JP2022022994A - Ｔｌ１ａ抗体で炎症性腸疾患を処置する方法 - Google Patents

Ｔｌ１ａ抗体で炎症性腸疾患を処置する方法 Download PDF

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Abstract

【課題】抗ＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）抗体を投与することを含む、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者を処置する方法を提供すること。【解決手段】本発明は、抗ＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）抗体を、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の兆候および症候を改善するために十分な、複数の個々の導入用量を含む導入投与レジメンで、抗ＴＬ１Ａ抗体での処置の開始の少なくとも１２週間後までに患者に投与することを含む、患者におけるＩＢＤを処置するための方法であって、前記方法が、導入投与レジメンが完了した後に、後続の維持投与レジメンを患者に投与することをさらに含み、前記維持投与レジメンが、互いに少なくとも２週間離れた複数の個々の維持用量を含む、方法に関する。【選択図】図１

Description

本発明は、抗腫瘍壊死因子様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）抗体での炎症性腸疾患の兆候および症候の処置に関する。
クローン病および潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を包含する炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、米国において約１６０万人が、欧州において約２５０～３００万人が罹患している、慢性炎症性障害である。中等度から重度の活動性ＵＣを有する患者において寛解を誘発するために、推奨される処置としては、適切な用量の経口用コルチコステロイド、生物学的療法、例えば、腫瘍壊死因子阻害剤（ＴＮＦｉ）であるインフリキシマブ（単剤療法のまたはアザチオプリンと組み合わせた）、アダリムマブ、ウステキヌマブ、ゴリムマブ、インテグリン受容体アンタゴニストであるベドリズマブ、および経口用低分子ヤヌスキナーゼ阻害剤であるトファシチニブが含まれる（Ｒｕｂｉｎら、２０１９、Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ、１１４：３８４～４１３）。しかし、処置に対する無応答および応答の低下がＵＣで見られており、したがって、ＵＣおよびＩＢＤのための新規処置の開発は依然として、アンメットメディカルニーズである（Ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎら、２０１８、Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ、１１３：４８１～５１７）。
上皮細胞、自然免疫細胞および適応免疫細胞、サイトカインおよびケモカインを含む、様々な粘膜免疫系成分は、ＩＢＤの発病機序に関与する（Ｗａｌｌａｃｅら、２０１４、Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ、２０：６～２１）。ＩＢＤの発病機序に関与する免疫成分の１つは、ＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ、または組織壊死因子スーパーファミリーメンバー１５（ＴＮＦＳＦ１５））である。ゲノムワイドな関連研究によって、ＴＮＦＳＦ１５の一塩基多型と疾患の重症度とが関連付けられている。例えば、健康なコントロールと比較して、ｒｓ１１５５４２５７の一塩基多型と医学的に難治性のＵＣとの間で関連が見られた（Ｈａｒｉｔｕｎｉａｎｓら、２０１０、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ、１６：１８３０～１８４０）。ＴＬ１ＡはＩＢＤ組織標本で上方調節されていることが分かっており、その発現レベルは、疾患の重症度に対応している（Ｂａｍｉａｓら、２０１０、Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ、１３７：２４２～２４９）。
Ｔ細胞介在性のシグナル伝達およびサイトカイン産生、例えば、インターフェロン－γを産生するヘルパーＴ（Ｔｈ）１細胞、インターロイキン（ＩＬ）－６およびＩＬ－１７を産生するＴｈ１７細胞、ならびにＩＬ－４およびＩＬ－１３を産生するＴｈ２細胞は、細胞死受容体３に結合しているＴＬ１Ａによって共刺激される（Ｍｉｇｏｎｅら、２００２、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １６、１６、４７９～４９２；Ｔａｋｅｄａｔｓｕら、２００８、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １３５、５５２～５６７；Ｍｅｙｌａｎら、２０１１、Ｍｕｃｏｓａｌ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４、１７２～１８５；Ｍｅｙｌａｎら、２００８、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２９、７９～８９）。サイトカイン産生の増大によって慢性炎症が生じるため、ＴＬ１Ａの阻害は、ＩＢＤを含む炎症性疾患の治療標的であり得る。
ＵＣは、びまん性の粘膜炎症を特徴とする、大腸の慢性炎症性疾患である。この疾患の根底にある病態生理学は、免疫遺伝子における遺伝的感受性の相互作用、および消化管マイクロバイオームの変化の結果生じる。コルチコステロイド、メサラミン、チオプリンなどの非選択的医薬、ならびに選択的生物薬（抗ＴＮＦａ剤、抗ａ４ｂ７剤、および抗ＩＬ－１２／２３剤）、ならびに低分子ヤヌスキナーゼ阻害剤を含む、ＵＣのための現行の処置は、免疫細胞の活性化を標的化するものである。これらの処置にもかかわらず、多くの患者が、内視鏡検査によって判定される不十分な応答を有しており、難治性の疾患を発症する。したがって、例えば内視鏡検査によって判定される胃腸の治癒（「内視鏡的治癒」と呼ばれる）をもたらす治療法を開発すること、ならびに、規準治療の助けとなる組織、血液、およびマイクロバイオームのバイオマーカーを規定することが急務である。
中等度から重度の潰瘍性大腸炎を有する対象における、効果的で、安全で、かつ忍容性が良好な処置に対する要求は、依然として解決されていない。ＵＣの特徴的な臨床的症候としては、便意切迫および直腸テネスムスを伴う血性下痢が含まれる。臨床経過は、憎悪および寛解として評価される。ＵＣの診断は、臨床的背景に基づいて疑われ、診断試験および感染性の原因の除去によって裏付けられる（Ｄｉｇｎａｓｓら、Ｊ Ｃｒｏｈｎ’ｓ Ｃｏｌｉｔｉｓ．２０１２、６（１０）：９６５～９０）。ＵＣの最も重度の腸の症状は、中毒性巨大結腸症および穿孔である。腸外の合併症としては、関節炎（末梢または体軸関節病変）、皮膚症状（結節性紅斑、アフタ性口内炎、および壊疽性膿皮症）、眼の炎症（ブドウ膜炎）、ならびに肝機能障害（原発性硬化性胆管炎）が含まれる。ＵＣを有する対象は、結腸がんのリスクが増大しており、リスクは、疾患の期間および疾患に罹患している結腸の範囲と共に増大する（Ｒｕｔｔｅｒら、２００４、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１２６（２）：４５１～９）。
ＵＣにおける医学的処置の目的は、炎症を制御し、症候を低減させることである。利用可能な薬学的治療法は限定されており、炎症プロセスを常に完全に弱めるわけではなく、そして著しい副作用を有し得る。軽度から中等度の活動性ＵＣの治療法としては、５－アミノサリチル酸誘導体および免疫抑制剤が含まれる。
ゲノムワイドな関連研究によって、２００を超える遺伝子とＩＢＤとが関連付けられており、これらの遺伝子の多くは、この根底にある調節不全の免疫調節機能に関連する（ｄｅ Ｌａｎｇｅら、２０１７、Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．、４９（２）：２５６～６１０）。ＩＢＤに関連する最も強い遺伝的バリアントの１つは、腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー１５（ＴＮＦＳＦ１５）遺伝子座に存在する（Ｓｉａｋａｖｅｌｌａｓら、２０１５、Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ．２１（１０）：２４４１～５２）。ＴＮＦＳＦ１５におけるバリアントは、乾癬、関節リウマチ、および多発性硬化症を含むいくつかの自己免疫疾患の発病機序に関連付けられており、このことは、ヒトの炎症性疾患におけるＴＮＦＳＦ１５の広範な役割を示唆している。ＩＢＤにおいて、ＴＮＦＳＦ１５バリアントは、より侵攻性の、浸潤性の、線維狭窄性の、および肛門周囲の疾患合併症のリスクを高め得る（Ｙａｎｇら、２０１４、Ｊ Ｃｒｏｈｎｓ Ｃｏｌｉｔｉｓ、８（１０）：１３１５～２６；Ｔｕｎｇら、２０１４、Ｊ Ｇａｓｔｅｒｏｅｎｔｅｒｌ Ｈｅｐａｔｏｌ、２９（４）：２７３～９）。ＴＮＦＳＦ１５は、活動性大腸炎の際にヒト結腸組織において高度に発現されるタンパク質であるＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）をコードする（Ｂａｍｉａｓら、２０１３、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｇａｓｔｅｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２９（６）：５９７～６０２）。
前臨床モデルにおけるＴＬ１Ａの機械論的影響は、多面的である。初期の研究によって、炎症性Ｔｈ１、Ｔｈ１７、およびグループ２自然リンパ球応答の駆動における、ＴＬ１Ａの過剰発現の病原的役割が示されているが、急性大腸炎および回腸炎のマウスモデルにおける、より最近の報告によって、抗炎症性の制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）およびグループ３自然リンパ球機能のサポートにおける、内因性ＴＬ１Ａの対照的な防御的役割が明らかにされた（Ｐｒｅｈｎら、２００４、Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １１２（１）：６６～７７；Ｃａｓｔｅｌｌａｎｏｓら、２０１９、Ｍｕｃｏｓａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１（５）：１４６６～１４７６）。リンパ系細胞に対する影響に加えて、マウスモデルは、腸線維症におけるＴＬ１Ａ過剰発現の重要な影響を明らかにした。さらに、末梢血マクロファージのインビトロでの研究は、ＮＯＤ２リガンドによって誘発される炎症性サイトカインの相乗的な調節における、ＴＮＦＳＦ１５リスクハプロタイプの関与を明らかにした（ＨｅｄｌおよびＡｂｒａｈａｍ、２０１４、ＰＮＡＳ １１１（３７）１３４５１～１３４５６）。総合すると、これらの前臨床研究は、ＩＢＤ、および線維症の重要な臨床的合併症に重要な選択的自然免疫経路および適応免疫経路の調節における、ＴＬ１Ａのホメオスタシス性の潜在的な中心的役割を明らかにしている。これまでのところ、ヒトにおける抗ＴＬ１Ａ療法の潜在的有効性の根底にあるメカニズムを規定している研究はない。
齧歯動物大腸炎モデルおよびヒト細胞における前臨床研究によって、抗ＴＬ１Ａ抗体が組織線維症、線維芽細胞の数、および臨床的疾患スコアを低減させ得ることが示されており、これによって、ＩＢＤのための生物学的療法としてのこれらの可能性が明らかにされている（Ｃｌａｒｋｅら、２００２、ＭＡｂｓ １０：６６４～６７７；Ｓｈｉｈら、２０１４、Ｍｕｃｏｓａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ、７：１４９２～１５０３）。
ＰＦ－０６４８０６０５は、ファースト・イン・クラスの、ＴＬ１Ａを標的化する完全ヒト免疫グロブリンＧ１モノクローナル抗体である。健康な参加者におけるＰＦ－０６４８０６０５のファースト・イン・ヒューマン研究は、２週間ごとに１回（Ｑ２Ｗ）で全部で３用量投与された、最大８００ｍｇの単回静脈内（ＩＶ）用量および５００ｍｇのＰＦ－０６４８０６０５のＩＶ用量、または最大３００ｍｇの皮下（ＳＣ）用量で、好ましい安全性プロファイルおよびターゲットエンゲージメントを示した（Ｂａｎｆｉｅｌｄら、２０１９、Ｂｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、冊子体掲載前の電子版）。この第２ａ相の多施設の単群研究の目的は、中等度から重度のＵＣを有する参加者におけるＰＦ－０６４８０６０５の最初の使用でのその安全性、忍容性、および有効性を評価することであった。ここで、本発明者らは、抗ＴＬ１Ａ ＰＦ－０６４８０６０５で処置した参加者の組織転写のデータ、末梢血プロテオミクスのデータ、および糞便のメタゲノムデータの解析を提供している。結果は、組織中Ｔｈ１７および線維症経路の選択的低減を、内視鏡上の改善を達成しようとしている患者における抗ＴＬ１Ａ療法の標的と同定している。血中プロテオームの相関的変化は、内視鏡上の改善を達成しようとしている参加者における組織的および全身的な変化を反映する。抗ＴＬ１Ａ療法は腸のマイクロバイオームを変化させ、これは、ＵＣマイクロバイオームと関連する病原性共生生物の低減を特徴とする。さらに、本発明者らの結果は、応答を予測する遺伝的バリアントと組織遺伝子シグネチャーとの両方を同定する。これらの結果は、ヒトＩＢＤにおけるＴＬ１Ａの阻害の根底にある第１の機械論的洞察を提供している。さらに、この結果はまた、抗ＴＬ１Ａ療法に基づく臨床的管理のためのプレシジョン・メディシンアプローチについての情報を提供し得る。
米国特許第４，８１６，５６７号 ＷＯ２０１２０６４６８２ ＷＯ２０１３０４４２９８ 米国特許第７，３１４，６２２号 米国特許第５，０４７，３３５号 米国特許第５，５１０，２６１号 米国特許第５，２７８，２９９号 米国特許第４，４８５，０４５号 米国特許第４，５４４，５４５号 米国特許第５，０１３、５５６号 米国特許第３，７７３，９１９号
Ｒｕｂｉｎら、２０１９、Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ、１１４：３８４～４１３ Ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎら、２０１８、Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ、１１３：４８１～５１７ Ｗａｌｌａｃｅら、２０１４、Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ、２０：６～２１ Ｈａｒｉｔｕｎｉａｎｓら、２０１０、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ、１６：１８３０～１８４０ Ｂａｍｉａｓら、２０１０、Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ、１３７：２４２～２４９ Ｍｉｇｏｎｅら、２００２、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １６、１６、４７９～４９２ Ｔａｋｅｄａｔｓｕら、２００８、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １３５、５５２～５６７ Ｍｅｙｌａｎら、２０１１、Ｍｕｃｏｓａｌ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４、１７２～１８５ Ｍｅｙｌａｎら、２００８、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２９、７９～８９ Ｄｉｇｎａｓｓら、Ｊ Ｃｒｏｈｎ’ｓ Ｃｏｌｉｔｉｓ．２０１２、６（１０）：９６５～９０ Ｒｕｔｔｅｒら、２００４、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１２６（２）：４５１～９）。 ｄｅ Ｌａｎｇｅら、２０１７、Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．、４９（２）：２５６～６１０ Ｓｉａｋａｖｅｌｌａｓら、２０１５、Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ．２１（１０）：２４４１～５２ Ｙａｎｇら、２０１４、Ｊ Ｃｒｏｈｎｓ Ｃｏｌｉｔｉｓ、８（１０）：１３１５～２６ Ｔｕｎｇら、２０１４、Ｊ Ｇａｓｔｅｒｏｅｎｔｅｒｌ Ｈｅｐａｔｏｌ、２９（４）：２７３～９ Ｂａｍｉａｓら、２０１３、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｇａｓｔｅｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２９（６）：５９７～６０２ Ｐｒｅｈｎら、２００４、Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １１２（１）：６６～７７ Ｃａｓｔｅｌｌａｎｏｓら、２０１９、Ｍｕｃｏｓａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１（５）：１４６６～１４７６ ＨｅｄｌおよびＡｂｒａｈａｍ、２０１４、ＰＮＡＳ １１１（３７）１３４５１～１３４５６ Ｃｌａｒｋｅら、２００２、ＭＡｂｓ １０：６６４～６７７ Ｓｈｉｈら、２０１４、Ｍｕｃｏｓａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ、７：１４９２～１５０３ Ｂａｎｆｉｅｌｄら、２０１９、Ｂｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｃｏｍｍｉｎｅｌｌｉら、２０１３、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ２９、５９７～６０２ Ｍｅｙｌａｎら、２０１４、Ｍｕｃｏｓａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ、７（４）：９５８～９６８ ＣａｓｔｅｌｌａｎｏｓおよびＬｏｎｇｍａｎ、２０１９、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ、１２９：２６４０～２６５０ Ｃｉｔｅ Ｒｉｃｈａｒｄら、２０１５、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、１９４：３５６７～８２ Ｍｅｙｌａｎ、２０１１、Ｍｕｃｏｓａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ、４（２）：１７２～１８５ Ｓｈｉｈら、２０１１、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ、６（１）：ｅ１６０９０ Ｌｉら、２０１８、Ｐａｔｈｏｌ Ｒｅｓ Ｐｒａｃｔ、２１４：２１７～２２７ Ｍｅｙｌａｎら、２０１１、Ｍｕｃｏｓａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ、２０１１、４（２）：１７２～１８５ Ｇｅｖｅｒｓら、２０１４、Ｃｅｌｌ Ｈｏｓｔ Ｍｉｃｒｏｂｅ ２０１４、１５：３８２～３９２ Ｓａｉｄら、２０１３、Ｉｎｔ Ｊ Ｉｎｆｌａｍ、２０１３：５８１４０９ Ａｔａｒａｓｈｉら、２０１７、Ｓｃｉｅｎｃｅ、３５８：３５９～３６５ Ｄｏｈｅｒｔｙら、２０１８、ｍＢｉｏ、９：ｅ０２１２０～１７ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、第２版（Ｓａｍｂｒｏｏｋら、１９８９） Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ編、１９８４） Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｎｏｔｅｂｏｏｋ（Ｊ．Ｅ．Ｃｅｌｌｉｓ編、１９９８）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ編、１９８７） Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｊ．Ｐ．ＭａｔｈｅｒおよびＰ．Ｅ．Ｒｏｂｅｒｔｓ、１９９８）Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ａ．Ｄｏｙｌｅ、Ｊ．Ｂ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ、およびＤ．Ｇ．Ｎｅｗｅｌｌ編、１９９３～１９９８）Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｍ．ＷｅｉｒおよびＣ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ編） Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．ＭｉｌｌｅｒおよびＭ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ編、１９８７） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら編、１９８７） ＰＣＲ：Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ（Ｍｕｌｌｉｓら偏、１９９４） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎら編、１９９１） Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９９） Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｃ．Ａ．ＪａｎｅｗａｙおよびＰ．Ｔｒａｖｅｒｓ、１９９７） Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｐ．Ｆｉｎｃｈ、１９９７） Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｄ．Ｃａｔｔｙ．編、ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ、１９８８～１９８９） Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｐ．ＳｈｅｐｈｅｒｄおよびＣ．Ｄｅａｎ編、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、２０００） Ｕｓｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｍａｎｕａｌ（Ｅ．ＨａｒｌｏｗおよびＤ．Ｌａｎｅ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、１９９９） Ｔｈｅ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｍ．ＺａｎｅｔｔｉおよびＪ．Ｄ．Ｃａｐｒａ編、Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９５） ＣｈｏｔｈｉａおよびＬｅｓｋ、Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ、１９６（４）：９０１～９１７、１９８７ ＪｏｈｎｓｏｎおよびＷｕ、２０００、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ、２８：２１４～８ Ｃｈｏｔｈｉａら、１９８６、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１９６：９０１～１７ Ｃｈｏｔｈｉａら、１９８９、Ｎａｔｕｒｅ、３４２：８７７～８３ Ｍａｒｔｉｎら、１９８９、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ（ＵＳＡ）、８６：９２６８～９２７２ 「ＡｂＭ（商標）、Ａ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｐｒｏｇｒａｍ ｆｏｒ Ｍｏｄｅｌｉｎｇ Ｖａｒｉａｂｌｅ Ｒｅｇｉｏｎｓ ｏｆ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ」、Ｏｘｆｏｒｄ、ＵＫ、Ｏｘｆｏｒｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，Ｌｔｄ． Ｓａｍｕｄｒａｌａら、１９９９、「Ａｂ Ｉｎｉｔｉｏ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ ａ Ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｈｉｅｒａｒｃｈｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ」、ＰＲＯＴＥＩＮＳ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｓｕｐｐｌ．、３：１９４～１９８ ＭａｃＣａｌｌｕｍら、１９９６、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、５：７３２～４５ Ｍａｋａｂｅら、２００８、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２８３：１１５６～１１６６ ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ、１９７５、Ｎａｔｕｒｅ、２５６：４９５ ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、１９９０、Ｎａｔｕｒｅ、３４８：５５２～５５４ Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．、１９９１ ＲａｖｅｔｃｈおよびＫｉｎｅｔ、１９９１、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、９：４５７～９２ Ｃａｐｅｌら、１９９４、Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ、４：２５～３４ ｄｅ Ｈａａｓら、１９９５、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．、１２６：３３０～４１ Ｇｕｙｅｒら、１９７６、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１１７：５８７ Ｋｉｍら、１９９４、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２４：２４９ Ａｒａｎｚａｚｕ、Ｊ－Ｅ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｒｏｈｎ’ｓ ａｎｄ Ｃｏｌｉｔｉｓ、第１１巻（３）、２０１７、３０５～３１３ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９９０ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０００ Ｂｕｃｋ，Ｄ．