CN116916953A - 用于治疗包含系统性红斑狼疮（sle）的自身免疫性疾病的生物标志物、方法和组合物 - Google Patents

Abstract

本公开涉及检测一种或多种生物标志物和/或基于此类生物标志物的存在用抗CD19抗体治疗如系统性红斑狼疮(SLE)等自身免疫性疾病的方法。所述生物标志物可以是单独的或组合的，并且所述生物标志物的检测可以用于多种不同的方法。

Description

用于治疗包含系统性红斑狼疮(SLE)的自身免疫性疾病的生 物标志物、方法和组合物

相关申请交叉引用

本申请要求美国临时申请第63/088,444号(于2020年10月6日提交)和美国临时申请第63/108,138号(于2020年10月30日提交)的优先权，所述美国临时申请的全部内容通过引用并入本文。

序列表

本申请含有已经以ASCII格式电子提交并且特此通过引用整体并入的序列表。创建于2021年9月27日的所述ASCII副本命名为P295266_WO_01_SL.txt并且大小为23,152字节。

技术领域

本公开涉及系统性红斑狼疮(SLE)治疗功效的生物标志物、用抗CD19抗体治疗SLE的方法以及可以用于此类方法的组合物。

背景技术

SLE是一种可能影响多个器官的慢性系统性自身免疫性疾病。SLE的ACR分类标准(Tan等人,1982)包含面颊疹、盘状皮疹、光敏性、关节炎、浆膜炎、肾脏病症、神经系统病症、血液系统病症、免疫系统病症(自身抗体)和抗核抗体(ANA)，其中11种中的任何4种都可以用于将人受试者分类为SLE。SLE是一种典型的15岁至45岁年轻女性疾病，女性的发病率是男性的10倍。存在一些种族差异，非裔、西班牙裔、亚裔和美洲原住民的患病率和严重程度更高。尽管10年后死亡率已降至5％至10％，但人受试者仍死于活动性疾病、感染、心血管原因和治疗相关影响。尽管生存率有所提高，但据估计，只有15％的人受试者能在1年内保持良好至优异的疾病控制。

SLE目前无法治愈。治疗的目的是减少炎症和对器官的损伤，以及防止或逆转疾病的恶化。疗法是根据所涉及的器官系统和炎症程度量身定制的，但大多数使用的药物都是非特异性免疫抑制剂，所述非特异性免疫抑制剂经常组合使用。对于涉及皮肤和/或关节的较轻形式的SLE，局部或低剂量口服类固醇、羟氯喹、NSAID和/或甲氨蝶呤通常是主要的疗法。涉及其它器官系统通常需要更高剂量的口服类固醇以及如硫唑嘌呤、霉酚酸酯或贝利木单抗(belimumab)等药剂。当涉及重要器官时，需要积极治疗，以防止器官损伤或衰竭。高剂量口服或IV皮质类固醇与环磷酰胺、硫唑嘌呤或霉酚酸酯可以用于肾脏、CVS和造血系统的器官威胁性疾病。由于其长期安全性，许多疗法都不是最佳疗法，尤其是对年轻女性。例如，长期使用皮质类固醇可以导致高血压、糖尿病、骨质疏松和感染风险，而环磷酰胺可能导致不育和膀胱癌。50多年来，只有一种治疗SLE的新疗法贝利木单抗被批准。因此，需要更具针对性的药剂来长期控制这种疾病。

在先前的2期SLE试验结果中，奥贝昔单抗(obexelimab，本文使用时可替换为“XmAb5871”和“HuAMAG7”)是一种具有增强的FcγRIIb结合的抗CD19抗体，可以抑制B细胞激活，但未达到衡量对类固醇基线应答丧失的主要终点。

发明内容

一方面，本公开涉及一种提高治疗自身免疫性疾病的治疗功效的方法。确定选自以下的一种或多种生物标志物在患有SLE的受试者体内的表达：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21。可替代地，确定选自以下的一种或多种生物标志物在患有SLE的受试者体内的表达：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5、USP21和IL7R(CD127)。所述一种或多种生物标志物的表达的增加表明与亲本IgG Fc区相比包括选自S267E、L328F以及其组合的Fc修饰的人抗CD19抗体在所述受试者体内的功效，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

另一方面，本公开涉及一种确定有需要的人受试者对自身免疫性疾病的治疗的敏感性的方法。确定选自以下的一种或多种生物标志物在所述受试者体内的表达：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21。所述一种或多种生物标志物的表达的增加表明与亲本IgG Fc区相比包括选自S267E、L328F以及其组合的Fc修饰的人抗CD19抗体在所述受试者体内的功效，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

另一方面，本公开涉及一种选择用于治疗自身免疫性疾病或减轻其症状的一位或多位人受试者的方法。确定选自以下的一种或多种生物标志物在所述一个或多个受试者体内的表达增加的表达：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21。所述一种或多种生物标志物的表达增加表明抗体疗法将对所述受试者有效。

另一方面，选自以下的一种或多种生物标志物在所述受试者体内的表达增加表明所述人抗CD19抗体在所述受试者体内将是有效的：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21。

另一方面，选自以下的一种或多种生物标志物在所述受试者体内的表达没有增加表明所述人抗CD19抗体在所述受试者体内将无效：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21。

另一方面，选自以下的一种或多种生物标志物在所述受试者体内的表达没有增加表明所述人抗CD19抗体将对所述受试者有害：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21。

另一方面，本公开涉及一种提高SLE治疗的治疗功效的方法。确定选自以下的一种或多种生物标志物在患有SLE的受试者体内的表达：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21。所述一种或多种生物标志物的表达的增加表明与亲本IgG Fc区相比包括选自S267E、L328F以及其组合的Fc修饰的人抗CD19抗体在所述受试者体内的功效，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

另一方面，本公开涉及一种确定有需要的人受试者对SLE的治疗的敏感性的方法。选自以下的一种或多种生物标志物在所述受试者体内的表达：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21。所述一种或多种生物标志物的表达的增加表明与亲本IgG Fc区相比包括选自S267E、L328F以及其组合的Fc修饰的人抗CD19抗体在所述受试者体内的功效，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

另一方面，选自以下的一种或多种生物标志物在所述受试者体内的表达增加表明所述人抗CD19抗体在所述受试者体内将是有效的：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21。

另一方面，选自以下的一种或多种生物标志物在所述受试者体内的表达没有增加表明所述人抗CD19抗体在所述受试者体内将无效：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21。

另一方面，选自以下的一种或多种生物标志物在所述受试者体内的表达没有增加表明所述人抗CD19抗体将对所述受试者有害：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21。

另一方面，本公开涉及治疗有需要的人受试者的SLE或减轻其症状的方法。所述方法包含确定所述人受试者的血样中的选自以下的一种或多种生物标志物的增加的表达水平：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21。如果所述一种或多种生物标志物的表达增加，则施用人抗CD19抗体。在某些实施例中，所述抗体与亲本IgG Fc区相比包含选自S267E、L328F以及其组合的Fc修饰，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

另一方面，本公开涉及一种治疗或减轻SLE的症状的方法。通过确定选自以下的生物标志物的表达增加来选择有需要的人受试者：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21。如果所述一种或多种生物标志物的表达增加，则施用人抗CD19抗体。在某些实施例中，所述抗体与亲本IgG Fc区相比包含选自S267E、L328F以及其组合的Fc修饰，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

另一方面，本公开涉及一种用于通过鉴定受试者具有选自以下的一种或多种生物标志物的血液组织表达水平升高来治疗所述人受试者的SLE的方法：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21。如果所述受试者被鉴定为具有所述一种或多种生物标志物的表达增加，则使用人抗CD19抗体。在某些实施例中，所述抗体与亲本IgG Fc区相比包含选自S267E、L328F以及其组合的Fc修饰，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

另一方面，所述一种或多种生物标志物选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A。在另外的方面，所述一种或多种生物标志物选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28。在仍另外的方面，所述一种或多种生物标志物选自TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21。

另一方面，所述一种或多种生物标志物选自CD27、APP以及其组合。在一些变型中，所述生物标志物是CD27。在一些变型中，所述生物标志物是APP。在一些变型中，所述生物标志物是CD27和APP的组合。

另一方面，如果所述一种或多种生物标志物的表达没有增加，则对所述受试者拒给所述抗体。

另一方面，所述确定或鉴定步骤包含对所述受试者的所述血样进行基因分型测试。

另一方面，所述确定或鉴定步骤包括对所述受试者的所述血样进行蛋白质组学测试。

另一方面，所述血样是全血。可替代地，所述血样选自T细胞、浆母细胞以及其组合。在另一个变型中，所述血样可以是浆细胞样树突细胞。

另一方面，公开了一种用治疗有效量的抗CD19抗体治疗有需要的人受试者的系统性红斑狼疮(SLE)的方法。在一个实施例中，所述抗CD19抗体包括：包括可变区的轻链，所述可变区具有包括SEQ ID NO:10的CDR1、包括SEQ ID NO:11的CDR2和包括SEQ ID NO:12的CDR3；以及包括可变区的重链，所述可变区具有包括SEQ ID NO:13的CDR1、包括SEQ ID NO:14的CDR2和包括SEQ ID NO:15的CDR3，其中所述重链包括与SEQ ID NO:4相比在Fc区中的氨基酸取代S267E和L328F，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

另一方面，公开了一种用治疗有效量的抗CD19抗体治疗有需要的人受试者的系统性红斑狼疮(SLE)的方法，其中所述抗CD19抗体包括：轻链；以及重链，所述重链包括SEQ IDNO:2的氨基酸序列以及与SEQ ID NO:4相比在Fc区中的氨基酸取代S267E和L328F，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

另一方面，公开了一种用治疗有效量的抗CD19抗体治疗有需要的人受试者的系统性红斑狼疮(SLE)的方法，其中所述抗CD19抗体包括：包括SEQ ID NO:7的氨基酸序列的轻链；以及包括SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链。

另一方面，所公开的方法的所述抗CD19抗体的所述治疗有效量为每14天约5.0mg/kg，持续至少10剂量。在一个实施例中，所述抗CD19抗体的所述治疗有效量为每14天约5.0mg/kg，持续至少15剂量。在另一个实施例中，所述抗CD19抗体的所述治疗有效量为每14天约5.0mg/kg，持续至少16剂量。

另一方面，所述抗CD19抗体的所述治疗有效量为每7天约125mg。在一个实施例中，所述抗CD19抗体的所述治疗有效量为每7天约125mg，持续至少20剂量。在另外的实施例中，所述抗CD19抗体的所述治疗有效量为每7天约125mg，持续至少30剂量。在另一个实施例中，所述抗CD19抗体的所述治疗有效量为每7天约125mg，持续至少32剂量。

另一方面，所公开的方法的所述抗CD19抗体的所述治疗有效量为每14天约250mg。在一个实施例中，所述抗CD19抗体的所述治疗有效量为每14天约250mg，持续至少10剂量。在另一个实施例中，所述抗CD19抗体的所述治疗有效量为每14天约250mg，持续至少15剂量。在另外的实施例中，所述抗CD19抗体的所述治疗有效量为每14天约250mg，持续至少16剂量。

另一方面，所述抗CD19抗体通过静脉内提供。

另一方面，所述抗CD19抗体通过皮下提供。

在又另一方面，公开了治疗有效量的抗CD19抗体用于治疗有需要的人受试者的系统性红斑狼疮(SLE)的用途，所述受试者的选自以下的生物标志物的表达增加：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21。在又另一方面，公开了治疗有效量的抗CD19抗体在制备用于治疗有需要的人受试者的系统性红斑狼疮(SLE)的药物中用途，所述受试者的选自以下的生物标志物的表达增加：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21。在一个实施例中，所述抗CD19抗体包括：包括可变区的轻链，所述可变区具有包括SEQ ID NO:10的CDR1、包括SEQ IDNO:11的CDR2和包括SEQ ID NO:12的CDR3；以及包括可变区的重链，所述可变区具有包括SEQ ID NO:13的CDR1、包括SEQ ID NO:14的CDR2和包括SEQ ID NO:15的CDR3，其中所述重链包括与SEQ ID NO:4相比在Fc区中的氨基酸取代S267E和L328F，其中编号根据如Kabat中的EU索引。在另一个实施例中，所述抗CD19抗体包括：包括SEQ ID NO:7的氨基酸序列的轻链；以及包括SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链。

本文所描述的任何组合的方法可以包括选择复发或复发或对利妥昔单抗(rituximab)难治的受试者。

附图说明

申请文件含有至少一张彩色附图。在请求并支付必要的费用后，官方将会提供具有彩色附图的本专利申请公开的副本。

当结合附图阅读时，将更好地理解以上发明内容以及以下本发明的具体实施方式。出于说明本发明的目的，附图示出了本发明的实施例。然而，应当理解，本发明不限于所示出的精确的布置、实例和工具。

图1A描绘了通过免疫复合物与B细胞表面上的抑制性Fcγ受体FcγRIIb的结合来下调抗原激活的B细胞。

图1B描绘了B细胞受体相关膜蛋白CD19和FcγRIIb通过奥贝昔单抗的共连接，导致B细胞中许多激活通路的抑制。

图2展示了临床试验的事件的时间线。

图3描绘了通过第225天计划访视的改善损失(LOI)时间。

图4描绘了从疾病NADIR到研究结束时SLEDAI的变化(平均差异，95％ CI，最后访视时1.404p＝0.0456)。

图5列出了本发明实施例的各种可变区、重链恒定区、CDR和全长抗体的氨基酸序列。

图6描绘了CD27作为奥贝昔单抗功效的单一生物标志物预测因子的交叉验证分析。

图7A描绘了CD27表达与T细胞基因的相关性。

图7B描绘了多个T细胞基因的卡普兰-迈耶预测性(Kaplan-Meyerpredictiveness)，示出CD40L、FoxP3、CD28、TCF7生物标志物可预测奥贝昔单抗的功效。

图7C示出了在PBMC RNAseq数据库中具有最高步幅表达的基因。

图8A-8D示出了A)CD27、B)TCF7、C)FOXP3以及D)CD28表达作为抗体和安慰剂受试者治疗有效性的预测因子的交叉验证分析。

图9A描绘了与安慰剂相比，基线CD86表达百分比的显著初始降低，其作为奥贝昔单抗施用后时间的函数。

图9B抗破伤风IgG(u/ml)示出在第21天对每个单独的队列的抗破伤风应答的抑制。

图10A至10C示出了奥贝昔单抗施用后到LOI的时间增加的SLE受试者APP、IL-3RA(CD123)和MAP1A的表达分别增加。

图11A至11D示出了对于两种生物标志物CD27和APP预测模型呈阳性的受试者，在32周时，cDX+(50％)受试者的四个标志性终点(A)SRI-4(B)SRI-6(C)LLDAS(D)BICLA中，通过测量的应答率显著富集。

图12A至12D描绘了CD27和APP两种生物标志物的组合对SLE受试者的LOI具有很强的预测作用。

图13A至13D示出了与安慰剂(上曲线)相比，奥贝昔单抗(下曲线)对患有SLE的受试者的药效学影响，所述受试者具有可评估的基线全血转录组(RNA-seq)数据，并且在没有发作或经历发作的情况下完成了研究。

图14A描绘了40％生物标志物阳性组的可预测性。

图14B描绘了60％生物标志物阳性组的可预测性。

图15A至15Q描绘了A)TRABD2A、B)ST6GAL1、C)ATAD5、D)ATP13A2、E)SLC17A9、F)TBC1D4、G)MAL、H)ACY3、I)DNPH1、J)CNDP2、K)CLCN5、L)CALR、M)ST3GAL5、N)USP21、O)CD40LG、P)FOXP3和Q)TCF7表达作为抗体治疗和安慰剂受试者有效性的预测因子的交叉验证分析。

