KR20230025898A - Tl1a 항체를 사용하여 염증성 장 질환을 치료하는 방법 - Google Patents

Tl1a 항체를 사용하여 염증성 장 질환을 치료하는 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20230025898A
KR20230025898A KR1020237002289A KR20237002289A KR20230025898A KR 20230025898 A KR20230025898 A KR 20230025898A KR 1020237002289 A KR1020237002289 A KR 1020237002289A KR 20237002289 A KR20237002289 A KR 20237002289A KR 20230025898 A KR20230025898 A KR 20230025898A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ser
thr
gly
seq
val
Prior art date
Application number
KR1020237002289A
Other languages
English (en)
Inventor
메리 린 바니키
미나 하산-자흐라이
케니쓰 유진 헝
강 리
리 시
잔 예
Original Assignee
화이자 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 화이자 인코포레이티드 filed Critical 화이자 인코포레이티드
Publication of KR20230025898A publication Critical patent/KR20230025898A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2875—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF/TNF superfamily, e.g. CD70, CD95L, CD153, CD154
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

본 발명은 환자에서 염증성 장 질환 (IBD)을 치료하는 방법으로서, 방법은 환자에게 항-TNF-유사 리간드 1A (TL1A) 항체를 항-TL1A 항체로의 치료 시작 후 적어도 12주까지 IBD의 징후 및 증상을 개선하기에 충분한 유도 투약 레지멘으로 투여하는 것을 포함하며, 상기 유도 투약 레지멘은 복수의 개별 유도 용량을 포함하며, 여기서 방법은 환자에게 유도 투약 레지멘의 완료 후 후속 유지 투약 레지멘을 투여하는 것을 추가로 포함하며, 상기 유지 투약 레지멘은 적어도 2주만큼 서로 분리된 복수의 개별 유지 용량을 포함하는 것인 방법에 관한 것이다.

Description

TL1A 항체를 사용하여 염증성 장 질환을 치료하는 방법
본 발명은 항-종양 괴사 인자-유사 리간드 1A (TL1A) 항체를 사용한 염증성 장 질환의 징후 및 증상의 치료에 관한 것이다.
크론병 및 궤양성 결장염 (UC)을 포괄하는 염증성 장 질환 (IBD)은 미국에서 약 160만명, 유럽에서 약 250만명 내지 300만명에게 영향을 미치는 만성 염증성 장애이다. 중등도 내지 중증 활성 UC를 갖는 환자에서 완화를 유도하기 위한 치료 권장 사항은 적절한 용량의 경구 코르티코스테로이드, 생물학적 요법 예컨대 종양 괴사 인자 억제제 (TNFi) 인플릭시맙 (단독요법 또는 아자티오프린과의 조합), 아달리무맙, 우스테키누맙, 골리무맙, 인테그린 수용체 길항제 베돌리주맙, 및 경구 소분자 야누스 키나제 억제제 토파시티닙을 포함한다 (Rubin et al., 2019 Am J Gastroenterol;114:384-413). 그러나, 치료에 대한 비-반응 및 반응 상실이 UC에서 관찰되었으며, 따라서 UC 및 IBD에 대한 신규 치료법의 개발은 여전히 충족되지 않은 임상적 요구이다 (Lichtenstein et al. 2018 Am J Gastroenterol;113:481-517).
상피 세포, 선천 및 적응 면역 세포, 시토카인 및 케모카인을 포함하는 다양한 점막 면역계 구성요소가 IBD의 발병기전에 기여한다 (Wallace et al., 2014, World J Gastroenterol; 20:6-21). IBD의 발병기전에 관여하는 면역 구성요소 중 하나는 TNF-유사 리간드 1A (TL1A, 또는 조직 괴사 인자 슈퍼패밀리 구성원 15 (TNFSF15))이다. 게놈 전반 연관 연구는 TNFSF15 단일 뉴클레오티드 다형성을 질환 중증도와 결부시켰다; 예를 들어, 건강한 대조군과 비교하여 rs11554257 단일 뉴클레오티드 다형성과 의학적으로 불응성인 UC 사이에 연관성이 관찰되었다 (Haritunians et al., 2010, Inflammatory bowel diseases;16:1830-1840). TL1A는 IBD 조직 표본에서 질환의 중증도에 상응하는 발현 수준으로 상향조절되는 것으로 밝혀졌다 (Bamias et al., 2010, Clin Immunol; 137:242-249).
T 세포-매개된 신호전달 및 시토카인 생산, 예를 들어, 인터페론-γ를 생산하는 T 헬퍼 (Th)1 세포, 인터류킨 (IL)-6 및 IL-17을 생산하는 Th17 세포, 및 IL-4 및 IL-13을 생산하는 Th2 세포는 사멸 수용체 3에 대한 TL1A 결합에 의해 공동자극된다 (Migone et al., 2002, Immunity 16; 16:479-492; Takedatsu et al., 2008, Gastroenterology 135; 552-567; Meylan et al. 2011; Mucosal Immunity 4; 172-185; Meylan et al. 2008; Immunity 29; 79-89). 증가된 시토카인 생산은 만성 염증을 유발하기 때문에, TL1A의 억제는 IBD를 포함하는 염증성 질환의 치료적 표적이 될 수 있다.
UC는 미만성 점막 염증을 특징으로 하는 대장의 만성 염증성 질환이다. 이 질환의 근본적 병리생리학은 면역 유전자의 유전적 감수성 및 장 마이크로바이옴의 변경의 상호작용으로 인해 발생한다. UC에 대한 현재의 치료는 비-선택적 의약 예컨대 코르티코스테로이드, 메살라민, 티오퓨린 뿐만 아니라 선택적 생물제제 (항-TNFa, 항-a4b7 및 항-IL-12/23 작용제) 및 소분자 야누스 키나제 억제제를 포함한 면역 세포 활성화를 표적화한다. 이러한 치료에도 불구하고, 많은 환자들은 내시경검사로 결정 시 부적당한 반응을 갖고 불응성 질환을 발생시킨다. 따라서, 예를 들어, 내시경검사에 의해 결정되는 위장 치유를 촉발하는 치료제를 개발하고 ("내시경적 치유"로 지칭됨) 요법을 안내하는데 도움이 되는 조직, 혈액 및 마이크로바이옴 바이오마커를 정의하는 것이 시급하다.
중등도 내지 중증 궤양성 결장염을 갖는 대상체에서 효과적이고 안전하며 내약성이 좋은 치료법에 대한 미충족 요구가 여전히 존재한다. UC의 특징적인 임상 증상은 직장 절박성 및 이급후중과 관련된 혈성 설사를 포함한다. 임상 과정은 악화 및 완화로 표시된다. UC의 진단은 임상적 근거에서 의심되고 진단 시험 및 감염 원인 제거에 의해 지지된다 (Dignass et al., J Crohn's Colitis. 2012; 6(10):965-90). UC의 가장 중증인 장 징후는 독성 거대결장증 및 천공이다. 장외 합병증은 관절염 (말초 또는 체간 병발), 피부과 병태 (결절성 홍반, 아프타성 구내염 및 괴저성 농피증), 눈의 염증 (포도막염) 및 간 기능 장애 (원발성 경화성 담관염)를 포함한다. UC를 갖는 대상체는 결장암에 대한 증가된 위험에 처해 있고, 위험은 질환의 지속기간 뿐만 아니라 질환에 의해 영향을 받는 결장의 범위에 따라 증가한다 (Rutter et al., 2004 Gastroenterology; 126(2):451-9).
UC에서 의학적 치료의 목적은 염증을 제어하고 증상을 줄이는 것이다. 이용가능한 제약 요법이 제한되고, 염증 과정을 항상 완전히 경감시키는 것이 아니며, 유의한 부작용이 있을 수 있다. 경증도 내지 중등도의 활성 UC에 대한 요법은 5-아미노살리실산 유도체 및 면역억제제를 포함한다.
게놈 전반 연관 연구는 200개가 넘는 유전자를 IBD와 결부시켰고, 이들 유전자 중 다수는 이러한 근본적 조절이상 면역조절 기능과 연관되어 있다 (de Lange et al. 2017, Nat Genet.; 49(2): 256-610). IBD와 관련된 가장 강력한 유전적 변이 중 하나는 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리 구성원 15 (TNFSF15) 로커스에 존재한다 (Siakavellas et al. 2015; Inflamm. Bowel Dis. 21 (10): 2441-52). TNFSF15의 변이는 건선, 류마티스 관절염 및 다발성 경화증을 포함한 여러 자가면역 질환의 발병기전과 결부되었으며, 인간 염증성 질환에서 TNFSF15의 광범위한 역할을 암시한다. IBD에서, TNFSF15 변이는 보다 공격적이고 침투적이며 섬유협착성이고 항문주위 질환 합병증에 대한 더 높은 위험을 부여할 수 있다 (Yang et al. 2014 J Crohns Colitis; 8(10): 1315-26; Tung et al. 2014 J Gasteroenterl Hepatol; 29(4):273-9). TNFSF15는 활성 결장염 동안 인간 결장 조직에서 고도로 발현되는 단백질 TNF-유사 리간드 1A (TL1A)를 코딩한다 (Bamias et al. 2013; Curr Opinion Gasteroenterol. 29(6):597-602).
전임상 모델에서의 TL1A의 기계적 영향은 다면발현적이다. 초기 연구에서는 염증성 Th1, Th17 및 그룹 2 선천성 림프계 세포 반응을 촉발하는데 있어 TL1A 과발현에 대한 병원성 역할이 제시된 바 있으며, 급성 결장염 및 회장염의 마우스 모델에서의 보다 최근 보고에서는 항-염증성 T 조절 세포 (Treg) 및 그룹 3 선천성 림프계 세포 기능을 지지하는 내인성 TL1A에 대한 대조적인 보호 역할이 밝혀졌다 (Prehn et al., 2004, Clin Immunol 112(1):66-77; Castellanos, et al. 2019; Mucosal Immunol.11(5): 1466-1476). 마우스 모델은 림프계 세포에 대한 영향 외에 장 섬유증에서 TL1A 과발현의 주요 영향을 밝혀내었다. 더욱이, 말초 혈액 대식세포의 시험관내 연구는 NOD2 리간드 유도된 염증성 시토카인을 상승적으로 조절하는데 있어 TNFSF15 위험 일배체형의 기여를 밝혔다 (Hedl and Abraham, 2014; PNAS 111　(37)　13451-13456). 총체적으로, 이러한 전임상 연구는 섬유증의 주요 임상 합병증 뿐만 아니라 IBD에 중요한 선택적 선천 및 적응 면역 경로를 조정하는데 있어 TL1A의 잠재적인 중추적 항상성 역할을 강조한다. 지금까지, 인간에서 항-TL1A 요법의 잠재적 효능의 기초를 이루는 메커니즘을 정의한 연구는 없었다.
설치류 결장염 모델 및 인간 세포에서의 전임상 연구는 항-TL1A 항체가 조직 섬유증, 섬유모세포 수 및 임상 질환 점수를 감소시킬 수 있음을 밝혀내었으며, 따라서 IBD에 대한 생물학적 요법으로의 잠재력을 강조한다 (Clarke et al. 2002, MAbs 10:664-677; Shih et al. 2014 Mucosal Immunol; 7:1492-1503).
PF-06480605는 혁신 신약으로서, TL1A를 표적화하는 완전 인간 이뮤노글로불린 G1 모노클로날 항체이다. 건강한 참가자에서 PF-06480605의 최초 인간 대상 연구는 최대 800 mg의 단일 정맥내 (IV) 용량 및 PF-06480605 500 mg의 IV 용량, 또는 최대 300 mg의 피하 (SC) 용량 (총 3회 용량에 대해 2주에 1회 (Q2W) 투여됨)에서 유리한 안전성 프로파일 및 표적 인게이지먼트를 입증하였다 (Banfield et al. 2019, Br J Clin Pharmacol Epub ahead of print). 이 2a상, 다기관, 단일-아암 연구의 목적은 중등도 내지 중증 UC를 갖는 참가자에서 최초 사용 시 PF-06480605의 안전성, 내약성 및 효능을 평가하는 것이었다. 본원에서 본 발명자들은 항-TL1A PF-06480605로 치료된 참가자의 조직 전사, 말초 혈액 단백질체학 및 분변 메타지노믹 데이터의 분석을 제공한다. 결과는 내시경적 개선을 달성한 환자에서 항-TL1A 요법의 표적으로서 조직 Th17 및 섬유증 경로의 선택적 감소를 확인한다. 혈액 프로테옴에서의 상관적 변화는 내시경적 개선을 달성한 참가자의 조직 및 전신 변화를 반영한다. 항-TL1A 요법은 UC 마이크로바이옴과 연관된 병원체의 감소를 특징으로 하는 장 마이크로바이옴을 변경한다. 게다가, 본 발명자들의 결과는 반응을 예측하는 유전적 변이 및 조직 유전자 시그니처 둘 다를 확인한다. 이러한 결과는 인간 IBD에서 TL1A 억제의 기초를 이루는 최초 기계적 통찰력을 제공한다. 추가로, 결과는 항-TL1A 요법에 기반한 임상 관리를 위한 정밀 의학 접근 방식을 알려줄 수 있다.
본 발명은 항-TNF-유사 리간드 1A (TL1A) 항체를 투여하는 것을 포함하는 염증성 장 질환 (IBD)을 갖는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 단지 통상적인 실험을 사용하여 본원에 기재된 본 발명의 특정 실시양태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기 실시양태 (E)에 의해 포괄되는 것으로 의도된다.
E1. 제1 실시양태에서, 본 발명은 환자에서 염증성 장 질환 (IBD)을 치료하는 방법으로서, 방법은 환자에게 항-TNF-유사 리간드 1A (TL1A) 항체를 항-TL1A 항체로의 치료 시작 후 적어도 12주까지 IBD의 징후 및 증상을 개선하기에 충분한 유도 투약 레지멘으로 투여하는 것을 포함하며, 상기 유도 투약 레지멘은 복수의 개별 유도 용량을 포함하며, 여기서 방법은 환자에게 유도 투약 레지멘의 완료 후 후속 유지 투약 레지멘을 투여하는 것을 추가로 포함하며, 상기 유지 투약 레지멘은 적어도 2주만큼 서로 분리된 복수의 개별 유지 용량을 포함하는 것인 방법에 관한 것이다.
E2. E1에 있어서, 개별 유지 용량 중 하나 이상이 적어도 4주 간격으로 투여되는 것인 방법.
E3. E1 또는 E2에 있어서, 개별 유지 용량 중 하나 이상이 적어도 8주 간격으로 투여되는 것인 방법.
E4. E1-E3 중 어느 하나에 있어서, 개별 유지 용량 중 하나 이상이 적어도 12주 간격으로 투여되는 것인 방법.
E5. 환자에서 염증성 장 질환 (IBD)을 치료하는 방법으로서, 방법은 환자에게 항-TNF-유사 리간드 1A (TL1A) 항체를 항-TL1A 항체로의 치료 시작 후 적어도 12주까지 IBD의 징후 및 증상을 개선하기에 충분한 치료적 투약 레지멘으로 투여하는 것을 포함하며, 상기 유도 투약 레지멘은 복수의 개별 유도 용량을 포함하며, 여기서 방법은 환자에게 유도 투약 레지멘의 완료 후 후속 유지 투약 레지멘을 투여하는 것을 추가로 포함하며, 상기 유지 투약 레지멘은 적어도 1개월만큼 서로 분리된 복수의 개별 유지 용량을 포함하는 것인 방법.
E6. E5에 있어서, 개별 유지 용량 중 하나 이상이 적어도 2개월 간격으로 투여되는 것인 방법.
E7. E5 또는 E6에 있어서, 개별 유지 용량 중 하나 이상이 적어도 3개월 간격으로 투여되는 것인 방법.
E8. E5-E7 중 어느 하나에 있어서, 개별 유지 용량 중 하나 이상이 적어도 4개월 간격으로 투여되는 것인 방법.
E9. E5-E8 중 어느 하나에 있어서, 개별 유지 용량 중 하나 이상이 적어도 6개월 간격으로 투여되는 것인 방법.
E10. E1-E9 중 어느 하나에 있어서, 개별 유지 용량 중 하나 이상이 개별 유도 용량의 약 100%인 방법.
E11. E1-E10 중 어느 하나에 있어서, 개별 유지 용량 중 하나 이상이 개별 유도 용량의 약 75% 이하인 방법.
E12. E1-E11 중 어느 하나에 있어서, 개별 유지 용량 중 하나 이상이 개별 유도 용량의 약 50% 이하인 방법.
E13. E1-E12 중 어느 하나에 있어서, 개별 유지 용량 중 하나 이상이 개별 유도 용량의 약 40% 이하인 방법.
E14. E1-E13 중 어느 하나에 있어서, 개별 유지 용량 중 하나 이상이 개별 유도 용량의 약 25% 이하인 방법.
E15. E1-E14 중 어느 하나에 있어서, 개별 유지 용량 중 하나 이상이 개별 유도 용량의 약 20% 이하인 방법.
E16. E1-E15 중 어느 하나에 있어서, 개별 유도 용량 중 하나 이상이 정맥내 주사를 통한 약 500 mg인 방법.
E17. E1-E16 중 어느 하나에 있어서, 개별 유도 용량 중 하나 이상이 2주만큼 서로 분리되는 것인 방법.
E18. 염증성 장 질환 (IBD)의 징후 및 증상을 개선하기에 충분한 환자에서의 IBD를 치료하는 방법으로서, 방법은 환자에게 항-TNF-유사 리간드 1A (TL1A) 항체를 유도 투약 레지멘으로 투여하는 것을 포함하며, 상기 유도 투약 레지멘은 정맥 주사를 통해 2주마다 500 mg의 복수의 개별 유도 용량을 포함하는 것인 방법.
E19. E1-E18 중 어느 하나에 있어서, 유도 투약 레지멘이 적어도 12주 동안 계속되는 것인 방법.
E20. E1-E19 중 어느 하나에 있어서, 유지 투약 레지멘이 적어도 2개월 동안 유지되는 것인 방법.
E21. E1-E20 중 어느 하나에 있어서, 유지 투약 레지멘이 적어도 3개월 동안 유지되는 것인 방법.
E22. E1-E21 중 어느 하나에 있어서, 유지 투약 레지멘이 적어도 4개월 동안 유지되는 것인 방법.
E23. E1-E22 중 어느 하나에 있어서, 유지 투약 레지멘이 적어도 6개월 동안 유지되는 것인 방법.
E24. E1-E23 중 어느 하나에 있어서, 유도 투약 레지멘 후에 환자가 임상 반응을 특징으로 하는 IBD의 징후 및 증상에서의 개선을 경험하는 것인 방법.
E25. E1-E24 중 어느 하나에 있어서, 유도 투약 레지멘 후에 환자가 내시경적 반응을 특징으로 하는 IBD의 징후 및 증상에서의 개선을 경험하는 것인 방법.
E26. E1-E25 중 어느 하나에 있어서, 유도 투약 레지멘 후에 환자가 임상적 완화를 특징으로 하는 IBD의 징후 및 증상에서의 개선을 경험하는 것인 방법.
E27. E1-E26 중 어느 하나에 있어서, 유도 투약 레지멘 후에 환자가 내시경적 완화를 특징으로 하는 IBD의 징후 및 증상에서의 개선을 경험하는 것인 방법.
E28. E1-E27 중 어느 하나에 있어서, 유도 투약 레지멘 후에 환자가 깊은 완화를 특징으로 하는 IBD의 징후 및 증상에서의 개선을 경험하는 것인 방법.
E29. E1-E28 중 어느 하나에 있어서, 유도 투약 레지멘 후에 환자가 증상 완화를 특징으로 하는 IBD의 징후 및 증상에서의 개선을 경험하는 것인 방법.
E30. E1-E29 중 어느 하나에 있어서, 유도 투약 레지멘 후에 환자가 내시경적 개선을 특징으로 하는 IBD의 징후 및 증상에서의 개선을 경험하는 것인 방법.
E31. E1-E30 중 어느 하나에 있어서, 유도 투약 레지멘 후에 환자가 유지 투약 레지멘을 받는 동안 유지되는 IBD의 징후 및 증상에서의 개선을 경험하는 것인 방법.
E32. E1-E23 중 어느 하나에 있어서, 항-TL1A 항체로의 유도 투약 레지멘이 항-TL1A 항체로의 치료 시작 후 적어도 14주까지 IBD의 징후 및 증상을 효과적으로 개선하는 것인 방법.
E33. E1-E32 중 어느 하나에 있어서, IBD의 징후 및 증상에서의 개선이 메이요(Mayo) 내시경적 하위점수에서의 개선을 특징으로 하는 것인 방법.
E34. E1-E33 중 어느 하나에 있어서, IBD의 징후 및 증상에서의 개선이 적어도 1 정수만큼 환자의 메이요 내시경적 하위점수의 감소를 특징으로 하는 것인 방법.
E35. E1-E34 중 어느 하나에 있어서, IBD의 징후 및 증상에서의 개선이 적어도 2 정수만큼 환자의 메이요 내시경적 하위점수의 감소를 특징으로 하는 것인 방법.
E36. E1-E35 중 어느 하나에 있어서, IBD의 징후 및 증상에서의 개선이 적어도 3 정수만큼 메이요 내시경적 하위점수의 감소를 특징으로 하는 것인 방법.
E37. E1-E36 중 어느 하나에 있어서, IBD의 징후 및 증상에서의 개선이 0 또는 1의 메이요 내시경적 하위점수를 갖는 환자를 특징으로 하는 것인 방법.
E38. E1-E37 중 어느 하나에 있어서, IBD의 징후 및 증상에서의 개선이 0, 1, 2 또는 3의 총 메이요 점수를 갖는 환자를 특징으로 하는 것인 방법.
E39. E1-E38 중 어느 하나에 있어서, IBD의 징후 및 증상에서의 개선이 0, 1 또는 2의 총 메이요 점수를 갖는 환자를 특징으로 하는 것인 방법.
E40. E1-E39 중 어느 하나에 있어서, IBD의 징후 및 증상에서의 개선이 0 또는 1의 총 메이요 점수를 갖는 환자를 특징으로 하는 것인 방법.
E41. E1-E40 중 어느 하나에 있어서, IBD의 징후 및 증상에서의 개선이 5 미만의 RHI 로바츠 조직병리학 지수 (Robarts Histopathology Index)를 갖는 환자를 특징으로 하는 것인 방법.
E42. E1-E41 중 어느 하나에 있어서, IBD의 징후 및 증상에서의 개선이 3.2 미만의 게보스 지수 (Geboes Index)를 갖는 환자를 특징으로 하는 것인 방법.
E43. E1-E42 중 어느 하나에 있어서, IBD의 징후 및 증상에서의 개선이 적어도 2개월 동안의 유지 투약 레지멘 동안 유지되는 것인 방법.
E44. E1-E43 중 어느 하나에 있어서, IBD의 징후 및 증상에서의 개선이 적어도 3개월 동안의 유지 투약 레지멘 동안 유지되는 것인 방법.
E45. E1-E44 중 어느 하나에 있어서, IBD의 징후 및 증상에서의 개선이 적어도 4개월 동안의 유지 투약 레지멘 동안 유지되는 것인 방법.
E46. E1-E45 중 어느 하나에 있어서, IBD의 징후 및 증상에서의 개선이 적어도 6개월 동안의 유지 투약 레지멘 동안 유지되는 것인 방법.
E47. E1-E46 중 어느 하나에 있어서, IBD의 징후 및 증상에서의 개선이 적어도 12개월 동안의 유지 투약 레지멘 동안 유지되는 것인 방법.
E48. 환자에서 염증성 장 질환 (IBD)을 치료하는 방법으로서, 방법은 환자에게 항-TNF-유사 리간드 1A (TL1A) 항체를 항-TL1A 항체로의 치료 시작 후 적어도 12주까지 IBD의 징후 및 증상을 개선하기에 충분한 유도 투약 레지멘으로 투여하는 것을 포함하며, 상기 유도 투약 레지멘은 2주 간격으로 투여되는 각각 500 mg의 6개의 개별 유도 용량을 포함하며, 여기서 방법은 환자에게 유도 투약 레지멘의 완료 후 후속 유지 투약 레지멘을 투여하는 것을 추가로 포함하며, 상기 유지 투약 레지멘은 복수의 개별 유지 용량을 포함하고, 각각의 개별 유지 용량은 개별 유도 용량의 75% 이하이고, 여기서 각각의 개별 유지 용량은 적어도 4주만큼 서로 분리되는 것인 방법.
E49. E1-E48 중 어느 하나에 있어서, 환자가 항-TL1A 항체를 투여하기 전에 코르티코스테로이드로 이전에 치료되었던 것인 방법.
E50. E1-E49 중 어느 하나에 있어서, 환자가 종양 괴사 인자 억제제, 항-인테그린, 아자티오프린, 6-메르캅토퓨린, 및 메토트렉세이트로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료로 이전에 치료되었던 것인 방법.
E51. E1-E50 중 어느 하나에 있어서, 환자가 제2주 내지 제26주의 치료에서 베이스라인으로부터 적어도 50%의 분변 칼프로텍틴 감소를 나타내는 것인 방법.
E52. E1-E51 중 어느 하나에 있어서, 환자가 제2주 내지 제26주의 치료에서 베이스라인으로부터 적어도 60%의 분변 칼프로텍틴 감소를 나타내는 것인 방법.
E53. E1-E52 중 어느 하나에 있어서, 환자가 제2주 내지 제26주의 치료에서 베이스라인으로부터 hsCRP의 감소를 나타내는 것인 방법.
E54. E1-E53 중 어느 하나에 있어서, IBD가 궤양성 결장염 (UC)인 방법.
