対象よりも悪い応答を示した。ＢＭ＋患者へのオベキセリマブの投与によって、ＬＯＩまでの実質的に増加した時間が示された。ｃＤｘ＋群におけるプラセボを上回るオベキセリマブの利益は、ＣＤ２７について、ｃＤｘ－群における利益よりも有意に大きかった。ｃＤｘ－患者におけるプラセボ群の転帰は、ＣＤ２７について、ｃＤｘ＋群よりも良好であった。
ＣＤ２７は、従って、オベキセリマブの有効性及び／又はオベキセリマブを投与しないことの強力な単一遺伝子予測因子である。
実施例３
図７Ａ－Ｃは、他のＴ細胞遺伝子とのＣＤ２７レベルの関連性及びｐＤＣとのＡＰＰレベルの関連を示す。
図７Ａは、ＣＤ２７が、いくつかのＴ細胞遺伝子と高度に相関することを示す。図７Ｂは、バイオマーカーＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、及びＣＤ２８が、ＬＯＩまでの時間が、カプランマイヤー予測性解析における統計的有意性と相関するため（Ｐ＜０．０５）、抗体有効性の予測であることを示している。ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、及びＣＤ２８の各々が、ＣＤ２７の増加発現と相関しており、それ自体が、オベキセリマブ投与後のＳＬＥ対象についてのＬＯＩにおける低下を予測している。
図７Ｃは、ＡＰＰが、ｓｃＲＮＡｓｅｑデータセットに従って、ＰＢＭＣ中でのｐＤＣにおいてその最も高い発現を有することを示す。（Ｙ．Ｋｏｔｌｉａｒｏｖ，ｅｔ ａｌ．Ｂｒｏａｄ ｉｍｍｕｎｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｕｎｄｅｒｌｉｅｓ ｓｈａｒｅｄ ｓｅｔ ｐｏｉｎｔ ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ ｆｏｒ ｖａｃｃｉｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｌｕｐｕｓ．Ｎａｔ Ｍｅｄ．２０２０； ２６（４）：６１８－６２９．）
実施例４
図８は、改善されたオベキセリマブ処置のバイオマーカーとしての複数の追加の遺伝子を描写する。
図８は、抗体及びプラセボ対象についての処置有効性の予測因子としてのＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＦＯＸＰ３、及びＣＤ２８発現の交差検証解析を示す。解析では、予測モデルとしてＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＦＯＸＰ３、又はＣＤ２８から選択される単一のバイオマーカーを使用して、オベキセリマブでの再燃の大幅に低下したリスクを伴うｃＤｘ＋群（全患者の５０％）が特定された。五倍交差検証フレームワークを開発して、結果の一般化可能性及びｃＤｘ＋としてどの割合の患者が割り当てるかを確認した。プラセボ群では、ＣＤｘ＋対象はより高い再燃リスクを有したが、このように、ｃＤＸ＋によって、また、オベキセリマブから利益を得る予後不良患者が特定される。
ｃＤｘ＋群におけるプラセボを上回るオベキセリマブの利益は、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＦＯＸＰ３、及びＣＤ２８の各々について、ｃＤｘ－群における利益よりも有意に大きかった。さらに、ｃＤｘ－患者におけるプラセボ群の転帰は、特にＣＤ２７について、ならびに、また、ＴＣＦ７、ＦＯＸＰ３、及びＣＤ２８の各々について、ｃＤｘ＋群よりも良好であった。バイオマーカーの非存在は、このように、オベキセリマブを提供しないために使用することができる。
実施例５
盲検化プラセボ対照試験では、４８名の健康な男性ボランティアに、オベキセリマブの単回漸増用量が提供された。対象を３：オベキセリマブ：プラセボに無作為化した。オベキセリマブが投与された対象は、七つのコホート中に分けられた。コホート１～７には、それぞれ０．０３、０．１、０．２、０．６、０．０３～１０ｍｇ／ｋｇのオベキセリマブがＩＶ注入により提供された。
図９Ａは、プラセボと比較して、ベースラインＣＤ８６発現のパーセントにおける実質的な初期の低下を、オベキセリマブ投与後の時間の関数として描写する。１００日間の時間経過にわたり、ＣＤ８６発現は１００日目までにプラセボレベルに戻った。ＣＤ８６上方調節の可逆的な抑制及び抗体応答の強力な抑制が観察された。
図９Ｂの抗破傷風ＩｇＧ（ｕ／ｍｌ）は、２１日目の別々のコホートの各々についての抗破傷風応答の阻害を示す。０．１ｍｇ／ｋｇを超える用量が、抗破傷風ＩｇＧにおける統計的に有意な低下を示す各コホートであって、０．１ｍｇ／ｋｇ～５．０ｍｇ／ｋｇの間で最も用量依存的な有意性を伴う。
実施例６
図１０Ａ－１０Ｃは、バイオマーカーＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、及びＭＡＰ１Ａの増加発現を伴うＳＬＥ対象が、別々に、各々が、オベキセリマブでの投与の場合、統計的に有意なＬＯＩまでの増加時間を有することを示す。
図１０は、それぞれＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、及びＭＡＰ１Ａのベースライン発現レベルの交差検証解析を示す。解析によって、予測モデルにおいて単一のＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、及びＭＡＰ１Ａバイオマーカーを使用して、オベキセリマブでの再燃の大幅に低下したリスクを伴うｃＤｘ＋群（全患者の５０％）が特定された。五倍交差検証フレームワークを開発して、結果の一般化可能性及びｃＤｘ＋としてどの割合の患者が割り当てるかを確認した。プラセボ群では、ＣＤｘ＋対象はより高い再燃リスクを有したが、このように、ｃＤＸ＋によって、また、オベキセリマブから利益を得る予後不良患者が特定される。
ｃＤｘ＋群は、広範な臨床評価項目にわたって、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、又はＭＡＰ１Ａの各々について、ｃＤｘ－患者と比較して、増加したオベキセリマブの有効性を示した。
ｃＤｘ＋群におけるプラセボを上回るオベキセリマブの利益は、単一のバイオマーカーＡＰＰ、ＩＬ３ＲＡ、及びＭＡＰ１Ａの各々について、ｃＤｘ－群における利益よりも有意に大きかった。加えて、ｃＤｘ－患者におけるプラセボ群の転帰は、特にＡＰＰについて、また、ＩＬ３ＲＡ及びＭＡＰ１Ａの各々について、ｃＤｘ＋を上回る改善を示した。バイオマーカーの非存在は、このように、オベキセリマブを提供しないように、診断において使用することができる。
実施例７
図１１Ａ～１１Ｄは、応答率が、二つのバイオマーカーＣＤ２７及びＡＰＰ予測モデルで陽性の患者について、３２週時点でのｃＤＸ＋（５０％）患者の四つの目印の評価項目において有意に強化されることを示す。さらに、ＢＭ－対象はプラセボよりも悪い転帰を有した。目印の評価項目は、（Ａ）ＳＲＩ－４、（Ｂ）ＳＲＩ－６、（Ｃ）ＬＬＤＡＳ、及び（Ｄ）ＢＩＣＬＡについてであった。
実施例８
組み合わされたＣＤ２７とＡＰＰ ＲＮＡのレベルは、有効性の強い予測であった。交差検証解析によって、２つの予測バイオマーカー遺伝子ＣＤ２７及びＡＰＰのベースライン発現レベルにより、オベキセリマブでの大幅に低下した再燃のリスクを伴うｃＤｘ＋群（全患者の５０％）が特定されることが決定された（交差検証されたＨＲ＝０．２６２、全データセットＨＲ＝０．１６６）（図１２）。五倍交差検証フレームワークが、結果の一般化可能性を確実にし、必要な遺伝子数及びｃＤｘ＋として割り当てる患者の割合を決定するために開発された。分類は、訓練サンプルの平均値及び標準偏差により標準化された遺伝子発現レベルの合計についての単純な閾値に基づいている。逆に、プラセボ群では、ＣＤｘ＋対象はより高い再燃リスクを有したが、このように、ｃＤＸ＋によって、また、オベキセリマブから利益を得る予後不良患者が特定される。ｃＤｘ＋群は、広範な臨床評価項目にわたり、ｃＤｘ－患者と比較して、増加したオベキセリマブ効果を示した（ＳＲＩ－４：５６％ ｃＤｘ＋ ｖｓ．１４％ ｃＤｘ－、ＳＲＩ－６：３３％ ｖｓ．６．２％、ＬＬＤＡＳ：５０％ ｖｓ．６．２％、ＢＩＣＬＡ：３３％ ｖｓ．１２．５％）。
図１２Ａは、ＣＤ２７及びＡＰＰの二つのバイオマーカー分類の標準化された発現レベルを示す。対象はｃＤＸ＋又はｃＤｘ－として分類され、推定５０％の患者が各群に割り当てられる。ｃＤｘ＋群におけるプラセボ（下の実線の曲線）を上回るオベキセリマブ（上の実線の曲線）からの利益は、ｃＤｘ－群（青及び黒の破線の曲線）における利益よりも有意に大きかった（ｐ＝０．００１４９、ＨＲ ｃＤｘ＋＝０．１６６ 対 ＨＲ ｃＤｘ－＝１．５）。図１２Ａはさらに、組み合わされたＣＤ２７及びＡＰＰバイオマーカーについての、ｃＤｘ－である対象についての陰性結果の臨床結果を示す。
ｃＤｘ＋群におけるプラセボを上回るオベキセリマブの利益は、ＣＤ２７及びＡＰＰを組み合わせたバイオマーカーにおけるｃＤｘ－群での利益よりも有意に大きかった。プラセボ群では、ｃＤｘ＋対象はより高い再燃リスクを有した。ｃＤＸ＋によって、オベキセリマブから利益を得る予後不良患者を特定することができる。加えて、ｃＤｘ－患者におけるプラセボ群の転帰は、ｃＤｘ＋群よりも良好であった。一部のバリエーションでは、ｃＤｘ－ＣＤ２７＋ＡＰＰバイオマーカーは、オベキセリマブを提供しない予測因子として使用することができる。
図１２Ｂ～１２Ｄは、データセットの８０％のサブサンプリングに基づく相互作用ｐ値の分布により示されるように、（Ｂ）ＣＤ２７単一バイオマーカー（Ｃ）ＡＰＰ単一バイオマーカー、及び（Ｄ）ＣＤ２７＋ＡＰＰ２バイオマーカー予測モデルの頑健性を示す（１０００倍）。
ＣＤ２７は、上位の予測バイオマーカーであり、Ｔナイーブ及びメモリー細胞により高度に発現される。ＣＤ２７発現がＴ細胞系統内で重要であるという考え方と一致して、他のＴ細胞遺伝子の増加発現がまた、ＣＤ２８（ｐ＝０．０４）、ＴＣＦ７（ｐ＝０．０３）、及びＦＯＸＰ３（ｐ＝０．０５）を含む、低下した再燃リスクに関連付けられた。処置時に見られるＢ細胞シグネチャーの低下と一緒に、潜在的なＴ細胞関連予測バイオマーカーとしてのＣＤ２７のこの新たな特定は、Ｂ細胞及びＴ細胞の相互作用の抑制におけるオベキセリマブの重要な治療的役割を示唆する。