图16A-C示出了另外的二基因、四基因和5基因的生物标志物组合，其为奥贝昔单抗活性的合适预测因子。图16A示出了CD27、TCF7、CCR7和IL7R的4基因特征。图16B示出了CD27和TCF7的2基因特征。图16C示出了CD27、TCF7、CCR7、IL7R和CD28的5基因特征。

具体实施方式

本公开提供了系统性红斑狼疮(SLE)治疗功效的生物标志物、用抗CD19抗体治疗SLE的方法以及可以用于此类方法的组合物。

定义

本文描述了若干个定义。此类定义意在涵盖语法等效物。

除非上下文另有要求，否则如本文和权利要求书中使用的单数术语应包含复数含义，并且复数术语应包含单数含义。

使用“或”意指“和/或”，除非另外说明。此外，术语“包括”、“具有”、“包含(including)”以及其它形式，如“包含(includes)”和“包含(included)”的使用旨在是包含性的并且意指可以存在除所列举要素之外的另外的要素。此外，除非另外特别说明，否则如“元件”或“组件”等术语涵盖包括一个单元的元件和组件以及包括多于一个亚单元的元件和组件两者。

由于可以在不脱离本公开的范围的情况下对上述组合物、方法和试剂盒进行各种改变，因此旨在以上描述中和以下给出的实例中含有的所有内容应被解释为说明性的而非限制性的。

在提供了值范围的情况下，应当理解的是，介于所述范围的上限与下限之间的每个中间值(到下限的单位的十分之一，除非另外明确说明)以及所述范围中的任何其它所陈述或中间值均涵盖于本发明内。这些较小范围的上限和下限可以独立地包含在更小的范围中，并且也涵盖在本发明内，这受制于所陈述的范围中的任何具体排除的限值。在所陈述的范围包含极限中的一个或两个限值的情况下，排除那些被包含在内的极限中的任一个或两个限值的范围也包含在本发明中。

“施用(administered)”或“施用(administration)”包含但不限于通过可注射形式递送，如例如，静脉内、肌内、皮内或皮下途径或粘膜途径，例如，作为用于吸入的鼻喷雾剂或气雾剂，或作为可摄入的溶液、胶囊或片剂。

“抗体”意指由一种或多种多肽组成的蛋白质，所述一种或多种多肽基本上由所有或部分已识别的免疫球蛋白基因编码。例如，在人类中识别的免疫球蛋白基因包含κ(kappa)、λ(lambda)和重链遗传基因座，其一起包括无数可变区基因，以及恒定区基因υ(mu)、δ(delta)、γ(gamma)、σ(sigma)和α(alpha)，其分别编码IgM、IgD、IgG(IgG1、IgG2、IgG3和IgG4)、IgE和IgA(IgA1和IgA2)同种型。本文中的抗体意指包含全长抗体和抗体片段，并且可以指来自任何生物体的天然抗体、工程化抗体或用于实验、治疗或其它目的的重组产生的抗体。

本文中的“自身免疫性疾病”包含同种异体胰岛移植排斥、斑秃、强直性脊柱炎、抗磷脂综合征、自身免疫性阿狄森氏病、抗中性粒细胞胞浆自身抗体(ANCA)、肾上腺自身免疫性疾病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性心肌炎、自身免疫性中性粒细胞减少症、自身免疫性卵巢炎和睾丸炎、自身免疫性血小板减少症、自身免疫性荨麻疹、白塞氏病(Behcet's disease)、大疱性类天疱疮、心肌症、卡斯尔曼综合症(Castleman'ssyndrome)、腹腔云杉状皮炎(celiac spruce-dermatitis)、慢性疲劳免疫功能紊乱综合症、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(hronic inflammatory demyelinatingpolyneuropathy)、查格-施特劳斯(Churg-Strauss Syndrome)综合征、瘢痕性类天疱疮、CREST综合征，冷凝集素病、克罗恩氏病(Crohn'sdisease)、皮肌炎、盘状狼疮、原发性混合性冷沉球蛋白血症、VIII因子缺乏症、纤维肌痛-纤维肌炎、肾小球性肾炎、格雷夫氏病(Grave's disease)、格林-巴利综合征(Guillain-Barre)、古德帕斯彻氏综合症(Goodpasture'ssyndrome)、移植物抗宿主病(GVHD)、桥本氏甲状腺炎、A型血友病、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、IgA神经病、IgG4-RD、IgM多发性神经病、免疫介导的血小板减少症、幼年型关节炎、川崎病(Kawasaki's disease)、扁平苔藓、狼疮性红斑、美尼尔氏病(Meniere's disease)、混合性结缔组织病、多发性硬化症、1型糖尿病、重症肌无力、寻常型天疱疮、恶性贫血，结节性多动脉炎、多发性软骨炎、多腺综合征、风湿性多肌痛、多发性肌炎和皮肌炎、原发性无丙种球蛋白血症、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、牛皮癣关节炎、雷诺氏现象(Reynauld's phenomenon)、莱特尔氏综合征(Reiter's syndrome)、类风湿性关节炎、结节病、硬皮病、干燥综合征、实体器官移植排斥、僵人综合征、全身性红斑狼疮、高安动脉炎(Takayasu arteritis)、暂时性动脉炎/巨细胞性动脉炎、血栓性血小板减少性紫癜、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、如疱疹样皮炎血管炎等血管炎、白癜风和韦格纳氏肉芽肿(Wegner's granulomatosis)。

“CD19”是指被称为CD19的蛋白质，具有以下同义词：B4、B淋巴细胞抗原CD19、B淋巴细胞表面抗原B4、CVID3、分化抗原CD19，MGC12802和T细胞表面抗原Leu-12。一种对CD19具有特异性的抗体是公开的抗体，并且在下文中进一步描述。在以下中描述了一些对CD19具有特异性的另外的抗体：WO 2005012493(US7109304)、WO 2010053716(US12/266,999)(Immunomedics公司(Immunomedics))；WO 2007002223(US US8097703)(Medarex公司(Medarex))；WO 2008022152(12/377,251)和WO 2008150494(Xencor公司(Xencor))、WO2008031056(US11/852,106)(医学免疫公司(Medimmune))；WO 2007076950(11/648,505)(默克专利股份有限公司(Merck Patent GmbH))；WO 2009/052431(US12/253,895)(西雅图遗传学公司(Seattle Genetics))；以及WO 2010095031(12/710,442)(格伦马克制药公司(Glenmark Pharmaceuticals))、WO 2012010562和WO 2012010561(国际药物开发研究所(International Drug Development))、WO 2011147834(Roche Glycart公司(RocheGlycart))和WO 2012/156455(赛诺菲公司(Sanofi))，所述文献全部通过全文引用的方式并入本文。在某些实施例中，这些另外的抗体可以用于本公开中。

“CDR”或“互补决定区”是重链和轻链可变结构域中形成抗原结合位点的环。通常，总共有六个CDR，每个重链和轻链各有三个，分别命名为VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3。

抗体的“恒定区”意指由轻链或重链免疫球蛋白恒定区基因之一编码的抗体区域。如本文所使用的，“恒定轻链”或“轻链恒定区”意指由κ(Cκ)或λ(Cλ)轻链编码的抗体的区域。恒定轻链通常包括单个结构域，并且如本文所定义的，是指Cκ或Cλ的位置108-214，其中编号根据EU索引。如本文所使用的，“恒定重链”或“重链恒定区”是指由μ、δ、γ、α或ε基因编码的抗体的区域，以将抗体的同种型分别定义为IgM、IgD、IgG、IgA或IgE。对于全长IgG抗体，如本文所定义的，恒定重链是指CH1结构域的N末端至CH3结构域的C末端，因此包括位置118-447，其中编号根据EU索引。

“Fc”或“Fc区”意指包括抗体的除第一恒定区免疫球蛋白结构域之外的恒定区的多肽，并且在一些情况下是铰链的一部分。因此，Fc是指IgA、IgD和IgG的最后两个恒定区免疫球蛋白结构域，以及IgE和IgM的最后三个恒定区免疫球蛋白结构域，以及这些结构域的N末端的柔性铰链。对于IgA和IgM，Fc可以包含J链。对于IgG，Fc包括免疫球蛋白结构域Cgamma2和Cgamma3(Cγ2和Cγ3)以及Cgamma1(Cγ1)与Cgamma2(Cγ2中)之间的铰链。虽然Fc区的边界可以变化，但人IgG重链Fc区通常被定义成在其羧基端包括残基C226或P230，其中编号根据如Kabat中的EU索引。Fc可以是指分离的此区域，或在Fc多肽的情况下指此区域，如下所描述的。

“Fcγ受体”或“FcγR”是指与IgG抗体Fc区结合并基本上由FcγR基因编码的蛋白质家族的任何成员。在人类中，此家族包含但不限于：FcγRI(CD64)，其包含同种型FcγRIa、FcγRIb和FcγRIc；FcγRII(CD32)，其包含同种型FcγRIIa(包含同种异型H131和R131)、FcγRIIb(包含FcγRIIb-1和FcγRIIb-2)和FcγRIIc；以及FcγRIII(CD16)，其包含同种型FcγRIIIa(包含同种异型V158和F158)和FcγRIIIb(包含同种异型FcγRIIIb-NA1和FcγRIIIb-NA2)(Jefferis等人,2002,《免疫学快报(Immunol Lett)》82:57-65，其通过引用整体并入)；以及任何未发现的人FcγRs或FcγR同种型或同种异型。FcγR可以来自任何生物体，包含但不限于人、小鼠、大鼠、兔和猴。小鼠FcγR包含但不限于FcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)、FcγRIII(CD16)和FcγRIII-2(CD16-2)以及任何未发现的小鼠FcγR或FcγR同种型或同种异型。

“修饰”意指蛋白质、多肽、抗体或免疫球蛋白的物理、化学或序列特性的改变。本文所描述的修饰包含氨基酸修饰和糖型修饰。

“氨基酸修饰”意指多肽序列中的氨基酸取代、插入和/或缺失。在本文中，“氨基酸取代”或“取代”意指用另一个氨基酸置换亲本多肽序列中特定位置处的氨基酸。例如，取代S267E是指变体多肽，在这种情况下是恒定重链变体，其中位置267处的丝氨酸被谷氨酸取代。如本文所使用的，“氨基酸插入”或“插入”意指在亲本多肽序列中的特定位置处添加氨基酸。如本文所使用的，“氨基酸缺失”或“缺失”意指去除亲本多肽序列中的特定位置处的氨基酸。

“亲本多肽”、“亲本蛋白质”、“亲本免疫球蛋白”、“前体多肽”、“前体蛋白质”或“前体免疫球蛋白”意指未修饰的多肽、蛋白质或免疫球蛋白，其随后被修饰以产生变体，例如用作本文所描述的至少一种氨基酸修饰的模板和/或基础的任何多肽、蛋白质或免疫球蛋白。亲本多肽可以是天然存在的多肽或者天然存在的多肽的变体或经工程化版本。亲本多肽可以指多肽本身、包括亲本多肽的组合物或对其进行编码的氨基酸序列。因此，如本文所使用的，“亲本Fc多肽”意指被修饰以产生变体Fc多肽的Fc多肽，并且如本文所使用的，“亲本抗体”意指经修饰以产生变体抗体的抗体(例如，亲本抗体可以包含但不限于包括天然存在的Ig的恒定区的蛋白质)。

“多肽”或“蛋白质”意指至少两种共价连接的氨基酸，其包含蛋白质、多肽、寡肽和肽。

关于蛋白质序列的“氨基酸序列同一性百分比(％)”被定义为，在比对序列并引入缺口(如果必要的话)以实现最大序列同一性百分比之后并且在不将任何保守取代视为序列同一性的一部分的情况下，候选序列中的与特定(亲本)序列中的氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分比。出于确定氨基酸序列一致性百分比的目的的比对可以由所属领域的技术内的各种方式实现，例如使用可公开获得的计算机软件，如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。本领域的技术人员可以确定用于测量比对的适当参数，包含在进行比较的序列的全长内实现最大比对所需的任何算法。一种特定程序是美国公开第20160244525号的[0279]至[0280]段落中所概述的ALIGN-2程序，所述美国公开特此通过引用并入。

两个类似序列(例如，抗体可变结构域)之间的序列同一性可以通过如以下的算法等算法测量：如Smith,T.F.和Waterman,M.S.(1981)“生物序列的比较(Comparison OfBiosequences)”,《应用数学进展(Adv.Appl.Math.)》2:482[局部同源性算法]；Needleman,S.B.和Wunsch,C D.(1970)“适用于搜索两种蛋白质的氨基酸序列的相似性的通用方法(AGeneral Method Applicable To The Search For Similarities In The Amino AcidSequence Of Two Proteins)”,《分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)》48:443[同源性比对算法]，Pearson,W.R.&Lipman,D.J.(1988)“用于生物序列比较的改进的工具(ImprovedTools For Biological Sequence Comparison)”,《美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.(U.S.A.))》85:2444[相似性搜索方法]；或Altschul,S.F.等人,(1990)“基本局部比对搜索工具(Basic Local Alignment Search Tool)”,《分子生物学杂志》215:403-10，“BLAST”算法，参见https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi。在使用任何上述算法时，使用默认参数(针对窗口长度、空位罚分等)。在一个实施例中，使用默认参数用BLAST算法来完成序列同一性。

本公开的氨基酸序列(“公开序列”)与亲本氨基酸序列之间的同一性的程度被计算为在两个序列的比对中精确匹配的数除以“公开序列”的长度或亲本序列的长度，最短者为准。结果以同一性百分比表示。在一些实施例中，两个或更多个氨基酸序列是至少50％、60％、70％、80％或90％相同的。在一些实施例中，两个或更多个氨基酸序列是至少95％、97％、98％、99％或甚至100％相同的。

“位置”意指蛋白质在序列中的位置。位置可以顺序地编号或根据已确立格式，例如，如Kabat中的EU索引。例如，位置267是人抗体IgG1中的位置。

“残基”意指蛋白质中的位置以及其相关的氨基酸同一性。例如，丝氨酸267(也称为Ser267，也称为S267)是人抗体IgG1中的残基。

“协同作用”、“协同性”或“协同”意指组合的预期相加效应。组合的“协同效应”、“协同性”或“协同”效应。

化合物或组合的“治疗有效量”是指产生施用效果的剂量。剂量可以治愈、减轻或部分阻止给定疾病或病症的临床表现以及其并发症。确切的剂量将取决于治疗的目的以及人受试者的体重和一般状态，并且将由本领域技术人员使用已知技术来确定。应理解，通过使用常规实验，通过构建值矩阵并测试矩阵中的不同点，可以实现适当剂量的确定，所有这些都在受过训练的医师或临床科学家的普通技能范围内。

“可变区”意指免疫球蛋白的区域，所述区域包括一个或多个Ig结构域，所述结构域基本上由分别组成κ、λ和重链免疫球蛋白基因座的Vκ、Vλ和/或VH基因中的任何一个编码。

“所公开的抗体”是抗CD19抗体。抗CD19抗体与亲本IgG Fc区相比包含选自S267E、L328F以及其组合的Fc修饰，其中编号根据如Kabat中的EU索引。所公开的抗体可以具有如本文所描述的CDR、轻链和重链序列。可变结构域的示例氨基酸序列在图5中提供。所公开的抗体的重链和轻链Fc区的氨基酸序列在图5中提供。所公开的抗体在美国专利第8,063,187号中进行了描述，所述美国专利通过全文引用的方式并入。所公开的抗体已经在系统性红斑狼疮(SLE)的人体临床试验中进行了研究。