E55. E1-E54 중 어느 하나에 있어서, 항-TL1A 항체가 서열식별번호(SEQ ID NO): 1에 제시된 서열을 갖는 가변 중쇄 영역으로부터의 3개의 CDR 및 서열식별번호: 2에 제시된 서열을 갖는 가변 경쇄 영역으로부터의 3개의 CDR을 포함하는 것인 방법.
E56. E1-E55 중 어느 하나에 있어서, 항-TL1A 항체가 서열식별번호: 3에 제시된 서열을 갖는 HCDR1, 서열식별번호: 4에 제시된 서열을 갖는 HCDR2, 서열식별번호: 5에 제시된 서열을 갖는 HCDR3, 서열식별번호: 6에 제시된 서열을 갖는 LCDR1, 서열식별번호: 7에 제시된 서열을 갖는 LCDR2, 및 서열식별번호: 8에 제시된 서열을 갖는 LCDR3을 포함하는 것인 방법.
E57. E1-E56 중 어느 하나에 있어서, 항-TL1A 항체가 서열식별번호: 1에 제시된 서열을 갖는 가변 중쇄 영역 및 서열식별번호: 2에 제시된 서열을 갖는 가변 경쇄 영역을 포함하는 것인 방법.
E58. E1-E57 중 어느 하나에 있어서, 항-TL1A 항체가 서열식별번호: 9에 제시된 서열을 갖는 중쇄 및 서열식별번호: 10에 제시된 서열을 갖는 경쇄를 포함하고, 서열식별번호: 9의 중쇄 아미노산 서열의 C-말단 리신 (K)이 임의적인 것인 방법.
E59. E1-E58 중 어느 하나에 있어서, TL1A 항체가 ATCC 수탁 번호 PTA-120639를 갖는 1D1 1.31 VH로 기탁된 벡터의 삽입물의 핵산 서열에 의해 코딩되는 VH 및 ATCC 수탁 번호 PTA-120640을 갖는 1D1 1.31 VL로 기탁된 벡터의 삽입물의 핵산 서열에 의해 코딩되는 VL을 포함하는 것인 방법.
E60. E1-E59 중 어느 하나에 있어서, 항-TL1A 항체가 서열식별번호: 1에 제시된 서열을 갖는 가변 중쇄 영역 및 서열식별번호: 2에 제시된 서열을 갖는 가변 경쇄 영역을 포함하는 항-TL1A 항체와 결합에 대해 경쟁하는 것인 방법.
E61. E1-E60 중 어느 하나에 있어서, 항-TL1A 항체가 ATCC 수탁 번호 PTA-120639를 갖는 1D1 1.31 VH로 기탁된 벡터의 삽입물의 핵산 서열에 의해 코딩되는 VH 및 ATCC 수탁 번호 PTA-120640을 갖는 1D1 1.31 VL로 기탁된 벡터의 삽입물의 핵산 서열에 의해 코딩되는 VL을 포함하는 항체와 결합에 대해 경쟁하는 것인 방법.
E62. E1-E61 중 어느 하나에 있어서, 항-TL1A 항체가 서열식별번호: 4 및 11; 서열식별번호: 4 및 12; 서열식별번호: 4 및 13; 서열식별번호: 4 및 14; 서열식별번호: 4 및 15; 서열식별번호: 4 및 16; 서열식별번호: 4 및 17; 서열식별번호: 4 및 18; 서열식별번호: 4 및 19; 서열식별번호: 20 및 24; 서열식별번호: 21 및 25; 서열식별번호: 22 및 26; 서열식별번호: 23 및 27; 서열식별번호: 28 및 29; 서열식별번호: 30 및 31; 및 서열식별번호: 30 및 31로 이루어진 군으로부터 선택된 서열 쌍을 포함하는 것인 방법.
E63. E1-E62 중 어느 하나에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법:
a) 환자로부터의 샘플에서 하나 이상의 후보 유전자의 발현 수준을 결정하는 단계,
b) 샘플이 하나 이상의 후보 유전자의 비정상적 발현 수준을 함유하는 것을 확인하는 단계,
c) 유도 투약 레지멘 또는 개별 유도 용량의 항-TL1A 항체를 환자에게 투여하는 단계.
E64. 염증성 장 질환 (IBD)을 앓고 있는 환자를 항-TNF-유사 리간드 1A (TL1A) 항체를 사용하여 치료하는 방법으로서, 방법은 하기 단계:
a) 환자로부터 샘플을 수득하거나 또는 수득했던 것에 의해 환자가 하나 이상의 후보 유전자의 비정상적 발현 수준을 갖는지 여부를 결정하는 단계;
b) 환자가 하나 이상의 후보 유전자의 비정상적 수준을 발현하는지를 결정하기 위해 샘플에 대해 검정을 수행하거나 또는 수행했던 단계
를 포함하며;
여기서 샘플이 하나 이상의 후보 유전자의 비정상적 수준을 함유하는 경우, 환자에게 유도 투약 레지멘 또는 유도 용량의 항-TL1A 항체를 투여하고, 여기서 환자가 유도 투약 레지멘 또는 개별 유도 용량의 항-TL1A 항체에 대해 비-반응성일 위험은 하나 이상의 후보 유전자의 비정상적 수준을 갖는 환자에서 더 낮은 것인 방법.
E65. 환자에서 염증성 장 질환 (IBD)을 치료하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법:
a) 환자로부터의 샘플에서 하나 이상의 후보 유전자의 발현 수준을 결정하는 단계,
b) 샘플이 하나 이상의 후보 유전자의 비정상적 발현 수준을 함유하는 것을 확인하는 단계,
c) 유도 투약 레지멘 또는 개별 유도 용량의 항-TNF-유사 리간드 1A (TL1A) 항체를 환자에게 투여하는 단계.
E66. E63-65 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 후보 유전자가 SOWAHB, COLCA2, TBX20, FRZB, HOXB5, NET1, FOXD2, DESI1, PARK2, PKDREJ, IL-1B, IL-23A, IFNG, IL-12RB1, IL-21R, IRF4, BATF, CD80/86, HLA-DRB5/DQB1/DRB1, HLA-DRA, CD40, ICOS, MMP3, MMP7, MMP10, 및 CHI3L로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
E67. E63-66 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 후보 유전자가 SOWAHB, COLCA2, TBX20, FRZB, HOXB5, NET1, FOXD2, DESI1, PARK2, 및 PKDREJ로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
E68. E63-67 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 후보 유전자가 SOWAHB를 포함하는 것인 방법.
E69. E63-68 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 후보 유전자가 SOWAHB, 및 COLCA2, TBX20, FRZB, HOXB5, NET1, FOXD2, DESI1, PARK2, 및 PKDREJ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나 이상의 후보 유전자를 포함하는 것인 방법.
E70. E63-69 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 후보 유전자가 SOWHAB 및 COLCA2, 및 SOWAHB, COLCA2, TBX20, FRZB, HOXB5, NET1, FOXD2, DESI1, PARK2, 및 PKDREJ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나 이상의 후보 유전자를 포함하는 것인 방법.
E71. E63-70 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 후보 유전자가 SOWAHB, COLCA2, 및 TBX20, 및 FRZB, HOXB5, NET1, FOXD2, DESI1, PARK2, 및 PKDREJ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나 이상의 후보 유전자를 포함하는 것인 방법.
E72. E63-71 중 어느 하나에 있어서, SOWAHB, COLCA2, TBX20, FRZB, HOXB5, NET1, FOXD2, DESI1, PARK2, 및 PKDREJ로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이상의 후보 유전자를 포함하는 것인 방법.
E73. E63-72 중 어느 하나에 있어서, SOWAHB, COLCA2, TBX20, FRZB, HOXB5, NET1, FOXD2, DESI1, PARK2, 및 PKDREJ로 이루어진 군으로부터 선택된 3개 이상의 후보 유전자를 포함하는 것인 방법.
E74. E63-73 중 어느 하나에 있어서, SOWAHB, COLCA2, TBX20, FRZB, HOXB5, NET1, FOXD2, DESI1, PARK2, 및 PKDREJ로 이루어진 군으로부터 선택된 4개 이상의 후보 유전자를 포함하는 것인 방법.
E75. E63-74 중 어느 하나에 있어서, SOWAHB, COLCA2, TBX20, FRZB, HOXB5, NET1, FOXD2, DESI1, PARK2, 및 PKDREJ로 이루어진 군으로부터 선택된 5개 이상의 후보 유전자를 포함하는 것인 방법.
E76. E63-75 중 어느 하나에 있어서, SOWAHB, COLCA2, TBX20, FRZB, HOXB5, NET1, FOXD2, DESI1, PARK2, 및 PKDREJ로 이루어진 군으로부터 선택된 6개 이상의 후보 유전자를 포함하는 것인 방법.
E77. E63-76 중 어느 하나에 있어서, SOWAHB, COLCA2, TBX20, FRZB, HOXB5, NET1, FOXD2, DESI1, PARK2, 및 PKDREJ로 이루어진 군으로부터 선택된 7개 이상의 후보 유전자를 포함하는 것인 방법.
E78. E63-77 중 어느 하나에 있어서, SOWAHB, COLCA2, TBX20, FRZB, HOXB5, NET1, FOXD2, DESI1, PARK2, 및 PKDREJ로 이루어진 군으로부터 선택된 8개 이상의 후보 유전자를 포함하는 것인 방법.
E79. E63-78 중 어느 하나에 있어서, SOWAHB, COLCA2, TBX20, FRZB, HOXB5, NET1, FOXD2, DESI1, PARK2, 및 PKDREJ로 이루어진 군으로부터 선택된 9개 이상의 후보 유전자를 포함하는 것인 방법.
E80. E63-79 중 어느 하나에 있어서, SOWAHB, COLCA2, TBX20, FRZB, HOXB5, NET1, FOXD2, DESI1, PARK2, 및 PKDREJ의 후보 유전자를 포함하는 것인 방법.
E81. E63-E80 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 후보 유전자의 비정상적 발현 수준이 하나 이상의 후보 유전자의 mRNA 또는 발현된 단백질 수준에 기초하는 것인 방법.
E82. E63-E80 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 후보 유전자의 비정상적 발현 수준이 하나 이상의 후보 유전자의 mRNA 수준에 기초하는 것인 방법.
E83. E63-E82 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 후보 유전자의 발현 수준이 IBD 또는 UC를 앓고 있지 않는 건강한 개체에 대한 하나 이상의 후보 유전자의 발현 수준에 기초하는 베이스라인 발현 수준과 비교되는 것인 방법.
E84. E63-E82 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 후보 유전자의 발현 수준이 항-TL1A 항체 치료에 비-반응성인 개체에 대한 추정된 발현 수준에 기초하는 베이스라인 발현 수준과 비교되는 것인 방법.
E85. E63-E84 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 후보 유전자의 비정상적 발현 수준이 베이스라인 수준으로부터 적어도 50% 더 크거나 더 작은 것인 방법.
E86. E63-E85 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 후보 유전자의 비정상적 발현 수준이 베이스라인 수준으로부터 적어도 2배 더 크거나 더 작은 것인 방법.
E87. E63-E86 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 후보 유전자의 비정상적 발현 수준이 베이스라인 수준으로부터 적어도 10배 더 크거나 더 작은 것인 방법.
E88. E63-E87 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 후보 유전자의 비정상적 발현 수준이 베이스라인 수준으로부터 적어도 100배 더 크거나 더 작은 것인 방법.
E89. E63-E88 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 후보 유전자의 비정상적 발현 수준이 베이스라인 수준으로부터 적어도 1000배 더 크거나 더 작은 것인 방법.
E90. E63-E89 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 후보 유전자가 IL-1B, IL-23A, IFNG, IL-12RB1, IL-21R, IRF4, BATF, CD80/86, HLA-DRB5/DQB1/DRB1, HLA-DRA, CD40, ICOS, MMP3, MMP7, MMP10, 및 CHI3L로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
E91. E63-E90 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 후보 유전자가 IL-1B, IL-23A, IFNG, IL-12RB1, IL-21R, IRF4, 및 BATF로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
E92. E63-E91 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 후보 유전자가 CD80/86, HLA-DRB5/DQB1/DRB1, HLA-DRA, CD40, 및 ICOS로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
E93. E63-E92 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 후보 유전자가 MMP3, MMP7, MMP10 및 CHI3L로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
E94. E63-E93 중 어느 하나에 있어서, 비정상적 발현 수준이 상승된 수준이고, 하나 이상의 후보 유전자가 SOWAHB, COLCA2, FRZB, HOXB5, NET1, FOXD2, PARK2, 및 PKDREJ로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
E95. E63-E94 중 어느 하나에 있어서, 비정상적 발현 수준이 감소된 수준이고, 하나 이상의 후보 유전자가 TBX20 및 DESI1로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
E96. E63-E95 중 어느 하나에 있어서, 샘플이 조직 샘플인 방법.
E97. E63-E96 중 어느 하나에 있어서, 샘플이 IBD 염증 부위로부터의 조직 샘플인 방법.
E98. E63-E95 중 어느 하나에 있어서, 샘플이 말초 혈액 샘플인 방법.
E99. E63-E95 중 어느 하나에 있어서, 샘플이 장 생검 샘플인 방법.
E100. E1-E99 중 어느 하나에 있어서, 환자가 일배체형 A 또는 일배체형 C인 방법.
E101. 염증성 장 질환 (IBD)을 앓고 있는 환자를 E1-E100 중 어느 하나의 항-TNF-유사 리간드 1A (TL1A) 항체를 사용하여 치료하는 방법으로서, 방법은 하기 단계:
a) 환자로부터 생물학적 샘플을 수득하거나 또는 수득했던 것에 의해 환자가 TNFSF15에 대해 일배체형 A, B 또는 C인지 여부를 결정하는 단계;
b) 환자가 TNFSF15에 대해 일배체형 A, B 또는 C의 것인지를 결정하기 위해 생물학적 샘플에 대해 유전자형결정 검정을 수행하거나 또는 수행했던 단계
를 포함하며;
c) 여기서 환자가 유도 투약 레지멘 또는 개별 유도 용량의 항-TL1A 항체에 대해 비-반응성일 위험은 일배체형 B의 환자에서보다 일배체형 A 또는 일배체형 C의 환자에서 더 낮고;
d) 여기서 환자가 TNFSF15에 대해 일배체형 B의 것인 경우, 일배체형 A 또는 C의 환자에게 제공되는 개별 유지 용량에 비해 증가된 개별 유지 용량을 제공하는 유지 투여량 레지멘의 항-TL1A 항체를 환자에게 투여하는 것인
방법.
E102. 염증성 장 질환 (IBD)을 앓고 있는 환자를 E1-E101 중 어느 하나의 항-TNF-유사 리간드 1A (TL1A) 항체를 사용하여 치료하는 방법으로서, 방법은 하기 단계:
a) 환자로부터 생물학적 샘플을 수득하거나 또는 수득했던 것에 의해 환자가 TNFSF15에 대해 일배체형 A, B 또는 C인지 여부를 결정하는 단계;
b) 환자가 TNFSF15에 대해 일배체형 A, B 또는 C의 것인지를 결정하기 위해 생물학적 샘플에 대해 유전자형결정 검정을 수행하거나 또는 수행했던 단계
를 포함하며;
c) 여기서 환자가 유도 용량의 항-TL1A 항체에 대해 비-반응성일 위험은 일배체형 B의 환자에서보다 일배체형 A 또는 일배체형 C의 환자에서 더 낮고;
d) 여기서 환자가 TNFSF15에 대해 일배체형 B의 것인 경우, 일배체형 A 또는 C의 환자에게 제공되는 개별 유지 용량 사이의 시간 간격에 비해 개별 유지 용량 사이의 감소된 시간 간격을 제공하는 유지 투여량 레지멘의 항-TL1A 항체를 환자에게 투여하는 것인
방법.
E103. E1-E102 중 어느 하나에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법:
a) 환자로부터의 대변 샘플에서 하나 이상의 후보 박테리아 균주의 수준을 결정하는 단계,
b) 대변 샘플이 하나 이상의 후보 박테리아 균주의 상승된 수준을 함유하는 것을 확인하는 단계,
c) 유도 용량의 항-TL1A 항체를 환자에게 투여하는 단계.
E104. 환자에서 염증성 장 질환 (IBD)을 치료하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법:
a) 환자로부터의 대변 샘플에서 하나 이상의 후보 박테리아 균주의 수준을 결정하는 단계,
b) 대변 샘플이 하나 이상의 후보 박테리아 균주의 상승된 수준을 함유하는 것을 확인하는 단계,
c) 유도 용량의 항-TNF-유사 리간드 1A (TL1A) 항체를 환자에게 투여하는 단계.
E105. E103 또는 E104에 있어서, 후보 박테리아 균주가 스트렙토코쿠스 살리바리우스(Streptococcus salivarius), 스트렙토코쿠스 파라산구이니스(Streptococcus parasanguinis), 및 헤모필루스 파라인플루엔자에(Haemophilus parainfluenzae)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
E106. E1-E105 중 어느 하나에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법:
d) 환자로부터의 대변 샘플에서 하나 이상의 후보 박테리아 균주의 수준을 결정하는 단계,
e) 대변 샘플이 하나 이상의 후보 박테리아 균주의 감소된 수준을 함유하는 것을 확인하는 단계,
f) 유도 용량의 항-TL1A 항체를 환자에게 투여하는 단계.
E107. 환자에서 염증성 장 질환 (IBD)을 치료하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법:
a) 환자로부터의 대변 샘플에서 하나 이상의 후보 박테리아 균주의 수준을 결정하는 단계,
b) 대변 샘플이 하나 이상의 후보 박테리아 균주의 감소된 수준을 함유하는 것을 확인하는 단계,
c) 유도 용량의 항-TNF-유사 리간드 1A (TL1A) 항체를 환자에게 투여하는 단계.
E108. E106 또는 E107에 있어서, 후보 박테리아 균주가 루미노코쿠스 알부스(Ruminococcus albus), 루미노코쿠스 칼리두스(Ruminococcus callidus), 루미노코쿠스 브로미이(Ruminococcus bromii), 루미노코쿠스 그나부스(Ruminococcus gnavus), 및 비피도박테리움 비피둠(Bifidobacterium bifidum)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
E109. E103-E108 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 후보 박테리아 균주의 수준이 IBD 또는 UC을 앓고 있지 않는 건강한 개체에 대한 하나 이상의 후보 박테리아 균주의 수준에 기초하는 베이스라인 박테리아 수준과 비교되는 것인 방법.
E110. E103-E108 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 후보 박테리아 균주의 수준이 항-TL1A 항체 치료에 대해 비-반응성인 개체에 대한 후보 박테리아 균주의 추정된 수준에 기초하는 베이스라인 박테리아 수준과 비교되는 것인 방법.
E111. E109 또는 E110에 있어서, 하나 이상의 후보 박테리아 균주의 수준이 베이스라인 박테리아 수준으로부터 적어도 50% 더 크거나 더 작은 것인 방법.
E112. E109 또는 E110에 있어서, 하나 이상의 후보 박테리아 균주의 수준이 베이스라인 박테리아 수준으로부터 적어도 2배 더 크거나 더 작은 것인 방법.
E113. E109 또는 E110에 있어서, 하나 이상의 후보 박테리아 균주의 수준이 베이스라인 박테리아 수준으로부터 적어도 10배 더 크거나 더 작은 것인 방법.
E114. E109 또는 E110에 있어서, 하나 이상의 후보 박테리아 균주의 수준이 베이스라인 박테리아 수준으로부터 적어도 100배 더 크거나 더 작은 것인 방법.
E115. E109 또는 E110에 있어서, 하나 이상의 후보 박테리아 균주의 수준이 베이스라인 박테리아 수준으로부터 적어도 1000배 더 크거나 더 작은 것인 방법.
E116. E1-E115 중 어느 하나에 있어서, IL-23 길항제로의 치료를 추가로 포함하는 방법.
E117. 항-TL1A 항체 치료로의 초기 또는 지속적인 치료로부터 이익을 얻을 가능성이 있는 염증성 장 질환을 갖는 환자를 확인하고, 임의적으로 상기 환자를 치료하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법:
(a) 환자를 SOWAHB, COLCA2, TBX20, FRZB, HOXB5, NET1, FOXD2, DESI1, PARK2, PKDREJ, IL-1B, IL-23A, IFNG, IL-12RB1, IL-21R, IRF4, BATF, CD80/86, HLA-DRB5/DQB1/DRB1, HLA-DRA, CD40, ICOS, MMP3, MMP7, MMP10, 및 CHI3L로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 후보 유전자의 비정상적 수준을 함유하는 것으로 확인하는 단계;
(b) 상기 환자에서 염증성 대식세포, TH17, ILC3, OX40, OX40L, IFNγ, ILC2, IL-13, MMP, 조직 리모델링, 섬유증, 에스. 살리바리우스(S. salivarius)의 장 집단, 에스. 파라산구이니스(S. parasanguinis)의 장 집단, 및 에이치. 파라인플루엔자에(H. parainfluenzae)의 장 집단으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이 투여 후 감소되는 조건 하에 항-TL1A 항체를 상기 환자에게 투여하거나 또는 투여했던 단계.
E118. E1-E117 중 어느 하나에 있어서, 환자가 중등도 내지 중증 궤양성 결장염을 갖는 것인 방법.
E119. E1-E118 중 어느 하나에 따른 IBD 치료용 의약의 제조를 위한 화합물의 용도.
도 1. 연구 설계
제1 스테이지 종료 시 12명의 참가자에 대해 수행된 중간 분석 결과에 기초할 때 (시몬(Simon) 2-스테이지 설계에 따름), 연구는 무익 기준을 충족하지 않았으므로, 제2 스테이지로 등록이 계속되었다.
IV, 정맥내; Q2W, 2주마다.
도 2. 참가자 배치
AE, 유해 사례; IV, 정맥내; Q2W, 2주마다.
도 3. PF-06480605 500 mg IV Q2W로 치료된 참가자의 시간 경과에 따른 평균 부분적 메이요 점수 (관찰된 사례로의 FAS)
삼각형은 평균을 나타내고, 원은 이상점을 나타낸다. 중앙값, 25% 및 75% 사분위수가 표시되며, 위스커는 마지막 포인트 ± 1.5x 사분위간 범위를 나타낸다. 이상점은 25% 사분위수 - 1.5x 사분위간 범위 아래 또는 75% 사분위수 + 1.5x 사분위간 범위 위의 임의의 포인트로 정의되었다.
FAS, 전체 분석 세트; IV, 정맥내; Q2W, 2주마다.
도 4: 항-TL1a는 혈청 및 조직에서 표적 인게이지먼트를 입증한다. (4a): 혈청 총 TL1A 수준은 내시경적 개선 반응자 (R) (18) 및 비-반응자 (NR) (32)에서 베이스라인에서 및 내시경적 개선 R (18) 및 NR (29)에서 제14주에 측정되었다. 혈청 총 TL1A는 내시경적 개선 R (P<0.001) 및 NR (P<0.001) 둘 다에서 요법 후 증가하였다. 혈청 총 TL1A는 요법 전 및 요법 후 둘 다에서 R과 NR 사이에 유의한 차이가 없다. (4b) 조직 TL1A 수준은 내시경적 개선 R (18) 및 NR (32)에서 베이스라인에서 및 내시경적 개선 R (16) 및 NR (30)에서 제14주에 측정되었다. 조직 TL1A는 내시경적 개선 R (P<0.001) 및 NR (P<0.001) 둘 다에서 요법 후 감소하였다. 조직 TL1A는 각각 요법 전 및 요법 후 둘 다에서 R과 NR 사이에 유의한 차이가 없었다. 평균 및 표준 오차를 갖는 R 및 NR은 쉽고 명확한 비교를 제공하기 위해 요법 전 및 요법 후 측정된 혈청 및 조직 TL1A 둘 다에 대해 의도적으로 나란히 표시되었다.
도 5: PF-06480605에 대한 정밀 의학 포텐셜 작용 메커니즘. 어떠한 특정한 이론에도 얽매이지 않고, PF-06480605에 대해 제안된 작용 메커니즘은 하기와 같다: 1) 염증성 대식세포 (MΦ)는 IBD에서 증가되고, IL23, IL1B, TL1A를 생산하고, IL1B는 자가분비 방식으로 피드백되어 시토카인 생산을 촉진할 수 있고/거나; 2) TL1A는 병원성 Th17을 자극하고, 본원에 개시된 데이터는 이것이 또한 ILC3를 매개하고 OX40/OX40L을 통해 또는 ILC3의 ILC1으로의 전이 및 인터페론 감마 (IFNg)의 생산을 통해 Th1을 조절함을 시사하고/거나; 3) TL1A 및 IL33은 Th2-촉발된 IL13 반응, MMP 활성화, 조직 리모델링 및 섬유증에 기여하는 ILC2를 조절하고/거나; 4) TL1A는 섬유모세포 증식을 자극하고 섬유증에 기여하고/거나; 5) TL1A 차단은 염증, MΦ 요건 및 섬유증을 억제하였다.
중등도 내지 중증 UC를 갖는 참가자에서 PF-06480605 500 mg IV Q2W에 대한 이 2a상, 다기관, 단일-아암 연구는 최대 효능을 허용하면서 1차, 2차 및 탐구 종점을 분석하도록 설계되었다. 유도 기간 (12주)의 지속은 참가자가 EI를 달성할 가능도를 높이기 위해 선택되었으며 비-임상적 독성학에 의해 지지되었다. 게다가, PF-06480605로의 치료 종료 후 제14주에서의 평가는 다른 생물학적 요법과 일치한다.
이 연구에서 PF-06480605는 일반적으로 내약성이 우수하였으며 허용가능한 안전성 프로파일을 입증하였다. 참가자의 약 2/3 (66.0%)가 TEAE를 경험하였고, 6.0%가 SAE를 경험하였다. UC 외에 가장 흔한 TEAE는 관절통 (12.0%) 및 복통, 구역, 비인두염, 인두염, 요통 및 원형 탈모증 (모두 6.0%)이었다. 이 연구에서 PF-06480605의 안전성 및 내약성도 총 3회 용량에 대해 Q2W로 최대 300 mg의 SC 용량 또는 500 mg의 IV 용량을 받는 건강한 참가자에서 관찰된 것과 유사하였다.