ＲＮＡ配列決定により全血液トランスクリプトームデータから開発された二つのバイオマーカーによって、高いベースライン静止及び幹様Ｔ細胞（ＣＤ２７＋、ＣＤ２８＋、及びＴＣＦ７＋）シグネチャーを伴う患者のバイオマーカー陽性群が特定される。これらのｃＤｘ＋患者は、複数の臨床評価項目にわたってプラセボと比較して優れた応答率を有し、適応免疫応答、例えばＢ細胞抗原提示及び／又はＴ細胞共刺激などが、オベキセリマブ効果の成分であり得ることを示唆する。
五倍交差検証フレームワークが、２遺伝子バイオマーカー（全血液からのＣＤ２７及びＡＰＰ）の結果の一般化可能性を確実にするために開発された。クラスタリング解析によって、バイオマーカー陽性及び陰性クラスについておよそ均等な分割が示唆された：最終的な分類子では、標準化されたＣＤ２７及びＡＰＰ発現の合計の５０％分割の中央値を使用して、患者をｃＤｘ＋又はｃＤｘ－として割り当てた。
一つの非限定的な例では、組み合わせスコアを使用して、抗体を投与するか否かを決定することができる。以下の等式は、二つのバイオマーカースコアリングモデルを描写する。測定された組み合わせが０．１４以上であった場合、次に抗体を投与すべきである。
図１４Ａ及び１４Ｂは、４０％バイオマーカー陽性群（図１４Ａ）及び６０％バイオマーカー陽性群（図１４Ｂ）の予測可能性を示す。具体的には、図１４Ａ及び１４Ｂは、４０％バイオマーカー陽性群及び６０％バイオマーカー陽性群が、両方とも予測可能性を示すことを立証する。
ＲＮＡ配列発現の範囲を、以下の表２及び３中に要約する。具体的には、表２及び表３は、スクリーニング、１日目（Ｄ１）、１２７日目（Ｄ１２７）、２１１日目（Ｄ２１１）、及び２２５日目（Ｄ２２５）を含む、ＲＮＡｓｅｑサンプルが入手可能な時点でのバイオマーカーコホートについてのＣＤ２７及びＡＰＰ遺伝子発現を要約する。ＣＤＣＤ２７又はＡＰＰのいずれかにおける経時的な明らかな傾向は観察されなかった。
実施例９
図１５Ａ－Ｑは、改善されたオベキセリマブ処置のバイオマーカーとして、複数の追加の遺伝子を描写する。具体的には、図１５Ａ－Ｑは、抗体対象及びプラセボ対象についての治療効果の予測因子としてＡ）ＴＲＡＢＤ２Ａ、Ｂ）ＳＴ６ＧＡＬ１、Ｃ）ＡＴＡＤ５、Ｄ）ＡＴＰ１３Ａ２、Ｅ）ＳＬＣ１７Ａ９、Ｆ）ＴＢＣ１Ｄ４、Ｇ）ＭＡＬ、Ｈ）ＡＣＹ３、Ｉ）ＤＮＰＨ１、Ｊ）ＣＮＤＰ２、Ｋ）ＣＬＣＮ５、Ｌ）ＣＡＬＲ、Ｍ）ＳＴ３ＧＡＬ５、Ｎ）ＵＳＰ２１、Ｏ）ＣＤ４０ＬＧ、Ｐ）ＦＯＸＰ３、及びＱ）ＴＣＦ７発現の交差検証解析を示す。解析によって、予測モデルとして単一のバイオマーカーＡ）ＴＲＡＢＤ２Ａ、Ｂ）ＳＴ６ＧＡＬ１、Ｃ）ＡＴＡＤ５、Ｄ）ＡＴＰ１３Ａ２、Ｅ）ＳＬＣ１７Ａ９、Ｆ）ＴＢＣ１Ｄ４、Ｇ）ＭＡＬ、Ｈ）ＡＣＹ３、Ｉ）ＤＮＰＨ１、Ｊ）ＣＮＤＰ２、Ｋ）ＣＬＣＮ５、Ｌ）ＣＡＬＲ、Ｍ）ＳＴ３ＧＡＬ５、Ｎ）ＵＳＰ２１、Ｏ）ＣＤ４０ＬＧ、Ｐ）ＦＯＸＰ３、及びＱ）ＴＣＦ７を使用して、オベキセリマブでの大幅に低下した再燃のリスクを伴うｃＤｘ＋群（全患者の５０％）が特定された。
ｃＤｘ＋群におけるプラセボを上回るオベキセリマブの利益は、Ａ）ＴＲＡＢＤ２Ａ、Ｂ）ＳＴ６ＧＡＬ１、Ｃ）ＡＴＡＤ５、Ｄ）ＡＴＰ１３Ａ２、Ｅ）ＳＬＣ１７Ａ９、Ｆ）ＴＢＣ１Ｄ４、Ｇ）ＭＡＬ、Ｈ）ＡＣＹ３、Ｉ）ＤＮＰＨ１、Ｊ）ＣＮＤＰ２、Ｋ）ＣＬＣＮ５、Ｌ）ＣＡＬＲ、Ｍ）ＳＴ３ＧＡＬ５、Ｎ）ＵＳＰ２１、Ｏ）ＣＤ４０ＬＧ、Ｐ）ＦＯＸＰ３、及びＱ）ＴＣＦ７の各々について、ｃＤｘ－群における利益よりも有意に大きかった。さらに、ｃＤｘ－患者におけるプラセボ群の転帰は、ｃＤｘ＋群よりも良好であった。バイオマーカーの非存在は、このように、オベキセリマブを提供しないために使用することができる。
実施例１０
図１６Ａ～Ｃは、オベキセリマブ活性についての適切な予測因子である、追加の２遺伝子、４遺伝子、及び５遺伝子のバイオマーカーの組み合わせを示す。具体的には、図１６Ａ－Ｃは、ＣＤ２７及びＴＣＦ－７との組み合わせにおいて使用され得るＴｉｍ／ナイーブ／幹細胞遺伝子シグネチャーを、オベキセリマブ活性についての予測因子として示す。これらの遺伝子の組み合わせは、以下である：ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＣＲ７、及びＩＬ７Ｒ（ＣＤ１２７）の４遺伝子シグネチャー（図１６Ａ）；ＣＤ２７及びＴＣＦ７の２遺伝子シグネチャー（図１６Ｂ）、ならびにＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＣＲ７、ＩＬ７Ｒ、及びＣＤ２８の５遺伝子シグネチャー（図１６Ｃ）。
全ての引用されている参考文献が、それらの全体において、参照により本明細書中に明示的に組み入れられる。任意の刊行物の引用は、出願日前のその開示についてであり、本発明が、先行発明により、そのような刊行物に先行する資格を有しないことの承認として解釈されるべきではない。さらに、提供される公開の日付は、実際の公開日とは異なり得るが、それは、独立して確認される必要があり得る。
番号付けされた実施形態
ここで提供されるのは、開示される技術の番号付けされた実施形態である。これらの実施形態は、例証的だけであり、本開示の又は添付の特許請求の範囲を限定しない。
実施形態１。それを必要とするヒト対象において全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する又はその症状を低下させる方法であって、以下を含む：ヒト対象の血液サンプル中のＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、及びＭＡＰ１Ａから選択される一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現レベルを決定すること；一つ又は複数のバイオマーカーの発現が増加した場合、親ＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びそれらの組み合わせから選択されるＦｃ改変を含むヒト抗ＩｇＧ１抗体を投与すること、それにおいて、ナンバリングは、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う。
実施形態２。それを必要とするヒト対象において全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法であって、以下を含む：ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、及びＭＡＰ１Ａから選択される一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現を決定することにより、そのような治療を必要とするＳＬＥを伴うヒト対象を選択すること；親ＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びそれらの組み合わせから選択されるＦｃ改変を含むヒト抗ＩｇＧ１抗体を投与すること、それにおいて、ナンバリングは、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う。
実施形態３。その中でヒト対象において全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療するための方法であって、それにおいて、当該方法は以下を含む：ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、及びＭＡＰ１Ａから選択される一つ又は複数のバイオマーカーの上昇レベルを発現する血液組織を有するとして当該対象を特定すること；ならびに親ＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びそれらの組み合わせから選択されるＦｃ改変を含むヒト抗ＩｇＧ１抗体を投与すること、それにおいて、ナンバリングは、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う。
実施形態４。一つ又は複数のバイオマーカーが、ＣＤ２７、ＡＰＰ、及びそれらの組み合わせから選択される、実施形態１～３のいずれか一つの方法。
実施形態５。バイオマーカーがＣＤ２７である、実施形態１～４のいずれか一つの方法。
実施形態６。バイオマーカーがＡＰＰである、実施形態１～４のいずれか一つの方法。
実施形態７。バイオマーカーがＣＤ２７及びＡＰＰの組み合わせである、実施形態１～４のいずれか一つの方法。
実施形態８。決定又は特定工程が、対象の血液サンプルに遺伝子型判定テストを施すことを含む、実施形態１～７のいずれか一つの方法。
実施形態９。決定又は特定工程が、対象の血液サンプルにプロテオミクステストを施すことを含む、実施形態１～８のいずれか一つの方法。
実施形態１０。一つ又は複数のバイオマーカーの発現が増加しない場合、次に抗体は対象から控えられる、実施形態１～９のいずれか一つの方法。
実施形態１１。血液サンプルが全血液である、実施形態１～１０のいずれか一つの方法。
実施形態１２。血液サンプルが、Ｔ細胞、形質芽球、及びそれらの組み合わせから選択される、実施形態１～１１のいずれか一つの方法。
実施形態１３．血液サンプルが形質細胞様樹状細胞を含む、実施形態１～１２のいずれか一つの方法。
実施形態１４．実施形態１～１３のいずれか一つの方法であって、それにおいて、抗体は、配列番号１０を含むＣＤＲ１、配列番号１１を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２を含むＣＤＲ３を有する可変領域を含む軽鎖；配列番号１３を含むＣＤＲ１、配列番号１４を含むＣＤＲ２、及び配列番号１５を含むＣＤＲ３を有する可変領域を含む重鎖を含み、配列番号４と比較して；Ｆｃ改変は、配列番号４と比較したものであり、それにおいて、ナンバリングは、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う。
実施形態１５．実施形態１～１４のいずれか一つ方法であって、それにおいて、抗体は、軽鎖；及び配列番号２のアミノ酸配列、ならびに配列番号４と比較して、Ｆｃ領域中にアミノ酸置換Ｓ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆを含む重鎖を含み、それにおいて、ナンバリングは、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う。