Ｗ．ら、Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ、１８：３７７～３８１、１９８２ Ｔｉｌｌｅｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、３２９、１１２、２００８ ＪｅｆｆｅｒｉｓおよびＬｕｎｄ、１９９７、Ｃｈｅｍ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６５：１１１～１２８ ＷｒｉｇｈｔおよびＭｏｒｒｉｓｏｎ、１９９７、ＴｉｂＴＥＣＨ １５：２６～３２ Ｂｏｙｄら、１９９６、Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３２：１３１１～１３１８ ＷｉｔｔｗｅおよびＨｏｗａｒｄ、１９９０、Ｂｉｏｃｈｅｍ．２９：４１７５～４１８０ ＷｙｓｓおよびＷａｇｎｅｒ、１９９６、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．７：４０９～４１６ Ｕｍａｎａら、１９９９、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．１７：１７６～１８０ Ｈｓｅら、１９９７、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７２：９０６２～９０７０ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、２０００、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ ＷｉｌｌｉａｍｓおよびＷｉｌｋｉｎｓ編、Ｋ．Ｅ．Ｈｏｏｖｅｒ Ｅｐｓｔｅｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８２：３６８８（１９８５） Ｈｗａｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、７７：４０３０（１９８０） Ｓｉｍｏｎ Ｒ．Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｃｌｉｎ Ｔｒｉａｌｓ、１９８９、１０：１～１０ Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、１９８７、３１７：１６２５～１６２９ Ｓａｎｄｓ ＢＥ、Ｐｅｙｒｉｎ－Ｂｉｒｏｕｌｅｔ Ｌ、Ｌｏｆｔｕｓ ＥＶ，Ｊｒ．ら、Ｖｅｄｏｌｉｚｕｍａｂ ｖｅｒｓｕｓ ａｄａｌｉｍｕｍａｂ ｆｏｒ ｍｏｄｅｒａｔｅ－ｔｏ－ｓｅｖｅｒｅ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、２０１９、３８１：１２１５～１２２６ ＪｕｎｇおよびＫｉｍ、２００４、Ｓｔａｔ Ｍｅｄ、２３：８８１～８９６ ＫｏｙａｍａおよびＣｈｅｎ、２００８、Ｓｔａｔ Ｍｅｄ、２７：３１４５～３１５４ ＢｅｎｊａｍｉｎｉおよびＨｏｃｈｂｅｒｇ、１９９０、Ｓｔａｔ Ｍｅｄ、Ｊｕｌ、９（７）：８１１～８ Ｌａｋｅら、２００３、Ｈｕｍ Ｈｅｒｅｄ．、５５（１）：５６～６５ Ｂｉｓｃｈｌら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍａｃｈｉｎｅ Ｌｅａｒｎｉｎｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１７（１７０）、１～５ Ｔｈｏｍａｓら、２０１５、Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．、１０（９）：１４８５～５０４ Ｂａｓｅｌｇａ，Ａ．（印刷中）．Ｓｅｐａｒａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｔｗｏ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｏｆ ａｂｕｎｄａｎｃｅ－ｂａｓｅｄ ｄｉｓｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ：ｂａｌａｎｃｅｄ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ａｂｕｎｄａｎｃｅ ｖｓ．ａｂｕｎｄａｎｃｅ ｇｒａｄｉｅｎｔｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ．ＤＯＩ：１０．１１１１／２０４１～２１０Ｘ．１２０２９ Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｍ．Ｊ．（２００６）Ｄｉｓｔａｎｃｅ－ｂａｓｅｄ ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ ｈｏｍｏｇｅｎｅｉｔｙ ｏｆ ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ．Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ ６２、２４５～２５３ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１８年９月、５３（９）：１０４８～１０６４ Ｔｈｉｅｂａｕｔら、Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００９、１０４（２）：３８４～９１
本発明は、抗ＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）抗体を投与することを含む、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者を処置する方法を提供する。当業者には、本明細書において記載される発明の具体的な実施形態の多くの同等物が認識されるか、または通常の実験のみを使用して確認され得る。このような同等物は、以下の実施形態（Ｅ）に包含されるものである。
Ｅ１．第１の実施形態において、本発明は、抗ＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）抗体を、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の兆候および症候を改善するために十分な、複数の個々の導入用量を含む導入投与レジメンで、抗ＴＬ１Ａ抗体での処置の開始の少なくとも１２週間後までに患者に投与することを含む、患者におけるＩＢＤを処置するための方法であって、前記方法が、導入投与レジメンが完了した後に、後続の維持投与レジメンを患者に投与することをさらに含み、前記維持投与レジメンが、互いに少なくとも２週間離れた複数の個々の維持用量を含む、方法に関する。
Ｅ２．個々の維持用量の１つまたは複数が少なくとも４週間離れて投与される、Ｅ１に記載の方法。
Ｅ３．個々の維持用量の１つまたは複数が少なくとも８週間離れて投与される、Ｅ１からＥ２に記載の方法。
Ｅ４．個々の維持用量の１つまたは複数が少なくとも１２週間離れて投与される、Ｅ１からＥ３に記載の方法。
Ｅ５．抗ＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）抗体を、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の兆候および症候を改善するために十分な、複数の個々の導入用量を含む導入投与レジメンで、抗ＴＬ１Ａ抗体での処置の開始の少なくとも１２週間後までに患者に投与することを含む、患者におけるＩＢＤを処置するための方法であって、前記方法が、導入投与レジメンが完了した後に、後続の維持投与レジメンを患者に投与することをさらに含み、前記維持投与レジメンが、互いに少なくとも１ヶ月間離れた複数の個々の維持用量を含む、方法。
Ｅ６．個々の維持用量の１つまたは複数が少なくとも２ヶ月間離れて投与される、Ｅ５に記載の方法。
Ｅ７．個々の維持用量の１つまたは複数が少なくとも３ヶ月間離れて投与される、Ｅ５からＥ６に記載の方法。
Ｅ８．個々の維持用量の１つまたは複数が少なくとも４ヶ月間離れて投与される、Ｅ５からＥ７に記載の方法。
Ｅ９．個々の維持用量の１つまたは複数が少なくとも６ヶ月間離れて投与される、Ｅ５からＥ８に記載の方法。
Ｅ１０．個々の維持用量の１つまたは複数が、個々の導入用量の約１００％である、Ｅ１からＥ９に記載の方法。
Ｅ１１．個々の維持用量の１つまたは複数が、個々の導入用量の約７５％以下である、Ｅ１からＥ１０に記載の方法。
Ｅ１２．個々の維持用量の１つまたは複数が、個々の導入用量の約５０％以下である、Ｅ１からＥ１１に記載の方法。
Ｅ１３．個々の維持用量の１つまたは複数が、個々の導入用量の約４０％以下である、Ｅ１からＥ１２に記載の方法。
Ｅ１４．個々の維持用量の１つまたは複数が、個々の導入用量の約２５％以下である、Ｅ１からＥ１３に記載の方法。
Ｅ１５．個々の維持用量の１つまたは複数が、個々の導入用量の約２０％以下である、Ｅ１からＥ１４に記載の方法。
Ｅ１６．個々の導入用量の１つまたは複数が、静脈内注射を介して約５００ｍｇである、Ｅ１からＥ１５のいずれか一つに記載の方法。
Ｅ１７．個々の導入用量の１つまたは複数が互いに２週間離れている、Ｅ１からＥ１６のいずれか一つに記載の方法。
Ｅ１８．抗ＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）抗体を、静脈内注射を介して２週間ごとに５００ｍｇの複数の個々の導入用量を含む導入投与レジメンで、患者に投与することを含む、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の兆候および症候を改善するために十分な、患者におけるＩＢＤを処置するための方法。
Ｅ１９．導入投与レジメンが少なくとも１２週間継続される、Ｅ１からＥ１８に記載の方法。
Ｅ２０．維持投与レジメンが少なくとも２ヶ月間維持される、Ｅ１から１９のいずれか一つに記載の方法。
Ｅ２１．維持投与レジメンが少なくとも３ヶ月間維持される、Ｅ１から２０のいずれか一つに記載の方法。
Ｅ２２．維持投与レジメンが少なくとも４ヶ月間維持される、Ｅ１から２１のいずれか一つに記載の方法。
Ｅ２３．維持投与レジメンが少なくとも６ヶ月間維持される、Ｅ１から２２のいずれか一つに記載の方法。
Ｅ２４．導入投与レジメンの後に、患者が、臨床応答によって特徴付けされるＩＢＤの兆候および症候の改善を示す、Ｅ１からＥ２３のいずれか一つに記載の方法。
Ｅ２５．導入投与レジメンの後に、患者が、内視鏡上の応答によって特徴付けされるＩＢＤの兆候および症候の改善を示す、Ｅ１からＥ２４のいずれか一つに記載の方法。
Ｅ２６．導入投与レジメンの後に、患者が、臨床的寛解によって特徴付けされるＩＢＤの兆候および症候の改善を示す、Ｅ１からＥ２５のいずれか一つに記載の方法。
Ｅ２７．導入投与レジメンの後に、患者が、内視鏡上の寛解によって特徴付けされるＩＢＤの兆候および症候の改善を示す、Ｅ１からＥ２６のいずれか一つに記載の方法。
Ｅ２８．導入投与レジメンの後に、患者が、深い寛解によって特徴付けされるＩＢＤの兆候および症候の改善を示す、Ｅ１からＥ２７のいずれか一つに記載の方法。
Ｅ２９．導入投与レジメンの後に、患者が、症候上の寛解によって特徴付けされるＩＢＤの兆候および症候の改善を示す、Ｅ１からＥ２８のいずれか一つに記載の方法。
Ｅ３０．導入投与レジメンの後に、患者が、内視鏡上の改善を特徴とするＩＢＤの兆候および症候の改善を示す、Ｅ１からＥ２９のいずれか一つに記載の方法。
Ｅ３１．導入投与レジメンの後に、患者がＩＢＤの兆候および症候の改善を示し、これが、患者が維持投与レジメンを受けている間維持される、Ｅ１からＥ３０のいずれか一つに記載の方法。
Ｅ３２．抗ＴＬ１Ａ抗体を用いる導入投与レジメンが、ＩＢＤの兆候および症候を、抗ＴＬ１Ａ抗体での処置の開始の少なくとも１４週間後までに効果的に改善する、Ｅ１からＥ２３に記載の方法。
Ｅ３３．ＩＢＤの兆候および症候の改善が、Ｍａｙｏ内視鏡サブスコアの改善によって特徴付けされる、Ｅ１からＥ３２に記載の方法。
Ｅ３４．ＩＢＤの兆候および症候の改善が、患者のＭａｙｏ内視鏡サブスコアが少なくとも１低減することによって特徴付けされる、Ｅ１からＥ３３に記載の方法。
Ｅ３５．ＩＢＤの兆候および症候の改善が、患者のＭａｙｏ内視鏡サブスコアが少なくとも２低減することによって特徴付けされる、Ｅ１からＥ３４に記載の方法。
Ｅ３６．ＩＢＤの兆候および症候の改善が、患者のＭａｙｏ内視鏡サブスコアが少なくとも３低減することによって特徴付けされる、Ｅ１からＥ３５に記載の方法。
Ｅ３７．ＩＢＤの兆候および症候の改善が、患者がＭａｙｏ内視鏡サブスコア０または１を有することによって特徴付けされる、Ｅ１からＥ３６に記載の方法。
Ｅ３８．ＩＢＤの兆候および症候の改善が、患者が総Ｍａｙｏスコア０、１、２、または３を有することによって特徴付けされる、Ｅ１からＥ３７に記載の方法。
Ｅ３９．ＩＢＤの兆候および症候の改善が、患者が総Ｍａｙｏスコア０、１、または２を有することによって特徴付けされる、Ｅ１からＥ３８に記載の方法。
Ｅ４０．ＩＢＤの兆候および症候の改善が、患者が総Ｍａｙｏスコア０または１を有することによって特徴付けされる、Ｅ１からＥ３９に記載の方法。
Ｅ４１．ＩＢＤの兆候および症候の改善が、患者が５未満のＲＨＩ Ｒｏｂａｒｔｓ病理組織学的インデックスを有することによって特徴付けされる、Ｅ１からＥ４０に記載の方法。
Ｅ４２．ＩＢＤの兆候および症候の改善が、患者が３．２未満のＧｅｂｏｅｓインデックスを有することによって特徴付けされる、Ｅ１からＥ４１に記載の方法。
Ｅ４３．ＩＢＤの兆候および症候の改善が、少なくとも２ヶ月間にわたる維持投与レジメンの間維持される、Ｅ１からＥ４２に記載の方法。
Ｅ４４．ＩＢＤの兆候および症候の改善が、少なくとも３ヶ月間にわたる維持投与レジメンの間維持される、Ｅ１からＥ４３に記載の方法。
Ｅ４５．ＩＢＤの兆候および症候の改善が、少なくとも４ヶ月間にわたる維持投与レジメンの間維持される、Ｅ１からＥ４４に記載の方法。
Ｅ４６．ＩＢＤの兆候および症候の改善が、少なくとも６ヶ月間にわたる維持投与レジメンの間維持される、Ｅ１からＥ４５に記載の方法。
Ｅ４７．ＩＢＤの兆候および症候の改善が、少なくとも１２ヶ月間にわたる維持投与レジメンの間維持される、Ｅ１からＥ４６に記載の方法。
Ｅ４８．抗ＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）抗体を、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の兆候および症候を改善するために十分な、２週間離れて投与されるそれぞれ５００ｍｇの６つの個々の導入用量を含む導入投与レジメンで、抗ＴＬ１Ａ抗体での処置の開始の少なくとも１２週間後までに患者に投与することを含む、患者におけるＩＢＤを処置するための方法であって、前記方法が、導入投与レジメンが完了した後に、後続の維持投与レジメンを患者に投与することをさらに含み、前記維持投与レジメンが複数の個々の維持用量を含み、それぞれの個々の維持用量が個々の導入用量の７５％以下であり、かつ、それぞれの個々の維持用量が互いに少なくとも４週間離れている、方法。
Ｅ４９．患者が、抗ＴＬ１Ａ抗体を投与する前にコルチコステロイドで事前に処置されている、Ｅ１からＥ４８に記載の方法。
Ｅ５０．患者が、腫瘍壊死因子阻害剤、抗インテグリン、アザチオプリン、６－メルカプトプリン、およびメトトレキサートからなる群から選択される１つまたは複数の処置で事前に処置されている、Ｅ１からＥ４９に記載の方法。
Ｅ５１．患者が、処置の２週目から２６週目に、ベースラインから少なくとも５０％の糞便中カルプロテクチンの低減を示す、Ｅ１からＥ５０に記載の方法。
Ｅ５２．患者が、処置の２週目から２６週目に、ベースラインから少なくとも６０％の糞便中カルプロテクチンの低減を示す、Ｅ１からＥ５１に記載の方法。
Ｅ５３．患者が、処置の２週目から２６週目に、ベースラインからのｈｓＣＲＰの低減を示す、Ｅ１からＥ５２に記載の方法。
Ｅ５４．ＩＢＤが潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である、Ｅ１からＥ５３に記載の方法。
Ｅ５５．抗ＴＬ１Ａ抗体が、配列番号１で示される配列を有する重鎖可変領域の３つのＣＤＲ、および配列番号２で示される配列を有する軽鎖可変領域の３つのＣＤＲを含む、Ｅ１からＥ５４に記載の方法。
Ｅ５６．抗ＴＬ１Ａ抗体が、配列番号３で示される配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号４で示される配列を有するＨＣＤＲ２、配列番号５で示される配列を有するＨＣＤＲ３、配列番号６で示される配列を有するＬＣＤＲ１、配列番号７で示される配列を有するＬＣＤＲ２、および配列番号８で示される配列を有するＬＣＤＲ３を含む、Ｅ１からＥ５５に記載の方法。
Ｅ５７．抗ＴＬ１Ａ抗体が、配列番号１で示される配列を有する重鎖可変領域、および配列番号２で示される配列を有する軽鎖可変領域を含む、Ｅ１からＥ５６に記載の方法。
Ｅ５８．抗ＴＬ１Ａ抗体が、配列番号９で示される配列を有する重鎖および配列番号１０で示される配列を有する軽鎖を含み、配列番号９の重鎖アミノ酸配列のＣ末端リジン（Ｋ）が任意である、Ｅ１からＥ５７に記載の方法。
Ｅ５９．ＴＬ１Ａ抗体が、ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１２０６３９を有する１Ｄ１ １．３１ ＶＨとして寄託されているベクターのインサートの核酸配列によってコードされるＶＨ、およびＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１２０６４０を有する１Ｄ１ １．３１ ＶＬとして寄託されているベクターのインサートの核酸配列によってコードされるＶＬを含む、Ｅ１からＥ５８に記載の方法。
Ｅ６０．抗ＴＬ１Ａ抗体が、配列番号１で示される配列を有する重鎖可変領域および配列番号２で示される配列を有する軽鎖可変領域を含む抗ＴＬ１Ａ抗体と、結合について競合する、Ｅ１からＥ５９に記載の方法。
Ｅ６１．抗ＴＬ１Ａ抗体が、ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１２０６３９を有する１Ｄ１ １．３１ ＶＨとして寄託されているベクターのインサートの核酸配列によってコードされるＶＨおよびＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１２０６４０を有する１Ｄ１ １．３１ ＶＬとして寄託されているベクターのインサートの核酸配列によってコードされるＶＬを含む抗体と、結合について競合する、Ｅ１からＥ６０に記載の方法。
Ｅ６２．抗ＴＬ１Ａ抗体が、配列番号４および１１、配列番号４および１２、配列番号４および１３、配列番号４および１４、配列番号４および１５、配列番号４および１６、配列番号４および１７、配列番号４および１８、配列番号４および１９、配列番号２０および２４、配列番号２１および２５、配列番号２２および２６、配列番号２３および２７、配列番号２８および２９、ならびに配列番号３０および３１からなる群から選択される配列対を含む、Ｅ１からＥ６１に記載の方法。
Ｅ６３．ａ）患者から得たサンプルにおける１つまたは複数の候補遺伝子の発現レベルを決定するステップ、
ｂ）サンプルが異常な発現レベルの１つまたは複数の候補遺伝子を含有することを同定するステップ、
ｃ）導入投与レジメンのまたは個々の導入用量の抗ＴＬ１Ａ抗体を患者に投与するステップ
をさらに含む、Ｅ１からＥ６２に記載の方法。
Ｅ６４．ａ）患者からサンプルを得ることまたは得ていることによって、患者が異常な発現レベルの１つまたは複数の候補遺伝子を有するかどうかを決定するステップ、
ｂ）サンプルに対してアッセイを行ってまたは完了して、患者が異常なレベルの１つまたは複数の候補遺伝子を発現しているかどうかを決定するステップ、
を含む、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に罹患している患者を抗ＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）抗体で処置するための方法であって、サンプルが異常なレベルの１つまたは複数の候補遺伝子を含有していれば、導入投与レジメンのまたは導入用量の抗ＴＬ１Ａ抗体を患者に投与し、かつ、患者が導入投与レジメンのまたは個々の導入用量の抗ＴＬ１Ａ抗体に対して非応答性であるリスクが、異常なレベルの１つまたは複数の候補遺伝子を有する患者においてさらに低い、方法。
Ｅ６５．ａ）患者から得たサンプルにおける１つまたは複数の候補遺伝子の発現レベルを決定するステップ、
ｂ）サンプルが異常な発現レベルの１つまたは複数の候補遺伝子を含有することを同定するステップ、
ｃ）導入投与レジメンのまたは個々の導入用量の抗ＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）抗体を患者に投与するステップ
を含む、患者における炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を処置するための方法。
Ｅ６６． １つまたは複数の候補遺伝子が、ＳＯＷＡＨＢ、ＣＯＬＣＡ２、ＴＢＸ２０、ＦＲＺＢ、ＨＯＸＢ５、ＮＥＴ１、ＦＯＸＤ２、ＤＥＳＩ１、ＰＡＲＫ２、ＰＫＤＲＥＪ、ＩＬ－１Ｂ、ＩＬ－２３Ａ、ＩＦＮＧ、ＩＬ－１２ＲＢ１、ＩＬ－２１Ｒ、ＩＲＦ４、ＢＡＴＦ、ＣＤ８０／８６、ＨＬＡ－ＤＲＢ５／ＤＱＢ１／ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ１０、およびＣＨＩ３Ｌからなる群から選択される、Ｅ６３から６５に記載の方法。
Ｅ６７． １つまたは複数の候補遺伝子が、ＳＯＷＡＨＢ、ＣＯＬＣＡ２、ＴＢＸ２０、ＦＲＺＢ、ＨＯＸＢ５、ＮＥＴ１、ＦＯＸＤ２、ＤＥＳＩ１、ＰＡＲＫ２、およびＰＫＤＲＥＪからなる群から選択される、Ｅ６３から６６に記載の方法。
Ｅ６８． １つまたは複数の候補遺伝子がＳＯＷＡＨＢを含む、Ｅ６３から６７に記載の方法。
Ｅ６９． １つまたは複数の候補遺伝子が、ＳＯＷＡＨＢ、ならびに、ＣＯＬＣＡ２、ＴＢＸ２０、ＦＲＺＢ、ＨＯＸＢ５、ＮＥＴ１、ＦＯＸＤ２、ＤＥＳＩ１、ＰＡＲＫ２、およびＰＫＤＲＥＪからなる群から選択される少なくとも１つまたは複数の候補遺伝子を含む、Ｅ６３から６８に記載の方法。
Ｅ７０． １つまたは複数の候補遺伝子が、ＳＯＷＨＡＢおよびＣＯＬＣＡ２、ならびに、ＳＯＷＡＨＢ、ＣＯＬＣＡ２、ＴＢＸ２０、ＦＲＺＢ、ＨＯＸＢ５、ＮＥＴ１、ＦＯＸＤ２、ＤＥＳＩ１、ＰＡＲＫ２、およびＰＫＤＲＥＪからなる群から選択される少なくとも１つまたは複数の候補遺伝子を含む、Ｅ６３から６９に記載の方法。
Ｅ７１． １つまたは複数の候補遺伝子が、ＳＯＷＡＨＢ、ＣＯＬＣＡ２、およびＴＢＸ２０、ならびに、ＦＲＺＢ、ＨＯＸＢ５、ＮＥＴ１、ＦＯＸＤ２、ＤＥＳＩ１、ＰＡＲＫ２、およびＰＫＤＲＥＪからなる群から選択される少なくとも１つまたは複数の候補遺伝子を含む、Ｅ６３から７０に記載の方法。
Ｅ７２．ＳＯＷＡＨＢ、ＣＯＬＣＡ２、ＴＢＸ２０、ＦＲＺＢ、ＨＯＸＢ５、ＮＥＴ１、ＦＯＸＤ２、ＤＥＳＩ１、ＰＡＲＫ２、およびＰＫＤＲＥＪからなる群から選択される２つ以上の候補遺伝子を含む、Ｅ６３から７１に記載の方法。
Ｅ７３．ＳＯＷＡＨＢ、ＣＯＬＣＡ２、ＴＢＸ２０、ＦＲＺＢ、ＨＯＸＢ５、ＮＥＴ１、ＦＯＸＤ２、ＤＥＳＩ１、ＰＡＲＫ２、およびＰＫＤＲＥＪからなる群から選択される３つ以上の候補遺伝子を含む、Ｅ６３から７２に記載の方法。
Ｅ７４．ＳＯＷＡＨＢ、ＣＯＬＣＡ２、ＴＢＸ２０、ＦＲＺＢ、ＨＯＸＢ５、ＮＥＴ１、ＦＯＸＤ２、ＤＥＳＩ１、ＰＡＲＫ２、およびＰＫＤＲＥＪからなる群から選択される４つ以上の候補遺伝子を含む、Ｅ６３から７３に記載の方法。
Ｅ７５．ＳＯＷＡＨＢ、ＣＯＬＣＡ２、ＴＢＸ２０、ＦＲＺＢ、ＨＯＸＢ５、ＮＥＴ１、ＦＯＸＤ２、ＤＥＳＩ１、ＰＡＲＫ２、およびＰＫＤＲＥＪからなる群から選択される５つ以上の候補遺伝子を含む、Ｅ６３から７４に記載の方法。
Ｅ７６．ＳＯＷＡＨＢ、ＣＯＬＣＡ２、ＴＢＸ２０、ＦＲＺＢ、ＨＯＸＢ５、ＮＥＴ１、ＦＯＸＤ２、ＤＥＳＩ１、ＰＡＲＫ２、およびＰＫＤＲＥＪからなる群から選択される６つ以上の候補遺伝子を含む、Ｅ６３から７５に記載の方法。
Ｅ７７．ＳＯＷＡＨＢ、ＣＯＬＣＡ２、ＴＢＸ２０、ＦＲＺＢ、ＨＯＸＢ５、ＮＥＴ１、ＦＯＸＤ２、ＤＥＳＩ１、ＰＡＲＫ２、およびＰＫＤＲＥＪからなる群から選択される７つ以上の候補遺伝子を含む、Ｅ６３から７６に記載の方法。
Ｅ７８．ＳＯＷＡＨＢ、ＣＯＬＣＡ２、ＴＢＸ２０、ＦＲＺＢ、ＨＯＸＢ５、ＮＥＴ１、ＦＯＸＤ２、ＤＥＳＩ１、ＰＡＲＫ２、およびＰＫＤＲＥＪからなる群から選択される８つ以上の候補遺伝子を含む、Ｅ６３から７７に記載の方法。
Ｅ７９．ＳＯＷＡＨＢ、ＣＯＬＣＡ２、ＴＢＸ２０、ＦＲＺＢ、ＨＯＸＢ５、ＮＥＴ１、ＦＯＸＤ２、ＤＥＳＩ１、ＰＡＲＫ２、およびＰＫＤＲＥＪからなる群から選択される９つ以上の候補遺伝子を含む、Ｅ６３から７８に記載の方法。
Ｅ８０．ＳＯＷＡＨＢ、ＣＯＬＣＡ２、ＴＢＸ２０、ＦＲＺＢ、ＨＯＸＢ５、ＮＥＴ１、ＦＯＸＤ２、ＤＥＳＩ１、ＰＡＲＫ２、およびＰＫＤＲＥＪの候補遺伝子を含む、Ｅ６３から７９に記載の方法。
Ｅ８１． １つまたは複数の候補遺伝子の異常な発現レベルが、１つまたは複数の候補遺伝子のｍＲＮＡまたは発現しているタンパク質のレベルに基づく、Ｅ６３からＥ８０に記載の方法。
Ｅ８２． １つまたは複数の候補遺伝子の異常な発現レベルが、１つまたは複数の候補遺伝子のｍＲＮＡレベルに基づく、Ｅ６３からＥ８０に記載の方法。
Ｅ８３． １つまたは複数の候補遺伝子の発現レベルが、ＩＢＤにもＵＣにも罹患していない健康な個体の１つまたは複数の候補遺伝子の発現レベルに基づくベースライン発現レベルと比較される、Ｅ６３からＥ８２に記載の方法。
Ｅ８４． １つまたは複数の候補遺伝子の発現レベルが、抗ＴＬ１Ａ抗体処置に対して非応答性の個体の推定発現レベルに基づくベースライン発現レベルと比較される、Ｅ６３からＥ８２に記載の方法。
Ｅ８５． １つまたは複数の候補遺伝子の異常な発現レベルが、ベースラインレベルから少なくとも５０％大きいまたは小さい、Ｅ６３からＥ８４に記載の方法。
Ｅ８６． １つまたは複数の候補遺伝子の異常な発現レベルが、ベースラインレベルから少なくとも２倍大きいまたは小さい、Ｅ６３からＥ８５に記載の方法。
Ｅ８７． １つまたは複数の候補遺伝子の異常な発現レベルが、ベースラインレベルから少なくとも１０倍大きいまたは小さい、Ｅ６３からＥ８６に記載の方法。
Ｅ８８． １つまたは複数の候補遺伝子の異常な発現レベルが、ベースラインレベルから少なくとも１００倍大きいまたは小さい、Ｅ６３からＥ８７に記載の方法。
Ｅ８９． １つまたは複数の候補遺伝子の異常な発現レベルが、ベースラインレベルから少なくとも１０００倍大きいまたは小さい、Ｅ６３からＥ８８に記載の方法。
Ｅ９０． １つまたは複数の候補遺伝子が、ＩＬ－１Ｂ、ＩＬ－２３Ａ、ＩＦＮＧ、ＩＬ－１２ＲＢ１、ＩＬ－２１Ｒ、ＩＲＦ４、ＢＡＴＦ、ＣＤ８０／８６、ＨＬＡ－ＤＲＢ５／ＤＱＢ１／ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ１０、およびＣＨＩ３Ｌからなる群から選択される、Ｅ６３から８９に記載の方法。
Ｅ９１． １つまたは複数の候補遺伝子が、ＩＬ－１Ｂ、ＩＬ－２３Ａ、ＩＦＮＧ、ＩＬ－１２ＲＢ１、ＩＬ－２１Ｒ、ＩＲＦ４、およびＢＡＴＦからなる群から選択される、Ｅ６３から９０に記載の方法。
Ｅ９２． １つまたは複数の候補遺伝子が、ＣＤ８０／８６、ＨＬＡ－ＤＲＢ５／ＤＱＢ１／ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＤ４０、およびＩＣＯＳからなる群から選択される、Ｅ６３から９１に記載の方法。
Ｅ９３． １つまたは複数の候補遺伝子が、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ１０、およびＣＨＩ３Ｌからなる群から選択される、Ｅ６３から９２に記載の方法。