제14주에 통계적으로 유의한 EI (참가자의 38.2%) 및 완화 (참가자의 24.0%)가 중등도 내지 중증 활성 UC를 갖는 참가자에서 관찰되었으며, 내시경적 완화 및 임상 반응은 각각 참가자의 10.0% 및 72.0%에서 달성되었다. PF-06480605 500 mg IV Q2W의 위약-조정된 치료 효과는 토파시티닙 10 mg의 2개의 3상 유도 연구로부터 위약을 받은 참가자의 제8주 데이터를 비교하는 성향 점수 가중 분석에 의해 지지되었다. 샘플 크기 및 연구 설계의 차이로 인해 직접적인 비교를 할 수는 없지만, TNFi 및 인테그린 수용체 길항제 베돌리주맙으로 치료된 참가자에서 유사한 완화율이 관찰되었다; 예를 들어, 인플릭시맙을 받은 참가자의 27.5-33.9%가 제8주에 완화 상태에 있었고, 아달리무맙을 받은 참가자의 16.5%가 제8주에 완화 상태에 있었고, 골리무맙을 받은 참가자의 35.8-39.7%가 제30주에 완화 상태에 있었고, 베돌리주맙을 받은 참가자의 29.3%가 제14주에 완화 상태에 있었다. 제12주에 치료 중단부터 제26주까지의 추적에서 부분적 메이요 점수의 베이스라인으로부터 평균 변화의 지속적인 감소는 감소된 TL1A 억제가 향후 연구에서 완화의 장기적 유지에 필요할 수 있음을 시사한다.
UC에서 조직학적 질환 활성은 임상 결과의 예측 인자로 생각된다. 베돌리주맙 및 아달리무맙을 비교한 최근의 VARSITY 연구에서, RHI <5로 표시된 제52주에서의 최소 조직학적 질환 활성은 베돌리주맙 그룹 참가자의 42.3%, 아달리무맙 그룹 참가자의 25.6%에서 관찰된 반면, GI < 3.2로 표시된 제52주에서의 최소 조직학적 질환 활성은 베돌리주맙 그룹 참가자의 33.4%, 아달리무맙 그룹 참가자의 13.7%에서 관찰되었다. 이에 비해, 현재 TUSCANY 연구에서, 최소 조직학적 활성은 단지 치료 12주 후 각각 RHI ≤5 및 GI ≤3.2로 참가자의 33.3% 및 47.6%에서 나타났다. 따라서, 최소 조직학적 활성 비율은 PF-06480605로의 치료 52주 후에 훨씬 더 커질 가능성이 매우 높다.
3개월 추적 기간은 PK 및 면역원성 파라미터의 측정을 허용하였다. 500 mg IV Q2W 용량은 PK가 건강한 참가자 및 중등도 내지 중증 UC를 갖는 참가자에서 유사하다는 가정 하에 선택되었다. 건강한 참가자에서의 이전 연구에서, PF-06480605 PK는 이뮤노글로불린 G1 모노클로날 항체의 전형적인 것으로 관찰되었으며, 예측된 표적 인게이지먼트 모델링은 작용 모델의 부위를 기반으로 투약 지속기간 동안 유지될 것이다. 모델은 참가자의 100%가 ADA를 발생시킨다고 가정하고 PF-06480605 500 mg Q2W가 참가자의 87.2%에 대해 90% sTL1A 커버리지 (P90)로 sTL1A 중화를 유지할 것으로 예측하였다.
sTL1A 농도의 치료-의존적 차이를 통해 표적 인게이지먼트가 관찰되었다. 클라크(Clarke)와 동료들이 개발한 또 다른 항-TL1A 항체는 시험관내에서 표적 인게이지먼트를 나타내었다. 이는 현재 연구에서 PF-06480605-매개된 TL1A 신호전달 억제가 IBD 증상을 호전시킬 수 있다고 가정하였다. 분변 칼프로텍틴 및 hsCRP의 베이스라인으로부터의 감소는 이러한 효능 결과를 지지한다. ADA- 및 NAb-양성 참가자에서 더 낮은 sTL1A 표적 인게이지먼트의 경향이 관찰되었음에도 불구하고, 효능에 대한 ADA 및 NAb 상태의 통계적으로 유의한 효과는 없었다 (데이터는 나타내지 않음). 그러나, 샘플 크기가 작고 참가자 간에 관찰된 PK 및 sTL1A의 높은 가변성으로 인해, PK, 표적 인게이지먼트 및 임상 반응에 대한 영향을 결정하기 위해 보다 긴 지속기간 연구로 더 큰 참가자 샘플에서 면역원성을 추가로 연구해야 할 것이다.
모집의 효율을 극대화하기 위해 1-아암 연구 설계를 선택하였다. 중심 판독에 의한 EI는, 잘 특성화된 위약 반응률을 갖는 객관적인 종점이기 때문이므로, 위약 아암의 결여를 감퇴시키기 위해 1차 효능 종점으로 선택되었다. 그러나, 이 연구 설계의 증가된 매력은 더 중증인 UC를 갖는 참가자에 대해 선택 편향을 허용했을 수 있다. 효능 반응의 실제 크기는 위약-대조 시험에서 가장 잘 평가되었을 것이지만, 조직학적 반응과의 일치는 후속 임상 시험에서 항-TL1A 치료에 대한 추가 조사를 지지한다. 짧은 연구 지속기간 및 단일 IV 용량은 중등도 내지 중증 UC를 갖는 참가자에서 안전성 및 효능에 대한 PF-06480605 치료의 장기간 효과 뿐만 아니라 용량-반응, 표적 커버리지, 면역원성 및 SC 투여가 탐색되지 않았다는 것을 의미하였다. 이 연구에서 관찰된 안전성, 내약성 및 효능 프로파일을 확인하기 위해 더 큰 참가자 샘플에서 더 긴 기간 연구가 필요하다.
PF-06480605는 12주 치료 후 통계적으로 유의한 EI 및 최소한의 조직학적 활성과 함께 허용가능한 안전성 및 내약성 프로파일을 나타내었다. 이러한 발견은 IBD 및 아마도 TL1A-매개된 발병기전을 수반하는 다른 염증성 질환을 갖는 환자에서 PF-06480605 및 TL1A 억제의 추가 연구를 보증한다.
바이오마커
TL1A는 전임상 모델에서 적응 및 선천 면역 둘 다를 조절하는데 다면발현적 효과를 갖는 IBD 요법을 위한 중심 표적으로 부상하였다. 그러나, 인간 IBD에서 항-TL1A 치료에 대한 근본적인 기계적 근거는 밝혀지지 않았다. 본 발명은 Th17 및 Th1 조직 시토카인 반응을 조절하는데 있어서 항-TL1A 요법의 영향을 강조하는 최초 인간 데이터를 제공한다. 초기 시험관내 및 동물 모델 데이터와 일치하게 (Prehn, et al., 2004, Clin Immunol; 112(1): 66-77; Comminelli et al., 2013, Curr Opin Gastroenterol 29, 597-602), 본 발명은 치료 후 인간 결장 조직에서 Th17 조절 유전자에 대한 항-TL1A의 강력하고 선택적인 영향을 밝힌다.
본 발명은 항-TL1A 요법이 또한 인간에서 선천적 골수 세포 면역을 조절함을 밝힌다. 특히, 본 발명은 IL-1B가 항-TL1A 요법의 유의한 전사 표적임을 나타낸다. 이러한 발견은 대식세포에서 자가분비 TL1A 신호전달이 비-정규 IL-1B를 조절한다는 기계적 시험관내 데이터와 일치한다. 더욱이, 시토리즌(CytoReason) 분석은 조직 대식세포 및 DC를 항-TL1A 요법의 중심 표적으로 강조한다. 최근 연구는 선천적 림프계 세포, 특히 ILC2 및 ILC3에서 TL1A 신호전달의 영향을 강조하였다 (Meylan et al. 2014, Mucosal Immunol;7(4): 958-968; Castellanos and Longman 2019, J Clin Invest;129:2640-2650).
2형 시토카인 (IL-5 및 IL-13 포함)은 구성적 TL1A 과발현의 표적으로 확인되었으며, 소장 또는 폐에서 ILC2 조직 공급원을 반영할 수 있다 (Meylan et al. 2014, Mucosal Immunol;7(4): 958-968). 유사하게, 말초 혈액 IL-9의 감소는 알레르기성 Th9 질환에 대한 TL1A 영향을 반영할 수 있다 (Cite Richard et al. 2015, J Immunol;194:3567-82). ILC2-생산된 IL-13의 TL1A-촉발된 활성화는 동물 모델에서 장 염증을 촉발한다. 또한, TL1A는 Th1의 IL-22, GMCSF 및 OX40L 조절을 포함하는 ILC3 이펙터 기능을 조절한다. 본 발명자들의 조직 분석에서 ILC에 대한 특정 영향을 확인하지는 않았지만, 말초 혈액에서 IL-5 및 IL-13의 강력한 감소는 항-TL1A 요법의 조직 ILC2 효과를 반영할 수 있다. 이는 IBD 뿐만 아니라 다른 조직 알레르기 및 염증성 질환과도 관련이 있을 것이다. 동소내 항-TL1A 요법의 영향을 정의하기 위해서는 추가의 고해상도 연구가 필요하다.
섬유화 합병증은 IBD에서 주요 임상 과제로 남아 있으며, 본 발명자들의 데이터는 조직 섬유증을 줄이는데 있어 항-TL1A 요법의 잠재적인 역할을 지지한다. TL1A 발현은 섬유협착성 크론병과 연관이 있으며, 섬유모세포를 활성화시켜 염증과 연관된 섬유증을 직접적으로 자극할 수 있다 (Meylan 2011; Mucosal Immunol;4(2): 172-185, Shih et al. 2011, PLoS One;6(1): e16090). 전임상 연구에서 항-TL1A 차단은 확립된 섬유증을 역전시키고 (Shih et al. 2014, Mucosal Immunol 2014;7:1492-503), 전이 T 세포 결장염 모델에서 섬유증의 진행을 차단하였다 (Li, et al. 2018, Pathol Res Pract;214:217-227). 본 발명자들의 임상 시험은 장 섬유증에 대한 영향을 결정하기에는 너무 짧았지만, 본 발명자들의 결과는 항-TL1A 치료 후 세포외 기질 및 섬유증의 리모델링과 연관된 유전자의 감소를 강조하는 최초 인간 대상 데이터를 제공한다. 또한, 말초 혈액에서 IL-13의 유의한 감소는 전임상 모델에서 IL-13의 다운스트림을 지연시키는 항-TL1A 요법의 능력을 반영할 수 있다 (Meylan et al. 2011, Mucosal Immunol 2011;4(2): 172-185). 향후 연구는 UC 및 크론병 둘 다에서 콜라겐 침착을 평가하기 위한 조직 IHC 매트릭스을 포함해야 한다.
IBD는 장 마이크로바이옴의 뚜렷한 변화와 연관이 있다. 연구에 따르면 부착-침습성 이. 콜라이(E. coli) 및 헤모필루스 파라인플루엔자에 둘 다는 활성 IBD 질환을 갖는 환자에서 증가되고, 염증 반응에 기계적으로 기여할 수 있다 (Gevers et al. 2014, Cell Host Microbe 2014;15:382-392). 또한, 헤모필루스 (Said et al. 2013, Int J Inflam;2013:581409) 및 스트렙토코쿠스 아종을 포함한 구강 미생물은 IBD 동안 증가된 콜로니화를 나타내고 염증성 면역 반응에 기여할 수 있다 (Atarashi at al 2017, Science;358:359-365). 대조적으로, 엄격한 혐기성 대사는 단쇄 지방산 (REF) 생산과 같은 건강과 연관된 루미노코쿠스 및 비피도박테리움을 포함한 박테리아의 경로에 반영된다. 혐기성 미생물인 파에칼리박테리움(Faecalibacterium) 및 루미노코카세아에(Ruminococcaceae)의 보다 높은 상대적 풍부도는 활성 질환을 갖는 대상체와 비교하여 우스테키누맙 요법 제6주 후 완화 중인 대상체에서 나타난다 (Doherty et al. 2018, mBio;9:e02120-17). 본 발명자들의 결과는 항-TL1A 치료 후 에스. 살리바리우스, 에스. 파라산구이니스 및 에이치. 파라인플루엔자에를 포함하여 IBD와 연관된 기회감염 병원체의 감소를 강조한다. 이 미생물 예측 시그니처는 IL-23 차단과 기계적으로 구별되거나 (그러나 상승적) UC 치료에 고유할 수 있는 장의 혐기성을 촉진하는데 있어 TL1A의 선택적 효과를 반영할 수 있다. 진단 및 치료에 도움이 되는 이러한 반응의 분류학적 및 기능적 대사 결과를 평가하기 위해서는 추가 연구가 필요하다.
신흥 요법의 주요 목표는 위험을 최소화하면서 치료적 효능을 계층화하고 최대화하는데 도움이 될 수 있는 베이스라인의 참가자에서 바이오마커를 정의하는 것이다. 본 발명자들의 연구는 항-TL1A 치료를 이용하여 임상 관리를 최적화하기 위한 정밀 의학 전략을 위한 2개의 잠재적인 바이오마커를 확인한다. 첫째, TNFSF15 일배체형 분석은 위험 유전자형을 갖는 환자에서 증가된 반응 가능도를 나타내었다. TNFSF15 변이와 IBD의 강력한 상관관계에도 불구하고, 이러한 SNP 일배체형의 기능적 영향은 잘 정의되어 있지 않다. 비록 본 발명자들이 말초 TL1A 또는 조직 TNFSF15 발현에 대한 이 일배체형의 영향을 검출할 수 없었지만, 증가된 조직 시토카인 발현과의 상관관계는 증가된 TL1A/IL1B/NOD2 상승작용을 갖는 질환을 반영할 수 있다. 둘째, 본 발명자들은 예측 모델링을 통해 이 코호트에서 반응을 계층화할 수 있는 10-유전자 시그니처를 정의할 수 있었다. 이 유전자 경로는 향후 연구에서 평가될 UC에 대한 항-TL1A 요법의 효능을 안내하는데 있어 상피 세포 기능의 잠재적인 근본적 역할을 강조한다. 이들 데이터는 참가자 유전학 및 베이스라인 전사체학이 요법에 대한 반응을 안내할 가능성을 밝힌다.
게다가, 본 발명자들의 결과는 내시경적 개선 모니터링에서 말초 혈액 바이오마커의 잠재적인 역할을 강조한다. 특히, 말초 IL-17A는 내시경적 개선과 강력한 상관관계가 있을 뿐만 아니라 Th17 관련된 유전자의 조직 전사 감소의 기초가 되는 생물학을 반영한다. 이러한 발견은 효능을 최대화하기 위해 조합 항-TL1A-기반 치료적 레지멘의 임상적 사용을 알려줄 수 있다. 실제로, 이전 보고서는 이펙터 시토카인 조절에서 TL1A와 IL-23A의 상승작용 효과를 강조하였다 (Longman JEM 2014). 항-TL1A 요법 후 관찰된 IL-23A의 동시 발생 감소는 치료적 조합 및/또는 이중-특이적 요법의 가능성을 시사한다.
총체적으로, 이러한 발견은 UC 치료에서 항-TL1A 요법의 메커니즘을 정의하는 최초 인간 대상 데이터를 제공하고, IBD의 치료에서 항-TL1A 요법의 사용을 안내하는 전사 시그니처, 혈액 기반 바이오마커, 숙주 유전학 및 마이크로바이옴에 기반한 동반 진단의 가능성을 강조한다. 이 연구의 결과로부터 PF-06480605에 대한 정밀 의학 추정 작용 메커니즘을 가정하였다 (도 7).
일반 기술
본 발명의 실시는 달리 나타내지 않는 한 관련 기술분야의 기술 내에 있는 분자 생물학 (재조합 기술 포함), 미생물학, 세포 생물학, 생화학 및 면역학의 통상적인 기술을 이용한다. 이러한 기술은 하기와 같은 문헌에 충분히 설명되어 있다: Molecular Cloning: A Laboratory Manual, second edition (Sambrook et al., 1989) Cold Spring Harbor Press; Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait, ed., 1984); Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Cellis, ed., 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (R.I. Freshney, ed., 1987); Introduction to Cell and Tissue Culture (J.P. Mather and P.E. Roberts, 1998) Plenum Press; Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J.B. Griffiths, and D.G. Newell, eds., 1993-1998) J. Wiley and Sons; Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.); Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir and C.C. Blackwell, eds.); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. Miller and M.P. Calos, eds., 1987); Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel et al., eds., 1987); PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis et al., eds., 1994); Current Protocols in Immunology (J.E. Coligan et al., eds., 1991); Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999); Immunobiology (C.A. Janeway and P. Travers, 1997); Antibodies (P. Finch, 1997); Antibodies: a practical approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989); Monoclonal antibodies: a practical approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000); Using antibodies: a laboratory manual (E. Harlow and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999); The Antibodies (M. Zanetti and J.D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995).
정의
달리 나타내지 않는 한 하기 용어는 하기 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
"항체"는 이뮤노글로불린 분자의 가변 영역에 위치된 적어도 하나의 항원 인식 부위를 통해 탄수화물, 폴리뉴클레오티드, 지질, 폴리펩티드 등과 같은 표적에 특이적으로 결합할 수 있는 이뮤노글로불린 분자이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 이 용어는 무손상 폴리클로날 또는 모노클로날 항체 뿐만 아니라, 달리 명시되지 않는 한, 특이적 결합을 위해 무손상 항체와 경쟁하는 이의 임의의 항원 결합 부분, 항원 결합 부분을 포함하는 융합 단백질, 및 항원 인식 부위를 포함하는 이뮤노글로불린 분자의 임의의 다른 변형된 구성을 포함한다. 항원 결합 부분은, 예를 들어, Fab, Fab', F(ab')2, Fd, Fv, 도메인 항체 (dAb, 예를 들어, 상어 및 낙타 항체), 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 단편, 단일 쇄 가변 단편 항체 (scFv), 맥시바디, 미니바디, 인트라바디, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, v-NAR 및 비스-scFv, 및 폴리펩티드에 특이적 항원 결합을 부여하기에 충분한 이뮤노글로불린의 적어도 일부를 함유하는 폴리펩티드를 포함한다. 항체는 IgG, IgA 또는 IgM (또는 이들의 하위부류)과 같은 임의의 부류의 항체를 포함하며, 항체는 임의의 특정한 부류일 필요는 없다. 이뮤노글로불린은 중쇄의 불변 영역의 항체 아미노산 서열에 따라 상이한 부류로 배정될 수 있다. 이뮤노글로불린에는 5가지 주요 부류: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM가 있으며, 이들 중 몇몇은, 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2와 같은 하위부류 (이소타입)로 더 나눌 수 있다. 상이한 부류의 이뮤노글로불린에 상응하는 중쇄 불변 영역을 각각 알파, 델타, 엡실론, 감마 및 뮤라고 한다. 상이한 부류의 이뮤노글로불린의 하위단위 구조 및 3차원 구성은 널리 공지되어 있다.
항체의 "가변 영역"은 항체 경쇄의 가변 영역 또는 항체 중쇄의 가변 영역을 단독으로 또는 조합하여 지칭한다. 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 각각 초가변 영역으로도 공지된 3개의 상보성 결정 영역 (CDR)에 의해 연결된 4개의 프레임워크 영역 (FR)으로 이루어지며, 항체의 항원 결합 부위의 형성에 기여한다. 특히 CDR 영역 외부 (즉, 프레임워크 영역 내)의 아미노산 잔기에 치환을 갖는 대상 가변 영역의 변이체가 요구되는 경우, 적절한 아미노산 치환, 바람직하게는 보존적 아미노산 치환은 대상 가변 영역을 대상 가변 영역과 동일한 정규 부류의 CDR1 및 CDR2 서열을 함유하는 다른 항체의 가변 영역과 비교함으로써 확인될 수 있다 (Chothia and Lesk, J Mol Biol 196(4): 901-917, 1987).
특정 실시양태에서, CDR의 최종적인 묘사 및 항체의 결합 부위를 포함하는 잔기의 확인은 항체의 구조를 해결하고/거나 항체-리간드 복합체의 구조를 해결함으로써 달성된다. 특정 실시양태에서, 이는 X-선 결정학과 같은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 다양한 기술에 의해 달성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 다양한 분석 방법을 이용하여 CDR 영역을 확인하거나 어림잡을 수 있다. 특정 실시양태에서, 다양한 분석 방법을 이용하여 CDR 영역을 확인하거나 어림잡을 수 있다. 이러한 방법의 예는 카바트(Kabat) 정의, 코티아(Chothia) 정의, AbM 정의, 접촉 정의 및 입체형태 정의를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
카바트 정의는 항체의 잔기를 넘버링하기 위한 표준이며, 전형적으로 CDR 영역을 확인하는데 사용된다. 예를 들어, 문헌 (Johnson & Wu, 2000, Nucleic Acids Res., 28: 214-8)을 참조한다. 코티아 정의는 카바트 정의와 유사하지만, 코티아 정의는 특정 구조 루프 영역의 위치를 고려한다. 예를 들어, 문헌 (Chothia et al., 1986, J. Mol. Biol., 196: 901-17; Chothia et al., 1989, Nature, 342: 877-83)을 참조한다. AbM 정의는 항체 구조를 모델링하는 옥스포드 몰레큘라 그룹(Oxford Molecular Group)에 의해 생성되는 컴퓨터 프로그램의 통합 스위트를 사용한다. 예를 들어, 문헌 (Martin et al., 1989, Proc Natl Acad Sci (USA), 86:9268-9272; "AbMTM, A Computer Program for Modeling Variable Regions of Antibodies," Oxford, UK; Oxford Molecular, Ltd.)을 참조한다. AbM 정의는 문헌 (Samudrala et al., 1999, "Ab Initio Protein Structure Prediction Using a Combined Hierarchical Approach," in PROTEINS, Structure, Function and Genetics Suppl., 3:194-198)에 기재된 것과 같은 지식 데이터베이스 및 순이론적 방법의 조합을 이용하여 1차 서열로부터 항체의 3차 구조를 모델링한다. 접촉 정의는 이용가능한 복잡한 결정 구조의 분석을 기반으로 한다. 예를 들어, 문헌 (MacCallum et al., 1996, J. Mol. Biol., 5:732-45)을 참조한다. 본원에서 CDR의 "입체형태 정의"로 지칭되는 또 다른 접근 방식에서, CDR의 위치는 항원 결합에 대해 엔탈피 기여를 하는 잔기로 확인될 수 있다. 예를 들어, 문헌 (Makabe et al., 2008, Journal of Biological Chemistry, 283:1156-1166)을 참조한다. 또 다른 CDR 경계 정의는 상기 접근 방식 중 하나를 엄격하게 따르지 않을 수 있지만, 그럼에도 불구하고 비록 특정한 잔기 또는 잔기 그룹이 항원 결합에 유의한 영향을 미치지 않는다는 예측 또는 실험 결과에 비추어 단축되거나 연장될 수 있지만 카바트 CDR의 적어도 일부와 중복될 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, CDR은 접근 방식의 조합을 포함하여 관련 기술분야에 공지된 임의의 접근 방식에 의해 정의되는 CDR을 지칭할 수 있다. 본원에서 사용되는 방법은 이들 접근 방식 중 임의의 것에 따라 정의되는 CDR을 활용할 수 있다. 하나 초과의 CDR을 함유하는 임의의 주어진 실시양태에 대해, CDR은 카바트, 코티아, 연장, AbM, 접촉 및/또는 입체형태 정의 중 임의의 것에 따라 정의될 수 있다.
관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 항체의 "불변 영역"은 단독으로 또는 조합된 항체 경쇄의 불변 영역 또는 항체 중쇄의 불변 영역을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "모노클로날 항체"는 실질적으로 균질한 항체 집단으로부터 수득되는 항체를 지칭하며, 즉 집단을 구성하는 개별 항체는 소량으로 존재할 수 있는 가능한 자연-발생 돌연변이를 제외하고는 동일하다. 모노클로날 항체는 매우 특이적이며, 단일 항원 부위에 대해 지시된다. 게다가, 전형적으로 상이한 결정인자 (에피토프)에 대해 지시되는 상이한 항체를 포함하는 폴리클로날 항체 제제와 달리, 각각의 모노클로날 항체는 항원 상의 단일 결정인자에 대해 지시된다. 수식어 "모노클로날"은 실질적으로 균질한 항체 집단으로부터 수득되는 항체의 특징을 나타내며, 임의의 특정한 방법에 의한 항체 생산을 필요로 하는 것으로 해석되어서는 안된다. 예를 들어, 본 발명에 따라 사용되는 모노클로날 항체는 문헌 (Kohler and Milstein, 1975, Nature 256:495)에 최초 기재된 하이브리도마 방법에 의해 제조될 수 있거나, 미국 특허 번호 4,816,567에 기재된 바와 같은 재조합 DNA 방법에 의해 제조될 수 있다. 모노클로날 항체는 또한 예를 들어 문헌 (McCafferty et al., 1990, Nature 348:552-554)에 기재된 기술을 이용하여 생성되는 파지 라이브러리로부터 단리될 수 있다.