実施形態１６．抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、実施形態１～１５のいずれか一つの方法。
実施形態１７。当該対象内の疾患の重症度が低下し、及び／又は改善の消失（ＬＯＩ）までの日数が増加する、実施形態１～１６のいずれか一つの方法。
実施形態１８。ヒト抗ＩｇＧ１抗体が皮下投与される、実施形態１～１７のいずれか一つの方法。
実施形態１９。対象から血液サンプルを得ることをさらに含む、実施形態１～１８のいずれか一つの方法。
実施形態２０。それを必要とするヒト対象において自己免疫疾患を治療する又はその症状を低下させる方法であって、以下を含む：ヒト対象の血液サンプル中のＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、及びＭＡＰ１Ａから選択される一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現レベルを決定すること；一つ又は複数のバイオマーカーの発現が増加している場合、親ＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びそれらの組み合わせから選択されるＦｃ改変を含むヒト抗ＩｇＧ１抗体を投与すること、それにおいて、ナンバリングは、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う。
実施形態２１。それを必要とするヒト対象において自己免疫疾患を治療する方法であって、以下を含む：ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、及びＭＡＰ１Ａから選択される一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現を決定することにより、そのような治療を必要とするＳＬＥを伴うヒト対象を選択すること；親ＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びそれらの組み合わせから選択されるＦｃ改変を含むヒト抗ＩｇＧ１抗体を投与すること、それにおいて、ナンバリングは、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う。
実施形態２２。その中でヒト対象における自己免疫疾患を治療する方法であって、それにおいて、当該方法は以下を含む：ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、及びＭＡＰ１Ａから選択される一つ又は複数のバイオマーカーの上昇レベルを発現する血液組織を有するとして当該対象を特定すること；ならびに親ＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びそれらの組み合わせから選択されるＦｃ改変を含むヒト抗ＩｇＧ１抗体を投与すること、それにおいて、ナンバリングは、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う。
実施形態２３。自己免疫疾患がＳＬＥ及び関節リウマチから選択される、実施形態２０～２２のいずれか一つの方法。
実施形態２４。全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の治療についての治療有効性を改善する方法であって、以下を含む：ＳＬＥを有する対象において、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、及びＭＡＰ１Ａから選択される一つ又は複数のバイオマーカーの発現を決定すること；それにおいて、一つ又は複数のバイオマーカーの発現の増加は、親ＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びそれらの組み合わせから選択されるＦｃ改変を含むヒト抗ＩｇＧ１抗体の有効性を示し、それにおいて、ナンバリングは、対象において、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う。
実施形態２５。それを必要とするヒト対象において全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）についての治療に対する感受性を決定する方法であって、以下を含む：対象において、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、及びＭＡＰ１Ａから選択される一つ又は複数のバイオマーカーの発現を決定すること；それにおいて、一つ又は複数のバイオマーカーの発現の増加は、親ＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びそれらの組み合わせから選択されるＦｃ改変を含むヒト抗ＩｇＧ１抗体の有効性を示し、それにおいて、ナンバリングは、対象において、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う。
実施形態２６。対象におけるＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、及びＭＡＰ１Ａから選択される一つ又は複数のバイオマーカーの発現の増加が、ヒト抗ＩｇＧ１抗体が対象において有効であることを示す、実施形態２４又は２５のいずれか一つの方法。
実施形態２７。一つ又は複数のバイオマーカーが、ＣＤ２７、ＡＰＰ、及びそれらの組み合わせから選択される、実施形態２０～２６のいずれか一つに記載の方法。
実施形態２８。バイオマーカーがＣＤ２７である、実施形態２０～２７のいずれか一つに記載の方法。
実施形態２９。バイオマーカーがＡＰＰである、実施形態２０～２７のいずれか一つに記載の方法。
実施形態３０。バイオマーカーがＣＤ２７及びＡＰＰの組み合わせである、実施形態２０～２７のいずれか一つに記載の方法。
実施形態３１。決定又は特定工程が、対象の血液サンプルに遺伝子型判定テストを施すことを含む、実施形態２０～３０のいずれか一つの方法。
実施形態３２。決定又は特定工程が、対象の血液サンプルにプロテオミクステストを施すことを含む、実施形態２０～３０のいずれか一つの方法。
実施形態３３。一つ又は複数のバイオマーカーの発現が増加しない場合、次に抗体は対象から控えられる、実施形態２０～３２のいずれか一つの方法。
実施形態３４。血液サンプルが全血液である、実施形態２０～３３のいずれか一つに記載の方法。
実施形態３５。血液サンプルが、Ｔ細胞、形質芽球、及びそれらの組み合わせから選択される、実施形態２０～３３のいずれか一つの方法。
実施形態３６。血液サンプルが形質細胞様樹状細胞を含む、実施形態２０～３３のいずれか一つに記載の方法。
下に提供されるのは、開示される技術のさらなる番号付けされた実施形態である。
さらなる実施形態１。それを必要とするヒト対象において自己免疫疾患を治療する又はその症状を低下させる方法であって、以下を含む：ヒト対象の血液サンプル中でのＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現レベルを決定すること ；ならびに一つ又は複数のバイオマーカーの発現が増加する場合、親ＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びそれらの組み合わせから選択されるＦｃ改変を含むヒト抗ＣＤ１９抗体を投与すること、それにおいて、ナンバリングは、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う。
さらなる実施形態２。自己免疫疾患を治療する又はその症状を低下させる方法であって、以下を含む：ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現を決定することにより、そのような治療を必要とする自己免疫疾患を伴うヒト対象を選択すること；ならびに親ＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びそれらの組み合わせから選択されるＦｃ改変を含むヒト抗ＣＤ１９抗体を投与すること、それにおいて、ナンバリングは、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う。
さらなる実施形態３。自己免疫疾患を治療する又はその症状を低下させる方法であって、それにおいて、当該方法は以下を含む：ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現レベルを有するとして当該対象を特定すること；ならびに、親ＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びそれらの組み合わせから選択されるＦｃ改変を含むヒト抗ＣＤ１９抗体を投与すること、それにおいて、ナンバリングは、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う。
さらなる実施形態４。自己免疫疾患を治療する又はその症状を低下させるために、一人又は複数のヒト対象を選択する方法であって、以下を含む：一人又は複数の対象において、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現を決定すること；ならびに、増加発現を有する対象に、親ＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びそれらの組み合わせから選択されるＦｃ改変を含むヒト抗ＣＤ１９抗体を投与すること、それにおいて、ナンバリングは、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う。
さらなる実施形態５。それを必要とするヒト対象においてＳＬＥを治療する又はその症状を低下させる方法であって、以下を含む：ヒト対象の血液サンプル中でのＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現レベルを決定すること；一つ又は複数のバイオマーカーの発現が増加している場合、親ＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びそれらの組み合わせから選択されるＦｃ改変を含むヒト抗ＣＤ１９抗体を投与すること、それにおいて、ナンバリングは、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う。