Ｅ９４．異常な発現レベルが、上昇したレベルであり、かつ、候補遺伝子の１つまたは複数が、ＳＯＷＡＨＢ、ＣＯＬＣＡ２、ＦＲＺＢ、ＨＯＸＢ５、ＮＥＴ１、ＦＯＸＤ２、ＰＡＲＫ２、およびＰＫＤＲＥＪからなる群から選択される、Ｅ６３から９３に記載の方法。
Ｅ９５．異常な発現レベルが、低下したレベルであり、かつ、候補遺伝子の１つまたは複数が、ＴＢＸ２０およびＤＥＳＩ１からなる群から選択される、Ｅ６３から９４に記載の方法。
Ｅ９６．サンプルが組織サンプルである、Ｅ６３から９５に記載の方法。
Ｅ９７．サンプルが、ＩＢＤ炎症部位の組織サンプルである、Ｅ６３から９６に記載の方法。
Ｅ９８．サンプルが末梢血サンプルである、Ｅ６３から９５に記載の方法。
Ｅ９９．サンプルが腸の生検サンプルである、Ｅ６３から９５に記載の方法。
Ｅ１００．患者がハプロタイプＡまたはハプロタイプＣである、Ｅ１からＥ９９に記載の方法。
Ｅ１０１．ａ）患者の生体サンプルを得ることまたは得ていることによって、患者がＴＮＦＳＦ１５のハプロタイプＡ、Ｂ、またはＣであるかを決定するステップ、
ｂ）生体サンプルに対してジェノタイピングアッセイを行ってまたは完了して、患者がＴＮＦＳＦ１５のハプロタイプＡであるか、Ｂであるか、またはＣであるかを決定するステップ、
を含む、Ｅ１からＥ１００に記載の、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に罹患している患者を抗ＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）抗体で処置するための方法であって、
ｃ）患者が導入投与レジメンのまたは個々の導入用量の抗ＴＬ１Ａ抗体に対して非応答性であるリスクが、ハプロタイプＢの患者よりもハプロタイプＡまたはハプロタイプＣの患者で低く、
ｄ）患者がＴＮＦＳＦ１５のハプロタイプＢであれば、ハプロタイプＡまたはＣの患者に提供される個々の維持用量よりも多くの個々の維持用量を提供する維持投与レジメンの抗ＴＬ１Ａ抗体が患者に投与される、
方法。
Ｅ１０２．ａ）患者の生体サンプルを得ることまたは得ていることによって、患者がＴＮＦＳＦ１５のハプロタイプＡ、Ｂ、またはＣであるかを決定するステップ、
ｂ）生体サンプルに対してジェノタイピングアッセイを行ってまたは完了して、患者がＴＮＦＳＦ１５のハプロタイプＡであるか、Ｂであるか、またはＣであるかを決定するステップ
を含む、Ｅ１からＥ１０１に記載の、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に罹患している患者を抗ＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）抗体で処置するための方法であって、
ｃ）患者が導入用量の抗ＴＬ１Ａ抗体に対して非応答性であるリスクが、ハプロタイプＢの患者よりもハプロタイプＡまたはハプロタイプＣの患者で低く、
ｄ）患者がＴＮＦＳＦ１５のハプロタイプＢであれば、ハプロタイプＡまたはＣの患者に提供される個々の維持用量の間の時間間隔よりも短い個々の維持用量の間の時間間隔を提供する維持投与レジメンの抗ＴＬ１Ａ抗体が患者に投与される、
方法。
Ｅ１０３．ａ）患者から得た便サンプルにおける１つまたは複数の候補細菌株のレベルを決定するステップ、
ｂ）便サンプルが含有する１つまたは複数の候補細菌株のレベルが上昇していることを同定するステップ、
ｃ）導入用量の抗ＴＬ１Ａ抗体を患者に投与するステップ
をさらに含む、Ｅ１からＥ１０２に記載の方法。
Ｅ１０４．ａ）患者から得た便サンプルにおける１つまたは複数の候補細菌株のレベルを決定するステップ、
ｂ）便サンプルが含有する１つまたは複数の候補細菌株のレベルが上昇していることを同定するステップ、
ｃ）導入用量の抗ＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）抗体を患者に投与するステップ
を含む、患者における炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を処置するための方法。
Ｅ１０５．候補細菌株が、ストレプトコッカス・サリバリウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ）、ストレプトコッカス・パラサングイニス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐａｒａｓａｎｇｕｉｎｉｓ）、およびヘモフィルス・パラインフルエンゼ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）からなる群から選択される、Ｅ１０３から１０４に記載の方法。
Ｅ１０６．ｄ）患者から得た便サンプルにおける１つまたは複数の候補細菌株のレベルを決定するステップ、
ｅ）便サンプルが含有する１つまたは複数の候補細菌株のレベルが低下していることを同定するステップ、
ｆ）導入用量の抗ＴＬ１Ａ抗体を患者に投与するステップ
をさらに含む、Ｅ１からＥ１０５に記載の方法。
Ｅ１０７．ａ）患者から得た便サンプルにおける１つまたは複数の候補細菌株のレベルを決定するステップ、
ｂ）便サンプルが含有する１つまたは複数の候補細菌株のレベルが低下していることを同定するステップ、
ｃ）導入用量の抗ＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）抗体を患者に投与するステップ
を含む、患者における炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を処置するための方法。
Ｅ１０８．候補細菌株が、ルミノコッカス・アルブス（Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ａｌｂｕｓ）、ルミノコッカス・カリダス（Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｃａｌｌｉｄｕｓ）、ルミノコッカス・ブロミイ（Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ）、ルミノコッカス・グナバス（Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ）、およびビフィドバクテリウム・ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｉｆｉｄｕｍ）からなる群から選択される、Ｅ１０６から１０７に記載の方法。
Ｅ１０９． １つまたは複数の候補細菌株のレベルが、ＩＢＤにもＵＣにも罹患していない健康な個体の１つまたは複数の候補細菌株のレベルに基づくベースライン細菌レベルと比較される、Ｅ１０３からＥ１０８に記載の方法。
Ｅ１１０． １つまたは複数の候補細菌株のレベルが、抗ＴＬ１Ａ抗体処置に対して非応答性の個体のこれらの候補細菌株の推定レベルに基づくベースライン細菌レベルと比較される、Ｅ１０３からＥ１０８に記載の方法。
Ｅ１１１． １つまたは複数の候補細菌株のレベルが、ベースライン細菌レベルから少なくとも５０％大きいまたは小さい、Ｅ１０９から１１０に記載の方法。
Ｅ１１２． １つまたは複数の候補細菌株のレベルが、ベースライン細菌レベルから少なくとも２倍大きいまたは小さい、Ｅ１０９から１１０に記載の方法。
Ｅ１１３． １つまたは複数の候補細菌株のレベルが、ベースライン細菌レベルから少なくとも１０倍大きいまたは小さい、Ｅ１０９から１１０に記載の方法。
Ｅ１１４． １つまたは複数の候補細菌株のレベルが、ベースライン細菌レベルから少なくとも１００倍大きいまたは小さい、Ｅ１０９から１１０に記載の方法。
Ｅ１１５． １つまたは複数の候補細菌株のレベルが、ベースライン細菌レベルから少なくとも１０００倍大きいまたは小さい、Ｅ１０９から１１０に記載の方法。
Ｅ１１６．ＩＬ－２３アンタゴニストでの処置をさらに含む、Ｅ１からＥ１１５に記載の方法。
Ｅ１１７．（ａ）患者を、異常なレベルの、ＳＯＷＡＨＢ、ＣＯＬＣＡ２、ＴＢＸ２０、ＦＲＺＢ、ＨＯＸＢ５、ＮＥＴ１、ＦＯＸＤ２、ＤＥＳＩ１、ＰＡＲＫ２、ＰＫＤＲＥＪ、ＩＬ－１Ｂ、ＩＬ－２３Ａ、ＩＦＮＧ、ＩＬ－１２ＲＢ１、ＩＬ－２１Ｒ、ＩＲＦ４、ＢＡＴＦ、ＣＤ８０／８６、ＨＬＡ－ＤＲＢ５／ＤＱＢ１／ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ１０、およびＣＨＩ３Ｌからなる群から選択される１つまたは複数の候補遺伝子を含有すると同定するステップ、
（ｂ）前記患者における炎症性マクロファージ、ＴＨ１７、ＩＬＣ３、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＩＦＮγ、ＩＬＣ２、ＩＬ－１３、ＭＭＰ、組織リモデリング、線維症、ストレプトコッカス・サリバリウス（Ｓ．ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ）の腸内集団、ストレプトコッカス・パラサングイニス（Ｓ．ｐａｒａｓａｎｇｕｉｎｉｓ）の腸内集団、およびヘモフィルス・パラインフルエンゼ（Ｈ．ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）の腸内集団からなる群から選択される１つまたは複数が前記患者への抗ＴＬ１Ａ抗体の投与の後に低減する条件下で、前記投与を行うまたは完了しているステップ
を含む、炎症性腸疾患を有する患者を、抗ＴＬ１Ａ抗体処置での初回または継続処置の利益を受ける可能性が高いと同定するため、および場合によって前記患者を処置するための方法。
Ｅ１１８．患者が中等度から重度の潰瘍性大腸炎を有している、Ｅ１からＥ１１７のいずれか一つに記載の方法。
Ｅ１１９．Ｅ１からＥ１１８のいずれかに記載のＩＢＤを処置するための薬剤を調製するための化合物の使用。
研究設計を示す図である。第１段階（Ｓｉｍｏｎの２段階デザインによる）の最後に１２人の参加者で行われた中間解析の結果に基づくと、本研究は無益性の基準を満たさず、したがって、登録を第２段階まで継続した。ＩＶ：静脈内、Ｑ２Ｗ：２週間ごと。 参加者の配置を示す図である。ＡＥ：有害事象、ＩＶ：静脈内、Ｑ２Ｗ：２週間ごと。 ＰＦ－０６４８０６０５ ５００ｍｇ ＩＶ Ｑ２Ｗで処置した参加者における経時的な平均部分Ｍａｙｏスコア（観察したケースではＦＡＳ）を示す図である。三角形は平均を表し、丸は外れ値を表す。中央値、２５％四分位数、および７５％四分位数が示されており、ひげは、最終点±１．５×四分位範囲を示している。外れ値は、２５％四分位数－１．５×四分位範囲を下回る、または７５％四分位数＋１．５×四分位範囲を上回る、あらゆる点として定義された。ＦＡＳ：最大の解析対象集団、ＩＶ：静脈内、Ｑ２Ｗ：２週間ごと。 抗ＴＬ１ａが血清および組織においてターゲットエンゲージメントを示すことを示す図である（４Ａ）。血清中の総ＴＬ１Ａレベルを、内視鏡上の改善のレスポンダー（Ｒ）（１８）およびノンレスポンダー（ＮＲ）（３２）においてベースラインで、ならびに内視鏡上の改善のＲ（１８）およびＮＲ（２９）において１４週目に測定した。血清中の総ＴＬ１Ａは、内視鏡上の改善のＲ（Ｐ＜０．００１）およびＮＲ（Ｐ＜０．００１）の両方において、治療後に増大した。血清中の総ＴＬ１Ａは、治療前および治療後の両方で、ＲとＮＲとの間で有意には異なっていない。（４Ｂ）組織中のＴＬ１Ａレベルを、内視鏡上の改善のＲ（１８）およびＮＲ（３２）においてベースラインで、ならびに内視鏡上の改善のＲ（１６）およびＮＲ（３０）において１４週目に測定した。組織中のＴＬ１Ａは、内視鏡上の改善のＲ（Ｐ＜０．００１）およびＮＲ（Ｐ＜０．００１）の両方において、治療後に低下した。組織中のＴＬ１Ａは、治療前および治療後の両方で、それぞれ、ＲとＮＲとの間で有意には異なっていなかった。簡単かつ明らかな比較を提供するために、ＲおよびＮＲを、平均および標準誤差と共に、治療前および治療後に測定した血清中および組織中のＴＬ１Ａの両方について、意図的に並べて表示した。 ＰＦ－０６４８０６０５の作用の潜在的精密医療メカニズムを示す図である。特定の理論に拘束されることは望まないが、ＰＦ－０６４８０６０５の提案される作用メカニズムは、以下の通りである：（１）炎症性マクロファージ（ＭΦ）がＩＢＤにおいて増大し、ＩＬ２３、ＩＬ１Ｂ、ＴＬ１Ａを産生する。ＩＬ１Ｂは自己分泌の様式でフィードバックし得、サイトカイン産生を促進する。２）ＴＬ１Ａは病原性Ｔｈ１７を刺激し、本明細書において開示されているデータは、ＴＬ１ＡがまたＩＬＣ３を仲介し、ＯＸ４０／ＯＸ４０Ｌのいずれかを通して、またはＩＬＣ３からＩＬＣ１への変化およびインターフェロンガンマ（ＩＦＮｇ）の産生を介して、Ｔｈ１を調節することを示唆している。３）ＴＬ１ＡおよびＩＬ３３は、Ｔｈ２駆動型のＩＬ１３の応答、ＭＭＰの活性化、組織リモデリング、および線維症に関与するＩＬＣ２を調節する。４）ＴＬ１Ａは線維芽細胞の増殖を刺激し、線維症に関与する。かつ／または、５）ＴＬ１Ａの遮断は、炎症、ＭΦの要求、および線維症を阻害した。
中等度から重度のＵＣを有する参加者における、ＰＦ－０６４８０６０５ ５００ｍｇ ＩＶ Ｑ２Ｗの、この第２ａ相の多施設の単群研究は、最大の有効性を可能としながらプライマリーエンドポイント、セカンダリーエンドポイント、および探索的エンドポイントを解析するように設計された。導入期間の長さ（１２週間）は、参加者がＥＩを達成する可能性が増大するように選択され、非臨床的毒性学によって裏付けられた。さらに、ＰＦ－０６４８０６０５での処置が終わった後１４週目の評価は、他の生物学的治療法に則している。
この研究において、ＰＦ－０６４８０６０５は全体として忍容性が高く、許容可能な安全性プロファイルを示した。参加者のおよそ３分の２（６６．０％）がＴＥＡＥを示し、６．０％がＳＡＥを示した。ＵＣの他に、最も一般的なＴＥＡＥは、関節痛（１２．０％）および腹痛、吐き気、鼻咽頭炎、咽頭炎、背部痛、ならびに円形脱毛症（全て６．０％）であった。この研究におけるＰＦ－０６４８０６０５の安全性および忍容性はまた、Ｑ２Ｗで全部で３用量の、最大３００ｍｇのＳＣ用量または５００ｍｇのＩＶ用量を投与された健康な参加者において見られたものに類似していた。
１４週目で、統計上有意なＥＩ（参加者の３８．２％）および寛解（参加者の２４．０％）が、中等度から重度の活動性ＵＣを有する参加者で見られ、また、内視鏡上の寛解および臨床応答が、参加者のそれぞれ１０．０％および７２．０％で達成された。ＰＦ－０６４８０６０５ ５００ｍｇ ＩＶ Ｑ２Ｗのプラセボで調整された処置の効果は、トファシチニブ１０ｍｇの２つの第３相導入研究のプラセボを投与された参加者における８週目のデータを比較する傾向スコア重み付け解析によって裏付けられた。サンプルサイズおよび研究設計の違いが理由で、直接的な比較を行うことはできないが、類似の寛解率が、ＴＮＦｉで処置した参加者およびインテグリン受容体アンタゴニストであるベドリズマブで処置した参加者において見られている。例えば、インフリキシマブを投与されている参加者の２７．５～３３．９％が８週目には寛解しており、アダリムマブを投与されている参加者の１６．５％が８週目には寛解しており、ゴリムマブを投与されている参加者の３５．８～３９．７％が３０週目には寛解しており、そして、ベドリズマブを投与されている参加者２９．３％が１４週目には寛解していた。１２週目での処置の停止からの、および２６週目のフォローアップを介した、部分Ｍａｙｏスコアのベースラインからの変化の平均の持続的な低下は、ＴＬ１Ａ阻害の低下が今後の研究における寛解の長期維持に必要であり得ることを示唆している。
ＵＣにおける組織学的疾患活動性は、臨床的成果の予測因子であると考えられている。ベドリズマブおよびアダリムマブを比較した最近のＶＡＲＳＩＴＹ研究において、ＲＨＩ＜５によって示される、５２週目の最小の組織学的疾患活動性は、ベドリズマブ群では４２．３％の参加者で、アダリムマブ群では２５．６％の参加者で見られたが、一方、ＧＩ＜３．２によって示される、５２週目の最小の組織学的疾患活動性は、ベドリズマブ群では３３．４％の参加者で、アダリムマブ群では１３．７％の参加者で見られた。比較すると、現行のＴＵＳＣＡＮＹ研究において、最小の組織学的活動性は、処置のわずか１２週間後に、それぞれＲＨＩ≦５およびＧＩ≦３．２によって、参加者の３３．３％および４７．６％で実証された。したがって、最小の組織学的活動性の割合が、ＰＦ－０６４８０６０５での処置の５２週間後にはさらに大きいであろうことは非常に妥当であると思われる。
３ヶ月間のフォローアップ期間で、ＰＫパラメータおよび免疫原性パラメータを測定することができた。５００ｍｇ ＩＶ Ｑ２Ｗ用量は、ＰＫが健康な参加者および中等度から重度のＵＣを有する参加者において類似しているという仮定で選択した。健康な参加者におけるこれまでの研究において、ＰＦ－０６４８０６０５のＰＫは、免疫グロブリンＧ１モノクローナル抗体に典型的なものであることが観察され、モデリング予測されたターゲットエンゲージメントは、作用モデルの部位に基づいて、投与期間にわたり維持される。モデルは、ＰＦ－０６４８０６０５ ５００ｍｇ Ｑ２Ｗが、参加者の８７．２％で、９０％のｓＴＬ１Ａカバレッジ（Ｐ９０）でｓＴＬ１Ａの中和を維持することを予測し、１００％の参加者がＡＤＡを作ると仮定した。
ターゲットエンゲージメントが、処置に依存するｓＴＬ１Ａ濃度の差を介して観察された。Ｃｌａｒｋｅらによって開発された別の抗ＴＬ１Ａ抗体は、インビトロでのターゲットエンゲージメントを示している。現行の研究において、ＰＦ－０６４８０６０５介在性のＴＬ１Ａシグナル伝達の阻害がＩＢＤの症候を好転させ得ることが仮定されている。糞便中カルプロテクチンおよびｈｓＣＲＰのベースラインからの低下は、これらの有効性の結果を裏付けている。ＡＤＡ陽性およびＮＡｂ陽性の参加者においてｓＴＬ１Ａターゲットエンゲージメントが低い傾向が観察されたが、有効性に対するＡＤＡおよびＮＡｂの状態の統計上有意な影響はなかった（データは示していない）。しかし、サンプルサイズが小さいこと、ならびに観察されるＰＫおよびｓＴＬ１Ａの多様性が参加者間で高いことが理由で、ＰＫ、ターゲットエンゲージメント、および臨床応答に対する影響を決定するために、より大きな参加者サンプルでより長い期間の研究において、免疫原性をさらに研究する必要がある。
募集の効率を最大にするために、一群研究設計を選択した。プラセボ群がないことを緩和するために、中央読影によるＥＩが、プラセボ奏功率が良く特徴付けされている客観的エンドポイントであるため、これをプライマリー有効性エンドポイントとして選択した。しかし、この研究設計の魅力が増したことによって、より重度のＵＣを有する参加者に対する選択バイアスが生じる可能性がある。有効性応答の真の程度は、プラセボをコントロールした試験において最も良く評価されているが、組織学的応答との一致は、その後の臨床試験における抗ＴＬ１Ａ処置のさらなる調査の裏付けとなる。研究の期間が短いことおよびＩＶ用量が単回であることは、中等度から重度のＵＣを有する参加者における安全性および有効性に対するＰＦ－０６４８０６０５処置の長期的な効果、ならびに、用量応答、標的カバレッジ、免疫原性、およびＳＣ投与は調べられなかったことを意味していた。より大きな参加者サンプルにおける、より長い期間の研究が、この研究において観察される安全性、忍容性、および有効性プロファイルを確認するために必要である。
ＰＦ－０６４８０６０５は、１２週間の処置の後に、統計上有意なＥＩおよび最小の組織学的活動性を伴う、許容可能な安全性および忍容性プロファイルを示した。これらの所見は、ＩＢＤを有する患者、およびおそらくは、ＴＬ１Ａ介在性の発病機序を伴う他の炎症性疾患を有する患者における、ＰＦ－０６４８０６０５およびＴＬ１Ａ阻害のさらなる研究を是認する。
バイオマーカー
ＴＬ１Ａは、前臨床モデルにける適応免疫および自然免疫の両方の調節において多面的効果を有するＩＢＤ治療の中心標的とされている。しかし、ヒトＩＢＤにおける抗ＴＬ１Ａ処置のための、根底にある機械論的基礎は解明されていない。本発明は、Ｔｈ１７およびＴｈ１組織サイトカイン応答の調節における抗ＴＬ１Ａ療法の影響を明らかにする、最初のヒトデータを提供している。初期のインビトロおよび動物モデルでのデータ（Ｐｒｅｈｎら、２００４、Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ、１１２（１）：６６～７７；Ｃｏｍｍｉｎｅｌｌｉら、２０１３、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ２９、５９７～６０２）と一致して、本発明は、処置後の、ヒト結腸組織におけるＴｈ１７調節型遺伝子に対する抗ＴＬ１Ａのロバストかつ選択的な影響を明らかにしている。
本発明は、抗ＴＬ１Ａ療法がまたヒトにおける骨髄細胞の自然免疫を調節することを明らかにしている。特に、本発明は、ＩＬ－１Ｂが抗ＴＬ１Ａ療法の重要な転写標的であることを示している。これらの所見は、マクロファージにおける自己分泌ＴＬ１Ａシグナル伝達が非古典的ＩＬ－１Ｂを調節することを示す機械論的なインビトロでのデータと一致している。さらに、ＣｙｔｏＲｅａｓｏｎ解析は組織のマクロファージおよびＤＣを、抗ＴＬ１Ａ療法の中心標的として強調している。最近の研究は、自然リンパ球、特にＩＬＣ２およびＩＬＣ３におけるＴＬ１Ａシグナル伝達の影響を明らかにしている（Ｍｅｙｌａｎら、２０１４、Ｍｕｃｏｓａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ、７（４）：９５８～９６８；ＣａｓｔｅｌｌａｎｏｓおよびＬｏｎｇｍａｎ、２０１９、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ、１２９：２６４０～２６５０）。
２型サイトカイン（ＩＬ－５およびＩＬ－１３を含む）は、構成的なＴＬ１Ａの過剰発現の標的として同定されており、小腸または肺のいずれかにおけるＩＬＣ２組織源を反映し得る（Ｍｅｙｌａｎら、２０１４、Ｍｕｃｏｓａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ、７（４）：９５８～９６８）。同様に、末梢血中ＩＬ－９の低減は、アレルギー性Ｔｈ９疾患に対するＴＬ１Ａの影響を反映し得る（Ｃｉｔｅ Ｒｉｃｈａｒｄら、２０１５、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、１９４：３５６７～８２）。ＩＬＣ２によって産生されたＩＬ－１３のＴＬ１Ａ駆動型の活性化は、動物モデルにおいて腸の炎症を生じさせる。加えて、ＴＬ１Ａは、Ｔｈ１のＩＬ－２２、ＧＭＣＳＦ、およびＯＸ４０Ｌ調節を含む、ＩＬＣ３のエフェクター機能を調節する。本発明者らの組織解析では、ＩＬＣに対する特異的な影響は同定されなかったが、末梢血におけるＩＬ－５およびＩＬ－１３のロバストな低減は、抗ＴＬ１Ａ療法の組織ＩＬＣ２の効果を反映している可能性がある。このことは、ＩＢＤならびに他の組織のアレルギー性および炎症性疾患にとって適切となるであろう。ｉｎ ｓｉｔｕでの抗ＴＬ１Ａ療法の影響を規定するために、さらなる高解像度研究が必要である。
線維性の合併症は依然としてＩＢＤにおける主要な臨床的課題であり、本発明者らのデータは、組織線維症の低減における抗ＴＬ１Ａ療法の潜在的役割を裏付けている。ＴＬ１Ａの発現は、線維性狭窄性のクローン病に関連しており、線維芽細胞を直接活性化して、炎症を伴う線維症を刺激し得る（Ｍｅｙｌａｎ、２０１１、Ｍｕｃｏｓａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ、４（２）：１７２～１８５；Ｓｈｉｈら、２０１１、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ、６（１）：ｅ１６０９０）。前臨床研究における抗ＴＬ１Ａ遮断は、既に罹患している線維症を回復させ（Ｓｈｉｈら、２０１４、Ｍｕｃｏｓａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ、２０１４、７：１４９２～５０３）、移入Ｔ細胞大腸炎モデルにおいて線維症の進行を遮断した（Ｌｉら、２０１８、Ｐａｔｈｏｌ Ｒｅｓ Ｐｒａｃｔ、２１４：２１７～２２７）。本発明者らの臨床試験は腸線維症に対する影響を決定するには短すぎたが、本発明者らの結果は、抗ＴＬ１Ａ処置後の、細胞外マトリクスのリモデリングおよび線維症に関連する遺伝子の低減を明らかにする、ファースト・イン・ヒューマンのデータを提供している。加えて、末梢血におけるＩＬ－１３の有意な低減は、抗ＴＬ１Ａ療法の、前臨床モデルにおいてＩＬ－１３の下流を遅らせる能力を反映している可能性がある（Ｍｅｙｌａｎら、２０１１、Ｍｕｃｏｓａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ、２０１１、４（２）：１７２～１８５）。さらなる研究は、ＵＣおよびクローン病の両方におけるコラーゲン蓄積を評価するための組織ＩＨＣメトリクスを含むべきである。
ＩＢＤは、腸のマイクロバイオームの明瞭な変化を伴う。研究は、接着性侵入性のエスケリキア・コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）およびヘモフィルス・パラインフルエンゼ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）の両方が活動性ＩＢＤ疾患を有する患者において増大し、炎症性応答に機構的に関与し得ることを示している（Ｇｅｖｅｒｓら、２０１４、Ｃｅｌｌ Ｈｏｓｔ Ｍｉｃｒｏｂｅ ２０１４、１５：３８２～３９２）。加えて、ヘモフィルス属（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）（Ｓａｉｄら、２０１３、Ｉｎｔ Ｊ Ｉｎｆｌａｍ、２０１３：５８１４０９）およびストレプトコッカス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）の亜種を含む口腔微生物は、ＩＢＤの間にコロニー形成の増大を示し、炎症性免疫応答に関与し得る（Ａｔａｒａｓｈｉら、２０１７、Ｓｃｉｅｎｃｅ、３５８：３５９～３６５）。逆に、偏性嫌気性代謝は、短鎖脂肪酸（ＲＥＦ）の産生などの、健康に関連する、ルミノコッカス属（Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ）およびビフィドバクテリウム属（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）を含む細菌の経路に反映される。活動性疾患を有する対象と比較して、ウステキヌマブ療法の６週目の後に寛解した対象において、嫌気性のフィーカリバクテリウム属（Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）およびルミノコッカス科（Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）の相対的存在量は、より多い（Ｄｏｈｅｒｔｙら、２０１８、ｍＢｉｏ、９：ｅ０２１２０～１７）。本発明者らの結果は、抗ＴＬ１Ａ処置後の、ストレプトコッカス・サリバリウス（Ｓ．ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ）、ストレプトコッカス・パラサングイニス（Ｓ．ｐａｒａｓａｎｇｕｉｎｉｓ）、およびヘモフィルス・パラインフルエンザ（Ｈ．ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａ）を含むＩＢＤに関連する日和見病原性共生生物の低減を明らかにしている。この予測的な微生物シグネチャーは、ＩＬ－２３の遮断と機構的に異なり得る（それでも相乗的であり得る）またはＵＣ処置に固有の、腸の嫌気性の促進におけるＴＬ１Ａの選択的有効性を反映し得る。これらの応答の分類学的結果および機能的代謝的結果を評価して、診断および処置において利用するために、さらなる研究が必要である。