除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。尽管类似于或等同于本文中所描述的方法和材料的任何方法和材料也可以用于对本发明的实践或测试，但是现在将对代表性说明方法和材料进行描述。

本公开涉及一种提高SLE的治疗功效的方法。确定选自以下的一种或多种生物标志物在患有SLE的受试者体内的表达：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)和MAP1A。表达增加是用所公开的抗体进行有效治疗的预测。可以向受试者施用所公开的抗体。

生物标志物以及其鉴定

本公开涉及一种或多种生物标志物，所述生物标志物可以用于评估被诊断患有SLE的人受试者在施用Fc与FcγIIb结合增加的抗CD19治疗性抗体后是否具有更大的改善损失天数(LOI)。LOI与患者出现的急性发作有关。LOI可以是SLEDAI增加≥4分，也可以是新的BILAG A或B评分，以及医师打算使用补救药物进行治疗。无LOI损失是指改善维持。

此外，本公开涉及一种或多种生物标志物，所述生物标志物可以用于评估被诊断患有SLE的人受试者是否具有较低的Fc与FcγIIb的结合增加的抗CD19治疗性抗体，并且不应施用所述抗体。

生物标志物表达水平的增加是指在药物施用前基线时统计学显著的更高表达，这与改善损失的时间增加有关。p值小于0.05被认为具有统计学显著。统计学显著的增加可以基于变量，包含测试的受试者的数量或特定的检测或测量方法。在检测到多种生物标志物的情况下，生物标志物组合的p值小于0.05可以被认为统计学显著。表达增加可以与对照组(如研究中的安慰剂组)的表达相比。

在到LOI的较长时间对应于生物标志物在基线时的较高表达的情况下，生物标志物单独或与一种或多种其它生物标志物组合可以作为本文所描述的任何方法的一部分进行检测或测量。

表1描述了基于LOI时间至事件终点在基线时具有较高表达水平的生物标志物。Cox回归用于估计风险比(HR)——即在任何给定的时间点，奥贝昔单抗治疗的受试者与安慰剂治疗的受试者之间改善损失的相对可能性。与RNAhigh(cDx+)和RNAlow(cDx-)中较小HR相关的P值用于对候选基因的预测性进行排序。使用五倍交叉验证和二次取样来评估预测程序的普遍性和模型的稳健性。

表1

生物标志物	交互作用p值	风险比生物标志物阳性	风险比生物标志物阴性	截止值
					APP	6.61E-05	0.115131869	2.065879062	24.50317
CD27	0.000381893	0.147459589	1.76595559	37.81024
					TRABD2A	0.000948814	0.147082432	1.626820701	44.12328
ST6GAL1	0.00168262	0.192795103	1.389039921	124.0642
					ATAD5	0.00249922	0.218080508	1.441092263	1.298641
ATP13A2	0.002777517	0.193547303	1.315763375	10.53048
					SLC17A9	0.003018473	0.199037038	1.504572425	2.192007
TBC1D4	0.003273496	0.18963114	1.424992809	14.64852
					MAL	0.004224301	0.20608495	1.37106977	44.12626
ACY3	0.004651756	0.242916049	1.241810481	0.207773
					DNPH1	0.005937239	0.189611029	1.298320686	12.58014
CNDP2	0.007164007	0.194293436	1.194129953	55.52997
					CLCN5	0.007682673	0.257656447	1.11816625	1.973067
CALR	0.007707503	0.246468741	1.223506022	111.0891
					ST3GAL5	0.008794551	0.218003642	1.195701165	24.56635
CD40LG	0.037267256	0.28922067	1.163225104	12.13703
					CD28	0.00779928	0.309620025	1.133954366	21.7305
FOXP3	0.025462909	0.258264408	1.053996092	3.168203
					TCF7	0.042302503	0.313697068	1.082347335	198.4939
USP21	9.91E-05	0.111970154	1.851032638	11.62798

在一些变型中，在向受试者施用抗体后，到LOI的较长时间对应于选自以下的一种或多种生物标志物的表达增加：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21。在一些变型中，到LOI的较长时间对应于选自以下的两种或更多种、可替代地三种或更多种、可替代地四种或更多种、可替代地五种或更多种、可替代地六种或更多种、可替代地七种或更多种、可替代地八种或更多种、可替代地九种或更多种、可替代地十种或更多种或每种生物标志物的表达增加：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、，IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21。

在一些变型中，在向受试者施用抗体后，到改善损失(LOI)的较长时间对应于选自以下的一种或多种生物标志物的表达增加：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)和MAP1A。在一些变型中，到LOI的较长时间对应于选自以下的两种或更多种、可替代地三种或更多种、可替代地四种或更多种、可替代地五种或更多种、可替代地六种或更多种、可替代地七种或更多种、可替代地八种或更多种生物标志物的表达增加：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)和MAP1A。

在一些变型中，在向受试者施用抗体后，到改善损失(LOI)的较长时间对应于选自以下的一种或多种生物标志物的表达增加：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3和CD28。在一些变型中，在向受试者施用抗体后，到改善损失(LOI)的较长时间对应于选自以下的两种或更多种、可替代地三种或更多种，可替代地四种或多于一种或更多种生物标志物的表达增加：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3和CD28。在一些变型中，在向受试者施用抗体后，到改善损失(LOI)的较长时间对应于生物标志物CD27的表达增加。在一些变型中，在向受试者施用抗体后，到改善损失(LOI)的较长时间对应于生物标志物TCF7的表达增加。在一些变型中，在向受试者施用抗体后，到改善损失(LOI)的较长时间对应于生物标志物CD40LG的表达增加。在一些变型中，在向受试者施用抗体后，到改善损失(LOI)的较长时间对应于生物标志物FOXP3的表达增加。在一些变型中，在向受试者施用抗体后，到改善损失(LOI)的较长时间对应于生物标志物CD28的表达增加。在一些变型中，在向受试者施用抗体后，到改善损失(LOI)的较长时间对应于生物标志物CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3和CD28的表达增加。

在一些变型中，在向受试者施用抗体后，到LOI的较长时间对应于选自以下的一种或多种生物标志物的表达增加：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5、USP21和IL7R(CD127)。在一些变型中，到LOI的较长时间对应于选自以下的两种或更多种、可替代地三种或更多种、可替代地四种或更多种、可替代地五种或更多种、可替代地六种或更多种、可替代地七种或更多种、可替代地八种或更多种、可替代地九种或更多种、可替代地十种或更多种或每种生物标志物的表达增加：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、，IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5、USP21和IL7R(CD127)。

在一些变型中，在向受试者施用抗体后，到改善损失(LOI)的较长时间对应于选自以下的一种或多种生物标志物的表达增加：APP、IL-3RA(CD123)和MAP1A。在一些变型中，在向受试者施用抗体后，到改善损失(LOI)的较长时间对应于生物标志物APP的表达增加。在一些变型中，在向受试者施用抗体后，到改善损失(LOI)的较长时间对应于生物标志物IL-3RA的表达增加。在一些变型中，在向受试者施用抗体后，到改善损失(LOI)的较长时间对应于生物标志物IL-3RA(CD123)的表达增加。在一些变型中，在向受试者施用抗体后，到改善损失(LOI)的较长时间对应于生物标志物MAP1A的表达增加。在一些变型中，在向受试者施用抗体后，到改善损失(LOI)的较长时间对应于选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3和CD28的一种或多种生物标志物以及选自APP、IL-3RA(CD123)和MAP1A中的一种或多种生物标志物的表达增加。在一些变型中，在向受试者施用抗体后，到改善损失(LOI)的较长时间对应于生物标志物CD27和APP的组合的表达增加。

在一些变型中，在向受试者施用抗体后，到LOI的较长时间对应于选自以下的一种或多种生物标志物的表达增加：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)和MAP1A。在一些变型中，在向受试者施用抗体后，到LOI的较长时间对应于选自以下的一种或多种生物标志物的表达增加：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3和CD28。在一些变型中，在向受试者施用抗体后，到LOI的较长时间对应于生物标志物CD27的表达增加。在一些变型中，在向受试者施用抗体后，到LOI的较长时间对应于生物标志物TCF7的表达增加。在一些变型中，在向受试者施用抗体后，到LOI的较长时间对应于生物标志物CD40LG的表达增加。在一些变型中，在向受试者施用抗体后，到LOI的较长时间对应于生物标志物FOXP3的表达增加。在一些变型中，在向受试者施用抗体后，到LOI的较长时间对应于生物标志物CD28的表达增加。

在一些变型中，在向受试者施用抗体后，到LOI的较长时间对应于选自以下的一种或多种生物标志物的表达增加：APP、IL-3RA(CD123)和MAP1A。在一些变型中，在向受试者施用抗体后，到LOI的较长时间对应于生物标志物APP的表达增加。在一些变型中，在向受试者施用抗体后，到LOI的较长时间对应于生物标志物IL-3RA的表达增加。在一些变型中，在向受试者施用抗体后，到LOI的较长时间对应于生物标志物MAP1A的表达增加。在一些变型中，在向受试者施用抗体后，到LOI的较长时间对应于生物标志物APP、IL-3RA(CD123)和MAP1A中每一种的表达增加。

在一些变型中，生物标志物选自以下中的一种或多种：TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21。在一些变型中，在向受试者施用抗体后，到LOI的较长时间对应于生物标志物TRABD2A的表达增加。在一些变型中，在向受试者施用抗体后，到LOI的较长时间对应于生物标志物ST6GAL1的表达增加。在一些变型中，在向受试者施用抗体后，到LOI的较长时间对应于生物标志物ATAD5的表达增加。在一些变型中，在向受试者施用抗体后，到LOI的较长时间对应于生物标志物ATP13A2的表达增加。在一些变型中，在向受试者施用抗体后，到LOI的较长时间对应于生物标志物SLC17A9的表达增加。在一些变型中，在向受试者施用抗体后，到LOI的较长时间对应于生物标志物TBC1D4的表达增加。在一些变型中，在向受试者施用抗体后，到LOI的较长时间对应于生物标志物MAL的表达增加。在一些变型中，在向受试者施用抗体后，到LOI的较长时间对应于生物标志物ACY3的表达增加。在一些变型中，在向受试者施用抗体后，到LOI的较长时间对应于生物标志物DNPH1的表达增加。在一些变型中，在向受试者施用抗体后，到LOI的较长时间对应于生物标志物CNDP2、CLCN5的表达增加。在一些变型中，在向受试者施用抗体后，到LOI的较长时间对应于生物标志物CALR的表达增加。在一些变型中，在向受试者施用抗体后，到LOI的较长时间对应于生物标志物ST3GAL5的表达增加。在一些变型中，在向受试者施用抗体后，到LOI的较长时间对应于生物标志物USP21的表达增加。

在一些变型中，在向受试者施用抗体后，到LOI的较长时间对应于选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3和CD28的一种或多种生物标志物以及选自APP、IL-3RA(CD123)和MAP1A中的一种或多种生物标志物的表达增加。在一些变型中，在向受试者施用抗体后，到LOI的较长时间对应于生物标志物CD27和APP的组合的表达增加。

在一些变型中，在向受试者施用抗体后，到LOI的较长时间对应于以下一种或多种的表达增加：CD27、TCF7、CCR7、IL7R和CD28。

在替代变型中，在向受试者施用抗体后，到LOI的较长时间对应于CD27和TCF7的表达增加。在其它变型中，在向受试者施用抗体后，到LOI的较长时间对应于CD27、TCF7、CCR7和IL7R的表达增加。在替代变型中，在向受试者施用抗体后，到LOI的较长时间对应于以下的表达增加：CD27、TCF7、CCR7、IL7R和CD28。

在一些变型中，确定多种生物标志物的表达水平可以比确定单个生物标志物表达水平更稳健。当与生物标志物相关的基因处于不同的细胞途径时，情况尤其如此。例如，选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3和CD28的一种或多种生物标志物以及选自APP、IL-3RA(CD123)和MAP1A生物标志物的一种或多种生物标志物的表达水平提供了稳健的预测。在一些变型中，可以确定三种或更多种、四种或更多种、五种或更多种、六种或更多种、七种或更多种、八种或更多种、九种或更多种或十种或更多种生物标志物的表达水平。

本文施用的抗体减少了接受治疗的SLE受试者的B细胞数量。抗体进一步减少循环总和激活的B细胞以及浆细胞的RNA标志物。基因表达分析表明pDC和T细胞两者另外参与了奥贝昔单抗应答。APP在pDC中高度表达。在SLE受试者体内，CD27表达与其它规范静息T和Tscm特征基因(TCF7、CD28、CCR7、IL-7R)高度相关。

本文提及的生物标志物可以通过例如NCBI登录号、GI编号等找到。

生物标志物表达水平可以从全血中确定。可替代地，可以从样品中分离的(separated)、分离的(isolated)和/或浓度增加的不同细胞类型中测量表达。在一些变型中，生物标志物的表达可以从全血样品中确定。在一些另外的变型中，样品可以包含分离的外周血单核细胞(PBMC)或分离的T细胞，如分离的CD8+细胞或分离的CD4+T细胞，如在现有技术的方法中使用的。可以在样品收集之后对样品进行处理，如细胞裂解和/或添加一种或多种酶抑制剂以抑制全血样品中的RNA降解。在一些变型中，生物标志物的表达可以从T细胞、浆母细胞以及其组合中确定。在一些变型中，生物标志物的表达可以从树突细胞，如浆细胞样树突细胞中确定。

本公开的另一方面是通过施用治疗有效量的对CD19具有特异性的抗体来治疗有需要的个体的SLE的方法。在某些实施例中，个体表达本文所公开的一种或多种生物标志物。

本公开的又另一方面是治疗有效量的抗CD19抗体用于治疗具有本文所公开的任何生物标志物表达增加的人受试者的系统性红斑狼疮(SLE)的用途。本公开的又另一方面是治疗有效量的抗CD19抗体在用于治疗具有本文所公开的任何生物标志物表达增加的人受试者的系统性红斑狼疮(SLE)的药物的制备中用途。

如在下文实例中进一步描述的，已经令人惊讶地发现，确定本文所公开的一种或多种生物标志物的增加的表达水平提供了所公开的抗体之一在治疗SLE中的增加的功效。在一些变型中，那些一种或多种生物标志物表达增加的人受试者到改善损失(LOI)的时间延长。在一些变型中，那些一种或多种生物标志物表达增加的人受试者没有像一种或多种生物标志物表达未增加的人受试者那样频繁地经历改善损失。在一些另外的变型中，没有显示出一种或多种生物标志物表达增加的人受试者显示出到LOI的时间减少。

有许多合适的方法可以用来确定生物标志物的表达水平。

例如，可以将一种或多种生物标志物的表达水平与从一组中获得的数据集合进行比较。所述比较可以使用线性回归模型。在另一个实例中，生物标志物表达的水平可以与所讨论的每个基因的阈值水平进行比较。例如，可以使用qPCR表达数据和机器学习方法(如逻辑回归、支持向量机或基于决策树的方法)来确定基因的合适阈值水平，以建立允许受试者最大分离的最佳表达阈值。

可替代地，一种或多种生物标志物的中值表达水平可以用作对照值，其中组由受试者组成，优选地至少100位、至少50位或至少10位受试者。在这种情况下，生物标志物的高于中值的表达水平可以表明本文所描述的抗体应向受试者施用。如果一种或多种生物标志物的表达水平低于生物标志物表达水平的中值，这可以表明本文所描述的抗体不应向受试者施用。作为进一步的替代方案，在从一组受试者(如至少100位、至少50位或至少10位受试者)获得的样品中所讨论的每个基因的中值表达水平可以用作对照，其中组由受试者组成。