さらなる実施形態６。それを必要とするヒト対象においてＳＬＥを治療する方法であって、以下を含む：ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現を決定することにより、そのような治療を必要とするＳＬＥを伴うヒト対象を選択すること；親ＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びそれらの組み合わせから選択されるＦｃ改変を含むヒト抗ＣＤ１９抗体を投与すること、それにおいて、ナンバリングは、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う。
さらなる実施形態７。その中のヒト対象においてＳＬＥを治療するための方法であって、それにおいて、当該方法は以下を含む：ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現レベルを有するとして当該対象を特定すること；ならびに、親ＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びそれらの組み合わせから選択されるＦｃ改変を含むヒト抗ＣＤ１９抗体を投与すること、それにおいて、ナンバリングは、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う。
さらなる実施形態８。ＳＬＥを治療するために一人又は複数のヒト対象を選択する方法であって、以下を含む：一人又は複数の対象において、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現を決定すること；ならびに、増加発現を有する対象に、親ＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びそれらの組み合わせから選択されるＦｃ改変を含むヒト抗ＣＤ１９抗体を投与すること、それにおいて、ナンバリングは、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う。
あるいは、さらなる実施形態１～８におけるバイオマーカーは、以下であり得る：（ａ）ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、ＵＳＰ２１、及びＩＬ７Ｒ（ＣＤ１２７）から選択される一つ又は複数のバイオマーカー；（ｂ）ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、及びＣＤ２８ から選択される一つ又は複数のバイオマーカー、ならびに／あるいはＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、及びＭＡＰ１Ａから選択される１ つ又は複数のバイオマーカー；（ｃ）ＣＤ２７及びＴＣＦ；（ｄ）ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＣＲ７、及びＩＬ７Ｒ；（ｅ）ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＣＲ７、ＩＬ７Ｒ、及びＣＤ２８；（ｆ）ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８；ならびに（ｇ）ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、及びＭＡＰ１Ａ。
さらなる実施形態９。一つ又は複数のバイオマーカーが、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａから選択される、さらなる実施形態１～８のいずれか一つの方法。
さらなる実施形態１０。一つ又は複数のバイオマーカーが、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８から選択される、さらなる実施形態１～８のいずれか一つの方法。
さらなる実施形態１１。一つ又は複数のバイオマーカーが、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される、さらなる実施形態１～８のいずれか一つの方法。
さらなる実施形態１２。一つ又は複数のバイオマーカーがＣＤ２７及びＡＰＰから選択される、さらなる実施形態１～８のいずれか一つの方法。
さらなる実施形態１３。バイオマーカーがＣＤ２７である、さらなる実施形態１～８のいずれか一つの方法。
さらなる実施形態１４。バイオマーカーがＡＰＰである、さらなる実施形態１～８のいずれか一つの方法。
さらなる実施形態１５。バイオマーカーがＣＤ２７及びＡＰＰの組み合わせである、さらなる実施形態１～８のいずれか一つの方法。
さらなる実施形態１６。決定又は特定工程が、対象の血液サンプルに遺伝子型判定テストを施すことを含む、さらなる実施形態１～１５のいずれか一つの方法。
さらなる実施形態１７。決定又は特定工程が、対象の血液サンプルにプロテオミクステストを施すことを含む、さらなる実施形態１～１６のいずれか一つの方法。
さらなる実施形態１８。一つ又は複数のバイオマーカーの発現が増加しない場合、次に抗体は対象から控えられる、さらなる実施形態１～１７のいずれか一つの方法。
さらなる実施形態１９。血液サンプルが全血液である、さらなる実施形態１～１８のいずれか一つの方法。
さらなる実施形態２０。血液サンプルが、Ｔ細胞、形質芽球、及びそれらの組み合わせから選択される、さらなる実施形態１～１９のいずれか一つの方法。
さらなる実施形態２１。血液サンプルが形質細胞様樹状細胞を含む、さらなる実施形態１～２０のいずれか一つの方法。
さらなる実施形態２２。さらなる実施形態１～２１のいずれか一つの方法であって、それにおいて、抗体は、配列番号１０を含むＣＤＲ１、配列番号１１を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２を含むＣＤＲ３を有する可変領域を含む軽鎖を含み；配列番号１３を含むＣＤＲ１、配列番号１４を含むＣＤＲ２、及び配列番号１５を含むＣＤＲ３を有する可変領域を含む重鎖を含み、ならびに、配列番号４と比較して；Ｆｃ改変は、配列番号４と比較したものであり、それにおいて、ナンバリングは、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う。
さらなる実施形態２３。さらなる実施形態１～２２のいずれか一つの方法であって、それにおいて、抗体は、軽鎖；及び配列番号２のアミノ酸配列、ならびに配列番号４と比較してＦｃ領域中にアミノ酸置換Ｓ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆを含む重鎖を含み、それにおいて、ナンバリングは、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う。
さらなる実施形態２４。抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、さらなる実施形態１～２３のいずれか一つに記載の方法。
さらなる実施形態２５。当該対象内の疾患の重症度が低下し、及び／又は改善の消失（ＬＯＩ）までの日数が増加する、さらなる実施形態１～２４のいずれか一つの方法。
さらなる実施形態２６。ヒト抗ＣＤ１９抗体が皮下投与される、さらなる実施形態１～２５のいずれか一つの方法。
さらなる実施形態２７。対象から血液サンプルを得ることをさらに含む、さらなる実施形態１～２６のいずれか一つの方法。
さらなる実施形態２８。自己免疫疾患がＳＬＥ及び関節リウマチから選択される、さらなる実施形態１～４又は９～２７の一つの方法。
さらなる実施形態２９ 自己免疫疾患の治療についての治療有効性を改善する方法であって、以下を含む：自己免疫疾患を有する対象において、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの発現を決定すること；それにおいて、一つ又は複数のバイオマーカーの発現の増加は、親ＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びそれらの組み合わせから選択されるＦｃ改変を含むヒト抗ＣＤ１９抗体の有効性を示し、それにおいて、ナンバリングは、対象において、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う。
さらなる実施形態３０。それを必要とするヒト対象において自己免疫疾患のための治療に対する感受性を決定する方法であって、以下を含む：対象において、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの発現を決定すること；それにおいて、一つ又は複数のバイオマーカーの発現の増加は、親ＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びそれらの組み合わせから選択されるＦｃ改変を含むヒト抗ＣＤ１９抗体の有効性を示し、それにおいて、ナンバリングは、対象において、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う。
さらなる実施形態３１ 自己免疫疾患の治療に対して増加した応答性を伴う一人又は複数のヒト対象を選択する方法であって、以下を含む：一人又は複数の対象において、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現を決定すること；それにおいて、一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現は、対象における応答性における増加に対応する。
さらなる実施形態３２。ＳＬＥの治療についての治療有効性を改善させる方法であって、以下を含む：ＳＬＥを有する対象において、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの発現を決定すること；それにおいて、一つ又は複数のバイオマーカーの発現の増加は、親ＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びそれらの組み合わせから選択されるＦｃ改変を含むヒト抗ＣＤ１９抗体の有効性を示し、それにおいて、ナンバリングは、対象において、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う。