관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 본원에서 상호교환적으로 사용되는 "폴리뉴클레오티드" 또는 "핵산"은 임의의 길이의 뉴클레오티드 쇄를 지칭하며, DNA 및 RNA를 포함한다. 뉴클레오티드는 데옥시리보뉴클레오티드, 리보뉴클레오티드, 변형된 뉴클레오티드 또는 염기, 및/또는 이들의 유사체, 또는 DNA 또는 RNA 폴리머라제에 의해 쇄에 통합될 수 있는 임의의 기질일 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 메틸화된 뉴클레오티드 및 이들의 유사체와 같은 변형된 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 뉴클레오티드 구조에 대한 변형은 쇄의 조립 전 또는 후에 부여될 수 있다. 뉴클레오티드의 서열은 비-뉴클레오티드 구성요소에 의해 중단될 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 라벨링 구성요소와의 접합 등에 의해 중합화 후에 추가로 변형될 수 있다. 다른 유형의 변형은, 예를 들어, "캡", 하나 이상의 자연 발생 뉴클레오티드를 유사체로 치환, 뉴클레오티드간 변형, 예를 들어, 비하전된 연결 (예를 들어, 메틸 포스포네이트, 포스포트리에스테르, 포스포아미데이트, 카르바메이트 등) 및 하전된 연결 (예를 들어, 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트 등)을 갖는 것, 예컨대, 예를 들어, 단백질 (예를 들어, 뉴클레아제, 독소, 항체, 신호 펩티드, 폴리-L-리신 등)과 같은 펜던트 모이어티를 포함하는 것, 인터칼레이터 (예를 들어, 아크리딘, 소랄렌 등)를 갖는 것, 킬레이터 (예를 들어, 금속, 방사성 금속, 붕소, 산화성 금속 등)를 함유하는 것, 알킬레이터를 함유하는 것, 변형된 연결을 갖는 것 (예를 들어, 알파 아노머성 핵산 등) 뿐만 아니라 변형되지 않은 형태의 폴리뉴클레오티드(들)를 포함한다. 추가로, 슈가에 일반적으로 존재하는 임의의 히드록실 기는, 예를 들어, 포스포네이트 기, 포스페이트 기로 대체되거나, 표준 보호기에 의해 보호되거나, 활성화되어 추가 뉴클레오티드에 대한 추가 연결을 만들거나, 고체 지지체에 접합될 수 있다. 5' 및 3' 말단 OH는 포스포릴화되거나 아민 또는 1 내지 20개의 탄소 원자의 유기 캡핑 기 모이어티로 치환될 수 있다. 다른 히드록실도 표준 보호기로 유도체화될 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 또한, 예를 들어, 2'-O-메틸-, 2'-O-알릴, 2'-플루오로- 또는 2'-아지도-리보스, 카르보시클릭 슈가 유사체, 알파- 또는 베타-아노머성 슈가, 에피머성 슈가 예컨대 아라비노스, 크실로스 또는 릭소스, 피라노스 슈가, 푸라노스 슈가, 세도헵툴로스, 비환식 유사체 및 비염기성 뉴클레오시드 유사체 예컨대 메틸 리보시드를 포함하여 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 리보스 또는 데옥시리보스 슈가의 유사한 형태를 함유할 수 있다. 하나 이상의 포스포디에스테르 연결은 대안적 연결기로 대체될 수 있다. 이러한 대안적 연결기는 포스페이트가 P(O)S ("티오에이트"), P(S)S ("디티오에이트"), (O)NR2 ("아미데이트"), P(O)R, P(O)OR', CO 또는 CH2 ("포름아세탈")로 대체된 실시양태를 포함하지만 이에 제한되지는 않으며, 여기서 각각의 R 또는 R'는 독립적으로 H 또는 임의적으로 에테르 (-O-) 연결, 아릴, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 아르알딜을 함유하는 치환되거나 비치환된 알킬 (1-20 C)이다. 폴리뉴클레오티드 내의 모든 연결이 동일할 필요는 없다. 전술된 설명은 RNA 및 DNA를 포함하여 본원에 언급된 모든 폴리뉴클레오티드에 적용된다.
에피토프에 "우선적으로 결합하는" 또는 "특이적으로 결합하는" (본원에서 상호교환적으로 사용됨) 항체는 관련 기술분야에서 잘 이해되는 용어이고, 이러한 특이적 또는 우선적 결합을 결정하는 방법도 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 대안적 세포 또는 물질보다 특정한 세포 또는 물질과 더 자주, 더 빠르게, 더 긴 지속기간으로 및/또는 더 큰 친화성으로 반응하거나 회합하는 경우, 분자는 "특이적 결합" 또는 "우선적 결합"을 나타낸다고 한다. 항체는 다른 물질에 결합하는 것보다 더 큰 친화성, 결합력으로, 더 쉽게 및/또는 더 긴 지속기간으로 결합하는 경우 표적에 "특이적으로 결합"하거나 "우선적으로 결합"한다. 예를 들어, 표적 (예를 들어, PD-1) 에피토프에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하는 항체는 다른 표적 에피토프 또는 비-표적 에피토프에 결합하는 것보다 더 큰 친화성, 결합력으로, 더 쉽게 및/또는 더 긴 지속기간으로 이 에피토프에 결합하는 항체이다. 예를 들어, 제1 표적에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하는 항체 (또는 모이어티 또는 에피토프)는 제2 표적에 특이적으로 또는 우선적으로 결합할 수도 있고 아닐 수도 있다는 것이 이 정의를 읽음으로써 이해된다. 따라서, "특이적 결합" 또는 "우선적 결합"이 (배타적 결합을 포함할 수 있지만) 반드시 배타적 결합을 요구하지는 않는다. 일반적으로, 반드시 그런 것은 아니지만, 결합에 대한 언급은 우선적인 결합을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "실질적으로 순수한"은 적어도 50% 순수한 (즉, 오염물질이 없음), 보다 바람직하게는 적어도 90% 순수한, 보다 바람직하게는 적어도 95% 순수한, 보다 더 바람직하게는 적어도 98% 순수한, 가장 바람직하게는 적어도 99% 순수한 물질을 지칭한다.
"숙주 세포"는 폴리뉴클레오티드 삽입물의 통합을 위한 벡터(들)에 대한 수용자일 수 있거나 수용자였던 개별 세포 또는 세포 배양물을 포함한다. 숙주 세포는 단일 숙주 세포의 자손을 포함하며, 자손은 자연적, 우발적 또는 고의적 돌연변이로 인해 반드시 원래의 모 세포와 (형태 또는 게놈 DNA 상보물에서) 완전히 동일한 것은 아닐 수 있다. 숙주 세포는 본 발명의 폴리뉴클레오티드(들)로 생체내에서 형질감염되는 세포를 포함한다.
관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 용어 "Fc 영역"은 이뮤노글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 정의하는데 사용된다. "Fc 영역"은 천연 서열 Fc 영역 또는 변이 Fc 영역일 수 있다. 이뮤노글로불린 중쇄의 Fc 영역의 경계는 다양할 수 있지만, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 일반적으로 위치 Cys226의 아미노산 잔기 또는 Pro230으로부터 이의 카르복실-말단까지 뻗어 있는 것으로 정의된다. Fc 영역 내 잔기의 넘버링은 카바트에서와 같이 EU 색인의 넘버링이다 (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991). 이뮤노글로불린의 Fc 영역은 일반적으로 2개의 불변 도메인, CH2 및 CH3를 포함한다. 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, Fc 영역은 이량체 또는 단량체성 형태로 존재할 수 있다.
관련 기술분야에서 사용되는 바와 같이, "Fc 수용체" 및 "FcR"은 항체의 Fc 영역에 결합하는 수용체를 기술한다. 바람직한 FcR은 천연 서열 인간 FcR이다. 더욱이, 바람직한 FcR은 IgG 항체 (감마 수용체)에 결합하고, FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII 하위부류의 수용체 (이들 수용체의 대립형질 변이체 및 대안적으로 스플라이싱된 형태 포함)를 포함하는 것이다. FcγRII 수용체는 FcγRIIA ("활성화 수용체") 및 FcγRIIB ("억제 수용체")를 포함하며, 이들은 주로 이의 세포질 도메인에서 상이한 유사한 아미노산 서열을 갖는다. FcR은 문헌 (Ravetch and Kinet, 1991, Ann. Rev. Immunol., 9:457-92; Capel et al., 1994, Immunomethods, 4:25-34; and de Haas et al., 1995, J. Lab. Clin. Med., 126:330-41)에서 검토된다. "FcR"은 또한 모체 IgG를 태아로 전달하는데 책임이 있는 신생아 수용체 FcRn을 포함한다 (Guyer et al., 1976, J. Immunol., 117:587; and Kim et al., 1994, J. Immunol., 24:249).
항체와 관련하여 본원에 사용된 용어 "경쟁하다"는 제1 항체 또는 이의 항원-결합 부분이 제2 항체 또는 이의 항원-결합 부분의 결합과 충분히 유사한 방식으로 에피토프에 결합하여 제1 항체와 이의 동족 에피토프의 결합 결과가 제2 항체의 부재 하에서의 제1 항체의 결합과 비교하여 제2 항체의 존재 하에서 검출가능하게 감소되는 것을 의미한다. 제2 항체의 이의 에피토프에 대한 결합이 또한 제1 항체의 존재 하에 검출가능하게 감소되는 대안은 그럴 수 있지만 그럴 필요는 없다. 즉, 제1 항체는 제1 항체가 이의 각각의 에피토프에 결합하는 것을 억제하는 제2 항체 없이 제2 항체가 이의 에피토프에 결합하는 것을 억제할 수 있다. 그러나, 각각의 항체가 동족 에피토프 또는 리간드와 다른 항체의 결합을 동일하거나 더 크거나 더 적은 정도로 검출가능하게 억제하는 경우, 항체는 각각의 에피토프(들)의 결합을 위해 서로 "교차-경쟁"한다고 한다. 경쟁 및 교차-경쟁 항체 둘 다가 본 발명에 의해 포괄된다. 이러한 경쟁 또는 교차-경쟁이 발생하는 메커니즘 (예를 들어, 입체 장애, 입체형태 변화, 또는 공통 에피토프 또는 이의 일부에 결합)에 상관없이, 통상의 기술자는 본원에 제공된 교시에 기초하여 이러한 경쟁 및/또는 교차-경쟁 항체가 포괄되고 본원에 개시된 방법에 유용할 수 있음을 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치료"는 유익하거나 원하는 임상 결과를 얻기 위한 접근 방식이다. 본 발명의 목적을 위해, 유익한 또는 원하는 임상 결과는, 예를 들어 항-TL1A 항체의 투여 전과 비교하여 골관절염의 징후 및 증상의 감소 또는 개선을 포함한다.
"호전시키는"은, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-TL1A 항체를 투여하지 않는 것과 비교하여 골관절염의 하나 이상의 징후 또는 증상의 감소 또는 개선을 의미한다. "호전시키는"은 또한 증상 지속기간의 단축 또는 감소를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 약물, 화합물 또는 제약 조성물의 "유효 투여량" 또는 "유효량"은 임의의 하나 이상의 유익한 또는 원하는 결과를 초래하기에 충분한 양이다. 보다 구체적인 측면에서, 유효량은 IBD의 징후 또는 증상을 예방, 완화 또는 호전시키고/거나 치료되는 대상체의 생존을 연장한다. 예방적 사용을 위해, 유익한 또는 원하는 결과는 질환의 생화학적, 조직학적 및/또는 행동적 증상, 이의 합병증 및 질환의 전개 동안 나타나는 중간 병리학적 표현형을 포함하여 위험을 제거 또는 감소시키거나, 중증도를 줄이거나, 질환의 발병을 지연시키는 것을 포함한다. 치료적 사용을 위해, 유익한 또는 원하는 결과는 IBD의 하나 이상의 징후 또는 증상 감소, 질환 치료에 필요한 다른 약물의 용량 감소, 또 다른 약물의 효과 향상 및/또는 환자에서 질환 진행의 지연과 같은 임상 결과를 포함한다. 유효 투여량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 본 발명의 목적 상, 약물, 화합물 또는 제약 조성물의 유효 투여량은 직접적으로 또는 간접적으로 예방적 또는 치료적 치료를 달성하기에 충분한 양이다. 임상적 맥락에서 이해되는 바와 같이, 약물, 화합물 또는 제약 조성물의 유효 투여량은 또 다른 약물, 화합물 또는 제약 조성물과 함께 달성되거나 달성되지 않을 수 있다. 따라서, "유효 투여량"은 하나 이상의 치료제를 투여하는 맥락에서 고려될 수 있으며, 단일 작용제는 하나 이상의 다른 작용제와 함께 바람직한 결과가 달성될 수 있거나 달성되는 경우 유효량으로 제공되는 것으로 간주될 수 있다. IBD의 징후 또는 증상의 평가가 베이스라인에 비해 임상 측정을 통해 치료 기간 동안 및/또는 후에 정량화되는 경우, 치료는 "효과적으로 개선"되거나 "효과적으로 감소"된다. 베이스라인에서의 임상 측정과 치료 중/후 간의 차이를 비교하고, 징후 또는 증상이 개선되었는지 및 치료가 효과적인지 여부를 결정하는데 사용한다. 이 비교는 위약 또는 하나 이상의 선행 요법과의 비교를 포함할 수 있다.
용어 "점막 치유"는 메이요 내시경적 하위점수 0 또는 1 및 게보스 조직학 점수 0 또는 1을 지칭한다 (Aranzazu, J-E., et al. Journal of Crohn's and Colitis, Volume 11(3), 2017, 305-313).
본원에서 상호교환적으로 사용되는 "환자", "개체" 또는 "대상체"는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간이다. 포유동물은 또한 농장 동물 (예를 들어, 소, 돼지, 말, 닭 등), 스포츠 동물, 애완 동물, 영장류, 말, 개, 고양이, 마우스 및 래트를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "제약상 허용되는 담체" 또는 "제약상 허용되는 부형제"는 활성 성분과 조합될 때 성분이 생물학적 활성을 유지하게 하고 대상체의 면역계와 비-반응성인 임의의 물질을 포함한다. 예는 포스페이트 완충된 식염수 용액, 물, 에멀젼 예컨대 오일/물 에멀젼, 및 다양한 유형의 습윤제와 같은 임의의 표준 제약 담체를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 에어로졸 또는 비경구 투여에 바람직한 희석제는 포스페이트 완충된 식염수 (PBS) 또는 생리적 (0.9%) 식염수이다. 이러한 담체를 포함하는 조성물은 널리 공지된 통상적인 방법에 의해 제형화된다 (예를 들어, 문헌 (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, A. Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990; and Remington, The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed. Mack Publishing, 2000) 참조).
본원에서 "약" 임의의 값 또는 파라미터에 대한 언급은 그 값 또는 파라미터 자체에 관한 실시양태를 포함 (및 설명)한다. 예를 들어, "약 X"를 지칭하는 설명은 "X"에 대한 설명을 포함한다. 숫자 범위는 범위를 정의하는 숫자를 포함한다. 일반적으로, 용어 "약"은 변수의 지시된 값 및 지시된 값의 실험 오차 이내 (예를 들어, 평균에 대한 95% 신뢰 구간 이내) 또는 표시된 값의 10% 이내에 있는 변수의 모든 값 중 더 큰 값을 지칭한다. 용어 "약"이 기간 (연, 개월, 주, 일 등)의 맥락에서 사용되는 경우, 용어 "약"은 다음 종속 기간의 한 양을 더하거나 뺀 기간 (예를 들어, 약 1년은 11-13개월을 의미, 약 6개월은 6개월 + 또는 - 1주를 의미, 약 1주는 6-8일을 의미하는 등) 또는 표시된 값의 10% 이내 중 더 큰 값을 의미한다.
용어 "피하 투여"는 물질을 피하층으로 투여하는 것을 지칭한다.
용어 "예방하는" 또는 "예방한다"는 (a) 장애가 발생하는 것을 막는 것 또는 (b) 장애의 발병 또는 장애 증상의 발병을 지연시키는 것을 지칭한다.
본원에서 용어 "포함하는"으로 실시양태가 기재되는 경우, 달리 "이루어진" 및/또는 "본질적으로 이루어진"의 관점에서 기재된 유사한 실시양태도 제공된다는 것이 이해된다.
본 발명의 측면 또는 실시양태가 마쿠쉬(Markush) 그룹 또는 대안의 다른 그룹화의 관점에서 기재되는 경우, 본 발명은 전체적으로 나열된 전체 그룹 뿐만 아니라 개별적으로 그룹의 각각의 구성원 및 주요 그룹의 모든 가능한 하위그룹도 포괄하지만 하나 이상의 그룹 구성원이 없는 주요 그룹도 포괄한다. 본 발명은 또한 청구된 발명에서 임의의 그룹 구성원 중 하나 이상의 명시적 배제를 구상한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 상충하는 경우, 정의를 포함한 본 명세서가 우선한다. 본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, 단어 "포함하다", 또는 "포함한다" 또는 "포함하는"과 같은 변형은 언급된 정수 또는 정수 그룹을 포함함을 의미하지만 임의의 다른 정수 또는 정수 그룹을 배제하지 않음을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단수형 용어는 복수형을 포함하고 복수형 용어는 단수형을 포함한다. 용어 "예컨대" 또는 "예를 들어" 뒤에 오는 임의의 예(들)는 완전하거나 제한적인 것을 의미하지 않는다.
예시적인 방법 및 재료가 본원에 기재되지만, 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수도 있다. 재료, 방법 및 예는 예시일 뿐이며 제한하려는 의도가 아니다.
항-TL1A 항체
표 1. 본 발명의 예시적인 항체의 서열.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
본원에 기재된 바와 같은 항체는 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 하이브리도마 세포주의 생산을 위해, 숙주 동물의 면역화 경로 및 스케줄은 일반적으로 본원에 추가로 기재된 바와 같이 항체 자극 및 생산을 위한 확립된 통상적인 기술과 일치한다. 인간 및 마우스 항체의 생산을 위한 일반적인 기술은 관련 기술분야에 공지되어 있고/거나 본원에 기재되어 있다.
인간을 포함한 임의의 포유동물 대상체 또는 이로부터의 항체 생산 세포가 인간을 포함한 포유동물 및 하이브리도마 세포주의 생산을 위한 기초로서 작용하도록 조작될 수 있는 것으로 고려된다. 전형적으로, 숙주 동물은 본원에 기재된 바와 같은 것을 포함하여 소정량의 면역원으로 복강내, 근육내, 경구, 피하, 족저내 및/또는 피내로 접종된다.
하이브리도마는 문헌 (Kohler, B. and Milstein, C., Nature 256:495-497, 1975)의 일반적인 체세포 혼성화 기술 또는 문헌 (Buck, D. W., et al., In Vitro, 18:377-381, 1982)에 의해 변형된 기술을 이용하여 림프구 및 불멸화된 골수종 세포로부터 제조될 수 있다. X63-Ag8.653 및 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재의 솔크 인스티튜트, 셀 디스트리뷰션 센터(Salk Institute, Cell Distribution Center)로부터의 것을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 이용가능한 골수종 세포주가 혼성화에 사용될 수 있다. 일반적으로, 이 기술은 폴리에틸렌 글리콜과 같은 융합원을 사용하거나 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 전기적 수단에 의해 골수종 세포와 림프계 세포를 융합시키는 것을 수반한다. 융합 후, 세포를 융합 배지로부터 분리하고, 히포크산틴-아미노프테린-티미딘 (HAT) 배지와 같은 선별 성장 배지에서 성장시켜 혼성화되지 않은 모 세포를 제거한다. 혈청이 보충되거나 혈청이 없는 본원에 기재된 임의의 배지가 모노클로날 항체를 분비하는 하이브리도마를 배양하는데 사용될 수 있다. 세포 융합 기술에 대한 또 다른 대안으로서, EBV 불멸화된 B 세포를 사용하여 본 발명의 모노클로날 항체를 생산할 수 있다. 필요에 따라 하이브리도마를 확장하고 서브클로닝하고, 상청액을 통상적인 면역검정 절차 (예를 들어, 방사선면역검정, 효소 면역검정 또는 형광 면역검정)에 의해 항-면역원 활성에 대해 검정한다.
항체의 공급원으로 사용될 수 있는 하이브리도마는 모노클로날 항체를 생산하는 모 하이브리도마의 모든 유도체, 자손 세포를 포괄한다.
본 발명에 사용되는 항체를 생산하는 하이브리도마는 공지된 절차를 이용하여 시험관내 또는 생체내에서 성장될 수 있다. 모노클로날 항체는 필요에 따라 황산암모늄 침전, 겔 전기영동, 투석, 크로마토그래피 및 한외여과와 같은 통상적인 이뮤노글로불린 정제 절차에 의해 배양 배지 또는 체액으로부터 단리될 수 있다. 원하지 않는 활성은, 존재하는 경우, 예를 들어, 고체상에 부착된 면역원으로 제조된 흡착제 상에서 제제를 실행하고 원하는 항체를 면역원으로부터 용출 또는 방출함으로써 제거될 수 있다. 항체 표적 (예를 들어, PD-1), 인간 표적 단백질 (예를 들어, PD-1), 또는 이작용성 또는 유도체화 작용제, 예를 들어, 말레이미도벤조일 술포숙신이미드 에스테르 (시스테인 잔기를 통한 접합), N-히드록시숙신이미드 (리신 잔기를 통함), 글루타르알데히드, 숙신산 무수물, SOCl2, 또는 R1N=C=NR (여기서 R 및 R1은 상이한 알킬 기임)를 사용하여 면역화될 종에서 면역원성인 단백질, 예를 들어, 키홀 림펫 헤모시아닌, 혈청 알부민, 소 티로글로불린 또는 대두 트립신 억제제에 접합된 표적 아미노산 서열을 함유하는 단편을 발현하는 세포를 사용한 숙주 동물의 면역화는 항체 집단 (예를 들어, 모노클로날 항체)을 산출할 수 있다.
필요한 경우, 관심 항체 (모노클로날 또는 폴리클로날)는 시퀀싱될 수 있고, 폴리뉴클레오티드 서열은 발현 또는 증식을 위한 벡터로 클로닝될 수 있다. 관심 항체를 코딩하는 서열은 숙주 세포에서 벡터에 유지될 수 있고, 이후 숙주 세포는 향후 사용을 위해 확장되고 동결될 수 있다. 세포 배양에서 재조합 모노클로날 항체의 생산은 관련 기술분야에 공지된 수단에 의해 B 세포로부터 항체 유전자의 클로닝을 통해 수행될 수 있다. 예를 들어, 문헌 (Tiller et al., J. Immunol. Methods 329, 112, 2008; U.S. Pat. No. 7,314,622)을 참조한다.
일부 실시양태에서, 항체는 하이브리도마 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 인간을 포함한 임의의 포유동물 대상체 또는 이로부터의 항체 생산 세포는 인간을 포함한 포유동물, 하이브리도마 세포주의 생산을 위한 기초로서 작용하도록 조작될 수 있는 것으로 고려된다. 숙주 동물의 면역화 경로 및 스케줄은 일반적으로 본원에 추가로 기재된 바와 같이 항체 자극 및 생산을 위한 확립된 통상적인 기술을 따른다. 전형적으로, 숙주 동물은 본원에 기재된 바와 같은 것을 포함하여 소정량의 면역원으로 복강내, 근육내, 경구, 피하, 족저내 및/또는 피내로 접종된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항체는 불변 영역의 보존된 위치에서 글리코실화된다 (Jefferis and Lund, 1997, Chem. Immunol. 65:111-128; Wright and Morrison, 1997, TibTECH 15:26-32). 이뮤노글로불린의 올리고사카라이드 측쇄는 단백질의 기능 (Boyd et al., 1996, Mol. Immunol. 32:1311-1318; Wittwe and Howard, 1990, Biochem. 29:4175-4180) 및 당단백질의 부분들 사이의 분자내 상호작용에 미치며, 이는 당단백질의 입체형태 및 제시된 3차원 표면에 영향을 미칠 수 있다 (Jefferis and Lund, supra; Wyss and Wagner, 1996, Current Opin. Biotech. 7:409-416). 올리고사카라이드는 또한 특정 인식 구조에 기초하여 특정 분자에 주어진 당단백질을 표적화하는 역할을 할 수 있다. 항체의 글리코실화는 또한 항체-의존적 세포독성 (ADCC)에 영향을 미치는 것으로 보고되었다. 특히, 이등분 GlcNAc의 형성을 촉매하는 글리코실트랜스퍼라제인 β(1,4)-N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 III (GnTIII)의 테트라사이클린-조절된 발현을 갖는 CHO 세포에 의해 생산되는 항체는 개선된 ADCC 활성을 갖는 것으로 보고되었다 (Umana et al., 1999, Nature Biotech. 17:176-180).
항체의 글리코실화는 전형적으로 N-연결되거나 또는 O-연결된 것이다. N-연결된은 아스파라긴 잔기의 측쇄에 대한 탄수화물 잔기의 부착을 지칭한다. 트리펩티드 서열 아스파라긴-X-세린, 아스파라긴-X-트레오닌 및 아스파라긴-X-시스테인 (여기서 X는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산임)은 아스파라긴 측쇄에 대한 탄수화물 모이어티의 효소적 부착을 위한 인식 서열이다. 따라서, 폴리펩티드에 이러한 트리펩티드 서열 중 하나가 존재하면 잠재적인 글리코실화 부위가 생성된다. O-연결된 글리코실화는, 5-히드록시프롤린 또는 5-히드록시리신도 사용될 수 있지만, 슈가 N-아세틸갈락토사민, 갈락토스 또는 크실로스 중 하나가 히드록시아미노산, 가장 일반적으로 세린 또는 트레오닌에 부착되는 것을 지칭한다.
항체에 대한 글리코실화 부위의 부가는 (N-연결된 글리코실화 부위에 대해) 상기 기재된 트리펩티드 서열 중 하나 이상을 함유하도록 아미노산 서열을 변경함으로써 편리하게 달성된다. 변경은 또한 (O-연결된 글리코실화 부위에 대해) 원래 항체의 서열에 하나 이상의 세린 또는 트레오닌 잔기를 부가하거나 치환함으로써 이루어질 수 있다.