新規な治療法の主要な目的は、参加者におけるバイオマーカーをベースラインで規定することであり、このことは、リスクを最小としながら治療有効性を階層化および最大化するために役立ち得る。本発明者らの研究は、抗ＴＬ１Ａ処置を使用して臨床的管理を最適化するための精密医療戦略のための２つの潜在的バイオマーカーを同定している。第１に、ＴＮＦＳＦ１５ハプロタイプ解析は、リスク遺伝子型を有する患者における応答の可能性の増大を示した。ＴＮＦＳＦ１５バリアントとＩＢＤとの強力な相関にもかかわらず、これらのＳＮＰハプロタイプの機能的影響は、あまり良く規定されていない。本発明者らは、末梢でのＴＬ１Ａ発現または組織でのＴＮＦＳＦ１５発現に対するこのハプロタイプの影響を検出できなかったが、組織サイトカイン発現の増大との相関は、ＴＬ１Ａ／ＩＬ１Ｂ／ＮＯＤ２相乗効果が増大している疾患を反映し得る。第２に、予測モデリングによって、本発明者らは、このコホートにおける応答を層別化し得る、１０遺伝子シグネチャーを規定することができた。この遺伝子経路は、今後の研究において評価されるであろう、ＵＣのための抗ＴＬ１Ａ療法の有効性を導く、上皮細胞機能の潜在的基本的役割を明らかにしている。これらのデータは、参加者の遺伝学およびベースラインでのトランスクリプトミクスの、治療に対する応答を導く潜在能力を明らかにしている。
さらに、本発明者らの結果は、内視鏡上の改善のモニタリングにおける末梢血バイオマーカーの潜在的役割を明らかにしている。特に、末梢ＩＬ－１７Ａは、内視鏡上の改善と強力に相関するだけではなく、Ｔｈ１７に関連する遺伝子における組織での転写の低減の根底にある生物学を反映する。これらの所見は、有効性を最大化するための、抗ＴＬ１Ａに基づく組み合わせ療法レジメンの臨床的使用を示し得る。実際、これまでの報告は、エフェクターサイトカインの調節におけるＴＬ１ＡとＩＬ－２３Ａとの相乗効果を明らかにしている（Ｌｏｎｇｍａｎ、ＪＥＭ、２０１４）。抗ＴＬ１Ａ療法後に観察されたＩＬ－２３Ａの同時発生的な低減は、治療の組み合わせおよび／または二重特異的治療法の可能性を示唆している。
総合すると、これらの所見は、ＵＣの処置における抗ＴＬ１Ａ療法のメカニズムを規定するファースト・イン・ヒューマンのデータを提供し、また、ＩＢＤの処置における抗ＴＬ１Ａ療法の使用を導く、転写シグネチャー、血液ベースのバイオマーカー、宿主の遺伝学、およびマイクロバイオームに基づく、コンパニオン診断の可能性を明らかにしている。ＰＦ０６４８０６０５の作用の推定精密医療メカニズムを、この研究の結果から仮定した（図７）。
一般的手法
本発明の実施は、別段の指示がない限り、分子生物学（組換え技術を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学、および免疫学の従来の技術を利用し、これらの技術は、当技術分野の技術の範囲内である。このような技術は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、第２版（Ｓａｍｂｒｏｏｋら、１９８９） Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ編、１９８４）；Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｎｏｔｅｂｏｏｋ（Ｊ．Ｅ．Ｃｅｌｌｉｓ編、１９９８）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ編、１９８７）；Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｊ．Ｐ．ＭａｔｈｅｒおよびＰ．Ｅ．Ｒｏｂｅｒｔｓ、１９９８）Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ａ．Ｄｏｙｌｅ、Ｊ．Ｂ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ、およびＤ．Ｇ．Ｎｅｗｅｌｌ編、１９９３～１９９８）Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ；Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｍ．ＷｅｉｒおよびＣ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ編）；Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．ＭｉｌｌｅｒおよびＭ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ編、１９８７）；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら編、１９８７）；ＰＣＲ：Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ（Ｍｕｌｌｉｓら編、１９９４）；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎら編、１９９１）；Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９９）；Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｃ．Ａ．ＪａｎｅｗａｙおよびＰ．Ｔｒａｖｅｒｓ、１９９７）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｐ．Ｆｉｎｃｈ、１９９７）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｄ．Ｃａｔｔｙ．編、ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ、１９８８～１９８９）；Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｐ．ＳｈｅｐｈｅｒｄおよびＣ．Ｄｅａｎ編、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、２０００）；Ｕｓｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｍａｎｕａｌ（Ｅ．ＨａｒｌｏｗおよびＤ．Ｌａｎｅ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、１９９９）；Ｔｈｅ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｍ．ＺａｎｅｔｔｉおよびＪ．Ｄ．Ｃａｐｒａ編、Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９５）などの文献において、十分に説明されている。
定義
以下の用語は、別段の指示がない限り、以下の意味を有するものと理解される。
「抗体」は、免疫グロブリン分子の可変領域内に位置する少なくとも１つの抗原認識部位を介して、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチドなどの標的に特異的に結合し得る、免疫グロブリン分子である。本明細書において使用される場合、この用語は、無傷のポリクローナルまたはモノクローナル抗体だけではなく、別段の特定がない限り、特異的結合について無傷抗体と競合するそのあらゆる抗原結合部分、抗原結合部分を含む融合タンパク質、および抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子のあらゆる他の修飾された立体構造も包含する。抗原結合部分としては、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、ドメイン抗体（ｄＡｂ、例えばサメおよびラクダ抗体）、相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む断片、一本鎖可変断片抗体（ｓｃＦｖ）、マキシボディ、ミニボディ、イントラボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ｖ－ＮＡＲ、およびビス－ｓｃＦｖ、ならびにポリペプチドへの特異的な抗原結合を付与するために十分な免疫グロブリンの少なくとも一部を含有するポリペプチドが含まれる。抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＡ、またはＩｇＭ（またはこれらのサブクラス）などのあらゆるクラスの抗体を含み、抗体は、任意の特定のクラスのものである必要はない。抗体の重鎖の定常領域のアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンを異なるクラスに割り当てることができる。免疫グロブリンには、５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭがあり、これらのうちのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２にさらに分けることができる。異なるクラスの免疫グロブリンに対応する重鎖定常領域は、それぞれアルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、およびミューと呼ばれる。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造および三次元立体配置は周知である。
抗体の「可変領域」は、単独のまたは組み合わせた、抗体軽鎖の可変領域または抗体重鎖の可変領域を指す。当技術分野において公知のように、重鎖および軽鎖の可変領域は、４つのフレームワーク領域（ＦＲ）からそれぞれなり、このフレームワーク領域は、超可変領域としても公知であり、抗体の抗原結合部位の形成に関与する、３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）によって繋がれている。ＣＤＲ領域の外側（すなわち、フレームワーク領域内）のアミノ酸残基における置換を特に有する、対象の可変領域のバリアントが所望であれば、対象の可変領域を、対象の可変領域と同一の古典的なクラスのＣＤＲ１およびＣＤＲ２配列を含有する他の抗体の可変領域と比較することによって、適切なアミノ酸置換、好ましくは保存的なアミノ酸置換を同定することができる（ＣｈｏｔｈｉａおよびＬｅｓｋ、Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ、１９６（４）：９０１～９１７、１９８７）。
ある特定の実施形態において、ＣＤＲの決定的な描写および抗体の結合部位を含む残基の同定は、抗体の構造を明らかにすること、および／または抗体－リガンド複合体の構造を明らかにすることによって行われる。ある特定の実施形態において、これは、Ｘ線結晶学などの当業者に公知の様々な技術のいずれかによって行うことができる。ある特定の実施形態において、ＣＤＲ領域を同定するまたは大まかに知るために、様々な解析方法を利用することができる。このような方法の例としては、限定はしないが、Ｋａｂａｔの定義、Ｃｈｏｔｈｉａの定義、ＡｂＭの定義、接触の定義、および立体配座の定義が含まれる。
Ｋａｂａｔの定義は、抗体の残基の番号付けの標準的なものであり、ＣＤＲ領域を同定するために典型的に使用される。例えば、ＪｏｈｎｓｏｎおよびＷｕ、２０００、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ、２８：２１４～８を参照されたい。Ｃｈｏｔｈｉａの定義はＫａｂａｔの定義に類似しているが、Ｃｈｏｔｈｉａの定義は、ある特定の構造的ループ領域の位置を考慮する。例えば、Ｃｈｏｔｈｉａら、１９８６、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１９６：９０１～１７；Ｃｈｏｔｈｉａら、１９８９、Ｎａｔｕｒｅ、３４２：８７７～８３を参照されたい。ＡｂＭの定義は、抗体の構造をモデリングする、Ｏｘｆｏｒｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｒｏｕｐによって作成された組み込み型の一組のコンピュータプログラムを使用する。例えば、Ｍａｒｔｉｎら、１９８９、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ（ＵＳＡ）、８６：９２６８～９２７２；「ＡｂＭ（商標）、Ａ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｐｒｏｇｒａｍ ｆｏｒ Ｍｏｄｅｌｉｎｇ Ｖａｒｉａｂｌｅ Ｒｅｇｉｏｎｓ ｏｆ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ」、Ｏｘｆｏｒｄ、ＵＫ、Ｏｘｆｏｒｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，Ｌｔｄ．を参照されたい。ＡｂＭの定義は、知識データベースと、Ｓａｍｕｄｒａｌａら、１９９９、「Ａｂ Ｉｎｉｔｉｏ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ ａ Ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｈｉｅｒａｒｃｈｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ」、ＰＲＯＴＥＩＮＳ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｓｕｐｐｌ．、３：１９４～１９８によって記載されているものなどのａｂ ｉｎｉｔｉｏ方法との組み合わせを使用して、一次配列から抗体の三次構造をモデリングする。接触の定義は、利用可能な複雑な結晶構造の解析に基づく。例えば、ＭａｃＣａｌｌｕｍら、１９９６、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、５：７３２～４５を参照されたい。ＣＤＲの「立体配座の定義」と本明細書において呼ばれる別のアプローチにおいて、ＣＤＲの位置は、抗原結合にエンタルピー上の関与をする残基として同定され得る。例えば、Ｍａｋａｂｅら、２００８、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２８３：１１５６～１１６６を参照されたい。さらに他のＣＤＲ結合定義は、上記のアプローチのうちの１つに厳密には従わないかもしれないが、それでも、ＫａｂａｔのＣＤＲの少なくとも一部と重複し、しかしこれらは、特定の残基または残基群が抗原結合に大きくは影響しないという予測または実験上の所見に照らして、短くまたは長くなっている可能性がある。本明細書において使用される場合、ＣＤＲは、アプローチの組み合わせを含む当技術分野において公知の任意のアプローチによって規定されるＣＤＲを指し得る。本明細書において使用される方法は、これらのアプローチのいずれかに従って規定されるＣＤＲを利用し得る。２つ以上のＣＤＲを含有する任意の所与の実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、拡張（ｅｘｔｅｎｄｅｄ）、ＡｂＭ、接触、および／または立体配座の定義のいずれかに従って定義され得る。
当技術分野において公知のように、抗体の「定常領域」は、単独のまたは組み合わせた、抗体軽鎖の定常領域または抗体重鎖の定常領域を指す。
本明細書において使用される場合、「モノクローナル抗体」は、実質的に均質な抗体の集団から得られた抗体を指し、すなわち、集団に含まれる個々の抗体は、わずかな量で存在し得る考えられる天然の突然変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は非常に特異的であり、単一の抗原部位に対するものである。さらに、異なる決定基（エピトープ）に対する異なる抗体を典型的に含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対するものである。修飾語「モノクローナル」は、実質的に均質な抗体集団から得られるという抗体の特徴を指し、任意の特定の方法による抗体の産生を要すると解釈されるものではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ、１９７５、Ｎａｔｕｒｅ、２５６：４９５によって最初に記載されたハイブリドーマ方法によって作製され得るか、または米国特許第４，８１６，５６７号において記載されているような組換えＤＮＡ方法によって作製され得る。モノクローナル抗体はまた、例えばＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、１９９０、Ｎａｔｕｒｅ、３４８：５５２～５５４において記載されている技術を使用して生成されたファージライブラリーから単離され得る。
当技術分野において公知のように、本明細書において互換的に使用される「ポリヌクレオチド」または「核酸」は、あらゆる長さのヌクレオチド鎖を指し、これにはＤＮＡおよびＲＮＡが含まれる。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾されたヌクレオチド、もしくは塩基、および／またはこれらの類似体、あるいはＤＮＡまたはＲＮＡポリメラーゼによって鎖に組み込まれ得るあらゆる基質であり得る。ポリヌクレオチドは、メチル化されたヌクレオチドなどの修飾されたヌクレオチド、およびこれらの類似体を含み得る。存在する場合、ヌクレオチド構造に対する修飾は、鎖の組み立ての前または後に行われ得る。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド成分が割り込んでいる場合がある。ポリヌクレオチドは、ポリマー化の後に、標識成分とのコンジュゲーションなどによってさらに修飾され得る。他のタイプの修飾としては、例えば、類似体での天然ヌクレオチドのうちの１つまたは複数の置換である「キャップ」、ヌクレオチド間修飾、例えば、非荷電結合での（例えば、メチルホスホネート、ホスホトリエステル、ホスホアミデート、カルバメートなど）および荷電結合での（例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエートなど）ヌクレオチド間修飾、タンパク質（例えば、ヌクレアーゼ、毒素、抗体、シグナルペプチド、ポリ－Ｌ－リジンなど）などの懸垂部分を含有するヌクレオチド間修飾、インターカレーター（例えば、アクリジン、プソラレンなど）でのヌクレオチド間修飾、キレート剤（例えば、金属、放射性金属、ホウ素、酸化金属など）を含有するヌクレオチド間修飾、アルキル化剤を含有するヌクレオチド間修飾、修飾された結合（例えば、アルファアノマー核酸など）でのヌクレオチド間修飾、ならびに未修飾形態のポリヌクレオチドが含まれる。さらに、糖内に通常存在するヒドロキシル基のいずれも、例えばホスホン酸基、リン酸基によって置き換えることができるか、標準的な保護基によって保護することができるか、またはさらなるヌクレオチドへのさらなる結合を準備するために活性化することができるか、または固体支持体にコンジュゲートすることができる。５’および３’末端のＯＨは、リン酸化することができるか、またはアミンもしくは１から２０個の炭素原子からなる有機キャップ基部分で置換することができる。他のヒドロキシルはまた、標準的な保護基に誘導体化することができる。ポリヌクレオチドはまた、例えば、２’－Ｏ－メチルリボース、２’－Ｏ－アリルリボース、２’－フルオロリボース、または２’－アジドリボース、炭素環式の糖類似体、アルファ－アノマー糖またはベータ－アノマー糖、エピマー糖、例えば、アラビノース、キシロース、またはリキソース、ピラノース糖、フラノース糖、セドヘプツロース、非環式類似体、およびメチルリボシドなどの脱塩基ヌクレオシド類似体を含む、当技術分野において一般的に公知の類似の形態のリボース糖またはデオキシリボース糖を含有し得る。１つまたは複数のホスホジエステル結合は、代替の結合基によって置き換えることができる。これらの代替の結合基としては、限定はしないが、リン酸がＰ（Ｏ）Ｓ（「チオエート」）、Ｐ（Ｓ）Ｓ（「ジチオエート」）、（Ｏ）ＮＲ２（「アミデート」）、Ｐ（Ｏ）Ｒ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ’、ＣＯ、またはＣＨ２（「ホルムアセタール」）（式中、ＲまたはＲ’の各々は独立して、Ｈであるか、または、置換されたもしくは置換されていない、エーテル（－Ｏ－）結合を含有していてもよいアルキル（１～２０Ｃ）、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、もしくはアラルキルである）によって置き換えられている実施形態が含まれる。ポリヌクレオチド内の全ての結合が同一である必要はない。先の記載は、ＲＮＡおよびＤＮＡを含む、本明細書において言及される全てのポリヌクレオチドに適用される。
エピトープに「優先的に結合する」または「特異的に結合する」（本明細書において互換的に使用される）抗体は、当技術分野において良く理解されている用語であり、このような特異的または優先的な結合を判定するための方法もまた、当技術分野において周知である。分子は、代替の細胞または物質とよりも、特定の細胞または物質と、より頻繁に、より迅速に、より長い期間で、および／またはより優れた親和性で反応または会合する場合、「特異的結合」または「優先的結合」を示すと言われる。抗体は、それが他の物質に結合するよりも優れた親和性で、優れた親和力で、より容易に、および／またはより長い期間で結合する場合、標的に「特異的に結合する」または「優先的に結合する」。例えば、標的（例えばＰＤ－１）エピトープに特異的にまたは優先的に結合する抗体は、それが他の標的エピトープまたは非標的エピトープに結合するよりも優れた親和性で、優れた親和力で、より容易に、および／またはより長い期間でこのエピトープを結合する抗体である。この定義を読むことによって、例えば、第１の標的に特異的にまたは優先的に結合する抗体（または部分もしくはエピトープ）が、第２の標的に特異的にまたは優先的に結合する場合としない場合とがあることも理解される。したがって、「特異的結合」または「優先的結合」は、排他的な結合を必ずしも必要としない（しかし、含んでいてもよい）。一般に、結合への言及は優先的結合を意味するが、必ずしもそうではない。
本明細書において使用される場合、「実質的に純粋な」は、少なくとも５０％の純度（すなわち、汚染物質を有さない）、さらに好ましくは少なくとも９０％の純度、さらに好ましくは少なくとも９５％の純度、さらに好ましくは少なくとも９８％の純度、および最も好ましくは少なくとも９９％の純度の材料を指す。
「宿主細胞」としては、ポリヌクレオチドインサートを組み込むためのベクターのレシピエントであり得るまたはレシピエントであった個々の細胞または細胞培養物が含まれる。宿主細胞としては、単一の宿主細胞の子孫が含まれ、この子孫は、天然の、偶発的な、または意図的な突然変異を理由として、オリジナルの親細胞に必ずしも完全に同一である必要はない（形態学的にまたはゲノムＤＮＡ相補鎖において）。宿主細胞としては、本発明のポリヌクレオチドをインビボでトランスフェクトされた細胞が含まれる。
当技術分野において公知のように、用語「Ｆｃ領域」は、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を規定するために使用される。「Ｆｃ領域」は、ネイティブ配列のＦｃ領域またはバリアントＦｃ領域であり得る。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は変化し得るが、ヒトＩｇＧ重鎖のＦｃ領域は通常、Ｃｙｓ２２６位のアミノ酸残基から、またはＰｒｏ２３０から、そのカルボキシル末端までの長さと規定される。Ｆｃ領域における残基の番号付けは、Ｋａｂａｔにおける場合と同様、ＥＵインデックスの番号付けである。Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．、１９９１。免疫グロブリンのＦｃ領域は通常、２つの定常ドメインＣＨ２およびＣＨ３を含む。当技術分野において公知のように、Ｆｃ領域は、二量体または単量体の形態で存在し得る。
当技術分野において使用されるように、「Ｆｃ受容体」および「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を指す。好ましいＦｃＲは、ネイティブな配列のヒトＦｃＲである。さらに、好ましいＦｃＲは、ＩｇＧ抗体を結合するもの（ガンマ受容体）であり、これには、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、およびＦｃγＲＩＩＩサブクラスの受容体が含まれ、これには、これらの受容体の対立遺伝子バリアントおよび選択的スプライシングされた形態も含まれる。ＦｃγＲＩＩ受容体には、細胞質ドメインが主に異なる類似のアミノ酸配列を有する、ＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）およびＦｃγＲＩＩＢ（「阻害受容体」）が含まれる。ＦｃＲは、ＲａｖｅｔｃｈおよびＫｉｎｅｔ、１９９１、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、９：４５７～９２；Ｃａｐｅｌら、１９９４、Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ、４：２５～３４；およびｄｅ Ｈａａｓら、１９９５、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．、１２６：３３０～４１において概説されている。「ＦｃＲ」としてはまた、胎児への母親のＩｇＧの移行に関与する、新生児受容体ＦｃＲｎも含まれる（Ｇｕｙｅｒら、１９７６、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１１７：５８７、およびＫｉｍら、１９９４、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２４：２４９）。
用語「競合する」は、抗体に関連して本明細書において使用される場合、第一の抗体またはその抗原結合部分が、第二の抗体またはその抗原結合部分の結合と十分に類似した様式でエピトープに結合し、その結果、第一の抗体とその同族エピトープとの結合の結果が、第二の抗体の不存在下での第一の抗体の結合と比較して、第二の抗体の存在下では検出可能に低下することを意味する。第二の抗体のそのエピトープへの結合も第一の抗体の存在下で検出可能に低下するという別のケースもあり得るが、なくてもよい。すなわち、第一の抗体は、第二の抗体による第一の抗体のそのそれぞれのエピトープへの結合の阻害を伴わずに、第二の抗体のそのエピトープへの結合を阻害し得る。しかし、各抗体が、他の抗体とその同族エピトープまたはリガンドとの結合を、同程度で、より大きな程度で、またはより小さな程度で、検出可能に阻害する場合、抗体は、それらのそれぞれのエピトープの結合について互いに「交差競合する」と言われる。競合する抗体および交差競合する抗体の両方は、本発明に包含される。このような競合または交差競合を生じさせるメカニズム（例えば、立体障害、立体構造の変化、または共通エピトープもしくはその部分への結合）に関係なく、本明細書において提供される教示に基づいて、当業者には、このような競合および／または交差競合する抗体が包含され、本明細書において開示されている方法に有用であり得ることが理解されよう。
本明細書において使用される場合、「処置」は、有利なまたは所望の臨床結果を得るためのアプローチである。本発明の目的では、有利なまたは所望の臨床結果としては、例えば抗ＴＬ１Ａ抗体を投与する前と比較した、変形性関節症の兆候および症候の低減または改善が含まれる。
「好転」は、例えば本明細書において記載される抗ＴＬ１Ａ抗体を投与していない場合と比較した、変形性関節症の１つおよび複数の兆候または症候の軽減または改善を意味する。「好転」には、症候の期間の短縮または低減も含まれる。