さらなる実施形態３３。それを必要とするヒト対象においてＳＬＥのための治療に対する感受性を決定する方法であって、以下を含む：対象において、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの発現を決定すること；それにおいて、一つ又は複数のバイオマーカーの発現の増加は、親ＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びそれらの組み合わせから選択されるＦｃ改変を含むヒト抗ＣＤ１９抗体の有効性を示し、それにおいて、ナンバリングは、対象において、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う。
さらなる実施形態３４。ＳＬＥ治療に対して増加した応答性を伴う一人又は複数のヒト対象を選択する方法であって、以下を含む：一人又は複数の対象において、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現を決定すること；それにおいて、集団、それにおいて、一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現は、対象における応答性における増加に対応する。
あるいは、さらなる実施形態２９～３４におけるバイオマーカーは、以下であり得る：（ａ）ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、ＵＳＰ２１、及びＩＬ７Ｒ（ＣＤ１２７）から選択される一つ又は複数のバイオマーカー；（ｂ）ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、及びＣＤ２８から選択される一つ又は複数のバイオマーカー、ならびに／あるいはＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、及びＭＡＰ１Ａから選択される一つ又は複数のバイオマーカー；（ｃ）ＣＤ２７及びＴＣＦ；（ｄ）ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＣＲ７、及びＩＬ７Ｒ；（ｅ）ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＣＲ７、ＩＬ７Ｒ、及びＣＤ２８；（ｆ）ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８；ならびに（ｇ）ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、及びＭＡＰ１Ａ。
さらなる実施形態３５。対象におけるＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、及びＭＡＰ１Ａから選択される一つ又は複数のバイオマーカーの発現の増加が、ヒト抗ＣＤ１９抗体が対象において有効であることを示す、さらなる実施形態２９～３４のいずれか一つの方法。
さらなる実施形態３６。一つ又は複数のバイオマーカーが、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８から選択される、さらなる実施形態２９～３４のいずれか一つの方法。
さらなる実施形態３７。一つ又は複数のバイオマーカーが、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される、さらなる実施形態２９～３４のいずれか一つの方法。
さらなる実施形態３８。一つ又は複数のバイオマーカーがＣＤ２７及びＡＰＰから選択される、さらなる実施形態２９～３４のいずれか一つの方法。
さらなる実施形態３９。バイオマーカーがＣＤ２７である、さらなる実施形態２９～３４のいずれか一つの方法。
さらなる実施形態４０。バイオマーカーがＡＰＰである、さらなる実施形態２９～３４のいずれか一つの方法。
さらなる実施形態４１。バイオマーカーがＣＤ２７及びＡＰＰの組み合わせである、さらなる実施形態２９～３４のいずれか一つの方法。
さらなる実施形態４２。決定又は特定工程が、対象の血液サンプルに遺伝子型判定テストを施すことを含む、さらなる実施形態２９～４１のいずれか一つの方法。
さらなる実施形態４３。決定又は特定工程が、対象の血液サンプルにプロテオミクステストを施すことを含む、さらなる実施形態２９～４１のいずれか一つの方法。
さらなる実施形態４４。一つ又は複数のバイオマーカーの発現が増加しない場合、次に抗体は対象から控えられる、さらなる実施形態２９～４３のいずれか一つの方法。
さらなる実施形態４５。血液サンプルが全血液である、さらなる実施形態２９～４４のいずれか一つの方法。
さらなる実施形態４６。血液サンプルが、Ｔ細胞、形質芽球、及びそれらの組み合わせから選択される、さらなる実施形態２９～４４のいずれか一つの方法。
さらなる実施形態４７。血液サンプルが形質細胞様樹状細胞を含む、さらなる実施形態２９～４４のいずれか一つに記載の方法。
さらなる実施形態４８。自己免疫疾患の治療についての治療有効性を改善するインビトロ方法であって、以下を含む：自己免疫疾患を有する対象からのサンプル中で、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの発現を決定すること、それにおいて、一つ又は複数のバイオマーカーの発現の増加は、対象におけるヒト抗ＣＤ１９抗体の有効性を示す。
さらなる実施形態４９。それを必要とするヒト対象において自己免疫疾患のための治療に対する感受性を決定するインビトロ方法であって、以下を含む：対象からのサンプル中で、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの発現を決定すること、それにおいて、対象はヒト抗ＣＤ１９抗体で治療されており、それにおいて、一つ又は複数のバイオマーカーの発現の増加は、対象におけるヒト抗ＣＤ１９抗体の有効性を示す。
さらなる実施形態５０。自己免疫疾患の治療に対して増加した応答性を伴う一人又は複数のヒト対象を特定するインビトロ方法であって、以下を含む：ヒト抗ＣＤ１９抗体で治療された一人又は複数の対象からのサンプル中で、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現を決定すること、それにおいて、一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現は、対象における応答性における増加に対応する。
さらなる実施形態５１。さらなる実施形態４８～５０のいずれか一つのインビトロ方法であって、以下を含む：抗体での治療前の対象からのサンプル中で、又は自己免疫疾患を有する対象からのサンプル中で、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの発現を決定すること；及び、一つ又は複数のバイオマーカーの発現を比較して、増加発現を決定すること。
さらなる実施形態５２。それを必要とするヒト対象においてＳＬＥのための治療に対する感受性を決定するインビトロ方法であって、以下を含む：ヒト抗ＣＤ１９抗体で治療されたＳＬＥ患者からのサンプル中で、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの発現を決定すること；それにおいて、一つ又は複数のバイオマーカーの発現の増加は、対象におけるヒト抗ＣＤ１９抗体の有効性を示す。
さらなる実施形態５３。ＳＬＥ治療に対して増加した応答性を伴う一人又は複数のヒト対象を特定するインビトロ方法であって、以下を含む：ヒト抗ＣＤ１９抗体で治療された一人又は複数のＳＬＥ対象において、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現を決定すること；それにおいて、集団、それにおいて、一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現は、対象における応答性における増加に対応する。
さらなる実施形態５４。さらなる実施形態５２又は５３のインビトロ方法であって、以下を含む：抗体での治療前の対象からのサンプル中で、又はＳＬＥを有する対象からのサンプル中で、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの発現を決定すること；ならびに、一つ又は複数のバイオマーカーの発現を比較して、増加発現を決定すること。
あるいは、さらなる実施形態４８～５４におけるバイオマーカーは、以下であり得る：（ａ）ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、ＵＳＰ２１、及びＩＬ７Ｒ（ＣＤ１２７）から選択される一つ又は複数のバイオマーカー；（ｂ）ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、及びＣＤ２８から選択される一つ又は複数のバイオマーカー、ならびに／あるいはＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、及びＭＡＰ１Ａから選択される一つ又は複数のバイオマーカー；（ｃ）ＣＤ２７及びＴＣＦ；（ｄ）ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＣＲ７、及びＩＬ７Ｒ；（ｅ）ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＣＲ７、ＩＬ７Ｒ、及びＣＤ２８；（ｆ）ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８；ならびに（ｇ）ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、及びＭＡＰ１Ａ。
さらなる実施形態５５。さらなる実施形態４８～５４のいずれか一つのインビトロ方法であって、それにおいて、抗ＣＤ１９抗体は、親ＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びそれらの組み合わせから選択されるＦｃ改変を含み、それにおいて、ナンバリングは、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う。