生物标志物的表达水平可以通过任何方便的手段来确定，并且本领域已知许多合适的技术。例如，合适的技术包含：实时定量PCR(RT-qPCR)、数字PCR、微阵列分析、全转录组鸟枪测序(RNA-SEQ)、期望最大化RNA测序(RSEM)和直接多重基因表达分析。因此，本发明的方法可以包括使从受试者获得的全血样品与适用于确定生物标志物表达水平的试剂接触，例如适用于使用RT-qPCR、数字PCR、微阵列分析、全转录组鸟枪测序、直接多重基因表达分析、ELISA、蛋白质芯片、流式细胞术、质谱法或蛋白质印迹确定两个或更多个所述基因的表达水平的一种或多种试剂。例如，试剂可以是一对或多对核酸引物，适用于使用RT-qPCR、数字PCR或全转录组鸟枪测序来确定一个或多个所述基因的表达水平。可替代地，试剂可以是适用于使用ELISA或蛋白质印迹确定所述一个或多个基因的表达水平的抗体。优选地，使用RT-qPCR、数字PCR、微阵列分析、全转录组鸟枪测序或直接多重基因表达分析来确定所述基因的表达水平。最优选地，使用RT-qPCR来确定所述基因的表达水平。

RT-qPCR允许扩增和同时定量靶DNA分子。为了使用RT-qPCR分析基因表达水平，可以首先分离全血样品的总mRNA，并且使用逆转录酶逆转录为cDNA。例如，可以根据制造商的说明，在ABI PRISM 7900HT仪器上使用例如Taqman基因表达测定(应用生物系统公司(Applied Biosystems))来确定mRNA水平。然后可以通过与标准曲线进行比较来计算转录物丰度。

数字PCR也可以用于检测生物标志物。数字PCR通过将DNA或cDNA样品划分为多个受试者的平行PCR反应来工作；这些反应中的一些含有靶分子(阳性)，而其它则不含有(阴性)。单个分子可以被放大一百万倍或更多。在扩增期间，化学与染料标记探针用于检测序列特异性靶标。当不存在靶序列时，没有信号累积。在PCR分析之后，阴性反应的级分用于产生样品中靶分子数量的绝对计数，而不需要标准品或内源性对照。纳米流体芯片的使用提供了一种方便而直接的机制来并行运行数千个PCR反应。每个孔都装有样品、主混合物和/>测定试剂的混合物，并且进行分析以检测终点信号的存在(阳性)或不存在(阴性)。为了说明可能已经接收到多于一个靶序列分子的孔，使用泊松模型(Poissonmodel)应用校正因子。

RNA-SEQ使用下一代测序(NGS)在给定时刻检测和定量生物样品中的RNA。制备、转录、片段化、测序、重组RNA文库，并且对所关注的一个序列或多个序列进行定量。

NanoString技术使用独特的彩色编码分子条形码，所述条形码可以直接与许多不同类型的靶核酸分子杂交，并且提供了一种同时分析至多800个基因表达水平的经济高效的方法，其灵敏度与qPCR相当。

RNA的Flow-FISH采用流式细胞术，使用荧光标记的RNA寡聚物来确定样品内靶mRNA的丰度。这种技术在例如Porichis等人,《自然通讯(Nat Comm)》(2014)5:5641中进行了描述。这种技术的优点是可以在不需要分离样品中存在的细胞的情况下使用。

微阵列允许对两个样品中的基因表达进行比较。首先使用例如Trizol或RNeasy迷你试剂盒(凯杰公司(Qiagen))从例如PBMC或全血中分离总RNA。然后使用逆转录酶和polyT引物将分离的总RNA逆转录成双链cDNA，并且使用例如Cy3-或Cy5-dCTP进行标记。然后将合适的Cy3-和Cy5-标记的样品汇集并杂交到包括代表合适基因和对照特征的探针的定制斑点寡核苷酸微阵列，如以下所描述的微阵列(Willcocks等人,《实验医学杂志(J Exp Med)》205,1573-82,2008)。可以使用染料交换策略，将样品与源自汇集的PBMC或全血样品的常见参考RNA进行重复杂交。杂交后，在例如Agilent G2565B扫描仪上洗涤和扫描阵列。上述步骤的合适替代方案在本领域是众所周知的，并且对于本领域技术人员来说是显而易见的。然后可以使用合适的方法分析获得的原始微阵列数据，以确定以下基因中任何一个的相对表达：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5、CCR7、IL7R和USP21。

酶联免疫吸附测定(ELISA)允许检测样品中存在的蛋白质的相对量。首先将样品直接或通过对所关注的蛋白质具有特异性的抗体固定在固相载体上，如聚苯乙烯微量滴定板。固定化后，使用对靶蛋白具有特异性的抗体检测抗原。可以标记用于检测靶蛋白的初级抗体以允许检测，或可以使用适当标记的次级抗体来检测初级抗体。例如，可以通过将抗体与报告酶缀合来标记抗体。在这种情况下，通过添加合适的酶底物来产生可见信号，从而形成板。信号的强度取决于样品中存在的靶蛋白的量。

蛋白质芯片，也称为蛋白质阵列或蛋白质微阵列允许检测样品中存在的蛋白质的相对量。不同的捕获分子可以被固定到芯片上。实例包含抗体、抗原、酶底物、核苷酸和其它蛋白质。蛋白质芯片也可以含有与一系列蛋白质结合的分子。蛋白质芯片在本领域中是众所周知的，并且许多不同的蛋白质芯片是可商购获得的。

蛋白质印迹还允许确定样品中存在的蛋白质的相对量。首先使用凝胶电泳分离样品中存在的蛋白质。然后将蛋白质转移到膜上，例如硝化纤维素或PVDF膜，并且使用对靶蛋白具有特异性的单克隆或多克隆抗体进行检测。许多不同的抗体是可商购获得的，并且制备针对给定靶蛋白的抗体的方法在本领域中也已确立。为了允许检测，例如，对所关注的蛋白质具有特异性的抗体或合适的次级抗体可以与报告酶连接，所述报告酶驱动比色反应并在暴露于合适的底物时产生颜色。其它报告酶包含辣根过氧化物酶，当提供合适的底物时，其会产生化学发光。抗体也可以用合适的放射性或荧光标记进行标记。根据所使用的标签，可以使用密度计、分光光度计、照相胶片、X射线胶片或光电传感器来确定蛋白质水平。

流式细胞术允许确定存在于例如从受试者获得的PBMC或全血样品中的蛋白质的相对量。流式细胞术也可以用于检测或测量细胞表面上所关注的蛋白质的表达水平。使用流式细胞术检测蛋白质和细胞通常涉及首先将荧光标记附着到所关注的蛋白质或细胞上。荧光标记可以例如是对所关注的蛋白质或细胞具有特异性的荧光标记的抗体。许多不同的抗体是可商购获得的，并且制备对所关注的蛋白质具有特异性的抗体的方法在本领域中也已确立。

质谱法，例如基质辅助激光解吸/电离(MALDI)质谱法允许使用例如肽质量指纹法鉴定从受试者获得的样品中存在的蛋白质。在质谱法之前，可以使用凝胶电泳，例如SDS-PAGE、尺寸排阻色谱法或二维凝胶电泳来分离样品中存在的蛋白质。

试剂盒

还公开了一种用于确定一种或多种生物标志物的试剂盒。试剂盒可以包含用于建立生物标志物表达水平的试剂。试剂盒可以包含用于建立三种或更多种、四种或更多种、五种或更多种、六种或更多种、七种或更多种、八种或更多种、九种或更多种或十种或更多种生物标志物的表达水平的试剂。例如，试剂可以是适用于使用本文所描述的任何技术建立基因的表达的试剂，如RT-qPCR、数字PCR、微阵列分析、全转录组鸟枪测序或直接多重基因表达分析。例如，试剂盒可以包括适用于使用例如RT-qPCR、数字PCR、全转录组鸟枪测序或直接多重基因表达分析来建立基因的表达水平的引物。合适引物的设计是常规的并且完全在本领域技术人员的能力范围内。用于直接多重基因表达分析的试剂盒可以另外地或可替代地包含用于建立所讨论的基因的表达水平的荧光探针。除了检测试剂外，试剂盒还可以包含RNA提取试剂和/或用于将RNA逆转录为cDNA的试剂。

试剂盒还可以包含用于执行所述方法的一种或多种制品和/或试剂，如缓冲溶液，和/或用于获得测试样品本身的装置，例如用于获得和/或分离样品与样品处理容器的装置(此类组件通常是无菌的)。试剂盒可以包含试剂盒在评估是否向受试者施用本文所描述抗体的方法中的使用说明。

抗CD19抗体的实例

在各个方面，抗CD19抗体在Fc区中具有氨基修饰S267E，其中编号根据如Kabat中的EU索引。在各个方面，抗CD19抗体在Fc区中具有氨基修饰L328F。在各个方面，抗CD19抗体在Fc区中具有氨基修饰S267E和L328F，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

在一个实施例中，抗CD19抗体包括与包括以下的抗体结合相同表位的抗体：包括可变区的轻链，所述可变区具有包括SEQ ID NO:10的CDR1、包括SEQ ID NO:11的CDR2和包括SEQ ID NO:12的CDR3；以及包括可变区的重链，所述可变区具有包括SEQ ID NO:13的CDR1、包括SEQ ID NO:14的CDR2和包括SEQ ID NO:15的CDR3，其中所述重链包括与SEQ IDNO:4相比在Fc区中的氨基酸取代S267E和L328F，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

在一个实施例中，所述抗CD19抗体包括：包括可变区的轻链，所述可变区具有包括SEQ ID NO:10的CDR1、包括SEQ ID NO:11的CDR2和包括SEQ ID NO:12的CDR3；以及包括可变区的重链，所述可变区具有包括SEQ ID NO:13的CDR1、包括SEQ ID NO:14的CDR2和包括SEQ ID NO:15的CDR3，其中所述重链包括与SEQ ID NO:4相比在Fc区中的氨基酸取代S267E和L328F，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

在一个实施例中，所述抗CD19抗体包括：轻链；以及重链，所述重链包括SEQ IDNO:2的氨基酸序列以及与SEQ ID NO:4相比在Fc区中的氨基酸取代S267E和L328F，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

在一个实施例中，所述抗CD19抗体包括：包括SEQ ID NO:7的氨基酸序列的轻链；以及包括SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链。

在一个实施例中，所述抗CD19抗体包括：轻链，所述轻链包括与SEQ ID NO:7的氨基酸序列具有至少90％、可替代地至少95％、可替代地至少96％、可替代地至少97％、可替代地至少98％、可替代地至少99％序列同一性的氨基酸序列；以及重链，所述重链包括与SEQ ID NO:9的氨基酸序列具有至少90％、可替代地至少95％、可替代地至少96％、可替代地至少97％、可替代地至少98％、可替代地至少99％序列同一性的氨基酸序列。

组合、药物和药物组合物

本公开还涉及组合、药物和含有所描述的组合的药物组合物。

术语“与……组合”和“共同施用”不限于在完全相同的时间施用药剂。相反，其意指本文所公开的抗CD19抗体和另一种分子以一定的顺序和时间间隔施用，使得其可以一起作用，以提供比仅用抗CD19抗体治疗增加的益处。在一些实施例中，在两种组分(药物)同时在人受试者体内具有活性的时候施用这两种成分。此类分子宜以有效用于预期目的的量以组合方式存在。熟练的执业医师可以凭经验或通过考虑药剂的药代动力学和作用模式来确定每种治疗剂的适当单剂量或多剂量，以及适当的施用时间和方法。

在一些实施例中，提供了一种药物组合物。设想了药物组合物，其中抗体对CD19具有特异性。本文所公开的抗CD19抗体的调配物通过将所述具有期望的纯度的抗CD19抗体与任选的药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂(《雷明顿氏药物科学(Remington'sPharmaceutical Sciences),第16版,Osol,A.编辑,1980，通过引用整体并入)混合来制备，用于以冻干调配物或水溶液的形式储存。用于体内施用的调配物可以是无菌的。这很容易通过无菌过滤膜或其它方法进行过滤来实现。

本文所公开的对CD19具有特异性的抗体也可以调配为免疫脂质体。脂质体是一种小囊泡，包括各种类型的脂质、磷脂和/或表面活性剂，可用于向哺乳动物递送治疗剂。通过本领域已知的方法制备含有抗CD19抗体的脂质体，如在以下中所描述的：Epstein等人,1985,《美国国家科学院院刊》,82:3688；Hwang等人,1980,《美国国家科学院院刊》,77:4030；US 4,485,045；US 4,544,545；以及PCT WO 97/38731，所述文献全部通过引用整体并入。在US 5,013,556中公开了具有增强的循环时间的脂质体，所述文献通过引用整体并入。脂质体的组分通常以双层形式排列，类似于生物膜的脂质排列。可以用包括磷脂酰胆碱、胆固醇和PEG衍生化磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)的脂质组合物来通过反相蒸发法生成特别有用的脂质体。通过具有限定孔径的过滤器将脂质体挤出以产生具有期望直径的脂质体。脂质体内任选地含有化疗剂或其它治疗活性剂(Gabizon等人,1989,《美国国立癌症研究所杂志(JNational Cancer Inst)》81:1484，通过引用整体并入)。

抗CD19抗体和其它治疗活性剂也可以包埋在通过包含但不限于凝聚技术、界面聚合(例如使用羟甲基纤维素或明胶微胶囊，或-(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)的方法制备的微胶囊，胶体药物递送系统(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米颗粒和纳米胶囊)和大乳液中。此类技术在《雷明顿氏药物科学》,第16版,Osol,A.编辑,1980中公开，所述文献通过引用整体并入。可以制备持续释放制剂。持续释放制剂的适合的实例包含固体疏水性聚合物的半渗透基质，所述基质采用例如薄膜或微胶囊等成型制品的形式。持续释放制剂基质的实例包含聚酯、水凝胶(例如聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯(US 3,773,919，通过引用整体并入)、L-谷氨酸和γ乙基-L-谷氨酸的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物，如Lupron(由乳酸-乙醇酸酯共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球)、聚-D-(-)-3-羟基丁酸和/>(可以从奥克美思公司(Alkermes)商购获得)，这是一种基于微球的递送系统，由并入聚DL-丙交酯-共-乙交酯(PLG)基质中的期望的生物活性分子组成。

在一个实施例中，本文所公开的对CD19具有特异性的抗体被调配用于静脉内(IV)施用或皮下(SC)施用。通常，用于IV或SC施用的调配物包括抗CD19抗体、一种或多种缓冲剂、一种或者多种张力调节剂、一种或多种溶剂和一种或几种表面活性剂。

在实施例中，IV调配物包括量为约1mg/mL至约50mg/mL的抗CD19抗体。抗CD19抗体的量可以是约1mg/mL至约500mg/mL或约1mg/mL至约100mg/mL或约1mg/mL至约50mg/mL。

在一个实施例中，SC调配物包括量为约100mg/mL至约250mg/mL的抗CD19抗体。抗CD19抗体的量可以是约1mg/mL至约500mg/mL或约50mg/mL至约250mg/mL或约100mg/mL至约250mg/mL。在一些实施例中，抗CD19抗体的量为约125mg/mL。在一些变型中，抗CD19抗体可以以介于每14天200mg与300mg之间的量施用。在一些变型中，抗CD19抗体可以以每14天250mg SC施用。在一些变型中，抗CD19抗体可以以介于每14天100mg与150mg SC之间的量施用。在一些变型中，抗CD19抗体可以以每14天120mg SC施用。