本明細書において使用される場合、薬物、化合物、または医薬組成物の「有効投薬量」または「有効量」は、いずれか一つまたは複数の有利なまたは所望の結果をもたらすために十分な量である。さらに具体的な態様において、有効量は、ＩＢＤの兆候または症候を予防するか、軽減するか、もしくは好転させ、かつ／または処置されている対象の生存を延長する。予防的使用では、有利なまたは所望の結果としては、リスクの排除もしくは低減、重症度の軽減、または、疾患の生化学的、組織学的、および／もしくは行動的症候、疾患の発症の際に現れるその合併症および中間病理学的表現型を含む、疾患の発症の遅延が含まれる。治療的使用では、有利なまたは所望の結果としては、ＩＢＤの１つもしくは複数の兆候もしくは症候の低減、疾患を処置するために必要な他の薬剤の用量の減少、別の薬剤の効果の増強、および／または患者における疾患の進行の遅延などの臨床結果が含まれる。有効投薬量は、１回または複数回の投与で投与され得る。本発明の目的では、薬物、化合物、または医薬組成物の有効投薬量は、予防的または治療的処置を直接的にまたは間接的に達成するために十分な量である。臨床的背景において理解されているように、薬物、化合物、または医薬組成物の有効投薬量は、別の薬物、化合物、または医薬組成物と組み合わせて達成される場合とされない場合とがある。したがって、「有効投薬量」は、１つまたは複数の治療物質の投与の背景において考慮され得、１つまたは複数の他の作用物質と組み合わせて所望の結果が達成され得るかまたは達成される場合、単一の作用物質は有効量で提供されると考えられ得る。ＩＢＤの兆候または症候の評価が、ベースラインと比較した、ならびに処置期間の最中および／または後の臨床測定値を介して定量される場合、処置は「効果的に改善する」または「効果的に低減させる」。ベースラインでの臨床測定値と、処置の最中／後の臨床測定値との間の差が比較され、兆候または症候が改善されているかどうか、および処置が効果的であるかどうかを決定するために使用される。この比較には、プラセボとの比較、またはこれまでの治療の１つもしくは複数との比較が含まれ得る。
用語「粘膜の治癒」は、Ｍａｙｏ内視鏡検査サブスコア０または１、およびＧｅｂｏｅｓ組織学スコア０または１を指す。Ａｒａｎｚａｚｕ、Ｊ－Ｅ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｒｏｈｎ’ｓ ａｎｄ Ｃｏｌｉｔｉｓ、第１１巻（３）、２０１７、３０５～３１３。
本明細書において互換的に使用される「患者」、「個体」、または「対象」は、哺乳動物、さらに好ましくはヒトである。哺乳動物としてはまた、限定はしないが、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ニワトリなど）、スポーツアニマル、ペット、霊長類、ウマ、イヌ、ネコ、マウス、およびラットが含まれる。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容できる担体」または「薬学的に許容できる賦形剤」としては、活性成分と組み合わせるとその成分が生物学的活性を保持できるようになり、対象の免疫系と非応答性である、あらゆる材料が含まれる。例としては、限定はしないが、リン酸緩衝溶液などの標準的な薬学的担体、水、油／水型エマルジョンなどのエマルジョン、および様々なタイプの湿潤剤のいずれかが含まれる。エアロゾルまたは非経口投与のための好ましい希釈剤は、リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）または正常（０．９％）生理食塩水である。このような担体を含む組成物は、周知の従来の方法によって製剤される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９９０、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０００を参照されたい）。
本明細書における「約」値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体に向けられた実施形態を含む（および記載する）。例えば、「約Ｘ」に言及する記載は、「Ｘ」の記載を含む。数値範囲は、その範囲を規定する数値を含む。一般的に、用語「約」は、変数の示された値、および示された値の実験誤差に入る（例えば、平均の９５％信頼区間に入る）変数の全ての値または示された値の１０パーセント以内の変数の全ての値のどちらか大きい方を指す。用語「約」が期間（年数、月数、週数、日数など）の文脈内で使用される場合、用語「約」は、その期間プラスまたはマイナス、１倍量の次の下位期間（例えば、約１年は１１～１３ヶ月間を意味し、約６ヶ月間は６ヶ月間プラスもしくはマイナス１週間を意味し、約１週間は６～８日間を意味する）もしくは示された値の１０パーセント以内のいずれか大きい方を意味する。
用語「皮下投与」は、皮下層への物質の投与を指す。
用語「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇまたはｐｒｅｖｅｎｔ）」は、（ａ）障害の発生を避けること、または（ｂ）障害の発病もしくは障害の症候の発病を遅延させることを指す。
実施形態が「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という言葉を伴って本明細書において記載されている場合は常に、「からなる」および／または「から本質的になる」という用語で記載される、他の点で類似の実施形態もまた提供されることが理解される。
本発明の態様または実施形態がマーカッシュグループまたは代替的な他のグループ分けの言葉で記載されている場合、本発明は、列挙されているグループ全体をまるごと包含するだけではなく、グループの各メンバーを個別に、またメイングループの全ての考えられるサブグループも包含し、グループメンバーの１つまたは複数が欠けたメイングループも包含する。本発明はまた、特許請求の範囲に記載の発明におけるいずれかのグループメンバーの１つまたは複数を明確に排除することも想定する。
別段の定義がない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解される意味と同一の意味を有する。一致しないケースでは、定義を含む、本明細書が優先される。本明細書および特許請求の範囲の全体を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変型は、言及された整数または整数群を含めることを意図するが、いかなる他の整数または整数群も排除するものではないと理解される。文脈により別段の要求がない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含む。用語「例えば（ｅ．ｇ．）」または「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」に続くいかなる例も、網羅的または限定的であることを意味するものではない。
例示的な方法および材料が本明細書において記載されるが、本明細書において記載されるものに類似のまたは同等の方法および材料もまた、本発明の実施または試験において使用することができる。材料、方法、および実施例は例示的なものにすぎず、限定することを意図したものではない。
抗ＴＬ１Ａ抗体
Figure 2022022994000002
Figure 2022022994000003
Figure 2022022994000004
Figure 2022022994000005
本明細書において記載される抗体は、当技術分野において公知のあらゆる方法によって作製することができる。ハイブリドーマ細胞系の産生では、宿主動物の免疫化の経路およびスケジュールは、全体として、本明細書においてさらに記載されるように、抗体を刺激および産生するための確立されたおよび従来の技術を踏まえたものである。ヒトおよびマウス抗体を産生するための一般的な技術は、当技術分野において公知であり、かつ／または本明細書において記載されている。
ヒトを含む任意の哺乳動物対象またはそれに由来する抗体産生細胞が、ヒトを含む哺乳動物の細胞系およびハイブリドーマ細胞系の産生の基礎として役立つように操作され得ることが、検討される。典型的には、宿主動物は、本明細書において記載されるものを含む一定量の免疫原を、腹腔内に、筋肉内に、経口的に、皮下に、足底内に、および／または皮内に接種される。
ハイブリドーマは、Ｋｏｈｌｅｒ，Ｂ．およびＭｉｌｓｔｅｉｎ，Ｃ．、Ｎａｔｕｒｅ、２５６：４９５～４９７、１９７５の、またはＢｕｃｋ，Ｄ．Ｗ．ら、Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ、１８：３７７～３８１、１９８２によって修正された、一般的な体細胞ハイブリダイゼーション技術を使用して、リンパ球および不死化された骨髄腫細胞から調製することができる。限定はしないがＸ６３－Ａｇ８．６５３およびＳａｌｋ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｃｅｌｌ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ Ｃｅｎｔｅｒ、サンディエゴ、カリフォルニア州、ＵＳＡのものを含む、利用可能な骨髄腫系を、ハイブリダイゼーションにおいて使用することができる。一般に、この技術は、ポリエチレングリコールなどのフソゲン（ｆｕｓｏｇｅｎ）を使用する、または当業者に周知の電気的手段による、骨髄腫細胞およびリンパ系細胞の融合を伴う。融合した後、細胞を融合培地から分離し、ヒポキサンチン－アミノプテリン－チミジン（ＨＡＴ）培地などの選択的成長培地中で増殖させて、ハイブリダイズしていない親細胞を除去する。血清を添加したまたはしていない、本明細書において記載される培地のいずれも、モノクローナル抗体を分泌するハイブリドーマの培養に使用することができる。細胞融合技術の別の代替手段として、ＥＢＶで不死化されたＢ細胞を、本発明のモノクローナル抗体を産生するために使用することができる。ハイブリドーマを必要に応じて増殖およびサブクローニングし、そして上清を、従来の免疫アッセイ手順（例えば、ラジオイムノアッセイ、酵素免疫アッセイ、または蛍光免疫アッセイ）によって、抗免疫源活性についてアッセイする。
抗体の由来源として使用され得るハイブリドーマは、モノクローナル抗体を産生する親ハイブリドーマの子孫細胞である全ての誘導体を包含する。
本発明に使用される抗体を産生するハイブリドーマは、公知の手順を使用してインビトロまたはインビボで増殖させることができる。モノクローナル抗体は、必要に応じて、硫酸アンモニウム沈殿、ゲル電気泳動、透析、クロマトグラフィー、および限外濾過などの従来の免疫グロブリン精製手順によって、培養培地または体液から単離することができる。望ましくない活性は、存在する場合、例えば、調製物を、固相に付着した免疫原で作られた吸着剤の上を通し、所望の抗体から免疫原を溶出するまたは放出させることによって、除去することができる。抗体標的（例えばＰＤ－１）を発現する細胞、ヒト標的タンパク質（例えばＰＤ－１）を発現する細胞、または、二官能性物質もしくは誘導体化剤、例えば、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル（システイン残基を介するコンジュゲーション）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（リジン残基を介する）、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、ＳＯＣｌ２、もしくはＲ１Ｎ＝Ｃ＝ＮＲ（式中、ＲおよびＲ１は異なるアルキル基である）を使用して、免疫化される種において免疫原性であるタンパク質（例えば、キーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシサイログロブリン、もしくは大豆トリプシン阻害剤）にコンジュゲートしている標的アミノ酸配列を含有する断片を発現する細胞での、宿主動物の免疫化によって、抗体（例えばモノクローナル抗体）の集団を得ることができる。
必要に応じて、目的の抗体（モノクローナルまたはポリクローナル）をシーケンシングしてもよく、次いで、ポリヌクレオチド配列を発現または増殖のためにベクターにクローニングしてもよい。目的の抗体をコードする配列は、宿主細胞内においてベクター内で維持することができ、次いで、宿主細胞を、将来的な使用のために増殖および凍結することができる。細胞培養物における組換えモノクローナル抗体の産生は、当技術分野において公知の手段による、Ｂ細胞からの抗体遺伝子のクリーニングを介して行うことができる。例えば、Ｔｉｌｌｅｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、３２９、１１２、２００８；米国特許第７，３１４，６２２号を参照されたい。
一部の実施形態において、抗体は、ハイブリドーマ技術を使用して作製することができる。ヒトを含むあらゆる哺乳動物対象またはそれに由来する抗体産生細胞が、ヒトを含む哺乳動物のハイブリドーマ細胞系の産生の基礎として役立つように操作され得ることが、検討される。宿主動物の免疫化の経路およびスケジュールは、全体として、本明細書においてさらに記載されるような、抗体を刺激および産生するための確立されたおよび従来の技術を踏まえたものである。典型的には、宿主動物は、本明細書において記載されるものを含む一定量の免疫原を、腹腔内に、筋肉内に、経口的に、皮下に、足底内に、および／または皮内に接種される。
一部の実施形態において、本明細書において記載される抗体は、それらの定常領域内の保存された位置でグリコシル化されている（ＪｅｆｆｅｒｉｓおよびＬｕｎｄ、１９９７、Ｃｈｅｍ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６５：１１１～１２８；ＷｒｉｇｈｔおよびＭｏｒｒｉｓｏｎ、１９９７、ＴｉｂＴＥＣＨ １５：２６～３２）。免疫グロブリンのオリゴ糖側鎖は、タンパク質の機能（Ｂｏｙｄら、１９９６、Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３２：１３１１～１３１８；ＷｉｔｔｗｅおよびＨｏｗａｒｄ、１９９０、Ｂｉｏｃｈｅｍ．２９：４１７５～４１８０）に、ならびに、立体構造と糖タンパク質の提示される三次元表面とに影響し得る、糖タンパク質の部分間の分子内相互作用（上記のＪｅｆｆｅｒｉｓおよびＬｕｎｄ；ＷｙｓｓおよびＷａｇｎｅｒ、１９９６、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．７：４０９～４１６）に影響する。オリゴ糖はまた、特異的な認識構造に基づいて所与の糖タンパク質をある特定の分子に標的化するためにも役立ち得る。抗体のグリコシル化はまた、抗体依存性の細胞傷害性（ＡＤＣＣ）に影響することも報告されている。特に、バイセクティングＧｌｃＮＡｃの形成を触媒するグリコシルトランスフェラーゼである、β（１，４）－Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩＩＩ（ＧｎＴＩＩＩ）のテトラサイクリン調節型の発現を伴うＣＨＯ細胞によって産出された抗体が、向上したＡＤＣＣ活性を有することが報告されている（Ｕｍａｎａら、１９９９、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．１７：１７６～１８０）。
抗体のグリコシル化は、典型的には、Ｎ結合型またはＯ結合型のいずれかである。Ｎ結合型は、アスパラギン残基の側鎖への炭水化物部分の付着を指す。トリペプチド配列であるアスパラギン－Ｘ－セリン、アスパラギン－Ｘ－スレオニン、およびアスパラギン－Ｘ－システイン（式中、Ｘはプロリン以外の任意のアミノ酸である）は、アスパラギン側鎖への炭水化物部分の酵素的付着のための認識配列である。したがって、ポリペプチド内のこれらのトリペプチド配列のうちのいずれかの存在によって、潜在的なグリコシル化部位が生じる。Ｏ結合型のグリコシル化は、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリンまたはスレオニンへの、糖であるＮ－アセチルガラクトサミン、ガラクトース、またはキシロースのうちの１つの付着を指すが、５－ヒドロキシプロリンまたは５－ヒドロキシリジンもまた使用され得る。
抗体へのグリコシル化部位の付加は、上記のトリペプチド配列のうちの１つまたは複数を含有するようにアミノ酸配列を改変することによって、都合良く行われる（Ｎ結合型のグリコシル化部位について）。改変はまた、オリジナルの抗体の配列への１つもしくは複数のセリンもしくはスレオニン残基の付加、またはこれらの残基による置換によっても行うことができる（Ｏ結合型のグリコシル化部位について）。
抗体のグリコシル化パターンもまた、根底にあるヌクレオチド配列を改変することなく、改変することができる。グリコシル化は、抗体を発現させるために使用される宿主細胞に大きく依存する。潜在的治療法としての、組換え糖タンパク質、例えば抗体の発現に使用される細胞型は、ネイティブな細胞であることは稀であるため、抗体のグリコシル化パターンのバリエーションが予想され得る（例えば、Ｈｓｅら、１９９７、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７２：９０６２～９０７０を参照されたい）。
宿主細胞の選択に加えて、組換えによる抗体産生の際のグリコシル化に影響する因子としては、増殖の態様、培地の配合、培養密度、酸素化、ｐＨ、および精製スキーム等が含まれる。オリゴ糖産生に関与するある特定の酵素を導入するまたは過剰発現させることを含む、特定の宿主生物において達成されるグリコシル化パターンを改変するための様々な方法が提案されている（米国特許第５，０４７，３３５号、米国特許第５，５１０，２６１号、および米国特許第５，２７８，２９９号）。グリコシル化、またはある特定のタイプのグリコシル化は、例えばエンドグリコシダーゼＨ（Ｅｎｄｏ Ｈ）、Ｎ－グリコシダーゼＦ、エンドグリコシダーゼＦ１、エンドグリコシダーゼＦ２、エンドグリコシダーゼＦ３を使用して、糖タンパク質から酵素的に除去することができる。加えて、組換え宿主細胞は、ある特定のタイプの多糖の処理が不完全となるように遺伝子操作することができる。これらのおよび類似の技術は、当技術分野において周知である。
他の修飾方法としては、限定はしないが酵素的手段、酸化的置換、およびキレート化を含む、当技術分野において公知のカップリング技術の使用が含まれる。修飾は、例えば、免疫アッセイのための標識の付着に使用することができる。修飾されたポリペプチドは、当技術分野において確立された手順を使用して作製され、また、当技術分野において公知の標準的なアッセイを使用してスクリーニングすることができ、これらのアッセイの一部は、以下に、および実施例において記載されている。
ポリヌクレオチド、ベクター、および宿主細胞
本発明はまた、本明細書において記載される抗ＴＬ１Ａ抗体のいずれかをコードするポリヌクレオチドを提供する。ポリヌクレオチドは、当技術分野において公知の手順によって作製し、発現させることができる。
別の態様において、本発明は、１つまたは複数の本発明の方法において使用するための、本発明のポリヌクレオチドのいずれかを含む組成物（医薬組成物など）を提供する。一部の実施形態において、組成物は、１つまたは複数の本発明の方法において使用するための、本明細書において記載される抗ＴＬ１Ａ抗体のいずれかをコードするポリヌクレオチドを含む発現ベクターを含む。
別の態様において、１つまたは複数の本発明の方法において使用するための、本明細書において記載される抗ＴＬ１Ａ抗体を産生する単離された細胞系が提供される。
あらゆるこのような配列に相補的なポリヌクレオチドもまた、本発明に包含される。ポリヌクレオチドは、一本鎖（コード鎖またはアンチセンス鎖）または二本鎖であり得、また、ＤＮＡ（ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、もしくは合成ＤＮＡ）分子またはＲＮＡ分子であり得る。ＲＮＡ分子には、イントロンを含有し、１対１の様式でＤＮＡ分子に対応する、ＨｎＲＮＡ分子、およびイントロンを含有しないｍＲＮＡ分子が含まれる。さらなるコード配列または非コード配列が本発明のポリヌクレオチドの中に存在し得るが、必ずしもそうでなくてもよく、また、ポリヌクレオチドが他の分子および／または支持材料に連結していてもよいが、必ずしもそうでなくてもよい。
ポリヌクレオチドは、ネイティブな配列（すなわち、抗体もしくはその断片をコードする内因性配列）を含み得るか、またはこのような配列のバリアントを含み得る。ポリヌクレオチドのバリアントは、コードされるポリペプチドの免疫応答性がネイティブな免疫応答性分子と比較して弱まらないような、１つまたは複数の置換、付加、欠失、および／または挿入を含有する。コードされるポリペプチドの免疫応答性に対する影響は、一般に、本明細書において記載されるように評価され得る。バリアントは、好ましくは、ネイティブな抗体またはその断片をコードするポリヌクレオチド配列に対して少なくとも約７０％の同一性、さらに好ましくは少なくとも約８０％の同一性、さらに好ましくは少なくとも約９０％の同一性、および最も好ましくは少なくとも約９５％の同一性を示す。
組成物
本発明はまた、本明細書において記載される有効量の抗ＴＬ１Ａ抗体を含む医薬組成物、および本明細書において記載される処置方法において使用するためのこのような医薬組成物を提供する。このような組成物の例、および製剤方法もまた、本明細書において記載されている。組成物は２つ以上の抗ＴＬ１Ａ抗体を含み得ることが理解される。
本発明において使用される組成物は、凍結乾燥製剤または水性溶液の形態の、薬学的に許容できる担体、賦形剤、または安定剤をさらに含み得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、２０００、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ ＷｉｌｌｉａｍｓおよびＷｉｌｋｉｎｓ編、Ｋ．Ｅ．Ｈｏｏｖｅｒ）。許容できる担体、賦形剤、または安定剤は、投薬量および濃度でレシピエントに対して無毒であり、リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸などの緩衝液；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルアルコール、もしくはベンジルアルコール；メチルパラベンもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；およびｍ－クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸；グルコース、マンノース、もしくはデキストランを含む単糖、二糖、および他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；ショ糖、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなどの糖類；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；ならびに／または、ＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含み得る。薬学的に許容できる賦形剤は、本明細書においてさらに記載されている。
抗ＴＬ１Ａ抗体およびその組成物はまた、作用物質の有効性を増強させるおよび／または補うために役立つ他の作用物質と組み合わせて使用され得るか、または、別個に、同時に、もしくは連続的に投与され得る。
製剤
本発明に従って使用される抗ＴＬ１Ａ抗体の治療用製剤は、所望の程度の純度を有するタンパク質と、任意選択の薬学的に許容できる担体、賦形剤、または安定剤とを混合することによって、凍結乾燥製剤または水性溶液の形態で、保存のために調製される（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０００）。許容できる担体、賦形剤、または安定剤は、利用される投薬量および濃度でレシピエントに対して無毒であり、リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸などの緩衝液；塩化ナトリウムなどの塩；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルアルコール、もしくはベンジルアルコール；メチルパラベンもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；およびｍ－クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸；グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む単糖、二糖、および他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；ショ糖、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなどの糖類；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；ならびに／または、ＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含み得る。
抗ＴＬ１Ａ抗体を含有するリポソームは、Ｅｐｓｔｅｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８２：３６８８（１９８５）；Ｈｗａｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、７７：４０３０（１９８０）；ならびに米国特許第４，４８５，０４５号および米国特許第４，５４４，５４５号において記載されているような、当技術分野において公知の方法によって調製される。循環時間が増しているリポソームが、米国特許第５，０１３、５５６号において開示されている。特に有用なリポソームは、ホスファチジルコリン、コレステロール、およびＰＥＧ誘導体化型ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ－ＰＥ）を含む脂質組成物を用いる逆相蒸発法によって生成することができる。リポソームは、規定された孔サイズのフィルターを通して押し出されて、所望の直径を有するリポソームが得られる。
活性成分はまた、例えばコアセルベーション技術によってもしくは界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えばそれぞれ、ヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチン－マイクロカプセル、およびポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセルに、コロイド状薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、およびナノカプセル）に、またはマクロエマルジョンに、封入してもよい。このような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（２０００）において開示されている。