항체의 글리코실화 패턴은 또한 근본적인 뉴클레오티드 서열을 변경하지 않고 변경될 수 있다. 글리코실화는 항체 발현에 사용되는 숙주 세포에 크게 좌우된다. 잠재적 치료제로서 재조합 당단백질, 예를 들어 항체의 발현에 사용되는 세포 유형은 천연 세포인 경우가 드물기 때문에, 항체의 글리코실화 패턴의 변화가 예상될 수 있다 (예를 들어, 문헌 (Hse et al., 1997, J. Biol. Chem. 272:9062-9070) 참조).
숙주 세포의 선택에 더하여, 항체의 재조합 생산 동안 글리코실화에 영향을 미치는 인자는 성장 방식, 배지 제형, 배양 밀도, 산소화, pH, 정제 계획 등을 포함한다. 올리고사카라이드 생산에 관여하는 특정 효소를 도입하거나 과발현하는 것을 포함하여 특정한 숙주 유기체에서 달성되는 글리코실화 패턴을 변경하기 위한 다양한 방법이 제안되었다 (미국 특허 번호 5,047,335; 5,510,261 및 5,278,299). 글리코실화 또는 특정 유형의 글리코실화는, 예를 들어, 엔도글리코시다제 H (Endo H), N-글리코시다제 F, 엔도글리코시다제 F1, 엔도글리코시다제 F2, 엔도글리코시다제 F3을 사용하여 당단백질로부터 효소적으로 제거될 수 있다. 또한, 재조합 숙주 세포는 특정 유형의 폴라사카라이드를 처리하는데 결함이 있도록 유전자 조작될 수 있다. 이들 및 유사한 기술은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다.
변형의 다른 방법은 효소적 수단, 산화적 치환 및 킬레이트화를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 관련 기술분야에 공지된 커플링 기술을 이용하는 것을 포함한다. 예를 들어, 면역검정을 위한 라벨 부착을 위해 변형이 사용될 수 있다. 변형된 폴리펩티드는 관련 기술분야에서 확립된 절차를 이용하여 제조되고, 관련 기술분야에 공지된 표준 검정을 이용하여 스크리닝될 수 있으며, 이 중 일부는 하기 및 실시예에 기재되어 있다.
폴리뉴클레오티드, 벡터 및 숙주 세포
본 발명은 또한 본원에 기재된 바와 같은 임의의 항-TL1A 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 폴리뉴클레오티드는 관련 기술분야에 공지된 절차에 의해 제조되고 발현될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 방법에 사용하기 위한 본 발명의 임의의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 조성물 (예컨대 제약 조성물)을 제공한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 본 발명의 하나 이상의 방법에서 사용하기 위한, 본원에 기재된 임의의 항-TL1A 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 하나 이상의 방법에서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 항-TL1A 항체를 생산하는 단리된 세포주가 제공된다.
임의의 이러한 서열에 상보적인 폴리뉴클레오티드도 본 발명에 의해 포괄된다. 폴리뉴클레오티드는 단일-가닥 (코딩 또는 안티센스) 또는 이중-가닥일 수 있고, DNA (게놈, cDNA 또는 합성) 또는 RNA 분자일 수 있다. RNA 분자는 인트론을 함유하고 DNA 분자에 일대일로 대응하는 HnRNA 분자 및 인트론을 함유하지 않는 mRNA 분자를 포함한다. 추가의 코딩 또는 비-코딩 서열은 본 발명의 폴리뉴클레오티드 내에 존재할 수 있지만 반드시 그럴 필요는 없으며, 폴리뉴클레오티드는 다른 분자 및/또는 지지 물질에 연결될 수 있지만 반드시 그럴 필요는 없다.
폴리뉴클레오티드는 천연 서열 (즉, 항체 또는 이의 단편을 코딩하는 내인성 서열)을 포함할 수 있거나 이러한 서열의 변이체를 포함할 수 있다. 폴리뉴클레오티드 변이체는 코딩된 폴리펩티드의 면역반응성이 천연 면역반응성 분자에 비해 감소되지 않도록 하나 이상의 치환, 부가, 결실 및/또는 삽입을 함유한다. 코딩된 폴리펩티드의 면역반응성에 대한 효과는 일반적으로 본원에 기재된 바와 같이 평가될 수 있다. 변이체는 천연 항체 또는 이의 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 바람직하게는 적어도 약 70% 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 약 80% 동일성, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 90% 동일성, 가장 바람직하게는 적어도 약 95% 동일성을 나타낸다.
조성물
본 발명은 또한 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 항-TL1A 항체를 포함하는 제약 조성물, 및 본원에 기재된 바와 같은 치료 방법에 사용하기 위한 이러한 제약 조성물을 제공한다. 이러한 조성물의 예 뿐만 아니라 제형화 방법도 본원에 기재되어 있다. 조성물은 하나 초과의 항-TL1A 항체를 포함할 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명에서 사용되는 조성물은 동결건조된 제형 또는 수용액의 형태로 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제를 추가로 포함할 수 있다 (Remington: The Science and practice of Pharmacy 20th Ed., 2000, Lippincott Williams and Wilkins, Ed. K. E. Hoover). 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비-무독성이며, 버퍼 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 보존제 (예컨대 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 이뮤노글로불린; 친수성 중합체 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 모노사카라이드, 디사카라이드, 및 글루코스, 만노스 또는 덱스트란을 포함하는 다른 탄수화물; 킬레이트제 예컨대 EDTA; 슈가 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 카운터-이온 예컨대 나트륨; 금속 착물 (예를 들어, Zn-단백질 착물); 및/또는 비-이온성 계면활성제 예컨대 트윈(TWEEN)™, 플루로닉스(PLURONICS)™ 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 부형제는 본원에서 추가로 기재된다.
항-TL1A 항체 및 이의 조성물은 또한 작용제의 효과를 향상 및/또는 보완하는 역할을 하는 다른 작용제와 함께 사용되거나, 별도로, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
제형
본 발명에 따라 사용되는 항-TL1A 항체의 치료적 제형은 원하는 정도의 순도를 갖는 단백질을 임의의 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제와 혼합함으로써 동결건조된 제형 또는 수용액 형태로 저장을 위해 제조된다 (Remington, The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed. Mack Publishing, 2000). 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제는 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이며, 버퍼 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기산; 염 예컨대 염화나트륨; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 보존제 (예컨대 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 이뮤노글로불린; 친수성 중합체 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 모노사카라이드, 디사카라이드, 및 글루코스, 만노스 또는 덱스트란을 포함하는 다른 탄수화물; 킬레이트제 예컨대 EDTA; 슈가 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 카운터-이온 예컨대 나트륨; 금속 착물 (예를 들어, Zn-단백질 착물); 및/또는 비-이온성 계면활성제 예컨대 트윈TM, 플루로닉스TM 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함할 수 있다.
항-TL1A 항체를 함유하는 리포솜은 문헌 (Epstein, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:3688 (1985); Hwang, et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA 77:4030 (1980); and U.S. Pat. Nos. 4,485,045 and 4,544,545)에 기재된 바와 같이 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조된다. 향상된 순환 시간을 갖는 리포솜은 미국 특허 번호 5,013,556에 개시되어 있다. 특히 유용한 리포솜은 포스파티딜콜린, 콜레스테롤 및 PEG-유도체화된 포스파티딜에탄올아민 (PEG-PE)을 포함하는 지질 조성물을 사용하여 역상 증발법에 의해 생성될 수 있다. 리포솜은 정의된 기공 크기의 필터를 통해 압출되어 원하는 직경을 갖는 리포솜을 생성한다.
활성 성분은 또한, 예를 들어, 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합화에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어, 각각 히드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐에, 콜로이드성 약물 전달 시스템 (예를 들어, 리포솜, 알부민 마이크로스피어, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐)에 또는 마크로에멀젼에 포획될 수 있다. 이러한 기술은 문헌 (Remington, The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed. Mack Publishing (2000))에 개시되어 있다.
지속-방출 제제가 제조될 수 있다. 지속-방출 제제의 적합한 예는 항체를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 이 매트릭스는 성형품, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 지속-방출 매트릭스의 예는 폴리에스테르, 히드로겔 (예를 들어, 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐알콜)), 폴리락티드 (미국 특허 번호 3,773,919), L-글루탐산과 7 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체 예컨대 루프론 데포(LUPRON DEPOT)™ (락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤리드 아세테이트로 구성된 주사가능한 마이크로스피어), 수크로스 아세테이트 이소부티레이트, 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산을 포함한다.
생체내 투여에 사용되는 제형은 멸균 상태여야 한다. 이는, 예를 들어, 멸균 여과막을 통한 여과에 의해 쉽게 달성된다. 치료적 항-TL1A 항체 조성물은 일반적으로 멸균 접근 포트를 갖는 용기, 예를 들어, 정맥내 용액 백 또는 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개를 갖는 바이알에 넣는다.
본 발명에 따른 조성물은 경구, 비경구 또는 직장 투여 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여를 위한 정제, 환제, 캡슐, 분말, 과립, 용액 또는 현탁액, 또는 좌제와 같은 단위 투여 형태일 수 있다.
정제와 같은 고형 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분은 제약 담체, 예를 들어 통상적인 정제화 성분 예컨대 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘 또는 검, 및 본 발명의 화합물 또는 이의 비-독성의 제약상 허용되는 염의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성하기 위한 다른 제약 희석제, 예를 들어 물과 혼합된다. 이들 예비제형 조성물을 균질한 것으로 언급하는 경우, 이는 활성 성분이 조성물 전체에 균일하게 분산되어 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동일하게 효과적인 단위 투여 형태로 쉽게 세분될 수 있음을 의미한다. 이 고체 예비제형 조성물은 약 0.1 내지 약 500 mg의 본 발명의 활성 성분을 함유하는 상기 기재된 유형의 단위 투여 형태로 세분된다. 신규 조성물의 정제 또는 환제는 코팅되거나 달리 배합되어 장기간 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여량 및 외부 투여량 구성요소를 포함할 수 있으며, 후자는 전자 상의 외피 형태이다. 두 구성요소는 위에서 붕괴되지 않고 내부 구성요소가 무손상으로 십이지장으로 통과하거나 방출이 지연되도록 하는 장용층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용층 또는 코팅에 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체성 산 및 중합체성 산과 셸락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
적합한 표면-활성제는 특히 비-이온성 작용제, 예컨대 폴리옥시에틸렌소르비탄 (예를 들어, 트윈TM 20, 40, 60, 80 또는 85) 및 다른 소르비탄 (예를 들어, 스판(Span)™ 20, 40, 60, 80 또는 85)을 포함한다. 표면-활성제를 갖는 조성물은 편리하게는 0.05 내지 5%의 표면-활성제를 포함할 것이고, 0.1 내지 2.5%일 수 있다. 필요한 경우 다른 성분, 예를 들어 만니톨 또는 다른 제약상 허용되는 비히클을 첨가할 수 있음을 이해할 것이다.
인트라리피드(Intralipid)™, 리포신(Liposyn)™, 인포누트롤(Infonutrol)™, 리포푼딘(Lipofundin)™ 및 리피피산(Lipiphysan)™과 같은 시판되는 지방 에멀션을 사용하여 적합한 에멀션을 제조할 수 있다. 활성 성분은 미리-혼합된 에멀젼 조성물에 용해될 수 있거나 대안적으로 오일 (예를 들어, 대두 오일, 홍화 오일, 면실 오일, 참깨 오일, 옥수수 오일 또는 아몬드 오일)에 용해될 수 있으며, 인지질 (예를 들어, 달걀 인지질, 대두 인지질 또는 대두 레시틴) 및 물을 혼합 시 에멀젼을 형성한다. 에멀젼의 장성을 조정하기 위해 다른 성분, 예를 들어 글리세롤 또는 글루코스를 첨가할 수 있음을 이해할 것이다. 적합한 에멀젼은 전형적으로 최대 20%, 예를 들어, 5 내지 20%의 오일을 함유할 것이다. 지방 에멀젼은 0.1 내지 1.0 μm, 특히 0.1 내지 0.5 μm의 지방 소적을 포함할 수 있고, 5.5 내지 8.0 범위의 pH를 갖는다.
에멀젼 조성물은 항-TL1A 항체를 인트라리피드TM 또는 이의 구성요소 (대두 오일, 달걀 인지질, 글리세롤 및 물)와 혼합하여 제조되는 것일 수 있다.
흡입 또는 통기를 위한 조성물은 제약상 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 제시된 바와 같은 적합한 제약상 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 구강 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 바람직하게는 멸균된 제약상 허용되는 용매 중의 조성물은 가스를 사용하여 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접적으로 호흡되거나, 분무 장치가 안면 마스크, 텐트 또는 간헐적 양압 호흡기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터 바람직하게는 경구 또는 비강으로 투여될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 IBD를 치료하는 방법을 언급하는 실시양태에서, 이러한 실시양태는 또한 그 치료에 사용하기 위한 항-TL1A 항체의 추가 실시양태, 또는 대안적으로 그 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서 항-TL1A 항체의 용도이다.
치료 방법
일부 측면에서, 본 발명은 환자에서 염증성 장 질환 (IBD)을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 방법은 환자에게 항-TNF-유사 리간드 1A (TL1A) 항체를 항-TL1A 항체로의 치료 시작 후 적어도 12주까지 IBD의 징후 및 증상을 개선하기에 충분한 유도 투약 레지멘으로 투여하는 것을 포함하며, 상기 유도 투약 레지멘은 복수의 개별 유도 용량을 포함하며, 여기서 방법은 환자에게 유도 투약 레지멘의 완료 후 후속 유지 투약 레지멘을 투여하는 것을 추가로 포함하며, 상기 유지 투약 레지멘은 적어도 2주만큼 서로 분리된 복수의 개별 유지 용량을 포함한다. 하나 이상의 개별 유지 용량은 적어도 4, 8, 12, 16 또는 24주 간격으로 투여될 수 있다.
일부 측면에서, 본 발명은 환자에서 염증성 장 질환 (IBD)을 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 환자에게 항-TNF-유사 리간드 1A (TL1A) 항체를 항-TL1A 항체로의 치료 시작 후 적어도 12주까지 IBD의 징후 및 증상을 개선하기에 충분한 치료적 투약 레지멘으로 투여하는 것을 포함하며, 상기 유도 투약 레지멘은 복수의 개별 유도 용량을 포함하며, 여기서 방법은 환자에게 유도 투약 레지멘의 완료 후 후속 유지 투약 레지멘을 투여하는 것을 추가로 포함하며, 상기 유지 투약 레지멘은 적어도 1, 2, 3, 4, 또는 6개월만큼 서로 분리된 복수의 개별 유지 용량을 포함한다.
각각의 개별 유지 용량 사이의 시간 간격은 동일할 수 있다. 개별 유지 용량은 개별 유도 용량의 약 100%일 수 있거나, 개별 유도 용량의 약 75% 이하, 개별 유도 용량의 약 50% 이하, 개별 유도 용량의 약 40% 이하, 개별 유도 용량의 약 25% 이하, 또는 개별 유도 용량의 약 20% 이하일 수 있다. 일부 측면에서, 하나 이상의 개별 유지 용량은 500, 450, 400, 350, 300, 250, 200, 150, 100, 및 50 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나 이상의 개별 유도 용량은 정맥 주사를 통한 약 500 mg일 수 있다. 하나 이상의 개별 유도 용량은 2주만큼 서로 분리될 수 있다.
일부 측면에서, 본 발명은 염증성 장 질환 (IBD)의 징후 및 증상을 개선하기에 충분한 환자에서의 IBD를 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 환자에게 항-TNF-유사 리간드 1A (TL1A) 항체를 유도 투약 레지멘으로 투여하는 것을 포함하며, 상기 유도 투약 레지멘은 정맥내 주사를 통해 2주마다 500 mg의 복수의 개별 유도 용량을 포함한다.
유도 투약 레지멘은 적어도 12주 동안 계속될 수 있다.
유지 투약 레지멘은 적어도 2, 3, 4 또는 6개월 동안 유지될 수 있다.
유도 투약 레지멘에 따라, 환자는 임상 반응을 특징으로 하는 IBD의 징후 및 증상에서의 개선을 경험할 수 있다. 용어 "임상 반응"은 적어도 30% 변화와 함께 총 메이요 점수에서 베이스라인으로부터 적어도 3 포인트 감소이며, 직장 출혈 하위점수에서 적어도 1-포인트 감소 또는 0 또는 1의 절대 점수를 동반한다.
약어 "메이요"는 궤양성 결장염 활성 평가를 위한 메이요 스코어링 시스템을 의미한다. "적응적 메이요 점수"는 PGA 하위점수 없이 0 내지 9 범위의 메이요 점수의 3개의 하위점수를 갖는 적응적 메이요 점수 시스템을 지칭한다.
유도 투약 레지멘에 따라, 환자는 내시경적 반응을 특징으로 하는 IBD의 징후 및 증상에서의 개선을 경험할 수 있다. 용어 "내시경적 반응"은 메이요 내시경적 하위점수 0 또는 1을 지칭한다.
유도 투약 레지멘에 따라, 환자는 임상적 완화를 특징으로 하는 IBD의 징후 및 증상에서의 개선을 경험할 수 있다. 용어 "임상적 완화"는 12-포인트 총 메이요 점수: 개별 하위점수 >1 없이 총 메이요 점수 ≤2를 기반으로 한다.
유도 투약 레지멘에 따라, 환자는 내시경적 완화를 특징으로 하는 IBD의 징후 및 증상에서의 개선을 경험할 수 있다. 용어 "내시경적 완화"는 메이요 내시경적 하위점수 0을 지칭한다.
유도 투약 레지멘에 따라, 환자는 깊은 완화를 특징으로 하는 IBD의 징후 및 증상에서의 개선을 경험할 수 있다. 용어 "깊은 완화"는 총 메이요 점수가 2 포인트 이하이고 개별 하위점수가 1 포인트를 초과하지 않고 내시경적 및 직장 출혈 하위점수 둘 다가 0인 것을 지칭한다.
유도 투약 레지멘에 따라, 환자는 증상 완화를 특징으로 하는 IBD의 징후 및 증상에서의 개선을 경험할 수 있다. 용어 "증상 완화"는 총 메이요 점수가 2 포인트 이하이고 개별 하위점수가 1 포인트를 초과하지 않고 직장 출혈 및 대변 빈도 하위점수 둘 다가 0인 것을 지칭한다.
유도 투약 레지멘에 따라, 환자는 내시경적 개선을 특징으로 하는 IBD의 징후 및 증상에서의 개선을 경험할 수 있다. 용어 "내시경적 개선" ("EI")은 메이요 내시경적 하위점수에서 ≥1 포인트 감소 또는 ≤1의 절대 내시경적 점수를 지칭한다.
유도 투약 레지멘에 따라, 환자는 환자가 유지 투약 레지멘을 받는 동안 유지되는 IBD의 징후 및 증상에서의 개선을 경험할 수 있다.
본 발명의 일부 측면에서, 항-TL1A 항체로의 유도 투약 레지멘은 항-TL1A 항체로의 치료 시작 후 적어도 14주까지 IBD의 징후 및 증상을 효과적으로 개선한다. IBD의 징후 및 증상의 이러한 개선은 메이요 내시경적 하위점수에서의 개선을 특징으로 할 수 있다. 환자의 메이요 내시경적 하위점수의 감소는 적어도 1, 2 또는 3 또는 그 초과의 정수일 수 있다.
IBD의 징후 및 증상에서의 개선은 0 또는 1, 2, 또는 3의 메이요 내시경적 하위점수를 갖는 환자를 특징으로 할 수 있다. IBD의 징후 및 증상에서의 개선은 0, 1, 2, 또는 3의 총 메이요 점수를 갖는 환자를 특징으로 할 수 있다. IBD의 징후 및 증상에서의 개선은 5 미만의 로바츠 조직병리학 지수 (RHI)를 갖는 환자를 특징으로 할 수 있다. IBD의 징후 및 증상에서의 개선은 3.2 미만의 게보스 지수를 갖는 환자를 특징으로 할 수 있다.
IBD의 징후 및 증상에서의 개선은 적어도 2, 3, 4, 6 또는 12개월 동안의 유지 투약 레지멘 동안 유지될 수 있다.
일부 측면에서, 본 발명은 환자에서 염증성 장 질환 (IBD)을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 방법은 환자에게 항-TNF-유사 리간드 1A (TL1A) 항체를 항-TL1A 항체로의 치료 시작 후 적어도 12주까지 IBD의 징후 및 증상을 개선하기에 충분한 유도 투약 레지멘으로 투여하는 것을 포함하며, 상기 유도 투약 레지멘은 2주 간격으로 투여되는 각각 500 mg의 6개의 개별 유도 용량을 포함하며, 여기서 방법은 환자에게 유도 투약 레지멘의 완료 후 후속 유지 투약 레지멘을 투여하는 것을 추가로 포함하며, 상기 유지 투약 레지멘은 복수의 개별 유지 용량을 포함하고, 각각의 개별 유지 용량은 개별 유도 용량의 75% 이하이고, 여기서 각각의 개별 용량은 적어도 4주만큼 서로 분리된다.
일부 측면에서, 환자는 항-TL1A 항체를 투여하기 전에 코르티코스테로이드로 이전에 치료되었다. 일부 측면에서, 환자는 종양 괴사 인자 억제제, 항-인테그린, 아자티오프린, 6-메르캅토퓨린, 및 메토트렉세이트로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료로 이전에 치료되었다.
일부 측면에서, 환자는 제2주 내지 제26주의 치료에서 베이스라인으로부터 적어도 50%의 분변 칼프로텍틴 감소를 나타낸다. 일부 측면에서, 환자는 제2주 내지 제26주의 치료에서 베이스라인으로부터 적어도 60%의 분변 칼프로텍틴 감소를 나타낸다. 일부 측면에서, 환자는 제2주 내지 제26주의 치료에서 베이스라인으로부터 hsCRP의 감소를 나타낸다.
일부 측면에서, IBD는 궤양성 결장염 (UC)이다. 일부 측면에서, 환자는 중등도 내지 중증 궤양성 결장염을 갖는다. 용어 "중등도 내지 중증 궤양성 결장염"은 적응적 메이요 점수가 5 내지 9이고 내시경적 하위점수가 2 또는 3인 것으로 정의된다.
본 발명의 일부 측면에서, 항-TL1A 항체는 서열식별번호: 1에 제시된 서열을 갖는 가변 중쇄 영역으로부터의 3개의 CDR 및 서열식별번호: 2에 제시된 서열을 갖는 가변 경쇄 영역으로부터의 3개의 CDR을 포함한다 .
본 발명의 일부 측면에서, 항-TL1A 항체는 서열식별번호: 3에 제시된 서열을 갖는 HCDR1, 서열식별번호: 4에 제시된 서열을 갖는 HCDR2, 서열식별번호: 5에 제시된 서열을 갖는 HCDR3, 서열식별번호: 6에 제시된 서열을 갖는 LCDR1, 서열식별번호: 7에 제시된 서열을 갖는 LCDR2, 및 서열식별번호: 8에 제시된 서열을 갖는 LCDR3을 포함한다.
본 발명의 일부 측면에서, 항-TL1A 항체는 서열식별번호: 1에 제시된 서열을 갖는 가변 중쇄 영역 및 서열식별번호: 2에 제시된 서열을 갖는 가변 경쇄 영역을 포함한다.
본 발명의 일부 측면에서, 항-TL1A 항체는 서열식별번호: 9에 제시된 서열을 갖는 중쇄 및 서열식별번호: 10에 제시된 서열을 갖는 경쇄를 포함하며, 여기서 서열식별번호: 9의 중쇄 아미노산 서열의 C-말단 리신 (K)은 임의적이다.
본 발명의 일부 측면에서, 항-TL1A 항체는 ATCC 수탁 번호 PTA-120639를 갖는 1D1 1.31 VH로 기탁된 벡터의 삽입물의 핵산 서열에 의해 코딩되는 VH 및 ATCC 수탁 번호 PTA-120640을 갖는 1D1 1.31 VL로 기탁된 벡터의 삽입물의 핵산 서열에 의해 코딩되는 VL을 포함한다.
본 발명의 일부 측면에서, 항-TL1A 항체는 서열식별번호: 1에 제시된 서열을 갖는 가변 중쇄 영역 및 서열식별번호: 2에 제시된 서열을 갖는 가변 경쇄 영역을 포함하는 항-TL1A 항체와 결합에 대해 경쟁한다.
본 발명의 일부 측면에서, 항-TL1A 항체는 ATCC 수탁 번호 PTA-120639를 갖는 1D1 1.31 VH로 기탁된 벡터의 삽입물의 핵산 서열에 의해 코딩되는 VH 및 ATCC 수탁 번호 PTA-120640을 갖는 1D1 1.31 VL로 기탁된 벡터의 삽입물의 핵산 서열에 의해 코딩되는 VL을 포함하는 항체와 결합에 대해 경쟁한다.
본 발명의 일부 측면에서, 항-TL1A 항체는 서열식별번호: 4 및 11; 서열식별번호: 4 및 12; 서열식별번호: 4 및 13; 서열식별번호: 4 및 14; 서열식별번호: 4 및 15; 서열식별번호: 4 및 16; 서열식별번호: 4 및 17; 서열식별번호: 4 및 18; 서열식별번호: 4 및 19; 서열식별번호: 20 및 24; 서열식별번호: 21 및 25; 서열식별번호: 22 및 26; 서열식별번호: 23 및 27; 서열식별번호: 28 및 29; 서열식별번호: 30 및 31; 및 서열식별번호: 30 및 31로 이루어진 군으로부터 선택된 서열 쌍을 포함한다.
본 발명의 일부 측면에서, 방법은 하기 단계를 추가로 포함한다:
a) 환자로부터의 샘플에서 하나 이상의 후보 유전자의 발현 수준을 결정하는 단계,
b) 샘플이 하나 이상의 후보 유전자의 비정상적 발현 수준을 함유하는 것을 확인하는 단계,
c) 유도 투약 레지멘 또는 개별 유도 용량의 항-TL1A 항체를 환자에게 투여하는 단계.