为了治疗人受试者，可以施用治疗有效剂量的本文所公开的抗CD19抗体。精确的剂量将取决于治疗的目的并且将由本领域技术人员使用已知技术来确定。剂量可以在0.0001mg/kg至100mg/kg体重或更大的范围内，例如0.1mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg或50mg/kg体重。在一个实施例中，剂量范围为约1mg/kg至约10mg/kg。在另一个实施例中，剂量为约5mg/kg。

在一些实施例中，用于治疗SLE的抗体可以以大于或等于0.2mg/kg的剂量施用。例如，用于治疗SLE的抗体可以以大于或等于0.1mg/kg、大于或等于0.5mg/kg、小于或等于1mg/kg、大于或等于2mg/kg、大于或等于5mg/kg、大于或等于10mg/kg、大于或等于15mg/kg、大于或等于20mg/kg或大于或等于25mg/kg的剂量施用。可替代地，用于治疗SLE的抗体可以以大于或等于25mg/kg、小于或等于50mg/kg、大于或等于75mg/kg、大于或等于100mg/kg、大于或等于125mg/kg、大于或等于150mg/kg、大于或等于175mg/kg或大于或等于200mg/kg的剂量施用。在其它实施例中，用于治疗SLE的抗体可以以约0.2mg/kg的剂量施用。例如，用于治疗SLE的抗体可以以约0.1mg/kg、约0.5mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg或约25mg/kg的剂量施用。可替代地，用于治疗SLE的抗体可以以约25mg/kg、约50mg/kg、约75mg/kg、约100mg/kg、约125mg/kg、约150mg/kg、约175mg/kg或约200mg/kg的剂量施用。

在一些实施例中，抗CD19抗体以约125mg的剂量施用。在其它实施例中，抗CD19抗体以约250mg的剂量施用。

在一些实施例中，仅使用单剂量的抗CD19抗体。在其它实施例中，施用多剂量的抗CD19抗体。施用之间的经过时间可以小于1小时、约1小时、约1小时至2小时、约2小时至3小时、约3小时至4小时、约6小时、约12小时、约24小时、约48小时、约2天至4天、约4天至6天、约7天、约14天或大于14天。在某些实施例中，抗CD19抗体每14天施用一次。在一些实施例中，抗CD19抗体每7天施用一次。

在某些实施例中，每7天施用125mg的抗CD19抗体。在其它实施例中，每14天施用250mg的抗CD19抗体。

在一些实施例中，抗CD19抗体施用至少1剂量。在其它实施例中，抗CD19抗体施用至少2剂量。在其它实施例中，抗CD19抗体施用至少3剂量。在其它实施例中，抗CD19抗体施用至少4剂量。在其它实施例中，抗CD19抗体施用至少5剂量。在其它实施例中，抗CD19抗体施用至少6剂量。在其它实施例中，抗CD19抗体施用至少7剂量。在其它实施例中，抗CD19抗体施用至少8剂量。在其它实施例中，抗CD19抗体施用至少9剂量。在其它实施例中，抗CD19抗体施用至少10剂量。在其它实施例中，抗CD19抗体施用至少11剂量。在其它实施例中，抗CD19抗体施用至少12剂量。在其它实施例中，抗CD19抗体施用至少13剂量。在其它实施例中，抗CD19抗体施用至少15剂量。在其它实施例中，抗CD19抗体施用至少16剂量。在其它实施例中，抗CD19抗体施用至少17剂量。在其它实施例中，抗CD19抗体施用至少18剂量。在其它实施例中，抗CD19抗体施用至少19剂量。在其它实施例中，抗CD19抗体施用至少20剂量。在其它实施例中，抗CD19抗体施用至少25剂量。在其它实施例中，抗CD19抗体施用至少30剂量。在其它实施例中，抗CD19抗体施用至少35剂量。在其它实施例中，抗CD19抗体施用至少40剂量。在其它实施例中，抗CD19抗体施用至少45剂量。在其它实施例中，抗CD19抗体施用至少50剂量。在其它实施例中，抗CD19抗体施用至少55剂量。在其它实施例中，抗CD19抗体施用至少60剂量。在其它实施例中，抗CD19抗体施用多于2剂量。在一个特定实施例中，抗CD19抗体每14天施用一次，持续总共16剂量。在另一个特定实施例中，抗CD19抗体每14天施用一次，持续总共32剂量。

在某些情况下，本文所描述的任何方法都可以对免疫抑制生物疗法(例如，利妥昔单抗、硼替佐米(bortezomib))难治的受试者进行。对所施用的免疫抑制生物疗法难治的受试者对给定的免疫抑制生物制剂(如利妥昔单抗或硼替佐米)没有应答，或表现出治疗应答，并且然后重新出现疾病症状。在一些情况下，自身免疫性疾病(例如，SLE、类风湿性关节炎)可以通过向对利妥昔单抗难治的受试者施用本文所描述的抗体来治疗。

在某些情况下，本文所描述的任何方法都可以对在用免疫抑制生物制剂治疗后复发的受试者进行。复发的受试者对免疫抑制生物制剂的治疗有应答，但再次出现疾病的症状。在某些情况下，免疫抑制生物制剂可以是利妥昔单抗。在某些情况下，免疫抑制生物制剂可以是硼替佐米。

实例

包含了以下实例以说明本公开的实施例。本领域的技术人员应当理解，以下实例中所公开的技术表示由诸位发明人发现的在本公开的实践中很好地起作用并且因此可以被认为构成本发明的优选实践模式的技术。然而，根据本公开，本领域的技术人员应当理解，在不脱离本公开的精神和范围的情况下，可以对所公开的具体实施例进行许多改变并且仍然获得相同或类似的结果。

实例1

在一项2期双盲、随机分组、安慰剂对照研究中，研究了奥贝昔单抗对系统性红斑狼疮(SLE)的影响。通过免疫复合物与B细胞表面上的抑制性Fcγ受体FcγRIIb的结合来下调抗原激活的B细胞在图1B中示出。图1B示出了奥贝昔单抗的作用机制图，尤其是B细胞受体相关膜蛋白CD19和FcγRIIb通过奥贝昔单抗的共连接，导致B细胞中许多激活通路的抑制。临床试验的事件的时间线在图2中示出。图3和图4分别示出了临床试验的结果。图3描绘了通过第225天计划访视的改善损失(LOI)时间。图4描绘了从疾病NADIR到研究结束时SLEDAI的变化(平均差异，95％ CI，最后访视时1.404p＝0.0456)。

施用奥贝昔单抗后，对68位患者(“患者”与“受试者”可互换使用)的个体基因表达和基因通路评分进行了评估，所述患者要么完成了研究，要么因响应丢失而提前终止，使用五重交叉验证框架。对基线(即奥贝昔单抗施用前)和治疗后的基因表达进行评估。预测分析基于基线/治疗前的表达，而药效学变化则使用治疗样品。每个基因与潜在生物标志物预测模型的相关性是通过高表达或低表达确定患者亚组(cDx+)的程度来衡量的，所述亚组与cDX-患者相比，奥贝昔单抗对发作风险的降低更大。

68份RNAseq全血基线样品用于预测性生物标志物检测。基于AMP 1期狼疮scRNAseq数据中的22个免疫模块对候选基因进行预筛选。(Arazi A等人,狼疮性肾炎患者肾脏中的免疫细胞景观(The immune cell landscape in kidneys of patients withlupus nephritis)[已公开的校正发表于《自然免疫学自然免疫学(Nat Immunol.NatImmunol.)》2019；20(7):902-914。])预测模型基于改善损失(LOI)时间到事件终点。Cox回归用于估计风险比(HR)——即在任何给定的时间点，奥贝昔单抗治疗的受试者与安慰剂治疗的受试者之间改善损失的相对可能性。与RNAhigh(cDx+)和RNAlow(cDx-)中较小HR相关的P值用于对候选基因的预测性进行排序。使用五倍交叉验证和二次取样来评估预测程序的普遍性和模型的稳健性。

奥贝昔单抗治疗与B细胞基因和反映激活的B细胞和浆细胞/浆母细胞的基因集的减少相关(图13)。图13A描绘了B细胞标志物基因CD19随时间推移的基因表达。图13B描绘了B细胞标志物基因CD20(转录物MS4A1)随时间推移的基因表达。图13C描绘了随时间推移的激活的B细胞特征评分。图13D描绘了随时间推移的血浆/浆母细胞特征评分。

图13A至13D示出了与安慰剂(上曲线)相比，奥贝昔单抗(下曲线)对患有SLE的受试者的药效学影响，所述受试者具有可评估的基线全血转录组(RNA-seq)数据，并且在研究中没有发作或经历发作的情况下完成了研究。图13A示出了随时间推移的归一化的CD19表达。图13B示出了至多225天的归一化的CD20表达。图13C示出了至多225天的激活的B细胞特征评分。RNA表达和特征评分是相对于基线的倍数变化。特征评分基于免疫细胞特征(在Arazi,A.等人,《自然免疫学(Nat.Immunol.)》2019.20；902-914中进行了描述，所述文献通过全文引用的方式并入)，并且通过Singscore方法产生(Foroutan M等人,《BMC生物信息学(BMC Bioinformatics)》,201819；404，所述文献通过全文引用的方式并入)。

数据显示，全血RNAseq证实了与治疗相关的总B细胞和激活的B细胞以及浆母细胞的减少。

实例2

图6示出了CD27是奥贝昔单抗活性的强单基因预测因子。

图6是交叉验证的分析。所述分析使用CD27预测模型鉴定了cDx+组(所有患者的50％)，所述组在奥贝昔单抗上发作的风险大为降低。开发了五倍交叉验证框架，以确保结果的普遍性以及将哪些级分的患者分配为cDx+。在安慰剂组中，cDx+受试者有更高的发作风险，因此cDx+也鉴定了受益于奥贝昔单抗的预后较差的患者。

在一系列临床终点上，与cDx-患者相比，cDx+组表现出奥贝昔单抗效应增加。此外，BM-的受试者比BM-安慰剂受试者表现出更差的应答。对BM+专利施用奥贝昔单抗显示到LOI的时间显著增加。对于CD27，cDx+组中奥贝昔单抗相对于安慰剂的益处显著大于cDx-组。对于CD27，安慰剂组在cDx-患者中的结果优于cDx+组。

因此，CD27是奥贝昔单抗功效和/或不施用奥贝昔单抗的强单基因预测因子。

实例3

图7A-C示出了CD27水平与其它T细胞基因的关联以及APP水平与pDC的关联。

图7A示出了CD27与若干个T细胞基因高度相关。图7B示出了生物标志物CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3和CD28可预测抗体功效，因为在卡普兰-迈耶预测性分析中，到LOI的时间与统计学显著性相关(P<0.05)。TCF7、CD40LG、FOXP3和CD28中的每一个都与CD27(其本身就预示着奥贝昔单抗施用后SLE受试者的LOI减少)的表达增加相关。

图7C示出了根据scRNAseq数据集，APP在PBMC中的pDC中具有其最高表达。(Y.Kotliarov等人,广泛的免疫激活是健康个体疫苗应答性和狼疮患者疾病活动的共同设定点特征的基础(Broad immune activation underlies shared set point signaturesfor vaccine responsiveness in healthy individuals and disease activity inpatients with lupus).《自然医学(Nat Med.)》2020；26(4):618-629)。

实例4

图8描绘了多个另外的基因作为改善的奥贝昔单抗治疗的生物标志物。

图8示出了CD27、TCF7、FOXP3和CD28表达作为抗体和安慰剂受试者治疗有效性的预测因子的交叉验证分析。所述分析使用选自CD27、TCF7、FOXP3或CD28中的单一生物标志物作为预测模型，鉴定了cDx+组(所有患者的50％)，所述组在奥贝昔单抗上发作的风险大为降低。开发了五倍交叉验证框架，以确保结果的普遍性以及将哪些级分的患者分配为cDx+。在安慰剂组中，CDx+受试者有更高的发作风险，因此cDX+也鉴定了受益于奥贝昔单抗的预后较差的患者。

对于CD27、TCF7、FOXP3和CD28中的每一种，cDx+组中奥贝昔单抗相对于安慰剂的益处显著大于cDx-组。此外，安慰剂组在cDx-患者中的结果优于cDx+组，特别是对于CD27，以及对于TCF7、FOXP3和CD28中的每一种。因此，生物标志物的缺失可以用于不提供奥贝昔单抗。

实例5

在一项盲法、安慰剂对照研究中，向48名健康男性志愿者提供了单次递增剂量的奥贝昔单抗。受试者随机分为3组：奥贝昔单抗:安慰剂。施用奥贝昔单抗的受试者分为七个队列。通过IV输注分别为队列1至7提供0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.6mg/kg、0.03mg/kg至10mg/kg的奥贝昔单抗。

图9A描绘了与安慰剂相比，基线CD86表达百分比的显著初始降低，其作为奥贝昔单抗施用后时间的函数。在100天的时间过程中，CD86的表达在第100天恢复到安慰剂水平。观察到CD86上调的可逆抑制和抗体应答的有效抑制。

图9B抗破伤风IgG(u/ml)示出在第21天对每个单独的队列的抗破伤风应答的抑制。剂量超过0.1mg/kg的每个队列显示抗破伤风IgG在统计学上显著降低，在0.1mg/kg与5.0mg/kg之间具有最剂量依赖的显著性。

实例6

图10A-10C示出如果施用奥贝昔单抗，则分别具有生物标志物APP、IL-3RA(CD123)和MAP1A表达增加的SLE受试者的到LOI的时间均有统计学显著增加。

图10分别示出了APP、IL-3RA(CD123)和MAP1A的基线表达水平的交叉验证分析。所述分析在预测模型中使用单一APP、IL-3RA(CD123)和MAP1A生物标志物，鉴定了cDx+组(所有患者的50％)，所述组在奥贝昔单抗上发作的风险大为降低。开发了五倍交叉验证框架，以确保结果的普遍性以及将哪些级分的患者分配为cDx+。在安慰剂组中，CDx+受试者有更高的发作风险，因此cDX+也鉴定了受益于奥贝昔单抗的预后较差的患者。

在一系列临床终点上，与cDx-患者相比，cDx+组在APP、IL-3RA(CD123)或MAP1A中的每一种方面都表现出奥贝昔单抗功效增加。

对于单一生物标志物APP、IL3RA和MAP1A中的每一种，cDx+组中奥贝昔单抗相对于安慰剂的益处显著大于cDx-组。另外，安慰剂组在cDx-患者中的结果显示与cDx+相比有所改善，尤其是对于APP，以及IL3RA和MAP1A中的每一种。因此，生物标志物的缺失可以用于不提供奥贝昔单抗的诊断。

实例7

图11A至11D示出对于两种生物标志物CD27和APP预测模型呈阳性的患者，在32周时，cDX+(50％)患者的四个标志性终点的应答率显著富集。此外，BM-受试者的结果比安慰剂差。标志性终点为(A)SRI-4、(B)SRI-6、(C)LLDAS和(D)BICLA。

实例8

CD27和APP RNA的组合水平对功效有很强的预测作用。交叉验证的分析确定，CD27和APP这2个预测性生物标志物基因的基线表达水平鉴定了cDx+组(所有患者的50％)，所述组在奥贝昔单抗上的发作风险大为降低(交叉验证HR＝0.262，完整数据集HR＝0.166)(图12)。开发了五倍交叉验证框架，以确保结果的普遍性并确定所需的基因数量以及将哪些级分的患者分配为cDx+。分类是基于简单的阈值，所述阈值是通过训练样品的平均值和标准偏差归一化的基因表达水平的总和。相反，在安慰剂组中，CDx+受试者有更高的发作风险，因此cDX+也鉴定了受益于奥贝昔单抗的预后较差的患者。在一系列临床终点上，与cDx-患者相比，cDx+组表现出奥贝昔单抗效应增加(SRI-4：56％cDx+对14％cDx-，SRI-6：33％对6.2％，LLDAS：50％对6.2％，BICLA：33％对12.5％)。