持続放出調製物を調製してもよい。持続放出調製物の適切な例としては、抗体を含有する固体の疎水性ポリマーの半透性マトリクスが含まれ、このマトリクスは、造形品の形態、例えばフィルムまたはマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリクスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ－グルタミン酸および７－エチル－Ｌ－グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドから構成される注射可能なミクロスフェア）などの分解性乳酸グリコール酸コポリマー、イソ酪酸酢酸スクロース、ならびにポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸が含まれる。
インビボ投与に使用するための製剤は、無菌でなければならない。これは、例えば滅菌濾過膜を通しての濾過によって容易に行われる。治療用抗ＴＬ１Ａ抗体組成物は一般に、無菌のアクセスポート、例えば、皮下注射針が貫通可能なストッパーを有する静脈内の溶液バッグまたはバイアルを有する容器内に置かれている。
本発明に従った組成物は、経口投与、非経口投与、もしくは直腸投与、または吸入もしくは吹送による投与のための、錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、溶液もしくは懸濁液、または坐剤などの、単位剤形であり得る。
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な活性成分を、薬学的担体、例えば従来の錠剤化成分、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、またはガム、および他の薬学的希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物またはその無毒の薬学的に許容できる塩の均質な混合物を含有する固体のプレフォーミュレーション組成物を形成する。これらのプレフォーミュレーション組成物が均質であると言われる場合、このことは、活性成分が組成物全体に均一に分散しており、そのため、組成物を錠剤、ピル、およびカプセルなどの等しく効果的な単位剤形に容易にさらに分けることができることを意味する。この固体のプレフォーミュレーション組成物は次いで、約０．１から約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上記のタイプの単位剤形にさらに分けられる。新規な組成物の錠剤またはピルは、作用延長の利点をもたらす剤形を提供するために、コーティングすることができるか、または別の方法で化合することができる。例えば、錠剤またはピルは内薬成分および外薬成分を含み得、外薬成分は、内薬部分を覆うエンベロープの形態である。２つの成分は、胃内での分解に抵抗するために役立ち、内薬成分が無傷で十二指腸を通過することまたは遅れて放出されることを可能にする、腸溶性の層によって分けることができる。様々な材料をこのような腸溶性の層またはコーティングに使用することができ、このような材料としては、多くのポリマー酸類、ならびに、ポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料との混合物が含まれる。
適切な表面活性剤としては、特に、ポリオキシエチレンソルビタン（例えば、Ｔｗｅｅｎ（商標）２０、４０、６０、８０、または８５）および他のソルビタン（例えば、Ｓｐａｎ（商標）２０、４０、６０、８０、または８５）などの非イオン性物質が含まれる。表面活性剤を有する組成物は、０．０５から５％の間の表面活性剤を都合良く含み、０．１から２．５％の間であり得る。他の成分、例えばマンニトールまたは他の薬学的に許容できる媒体を必要に応じて添加してもよいことが理解されよう。
適切なエマルジョンは、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（商標）、Ｌｉｐｏｓｙｎ（商標）、Ｉｎｆｏｎｕｔｒｏｌ（商標）、Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ（商標）、およびＬｉｐｉｐｈｙｓａｎ（商標）などの市販されている脂肪エマルジョンを使用して調製することができる。活性成分は、余混合されたエマルジョン組成物に溶解してもよいし、または代わりに、活性成分は、油（例えば、大豆油、べにばな油、綿実油、ごま油、とうもろこし油、もしくはアーモンド油）に、またリン脂質（例えば、卵リン脂質、大豆リン脂質、もしくは大豆レシチン）および水との混合の際に形成されるエマルジョンに溶解してもよい。エマルジョンの張性を調節するために、例えばグリセロールまたはグルコースなどの他の成分を添加してもよいことが理解されよう。適切なエマルジョンは、最大２０％、例えば５から２０％の間の油を典型的には含有する。脂肪エマルジョンは、０．１から１．０μｍの間、特に０．１から０．５μｍの間の脂肪液滴を含み得、５．５から８．０の範囲のｐＨを有し得る。
エマルジョン組成物は、抗ＴＬ１Ａ抗体とＩｎｔｒａｌｉｐｉｄ（商標）またはその成分（大豆油、卵リン脂質、グリセロール、および水）とを混合することによって調製されたものであり得る。
吸入または吹送のための組成物としては、薬学的に許容できる水性溶媒もしくは有機溶媒中の溶液および懸濁液またはこれらの混合物、ならびに粉末が含まれる。液体組成物または固体組成物は、上記に説明されるような適切な薬学的に許容できる賦形剤を含有し得る。一部の実施形態において、組成物は、局所的または全身的な効果のために、経口経路または鼻呼吸器経路によって投与される。好ましくは無菌の薬学的に許容できる溶媒中の組成物は、気体の使用によって噴霧することができる。噴霧された溶液は、噴霧装置から直接吸い込むことができるか、または噴霧装置は、フェイスマスク、テント、もしくは間欠的陽圧呼吸機に取り付けられていてもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、適切な様式で製剤を送達する装置から好ましくは経口的にまたは経鼻的に投与することができる。
本明細書において記載されるＩＢＤの処置方法に関する実施形態において、このような実施形態はまた、その処置において使用するための抗ＴＬ１Ａ抗体の、または代替的に、その処置において使用するための薬剤の製造における抗ＴＬ１Ａ抗体の使用の、さらなる実施形態である。
処置方法
一部の態様において、本発明は、抗ＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）抗体を、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の兆候および症候を改善するために十分な、複数の個々の導入用量を含む導入投与レジメンで、抗ＴＬ１Ａ抗体での処置の開始の少なくとも１２週間後までに患者に投与することを含む、患者におけるＩＢＤを処置するための方法であって、前記方法が、導入投与レジメンが完了した後に、後続の維持投与レジメンを患者に投与することをさらに含み、前記維持投与レジメンが、互いに少なくとも２週間離れた複数の個々の維持用量を含む、方法に関する。個々の維持用量の１つまたは複数は、少なくとも４、８、１２、１６、または２４週間離して投与することができる。
一部の態様において、本発明は、抗ＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）抗体を、抗ＴＬ１Ａ抗体での処置の開始の少なくとも１２週間後までに、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の兆候および症候を改善するために十分な、複数の個々の導入用量を含む治療投与レジメンで患者に投与することを含む、患者におけるＩＢＤを処置するための方法であって、前記方法が、導入投与レジメンが完了した後に、後続の維持投与レジメンを患者に投与することをさらに含み、前記維持投与レジメンが、互いに少なくとも１、２、３、４、または６ヶ月間離れた複数の個々の維持用量を含む、方法を提供する。
それぞれの個々の維持用量の間の時間間隔は、同一であってよい。個々の維持用量は個々の導入用量の約１００％であり得るか、または個々の維持用量は、個々の導入用量の約７５％以下、個々の導入用量の約５０％以下、個々の導入用量の約４０％以下、個々の導入用量の約２５％以下、もしくは個々の導入用量の約２０％以下であり得る。一部の態様において、個々の維持用量の１つまたは複数は、５００、４５０、４００、３５０、３００、２５０、２００、１５０、１００、および５０ｍｇからなる群から選択される。
個々の導入用量の１つまたは複数は、静脈内注射を介して約５００ｍｇであり得る。個々の導入用量の１つまたは複数は、互いに２週間離れていてよい。
一部の態様において、抗ＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）抗体を、静脈内注射を介して２週間ごとに５００ｍｇの複数の個々の導入用量を含む導入投与レジメンで患者に投与することを含む、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の兆候および症候を改善するために十分な、患者におけるＩＢＤを処置するための方法を提供する。
導入投与レジメンは、少なくとも１２週間継続してよい。
維持投与レジメンは、少なくとも２、３、４、または６ヶ月間維持してよい。
導入投与レジメンの後に、患者は、臨床応答によって特徴付けされるＩＢＤの兆候および症候の改善を示し得る。用語「臨床応答」は、少なくとも３０％の変化を伴う、総Ｍａｙｏスコアのベースラインからの少なくとも３ポイントの低下と、それに伴う、直腸出血サブスコアの少なくとも１ポイントの低下または絶対スコア０もしくは１である。
略記「Ｍａｙｏ」は、潰瘍性大腸炎の活動性評価（Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ Ｃｏｌｉｔｉｓ Ａｃｔｉｖｉｔｙ）のためのＭａｙｏスコアリングシステムを意味する。「適合Ｍａｙｏスコア（Ａｄａｐｔｉｖｅ Ｍａｙｏ Ｓｃｏｒｅ）」は、ＰＧＡサブスコアを伴わない、０から９の範囲のＭａｙｏスコアの３つのサブスコアを有する適合Ｍａｙｏスコアシステムを指す。
導入投与レジメンの後に、患者は、内視鏡上の応答によって特徴付けされる、ＩＢＤの兆候および症候の改善を示し得る。用語「内視鏡上の応答」は、Ｍａｙｏ内視鏡検査サブスコア０または１を指す。
導入投与レジメンの後に、患者は、臨床的寛解によって特徴付けされる、ＩＢＤの兆候および症候の改善を示し得る。用語「臨床的寛解」は、１２ポイントの総Ｍａｙｏスコアに基づき、総Ｍａｙｏスコア≦２で、１を超える個々のサブスコアはない。
導入投与レジメンの後に、患者は、内視鏡上の寛解によって特徴付けされる、ＩＢＤの兆候および症候の改善を示し得る。用語「内視鏡上の寛解」は、Ｍａｙｏ内視鏡検査サブスコア０を指す。
導入投与レジメンの後に、患者は、深い寛解によって特徴付けされる、ＩＢＤの兆候および症候の改善を示し得る。用語「深い寛解」は、総Ｍａｙｏスコアが２ポイント以下であり、１ポイントを超える個々のサブスコアがなく、かつ内視鏡上のサブスコアおよび直腸出血サブスコアの両方が０であることを指す。
導入投与レジメンの後に、患者は、症候上の寛解によって特徴付けされる、ＩＢＤの兆候および症候の改善を示し得る。用語「症候上の寛解」は、総Ｍａｙｏスコアが２ポイント以下であり、１ポイントを超える個々のサブスコアがなく、かつ直腸出血サブスコアおよび排便回数サブスコアの両方が０であることを指す。
導入投与レジメンの後に、患者は、内視鏡上の改善によって特徴付けされる、ＩＢＤの兆候および症候の改善を示し得る。用語「内視鏡上の改善」（「ＥＩ」）は、Ｍａｙｏ内視鏡検査サブスコアの≧１ポイントの低下、または絶対的な内視鏡検査スコアが≦１であることを指す。
導入投与レジメンの後に、患者はＩＢＤの兆候および症候の改善を示し得、この改善は、患者が維持投与レジメンを受けている間、維持される。
本発明の一部の態様において、抗ＴＬ１Ａ抗体を用いる導入投与レジメンは、ＩＢＤの兆候および症候を、抗ＴＬ１Ａ抗体での処置の開始の少なくとも１４週間後までに効果的に改善する。ＩＢＤの兆候および症候のこれらの改善は、Ｍａｙｏ内視鏡サブスコアの改善によって特徴付けされ得る。患者のＭａｙｏ内視鏡サブスコアの低減は、少なくとも１、２、または３、またはそれを超える整数分であり得る。
ＩＢＤの兆候および症候の改善は、患者がＭａｙｏ内視鏡サブスコア０、または１、２、もしくは３を有することによって特徴付けされ得る。ＩＢＤの兆候および症候の改善は、患者が総Ｍａｙｏスコア０、１、２、または３を有することによって特徴付けされ得る。ＩＢＤの兆候および症候の改善は、患者が５未満のロバーツ病理組織学インデックス（Ｒｏｂａｒｔｓ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ Ｉｎｄｅｘ）（ＲＨＩ）を有することによって特徴付けされ得る。ＩＢＤの兆候および症候の改善は、患者が３．２未満のＧｅｂｏｅｓインデックスを有することによって特徴付けされ得る。
ＩＢＤの兆候および症候の改善は、維持投与レジメンの間、少なくとも２、３、４、６、または１２ヶ月間維持され得る。
一部の態様において、本発明は、抗ＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）抗体を、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の兆候および症候を改善するために十分な、２週間離れて投与されるそれぞれ５００ｍｇの６つの個々の導入用量を含む導入投与レジメンで、抗ＴＬ１Ａ抗体での処置の開始の少なくとも１２週間後までに患者に投与することを含む、患者におけるＩＢＤを処置するための方法であって、前記方法が、導入投与レジメンが完了した後に、それぞれの個々の維持用量が個々の導入用量の７５％以下である複数の個々の維持用量を含む後続の維持投与レジメンを患者に投与することをさらに含み、かつ、それぞれの個々の維持用量が互いに少なくとも４週間離れている、方法に関する。
一部の態様において、患者は、抗ＴＬ１Ａ抗体を投与する前に、コルチコステロイドで事前に処置された。一部の態様において、患者は、腫瘍壊死因子阻害剤、抗インテグリン、アザチオプリン、６－メルカプトプリン、およびメトトレキサートからなる群から選択される１つまたは複数の処置で事前に処置された。
一部の態様において、患者は、処置の２週目から２６週目に、ベースラインから少なくとも５０％の糞便中カルプロテクチンの低減を示す。一部の態様において、患者は、処置の２週目から２６週目に、ベースラインから少なくとも６０％の糞便中カルプロテクチンの低減を示す。一部の態様において、患者は、処置の２週目から２６週目にベースラインからのｈｓＣＲＰの低減を示す。
一部の態様において、ＩＢＤは潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である。一部の態様において、患者は、中等度から重度の潰瘍性大腸炎を有する。用語「中等度から重度の潰瘍性大腸炎」は、適合Ｍａｙｏスコア５から９と、内視鏡検査サブスコア２または３とを有すると定義される。
本発明の一部の態様において、抗ＴＬ１Ａ抗体は、配列番号１で示される配列を有する重鎖可変領域の３つのＣＤＲ、および配列番号２で示される配列を有する軽鎖可変領域の３つのＣＤＲを含む。
本発明の一部の態様において、抗ＴＬ１Ａ抗体は、配列番号３で示される配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号４で示される配列を有するＨＣＤＲ２、配列番号５で示される配列を有するＨＣＤＲ３、配列番号６で示される配列を有するＬＣＤＲ１、配列番号７で示される配列を有するＬＣＤＲ２、および配列番号８で示される配列を有するＬＣＤＲ３を含む。
本発明の一部の態様において、抗ＴＬ１Ａ抗体は、配列番号１で示される配列を有する重鎖可変領域、および配列番号２で示される配列を有する軽鎖可変領域を含む。
本発明の一部の態様において、抗ＴＬ１Ａ抗体は、配列番号９で示される配列を有する重鎖および配列番号１０で示される配列を有する軽鎖を含み、ここで、配列番号９の重鎖アミノ酸配列のＣ末端リジン（Ｋ）は任意である。
本発明の一部の態様において、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１２０６３９を有する１Ｄ１ １．３１ ＶＨとして寄託されているベクターのインサートの核酸配列によってコードされるＶＨおよびＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１２０６４０を有する１Ｄ１ １．３１ ＶＬとして寄託されているベクターのインサートの核酸配列によってコードされるＶＬを含む。
本発明の一部の態様において、抗ＴＬ１Ａ抗体は、配列番号１で示される配列を有する重鎖可変領域および配列番号２で示される配列を有する軽鎖可変領域を含む抗ＴＬ１Ａ抗体と、結合について競合する。
本発明の一部の態様において、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１２０６３９を有する１Ｄ１ １．３１ ＶＨとして寄託されているベクターのインサートの核酸配列によってコードされるＶＨおよびＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１２０６４０を有する１Ｄ１ １．３１ ＶＬとして寄託されているベクターのインサートの核酸配列によってコードされるＶＬを含む抗体と、結合について競合する。
本発明の一部の態様において、抗ＴＬ１Ａ抗体は、配列番号４および１１、配列番号４および１２、配列番号４および１３、配列番号４および１４、配列番号４および１５、配列番号４および１６、配列番号４および１７、配列番号４および１８、配列番号４および１９、配列番号２０および２４、配列番号２１および２５、配列番号２２および２６、配列番号２３および２７、配列番号２８および２９、ならびに配列番号３０および３１からなる群から選択される配列対を含む。
本発明の一部の態様において、本方法は、
ａ）患者から得たサンプルにおける１つまたは複数の候補遺伝子の発現レベルを決定するステップ、
ｂ）サンプルが異常な発現レベルの１つまたは複数の候補遺伝子を含有することを同定するステップ、
ｃ）導入投与レジメンのまたは個々の導入用量の抗ＴＬ１Ａ抗体を患者に投与するステップ
をさらに含む。
患者が異常な発現レベルの１つまたは複数の候補遺伝子を有するかどうかを決定するステップは、患者からサンプルを得ることまたは得ていることによって行うことができる。サンプルは組織サンプルであり得る。サンプルは、ＩＢＤ炎症の部位から得た組織サンプルであり得る。サンプルは末梢血サンプルであり得る。サンプルは腸の生検サンプルであり得る。
本方法は、サンプルに対してアッセイを行ってまたは完了して、患者が異常なレベルの１つまたは複数の候補遺伝子を発現しているかどうかを決定するステップをさらに含み得る。
一部の態様において、サンプルが異常なレベルの１つまたは複数の候補遺伝子を含有していれば、本方法は、導入投与レジメンのまたは導入用量の抗ＴＬ１Ａ抗体を患者に投与するさらなるステップを提供する。
一部の態様において、患者が導入投与レジメンのまたは個々の導入用量の抗ＴＬ１Ａ抗体に対して非応答性であるリスクは、異常なレベルの１つまたは複数の候補遺伝子を有する患者においてさらに低い。
一部の態様において、本発明は、
ａ）患者から得たサンプルにおける１つまたは複数の候補遺伝子の発現レベルを決定するステップ、
ｂ）サンプルが異常な発現レベルの１つまたは複数の候補遺伝子を含有することを同定するステップ、
ｃ）導入投与レジメンのまたは個々の導入用量の抗ＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）抗体を患者に投与するステップ
を含む、患者における炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を処置するための方法を提供する。
１つまたは複数の候補遺伝子は、ＩＬ－１Ｂ、ＩＬ－２３Ａ、ＩＦＮＧ、ＩＬ－１２ＲＢ１、ＩＬ－２１Ｒ、ＩＲＦ４、ＢＡＴＦ、ＣＤ８０／８６、ＨＬＡ－ＤＲＢ５／ＤＱＢ１／ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ１０、およびＣＨＩ３Ｌからなる群から選択され得る。１つまたは複数の候補遺伝子は、ＩＬ－１Ｂ、ＩＬ－２３Ａ、ＩＦＮＧ、ＩＬ－１２ＲＢ１、ＩＬ－２１Ｒ、ＩＲＦ４、およびＢＡＴＦからなる群から選択され得る。１つまたは複数の候補遺伝子は、ＣＤ８０／８６、ＨＬＡ－ＤＲＢ５／ＤＱＢ１／ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＤ４０、およびＩＣＯＳからなる群から選択され得る。１つまたは複数の候補遺伝子は、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ１０、およびＣＨＩ３Ｌからなる群から選択され得る。
１つまたは複数の候補遺伝子は、ＳＯＷＡＨＢ、ＣＯＬＣＡ２、ＴＢＸ２０、ＦＲＺＢ、ＨＯＸＢ５、ＮＥＴ１、ＦＯＸＤ２、ＤＥＳＩ１、ＰＡＲＫ２、ＰＫＤＲＥＪ、ＩＬ－１Ｂ、ＩＬ－２３Ａ、ＩＦＮＧ、ＩＬ－１２ＲＢ１、ＩＬ－２１Ｒ、ＩＲＦ４、ＢＡＴＦ、ＣＤ８０／８６、ＨＬＡ－ＤＲＢ５／ＤＱＢ１／ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ１０、およびＣＨＩ３Ｌからなる群から選択され得る。
１つまたは複数の候補遺伝子は、ＳＯＷＡＨＢ、ＣＯＬＣＡ２、ＴＢＸ２０、ＦＲＺＢ、ＨＯＸＢ５、ＮＥＴ１、ＦＯＸＤ２、ＤＥＳＩ１、ＰＡＲＫ２、およびＰＫＤＲＥＪからなる群から選択され得る。１つまたは複数の候補遺伝子は、ＳＯＷＡＨＢを含み得る。１つまたは複数の候補遺伝子はＳＯＷＡＨＢ、および、ＣＯＬＣＡ２、ＴＢＸ２０、ＦＲＺＢ、ＨＯＸＢ５、ＮＥＴ１、ＦＯＸＤ２、ＤＥＳＩ１、ＰＡＲＫ２、およびＰＫＤＲＥＪからなる群から選択される少なくとも１つまたは複数の候補遺伝子を含み得る。１つまたは複数の候補遺伝子はＳＯＷＨＡＢおよびＣＯＬＣＡ２、ならびに、ＳＯＷＡＨＢ、ＣＯＬＣＡ２、ＴＢＸ２０、ＦＲＺＢ、ＨＯＸＢ５、ＮＥＴ１、ＦＯＸＤ２、ＤＥＳＩ１、ＰＡＲＫ２、およびＰＫＤＲＥＪからなる群から選択される少なくとも１つまたは複数の候補遺伝子を含み得る。１つまたは複数の候補遺伝子は、ＳＯＷＡＨＢ、ＣＯＬＣＡ２、およびＴＢＸ２０、ならびに、ＦＲＺＢ、ＨＯＸＢ５、ＮＥＴ１、ＦＯＸＤ２、ＤＥＳＩ１、ＰＡＲＫ２、およびＰＫＤＲＥＪからなる群から選択される少なくとも１つまたは複数の候補遺伝子を含み得る。
一部の態様において、本方法は、ＳＯＷＡＨＢ、ＣＯＬＣＡ２、ＴＢＸ２０、ＦＲＺＢ、ＨＯＸＢ５、ＮＥＴ１、ＦＯＸＤ２、ＤＥＳＩ１、ＰＡＲＫ２、およびＰＫＤＲＥＪからなる群から選択される、２、または３、または４、または５、または６、または７、または８、または９、または１０の候補遺伝子を提供する。
１つまたは複数の候補遺伝子の異常な発現レベルは、１つまたは複数の候補遺伝子のｍＲＮＡまたは発現しているタンパク質のレベルに基づき得る。１つまたは複数の候補遺伝子の異常な発現レベルは、１つまたは複数の候補遺伝子のｍＲＮＡのレベルに基づき得る。
１つまたは複数の候補遺伝子の発現レベルは、ＩＢＤにもＵＣにも罹患していない健康な個体の１つまたは複数の候補遺伝子の発現レベルに基づくベースライン発現レベルと比較され得る。
１つまたは複数の候補遺伝子の発現レベルは、抗ＴＬ１Ａ抗体処置に対して非応答性の個体の推定発現レベルに基づくベースライン発現レベルと比較され得る。
１つまたは複数の候補遺伝子の異常な発現レベルは、ベースラインレベルから少なくとも５０％大きくても小さくてもよい。１つまたは複数の候補遺伝子の異常な発現レベルは、ベースラインレベルの少なくとも２倍、５倍、１０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍大きいまたは小さい。
一部の態様において、候補遺伝子の１つまたは複数が、ＳＯＷＡＨＢ、ＣＯＬＣＡ２、ＦＲＺＢ、ＨＯＸＢ５、ＮＥＴ１、ＦＯＸＤ２、ＰＡＲＫ２、およびＰＫＤＲＥＪからなる群から選択される場合、異常な発現レベルは、上昇したレベルであり得る。一部の態様において、候補遺伝子の１つまたは複数がＴＢＸ２０およびＤＥＳＩ１からなる群から選択される場合、異常な発現レベルは、低下したレベルである。
一部の態様において、本発明は、
ａ）患者の生体サンプルを得ることまたは得ていることによって、患者がＴＮＦＳＦ１５のハプロタイプＡ、Ｂ、またはＣであるかどうかを決定するステップ、
ｂ）生体サンプルに対してジェノタイピングアッセイを行ってまたは完了して、患者がＴＮＦＳＦ１５のハプロタイプＡ、Ｂ、またはＣであるかを決定するステップ、
を含む、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に罹患している患者を抗ＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）抗体で処置するための方法であって
患者が導入投与レジメンのまたは個々の導入用量の抗ＴＬ１Ａ抗体に対して非応答性であるリスクが、ハプロタイプＢの患者よりもハプロタイプＡまたはハプロタイプＣの患者で低く、かつ、さらに、
（ａ）患者がＴＮＦＳＦ１５のハプロタイプＢであれば、ハプロタイプＡまたはＣの患者に提供される個々の維持用量よりも多くの個々の維持用量を提供する維持投与レジメンの抗ＴＬ１Ａ抗体が患者に投与される、および
（ｂ）患者がＴＮＦＳＦ１５のハプロタイプＢであれば、ハプロタイプＡまたはＣの患者に提供される個々の維持用量の間の時間間隔よりも短い個々の維持用量の間の時間間隔を提供する維持投与レジメンの抗ＴＬ１Ａ抗体が患者に投与される
の一方または両方である、方法を提供する。
一部の態様において、本発明は、
ａ）患者から得た便サンプルにおける１つまたは複数の候補細菌株のレベルを決定するステップ、
ｂ）便サンプルが含有する１つまたは複数の候補細菌株のレベルが上昇していることを同定するステップ、
ｃ）導入用量の抗ＴＬ１Ａ抗体を患者に投与するステップ
を含む。
一部の態様において、候補細菌株は、ストレプトコッカス・サリバリウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ）、ストレプトコッカス・パラサングイニス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐａｒａｓａｎｇｕｉｎｉｓ）、およびヘモフィルス・パラインフルエンゼ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）からなる群から選択される。
一部の態様において、本発明は、
ａ）患者から得た便サンプルにおける１つまたは複数の候補細菌株のレベルを決定するステップ、
ｂ）便サンプルが含有する１つまたは複数の候補細菌株のレベルが低下していることを同定するステップ、
ｃ）導入用量の抗ＴＬ１Ａ抗体を患者に投与するステップ
を含む。
一部の態様において、候補細菌株は、ルミノコッカス・アルブス（Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ａｌｂｕｓ）、ルミノコッカス・カリダス（Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｃａｌｌｉｄｕｓ）、ルミノコッカス・ブロミイ（Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ）、ルミノコッカス・グナバス（Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ）、およびビフィドバクテリウム・ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｉｆｉｄｕｍ）からなる群から選択される。
一部の態様において、１つまたは複数の候補細菌株のレベルは、ＩＢＤにもＵＣにも罹患していない健康な個体の１つまたは複数の候補細菌株のレベルに基づくベースライン細菌レベルと比較される。一部の態様において、１つまたは複数の候補細菌株のレベルは、抗ＴＬ１Ａ抗体処置に対して非応答性の個体でのこれらの候補細菌株の推定レベルに基づくベースライン細菌レベルと比較される。