환자가 하나 이상의 후보 유전자의 비정상적 발현 수준을 갖는지 여부를 결정하는 것은 환자로부터 샘플을 수득하거나 또는 수득했던 것에 의해 이루어질 수 있다. 샘플은 조직 샘플일 수 있다. 샘플은 IBD 염증 부위로부터의 조직 샘플일 수 있다. 샘플은 말초 혈액 샘플일 수 있다. 샘플은 장 생검 샘플일 수 있다.
방법은 환자가 하나 이상의 후보 유전자의 비정상적 수준을 발현하는지를 결정하기 위해 샘플에 대해 검정을 수행하거나 또는 수행했던 단계를 추가로 포함할 수 있다.
일부 측면에서, 샘플이 하나 이상의 후보 유전자의 비정상적 수준을 함유하는 경우, 방법은 환자에게 유도 투약 레지멘 또는 유도 용량의 항-TL1A 항체를 투여하는 추가 단계를 제공한다.
일부 측면에서, 환자가 유도 투약 레지멘 또는 개별 유도 용량의 항-TL1A 항체에 대해 비-반응성일 위험은 하나 이상의 후보 유전자의 비정상적 수준을 갖는 환자에서 더 낮다.
일부 측면에서, 본 발명은 환자에서 염증성 장 질환 (IBD)을 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 환자로부터의 샘플에서 하나 이상의 후보 유전자의 발현 수준을 결정하는 단계,
b) 샘플이 하나 이상의 후보 유전자의 비정상적 발현 수준을 함유하는 것을 확인하는 단계,
c) 유도 투약 레지멘 또는 개별 유도 용량의 항-TNF-유사 리간드 1A (TL1A) 항체를 환자에게 투여하는 단계.
하나 이상의 후보 유전자는 IL-1B, IL-23A, IFNG, IL-12RB1, IL-21R, IRF4, BATF, CD80/86, HLA-DRB5/DQB1/DRB1, HLA-DRA, CD40, ICOS, MMP3, MMP7, MMP10, 및 CHI3L로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 하나 이상의 후보 유전자는 IL-1B, IL-23A, IFNG, IL-12RB1, IL-21R, IRF4, 및 BATF로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 하나 이상의 후보 유전자는 CD80/86, HLA-DRB5/DQB1/DRB1, HLA-DRA, CD40, 및 ICOS로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 하나 이상의 후보 유전자는 MMP3, MMP7, MMP10 및 CHI3L로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
하나 이상의 후보 유전자는 SOWAHB, COLCA2, TBX20, FRZB, HOXB5, NET1, FOXD2, DESI1, PARK2, PKDREJ, IL-1B, IL-23A, IFNG, IL-12RB1, IL-21R, IRF4, BATF, CD80/86, HLA-DRB5/DQB1/DRB1, HLA-DRA, CD40, ICOS, MMP3, MMP7, MMP10, 및 CHI3L로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
하나 이상의 후보 유전자는 SOWAHB, COLCA2, TBX20, FRZB, HOXB5, NET1, FOXD2, DESI1, PARK2, 및 PKDREJ로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 하나 이상의 후보 유전자는 SOWAHB를 포함할 수 있다. 하나 이상의 후보 유전자는 SOWAHB, 및 COLCA2, TBX20, FRZB, HOXB5, NET1, FOXD2, DESI1, PARK2, 및 PKDREJ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나 이상의 후보 유전자를 포함할 수 있다. 하나 이상의 후보 유전자는 SOWHAB 및 COLCA2, 및 SOWAHB, COLCA2, TBX20, FRZB, HOXB5, NET1, FOXD2, DESI1, PARK2, 및 PKDREJ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나 이상의 후보 유전자를 포함할 수 있다. 하나 이상의 후보 유전자는 SOWAHB, COLCA2, 및 TBX20, 및 FRZB, HOXB5, NET1, FOXD2, DESI1, PARK2, 및 PKDREJ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나 이상의 후보 유전자를 포함할 수 있다.
일부 측면에서, 방법은 SOWAHB, COLCA2, TBX20, FRZB, HOXB5, NET1, FOXD2, DESI1, PARK2, 및 PKDREJ로 이루어진 군으로부터 선택된 2, 또는 3, 또는 4, 또는 5, 또는 6, 또는 7, 또는 8 또는 9, 또는 10개의 후보 유전자를 제공한다.
하나 이상의 후보 유전자의 비정상적 발현 수준은 하나 이상의 후보 유전자의 mRNA 또는 발현된 단백질 수준에 기초할 수 있다. 하나 이상의 후보 유전자의 비정상적 발현 수준은 하나 이상의 후보 유전자의 mRNA 수준에 기초할 수 있다.
하나 이상의 후보 유전자의 발현 수준은 IBD 또는 UC를 앓고 있지 않는 건강한 개체에 대한 하나 이상의 후보 유전자의 발현 수준에 기초하는 베이스라인 발현 수준과 비교될 수 있다.
하나 이상의 후보 유전자의 발현 수준은 항-TL1A 항체 치료에 비-반응성인 개체에 대한 추정된 발현 수준에 기초하는 베이스라인 발현 수준과 비교될 수 있다.
하나 이상의 후보 유전자의 비정상적 발현 수준은 베이스라인 수준으로부터 적어도 50% 더 크거나 더 작을 수 있다. 하나 이상의 후보 유전자의 비정상적 발현 수준은 베이스라인 수준으로부터 적어도 2배, 5배, 10배, 50배, 100배, 500배 또는 1000배 더 크거나 더 작다.
일부 측면에서, 하나 이상의 후보 유전자가 SOWAHB, COLCA2, FRZB, HOXB5, NET1, FOXD2, PARK2, 및 PKDREJ로 이루어진 군으로부터 선택된 경우, 비정상적 발현 수준은 상승된 수준일 수 있다. 일부 측면에서, 하나 이상의 후보 유전자가 TBX20 및 DESI1로 이루어진 군으로부터 선택된 경우, 비정상적 발현 수준은 감소된 수준이다.
일부 측면에서, 본 발명은 염증성 장 질환 (IBD)을 앓고 있는 환자를 항-TNF-유사 리간드 1A (TL1A) 항체를 사용하여 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 하기 단계:
a) 환자로부터 생물학적 샘플을 수득하거나 또는 수득했던 것에 의해 환자가 TNFSF15에 대해 일배체형 A, B 또는 C인지 여부를 결정하는 단계;
b) 환자가 TNFSF15에 대해 일배체형 A, B 또는 C의 것인지를 결정하기 위해 생물학적 샘플에 대해 유전자형결정 검정을 수행하거나 또는 수행했던 단계
를 포함하며;
여기서 환자가 유도 투약 레지멘 또는 개별 유도 용량의 항-TL1A 항체에 대해 비-반응성일 위험은 일배체형 B의 환자에서보다 일배체형 A 또는 일배체형 C의 환자에서 더 낮고, 추가로, 하기 중 하나 또는 이들 둘 다이다:
(a) 환자가 TNFSF15에 대해 일배체형 B의 것인 경우, 일배체형 A 또는 C의 환자에게 제공되는 개별 유지 용량에 비해 증가된 개별 유지 용량을 제공하는 유지 투여량 레지멘의 항-TL1A 항체를 환자에게 투여하고;
(b) 환자가 TNFSF15에 대해 일배체형 B의 것인 경우, 일배체형 A 또는 C의 환자에게 제공되는 개별 유지 용량 사이의 시간 간격에 비해 개별 유지 용량 사이의 감소된 시간 간격을 제공하는 유지 투여량 레지멘의 항-TL1A 항체를 환자에게 투여한다.
일부 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함한다:
a) 환자로부터의 대변 샘플에서 하나 이상의 후보 박테리아 균주의 수준을 결정하는 단계,
b) 대변 샘플이 하나 이상의 후보 박테리아 균주의 상승된 수준을 함유하는 것을 확인하는 단계,
c) 유도 용량의 항-TL1A 항체를 환자에게 투여하는 단계.
일부 측면에서, 후보 박테리아 균주는 스트렙토코쿠스 살리바리우스, 스트렙토코쿠스 파라산구이니스, 및 헤모필루스 파라인플루엔자에로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함한다:
a) 환자로부터의 대변 샘플에서 하나 이상의 후보 박테리아 균주의 수준을 결정하는 단계,
b) 대변 샘플이 하나 이상의 후보 박테리아 균주의 감소된 수준을 함유하는 것을 확인하는 단계,
c) 유도 용량의 항-TL1A 항체를 환자에게 투여하는 단계.
일부 측면에서, 후보 박테리아 균주는 루미노코쿠스 알부스, 루미노코쿠스 칼리두스, 루미노코쿠스 브로미이, 루미노코쿠스 그나부스, 및 비피도박테리움 비피둠으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 측면에서, 하나 이상의 후보 박테리아 균주의 수준은 IBD 또는 UC를 앓고 있지 않는 건강한 개체에 대한 하나 이상의 후보 박테리아 균주의 수준에 기초하는 베이스라인 박테리아 수준과 비교된다. 일부 측면에서, 하나 이상의 후보 박테리아 균주의 수준은 항-TL1A 항체 치료에 대해 비-반응성인 개체에 대한 후보 박테리아 균주의 추정된 수준에 기초하는 베이스라인 박테리아 수준과 비교된다.
일부 측면에서, 하나 이상의 후보 박테리아 균주의 수준은 적어도 베이스라인 박테리아 수준으로부터 적어도 50%, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 500배, 1000배 더 크거나 더 작다.
일부 측면에서, 본 발명은 IL-23 길항제로의 치료를 추가로 포함한다.
본 발명은 항-TL1A 항체 치료로의 초기 또는 계속적인 치료로부터 이익을 얻을 가능성이 있는 염증성 장 질환을 갖는 환자를 확인하고, 임의적으로 상기 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 환자를 SOWAHB, COLCA2, TBX20, FRZB, HOXB5, NET1, FOXD2, DESI1, PARK2, PKDREJ, IL-1B, IL-23A, IFNG, IL-12RB1, IL-21R, IRF4, BATF, CD80/86, HLA-DRB5/DQB1/DRB1, HLA-DRA, CD40, ICOS, MMP3, MMP7, MMP10, 및 CHI3L로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 후보 유전자의 비정상적 수준을 함유하는 것으로 확인하는 단계;
(b) 상기 환자에서 염증성 대식세포, TH17, ILC3, OX40, OX40L, IFNγ, ILC2, IL-13, MMP, 조직 리모델링, 섬유증, 에스. 살리바리우스의 장 집단, 에스. 파라산구이니스의 장 집단, 및 에이치. 파라인플루엔자에의 장 집단으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이 투여 후 감소되는 조건 하에 항-TL1A 항체를 상기 환자에게 투여하거나 또는 투여했던 단계.
키트
본 발명은 또한 본원에 기재된 임의의 또는 모든 항-TL1A 항체를 포함하는 키트를 제공한다. 본 발명의 키트는 본원에 기재된 항-TL1A 항체 및 본원에 기재된 본 발명의 임의의 방법에 따른 사용에 대한 설명서를 포함하는 하나 이상의 용기를 포함한다. 일반적으로, 이들 설명서는 상기 기재된 치료적 치료를 위한 항-TL1A 항체의 투여에 대한 설명을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단일-용량 투여 단위를 생성하기 위한 키트가 제공된다. 특정 실시양태에서, 키트는 건조 단백질을 갖는 제1 용기 및 수성 제형을 갖는 제2 용기 둘 다를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 단일 및 다중-챔버 사전-충전된 시린지 (예를 들어, 액체 시린지 및 리오시린지)를 포함하는 키트가 포함된다.
항-TL1A 항체의 사용과 관련된 설명서는 일반적으로 의도된 치료를 위한 투여량, 투약 스케줄 및 투여 경로에 대한 정보를 포함한다. 용기는 단위 용량, 벌크 패키지 (예를 들어, 다중-용량 패키지) 또는 하위-단위 용량일 수 있다. 본 발명의 키트에 제공되는 설명서는 전형적으로 라벨 또는 패키지 삽입물 (예를 들어, 키트에 포함된 종이 시트)에 기록된 설명서이지만, 기계-판독가능 설명서 (예를 들어, 자기 또는 광학 저장 디스크에 담긴 설명서)도 허용된다.
본 발명의 키트는 적합한 패키징에 있다. 적합한 패키징은 바이알, 병, 단지, 유연한 패키징 (예를 들어, 밀봉된 마일러 또는 플라스틱 백) 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 또한, 흡입기, 비강 투여 장치 (예를 들어, 분무기) 또는 미니 펌프와 같은 주입 장치와 같은 특정 장치와 함께 사용하기 위한 패키지가 고려된다. 키트는 멸균 접근 포트를 가질 수 있다 (예를 들어, 용기는 정맥내 용액 백 또는 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개를 갖는 바이알일 수 있음). 용기는 또한 멸균 접근 포트를 가질 수 있다 (예를 들어, 용기는 정맥내 용액 백 또는 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개를 갖는 바이알일 수 있음). 조성물 중 적어도 하나의 활성제는 항-TL1A 항체이다. 용기는 제2의 제약 활성제를 추가로 포함할 수 있다.
키트는 버퍼 및 설명적 정보와 같은 추가 구성요소를 임의적으로 제공할 수 있다. 일반적으로, 키트는 용기 및 용기 상에 있거나 용기와 연관된 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함한다.
실시예
실시예 1
본원에 기재된 2a상, 단일 아암 연구 (TUSCANY; NCT02840721)는 시몬의 2-스테이지 설계를 사용하였다 (Simon R. Control Clin Trials 1989;10:1-10). 중등도 내지 중증 활성 UC를 갖는 참가자가 7회 용량 동안 500 mg PF-06480605 Q2W의 60분 IV 주입을 받는 제1 스테이지에 등록되었다. 유도 기간은 최대 6주의 스크리닝 기간 후 베이스라인과 제12주 사이에 이루어졌으며, 내시경적 평가는 마지막 용량 2주 후인 제14주에 수행되었다 (도 1). 1차 효능 종점은 대장내시경검사를 받은 12명의 평가가능한 참가자에서 시몬의 2-스테이지 설계 결정 기준 하에 제1 스테이지 종료 시 무익에 대해 평가되었다. ≤2 참가자가 내시경적 개선 (EI)을 달성하였고 어떠한 참가자도 내시경적 완화를 달성하지 못한 경우, 연구는 무익하여 중단될 것이다. 무익 기준이 충족되지 않는 경우, 제2 스테이지에서 추가 참가자 등록이 계속될 것이다.
궤양성 결장염 활성에 대한 메이요 점수
메이요 점수는 UC의 질환 활성을 측정하도록 설계된 도구이다. 메이요 스코어링 시스템은 4개의 하위점수로 이루어지며, 각각 0 내지 3으로 등급이 매겨지고 점수가 높을수록 더 중증인 질환 활성을 나타낸다 (하기 및 섹션 10.9.3 참조). 총 메이요 점수는 0 내지 12 포인트 범위의 4개 하위점수를 모두 요약한 것이다.
ㆍ 대변 빈도 (하위점수 0-3).
ㆍ 직장 출혈 (하위점수 0-3).
ㆍ 내시경검사 소견 (하위점수 0-3).
ㆍ 의사의 전반적인 평가 (하위점수 0-3).
메이요 점수를 계산하려면 참가자의 대변 빈도 및 대변 중 임의의 혈액량을 평가해야 한다. 메이요 점수는 연구 방문에 가장 가까운 가장 최근에 기록된 유효한 연속 3일로부터 참가자의 대변 일지를 기반으로 계산될 것이다. 조사자 사이트는 일지 사용에 대해 교육될 것이고, 참가자를 일지 사용에 대해 교육할 것이다. 참가자에 의해 입력된 일지 데이터는 방문할 때마다 사이트에 의해 검토될 것이다.
누락된 대변 일지 데이터가 있는 경우, 메이요 점수 계산을 위한 연구 방문에 가까운 5일 이내 (및 베이스라인 방문인 경우 방문 전)에 보고된 가장 최근 이용가능한 3일로부터 평균을 취할 것이다. 메이요 점수 계산 무효 일은 장 제조일, 내시경검사일 및 내시경적 시술 후 1일이다.
연구 방문에 가까운 5일 이내 (및 베이스라인 방문인 경우 방문 전)에 보고된 이용가능한 유효일이 단지 2일만 있는 경우, 5일 이내에 보고된 일지 데이터가 있는 한, 제한된 이용가능한 데이터로부터 평균을 취할 것이다. 이 경우, 대변 빈도 및 직장 출혈 하위점수는 누락으로 간주될 것이다. 직장 출혈 하위점수는 평균이 >0 내지 <1인 경우 반올림될 것이다.
참가자
≥18세 및 ≤75세 (또는 대한민국에 등록된 경우 ≥19세 및 ≤75세)의 남성 및 여성 참가자는 하기의 주요 포함 기준을 충족하는 경우 참여 자격이 있었다: 총 메이요 점수가 ≥6이고, 직장 출혈 점수가 ≥1이고, 내시경적 하위점수가 ≥2인 스크리닝 대장내시경검사로 정의된 ≥4개월 동안의 중등도 내지 중증 활성 UC의 진단; 스크리닝 대장내시경검사에서 확인된 직장 이외의 활성 질환, 및 UC에 대한 ≥1 기존 요법, 즉 코르티코스테로이드, 면역억제제, 면역조정제, 또는 항-인테그린에 대한 부적절한 반응, 반응 상실 또는 불관용. 참가자는 하기 주요 제외 기준 중 임의의 것을 충족하는 경우 부적격이었다: 불확정 결장염, 허혈성 결장염, 방사선 결장염, 게실 질환, 현미경적 결장염 또는 크론병의 진단; 연구 중에 일어날 수술에 대한 임박한 필요 또는 사전 스케줄링된 예약; 결장 이형성증, 신생물, 독성 거대결장증, 원발성 경화성 담관염 또는 결장 협착의 존재; 결장 또는 소장 기공, 폐색 또는 절제, 또는 이식된 기관의 병력; 활성 장 감염, 인간 면역결핍 바이러스 감염, 결핵 감염 또는 다른 유의한 동시 의학적 병태의 존재; 스크리닝 시 비정상적 실험실 파라미터, 또는 베이스라인 이전 2주 이내에 >9 mg/일의 경구 부데소나이드 또는 >20 mg/일의 프레드니손 또는 동등한 경구 전신 코르티코스테로이드 용량을 받았거나 받을 것으로 예상되는 참가자; 베이스라인 이전 2주 이내에 5-ASA 또는 코르티코스테로이드 관장제/좌제의 IV, 근육내 (비경구) 또는 국소 (직장) 치료; 베이스라인 이전 8주 이내의 인플릭시맙, 아달리무맙 또는 골리무맙; 또는 베이스라인 이전 12주에 베돌리주맙.
안전성 평가
PF-06480605의 안전성 및 내약성을 조사하는 것이 이 연구의 1차 목적이었다. 심각한 AE (SAE) 및 치료-관련된 치료-발생 유해 사례 (TEAE)를 포함한 TEAE는 조절 활성에 대한 의학 사전 (Medical Dictionary for Regulatory Activities: MedDRA) 코딩 사전 버전 21.0에 따라 보고되었다. SAE는 사망을 초래하였거나, 생명을 위협하였거나, 입원이 필요하였거나, 장애 또는 선천적 이상을 초래하였던 임의의 TEAE였다. 아스파르테이트 트랜스아미나제, 알라닌 아미노트랜스퍼라제 및 총 빌리루빈을 포함한 실험실 파라미터가 또한 약물-유발된 간 손상의 징후에 대해 모니터링되었으며, 활력 징후가 다른 이상에 대해 모니터링되었다.
효능 평가
치료 효능은 UC에서 질환 활성을 측정하기 위한 도구인 메이요 점수 (Schroeder et al. N Engl J Med 1987;317:1625-1629)에 기반하여 평가되었다. 메이요 스코어링 시스템은 0 내지 12 포인트의 범위이며, 4개의 하위점수 (대변 빈도, 직장 출혈, 내시경검사 소견, 의사의 전반적인 평가)를 포함하고, 각각 0 내지 3으로 등극이 매겨지고, 점수가 높을수록 더 중증인 질환 활성에 상응한다. 1차 효능 종점은 취약성 없이 메이요 내시경적 하위점수 0 또는 1로 정의되는 제14주에서의 EI였다. 1차 종점의 객관적이고 일관된 평가를 보장하기 위해, 메이요 내시경적 하위점수는 기본 제공 판정을 갖는 맹검의 중심 판독 대장내시경검사 이미지를 통해 결정되었다. 2차 효능 종점은 제14주에서의 완화 (개별 하위점수 >1 없이 총 메이요 점수 ≤2) 및 내시경적 완화 (메이요 내시경적 하위점수 0)였다.
탐구 종점은 제14주에서의 임상적 완화 (메이요 내시경적 하위점수가 0 또는 1이고, 취약성이 없고, 대변 빈도 및 직장 출혈 하위점수가 0인 것으로 정의됨), 부분적 메이요 점수의 베이스라인으로부터의 변화, 제14주에서의 임상 반응 (총 메이요 점수가 베이스라인으로부터 적어도 3 포인트 및 적어도 30% 감소되고, 직장 출혈 하위점수가 적어도 1 포인트 감소되거나 절대 하위점수가 0 또는 1인 것으로 정의됨), 및 최소 조직학적 활성 (≤3.2의 게보스 지수 [GI] 또는 ≤5의 로바츠 조직병리학 지수 [RHI]로 정의됨) (Sands BE, Peyrin-Biroulet L, Loftus EV, Jr., et al. Vedolizumab versus adalimumab for moderate-to-severe ulcerative colitis. N Engl J Med 2019;381:1215-1226) 및 제14주에서의 조직학적 완화 (GI ≤3.0 또는 RHI ≤6로 정의됨)을 포함하였다.
약동학 및 면역원성 평가
다른 2차 종점은 약동학 (PK), 가용성 TL1A (sTL1A) 농도, 분변 칼프로텍틴 및 고민감도 C 반응성 단백질 (hsCRP)을 포함한 바이오마커의 분석을 포함하였다. 항-약물 항체 (ADA) 및 중화 항체 (NAb)의 발생은 각각 리간드 결합 및 세포-기반 면역원성 검정을 이용하여 결정되었다.
통계 분석
이 연구는 가설 H 0 (귀무):p ≤6% 대 H 1 (대립):p ≥41% (여기서 6%는 토파시티닙 10 mg21 (OCTAVE 유도 1 [NCT01465763]; OCTAVE 유도 2 [NCT01458951])의 2개의 3상 유도 연구의 재분석을 기반으로 항-TNF 경험된 참가자에서 관찰된 위약 EI 비율이었고, 41%는 변형 약물의 효과에 상응함)로 제14주 (p)에 EI를 달성한 참가자의 비율을 검정하는 시몬의 2-스테이지 설계를 기반으로 설계되었다. 설계의 제1 스테이지 완료 시, 무익 분석을 위해 12명의 평가가능한 참가자를 갖도록 계획되었다. 무익 기준이 충족되지 않는 경우, 적어도 36명의 평가 가능한 참가자가 연구를 완료할 때까지 등록을 계속하였다. 1차 효능 종점인 제14주에서의 EI는 균일 최소-분산 비편향 추정기 (UMVUE: uniformly minimum-variance unbiased estimator) 방법 (Jung and Kim 2004, Stat Med;23:881-896; Koyama and Chen 2008, Stat Med;27:3145-3154) 및 적어도 6/7의 계획된 용량을 받은 등록 자격이 있는 참가자로 구성된 프로토콜 순응 (PP: per-protocol) 집단으로부터의 데이터 및 제14주에 최종 대장내시경검사를 사용하는 최대 가능도 추정기 (MLE: maximum likelihood estimator) 방법을 기반으로 분석되었다. 통계적 유의성 검정을 위해, < .05의 P-값이 필요하였다. 모든 연구 종점은 설명적으로 요약되었다.
윤리학
최종 프로토콜 및 임의의 수정은 각각의 참여 센터의 임상시험 심사 위원회/독립 윤리 위원회 (Institutional Review Boards/Independent Ethics Committees)에서 심의되고 승인되었다. 연구는 헬싱키 선언 및 모든 국제 조화 우수 임상 실시 협의회 (International Council for Harmonisation Good Clinical Practice) 지침을 준수하여 수행되었다. 모든 참가자는 참여에 대한 서면 사전 동의서를 제공하였다. 모든 발명자들이 연구 데이터에 접근하였고 공개를 위한 최종 원고를 검토하고 승인하였다.
결과
참가자
총 50명의 참가자가 PF-06480605를 받았으며, 이 중 42명이 추적 연구를 완료하였다 (도 2). 참가자 인구 통계 및 베이스라인 질환 특징이 표 2에 요약되어 있다. 참가자의 대다수는 남성 (28/50, 56.0%)이었고, 대부분은 백인 (48/50, 96.0%)이었다. 평균 연령은 40.0세였다. 베이스라인에서 UC의 가장 흔한 형태는 범결장염 (24/50, 48.0%) 및 좌측 결장염 (16/50, 32.0%)이었다.
표 2. 참가자 인구 통계 및 베이스라인 질환 특징 (안전성 분석 세트)
Figure pct00005
BMI, 체질량 지수; IV, 정맥내; n, 지정된 범주에서의 참가자 수; N, 전체 참가자 수 (안전성 집단); Q2W, 2주마다; SD, 표준편차.
베이스라인에서 대부분의 참가자 (46명, 92.0%)는 UC 치료를 위해 코르티코스테로이드를 받았다. 생물학적 요법, 구체적으로 TNFi 및 항-인테그린으로의 이전 치료는 각각 36명 (72.0%) 및 28명 (56.0%)의 참가자에서 보고되었으며, 추가로 33명 (66.0%), 10명 (20.0%) 및 4명 (8.0%)의 참가자는 각각 아자티오프린, 6-메르캅토퓨린, 및 메토트렉세이트를 받았다.