图12A示出了CD27和APP两种生物标志物分类的归一化的表达水平。受试者被分类为cDX+或cDx-，估计有50％的患者被分配到每组。在cDx+组中，奥贝昔单抗(上实曲线)相对于安慰剂(下实曲线)的益处显著大于cDx-组的益处(蓝色和黑色虚曲线)(p＝0.00149，HRcDx+＝0.166对HR cDx-＝1.5)。图12A进一步示出了对于组合的CD27和APP生物标志物为cDx-的受试者的阴性结果临床结果。

对于CD27和APP组合生物标志物，cDx+组中奥贝昔单抗相对于安慰剂的益处显著大于cDx-组。在安慰剂组中，cDx+受试者有更高的发作风险。cDX+可以鉴定受益于奥贝昔单抗的预后较差的患者。另外，安慰剂组在cDx-患者中的结果优于cDx+组。在一些变型中，cDx-CD27+APP生物标志物可以用作不提供奥贝昔单抗的预测因子。

图12B-12D示出了(B)CD27单个生物标志物(C)APP单个生物标志物和(D)CD27+APP两个生物标志物预测模型的稳健性，如基于80％的数据集的1000次二次取样的相互作用p值的分布所示。

CD27是最具预测性的生物标志物，在T原初细胞和记忆细胞中高度表达。与CD27表达在T细胞谱系中很重要的观点一致，其它T细胞基因表达的增加也与发作风险的降低相关，包含CD28(p＝0.04)、TCF7(p＝0.03)和FOXP3(p＝0.05)。结合治疗中所见的B细胞特征的减少，CD27作为一种潜在的T细胞相关预测生物标志物的这一新鉴定表明，奥贝昔单抗在抑制B细胞和T细胞相互作用中具有重要的治疗作用。

通过RNA测序从全血转录组学数据中开发的两种生物标志物鉴定了一组具有高基线静息和干细胞样T细胞(CD27+、CD28+和TCF7+)特征的生物标志物阳性患者。与安慰剂相比，这些cDx+患者在多个临床终点的应答率更高，这表明适应性免疫应答，如B细胞抗原呈递和/或T细胞共刺激，可能是奥贝昔单抗效应的组成部分。

开发了五倍交叉验证框架，以确保两种基因生物标志物(来自全血的CD27和APP)的结果的普遍性。聚类分析表明，生物标志物阳性和阴性类别的划分大致均匀：最终分类器使用归一化的CD27和APP表达的总和的50％中值划分来将患者分配为cDx+或cDx-。

在一个非限制性实例中，组合评分可以用于确定是否施用抗体。以下方程描绘了双生物标志物评分模型。如果测得的组合大于或等于0.14，则应施用抗体。

图14A和14B示出了40％生物标志物阳性组(图14A)和60％生物标志物阳性组(图14B)的可预测性。具体地，图14A和14B确定40％生物标志物阳性组和60％生物标志物阳性组截止值两者都显示出可预测性。

RNA序列表达的范围总结在下面的表2和表3中。具体地，表2和表3总结了生物标志物队列在RNAseq样品可用的时间点的CD27和APP基因表达，包含筛查、第1天(D1)、第127天(D127)、第211天(D211)和第225天(D225)。未观察到CD27或APP随时间变化的明显趋势。

表2

表3

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实例9

图15A-Q描绘了多个另外的基因作为改善的奥贝昔单抗治疗的生物标志物。具体地，图15A-Q示出了A)TRABD2A、B)ST6GAL1、C)ATAD5、D)ATP13A2、E)SLC17A9、F)TBC1D4、G)MAL、H)ACY3、I)DNPH1、J)CNDP2、K)CLCN5、L)CALR、M)ST3GAL5、N)USP21、O)CD40LG、P)FOXP3和Q)TCF7表达作为抗体和安慰剂受试者治疗有效性的预测因子的交叉验证分析。分析使用单一生物标志物A)TRABD2A，B)ST6GAL1、C)ATAD5、D)ATP13A2、E)SLC17A9、F)TBC1D4、G)MAL、H)ACY3、I)DNPH1、J)CNDP2、K)CLCN5、L)CALR、M)ST3GAL5、N)USP21、O)CD40LG、P)FOXP3和Q)TCF7作为预测模型，坚定了cDx+组(所有患者的50％)在奥贝昔单抗上发作的风险大为降低。

对于A)TRABD2A、B)ST6GAL1、C)ATAD5、D)ATP13A2、E)SLC17A9、F)TBC1D4、G)MAL、H)ACY3、I)DNPH1、J)CNDP2、K)CLCN5、L)CALR、M)ST3GAL5、N)USP21、O)CD40LG、P)FOXP3和Q)TCF7中的每一种，在cDx+组中奥贝昔单抗相对于安慰剂的益处显著大于cDx-组中的益处。此外，安慰剂组在cDx-患者中的结果优于cDx+组。因此，生物标志物的缺失可以用于不提供奥贝昔单抗。

实例10

图16A-C示出了另外的二基因、四基因和5基因的生物标志物组合，其为奥贝昔单抗活性的合适预测因子。具体地，图16A-C示出了Tim/原初/干细胞基因特征，其可以与CD27和TCF-7组合用作奥贝昔单抗活性的预测因子。这些基因组合如下：CD27、TCF7、CCR7和IL7R(CD127)的4基因特征(图16A)；CD27和TCF7的2基因特征(图16B)，以及CD27、TCF7、CCR7、IL7R和CD28的5基因特征(图16C)。

所有引用的参考文献均通过引用整体明确并入本文。对任何出版物的引用是针对其在提交日之前的公开内容，并且不应被解释为承认本发明因先前的发明而无权先于这种出版物。进一步地，提供的发布日期可能与实际发布日期不同，所述实际发布日期可能需要独立确认。

带编号的实施例

这里提供了所公开的技术的带编号的实施例。这些实施例仅是说明性的，并且不限制本公开或所附权利要求的范围。

实施例1.一种治疗有需要的人受试者的系统性红斑狼疮(SLE)或减轻其症状的方法，所述方法包括：确定选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)和MAP1A的一种或多种生物标志物在所述人受试者的血样中的增加的表达水平；如果所述一种或多种生物标志物的表达增加，则施用与亲本IgG Fc区相比包括选自S267E、L328F以及其组合的Fc修饰的人抗IgG1抗体，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

实施例2.一种治疗有需要的人受试者的系统性红斑狼疮(SLE)的方法，所述方法包括：通过确定选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)和MAP1A的一种或多种生物标志物的表达增加来选择需要此类治疗的患有SLE的所述人受试者；施用与亲本IgG Fc区相比包括选自S267E、L328F以及其组合的Fc修饰的人抗IgG1抗体，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

实施例3.一种用于治疗有需要的人受试者的系统性红斑狼疮(SLE)的方法，其中所述方法包括：将所述受试者鉴定为具有表达选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)和MAP1A的一种或多种生物标志物的升高水平的血液组织；以及施用与亲本IgG Fc区相比包括选自S267E、L328F以及其组合的Fc修饰的人抗IgG1抗体，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

实施例4.根据实施例1至3中任一项所述的方法，其中所述一种或多种生物标志物选自CD27、APP以及其组合。

实施例5.根据实施例1至4中任一项所述的方法，其中所述生物标志物是CD27。

实施例6.根据实施例1至4中任一项所述的方法，其中所述生物标志物是APP。

实施例7.根据实施例1至4中任一项所述的方法，其中所述生物标志物是CD27和APP的组合。

实施例8.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中所述确定或鉴定步骤包括对所述受试者的所述血样进行基因分型测试。

实施例9.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中所述确定或鉴定步骤包括对所述受试者的所述血样进行蛋白质组学测试。

实施例10.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中如果一种或多种生物标志物的表达没有增加，则对所述受试者拒给所述抗体。

实施例11.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中所述血样是全血。

实施例12.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中所述血样选自T细胞、浆母细胞以及其组合。

实施例13.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中所述血样包括浆细胞样树突细胞。

实施例14.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中所述抗体包括：包括可变区的轻链，所述可变区具有包括SEQ ID NO:10的CDR1、包括SEQ ID NO:11的CDR2和包括SEQID NO:12的CDR3；包括可变区的重链，所述可变区具有包括SEQ ID NO:13的CDR1、包括SEQID NO:14的CDR2和包括SEQ ID NO:15的CDR3，并且是与SEQ ID NO:4相比；并且所述Fc修饰是与SEQ ID NO:4相比，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

实施例15.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中所述抗体包括：轻链；以及重链，所述重链包括SEQ ID NO:2的氨基酸序列以及与SEQ ID NO:4相比在Fc区中的氨基酸取代S267E和L328F，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

实施例16.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中所述抗体包括：包括SEQ IDNO:7的氨基酸序列的轻链；以及包括SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链。

实施例17.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中所述受试者体内疾病的严重程度降低和/或到改善损失(LOI)的天数增加。

实施例18.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中皮下施用所述人抗IgG1抗体。

实施例19.根据前述实施例中任一项所述的方法，其进一步包括从所述受试者获得所述血样。

实施例20.一种治疗有需要的人受试者的自身免疫性疾病或减轻其症状的方法，所述方法包括：确定选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)和MAP1A的一种或多种生物标志物在所述人受试者的血样中的增加的表达水平；如果所述一种或多种生物标志物的表达增加，则施用与亲本IgG Fc区相比包括选自S267E、L328F以及其组合的Fc修饰的人抗IgG1抗体，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

实施例21.一种治疗有需要的人受试者的自身免疫性疾病的方法，所述方法包括：通过确定选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)和MAP1A的一种或多种生物标志物的表达增加来选择需要此类治疗的患有SLE的所述人受试者；施用与亲本IgGFc区相比包括选自S267E、L328F以及其组合的Fc修饰的人抗IgG1抗体，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

实施例22.一种用于治疗有需要的人受试者的自身免疫性疾病的方法，其中所述方法包括：将所述受试者鉴定为具有表达选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)和MAP1A的一种或多种生物标志物的升高水平的血液组织；以及施用与亲本IgG Fc区相比包括选自S267E、L328F以及其组合的Fc修饰的人抗IgG1抗体，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

实施例23.根据实施例20至22中任一项所述的方法，其中所述自身免疫性疾病选自SLE和类风湿性关节炎。

实施例24.一种改善系统性红斑狼疮(SLE)治疗的治疗功效的方法，所述方法包括：确定选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)和MAP1A的一种或多种生物标志物在患有SLE的受试者体内的表达；其中所述一种或多种生物标志物的表达的增加表明与亲本IgG Fc区相比包括选自S267E、L328F以及其组合的Fc修饰的人抗IgG1抗体在所述受试者体内的功效，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

实施例25.一种确定有需要的人受试者对系统性红斑狼疮(SLE)的治疗的敏感性的方法，所述方法包括：确定选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)和MAP1A的一种或多种生物标志物在所述受试者体内的表达；其中所述一种或多种生物标志物的表达的增加表明与亲本IgG Fc区相比包括选自S267E、L328F以及其组合的Fc修饰的人抗IgG1抗体在所述受试者体内的功效，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

实施例26.根据实施例24或25中任一项所述的方法，其中选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)和MAP1A的一种或多种生物标志物在所述受试者体内的表达增加表明所述人抗IgG1抗体将对所述受试者有效。

实施例27.根据实施例20至26中任一项所述的方法，其中所述一种或多种生物标志物选自CD27、APP以及其组合。

实施例28.根据实施例20至27中任一项所述的方法，其中所述生物标志物是CD27。

实施例29.根据实施例20至27中任一项所述的方法，其中所述生物标志物是APP。

实施例30.根据实施例20至27中任一项所述的方法，其中所述生物标志物是CD27和APP的组合。

实施例31.根据实施例20至30中任一项所述的方法，其中所述确定或鉴定步骤包括对所述受试者的所述血样进行基因分型测试。

实施例32.根据实施例20至30中任一项所述的方法，其中所述确定或鉴定步骤包括对所述受试者的所述血样进行蛋白质组学测试。

实施例33.根据实施例20至32中任一项所述的方法，其中如果一种或多种生物标志物的表达没有增加，则对所述受试者拒给所述抗体。

实施例34.根据实施例20至33中任一项所述的方法，其中所述血样是全血。

实施例35.根据实施例20至33中任一项所述的方法，其中所述血样选自T细胞、浆母细胞以及其组合。

实施例36.根据实施例20至33中任一项所述的方法，其中所述血样包括浆细胞样树突细胞。

下面提供了所公开的技术的另外的带编号的实施例。

另外的实施例1.一种治疗有需要的人受试者的自身免疫性疾病或减轻其症状的方法，所述方法包括：确定选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21的一种或多种生物标志物在所述人受试者的血样中的增加的表达水平；并且如果所述一种或多种生物标志物的表达增加，则施用与亲本IgG Fc区相比包括选自S267E、L328F以及其组合的Fc修饰的人抗CD19抗体，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

另外的实施例2.一种治疗自身免疫性疾病或减轻其症状的方法，所述方法包括：通过确定选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21的一种或多种生物标志物的表达增加来选择需要此类治疗的患有所述自身免疫性疾病的所述人受试者；以及施用与亲本IgG Fc区相比包括选自S267E、L328F以及其组合的Fc修饰的人抗CD19抗体，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

另外的实施例3.一种治疗自身免疫性疾病或减轻其症状的方法,，其中所述方法包括：将所述受试者鉴定为具有选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21的一种或多种生物标志物的增加的表达水平；以及施用与亲本IgG Fc区相比包括选自S267E、L328F以及其组合的Fc修饰的人抗CD19抗体，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

另外的实施例4.一种选择用于治疗自身免疫性疾病或减轻其症状的一个或多个人受试者的方法，所述方法包括：确定选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21的一种或多种生物标志物在所述一个或多个受试者体内的表达增加；并且对具有表达增加的所述受试者，施用与亲本IgG Fc区相比包括选自S267E、L328F以及其组合的Fc修饰的人抗CD19抗体，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

另外的实施例5.一种治疗有需要的人受试者的SLE或减轻其症状的方法，所述方法包括：确定选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21的一种或多种生物标志物在所述人受试者的血样中的增加的表达水平；如果所述一种或多种生物标志物的表达增加，则施用与亲本IgG Fc区相比包括选自S267E、L328F以及其组合的Fc修饰的人抗CD19抗体，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

另外的实施例6.一种治疗有需要的人受试者的SLE的方法，所述方法包括：通过确定选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21的一种或多种生物标志物的表达增加来选择需要此类治疗的患有SLE的所述人受试者；施用与亲本IgG Fc区相比包括选自S267E、L328F以及其组合的Fc修饰的人抗CD19抗体，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

另外的实施例7.一种用于治疗人受试者的SLE的方法，其中所述方法包括：将所述受试者鉴定为具有选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21的一种或多种生物标志物的增加的表达水平；以及施用与亲本IgG Fc区相比包括选自S267E、L328F以及其组合的Fc修饰的人抗CD19抗体，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

另外的实施例8.一种选择用于治疗SLE的一个或多个人受试者的方法，所述方法包括：确定选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21的一种或多种生物标志物在所述一个或多个受试者体内的表达增加；并且对具有表达增加的所述受试者，施用与亲本IgG Fc区相比包括选自S267E、L328F以及其组合的Fc修饰的人抗CD19抗体，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