一部の態様において、１つまたは複数の候補細菌株のレベルは、ベースライン細菌レベルの少なくとも５０％、２倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍少なくとも大きいまたは小さい。
一部の態様において、本発明はさらに、ＩＬ－２３アンタゴニストでの処置を含む。
本発明は、
（ａ）患者を、異常なレベルの、ＳＯＷＡＨＢ、ＣＯＬＣＡ２、ＴＢＸ２０、ＦＲＺＢ、ＨＯＸＢ５、ＮＥＴ１、ＦＯＸＤ２、ＤＥＳＩ１、ＰＡＲＫ２、ＰＫＤＲＥＪ、ＩＬ－１Ｂ、ＩＬ－２３Ａ、ＩＦＮＧ、ＩＬ－１２ＲＢ１、ＩＬ－２１Ｒ、ＩＲＦ４、ＢＡＴＦ、ＣＤ８０／８６、ＨＬＡ－ＤＲＢ５／ＤＱＢ１／ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ１０、およびＣＨＩ３Ｌからなる群から選択される１つまたは複数の候補遺伝子を含有すると同定するステップ、
（ｂ）前記患者における炎症性マクロファージ、ＴＨ１７、ＩＬＣ３、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＩＦＮγ、ＩＬＣ２、ＩＬ－１３、ＭＭＰ、組織リモデリング、線維症、ストレプトコッカス・サリバリウス（Ｓ．ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ）の腸内集団、ストレプトコッカス・パラサングイニス（Ｓ．ｐａｒａｓａｎｇｕｉｎｉｓ）の腸内集団、およびヘモフィルス・パラインフルエンゼ（Ｈ．ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）の腸内集団からなる群から選択される１つまたは複数が前記患者への抗ＴＬ１Ａ抗体の投与の後に低減する条件下で、前記投与を行うまたは完了しているステップ
を含む、炎症性腸疾患を有する患者を、抗ＴＬ１Ａ抗体処置での初回または継続処置の利益を受ける可能性が高いと同定するため、および場合によって前記患者を処置するための方法を提供する。
キット
本発明はまた、本明細書において記載される抗ＴＬ１Ａ抗体のいずれかまたは全てを含むキットを提供する。本発明のキットは、本明細書において記載される抗ＴＬ１Ａ抗体と、本明細書において記載される本発明の方法のいずれかに従った使用のための指示とを含む、１つまたは複数の容器を含む。一般に、これらの指示は、上記に記載された治療的処置のための抗ＴＬ１Ａ抗体の投与の説明を含む。一部の実施形態において、キットは、単回用量投与単位を作るために提供される。ある特定の実施形態において、キットは、乾燥タンパク質を有する第１の容器および水性製剤を有する第２の容器の両方を含有し得る。ある特定の実施形態において、単一および複数の部屋を有する充填済みシリンジ（例えば、液体シリンジおよび凍結乾燥製剤用シリンジ）を含有するキットが含まれる。
抗ＴＬ１Ａ抗体の使用に関する指示は、一般に、意図した処置のための投薬量、投与スケジュール、および投与経路についての情報を含む。容器は、単位用量、バルクパッケージ（例えば多用量パッケージ）、またはサブユニット用量であり得る。本発明のキットにおいて供給される指示は、典型的には、標識または添付文書（例えば、キットに含まれる紙片）上の文書での指示であるが、機械可読の指示（例えば、磁気ディスクまたは光学式記憶ディスクに記録された指示）もまた許容可能である。
本発明のキットは、適切にパッケージされている。適切なパッケージとしては、限定はしないが、バイアル、ボトル、瓶、およびフレキシブルパッケージ（例えば、密封されたマイラーまたはプラスチック袋等が含まれる。同様に検討されるものは、例えば、吸入器、経鼻投与装置（例えばアトマイザー）、またはミニポンプなどの注入装置などの特定の装置と組み合わせて使用するためのパッケージである。キットは、無菌のアクセスポート（例えば、容器は、皮下注射針が貫通可能なストッパーを有する静脈内の溶液バッグまたはバイアルであり得る）を有し得る。容器もまた、無菌のアクセスポート（例えば、容器は、皮下注射針が貫通可能なストッパーを有する静脈内の溶液バッグまたはバイアルであり得る）を有し得る。組成物中の少なくとも１つの活性物質は、抗ＴＬ１Ａ抗体である。容器は、第２の薬学的に活性な作用物質をさらに含み得る。
キットは、場合によって、緩衝液および説明情報などのさらなる成分を提供し得る。通常は、キットは、容器、および、容器上のまたは容器に付随している標識または添付文書を含む。
（実施例１）
第２ａ相では、本明細書において記載される単群研究（ＴＵＳＣＡＮＹ、ＮＣＴ０２８４０７２１）は、Ｓｉｍｏｎの２段階設計を利用した（Ｓｉｍｏｎ Ｒ．Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｃｌｉｎ Ｔｒｉａｌｓ、１９８９、１０：１～１０）。中等度から重度の活動性ＵＣを有する参加者を、５００ｍｇ ＰＦ－０６４８０６０５ Ｑ２Ｗの６０分間のＩＶ注入を７用量投与するための、第１段階に登録した。導入期間は、最大６週間のスクリーニング期間の後、ベースラインと１２週目との間に設けられ、最後の投与の２週間後の１４週目に、内視鏡上の評価を行った（図１）。プライマリー有効性エンドポイントを、結腸内視鏡検査を行った１２人の評価可能な参加者において、Ｓｉｍｏｎの２段階設計の判定基準下で、第１段階の終わりに無益性について評価した。内視鏡上の改善（ＥＩ）を達成した参加者が２人以下であり、内視鏡上の寛解を達成した参加者がいなかった場合、研究は、無益性を理由に停止される。無益性の基準が満たされなかった場合、第２段階でのさらなる参加者の登録が継続される。
潰瘍性大腸炎の活動性についてのＭａｙｏスコア
Ｍａｙｏスコアは、ＵＣの疾患活動性を測定するために設計されたツールである。Ｍａｙｏスコアリングシステムは、それぞれが０から３に階級付けされた４つのサブスコアからなり、スコアが高いほど、疾患活動性がより重度であることを示す（以下、および第１０．９．３節を参照されたい）。総Ｍａｙｏスコアは、０から１２ポイントの範囲の、４つのサブスコア全ての合計である。
－ 排便回数（サブスコア０～３）
－ 直腸出血（サブスコア０～３）
－ 内視鏡検査上の所見（サブスコア０～３）
－ 医師の全体的な評価（サブスコア０～３）
Ｍａｙｏスコアの計算には、参加者の排便回数および便中の何らかの血液量の評価が必要である。Ｍａｙｏスコアは、治験のための通院に直近の有効かつ連続的な３日間に記録された、参加者の便日記に基づいて計算される。治験責任病院（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ ｓｉｔｅｓ）は、日記の利用について養成され、日記の使用について参加者を養成する。参加者によって入力された日記データは、各通院先の病院によって再調査される。
欠けている便日記データがある場合には、治験のための通院に近い（それがベースラインの通院である場合には治験のための通院の前の）５日間以内に報告された利用可能な直近の３日間から平均をとって、Ｍａｙｏスコアを計算する。Ｍａｙｏスコアの計算にとって無効な日は、腸管の前処置の日、内視鏡検査の日、および内視鏡処置の翌日である。
治験のための通院に近い（それがベースラインの通院である場合には治験のための通院の前の）５日間以内に報告された利用可能な有効日が２日のみである場合、５日間以内に報告された日記データが存在しない場合を除いて、限られた利用可能なデータから平均をとる。このケースでは、排便回数サブスコアおよび直腸出血サブスコアは欠けているとみなされる。直腸出血サブスコアは、平均が＞０から＜１の間である場合に集められる。
参加者
≧１８歳かつ≦７５歳（または大韓民国で登録される場合には≧１９歳かつ≦７５歳）の男性および女性の参加者が、以下の重要な採用基準を満たす場合、参加に適格であった：総Ｍａｙｏスコアが≧６であり、直腸出血スコアが≧１であり、かつ内視鏡上のサブスコアが≧２であったスクリーニング結腸内視鏡検査によって規定される、４ヶ月間以上の中等度から重度の活動性ＵＣの診断；スクリーニング結腸内視鏡検査で同定される、直腸を越えた活動性疾患、および１つ以上の従来のＵＣ治療、すなわち、コルチコステロイド、免疫抑制剤、免疫調節物質、または抗インテグリンに対する、不十分な応答、応答の不在、または不耐性。参加者は、以下の重要な排除基準のいずれかを満たす場合、参加に不適格であった：分類不能大腸炎、虚血性大腸炎、放射線大腸炎、憩室疾患、顕微鏡的大腸炎、またはクローン病の診断；研究の間に行われる外科手術の差し迫った必要性または事前の予約；結腸形成異常、新形成、中毒性巨大結腸症、原発性硬化性胆管炎、または結腸狭窄の存在；結腸もしくは小腸のストーマ、閉塞もしくは切除、または臓器移植の既往歴；活動性腸管感染症、ヒト免疫不全ウイルス感染症、結核感染症、またはあらゆる他の著しい併発医学的状態の存在；スクリーニングでの異常な実験パラメータ、またはベースライン前２週間以内に、９ｍｇ／日を超える経口ブデソニドもしくは＞２０ｍｇ／日を超えるプレドニゾンもしくは同等の経口全身コルチコステロイド用量を投与されたもしくは投与されることが予想される参加者；ベースライン前２週間以内の５－ＡＳＡまたはコルチコステロイド浣腸／坐剤でのＩＶ、筋肉内（非経口）、または局所的（直腸）処置；ベースライン前８週間以内のインフリキシマブ、アダリムマブ、またはゴリムマブ；あるいはベースラインの１２週間前のベドリズマブ。
安全性の評価
ＰＦ－０６４８０６０５の安全性および忍容性の調査が、この研究の第一の目的であった。重篤なＡＥ（ＳＡＥ）および処置に関連するＴＥＡＥを含む、処置中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）が、医薬品規制用語集（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ）（ＭｅｄＤＲＡ）のコード辞書バージョン２１．０に従って報告された。ＳＡＥは、死亡をもたらした、命に関わり入院を必要とした、または障害もしくは先天異常をもたらした、全てのＴＥＡＥであった。アスパラギン酸トランスアミナーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、および総ビリルビンを含む実験パラメータもまた、薬物によって誘発される肝臓の損傷の兆候のためにモニタリングされ、また、バイタルサインが、他の異常のためにモニタリングされた。
有効性の評価
処置の有効性を、ＵＣの疾患活動性を測定するためのツールであるＭａｙｏスコア（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、１９８７、３１７：１６２５～１６２９）に基づいて評価した。Ｍａｙｏスコアリングシステムは０から１２ポイントの範囲であり、それぞれが０から３に階級付けされた４つのサブスコア（排便回数、直腸出血、内視鏡検査上の所見、および医師の全体的な評価）を含み、スコアが高いほど、より重度の疾患活動性に対応する。プライマリー有効性エンドポイントは、易出血性を伴わないＭａｙｏ内視鏡サブスコア０または１によって規定される、１４週目のＥＩであった。プライマリーエンドポイントの客観的かつ一貫性のある評価を確実にするために、内蔵型の判定を伴う盲検型の中央読影の結腸内視鏡検査画像を介して、Ｍａｙｏ内視鏡サブスコアを決定した。セカンダリー有効性エンドポイントは、１４週目での寛解（総Ｍａｙｏスコア≦２で、１を超える個々のサブスコアがない）および内視鏡上の寛解（Ｍａｙｏ内視鏡サブスコア０）であった。
探索的エンドポイントとしては、１４週目での臨床的寛解（易出血性を伴わないＭａｙｏ内視鏡サブスコア０または１と、排便回数サブスコアおよび直腸出血サブスコア０とで規定される）、部分Ｍａｙｏスコアのベースラインからの変化、１４週目の臨床応答（総Ｍａｙｏスコアのベースラインからの少なくとも３ポイントおよび少なくとも３０％の低下と、直腸出血サブスコアの少なくとも１ポイントの低下または絶対的サブスコア０もしくは１とで規定される）、ならびに１４週目の最小の組織学的活動性（Ｇｅｂｏｅｓインデックス［ＧＩ］≦３．２またはＲｏｂａｒｔｓ病理組織学的インデックス［ＲＨＩ］≦５で規定される）（Ｓａｎｄｓ ＢＥ、Ｐｅｙｒｉｎ－Ｂｉｒｏｕｌｅｔ Ｌ、Ｌｏｆｔｕｓ ＥＶ，Ｊｒ．ら、Ｖｅｄｏｌｉｚｕｍａｂ ｖｅｒｓｕｓ ａｄａｌｉｍｕｍａｂ ｆｏｒ ｍｏｄｅｒａｔｅ－ｔｏ－ｓｅｖｅｒｅ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、２０１９、３８１：１２１５～１２２６）および組織学的寛解（ＧＩ≦３．０またはＲＨＩ≦６で規定される）が含まれた。
薬物動態学的評価および免疫原性評価
他のセカンダリーエンドポイントとしては、薬物動態学（ＰＫ）の解析、可溶性ＴＬ１Ａ（ｓＴＬ１Ａ）濃度、糞便中カルプロテクチン、および高感度Ｃ応答性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）を含むバイオマーカーの解析が含まれた。抗薬物抗体（ＡＤＡ）および中和抗体（ＮＡｂ）の発生を、リガンド結合および細胞ベースの免疫原性アッセイをそれぞれ使用して決定した。
統計分析
この研究は、Ｈ０（帰無仮説）：ｐ≦６％と、Ｈ１（対立仮説）：ｐ≧４１％とを用いて、１４週目にＥＩを達成する参加者の割合を試験する、Ｓｉｍｏｎの２段階設計に基づいて設計し、ここで、６％は、トファシチニブ１０ｍｇ２１の２つの第３相導入研究（ＯＣＴＡＶＥ Ｉｎｄｕｃｉｔｏｎ １［ＮＣＴ０１４６５７６３]、ＯＣＴＡＶＥ Ｉｎｄｕｃｉｔｏｎ ２［ＮＣＴ０１４５８９５１]）の再分析に基づいた、抗ＴＮＦを投与された参加者における観察されたプラセボＥＩ率であり、４１％は、変換薬の効果に対応する。設計の第１段階の最後に、無益性解析のために１２人の評価可能な参加者を用いることが計画された。無益性の基準が満たされなかった場合、登録は、少なくとも３６人の評価可能な参加者が研究を完了するまで継続した。プライマリー有効性エンドポイントである１４週目のＥＩを、７つのうち少なくとも６つの計画用量を投与され１４週目の最終の結腸内視鏡検査を受けた、登録に適格であった参加者を含むパープロトコル（ＰＰ）集団のデータを使用して、一様最小分散不偏推定量（ＵＭＶＵＥ）法（ＪｕｎｇおよびＫｉｍ、２００４、Ｓｔａｔ Ｍｅｄ、２３：８８１～８９６；ＫｏｙａｍａおよびＣｈｅｎ、２００８、Ｓｔａｔ Ｍｅｄ、２７：３１４５～３１５４）および最大尤度推定量（ＭＬＥ）法に基づいて解析した。統計的有意性を調べるためには、Ｐ値＜０．０５が必要であった。全ての研究エンドポイントを記述的にまとめた。
倫理
最終的なプロトコルおよびあらゆる修正は、各参加センターの治験審査委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ｒｅｖｉｅｗ Ｂｏａｒｄｓ）／独立倫理委員会（Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｅｔｈｉｃｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅｓ）によって再検討され、承認された。研究は、ヘルシンキ宣言およびＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｕｎｃｉｌ ｆｏｒ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅの全てのガイドラインに従って行った。全ての参加者は、参加するに当たり、文書のインフォームドコンセントを提出した。全著者は研究データにアクセスしており、公開のための最終的な原稿を再調査し、承認した。
結果
参加者
全部で５０人の参加者にＰＦ－０６４８０６０５を投与し、このうち４２人がフォローアップのための研究を完了した（図２）。参加者の人工統計学的属性およびベースラインの疾患特徴を表２にまとめる。参加者の大部分は男性であり（２８／５０人、５６．０％）、ほとんどが白人であった（４８／５０人、９６．０％）。平均年齢は４０．０歳であった。ベースラインでのＵＣの最も一般的な形態は、全大腸炎（２４／５０人、４８．０％）および左側大腸炎（１６／５０人、３２．０％）であった。
Figure 2022022994000006
ベースラインで、ほとんどの参加者（４６人、９２．０％）が、ＵＣの処置のためにコルチコステロイドを投与されていた。生物学的治療、具体的にはＴＮＦｉおよび抗インテグリンでの前処置が、３６人（７２．０％）および２８人（５６．０％）の参加者でそれぞれ報告され、さらに３３人（６６．０％）、１０人（２０．０％）、および４人（８．０％）の参加者が、アザチオプリン、６－メルカプトプリン、およびメトトレキサートをそれぞれ投与されていた。
安全性
処置の平均期間は８２．６日間であり、これは、最大７用量の５００ｍｇ ＩＶ ＰＦ－０６４８０６０５ Ｑ２Ｗに対応する。参加者の大部分（３５／５０人、７０．０％）が、８５～９８日間のＰＦ－０６４８０６０５曝露期間を有していた。ほとんどの参加者（４６／５０人、９２．０％）には、７用量のＰＦ－０６４８０６０５が投与された。６用量、５用量、および１用量が、２人、１人、および１人の参加者にそれぞれ投与された。全体で、３３人の参加者において、全ての因果性で１０９のＴＥＡＥが報告された。これらのうち、１８は処置に関連するものであり、これは８人の参加者によって示された。３人の参加者が４つのＳＡＥを示し、これらは、１人の参加者におけるＵＣ疾患の再燃およびその後の腹膜炎（処置に関連するものではない）、１人の参加者におけるＵＣ疾患の再燃（処置に関連するものではない）、ならびに１人の参加者における円形脱毛症（研究者によって処置に関連するものであると見なされた）であった。これらの３人の参加者のうち２人は、ＳＡＥである関連のないＵＣおよび処置に関連する円形脱毛症（それぞれ１人の参加者）に起因してＰＦ－０６４８０６０５を中断したが、研究は継続した。１人の他の参加者は、ＴＥＡＥであるＵＣ（処置に関連するものではない）に起因して、研究を永続的に中断した。
表３は、全因果性でのＴＥＡＥおよび処置に関連するＴＥＡＥ、ならびにＭｅｄＤＲＡ器官別大分類（ＳＯＣ）によるＴＥＡＥの概要を示す。ＵＣ以外で、好ましい期間内での最も一般的なＴＥＡＥは、６人の参加者における関節痛であり（１２．０％）、このうち１人（２．０％）で、関節痛は処置に関するものであった。以下のものが、３人の参加者（６．０％）においてそれぞれ生じた：腹痛（処置に関連するもの１つ［２．０％］）、吐き気（処置に関連するもの１つ［２．０％］）、鼻咽頭炎（処置に関連するものなし）、咽頭炎（処置に関連するものなし）、背部痛（処置に関連するもの１つ［２．０％］）、および円形脱毛症（処置に関連するもの１つ［２．０％］）。死亡または悪性腫瘍はなく、また、バイタルサインまたは実験パラメータについての臨床的に重要な所見はなかった。
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有効性
ＰＰ集団において、１４週目のＥＩは３８．２％のケースで見られ（ＵＭＶＵＥに基づく）、ベースラインの内視鏡上のサブスコア２、２／３、および３を有する参加者において、３５．０～６０．０％の範囲であった（ＭＬＥに基づく、表５）。この結果は統計上有意であり、帰無仮説６％が、Ｐ値＜０．００１で拒絶された（ＵＭＶＵＥ）。４回の感度解析で、プライマリーエンドポイントである１４週目のＥＩについて、ＭＬＥ解析と類似の結果が得られた。
１４週目に寛解および内視鏡上の寛解を達成した（セカンダリーエンドポイント）参加者の割合は、ノンレスポンダー補完を用いて、最大の解析対象集団（ＦＡＳ）においてＭＬＥ法を使用して、それぞれ２４．０％および１０．０％であった（表６）。内視鏡サブスコア、排便回数サブスコア、および直腸出血サブスコアに基づく、１４週目の臨床的寛解が、探索的エンドポイントであった。ＦＡＳ集団のデータに対してＭＬＥ法を使用して、９人の参加者（１８．０％の寛解率、クロッパー・ピアソンの９５％ＣＩ ８．５８～３１．４４）が、１４週目の臨床的寛解を達成した。別の探索的エンドポイントは、部分Ｍａｙｏスコアにおけるベースラインからの変化であった。ベースラインからの平均の低下が２週目から１２週目まで見られ、この低下は２６週目まで維持された（図３）。最後に、３６／５０人の参加者（７２．０％）が、１４週目の臨床応答を達成した。
研究を完了した４２人の参加者のうち、１４人（３３．３％）が１４週目にＲＨＩ≦５を有しており、２０人（４７．６％）がＧＩ≦３．２を有しており、このことは、組織学的活動性が最小であることを示している。登録された５０人の参加者のうち、１４週目の組織学的寛解を達成した割合は、４０．０％（ＧＩ≦３．０またはＲＨＩ≦６）であった。
ＰＫおよび免疫原性
最大濃度が０．０９９３から１．２４ｍｇ／ｍＬの、最大７用量の、Ｑ２Ｗの複数のＩＶ ５００ｍｇ ＰＦ－０６４８０６０５用量の後、二相性の低下が生じ、半減期は１９日間であった。総ｓＴＬ１Ａ濃度はベースラインから増大し、８週目に平均８２６７．５ｐｇ／ｍＬでピークに達し（７４４～２０７１８ｐｇ／ｍＬの範囲）、２６週目までベースラインより高いままであった。これらの結果は、ＰＦ－０６４８０６０５がｓＴＬ１Ａに結合してこれを安定化させ、その除去を遅延させることを考慮すると、ターゲットエンゲージメントの指標であった１７。糞便中カルプロテクチンのベースラインからの有意な低減（５１～７８％）が観察され、２週目から２６週目まで持続した。同様に、ｈｓＣＲＰのベースラインからの持続した低減が、２週目から２６週目まで観察された。全部で４１人の参加者（８２．０％）がＡＤＡ陽性であり、５人（１０．０％）がＮＡｂ陽性であった。陰性対象と比較してターゲットエンゲージメントが低い傾向が、ＡＤＡ陽性の対象およびＮＡｂ陽性の対象において８週目から見られた。
（実施例２）生物分析方法
免疫沈降ＬＣ－ＭＳ／ＭＳアッセイが開発されており、ヒト血清中の総可溶性ＴＬ１Ａを測定するために有効とされている。総可溶性ＴＬ１Ａを、免疫濃縮技術を使用してヒト血清から単離する。サンプルを、ビオチン化した抗ＴＬ１Ａ捕捉試薬と共に４℃で一晩、インキュベーションおよび振とうする。Ｄｙｎａｂｅａｄｓ ＭｙＯｎｅ Ｃ１ストレプトアビジンに結合した磁気ビーズを次いで各サンプルに添加し、室温で１時間インキュベートして、ビオチン化型捕捉抗体に結合したＴＬ１Ａを抽出する。ビーズを次いで３回洗浄し、その後、総ＴＬ１Ａをビーズから酸性条件下で溶出する。同位体で標識された配列が安定な伸長されたペプチド（内部標準）を各サンプルに付加した後、トリプシン消化を３７℃で一晩行う。全てのサンプル処理は、自動液体操作ロボット（Ｍｉｃｒｏｌａｂ ＳＴＡＲ、Ｈａｍｉｌｔｏｎ、Ｂｏｎａｄｕｚ、スイス）で、９６ウェルフォーマットで行う。１２０μＬのサンプル抽出物を、注文製の２．１ｍｍのＩＤ抗ペプチド抗体カラムでの従来のフローイムノアフィニティーキャプチャー、ならびに、３００μｍのＩＤ Ｃ１８トラップカラムおよび７５μｍのＩＤナノＬＣ分析カラムへの溶出を含む、三次元Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｉｍａｔｅ ３０００ナノ－ＬＣシステムに注入する。シグネチャーペプチドを、１μＬ／分の流量で、移動相勾配を用いてナノ－ＬＣカラムから溶出する。Ｔｈｅｒｍｏ Ｅａｓｙ Ｓｐｒａｙイオン源を有するＴｈｅｒｍｏ Ｖａｎｔａｇｅ Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ質量分析計を、ＭＳ／ＭＳ解析に使用する。シグネチャーペプチドについての１つの選択応答モニタリングトランジションを使用して、陽イオンモードでＴＬ１Ａを定量し、全てのデータを、内部標準応答に対して正規化する。有効とされた分析範囲は、４０．０から６０００ｐｇ／ｍＬである。アッセイは精度が高くかつ正確であり、アッセイ検証の間に調べた全ての濃度で、バッチ間の精度の低さは＜１３．６％であり、バッチ間の不正確さは－６．０から０．５％である。
免疫沈降ＬＣ－ＭＳ／ＭＳアッセイが開発されており、ヒト結腸組織中の遊離可溶性ＴＬ１Ａを測定するために有効とされている。組織サンプルをＢｅａｄ Ｂｅａｔｅｒによってホモジナイズし、遊離ＴＬ１Ａを、免疫濃縮技術を使用してヒト結腸組織から単離する。サンプルを、ビオチン化したＤｃＲ３捕捉試薬と共に４℃で一晩、インキュベートおよび振とうする。Ｄｙｎａｂｅａｄｓ Ｔ１ストレプトアビジンに結合した磁気ビーズを次いで各サンプルに添加し、室温で１時間インキュベートして、ビオチン化型捕捉抗体に結合したＴＬ１Ａを抽出する。ビーズを次いで３回洗浄し、その後、遊離ＴＬ１Ａをビーズから酸性条件下で溶出する。同位体で標識された配列が安定な伸長されたペプチド（内部標準）を各サンプルに付加した後、トリプシン消化を３７℃で一晩行う。全てのサンプル処理は、自動液体操作ロボット（Ｍｉｃｒｏｌａｂ ＳＴＡＲ、Ｈａｍｉｌｔｏｎ、Ｂｏｎａｄｕｚ、スイス）で、９６ウェルフォーマットで行う。１２０μＬのサンプル抽出物を、注文製の２．１ｍｍのＩＤ抗ペプチド抗体カラムでの従来のフローイムノアフィニティーキャプチャー、ならびに、３００μｍのＩＤ Ｃ１８トラップカラムおよび７５μｍのＩＤナノＬＣ分析カラムへの溶出を含む、三次元Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｉｍａｔｅ ３０００ナノ－ＬＣシステムに注入する。シグネチャーペプチドを、０．６μＬ／分の流量で、移動相勾配を用いてナノ－ＬＣカラムから溶出する。Ｔｈｅｒｍｏ Ｅａｓｙ Ｓｐｒａｙイオン源を有するＴｈｅｒｍｏ Ｖａｎｔａｇｅ Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ質量分析計を、ＭＳ／ＭＳ解析に使用する。シグネチャーペプチドについての１つの選択応答モニタリングトランジションを使用して、陽イオンモードでＴＬ１Ａを定量し、全てのデータを、内部標準応答に対して正規化する。有効とされた分析範囲は、１０から４００ｐｇ／ｍＬである。組織アッセイは適格とされ、精度が高くかつ正確であり、アッセイ検証の間に調べた全ての濃度で、バッチ間の精度の低さは＜１４．６％であり、バッチ間の不正確さは－０．８から６．０％である。
ＵＣ患者から得た消化管生検のトランスクリプトームプロファイリングを、ＲＮＡシーケンシング（ＲＮＡＳｅｑ）技術を使用して評価した。全てのサンプルは血液および組織から抽出し、ライブラリーは、ＧｌｏｂｉｎＣｌｅａｒ＋ＴｒｕｅＳｅｑ Ｓｔｒａｎｄｅｄ ｍＲＮＡサンプル調製物キットを使用して、ＢＧＩ Ａｍｅｒｉｃａｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって調製された。次に、世代シーケンシングを、１００ＰＥのリード長を用い、４０Ｍのリードをもたらす、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＨｉＳｅｑ４０００を使用して行った。
トランスクリプトミクス解析を、ｌｉｍｍａのｖｏｏｍパッケージを使用して、線形モデルの一般的なフレームワーク下で、ベースラインでの炎症を起こした組織と炎症を起こしていない組織との比較について倍率変化、およびベースラインからの変化を推定することによって行った。対応のあるｔ検定から得られたＰ値を、ＦＤＲを制御するＢｅｎｊａｍｉｎｉ－Ｈｏｃｈｂｅｒｇ手順を使用して多重仮説のために調整した（ＢｅｎｊａｍｉｎｉおよびＨｏｃｈｂｅｒｇ、１９９０、Ｓｔａｔ Ｍｅｄ、Ｊｕｌ、９（７）：８１１～８）。炎症を起こした生検と炎症を起こしていない生検との間のベースライン遺伝子発現の差を計算した。本発明者らはまた、レスポンダーおよびノンレスポンダーにおけるベースラインからの変化を、時間および組織応答という係数を使用した線形混合効果モデルを使用して計算した（レスポンダーは（Ｒ）、ノンレスポンダーは（ＮＲ）と定義される）。この解析は、トランスクリプトームの変化を臨床応答と関連付けるために使用される。プライマリー有効性エンドポイントは、易出血性を伴わないＭａｙｏ内視鏡サブスコア０または１によって規定される、１４週目の内視鏡上の指標であった。プライマリーエンドポイントの客観的かつ一貫性のある評価を確実にするために、内蔵型の判定を伴う盲検型の中央読影の結腸内視鏡検査画像を介して、Ｍａｙｏ内視鏡サブスコアを決定した。