안전성
평균 치료 지속기간은 82.6일이었으며, 최대 7회 용량에 대해 500 mg IV PF-06480605 Q2W에 상응한다. 대부분의 참가자 (35/50, 70.0%)는 85-98일의 PF-06480605 노출 지속기간을 가졌다. 대부분의 참가자 (46/50, 92.0%)는 7회 용량의 PF-06480605를 받았다. 참가자 2명, 1명, 및 1명이 각각 6회, 5회, 및 1회 용량(들)을 받았다. 합산하여, 33명의 참가자가 109개의 모든-인과 관계 TEAE를 보고하였다. 이 중 18개는 치료-관련되었고 8명의 참가자가 경험하였다. 3명의 참가자는 4개의 SAE를 경험하였으며, 이는 1명의 참가자에서 UC 질환 발적 및 후속 복막염 (치료-관련되지 않음), 1명의 참가자에서 UC 질환 발적 (치료-관련되지 않음), 및 1명의 참가자에서 원형 탈모증 (조사자에 의해 치료-관련된 것으로 간주됨)이었다. 이들 3명의 참가자 중 2명은 비관련된 UC 및 치료-관련된 원형 탈모증 (각각 1명의 참가자)의 SAE로 인해 PF-06480605를 중단하였지만 연구는 계속하였다. 다른 참가자 1명은 UC의 TEAE (치료-관련되지 않음)로 인해 연구를 영구적으로 중단하였다.
표 3은 모든 인과 관계 및 치료-관련된 TEAE 및 MedDRA 기관계 분류 (SOC)별 TEAE를 요약한 것이다. UC 외에 선호 용어로 가장 흔한 TEAE는 6명의 참가자 (12.0%)에서의 관절통이었으며, 이 중 1명 (2.0%)의 관절통은 치료-관련되었다. 하기가 3명의 참가자 (6.0%)에서 각각 발생하였다: 복통 (1건, 치료-관련됨 [2.0%]), 구역 (1건, 치료-관련됨 [2.0%]), 비인두염 (치료-관련되지 않음), 인두염 (치료-관련되지 않음), 요통 (1건, 치료-관련됨 [2.0%]) 및 원형 탈모증 (1건, 치료-관련됨 [2.0%]). 사망 또는 악성종양은 없었고, 활력 징후 또는 실험실 파라미터에 대한 임상적으로 유의한 소견도 없었다.
표 3. 모든-인과 관계 및 치료-관련된 TEAE, 및 SOC에 의한 TEAE의 요약 (안전성 분석 세트)
Figure pct00006
Figure pct00007
a3명의 참가자는 4가지 SAE를 경험하였다: 1명의 참가자에서 UC 및 복막염 (치료-관련되지 않음), 1명의 참가자에서 UC (치료-관련되지 않음), 및 1명의 참가자에서 원형 탈모증 (치료-관련됨).
b1명의 참가자는 UC (치료-관련되지 않음)로 인해 연구로부터 영구적으로 중단되었다.
2명의 참가자는 치료를 중단하였지만 연구를 계속하였다: 1명은 UC (치료-관련되지 않음)에 기인하고, 1명은 원형 탈모증 (치료-관련됨)에 기인함.
AE, 유해 사례; IV, 정맥내; n, 지정된 범주에서의 참가자 수;
Q2W, 2주마다; SAE, 심각한 유해 사례; SOC, 기관계 분류;
TEAE, 치료-발생 유해 사례; UC, 궤양성 결장염.
효능
PP 집단의 제14주에서의 EI는 사례의 38.2%에서 관찰되었으며 (UMVUE 기준), 2, 2/3, 및 3의 베이스라인 내시경적 하위점수를 갖는 참가자에서 35.0-60.0% 범위였다 (MLE 기준; 표 5). 이 결과는 통계적으로 유의하였으며, 6%의 귀무 가설은 <　.001의 P-값으로 기각되었다 (UMVUE). 4개의 민감도 분석은 제14주에서 EI의 1차 종점에 대한 MLE 분석과 유사한 결과를 산출하였다.
제14주 (2차 종점)에 완화 및 내시경적 완화를 달성한 참가자의 비율은 비-반응자 귀속을 갖는 전체 분석 세트 (FAS)에서 MLE 방법을 이용하여 각각 24.0% 및 10.0%였다 (표 6). 내시경적, 대변 빈도 및 직장 출혈 하위점수를 기반으로 한 제14주에서의 임상적 완화는 탐구 종점이었다. FAS 집단으로부터의 데이터에 MLE 방법을 이용하여, 9명의 참가자 (18.0% 완화율; 클로퍼-피어슨(Clopper-Pearson) 95% CI 8.58-31.44)가 제14주에 임상적 완화를 달성하였다. 또 다른 탐구 종점은 부분적 메이요 점수에서 베이스라인으로부터의 변화였다. 베이스라인으로부터의 평균 감소가 제2주부터 제12주까지 관찰되었으며, 이 감소는 제26주까지 유지되었다 (도 3). 마지막으로, 36/50명의 참가자 (72.0%)가 제14주에 임상 반응을 달성하였다.
연구를 완료한 42명의 참가자 중, 제14주에 14명 (33.3%)은 RHI ≤5, 20명 (47.6%)은 GI ≤3.2를 가졌으며, 이는 최소한의 조직학적 활성을 입증한다. 등록된 50명의 참가자 중, 제14주에 조직학적 완화에 도달한 비율은 40.0% (GI ≤3.0 또는 RHI ≤6)였다.
PK 및 면역원성
최대 7회 용량 동안 다중 IV 500 mg PF-06480605 Q2W 투여 후, 최대 농도는 0.0993 내지 1.24 mg/mL 범위였으며, 19일의 반감기를 갖는 2상 감소가 뒤따랐다. 총 sTL1A 농도는 베이스라인으로부터 증가하였으며, 제8주에 평균 8267.5 pg/mL (범위 744-20718 pg/mL)로 정점을 찍었고, 제26주까지 베이스라인보다 높게 유지되었다. 이러한 결과는 PF-06480605가 sTL1A에 결합하고 안정화하여 이의 제거를 늦춘다는 점을 감안할 때 표적 인게이지먼트를 나타내었다.17 분변 칼프로텍틴의 베이스라인으로부터의 유의한 감소 (51-78%)가 관찰되었으며, 제2주부터 제26주까지 지속되었다. 유사하게, hsCRP의 베이스라인으로부터의 지속적 감소가 제2주부터 제26주까지 관찰되었다. 총 41명의 참가자 (82.0%)가 ADA-양성이었고, 5명 (10.0%)이 NAb-양성이었다. 음성 대상체와 비교하여 ADA- 및 NAb-양성 대상체에서 제8주부터 더 낮은 표적 인게이지먼트 경향이 관찰되었다.
실시예 2 생체분석 방법
면역침전 LC-MS/MS 검정은 인간 혈청에서 총 가용성 TL1A를 측정하기 위해 개발 및 검증되었다. 총 가용성 TL1A는 면역-강화 기술을 이용하여 인간 혈청으로부터 단리된다. 샘플을 밤새 4℃에서 비오티닐화된 항-TL1A 포획 시약과 함께 인큐베이션하고 진탕한다. 이어서, 디나비즈 마이온(Dynabeads MyOne) C1 스트렙트아비딘-커플링된 자기 비드를 각각의 샘플에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하여 비오티닐화된 포획 항체에 결합된 TL1A를 추출한다. 이어서, 비드를 3회 세척한 다음, 산성 조건 하에서 비드로부터 총 TL1A를 용출한다. 연장된 서열 안정 동위원소 라벨링된 펩티드 (내부 표준)를 각각의 샘플에 첨가한 후, 트립신 분해를 37℃에서 밤새 수행한다. 모든 샘플 처리는 자동 액체 처리 로봇 (마이크로랩 STAR(Microlab STAR), 스위스 보나두츠 소재 해밀튼(Hamilton))에서 96-웰 형식으로 수행된다. 120 μL의 샘플 추출물을 맞춤형 2.1 mm ID 항-펩티드 항체 칼럼으로의 통상적인 유동 면역친화성 포획 및 300 μm ID C18 트랩 칼럼 및 75 μm ID 나노 LC 분석 칼럼으로의 용출을 포함하는 3차원 디오넥스 울리메이트(Dionex Ulimate) 3000 나노-LC 시스템에 주입한다. 시그니처 펩티드는 1 μL/min 유속의 이동상 구배를 사용하여 나노-LC 칼럼으로부터 용출된다. 써모 이지 스프레이(Thermo Easy Spray) 이온화 공급원을 갖는 써모 밴티지 트리플 쿼드러폴(Thermo Vantage Triple Quadrupole) 질량 분광측정기가 MS/MS 분석에 사용된다. 시그니처 펩티드에 대한 하나의 선택된 반응 모니터링 전이가 양이온 모드에서 TL1A를 정량화하는데 사용되며, 모든 데이터는 내부 표준 반응에 대해 정규화된다. 검증된 분석 범위는 40.0 내지 6,000 pg/mL이다. 검정은 정밀하고 정확하며, 검정 검증 동안 조사된 모든 농도에서 배치간 부정밀도는 <13.6%이고 배치간 부정확도는 -6.0 내지 0.5%이다.
면역침전 LC-MS/MS 검정은 인간 결장 조직에서 유리 가용성 TL1A를 측정하기 위해 개발 및 검증되었다. 조직 샘플은 비드 비터(Bead Beater)로 균질화되고, 유리 TL1A는 면역-강화 기술을 이용하여 인간 결장 조직으로부터 단리된다. 샘플을 밤새 4℃에서 비오티닐화된 DcR3 포획 시약과 함께 인큐베이션하고 진탕한다. 이어서, 디나비즈 T1 스트렙트아비딘-커플링된 자기 비드를 각각의 샘플에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하여 비오티닐화된 포획 항체에 결합된 TL1A를 추출한다. 이어서, 비드를 3회 세척한 다음, 산성 조건 하에서 비드로부터 유리 TL1A를 용출한다. 연장된 서열 안정 동위원소 라벨링된 펩티드 (내부 표준)를 각각의 샘플에 첨가한 후, 트립신 분해를 37℃에서 밤새 수행한다. 모든 샘플 처리는 자동 액체 처리 로봇 (마이크로랩 STAR, 스위스 보나두츠 소재 해밀튼)에서 96-웰 형식으로 수행된다. 120 μL의 샘플 추출물을 맞춤형 2.1 mm ID 항-펩티드 항체 칼럼으로의 통상적인 유동 면역친화성 포획 및 300 μm ID C18 트랩 칼럼 및 75 μm ID 나노 LC 분석 칼럼으로의 용출을 포함하는 3차원 디오넥스 울리메이트 3000 나노-LC 시스템에 주입한다. 시그니처 펩티드는 0.6 μL/min 유속의 이동상 구배를 사용하여 나노-LC 칼럼으로부터 용출된다. 써모 이지 스프레이 이온화 공급원을 갖는 써모 밴티지 트리플 쿼드러폴 질량 분광측정기가 MS/MS 분석에 사용된다. 시그니처 펩티드에 대한 하나의 선택된 반응 모니터링 전이는 양이온 모드에서 TL1A를 정량화하는데 사용되며, 모든 데이터는 내부 표준 반응에 대해 정규화된다. 검증된 분석 범위는 10 내지 400 pg/mL이다. 조직 검정이 적격이고, 이는 정밀하고 정확하며, 검정 검증 동안 조사된 모든 농도에서 배치간 부정밀도는 <14.6%이고 배치간 부정확도는 -0.8 내지 6.0%이다.
UC 환자로부터의 장 생검에 대한 전사체학적 프로파일링은 RNA 시퀀싱 (RNASeq) 기술을 이용하여 평가되었다. 혈액 및 조직으로부터 모든 샘플이 추출되고, 라이브러리는 글로빈클리어+트루Seq(GlobinClear+TrueSeq) 표준 mRNA 샘플 제조 키트를 사용하여 BGI 아메리카스 코포레이션(BGI Americas Corporation)에 의해 제조되었다. 차세대 시퀀싱은 판독 길이가 100PE인 일루미나(Illumina) HiSeq4000을 사용하여 수행되어 40 M 판독이 이루어졌다.
전사체학 분석은 limma, voom 패키지를 사용하는 선형 모델에 대한 일반 프레임워크 하에서 베이스라인에서 염증 조직과 비-염증 조직의 비교를 위한 배수 변화 및 베이스라인으로부터의 변화를 추정하여 수행되었다. 대응 t-검정의 P-값은 FDR을 제어하는 벤자미니-호크버그(Benjamini-Hochberg) 절차를 이용하여 다중 가설에 대해 조정되었다 (Benjamini and Hochberg, 1990, Stat Med, Jul;9(7):811-8). 염증 생검과 비염증 생검 사이의 베이스라인 유전자 발현의 차이를 계산하였다. 또한, 본 발명자들은 시간 및 조직 반응 (반응자 (R) 및 비-반응자 (NR)로 정의됨)의 인자를 사용하는 선형 혼합 효과 모델을 사용하여 반응자 및 비-반응자의 베이스라인으로부터의 변화를 계산하였다. 이 분석은 전사체학적 변화를 임상 반응과 서로 관련시키는데 사용된다. 1차 효능 종점은 취약성 없이 메이요 내시경적 하위점수 0 또는 1로 정의되는 제14주의 내시경적 지수였다. 1차 종점의 객관적이고 일관된 평가를 보장하기 위해, 메이요 내시경적 하위점수는 기본 제공 판정을 갖는 맹검의 중심 판독 대장내시경검사 이미지를 통해 결정되었다.
일배체형 B 및 SNP 분석
일배체형은 5개의 SNP rs3810936, rs6478108, rs6478109, rs7848647, rs7869487의 유전자형결정 데이터를 기반으로 haplo.stats R 패키지 (Lake, et al. 2003, Hum Hered. ;55(1):56-65)를 사용하여 단계적으로 수행되었다. 일배체형 B 및 SNP (대립유전자 검정)와 이진 결과의 연관 분석은 피셔(Fisher)의 정확한 검정을 이용하여 수행되었다. 일배체형 B 및 SNP의 지속적인 결과와의 연관 분석은 T-검정을 기반으로 수행되었다.
단백질 분석
혈액으로부터의 단백질 프로파일링을 미리어드/RBM 랩 메뉴(Myriad/RBM Lab Menu) 및 미리어드/RBM 시모아(Myriad/RBM Simoa) 서비스를 사용하여 분석하였다. 결측값 비율이 높은 (>50%) 단백질을 제거한 후 패널에 총 63개의 단백질이 있다. 63개 단백질 중 52개가 다운스트림 분석에 적격이다. 63개 단백질 중 10개가 미리어드 RBM 시모아(Myriad RBM Simoa)™ 서비스로 측정되었다. 선형 혼합 효과 모델을 사용하여 각각 반응자 및 비-반응자 코호트에서 베이스라인과 제2, 8 및 14주 사이의 혈액 중 log2 변환된 단백질 수준의 차이를 분석하였다 (모델은 참가자를 랜덤 효과로 취하고, 치료 지속기간을 고정 효과로 취하고 또한 나이, 성별 및 흡연을 공변량으로 조정함). P-값은 FDR 오류 발견율을 제어하는 벤자미니-호크버그 절차를 이용하여 다중 가설에 대해 조정되었다.
베이스라인 염증 조직 예측 모델 및 순열 실험으로의 검증
원시 서열 카운트는 BGI RNA-seq로부터 수득되었고, 베이스라인에서 모든 염증 조직 샘플로부터 유도된 백만 매핑된 판독당 전사 킬로베이스당 단편 (FPKM: Fragments Per Kilobase of transcript per Million mapped reads)으로 처리되었다. 본 발명자들은 반응자와 비-반응자 사이의 후보 유전자를 확인하기 위해 P-값 ≤ 5E-4를 사용한다. 오버피팅을 제한하기 위해 mlr R 패키지의 비-파라미터 피처 랭킹 알고리즘 (Bischl et al., Journal of Machine Learning Research, 17(170), 1-5)을 이용하여 상위 10개의 후보 유전자를 선택하였다. 이어서, 본 발명자들은 반응자와 비-반응자에 대한 4가지 모델 (일반화된 선형 모델 (GLMNET), 희소 부분 최소 제곱 (SPLS), 서포트 벡터 머신 (SVM) 및 랜덤 포레스트 (RF))의 예측 정확도를 평가하였다. 먼저, 본 발명자들은 수신자 작동 특징 곡선 (ROC)을 생성하고 곡선 아래 영역 (AUC)을 추정하여 5회 반복으로 5배 교차-검증 (CV)을 이용하여 선택된 모든 유전자 및 모델에 대해 내시경적 개선의 예측 능력을 요약하였다. 이어서, 본 발명자들은 R 또는 NR 상태에 관계없이 모든 유전자에 대해 랜덤 순열 검정을 수행하고, 검정을 200회 초과로 실행하고 각각의 모델에 대해 생성된 결과 AUCperms를 평가하였다. 각각의 순열에 대해, 절차는 CV로 실시되는 피처 선택, 랭킹 및 모델링 단계를 따랐다. 각각의 모델에 대한 경험적 p-값 (P값 모델 )은 하기와 같이 계산된다:
Figure pct00008
P값 모델 이 작을수록 랜덤 순열 실험에 비해 모델의 유의성을 더 잘 증명한다. R 소프트웨어는 통계 모델링 및 분석에 사용되었다.
순열 조정된 AUC는 하기와 같이 계산된다:
Figure pct00009
이 절차는 AUC perm s의 중앙값과 0.5의 예상된 귀무 AUC 사이에서 관찰된 차이의 적절한 변환에 의해 아래로 이동함으로써 관찰된 데이터로부터 AUC를 조정하였다. 본 발명자들은 또한 순열 검정 및 상기에서 계산된 동일한 이동을 사용하여 모든 방법에 대해 관찰된 데이터로부터 예측 모델의 95% CI에서 조정된 AUC 95% CI를 계산하였다. 용어: 로짓(x) = 로그(x/(1-x)))이고, 인버로짓은 exp(x)/(1+exp(x))로 로짓(x) 함수의 역으로 정의된다. 중앙값 (x)은 벡터 x의 입력값의 중앙값을 취하는 함수이다.
메타지노믹스 샘플 수집 및 처리
대변 샘플은 미생물 함량의 안정성, 엔테롬(Enterome) 표준에 따른 DNA 추출 및 품질 관리를 위해 보존제 버터와 함께 저장되었다 (Thomas et al. 2015, Future Microbiol.;10(9):1485-504). 이어서, 일루미나 플랫폼을 사용하여 전체 메타게놈 시퀀싱을 수행하여 샘플당 적어도 4천만 판독을 달성하였다. fastq 파일에서 원시 데이터의 품질은 패스트QC(FastQC) ()를 통해 평가되었다. 원시 서열은 v20150825 박테리아 데이터베이스 (GOTTCHA_BACTERIA_c4937_k24_u30_xHUMAN3x.species.tar.gz)를 사용하여 GOTTCHA 1.0c에 의한 분류학 분류에 사용되었다. 추출된 결과는 라이브러리 크기에 대해 정규화되었고, R 패키지 nlme v3.1-143에서 lme 함수를 갖는 선형 혼합-효과 모델을 사용하여 차등 풍부도 분석이 수행되었다. P-값은 오류 발견율 (FDR: False Discovery Rate)에 대한 벤자미니-호크버그 방법으로 조정되었다.
베타 다양성은 GOTTCHA 파이프라인을 사용하여 162개의 확인된 박테리아를 사용하여 추정된다. R 패키지 베타파트로부터의 bary.part 함수 [Baselga, A. in press. Separating the two components of abundance-based dissimilarity: balanced changes in abundance vs. abundance gradients. Methods in Ecology and Evolution. DOI: 10.1111/2041-210X.12029]를 사용하여 모든 샘플 간의 브레이-커티스(Bray-Curtis) 비유사성을 계산하였다.
R 패키지 vegan으로부터의 betadisper 함수 [Anderson, M.J. (2006) Distance-based tests for homogeneity of multivariate dispersions.　Biometrics　62, 245--253]를 사용하여 비유사성을 기반으로 샘플 분산의 동질성에 대한 검정을 통해 베타 다양성을 평가한다. P-값은 요법 전 및 요법 후 샘플의 ANOVA 모델로부터 계산된다.
항-TL1A PF-06480605 반응자에서 장 Th17, Th1 및 섬유증 경로의 감소
불응성 UC의 치료에서의 내시경적 개선을 달성하기 위한 항-TL1A PF-06480605의 임상적 효능을 고려하여, 장 조직에서 이러한 효과의 근본적 메커니즘을 평가하였다. 먼저, 요법 전 및 후 혈청에서 총 TL1A (약물+TL1A)를 종방향으로 측정하여 생체내에서 항-TL1A 결합의 특이성을 검증하였다. 총 혈청 TL1A의 증가 (도 4a)는 PF-06480605에 의한 TL1A의 안정화 및 이 결합의 특이성을 반영한다. 이어서, 요법 전 및 후에 생검 조직에서 TL1A (도 4b) 수준을 측정하여 장에서 PF-06480605의 영향을 평가하였다. 관찰된 조직 TL1A의 유의한 감소는 조직 TL1A를 표적화하는 PF-06480605의 효능을 검증한다. 조직 TL1A를 표적화하는 PF-06480605의 특이성 및 효능을 감안하여, 염증 및 비-염증 장 둘 다로부터의 조직 생검의 RNA-시퀀싱을 수행하여 항-TL1A 요법 후에 조정되는 장 유전자를 확인하였다. 차별적으로 조절된 유전자 세트는 (a) 질환 활성 (치료 전 염증 장 vs. 비-염증 장) (UC 전사체) 및 (b) 항-TL1A 요법 후 유전자 변화 (치료 전 염증 장 vs 치료 후 염증 장 (FC>2, FDR<0.05) (TL1A 요법 전사체)에 기반하여 정의되었다. 치료 반응 전사체에서 확인된 565개의 차별적으로 조절된 유전자 중 448개의 중복 유전자가 UC 전사체 (UC-TL1A 요법 전사체)에서 확인되었다.
본 발명자들은 TL1A-UC 반응 전사체 내에서 항-TL1A 반응과 연관된 기계적 및 세포적 경로를 확인하고자 하였다. 특히, 반응의 시그니처는 IL-1B, IL-23A, IFNG, IL-12RB1, IL-21R, IRF4, 및 BATF의 유의한 하향조절을 나타내었으며, 조직 Th17 및 Th1 세포에 대한 TL1A 차단의 잠재적 영향을 강조한다. 반응자에서 발현이 하향조절된 유전자의 또 다른 하위세트는 CD80/86, HLA-DRB5/DQB1/DRB1, HLA-DRA, CD40, ICOS를 포함하였으며, 동소내 항원 제시 세포의 모집 및 활성화에서 TL1A의 잠재적 역할을 암시한다. 또한, MMP3, MMP7, MMP10 및 CHI3L을 포함하는 세포외 기질 및 섬유증의 리모델링과 연관된 여러 유전자가 치료 반응에 따라 유의하게 하향조절되었다 (표 7).
본 발명자들은 치료 반응에서 429개의 차별적으로 발현된 유전자 세트를 사용하여 독창적 경로 분석 (캘리포니아주 소재의 퀴아젠(QIAGEN))를 수행하고, IL-17/IL-23 및 Th1 뿐만 아니라 PI3K, NF-kB, 및 ERK/MAPK를 표적화하는 신호전달 경로 (Z-점수 ≤-2)의 하향 조절을 확인하였다. 또한, 대식세포 ROS, DC 성숙 및 온코스타틴 M 신호전달 경로는 내시경적 개선이 있거나 없는 참가자에서 유의하게 감소되었다. 마지막으로, 본 발명자들은 시토리즌을 사용하여 디콘볼루션을 수행함으로써 세포 수준에서 이 조직 반응에 대한 통찰력을 얻었다 (표 8) (J Gastroenterol.　2018 Sep;53(9):1048-1064). 유전자 및 경로 분석과 일관되게, 시토리즌은 내시경적 개선과 함께 Th17 세포 (FDR = 2.55E-5) 뿐만 아니라 단핵구 (FDR = 0.0009), 수지상 세포 (FDR = 0.0001), 대식세포 (FDR = 0.0002) 및 기억 B 세포 (FDR = 0.0009)에서 유의한 하향 조절을 확인하였다.
본 발명자들은 항-TL1A의 조직 특이적인 영향을 감안하여 말초 혈액에서의 내시경적 개선에 대한 면역 바이오마커의 가능성을 평가하고자 하였다. 본 발명자들은 미리어드/RBM 시모아 및 맞춤형 플랫폼을 사용하여 베이스라인으로부터 제2, 8, 14주에 대한 차등 분석을 수행하고, 항-TL1A 요법 후 내시경적 개선을 갖는 참가자에서 FDR <0.05로 52개 단백질 중 20개를 확인하였다 (표 9). 조직 전사체학적 결과와 일치하게 단백질체학 분석은 내시경적 개선을 갖는 참가자 (FDR = 4.51E-11) 및 내시경적 개선이 없는 참가자 (FDR = 9.23E-08) 둘 다에서 IL-17A의 유의한 감소를 나타내었지만 항-TL1A 요법 후 내시경적 개선을 갖는 참가자에서 더 많이 감소되었다. 또한, 말초 혈액 분석은 조직 전사 반응에 반영되지 않는 유형 2 연관된 시토카인 IL-5 및 IL-13의 강력한 감소를 나타내었다. 이러한 결과는 말초 혈액 마커가 감소된 Th17 세포 활성화의 조직 전사 시그니처 및 내시경적 개선에 상응하는 전신 유형 2 반응의 감소를 반영할 가능성을 강조한다.