可替代地，另外的实施例1至8中的所述生物标志物可以是：(a)选自以下的一种或多种生物标志物：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5、USP21和IL7R(CD127)；(b)选自以下的一种或多种生物标志物：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3和CD28，和/或选自以下的一种或多种生物标志物：APP、IL-3RA(CD123)和MAP1A；(c)CD27和TCF；(d)CD27、TCF7、CCR7和IL7R；(e)CD27、TCF7、CCR7、IL7R和CD28；(f)CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28；以及(g)APP、IL-3RA(CD123)和MAP1A。

另外的实施例9.根据另外的实施例1至8中任一项所述的方法，其中所述一种或多种生物标志物选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A。

另外的实施例10.根据另外的实施例1至8中任一项所述的方法，其中所述一种或多种生物标志物选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28。

另外的实施例11.根据另外的实施例1至8中任一项所述的方法，其中所述一种或多种生物标志物选自TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21。

另外的实施例12.根据另外的实施例1至8中任一项所述的方法，其中所述一种或多种生物标志物选自CD27和APP。

另外的实施例13.根据另外的实施例1至8中任一项所述的方法，其中所述生物标志物是CD27。

另外的实施例14.根据另外的实施例1至8中任一项所述的方法，其中所述生物标志物是APP。

另外的实施例15.根据另外的实施例1至8中任一项所述的方法，其中所述生物标志物是CD27和APP的组合。

另外的实施例16.根据前述另外的实施例中任一项所述的方法，其中所述确定或鉴定步骤包括对所述受试者的所述血样进行基因分型测试。

另外的实施例17.根据前述另外的实施例中任一项所述的方法，其中所述确定或鉴定步骤包括对所述受试者的所述血样进行蛋白质组学测试。

另外的实施例18.根据前述另外的实施例中任一项所述的方法，其中如果一种或多种生物标志物的表达没有增加，则对所述受试者拒给所述抗体。

另外的实施例19.根据前述另外的实施例中任一项所述的方法，其中所述血样是全血。

另外的实施例20.根据前述另外的实施例中任一项所述的方法，其中所述血样选自T细胞、浆母细胞以及其组合。

另外的实施例21.根据前述另外的实施例中任一项所述的方法，其中所述血样包括浆细胞样树突细胞。

另外的实施例22.根据前述另外的实施例中任一项所述的方法，其中所述抗体包括：包括可变区的轻链，所述可变区具有包括SEQ ID NO:10的CDR1、包括SEQ ID NO:11的CDR2和包括SEQ ID NO:12的CDR3；包括可变区的重链，所述可变区具有包括SEQ ID NO:13的CDR1、包括SEQ ID NO:14的CDR2和包括SEQ ID NO:15的CDR3，并且是与SEQ ID NO:4相比；并且所述Fc修饰是与SEQ ID NO:4相比，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

另外的实施例23.根据前述另外的实施例中任一项所述的方法，其中所述抗体包括：轻链；以及重链，所述重链包括SEQ ID NO:2的氨基酸序列以及与SEQ ID NO:4相比在Fc区中的氨基酸取代S267E和L328F，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

另外的实施例24.根据前述另外的实施例中任一项所述的方法，其中所述抗体包括：包括SEQ ID NO:7的氨基酸序列的轻链；以及包括SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链。

另外的实施例25.根据前述另外的实施例中任一项所述的方法，其中所述受试者体内疾病的严重程度降低和/或到改善损失(LOI)的天数增加。

另外的实施例26.根据前述另外的实施例中任一项所述的方法，其中皮下施用所述人抗CD19抗体。

另外的实施例27.根据前述另外的实施例中任一项所述的方法，其进一步包括从所述受试者获得所述血样。

另外的实施例28.根据另外的实施例1至4或9至27中任一项所述的方法，其中所述自身免疫性疾病选自SLE和类风湿性关节炎。

另外的实施例29.一种改善自身免疫性疾病治疗的治疗功效的方法，所述方法包括：确定选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21的一种或多种生物标志物在患有所述自身免疫性疾病的受试者体内的表达；其中所述一种或多种生物标志物的表达的增加表明与亲本IgG Fc区相比包括选自S267E、L328F以及其组合的Fc修饰的人抗CD19抗体在所述受试者体内的功效，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

另外的实施例30.一种确定有需要的人受试者对自身免疫性疾病的治疗的敏感性的方法，所述方法包括：确定选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21的一种或多种生物标志物在所述受试者体内的表达；其中所述一种或多种生物标志物的表达的增加表明与亲本IgG Fc区相比包括选自S267E、L328F以及其组合的Fc修饰的人抗CD19抗体在所述受试者体内的功效，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

另外的实施例31.一种选择对自身免疫性疾病的治疗具有增加的应答性的一个或多个人受试者的方法，所述方法包括：确定选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21的一种或多种生物标志物在所述一个或多个受试者体内的表达增加，其中所述一种或多种生物标志物的表达增加对应于所述受试者体内应答性的增加。

另外的实施例32.一种改善SLE治疗的治疗功效的方法，所述方法包括：确定选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21的一种或多种生物标志物在患有SLE的受试者体内的表达；其中所述一种或多种生物标志物的表达的增加表明与亲本IgG Fc区相比包括选自S267E、L328F以及其组合的Fc修饰的人抗CD19抗体在所述受试者体内的功效，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

另外的实施例33.一种确定有需要的人受试者对SLE的治疗的敏感性的方法，所述方法包括：确定选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21的一种或多种生物标志物在所述受试者体内的表达；其中所述一种或多种生物标志物的表达的增加表明与亲本IgG Fc区相比包括选自S267E、L328F以及其组合的Fc修饰的人抗CD19抗体在所述受试者体内的功效，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

另外的实施例34.一种选择对SLE治疗具有增加的应答性的一个或多个人受试者的方法，所述方法包括：确定选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21的一种或多种生物标志物在所述一个或多个受试者体内的表达增加，其中所述群体，其中所述一种或多种生物标志物的表达增加对应于所述受试者体内应答性的增加。

可替代地，另外的实施例29至34中的所述生物标志物可以是：(a)选自以下的一种或多种生物标志物：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5、USP21和IL7R(CD127)；(b)选自以下的一种或多种生物标志物：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3和CD28，和/或选自以下的一种或多种生物标志物：APP、IL-3RA(CD123)和MAP1A；(c)CD27和TCF；(d)CD27、TCF7、CCR7和IL7R；(e)CD27、TCF7、CCR7、IL7R和CD28；(f)CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28；以及(g)APP、IL-3RA(CD123)和MAP1A。

另外的实施例35.根据另外的实施例29至34中任一项所述的方法，其中选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)和MAP1A的一种或多种生物标志物在所述受试者体内的表达增加表明所述人抗CD19抗体将对所述受试者有效。

另外的实施例36.根据另外的实施例29至34中任一项所述的方法，其中所述一种或多种生物标志物选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28。

另外的实施例37.根据另外的实施例29至34中任一项所述的方法，其中所述一种或多种生物标志物选自TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21。

另外的实施例38.根据另外的实施例29至34中任一项所述的方法，其中所述一种或多种生物标志物选自CD27和APP。

另外的实施例39.根据另外的实施例29至34中任一项所述的方法，其中所述生物标志物是CD27。

另外的实施例40.根据另外的实施例29至34中任一项所述的方法，其中所述生物标志物是APP。

另外的实施例41.根据另外的实施例29至34中任一项所述的方法，其中所述生物标志物是CD27和APP的组合。

另外的实施例42.根据另外的实施例29至41中任一项所述的方法，其中所述确定或鉴定步骤包括对所述受试者的所述血样进行基因分型测试。

另外的实施例43.根据另外的实施例29至41中任一项所述的方法，其中所述确定或鉴定步骤包括对所述受试者的所述血样进行蛋白质组学测试。

另外的实施例44.根据另外的实施例29至43中任一项所述的方法，其中如果一种或多种生物标志物的表达没有增加，则对所述受试者拒给所述抗体。

另外的实施例45.根据另外的实施例29至44中任一项所述的方法，其中所述血样是全血。

另外的实施例46.根据另外的实施例29至44中任一项所述的方法，其中所述血样选自T细胞、浆母细胞以及其组合。

另外的实施例47.根据另外的实施例29至44中任一项所述的方法，其中所述血样包括浆细胞样树突细胞。

另外的实施例48.一种改善自身免疫性疾病治疗的治疗功效的体外方法，所述方法包括：确定选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21的一种或多种生物标志物在来自患有所述自身免疫性疾病的受试者的样品中的表达；其中所述一种或多种生物标志物的表达的增加表明人抗CD19抗体在所述受试者体内的功效。

另外的实施例49.一种确定有需要的人受试者的自身免疫性疾病的治疗的敏感性体外方法，所述方法包括：确定选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21的一种或多种生物标志物在来自所述受试者的样品中的表达，其中受试者已经使用人抗CD19抗体治疗，其中所述一种或多种生物标志物的表达的增加表明人抗CD19抗体在所述受试者体内的功效。

另外的实施例50.一种鉴定对自身免疫性疾病的治疗具有增加的应答性的一个或多个人受试者的体外方法，所述方法包括：确定选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21的一种或多种生物标志物在来自已经使用人抗CD19抗体治疗的所述一个或多个受试者的样品中的表达增加，其中所述一种或多种生物标志物的表达增加对应于所述受试者体内应答性的增加。

另外的实施例51.根据另外的实施例48至50中任一项所述的体外方法，所述方法包括：确定选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21的一种或多种生物标志物在来自用所述抗体治疗前的所述受试者的样品中或在来自患有所述自身免疫性疾病的受试者的样品中的表达；以及比较所述一种或多种生物标志物的表达以确定表达增加。

另外的实施例52.一种确定有需要的人受试者对SLE的治疗的敏感性体外方法，所述方法包括：确定选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21的一种或多种生物标志物在来自已经使用人抗CD19抗体治疗的SLE患者的样品中的表达，其中所述一种或多种生物标志物的表达的增加表明人抗CD19抗体在所述受试者体内的功效。

另外的实施例53.一种鉴定对SLE治疗具有增加的应答性的一个或多个人受试者的体外方法，所述方法包括：确定选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21的一种或多种生物标志物在已经使用人抗CD19抗体治疗的一个或多个SLE受试者体内的表达增加，其中所述群体，其中所述一种或多种生物标志物的表达增加对应于所述受试者体内应答性的增加。

另外的实施例54.根据另外的实施例52或53所述的体外方法，所述方法包括：确定选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21的一种或多种生物标志物在来自用所述抗体治疗前的所述受试者的样品中或在来自患有SLE的受试者的样品中的表达；以及比较所述一种或多种生物标志物的表达以确定表达增加。

可替代地，另外的实施例48至54中的所述生物标志物可以是：(a)选自以下的一种或多种生物标志物：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5、USP21和IL7R(CD127)；(b)选自以下的一种或多种生物标志物：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3和CD28，和/或选自以下的一种或多种生物标志物：APP、IL-3RA(CD123)和MAP1A；(c)CD27和TCF；(d)CD27、TCF7、CCR7和IL7R；(e)CD27、TCF7、CCR7、IL7R和CD28；(f)CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28；以及(g)APP、IL-3RA(CD123)和MAP1A。

另外的实施例55.根据另外的实施例48至54中任一项所述的体外方法，其中所述抗CD19抗体包括与亲本IgG Fc区相比选自S267E、L328F以及其组合的Fc修饰，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

另外的实施例56.根据另外的实施例48至55中任一项所述的体外方法，其中选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)和MAP1A的一种或多种生物标志物在所述受试者体内的表达增加表明所述人抗CD19抗体将对所述受试者有效。

另外的实施例57.根据另外的实施例48至55中任一项所述的体外方法，其中所述一种或多种生物标志物选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28。

另外的实施例58.根据另外的实施例48至55中任一项所述的体外方法，其中所述一种或多种生物标志物选自TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21。

另外的实施例59.根据另外的实施例48至55中任一项所述的体外方法，其中所述一种或多种生物标志物选自CD27和APP。

另外的实施例60.根据另外的实施例48至55中任一项所述的体外方法，其中所述生物标志物是CD27。

另外的实施例61.根据另外的实施例48至55中任一项所述的体外方法，其中所述生物标志物是APP。

另外的实施例62.根据另外的实施例48至55中任一项所述的体外方法，其中所述生物标志物是CD27和APP的组合。

另外的实施例63.根据另外的实施例48至62中任一项所述的体外方法，其中所述样品是血样。

另外的实施例64.根据另外的实施例63所述的体外方法，其中所述血液包括T细胞、浆母细胞以及其组合。

另外的实施例65.根据另外的实施例63所述的体外方法，其中所述血样包括浆细胞样树突细胞。

另外的实施例66.一种治疗有效量的抗CD19抗体用于治疗人受试者的系统性红斑狼疮(SLE)的用途，所述人受试者具有选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21的一种或多种生物标志物的增加的表达，其中所述抗CD19抗体包括与亲本IgG Fc区相比选自S267E、L328F以及其组合的Fc修饰，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

另外的实施例67.一种治疗有效量的抗CD19抗体在制备用于治疗人受试者的系统性红斑狼疮(SLE)的药物中的用途，所述人受试者具有选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21的一种或多种生物标志物的增加的表达，其中所述抗CD19抗体包括与亲本IgG Fc区相比选自S267E、L328F以及其组合的Fc修饰，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

可替代地，另外的实施例66或67中的所述生物标志物可以是：(a)选自以下的一种或多种生物标志物：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5、USP21和IL7R(CD127)；(b)选自以下的一种或多种生物标志物：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3和CD28，和/或选自以下的一种或多种生物标志物：APP、IL-3RA(CD123)和MAP1A；(c)CD27和TCF；(d)CD27、TCF7、CCR7和IL7R；(e)CD27、TCF7、CCR7、IL7R和CD28；(f)CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28；以及(g)APP、IL-3RA(CD123)和MAP1A。

另外的实施例68.根据另外的实施例66或67所述的用途，其中所述一种或多种生物标志物选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3和CD28。

另外的实施例69.根据另外的实施例66或67所述的用途，其中所述一种或多种生物标志物选自TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21。

另外的实施例70.根据另外的实施例66或67所述的用途，其中所述一种或多种生物标志物选自CD27和APP。

另外的实施例71.根据另外的实施例66或67所述的用途，其中所述生物标志物是CD27。

另外的实施例72.根据另外的实施例66或67所述的用途，其中所述生物标志物是APP。

另外的实施例73.根据另外的实施例66或67所述的用途，其中所述生物标志物是CD27和APP的组合。

尽管以上出于说明的目的描述了特定实施例，但本领域的技术人员应当理解，在不脱离所附权利要求书中所描述的本发明的情况下，可以对细节进行多种变化。

序列表

<110> XENCOR公司(XENCOR, INC.)