さらなる実施形態５６。対象においてＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、及びＭＡＰ１Ａから選択される一つ又は複数のバイオマーカーの発現の増加が、ヒト抗ＣＤ１９抗体が対象において有効であることを示す、さらなる実施形態４８～５５のいずれか一つのインビトロ方法。
さらなる実施形態５７。一つ又は複数のバイオマーカーが、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８から選択される、さらなる実施形態４８～５５のいずれか一つのインビトロ方法。
さらなる実施形態５８。一つ又は複数のバイオマーカーが、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される、さらなる実施形態４８～５５のいずれか一つのインビトロ方法。
さらなる実施形態５９。一つ又は複数のバイオマーカーがＣＤ２７及びＡＰＰから選択される、さらなる実施形態４８～５５のいずれか一つのインビトロ方法。
さらなる実施形態６０。バイオマーカーがＣＤ２７である、さらなる実施形態４８～５５のいずれか一つのインビトロ方法。
さらなる実施形態６１。バイオマーカーがＡＰＰである、さらなる実施形態４８～５５のいずれか一つのインビトロ方法。
さらなる実施形態６２。バイオマーカーがＣＤ２７及びＡＰＰの組み合わせである、さらなる実施形態４８～５５のいずれか一つのインビトロ方法。
さらなる実施形態６３。サンプルが血液サンプルである、さらなる実施形態４８～６２のいずれか一つのインビトロ方法。
さらなる実施形態６４。血液が、Ｔ細胞、形質芽球、及びそれらの組み合わせを含む、さらなる実施形態６３のインビトロ方法。
さらなる実施形態６５。血液サンプルが形質細胞様樹状細胞を含む、さらなる実施形態６３のインビトロ方法。
さらなる実施形態６６。ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現を有するヒト対象において全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療するための治療有効量の抗ＣＤ１９抗体の使用であって、抗ＣＤ１９抗体は、親ＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びそれらの組み合わせから選択されるＦｃ改変を含み、ナンバリングは、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う、使用。
さらなる実施形態６７。ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現を有するヒト対象において全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療するための医薬の製造における治療有効量の抗ＣＤ１９抗体の使用であって、抗ＣＤ１９抗体は、親ＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びそれらの組み合わせから選択されるＦｃ改変を含み、ナンバリングは、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う、使用。
あるいは、さらなる実施形態６６又は６７におけるバイオマーカーは、以下であり得る：（ａ）ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、ＵＳＰ２１、及びＩＬ７Ｒ（ＣＤ１２７）から選択される一つ又は複数のバイオマーカー；（ｂ）ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、及びＣＤ２８から選択される一つ又は複数のバイオマーカー、ならびに／あるいはＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、及びＭＡＰ１Ａから選択される一つ又は複数のバイオマーカー；（ｃ）ＣＤ２７及びＴＣＦ；（ｄ）ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＣＲ７、及びＩＬ７Ｒ；（ｅ）ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＣＲ７、ＩＬ７Ｒ、及びＣＤ２８；（ｆ）ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８；ならびに（ｇ）ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、及びＭＡＰ１Ａ。
さらなる実施形態６８。一つ又は複数のバイオマーカーが、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、及びＣＤ２８から選択される、さらなる実施形態６６又は６７の使用。
さらなる実施形態６９。一つ又は複数のバイオマーカーが、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される、さらなる実施形態６６又は６７の使用。
さらなる実施形態７０。一つ又は複数のバイオマーカーがＣＤ２７及びＡＰＰから選択される、さらなる実施形態６６又は６７の使用。
さらなる実施形態７１。バイオマーカーがＣＤＣＤ２７である、さらなる実施形態６６又は６７の使用。
さらなる実施形態７２。バイオマーカーがＡＰＰである、さらなる実施形態６６又は６７の使用。
さらなる実施形態７３。バイオマーカーがＣＤ２７及びＡＰＰの組み合わせである、さらなる実施形態６６又は６７の使用。
特定の実施形態が、例証の目的のために上に記載されてきたのに対し、多数の詳細のバリエーションが、添付の特許請求の範囲において記載されているように、本発明から逸脱することなく作られ得ることが当業者により理解されるであろう。

Claims (73)

  1. それを必要とするヒト対象において自己免疫疾患を治療する又はその症状を低下させる方法であって：
    前記ヒト対象の血液サンプル中で、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現レベルを決定すること；ならびに
    前記一つ又は複数のバイオマーカーの前記発現が増加している場合、親ＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びそれらの組み合わせから選択されるＦｃ改変を含むヒト抗ＣＤ１９抗体を投与することを含み、ナンバリングは、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う、方法。
  2. 自己免疫疾患を治療する又はその症状を低下させる方法であって：
    ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現を決定することにより、そのような治療を必要とする前記自己免疫疾患を伴う前記ヒト対象を選択すること；ならびに
    親ＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びそれらの組み合わせから選択されるＦｃ改変を含むヒト抗ＣＤ１９抗体を投与することを含み、ナンバリングは、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う、方法。
  3. 自己免疫疾患を治療する又はその症状を低下させる方法であって、前記方法が：
    ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現レベルを有するとして前記対象を特定すること；ならびに
    親ＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びそれらの組み合わせから選択されるＦｃ改変を含むヒト抗ＣＤ１９抗体を投与することを含み、ナンバリングは、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う、方法。
  4. 自己免疫疾患を治療する又はその症状を低下させるために、一人又は複数のヒト対象を選択する方法であって：
    前記一人又は複数の対象において、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現を決定すること；ならびに
    増加発現を有する前記対象に、親ＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びそれらの組み合わせから選択されるＦｃ改変を含むヒト抗ＣＤ１９抗体を投与することを含み、ナンバリングは、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う、方法。
  5. それを必要とするヒト対象においてＳＬＥを治療する又はその症状を低下させる方法であって：
    前記ヒト対象の血液サンプル中で、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現レベルを決定すること；ならびに
    前記一つ又は複数のバイオマーカーの前記発現が増加している場合、親ＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びそれらの組み合わせから選択されるＦｃ改変を含むヒト抗ＣＤ１９抗体を投与することを含み、ナンバリングは、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う、方法。
  6. それを必要とするヒト対象においてＳＬＥを治療する方法であって：
    ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現を決定することにより、そのような治療を必要とするＳＬＥを伴う前記ヒト対象を選択すること；ならびに
    親ＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びそれらの組み合わせから選択されるＦｃ改変を含むヒト抗ＣＤ１９抗体を投与することを含み、ナンバリングは、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う、方法。
  7. それを必要とするヒト対象においてＳＬＥを治療するための方法であって、前記方法は：
    ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現レベルを有するとして前記対象を特定すること；ならびに
    親ＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びそれらの組み合わせから選択されるＦｃ改変を含むヒト抗ＣＤ１９抗体を投与することを含み、ナンバリングは、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う、方法。
  8. ＳＬＥを治療するために、一人又は複数のヒト対象を選択する方法であって：
    前記一人又は複数の対象において、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現を決定すること；ならびに
    増加発現を有する前記対象に、親ＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びそれらの組み合わせから選択されるＦｃ改変を含むヒト抗ＣＤ１９抗体を投与することを含み、ナンバリングは、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う、方法。
  9. 前記一つ又は複数のバイオマーカーが、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａから選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記一つ又は複数のバイオマーカーが、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記一つ又は複数のバイオマーカーが、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記一つ又は複数のバイオマーカーが、ＣＤ２７及びＡＰＰから選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記バイオマーカーがＣＤ２７である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記バイオマーカーがＡＰＰである、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記バイオマーカーが、ＣＤ２７及びＡＰＰの組み合わせである、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記決定又は特定工程が、前記対象の前記血液サンプルに遺伝子型判定テストを施すことを含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記決定又は特定工程が、前記対象の前記血液サンプルにプロテオミクステストを施すことを含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 一つ又は複数のバイオマーカーの前記発現が増加しない場合、次に前記抗体が前記対象から控えられる、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記血液サンプルが全血液である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記血液サンプルが、Ｔ細胞、形質芽球、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記血液サンプルが、形質細胞様樹状細胞を含む、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記抗体が：
    配列番号１０を含むＣＤＲ１、配列番号１１を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２を含むＣＤＲ３を有する可変領域を含む軽鎖；
    配列番号１３を含むＣＤＲ１、配列番号１４を含むＣＤＲ２、及び配列番号１５を含むＣＤＲ３を有する可変領域を含む重鎖を含み、配列番号４と比較して；ならびに
    前記Ｆｃ改変は、配列番号４と比較したものであり、
    ナンバリングは、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記抗体が、
    軽鎖；及び
    配列番号２のアミノ酸配列、ならびに配列番号４と比較して、Ｆｃ領域中にアミノ酸置換Ｓ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆを含む重鎖を含み、ナンバリングは、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記抗体が、
    配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び
    配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記対象内の前記疾患の重症度が低下し、及び／又は改善の喪失（ＬＯＩ）までの日数が増加する、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記ヒト抗ＣＤ１９抗体が皮下に投与される、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記対象から前記血液サンプルを得ることをさらに含む、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記自己免疫疾患がＳＬＥ及び関節リウマチから選択される、請求項１～４又は９～２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 自己免疫疾患の治療のための治療有効性を改善する方法であって：
    前記自己免疫疾患を有する対象においてＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの発現を決定することを含み、
    前記一つ又は複数のバイオマーカーの前記発現の増加は、親ＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びそれらの組み合わせから選択されるＦｃ改変を含むヒト抗ＣＤ１９抗体の有効性を示し、ナンバリングは、前記対象において、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う、方法。
  30. それを必要とするヒト対象において自己免疫疾患のための治療に対する感受性を決定する方法であって：
    前記対象において、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの発現を決定することを含み、
    前記一つ又は複数のバイオマーカーの前記発現の増加は、親ＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びそれらの組み合わせから選択されるＦｃ改変を含むヒト抗ＣＤ１９抗体の有効性を示し、ナンバリングは、前記対象において、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う、方法。
  31. 自己免疫疾患の治療に対して増加した応答性を伴う一人又は複数のヒト対象を選択する方法であって：
    前記一人又は複数の対象において、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現を決定することを含み、
    前記一つ又は複数のバイオマーカーの前記増加発現が、前記対象における応答性の増加に対応する、方法。
  32. ＳＬＥの治療のための治療有効性を改善する方法であって、
    ＳＬＥを有する対象において、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの発現を決定することを含み、
    前記一つ又は複数のバイオマーカーの前記発現の増加は、親ＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びそれらの組み合わせから選択されるＦｃ改変を含むヒト抗ＣＤ１９抗体の有効性を示し、ナンバリングは、前記対象において、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う、方法。
  33. それを必要とするヒト対象においてＳＬＥのための治療に対する感受性を決定する方法であって：
    前記対象において、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの発現を決定することを含み、
    前記一つ又は複数のバイオマーカーの前記発現の増加は、親ＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びそれらの組み合わせから選択されるＦｃ改変を含むヒト抗ＣＤ１９抗体の有効性を示し、ナンバリングは、前記対象において、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う、方法。
  34. ＳＬＥ治療に対して増加した応答性を伴う一人又は複数のヒト対象を選択する方法であって：
    前記一人又は複数の対象において、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現を決定することを含み、それにおいて、集団、それにおいて、前記一つ又は複数のバイオマーカーの前記増加発現は、前記対象における応答性の増加に対応する、方法。