분변 메타지노믹스는 항-TL1A PF-06480605 요법 후 마이크로바이옴 변화를 정의한다
감소된 다양성 및 IBD-연관된 병원체의 확장을 특징으로 하는 활성 UC 마이크로바이옴에 뚜렷한 변화가 존재한다. 본 발명자들은 항-TL1A 요법에 반응하여 조정되는 장 마이크로바이옴의 박테리아 종을 특성화하기 위해 치료 전 및 후에 분변 DNA 샘플의 메타지노믹 시퀀싱을 수행하였다 (도 S1). 0.53의 p-값과 함께 항-TL1A 요법 전과 요법 후 사이의 분산의 동질성에 대한 검정을 이용하는 요법 전 및 요법 후로부터의 샘플의 브레이-커티스 비유사성에 기반한 주요 좌표 분석은 유의한 변화를 나타내지 않는다 (도 S1). 그러나, 종방향 풍부도 분석 (LAA)은 치료 후 박테리아 종의 유의한 변화를 밝혔다 (도 S2). 본 발명자들은 GOTTCHA 파이프라인을 사용하여 치료 전 및 후 모든 참가자의 분류군의 차등 풍부도를 평가하여 에스. 살리바리우스, (FDR=0.02), 에스. 파라산두이니스(S. parasanduinis) (FDR=0.02) 및 에이치. 파라인플루엔자에(FDR=0.035)의 풍부도에서 유의한 감소를 확인하였다 (표 10). 대조적으로, SCFA-생산 루미노코쿠스 및 비피도박테리움 비피둠 (공칭 P-값이 각각 0.022 및 0.028임)의 증가는 요법 후 증가되었다 (표 10).
TNFSF15 일배체형 및 조직 전사체는 항-TL1A PF-06480605 요법에 대한 치료 반응을 예측한다
TNFSF15에서 5개의 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP) (rs3810936, rs6478108, rs6478109, rs7848647, rs7869487)이 3개의 일배체형 (A, B, C)을 정의하는데 사용되었다. 일배체형 A 및 C는 IBD에 대한 위험 증가와 연관이 있는 반면, 일배체형 B는 IBD 환자에서 유의하게 감소된다 (Thiebaut et al. Am J Gastroenterol. 2009;104(2):384-91).
본 발명자들은 일배체형 B가 일배체형 빈도가 6.25%인 반응자 (R)에 비해 일배체형 B 빈도가 25%인 비-반응자 (NR)에서 풍부하다는 것을 발견하였지만 (P-값=0.04), 일배체형 A와 C 사이의 연관성이 확립되지 않았다. 일배체형 B 및 rs6478109 둘 다는 치료 전 염증 조직으로부터의 TNFSF15 유전자 발현 또는 TL1A 단백질과 유의하게 연관되지 않았다 (표 11).
표 11: TNFSF15 일배체형 B는 반응자 (R)에 비해 비-반응자 (NR)에서 풍부하였다.
일배체형 분석은 TNFSF15 일배체형 B가 반응자 (R)에 비해 비-반응자 (NR)에서 풍부하였음을 나타내었으며, 명목 P=0.045이고, 일배체형 B 빈도는 모든 참가자에서 18.18%였다.
Figure pct00010
본 발명자들은 반응의 조직 전사 시그니처를 감안하여 (도 4) 베이스라인 조직 전사 시그니처가 항-TL1A 요법 후 내시경적 개선을 예측할 수 있는지를 결정하고자 하였다. 본 발명자들은 49개 샘플 (32개 NR 및 17개 R)로부터 조직 전사 데이터를 쿼리하고, mlr R 패키지에서 비-파라미터 피처 랭킹 알고리즘을 이용하여 상위 10개의 후보 유전자를 선택하였다 (표 12). 본 발명자들은 이들 10개의 유전자를 적용하여 4가지 통계적 방법 (랜덤 포레스트 (RF), 희소 부분 선형 모델 (SPLS), 일반화된 선형 모델 (GLMNET) 및 서포트 벡터 머신 (SVM)) 및 순열 검정을 이용하여 내시경적 반응의 예측 모델을 생성하였다. 본 발명자들은 반응자/비-반응자 상태의 200개의 랜덤 순열을 사용하여 15,000+개의 유전자 중 상위 10개의 유전자를 선택하는 것으로부터 인플레이션을 측정함으로써, 순열 검정으로 통계적 유의성을 평가하면서 오버피팅에 대한 AUC를 조정할 수 있다. 이러한 조정 하에서, 랜덤 포레스트 알고리즘을 이용한 예측 모델은 95% CI(0.64-0.84)로 0.71의 가장 높은 순열-조정된 AUC를 산출하였고 순열-기반 p-값은 p=0.02였다 (표 12).
표 5. PF-06480605 500 mg IV Q2W로 치료된 참가자에서 제14주에 EI의 UMVUE 및 MLE 분석 (PP, 관찰된 사례)
Figure pct00011
a제14주에 EI 비율에 대한 6%의 귀무 가설 검정을 위해 P-값을 계산하였다.
b클로퍼-피어슨 방법은 MLE 분석에서 95% CI에 사용되었다.
CI, 신뢰 구간; EI, 내시경적 개선; IV, 정맥내; MLE, 최대 가능도 추정기; N, 전체 참가자 수 (PP 집단); n, EI를 갖는 참가자 수; PP, 프로토콜 순응; Q2W, 2주마다; UMVUE, 균일 최소-분산 비편향 추정기.
표 6. 제14주에 완화 및 내시경적 완화를 갖는 PF-06480605 500 mg IV Q2W로 치료된 참가자의 비율
(MLE 분석; FAS)
Figure pct00012
a제14주에 EI 비율에 대한 6%의 귀무 가설 검정을 위해 P-값을 계산하였다
CI, 신뢰 구간; EI, 내시경적 개선; FAS, 전체 분석 세트; IV, 정맥내; MLE, 최대 가능도 추정기; N, 전체 참가자 수 (PP 집단); n, 완화/내시경적 완화를 갖는 참가자 수; PP, 프로토콜 순응; Q2W, 2주마다.
Figure pct00013
표 7: 염증 및 섬유증 유전자에 영향을 미치는 기계적 및 세포적 경로는 조직에서 항-TL1A 요법과 연관됨: 항-TL1A 요법 후 inf. 생검에서 내시경적 개선이 조정된 기계적 및 세포적 경로에서 유의한 유전자는 FDR<0.05 및 |FC| > 3으로 베이스라인으로부터의 변화에 의해 확인되었다.
Figure pct00014
Figure pct00015
표 8: 생검 전사체학의 시토리즌 디콘볼루션. 시토리즌 디콘볼루션 방법을 이용하여 내시경적 개선 R 및 NR에서 벌크 RNA-seq로 inf. 및 비-inf. 생검에서 제14주에 CFB의 세포 유형 추정. (*)로 표시된 세포 유형은 FDR < 0.05를 갖는다.
Figure pct00016
Figure pct00017
표 9: 단백질체학은 내시경적 개선의 염증성 혈액 바이오마커를 확인한다. 63개 단백질 중 총 52개 단백질을 평가하고 유의한 단백질을 FDR< 0.05로 내시경적 개선 R에서 제14주에 CFB를 기반으로 선택하였다. *가 있는 모든 단백질은 FDR < 0.05을 갖는다.
Figure pct00018
표 10: 항-TL1A 요법 후 장 패소바이옴 감소. 박테리아 종은 모든 참가자의 분변 샘플에서 CFB (P-값<=0.05), -log10(p-값) = 1.3임을 확인하였다. 상위 3개 박테리아 종 (*)은 FDR <= 0.05를 사용하는 임계값을 기반으로 한다.
SEQUENCE LISTING <110> PFIZER INC. <120> METHODS OF TREATING INFLAMMATORY BOWEL DISEASE WITH TL1A ANTIBODIES <130> PC072640A <150> 62/044,390 <151> 2020-06-26 <160> 33 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 453 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 1 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Asp Phe Thr Tyr Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Thr Tyr Asn Gly Asn Thr His Tyr Ala Arg Met Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Arg Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Asn Tyr Tyr Gly Ser Gly Ala Tyr Arg Gly Gly Met Asp 100 105 110 Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly 130 135 140 Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro 145 150 155 160 Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr 165 170 175 Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 180 185 190 Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn 195 200 205 Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro 210 215 220 Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 225 230 235 240 Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 245 250 255 Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 260 265 270 Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 275 280 285 Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 290 295 300 Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 305 310 315 320 Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 325 330 335 Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 340 345 350 Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 355 360 365 Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 370 375 380 Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 385 390 395 400 Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 405 410 415 Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 420 425 430 Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 435 440 445 Ser Leu Ser Pro Gly 450 <210> 2 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 2 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 3 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 3 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Asp Phe Thr Tyr Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Thr Tyr Asn Gly Asn Thr His Tyr Ala Arg Met Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Arg Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Asn Tyr Tyr Gly Ser Gly Ala Tyr Arg Gly Gly Met Asp 100 105 110 Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 4 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 4 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 5 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 5 Tyr Tyr Gly Ile Ser 1 5 <210> 6 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 6 Trp Ile Ser Thr Tyr Asn Gly Asn Thr His Tyr Ala Arg Met Leu Gln 1 5 10 15 Gly <210> 7 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 7 Glu Asn Tyr Tyr Gly Ser Gly Ala Tyr Arg Gly Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 8 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 8 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 9 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 9 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 10 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 10 Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Trp Thr 1 5 <210> 11 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 11 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Asp Phe Thr Tyr Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Thr Tyr Asn Gly Asn Thr His Tyr Ala Arg Met Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Arg Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Asn Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Arg Gly Gly Met Asp 100 105 110 Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 12 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 12 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Asp Phe Thr Tyr Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Thr Tyr Asn Gly Asn Lys His Tyr Ala Arg Met Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Arg Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Asn Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Arg Gly Gly Met Asp 100 105 110 Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 13 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 13 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Asp Phe Thr Tyr Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Thr Tyr Asn Gly Gly Thr His Tyr Ala Arg Met Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Arg Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Asn Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Arg Gly Gly Met Asp 100 105 110 Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 14 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 14 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Asp Phe Thr Tyr Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Thr Tyr Asn Gly Val Thr His Tyr Ala Arg Met Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Arg Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Asn Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Arg Gly Gly Met Asp 100 105 110 Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 15 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 15 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Asp Phe Thr Tyr Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Thr Tyr Asn Gly Gly Thr His Tyr Ala Arg Met Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Arg Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Asn Tyr Tyr Gly Ser Gly Ala Tyr Arg Gly Gly Met Asp 100 105 110 Ala Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 16 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 16 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Asp Phe Thr Tyr Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Thr Tyr Asn Gly Val Thr His Tyr Ala Arg Met Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Arg Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Asn Tyr Tyr Gly Ser Gly Ala Tyr Arg Gly Gly Met Asp 100 105 110 Ala Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 17 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 17 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Asp Phe Thr Tyr Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Thr Tyr Asn Gly Lys Thr His Tyr Ala Arg Met His 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Arg Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Asn Tyr Tyr Gly Ser Gly Ala Tyr Arg Gly Gly Met Asp 100 105 110 Ala Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 18 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 18 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Leu Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Pro Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Thr Tyr Asn Gly Asn Thr His Tyr Ala Gln Lys Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Asp Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Asn Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Arg Gly Gly Met Asp 100 105 110 Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 19 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 19 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Thr Tyr Asn Gly Asn Thr His Tyr Ala Gln Lys Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Arg Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Asn Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Arg Gly Gly Met Asp 100 105 110 Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 20 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 20 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Gly Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Thr Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Ser Ala Gln Lys Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ala His Ser Ser Ser Trp Phe Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 21 <211> 126 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 21 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Leu Ile Pro Phe Asp Gly Ser Ser Asn Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Asn Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Phe Ser Phe Asp Ala 100 105 110 Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 22 <211> 126 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 22 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Ala Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Leu Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asp Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Glu Tyr Cys Thr Tyr Ser Ser Cys Ser Tyr Asp Ala 100 105 110 Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 23 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 23 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Ala Gly Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ser Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Tyr Ser Ser Ala Trp Phe Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 24 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 24 Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 25 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 25 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 26 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 26 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Tyr Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 27 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 27 Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 28 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 28 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Lys 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Thr Gly Arg Thr Thr Tyr His Ala Asp Ser Val 50 55 60 Gln Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ile Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Thr Lys Glu Arg Gly Asp Tyr Tyr Tyr Gly Val Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 29 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 29 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Glu Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Arg Ser Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Thr 100 105 <210> 30 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 30 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Leu Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Val Pro Glu Thr Ala Ala Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 31 <211> 216 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 31 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Ser Ser Ser Ser Asp Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Leu Gly Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Gly Tyr Tyr Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Leu Pro Glu Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Gly Thr 85 90 95 Leu Ser Ala Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln 100 105 110 Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu 115 120 125 Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr 130 135 140 Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys 145 150 155 160 Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr 165 170 175 Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His 180 185 190 Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys 195 200 205 Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 215 <210> 32 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 32 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Leu Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Arg Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Val Pro Glu Thr Ala Ala Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 33 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 33 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Ser Ser Ser Ser Asp Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Leu Gly Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Glu Gly Tyr Tyr Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Leu Pro Glu Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Gly Thr 85 90 95 Leu Ser Ala Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110

Claims (22)

  1. 환자에서 염증성 장 질환 (IBD)을 치료하는 방법으로서, 방법은 환자에게 항-TNF-유사 리간드 1A (TL1A) 항체를 항-TL1A 항체로의 치료 시작 후 적어도 12주까지 IBD의 징후 및 증상을 개선하기에 충분한 유도 투약 레지멘으로 투여하는 것을 포함하며, 상기 유도 투약 레지멘은 복수의 개별 유도 용량을 포함하며, 여기서 방법은 환자에게 유도 투약 레지멘의 완료 후 후속 유지 투약 레지멘을 투여하는 것을 추가로 포함하며, 상기 유지 투약 레지멘은 적어도 2주만큼 서로 분리된 복수의 개별 유지 용량을 포함하는 것인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 개별 유지 용량이 적어도 1, 2, 3, 4, 또는 6개월 간격으로 투여되는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 개별 유지 용량이 개별 유도 용량의 약 75% 이하인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 개별 유도 용량이 정맥내 주사를 통한 약 500 mg인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 개별 유도 용량이 적어도 2주만큼 서로 분리되는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, IBD가 궤양성 결장염 (UC)인 방법.
  7. 환자에서 염증성 장 질환 (IBD)을 치료하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법:
    a) 환자로부터의 샘플에서 하나 이상의 후보 유전자의 발현 수준을 결정하는 단계,
    b) 샘플이 하나 이상의 후보 유전자의 비정상적 발현 수준을 함유하는 것을 확인하는 단계,
    c) 항-TNF-유사 리간드 1A (TL1A) 항체의 유도 용량을 환자에게 투여하는 단계.
  8. 제7항에 있어서, 하나 이상의 후보 유전자가 SOWAHB, COLCA2, TBX20, FRZB, HOXB5, NET1, FOXD2, DESI1, PARK2, PKDREJ, IL-1B, IL-23A, IFNG, IL-12RB1, IL-21R, IRF4, BATF, CD80/86, HLA-DRB5/DQB1/DRB1, HLA-DRA, CD40, ICOS, MMP3, MMP7, MMP10, 및 CHI3L로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 하나 이상의 후보 유전자가 SOWAHB, COLCA2, TBX20, FRZB, HOXB5, NET1, FOXD2, DESI1, PARK2, 및 PKDREJ로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 후보 유전자의 발현 수준이
    a) IBD 또는 UC를 앓고 있지 않는 건강한 개체에 대한 하나 이상의 후보 유전자의 발현 수준에 기초하거나;
    b) 항-TL1A 항체 치료에 비-반응성인 개체에 대한 추정된 발현 수준에 기초하는
    베이스라인 발현 수준과 비교되는 것인 방법.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 후보 유전자의 비정상적 발현 수준이 베이스라인 수준으로부터 적어도 50% 더 크거나 더 작은 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이
    (a) 환자로부터 생물학적 샘플을 수득하는 것에 의해 환자가 TNFSF15에 대해 일배체형 A, B 또는 C인지 여부를 결정하는 단계;
    (b) 환자가 TNFSF15에 대해 일배체형 A, B 또는 C의 것인지를 결정하기 위해 생물학적 샘플에 대해 유전자형결정 검정을 수행하는 단계
    를 포함하며;
    여기서 환자가 치료적 용량의 항-TL1A 항체에 비-반응성일 위험은 일배체형 B의 환자에서보다 일배체형 A 또는 일배체형 C의 환자에서 더 낮고;
    여기서 환자가 TNFSF15에 대해 일배체형 B의 것인 경우, 항-TL1A 항체의 유지 투여량 레지멘이 환자에게 투여되고, 여기서 유지 용량은 일배체형 A 또는 C의 환자에게 제공되는 개별 유지 용량에 비해 증가된 개별 유지 용량을 제공하고;
    여기서 환자가 TNFSF15에 대해 일배체형 B의 것인 경우, 일배체형 A 또는 C의 환자에게 제공되는 개별 유지 용량 사이의 시간 간격에 비해 개별 유지 용량 사이의 감소된 시간 간격을 제공하는 유지 투여량 레지멘의 항-TL1A 항체를 환자에게 투여하는 것인
    방법.
  13. 환자에서 염증성 장 질환 (IBD)을 치료하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법:
    (i) 환자로부터의 대변 샘플에서 하나 이상의 후보 박테리아 균주의 수준을 결정하는 단계,
    (ii) 대변 샘플이 하나 이상의 후보 박테리아 균주의 증가된 또는 감소된 수준을 함유하는 것을 확인하는 단계,
    (iii) 치료적 용량의 항-TNF-유사 리간드 1A (TL1A) 항체를 환자에게 투여하는 단계.
  14. 제13항에 있어서, 후보 박테리아 균주 수준이 증가되고, 후보 박테리아 균주가 스트렙토코쿠스 살리바리우스(Streptococcus salivarius), 스트렙토코쿠스 파라산구이니스(Streptococcus parasanguinis) 및 헤모필루스 파라인플루엔자에(Haemophilus parainfluenzae)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 후보 박테리아 균주 수준이 감소되고, 후보 박테리아 균주가 루미노코쿠스 알부스(Ruminococcus albus), 루미노코쿠스 칼리두스(Ruminococcus callidus), 루미노코쿠스 브로미이(Ruminococcus bromii), 루미노코쿠스 그나부스(Ruminococcus gnavus) 및 비피도박테리움 비피둠(Bifidobacterium bifidum)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TL1A 항체가 서열식별번호: 1에 제시된 서열을 갖는 가변 중쇄 영역으로부터의 3개의 CDR 및 서열식별번호: 2에 제시된 서열을 갖는 가변 경쇄 영역으로부터의 3개의 CDR을 포함하는 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TL1A 항체가 서열식별번호: 3에 제시된 서열을 갖는 HCDR1, 서열식별번호: 4에 제시된 서열을 갖는 HCDR2, 서열식별번호: 5에 제시된 서열을 갖는 HCDR3, 서열식별번호: 6에 제시된 서열을 갖는 LCDR1, 서열식별번호: 7에 제시된 서열을 갖는 LCDR2, 및 서열식별번호: 8에 제시된 서열을 갖는 LCDR3을 포함하는 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TL1A 항체가 서열식별번호: 1에 제시된 서열을 갖는 가변 중쇄 영역 및 서열식별번호: 2에 제시된 서열을 갖는 가변 경쇄 영역을 포함하는 것인 방법.
  19. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TL1A 항체가 서열식별번호: 4 및 11; 서열식별번호: 4 및 12; 서열식별번호: 4 및 13; 서열식별번호: 4 및 14; 서열식별번호: 4 및 15; 서열식별번호: 4 및 16; 서열식별번호: 4 및 17; 서열식별번호: 4 및 18; 서열식별번호: 4 및 19; 서열식별번호: 20 및 24; 서열식별번호: 21 및 25; 서열식별번호: 22 및 26; 서열식별번호: 23 및 27; 서열식별번호: 28 및 29; 서열식별번호: 30 및 31; 및 서열식별번호: 30 및 31로 이루어진 군으로부터 선택된 서열 쌍을 포함하는 것인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, IL-23 길항제로의 치료를 추가로 포함하는 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 중등도 내지 중증 궤양성 결장염을 갖는 것인 방법.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 IBD 치료용 의약의 제조를 위한 화합물의 용도.
KR1020237002289A 2020-06-26 2021-06-23 Tl1a 항체를 사용하여 염증성 장 질환을 치료하는 방법 KR20230025898A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063044390P 2020-06-26 2020-06-26
US63/044,390 2020-06-26
PCT/IB2021/055546 WO2021260577A2 (en) 2020-06-26 2021-06-23 Methods of treating inflammatory bowel disease with tl1a antibodies

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230025898A true KR20230025898A (ko) 2023-02-23

Family

ID=76730925

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237002289A KR20230025898A (ko) 2020-06-26 2021-06-23 Tl1a 항체를 사용하여 염증성 장 질환을 치료하는 방법

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20230235070A1 (ko)
EP (1) EP4171632A2 (ko)
JP (1) JP2022022994A (ko)
KR (1) KR20230025898A (ko)
CN (1) CN116322762A (ko)
BR (1) BR112022025667A2 (ko)
CA (1) CA3187966A1 (ko)
MX (1) MX2022016590A (ko)
WO (1) WO2021260577A2 (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3784699A4 (en) 2018-04-25 2022-04-13 Prometheus Biosciences, Inc. OPTIMIZED ANTI-TL1A ANTIBODIES
KR20220103721A (ko) 2019-10-24 2022-07-22 프로메테우스 바이오사이언시즈, 인크. Tnf 유사 리간드 1a(tl1a)에 대한 인간화 항체 및 그의 용도
AR128226A1 (es) * 2022-01-07 2024-04-10 Prometheus Biosciences Inc Métodos para tratar enfermedades inflamatorias con una combinación de inhibidores de tl1a e inhibidores de il23
WO2024026395A1 (en) 2022-07-27 2024-02-01 Cephalon Llc Anti-tl1a antibodies for the treatment of ulcerative colitis and crohn's disease
WO2024173877A1 (en) * 2023-02-17 2024-08-22 Prometheus Biosciences, Inc. Anti-tl1a antibody compositions and methods of treatment in the liver
CN118497088B (zh) * 2024-07-18 2024-10-01 北京大学人民医院 变异链球菌及其应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4485045A (en) 1981-07-06 1984-11-27 Research Corporation Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
US5047335A (en) 1988-12-21 1991-09-10 The Regents Of The University Of Calif. Process for controlling intracellular glycosylation of proteins
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5278299A (en) 1991-03-18 1994-01-11 Scripps Clinic And Research Foundation Method and composition for synthesizing sialylated glycosyl compounds
WO1993010260A1 (en) 1991-11-21 1993-05-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Controlling degradation of glycoprotein oligosaccharides by extracellular glycosisases
US7314622B2 (en) 2005-04-15 2008-01-01 Neogenix Oncology, Inc. Recombinant monoclonal antibodies and corresponding antigens for colon and pancreatic cancers
JP2016536002A (ja) * 2013-09-06 2016-11-24 セダーズ−シナイ メディカル センター 抗ｔｌ１ａ療法のためのシステム、デバイス、及び方法
SG10201810298VA (en) * 2013-11-13 2018-12-28 Pfizer Tumor necrosis factor-like ligand 1a specific antibodies and compositions and uses thereof
EP3458466B1 (en) * 2016-05-20 2024-08-07 Cedars-Sinai Medical Center Diagnosis of inflammatory bowel disease based on genes
MY191324A (en) * 2016-10-26 2022-06-15 Cedars Sinai Medical Center Neutralizing anti-tl1a monoclonal antibodies
EP3784699A4 (en) * 2018-04-25 2022-04-13 Prometheus Biosciences, Inc. OPTIMIZED ANTI-TL1A ANTIBODIES

Also Published As

Publication number Publication date
WO2021260577A2 (en) 2021-12-30
BR112022025667A2 (pt) 2023-03-07
WO2021260577A3 (en) 2022-04-28
MX2022016590A (es) 2023-02-01
US20230235070A1 (en) 2023-07-27
EP4171632A2 (en) 2023-05-03
JP2022022994A (ja) 2022-02-07
CA3187966A1 (en) 2021-12-30
CN116322762A (zh) 2023-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20230025898A (ko) Tl1a 항체를 사용하여 염증성 장 질환을 치료하는 방법
CN113150144A (zh) 肿瘤坏死因子样配体1a特异性抗体及其组合物和用途
EP1824514A2 (en) Toll like receptor 3 antagonists, methods and uses
US20240122985A1 (en) Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses &amp; methods
TWI704157B (zh) 在c5相關疾病之治療或預防中使用的醫藥組成物與治療或預防c5相關疾病的方法
CA2910199A1 (en) Methods for diagnosing and treating inflammatory bowel disease
US9365652B2 (en) Use of IL-20 antagonists for treating liver diseases
KR20200118474A (ko) 비만 세포 매개 염증성 질환에 대한 치료 및 진단 방법
KR20200040772A (ko) 모노클로날 항체 항-fgfr4
US20240076382A1 (en) CD1a ANTIBODIES AND USES THEREOF
WO2018064515A1 (en) Microrna let-7 and transforming growth factor beta receptor iii axis as target for cardiac injuries
EP3956358A1 (en) Alpha4beta7 inhibitor and il-23 inhibitor combination therapy
Majchrzak et al. Biologic therapy in Crohn’s disease–what we have learnt so far
US20170349656A1 (en) Use of il-20 antagonists for treating pancreatic cancer
WO2024062420A1 (en) METHODS OF TREATMENT WITH IFNß ANTIBODIES
KR20230145929A (ko) CD1a 항체 및 그의 용도
TW202235435A (zh) 抗cd38抗體及其用途
EP4051313A1 (en) Treating tissue fibrosis and/or injury and-or organ failure with interleukin 24 or interleukin 20 antagonist
WO2020159836A1 (en) Psmp antagonists for use in treatment of fibrotic disease of the lung, kidney or liver

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
WITB Written withdrawal of application