ハプロタイプＢおよびＳＮＰ解析
ハプロタイプを、ｈａｐｌｏ．ｓｔａｔｓ Ｒパッケージを使用して（Ｌａｋｅら、２００３、Ｈｕｍ Ｈｅｒｅｄ．、５５（１）：５６～６５）、ｒｓ３８１０９３６、ｒｓ６４７８１０８、ｒｓ６４７８１０９、ｒｓ７８４８６４７、ｒｓ７８６９４８７という５つのＳＮＰのジェノタイピングデータに基づいてフェージングした。バイナリアウトカムを伴うハプロタイプＢおよびＳＮＰ（対立遺伝子試験）の関連解析を、フィッシャーの正確確率検定を使用して行った。連続アウトカムを伴うハプロタイプＢおよびＳＮＰの関連解析を、Ｔ検定に基づいて行った。
タンパク質解析
血液からのタンパク質のプロファイリングを、Ｍｙｒｉａｄ／ＲＢＭ Ｌａｂ ＭｅｎｕサービスおよびＭｙｒｉａｄ／ＲＢＭ Ｓｉｍｏａサービスを使用して解析した。欠測値が高割合の（＞５０％）タンパク質を除去した後、全部で６３個のタンパク質がパネル内にある。６３個のタンパク質のうち５２個が下流解析に適格である。６３個のタンパク質のうち１０個を、Ｍｙｒｉａｄ ＲＢＭ Ｓｉｍｏａ（商標）サービスによって測定した。線形混合効果モデルを使用して、レスポンダーおよびノンレスポンダーコホートのそれぞれにおける、ベースラインと２週目、８週目、および１４週目との間のｌｏｇ２変換した血中タンパク質レベルの差を解析した（モデルは、参加者をランダム効果として、処置の期間を固定効果として採用し、また、年齢、性別、および喫煙を共変量として調整した）。Ｐ値を、ＦＤＲ、すなわち偽発見率を制御するＢｅｎｊａｍｉｎｉ－Ｈｏｃｈｂｅｒｇ手順を使用して多重仮説のために調整した。
ベースラインの炎症を起こした組織の予測モデルおよび並べ替え実験での検証
生配列カウントをＢＧＩ ＲＮＡ－ｓｅｑから得、処理して、ベースラインの全ての炎症を起こした組織サンプルに由来する、マッピングしたリード１００万個当たりの転写産物のキロベース当たりの断片数（Ｆｒａｇｍｅｎｔｓ Ｐｅｒ Ｋｉｌｏｂａｓｅ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ ｐｅｒ Ｍｉｌｌｉｏｎ ｍａｐｐｅｄ ｒｅａｄｓ）（ＦＰＫＭ）とした。本発明者らは、レスポンダーとノンレスポンダーとの間の候補遺伝子を同定するためにＰ値≦５Ｅ－４を使用する。過剰適合を制限するために、トップ１０の候補遺伝子を、ｍｌｒ Ｒパッケージ（Ｂｉｓｃｈｌら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍａｃｈｉｎｅ Ｌｅａｒｎｉｎｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１７（１７０）、１～５）におけるノンパラメトリック特徴ランキングアルゴリズムを使用して選択した。本発明者らは次いで、４つのモデル（一般線形モデル（ＧＬＭＮＥＴ）、スパース部分最小二乗（ＳＰＬＳ）、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）、およびランダムフォレスト（ＲＦ））の予測精度をレスポンダーおよびノンレスポンダーに関して評価した。まず、本発明者らは、受信者動作特性曲線（ＲＯＣ）を作成し、曲線下面積（ＡＵＣ）を推定して、５回の繰り返しを伴う５分割交差検証（ＣＶ）を使用して、全ての選択された遺伝子およびモデルを仮定した場合の内視鏡上の改善の予測能力をまとめた。次に、本発明者らは、全ての遺伝子について、それらがＲ状態であるかＮＲ状態であるかにかかわらず、ランダムパーミュテーション検定を行い、この検定を２００回以上行い、そして各モデルについて生成された得られたＡＵＣｐｅｒｍを評価した。各パーミュテーションで、手順は、ＣＶによって実行される特徴選択ステップ、ランキングステップ、およびモデリングステップに従った。モデルの各々についての経験的ｐ値（Ｐ値モデル）を、以下の通りに計算する。
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Ｐ値モデルが小さいほど、ランダムパーミュテーション実験と比較したモデルの重要性がより証明される。Ｒソフトウェアを、統計的モデリングおよび解析に使用した。
パーミュテーション調整されたＡＵＣを以下の通りに計算する。
パーミュテーション調整されたＡＵＣモデル＝ｉｎｖｅｒｌｏｇｉｔ（ｌｏｇｉｔ（ＡＵＣ）－中央値（ｌｏｇｉｔ（ＡＵＣｐｅｒｍ））－ｌｏｇｉｔ（０．５）））
この手順は、ＡＵＣｐｅｒｍの中央値と予想される帰無ＡＵＣ ０．５との間で見られる差の適切な変換によってシフトダウンすることによって、観察されたデータからのＡＵＣを調整した。本発明者らはまた、パーミュテーション検定および上記で計算された同一のシフトを使用して、全ての方法についての観察されたデータから得られる予測モデルの９５％ ＣＩから、調整されたＡＵＣの９５％ＣＩを計算した。用語：Ｌｏｇｉｔ（ｘ）＝Ｌｏｇ（ｘ／（１－ｘ）））；ｉｎｖｅｒｌｏｇｉｔはｌｏｇｉｔ（ｘ）関数の逆数として、ｅｘｐ（ｘ）／（１＋ｅｘｐ（ｘ））と定義される。中央値（ｘ）は、ベクターｘのインプットの中央値を取る関数である。
メタゲノムサンプルの収集および処理
便サンプルを、含有微生物を安定させるためのバター状の防腐剤と共に保管し、Ｅｎｔｅｒｏｍｅの基準および品質管理に従ってＤＮＡ抽出を行った（Ｔｈｏｍａｓら、２０１５、Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．、１０（９）：１４８５～５０４）。次に、全メタゲノムシーケンシングを、Ｉｌｌｕｍｉｎａプラットフォームを使用して行って、サンプル当たり少なくとも４０００万個のリードを得た。ｆａｓｔｑファイルにおける生データの質を、ＦａｓｔＱＣを介して評価した。生配列を、ｖ２０１５０８２５細菌データベースを用いるＧＯＴＴＣＨＡ １．０ｃ（ＧＯＴＴＣＨＡ＿ＢＡＣＴＥＲＩＡ＿ｃ４９３７＿ｋ２４＿ｕ３０＿ｘＨＵＭＡＮ３ｘ．ｓｐｅｃｉｅｓ．ｔａｒ．ｇｚ）によるタクソノミー分類に使用した。抽出された結果をライブラリーサイズに対して正規化し、Ｒパッケージｎｌｍｅ ｖ３．１－１４３においてｌｍｅ関数を用いる線形混合効果モデルを使用して差分存在量解析を処理した。Ｐ値を、偽発見率（ＦＤＲ）についてＢｅｎｊａｍｉｎｉ－Ｈｏｃｈｂｅｒｇ法によって調整した。
ＧＯＴＴＣＨＡパイプラインを使用して１６２の同定された細菌種を使用してベータ多様性を推定する。Ｒパッケージのベータパートのｂａｒｙ．ｐａｒｔ関数［Ｂａｓｅｌｇａ，Ａ．（印刷中）．Ｓｅｐａｒａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｔｗｏ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｏｆ ａｂｕｎｄａｎｃｅ－ｂａｓｅｄ ｄｉｓｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ：ｂａｌａｎｃｅｄ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ａｂｕｎｄａｎｃｅ ｖｓ．ａｂｕｎｄａｎｃｅ ｇｒａｄｉｅｎｔｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ．ＤＯＩ：１０．１１１１／２０４１～２１０Ｘ．１２０２９］を使用して、全てのサンプルの間のブレイ・カーチス非類似度を計算した。
Ｒパッケージのｖｅｇａｎのｂｅｔａｄｉｓｐｅr関数［Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｍ．Ｊ．（２００６）Ｄｉｓｔａｎｃｅ－ｂａｓｅｄ ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ ｈｏｍｏｇｅｎｅｉｔｙ ｏｆ ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ．Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ ６２、２４５～２５３］を使用して、非類似度に基づくサンプルの等分散性検定によってベータ多様性を評価する。Ｐ値を、治療前および治療後のサンプルのＡＮＯＶＡモデルから計算する。
抗ＴＬ１Ａ ＰＦ－０６４８０６０５レスポンダーにおける腸内Ｔｈ１７、Ｔｈ１、および線維症経路の低減
難治性ＵＣの処置における内視鏡上の改善を達成するための抗ＴＬ１Ａ ＰＦ－０６４８０６０５の臨床的有効性を考慮して、腸組織におけるこの効果の根底にあるメカニズムを評価した。まず、インビボでの抗ＴＬ１Ａの結合の特異性を、治療前および治療後の血清中の総ＴＬ１Ａ（薬物＋ＴＬ１Ａ）を長期的に測定することによって検証した。血清中の総ＴＬ１Ａの増大（図４Ａ）は、ＰＦ－０６４８０６０５によるＴＬ１Ａの安定化およびこの結合の特異性を反映する。次に、腸におけるＰＦ－０６４８０６０５の影響を、治療前および治療後の生検組織におけるＴＬ１Ａ（図４Ｂ）レベルを測定することによって評価した。観察された組織中ＴＬ１Ａの有意な低減は、組織中ＴＬ１Ａの標的化におけるＰＦ－０６４８０６０５の有効性を検証する。組織中ＴＬ１Ａの標的化におけるＰＦ－０６４８０６０５の特異性および有効性を考慮して、抗ＴＬ１Ａ療法後に調節される腸遺伝子を、炎症を起こした腸および炎症を起こしていない腸の両方から得た組織生検のＲＮＡシーケンシングを行うことによって同定した。差次的に調節された遺伝子セットを、（ａ）疾患活動性（処置前の炎症を起こした腸と、炎症を起こしていない腸）（ＵＣトランスクリプトーム）、および（ｂ）抗ＴＬ１Ａ療法後の遺伝子の変化（処置前の炎症を起こした腸と、処置後の炎症を起こした腸（ＦＣ＞２、ＦＤＲ＜０．０５）（ＴＬ１Ａ治療トランスクリプトーム）に基づいて規定した。処置応答トランスクリプトームにおいて同定された５６５の差次的に調節された遺伝子のうち、４４８のオーバーラップ遺伝子がＵＣトランスクリプトーム（ＵＣ－ＴＬ１Ａ治療トランスクリプトーム）において同定された。
ＴＬ１Ａ－ＵＣ応答トランスクリプトーム内で、本発明者らは、抗ＴＬ１Ａ応答に関連する機械論的経路および細胞経路を同定しようとした。特に、応答のシグネチャーは、ＩＬ－１Ｂ、ＩＬ－２３Ａ、ＩＦＮＧ、ＩＬ－１２ＲＢ１、ＩＬ－２１Ｒ、ＩＲＦ４、およびＢＡＴＦの有意な下方調節を示し、このことは、組織Ｔｈ１７およびＴｈ１細胞に対するＴＬ１Ａ遮断の潜在的な影響を強調している。レスポンダーにおける、発現が下方調節された遺伝子の別のサブセットとしては、ｉｎ ｓｉｔｕでの抗原提示細胞の動員および活性化におけるＴＬ１Ａの潜在的役割に関係している、ＣＤ８０／８６、ＨＬＡ－ＤＲＢ５／ＤＱＢ１／ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＤ４０、ＩＣＯＳが含まれた。加えて、細胞外マトリクスのリモデリングおよび線維症に関連するいくつかの遺伝子は、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ１０、およびＣＨＩ３Ｌを含む処置応答で、有意に下方調節された（表７）。
４２９個の差次的に発現した遺伝子のセットを処置応答において使用して、本発明者らは、Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙ Ｐａｔｈｗａｙ Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＱＩＡＧＥＮ、ＣＡ）を行い、ＩＬ－１７／ＩＬ－２３およびＴｈ１を標的化するシグナル伝達経路の、ならびにＰＩ３Ｋ、ＮＦ－ｋＢ、およびＥＲＫ／ＭＡＰＫの下方調節を同定した（Ｚスコア≦－２）。加えて、内視鏡上の改善を伴うまたは伴わない参加者において、マクロファージＲＯＳ、ＤＣ成熟、およびオンコスタチンＭシグナル伝達経路が、有意に低減した。最後に、本発明者らは、ＣｙｔｏＲｅａｓｏｎを使用してデコンボリューションを行うことによって、細胞レベルでのこの組織応答についての理解を深めた（表８）（Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１８年９月、５３（９）：１０４８～１０６４）。遺伝子および経路の解析と一致して、ＣｙｔｏＲｅａｓｏｎは、内視鏡上の改善を伴う、Ｔｈ１７細胞（ＦＤＲ＝２．５５Ｅ－５）、ならびに単球（ＦＤＲ＝０．０００９）、樹状細胞（ＦＤＲ＝０．０００１）、マクロファージ（ＦＤＲ＝０．０００２）、および記憶Ｂ細胞（ＦＤＲ＝０．０００９）の有意な下方調節を同定した。
抗ＴＬ１Ａの組織特異的な影響を考慮して、本発明者らは、末梢血における内視鏡上の改善の免疫バイオマーカーの可能性を評価しようとした。Ｍｙｒｉａｄ／ＲＢＭ Ｓｉｍｏａおよび注文製のプラットフォームを使用して、本発明者らは、ベースラインから２週目、８週目、１４週目に差分解析を行い、抗ＴＬ１Ａ療法後に内視鏡上の改善を有する参加者において、ＦＤＲ＜０．０５で５２個のタンパク質のうち２０個を同定した（表９）。組織トランスクリプトームの結果と一致して、プロテオミクス解析は、内視鏡上の改善を有する参加者（ＦＤＲ＝４．５１Ｅ－１１）および内視鏡上の改善を有さない参加者（ＦＤＲ＝９．２３Ｅ－０８）の両方において、ＩＬ－１７Ａの有意な減少を示したが、抗ＴＬ１Ａ療法後、内視鏡上の改善を有する参加者ではさらに低減した。さらに、末梢血解析は、組織の転写応答に反映されない、２型の関連サイトカインＩＬ－５およびＩＬ－１３のロバストな低減を示した。これらの結果は、末梢血マーカーが内視鏡上の改善に対応する低減したＴｈ１７細胞活性および全身の２型応答の低減の組織転写シグネチャーを反映する可能性を明らかにしている。
糞便メタゲノムは、抗ＴＬ１Ａ ＰＦ－０６４８０６０５療法後のマイクロバイオームの変化を規定する
多様性の低減およびＩＢＤに関連する病原性共生生物の増殖を特徴とする明らかな変化が、活動性ＵＣマイクロバイオームにおいて存在する。抗ＴＬ１Ａ療法に応答して調節される腸内マイクロバイオームの細菌種を特徴付けるために、本発明者らは、処置前および処置後に、糞便中のＤＮＡサンプルのメタゲノムシーケンシングを行った（図Ｓ１）。抗ＴＬ１Ａ療法の前と後との間の等分散検定を使用して、治療前および治療後に得たサンプルのブレイ・カーチス非類似度に基づく主成分分析は有意な変化を示さず（図Ｓ１）、ｐ値は０．５３であった。しかし、長期的な存在量の解析（ＬＡＡ）は、処置後の細菌種における有意な変化を明らかにした（図Ｓ２）。処置前および処置後の全ての参加者における分類群の差分存在量を評価するためにＧＯＴＴＣＨＡパイプラインを使用して、本発明者らは、ストレプトコッカス・サリバリウス（Ｓ．ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ）、（ＦＤＲ＝０．０２）、ストレプトコッカス・パラサングイニス（Ｓ．ｐａｒａｓａｎｇｕｉｎｉｓ）（ＦＤＲ＝０．０２）、およびヘモフィルス・パラインフルエンゼ（Ｈ．ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）（ＦＤＲ＝０．０３５）の存在量の有意な減少を同定した（表１０）。逆に、ＳＣＦＡを産生するルミノコッカス属（Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ）およびビフィドバクテリウム・ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｉｆｉｄｕｍ）（名目上のＰ値はそれぞれ０．０２２および０．０２８）が、治療後に増大した（表１０）。
ＴＮＦＳＦ１５ハプロタイプおよび組織トランスクリプトームは、抗ＴＬ１Ａ ＰＦ－０６４８０６０５療法に対する処置応答を予測する
ＴＮＦＳＦ１５における５つの一塩基多型（ＳＮＰ）（ｒｓ３８１０９３６、ｒｓ６４７８１０８、ｒｓ６４７８１０９、ｒｓ７８４８６４７、ｒｓ７８６９４８７）が、３つのハプロタイプ（Ａ、Ｂ、Ｃ）を規定するために使用されている。ハプロタイプＡおよびＣはＩＢＤのリスクの増大に関連しており、一方、ハプロタイプＢは、ＩＢＤ患者において有意に低減している（Ｔｈｉｅｂａｕｔら、Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００９、１０４（２）：３８４～９１）。
本発明者らは、ハプロタイプＢがノンレスポンダー（ＮＲ）において富んでおり、ハプロタイプＢの頻度が２５％であるのに対し、レスポンダー（Ｒ）ではこのハプロタイプの頻度は６．２５％である（Ｐ値＝０．０４）ことを見出したが、ハプロタイプＡとＣとの間の関連は明らかにされなかった。ハプロタイプＢおよびｒｓ６４７８１０９のいずれも、処置前の炎症を起こした組織からのＴＮＦＳＦ１５遺伝子の発現またはＴＬ１Ａタンパク質に、有意には関係していなかった（表１１）。
Figure 2022022994000010
応答の組織転写シグネチャーを考慮して（図４）、本発明者らは、ベースラインの組織転写シグネチャーが抗ＴＬ１Ａ療法後の内視鏡上の改善を予測し得るかどうかを決定しようとした。本発明者らは、４９個のサンプル（３２個のＮＲおよび１７個のＲ）から得た組織転写データに疑問を抱き、トップ１０の候補遺伝子を、ｍｌｒ Ｒパッケージのノンパラメトリック特徴ランキングアルゴリズムを使用することによって選択した（表１２）。本発明者らは、これらの１０個の遺伝子を適用し、４つの統計的方法（ランダムフォレスト（ＲＦ）、スパース部分線形モデル（ＳＰＬＳ）、一般線形モデル（ＧＬＭＮＥＴ）、およびサポートベクターマシン（ＳＶＭ））ならびにパーミュテーション検定を使用することによって、内視鏡上の応答の予測モデルを作成した。１５０００を超える遺伝子のうちトップ１０の遺伝子を選択することによる水増しを評価するためにレスポンダー／ノンレスポンダー状態の２００のランダムパーミュテーションを使用して、本発明者らは、パーミュテーション検定としての統計的有意性を評価しながら、ＡＵＣを過剰適合に合わせることができる。これらの調整の下で、ランダムフォレストアルゴリズムを用いた予測モデルによって、パーミュテーションに基づくｐ値がｐ＝０．０２で、伴う最も高いパーミュテーション調整されたＡＵＣ ０．７１（９５％ ＣＩ：０．６４～０．８４）が得られた（表１２）。
Figure 2022022994000011
Figure 2022022994000012
Figure 2022022994000013
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ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１２０６３９
ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１２０６４０

Claims (22)

  1. 抗ＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）抗体を、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の兆候および症候を改善するために十分な、複数の個々の導入用量を含む導入投与レジメンで、抗ＴＬ１Ａ抗体での処置の開始の少なくとも１２週間後までに患者に投与することを含む、患者におけるＩＢＤを処置するための方法であって、前記方法が、導入投与レジメンが完了した後に、後続の維持投与レジメンを患者に投与することをさらに含み、前記維持投与レジメンが、互いに少なくとも２週間離れた複数の個々の維持用量を含む、方法。
  2. 個々の維持用量が少なくとも１、２、３、４、または６ヶ月間離れて投与される、請求項１に記載の方法。
  3. 個々の維持用量が、個々の導入用量の約７５％以下である、請求項１または２に記載の方法。
  4. 個々の導入用量が、静脈内注射を介して約５００ｍｇである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 個々の導入用量が互いに少なくとも２週間離れている、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  6. ＩＢＤが潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
  7. ａ）患者から得たサンプルにおける１つまたは複数の候補遺伝子の発現レベルを決定するステップ、
    ｂ）サンプルが異常な発現レベルの１つまたは複数の候補遺伝子を含有することを同定するステップ、
    ｃ）導入用量の抗ＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）抗体を患者に投与するステップ
    を含む、患者における炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を処置するための方法。
  8. １つまたは複数の候補遺伝子が、ＳＯＷＡＨＢ、ＣＯＬＣＡ２、ＴＢＸ２０、ＦＲＺＢ、ＨＯＸＢ５、ＮＥＴ１、ＦＯＸＤ２、ＤＥＳＩ１、ＰＡＲＫ２、ＰＫＤＲＥＪ、ＩＬ－１Ｂ、ＩＬ－２３Ａ、ＩＦＮＧ、ＩＬ－１２ＲＢ１、ＩＬ－２１Ｒ、ＩＲＦ４、ＢＡＴＦ、ＣＤ８０／８６、ＨＬＡ－ＤＲＢ５／ＤＱＢ１／ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ１０、およびＣＨＩ３Ｌからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
  9. １つまたは複数の候補遺伝子が、ＳＯＷＡＨＢ、ＣＯＬＣＡ２、ＴＢＸ２０、ＦＲＺＢ、ＨＯＸＢ５、ＮＥＴ１、ＦＯＸＤ２、ＤＥＳＩ１、ＰＡＲＫ２、およびＰＫＤＲＥＪからなる群から選択される、請求項７または８に記載の方法。
  10. １つまたは複数の候補遺伝子の発現レベルが、
    ａ）ＩＢＤにもＵＣにも罹患していない健康な個体の１つもしくは複数の候補遺伝子の発現レベルに基づく、または
    ｂ）抗ＴＬ１Ａ抗体処置に対して非応答性の個体の推定発現レベルに基づく
    ベースライン発現レベルと比較される、請求項７から９のいずれか一項に記載の方法。
  11. １つまたは複数の候補遺伝子の異常な発現レベルが、ベースラインレベルから少なくとも５０％大きいまたは小さい、請求項７から１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. （ａ）患者の生体サンプルを得ることによって、患者がＴＮＦＳＦ１５のハプロタイプＡ、Ｂ、またはＣであるかどうかを決定するステップ、
    （ｂ）生体サンプルに対してジェノタイピングアッセイを行って、患者がＴＮＦＳＦ１５のハプロタイプＡであるか、Ｂであるか、またはＣであるかを決定するステップであって、患者が治療用量の抗ＴＬ１Ａ抗体に対して非応答性であるリスクが、ハプロタイプＢの患者よりもハプロタイプＡまたはハプロタイプＣの患者で低く、
    患者がＴＮＦＳＦ１５のハプロタイプＢであれば、ハプロタイプＡまたはＣの患者に提供される個々の維持用量よりも多くの個々の維持用量を提供する維持投与レジメンの抗ＴＬ１Ａ抗体が患者に投与され、かつ
    患者がＴＮＦＳＦ１５のハプロタイプＢであれば、ハプロタイプＡまたはＣの患者に提供される個々の維持用量の間の時間間隔よりも短い個々の維持用量の間の時間間隔を提供する維持投与レジメンの抗ＴＬ１Ａ抗体が患者に投与される、ステップ、
    を含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. （ｉ）患者から得た便サンプルにおける１つまたは複数の候補細菌株のレベルを決定するステップ、
    （ｉｉ）便サンプルが含有する１つまたは複数の候補細菌株のレベルが増大または低下していることを同定するステップ、
    （ｉｉｉ）治療用量の抗ＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）抗体を患者に投与するステップ
    を含む、患者における炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を処置するための方法。
  14. 候補細菌株のレベルが増大しており、候補細菌株が、ストレプトコッカス・サリバリウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ）、ストレプトコッカス・パラサングイニス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐａｒａｓａｎｇｕｉｎｉｓ）、およびヘモフィルス・パラインフルエンゼ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
  15. 候補細菌株のレベルが低下しており、候補細菌株が、ルミノコッカス・アルブス（Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ａｌｂｕｓ）、ルミノコッカス・カリダス（Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｃａｌｌｉｄｕｓ）、ルミノコッカス・ブロミイ（Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ）、ルミノコッカス・グナバス（Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ）、およびビフィドバクテリウム・ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｉｆｉｄｕｍ）からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
  16. 抗ＴＬ１Ａ抗体が、配列番号１で示される配列を有する重鎖可変領域の３つのＣＤＲ、および配列番号２で示される配列を有する軽鎖可変領域の３つのＣＤＲを含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 抗ＴＬ１Ａ抗体が、配列番号３で示される配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号４で示される配列を有するＨＣＤＲ２、配列番号５で示される配列を有するＨＣＤＲ３、配列番号６で示される配列を有するＬＣＤＲ１、配列番号７で示される配列を有するＬＣＤＲ２、および配列番号８で示される配列を有するＬＣＤＲ３を含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 抗ＴＬ１Ａ抗体が、配列番号１で示される配列を有する重鎖可変領域、および配列番号２で示される配列を有する軽鎖可変領域を含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 抗ＴＬ１Ａ抗体が、配列番号４および１１、配列番号４および１２、配列番号４および１３、配列番号４および１４、配列番号４および１５、配列番号４および１６、配列番号４および１７、配列番号４および１８、配列番号４および１９、配列番号２０および２４、配列番号２１および２５、配列番号２２および２６、配列番号２３および２７、配列番号２８および２９、ならびに配列番号３０および３１からなる群から選択される配列対を含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
  20. ＩＬ－２３アンタゴニストでの処置をさらに含む、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 患者が中等度から重度の潰瘍性大腸炎を有している、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 請求項１から２０のいずれか一項に従ってＩＢＤを処置するための薬剤を調製するための化合物の使用。
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