Y·丁

P·福斯特

D·扎克

<120> 用于治疗包含系统性红斑狼疮（SLE）的自身免疫性疾病的生物标志物、方法和组合物

<130> P295235.WO.01

<140>

<141>

<150> 63/108,138

<151> 2020-10-30

<150> 63/088,444

<151> 2020-10-06

<160> 15

<210> 1

<211> 112

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> HuAM4G7 VL

<400> 1

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Gln Asn Val

20 25 30

Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Asn Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile

65 70 75 80

Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Met Gln His

85 90 95

Leu Glu Tyr Pro Ile Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 2

<211> 121

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> HuAM4G7 VH

<400> 2

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Ser Ser Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Thr Tyr Tyr Tyr Gly Thr Arg Val Phe Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 3

<211> 107

<212> PRT

<213> 智人（Homo sapiens）

<400> 3

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 4

<211> 330

<212> PRT

<213> 智人（Homo sapiens）

<400> 4

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu

225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 5

<211> 330

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> S267E/L328F IgG1恒定链

<400> 5

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Glu His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu

225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 6

<211> 330

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> G236D/S267E IgG1恒定链

<400> 6

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Asp Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Glu His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu

225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 7

<211> 219

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> HuAM4G7轻链（VH-Ck）

<400> 7

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Gln Asn Val

20 25 30

Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Asn Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile

65 70 75 80

Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Met Gln His

85 90 95

Leu Glu Tyr Pro Ile Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

115 120 125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 8

<211> 451

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> HuAM4G7 IgG1重链

<400> 8

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Ser Ser Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Thr Tyr Tyr Tyr Gly Thr Arg Val Phe Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys

210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

290 295 300

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

435 440 445

Pro Gly Lys

450

<210> 9

<211> 451

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> HuAM4G7 S267E/L328F重链

<400> 9

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Ser Ser Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Thr Tyr Tyr Tyr Gly Thr Arg Val Phe Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys

210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Glu His

260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

290 295 300

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Phe Pro Ala Pro Ile

325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

435 440 445

Pro Gly Lys

450

<210> 10

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<400> 10

Arg Ser Ser Lys Ser Leu Gln Asn Val Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr

1 5 10 15

<210> 11

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<400> 11

Arg Met Ser Asn Leu Asn Ser

1 5

<210> 12

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<400> 12

Met Gln His Leu Glu Tyr Pro Ile Thr

1 5

<210> 13

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<400> 13

Ser Tyr Val Met His

1 5

<210> 14

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<400> 14

Trp Ile Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 15

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<400> 15

Gly Thr Tyr Tyr Tyr Gly Thr Arg Val Phe Asp Tyr

1 5 10

Claims (73)

1.一种治疗有需要的人受试者的自身免疫性疾病或减轻所述自身免疫性疾病的症状的方法，所述方法包括：

确定所述人受试者的血样中的选自以下的一种或多种生物标志物的增加的表达水平：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21；以及

如果所述一种或多种生物标志物的表达增加，则施用与亲本IgG Fc区相比包括选自S267E、L328F以及其组合的Fc修饰的人抗CD19抗体，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

2.一种治疗自身免疫性疾病或减轻所述自身免疫性疾病的症状的方法，所述方法包括：

通过确定选自以下的一种或多种生物标志物的增加的表达来选择需要此类治疗的患有所述自身免疫性疾病的人受试者：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21；以及

施用与亲本IgG Fc区相比包括选自S267E、L328F以及其组合的Fc修饰的人抗CD19抗体，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

3.一种治疗自身免疫性疾病或减轻所述自身免疫性疾病的症状的方法，其中所述方法包括：

将所述受试者鉴定为具有选自以下的一种或多种生物标志物的增加的表达水平：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21；以及

施用与亲本IgG Fc区相比包括选自S267E、L328F以及其组合的Fc修饰的人抗CD19抗体，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

4.一种选择要治疗自身免疫性疾病或减轻所述自身免疫性疾病的症状的一个或多个人受试者的方法，所述方法包括：

确定所述一个或多个受试者体内的选自以下的一种或多种生物标志物的增加的表达：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21；以及

向具有增加的表达的所述受试者施用与亲本IgG Fc区相比包括选自S267E、L328F以及其组合的Fc修饰的人抗CD19抗体，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

5.一种治疗有需要的人受试者的SLE或减轻所述SLE的症状的方法，所述方法包括：

确定所述人受试者的血样中的选自以下的一种或多种生物标志物的增加的表达水平：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21；以及

如果所述一种或多种生物标志物的表达增加，则施用与亲本IgG Fc区相比包括选自S267E、L328F以及其组合的Fc修饰的人抗CD19抗体，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

6.一种治疗有需要的人受试者的SLE的方法，所述方法包括：

通过确定选自以下的一种或多种生物标志物的增加的表达来选择需要此类治疗的患有SLE的所述人受试者：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21；以及

施用与亲本IgG Fc区相比包括选自S267E、L328F以及其组合的Fc修饰的人抗CD19抗体，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

7.一种用于治疗人受试者的SLE的方法，其中所述方法包括：

将所述受试者鉴定为具有选自以下的一种或多种生物标志物的增加的表达水平：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21；以及

施用与亲本IgG Fc区相比包括选自S267E、L328F以及其组合的Fc修饰的人抗CD19抗体，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

8.一种选择要治疗SLE的一个或多个人受试者的方法，所述方法包括：

确定所述一个或多个受试者体内的选自以下的一种或多种生物标志物的增加的表达：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21；以及

向具有增加的表达的所述受试者施用与亲本IgG Fc区相比包括选自S267E、L328F以及其组合的Fc修饰的人抗CD19抗体，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述一种或多种生物标志物选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A。

10.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述一种或多种生物标志物选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28。

11.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述一种或多种生物标志物选自TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21。

12.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述一种或多种生物标志物选自CD27和APP。

13.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述生物标志物是CD27。

14.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述生物标志物是APP。

15.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述生物标志物是CD27和APP的组合。

16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述确定或鉴定步骤包括对所述受试者的所述血样进行基因分型测试。

17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述确定或鉴定步骤包括对所述受试者的所述血样进行蛋白质组学测试。

18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中如果一种或多种生物标志物的表达没有增加，则对所述受试者拒给所述抗体。

19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述血样是全血。

20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述血样选自T细胞、浆母细胞以及其组合。

21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述血样包括浆细胞样树突细胞。

22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体包括：

包括可变区的轻链，所述可变区具有包括SEQ ID NO:10的CDR1、包括SEQ ID NO:11的CDR2和包括SEQ ID NO:12的CDR3；

包括可变区的重链，所述可变区具有包括SEQ ID NO:13的CDR1、包括SEQ ID NO:14的CDR2和包括SEQ ID NO:15的CDR3，并且是与SEQ ID NO:4相比；并且

所述Fc修饰是与SEQ ID NO:4相比的，

其中编号根据如Kabat中的EU索引。

23.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体包括：

轻链；以及

重链，所述重链包括SEQ ID NO:2的氨基酸序列以及与SEQ ID NO:4相比在Fc区中的氨基酸取代S267E和L328F，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

24.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体包括：

包括SEQ ID NO:7的氨基酸序列的轻链；以及

包括SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链。

25.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者体内疾病的严重程度降低和/或到改善丧失(LOI)的天数增加。

26.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中皮下施用所述人抗CD19抗体。

27.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步包括从所述受试者获得所述血样。

28.根据权利要求1至4或9至27中任一项所述的方法，其中所述自身免疫性疾病选自SLE和类风湿性关节炎。

29.一种改善自身免疫性疾病治疗的治疗功效的方法，所述方法包括：

确定患有所述自身免疫性疾病的受试者体内的选自以下的一种或多种生物标志物的表达：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21，

其中所述一种或多种生物标志物的表达的增加表明与亲本IgG Fc区相比包括选自S267E、L328F以及其组合的Fc修饰的人抗CD19抗体在所述受试者体内的功效，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

30.一种确定有需要的人受试者对自身免疫性疾病的治疗的敏感性的方法，所述方法包括：

确定所述受试者体内的选自以下的一种或多种生物标志物的表达：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21，

其中所述一种或多种生物标志物的表达的增加表明与亲本IgG Fc区相比包括选自S267E、L328F以及其组合的Fc修饰的人抗CD19抗体在所述受试者体内的功效，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

31.一种选择对自身免疫性疾病的治疗具有增加的应答性的一个或多个人受试者的方法，所述方法包括：

确定所述一个或多个受试者体内的选自以下的一种或多种生物标志物的增加的表达：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21，

其中所述一种或多种生物标志物的所述增加的表达对应于所述受试者的应答性的增加。

32.一种改善SLE治疗的治疗功效的方法，所述方法包括：

确定患有SLE的受试者体内的选自以下的一种或多种生物标志物的表达：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21，

其中所述一种或多种生物标志物的表达的增加表明与亲本IgG Fc区相比包括选自S267E、L328F以及其组合的Fc修饰的人抗CD19抗体在所述受试者体内的功效，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

33.一种确定有需要的人受试者对SLE的治疗的敏感性的方法，所述方法包括：

确定所述受试者体内的选自以下的一种或多种生物标志物的表达：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21，

其中所述一种或多种生物标志物的表达的增加表明与亲本IgG Fc区相比包括选自S267E、L328F以及其组合的Fc修饰的人抗CD19抗体在所述受试者体内的功效，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

34.一种选择对SLE治疗具有增加的应答性的一个或多个人受试者的方法，所述方法包括：

确定所述一个或多个受试者体内的选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21的一种或多种生物标志物的增加的表达，其中群体，其中所述一种或多种生物标志物的所述增加的表达对应于所述受试者的应答性的增加。

35.根据权利要求29至34中任一项所述的方法，其中所述受试者体内的选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)和MAP1A的一种或多种生物标志物的表达增加表明所述人抗CD19抗体将对所述受试者有效。

36.根据权利要求29至34中任一项所述的方法，其中所述一种或多种生物标志物选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28。

37.根据权利要求29至34中任一项所述的方法，其中所述一种或多种生物标志物选自TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21。

38.根据权利要求29至34中任一项所述的方法，其中所述一种或多种生物标志物选自CD27和APP。

39.根据权利要求29至34中任一项所述的方法，其中所述生物标志物是CD27。

40.根据权利要求29至34中任一项所述的方法，其中所述生物标志物是APP。

41.根据权利要求29至34中任一项所述的方法，其中所述生物标志物是CD27和APP的组合。

42.根据权利要求29至41中任一项所述的方法，其中所述确定或鉴定步骤包括对所述受试者的所述血样进行基因分型测试。

43.根据权利要求29至41中任一项所述的方法，其中所述确定或鉴定步骤包括对所述受试者的所述血样进行蛋白质组学测试。

44.根据权利要求29至43中任一项所述的方法，其中如果一种或多种生物标志物的表达没有增加，则对所述受试者拒给所述抗体。

45.根据权利要求29至44中任一项所述的方法，其中所述血样是全血。

46.根据权利要求29至44中任一项所述的方法，其中所述血样选自T细胞、浆母细胞以及其组合。

47.根据权利要求29至44中任一项所述的方法，其中所述血样包括浆细胞样树突细胞。

48.一种改善自身免疫性疾病治疗的治疗功效的体外方法，所述方法包括：

确定来自患有所述自身免疫性疾病的受试者的样品中的选自以下的一种或多种生物标志物的表达：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21，

其中所述一种或多种生物标志物的表达的增加表明人抗CD19抗体在所述受试者体内的功效。

49.一种确定有需要的人受试者对自身免疫性疾病的治疗的敏感性的体外方法，所述方法包括：

确定来自所述受试者的样品中的选自以下的一种或多种生物标志物的表达：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21，其中所述受试者已经使用人抗CD19抗体治疗，

其中所述一种或多种生物标志物的表达的增加表明人抗CD19抗体在所述受试者体内的功效。

50.一种鉴定对自身免疫性疾病的治疗具有增加的应答性的一个或多个人受试者的体外方法，所述方法包括：

确定来自已经使用人抗CD19抗体治疗的所述一个或多个受试者的样品中的选自以下的一种或多种生物标志物的增加的表达：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21，

其中所述一种或多种生物标志物的所述增加的表达对应于所述受试者的应答性的增加。

51.根据权利要求48至50中任一项所述的体外方法，所述方法包括：

确定来自用所述抗体治疗前的所述受试者的样品中或来自患有所述自身免疫性疾病的受试者的样品中的选自以下的一种或多种生物标志物的表达：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21，以及

比较所述一种或多种生物标志物的所述表达以确定增加的表达。

52.一种确定有需要的人受试者对SLE的治疗的敏感性的体外方法，所述方法包括：

确定来自已经使用人抗CD19抗体治疗的SLE患者的样品中的选自以下的一种或多种生物标志物的表达：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21，

其中所述一种或多种生物标志物的表达的增加表明人抗CD19抗体在所述受试者体内的功效。

53.一种鉴定对SLE治疗具有增加的应答性的一个或多个人受试者的体外方法，所述方法包括：

确定已经使用人抗CD19抗体治疗的所述一个或多个SLE受试者体内的选自以下的一种或多种生物标志物的增加的表达：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21，

其中群体，其中所述一种或多种生物标志物的所述增加的表达对应于所述受试者的应答性的增加。

54.根据权利要求52或53所述的体外方法，所述方法包括：

确定来自用所述抗体治疗前的所述受试者的样品中或来自患有SLE的受试者的样品中的选自以下的一种或多种生物标志物的表达：CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21，以及

比较所述一种或多种生物标志物的所述表达以确定增加的表达。

55.根据权利要求48至54中任一项所述的体外方法，其中所述抗CD19抗体包括与亲本IgG Fc区相比选自S267E、L328F以及其组合的Fc修饰，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

56.根据权利要求48至55中任一项所述的体外方法，其中所述受试者体内的选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)和MAP1A的一种或多种生物标志物的表达增加表明所述人抗CD19抗体将对所述受试者有效。

57.根据权利要求48至55中任一项所述的体外方法，其中所述一种或多种生物标志物选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28。

58.根据权利要求48至55中任一项所述的体外方法，其中所述一种或多种生物标志物选自TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21。

59.根据权利要求48至55中任一项所述的体外方法，其中所述一种或多种生物标志物选自CD27和APP。

60.根据权利要求48至55中任一项所述的体外方法，其中所述生物标志物是CD27。

61.根据权利要求48至55中任一项所述的体外方法，其中所述生物标志物是APP。

62.根据权利要求48至55中任一项所述的体外方法，其中所述生物标志物是CD27和APP的组合。

63.根据权利要求48至62中任一项所述的体外方法，其中所述样品是血样。

64.根据权利要求63所述的体外方法，其中所述血液包括T细胞、浆母细胞以及其组合。

65.根据权利要求63所述的体外方法，其中所述血样包括浆细胞样树突细胞。

66.一种治疗有效量的抗CD19抗体用于治疗人受试者的系统性红斑狼疮(SLE)的用途，所述人受试者具有选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21的一种或多种生物标志物的增加的表达，其中所述抗CD19抗体包括与亲本IgG Fc区相比选自S267E、L328F以及其组合的Fc修饰，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

67.一种治疗有效量的抗CD19抗体在制备用于治疗人受试者的系统性红斑狼疮(SLE)的药物中的用途，所述人受试者具有选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3、CD28、APP、IL-3RA(CD123)、MAP1A、TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21的一种或多种生物标志物的增加的表达，其中所述抗CD19抗体包括与亲本IgG Fc区相比选自S267E、L328F以及其组合的Fc修饰，其中编号根据如Kabat中的EU索引。

68.根据权利要求66或67所述的用途，其中所述一种或多种生物标志物选自CD27、TCF7、CD40LG、FOXP3和CD28。

69.根据权利要求66或67所述的用途，其中所述一种或多种生物标志物选自TRABD2A、ST6GAL1、ATAD5、ATP13A2、SLC17A9、TBC1D4、MAL、ACY3、DNPH1、CNDP2、CLCN5、CALR、ST3GAL5和USP21。

70.根据权利要求66或67所述的用途，其中所述一种或多种生物标志物选自CD27和APP。

71.根据权利要求66或67所述的用途，其中所述生物标志物是CD27。

72.根据权利要求66或67所述的用途，其中所述生物标志物是APP。

73.根据权利要求66或67所述的用途，其中所述生物标志物是CD27和APP的组合。