  35. 前記対象におけるＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、及びＭＡＰ１Ａから選択される一つ又は複数のバイオマーカーの発現の増加が、前記ヒト抗ＣＤ１９抗体が前記対象において有効であることを示す、請求項２９～３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記一つ又は複数のバイオマーカーが、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８から選択される、請求項２９～３４のいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記一つ又は複数のバイオマーカーが、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される、請求項２９～３４のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記一つ又は複数のバイオマーカーがＣＤ２７及びＡＰＰから選択される、請求項２９～３４のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記バイオマーカーがＣＤ２７である、請求項２９～３４のいずれか一項に記載の方法。
  40. 前記バイオマーカーがＡＰＰである、請求項２９～３４のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記バイオマーカーがＣＤ２７及びＡＰＰの組み合わせである、請求項２９～３４のいずれか一項に記載の方法。
  42. 前記決定又は特定工程が、前記対象の前記血液サンプルに遺伝子型判定テストを施すことを含む、請求項２９～４１のいずれか一項に記載の方法。
  43. 前記決定又は特定工程が、前記対象の前記血液サンプルにプロテオミクステストを施すことを含む、請求項２９～４１のいずれか一項に記載の方法。
  44. 一つ又は複数のバイオマーカーの前記発現が増加しない場合、次に前記抗体は前記対象から控えられる、請求項２９～４３のいずれか一項に記載の方法。
  45. 前記血液サンプルが全血液である、請求項２９～４４のいずれか一項に記載の方法。
  46. 前記血液サンプルが、Ｔ細胞、形質芽球、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項２９～４４のいずれか一項に記載の方法。
  47. 前記血液サンプルが形質細胞様樹状細胞を含む、請求項２９～４４のいずれか一項に記載の方法。
  48. 自己免疫疾患の治療のための治療有効性を改善するインビトロ方法であって：
    前記自己免疫疾患を有する対象からのサンプル中で、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの発現を決定することを含み、
    前記一つ又は複数のバイオマーカーの前記発現の増加が、前記対象におけるヒト抗ＣＤ１９抗体の有効性を示す、方法。
  49. それを必要とするヒト対象において自己免疫疾患のための治療に対する感受性を決定するインビトロ方法であって：
    前記対象からのサンプル中で、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの発現を決定することを含み、前記対象はヒト抗ＣＤ１９抗体で治療されており、
    前記一つ又は複数のバイオマーカーの前記発現の増加が、前記対象におけるヒト抗ＣＤ１９抗体の有効性を示す、方法。
  50. 自己免疫疾患の治療に対して増加した応答性を伴う一人又は複数のヒト対象を特定するインビトロ方法であって：
    ヒト抗ＣＤ１９抗体で治療された前記一人又は複数の対象からのサンプル中で、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現を決定することを含み、
    前記一つ又は複数のバイオマーカーの前記増加発現が、前記対象における応答性の増加に対応する、方法。
  51. 前記抗体での治療前の前記対象からのサンプル中で、又は前記自己免疫疾患を有する対象からのサンプル中で、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの発現を決定すること；ならびに
    前記一つ又は複数のバイオマーカーの前記発現を比較して、増加発現を決定することを含む、請求項４８～５０のいずれか一項に記載のインビトロ方法。
  52. それを必要とするヒト対象においてＳＬＥのための治療に対する感受性を決定するインビトロ方法であって：
    ヒト抗ＣＤ１９抗体で治療された前記ＳＬＥ患者からのサンプル中で、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの発現を決定することを含み；
    前記一つ又は複数のバイオマーカーの前記発現の増加が、前記対象におけるヒト抗ＣＤ１９抗体の有効性を示す、方法。
  53. ＳＬＥ治療に対して増加した応答性を伴う一人又は複数のヒト対象を特定するインビトロ方法であって：
    ヒト抗ＣＤ１９抗体で治療された前記一人又は複数のＳＬＥ対象において、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現を決定することを含み、
    それにおいて、集団、それにおいて、前記一つ又は複数のバイオマーカーの前記増加発現は、前記対象における応答性の増加に対応する、方法。
  54. 前記抗体での治療前の前記対象からのサンプル中で、又はＳＬＥを有する対象からのサンプル中で、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの発現を決定すること；ならびに
    前記一つ又は複数のバイオマーカーの前記発現を比較して、増加発現を決定することを含む、請求項５２又は５３に記載のインビトロ方法。
  55. 前記抗ＣＤ１９抗体が、親ＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びそれらの組み合わせから選択されるＦｃ改変を含み、ナンバリングは、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う、請求項４８～５４のいずれか一項に記載のインビトロ方法。
  56. 前記対象におけるＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、及びＭＡＰ１Ａから選択される一つ又は複数のバイオマーカーの発現の増加が、前記ヒト抗ＣＤ１９抗体が前記対象において有効であることを示す、請求項４８～５５のいずれか一項に記載のインビトロ方法。
  57. 前記一つ又は複数のバイオマーカーが、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８から選択される、請求項４８～５５のいずれか一項に記載のインビトロ方法。
  58. 前記一つ又は複数のバイオマーカーが、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される、請求項４８～５５のいずれか一項に記載のインビトロ方法。
  59. 前記一つ又は複数のバイオマーカーがＣＤ２７及びＡＰＰから選択される、請求項４８～５５のいずれか一項に記載のインビトロ方法。
  60. 前記バイオマーカーがＣＤ２７である、請求項４８～５５のいずれか一項に記載のインビトロ方法。
  61. 前記バイオマーカーがＡＰＰである、請求項４８～５５のいずれか一項に記載のインビトロ方法。
  62. 前記バイオマーカーがＣＤ２７及びＡＰＰの組み合わせである、請求項４８～５５のいずれか一項に記載のインビトロ方法。
  63. 前記サンプルが血液サンプルである、請求項４８～６２のいずれか一項に記載のインビトロ方法。
  64. 前記血液が、Ｔ細胞、形質芽球、及びそれらの組み合わせを含む、請求項６３に記載のインビトロ方法。
  65. 前記血液サンプルが形質細胞様樹状細胞を含む、請求項６３に記載のインビトロ方法。
  66. ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現を有するヒト対象において全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療するための治療有効量の抗ＣＤ１９抗体の使用であって、前記抗ＣＤ１９抗体は、親ＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びそれらの組み合わせから選択されるＦｃ改変を含み、ナンバリングは、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う、使用。
  67. ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、ＣＤ２８、ＡＰＰ、ＩＬ－３ＲＡ（ＣＤ１２３）、ＭＡＰ１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される一つ又は複数のバイオマーカーの増加発現を有するヒト対象において全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療するための医薬の製造における治療有効量の抗ＣＤ１９抗体の使用であって、前記抗ＣＤ１９抗体は、親ＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びそれらの組み合わせから選択されるＦｃ改変を含み、ナンバリングは、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う、使用。
  68. 前記一つ又は複数のバイオマーカーが、ＣＤ２７、ＴＣＦ７、ＣＤ４０ＬＧ、ＦＯＸＰ３、及びＣＤ２８から選択される、請求項６６又は６７に記載の使用。
  69. 前記一つ又は複数のバイオマーカーが、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＡＴＡＤ５、ＡＴＰ１３Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ９、ＴＢＣ１Ｄ４、ＭＡＬ、ＡＣＹ３、ＤＮＰＨ１、ＣＮＤＰ２、ＣＬＣＮ５、ＣＡＬＲ、ＳＴ３ＧＡＬ５、及びＵＳＰ２１から選択される、請求項６６又は６７に記載の使用。
  70. 前記一つ又は複数のバイオマーカーがＣＤ２７及びＡＰＰから選択される、請求項６６又は６７に記載の使用。
  71. 前記バイオマーカーがＣＤ２７である、請求項６６又は６７に記載の使用。
  72. 前記バイオマーカーがＡＰＰである、請求項６６又は６７に記載の使用。
  73. 前記バイオマーカーがＣＤ２７及びＡＰＰの組み合わせである、請求項６６又は６７に記載の使用。
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