JP6820743B2 - 炎症性疾患におけるil−18結合タンパク質(il−18bp) - Google Patents
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Description
[本発明1001]
健常対照対象の体液中のレベルと比較して、身体試料中、特に体液中の遊離IL-18が異常レベルである、かつ/または遊離IL-18/IL-18BPが異常な比であると診断された対象の集団における、IL-18に関連した疾患または障害の治療に用いるためのIL-18阻害剤。
[本発明1002]
体液中の遊離IL-18の異常レベルが、健常対照対象の体液中のレベルを5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、または100%を超えて上回る、本発明1001の使用のためのIL-18阻害剤。
[本発明1003]
治療しようとする対象が、健常対象の体液中のレベルと比較して、身体試料中、特に気管支肺胞洗浄液(BALF)循環液、分泌液、生検組織および均質化組織、特に血清、尿、涙液、唾液、胆汁、汗、発散物、呼気、痰、気管支肺胞液、皮脂、細胞、腺、粘膜および組織分泌物からなる群より選択される試料中の遊離IL-18が高値レベルである、かつ/または18BPにおける遊離IL-18/IL-18BP(IL-18BP)が異常な比であると判定された対象の群に属する、前記本発明のいずれかの使用のためのIL-18阻害剤。
[本発明1004]
血清中の遊離IL-18の高値レベルが5pg/mL以上、特に最大で10000pg/mLであり、一方、健常対象、特に健常ヒトの血清中の遊離IL-18の量が4pg/mL以下である、本発明1002または1003の使用のためのIL-18阻害剤。
[本発明1005]
IL-18に関連した疾患または障害が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、輸血関連肺傷害、気管支肺異形成症(BPD)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、成人スティル病、若年性スティル病、間質性肺疾患(ILD)、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、肺動脈高血圧症、喘息、気管支拡張症、心不全、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、眼球乾燥症(DED)、角膜炎、角膜の潰瘍および擦過傷、角膜血管新生、病的眼球内血管新生、虹彩炎、緑内障、黄斑変性、シェーグレン症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、ベーチェット病、結膜炎、アレルギー性結膜炎、眼瞼皮膚炎、2型糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、脂肪性肝炎、実質臓器移植および血液移植、虚血再灌流傷害、家族性地中海熱、腫瘍壊死因子受容体1関連周期性症候群、クリオピリン関連周期性発熱症候群、高IgD症候群、痛風、シュニッツラー症候群、多発血管炎性肉芽腫症(GPA)とも呼ばれるウェゲナー肉芽腫症、橋本甲状腺炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、免疫グロブリン-4(IgG4)関連疾患および幹細胞療法からなる群より選択されるものである、前記本発明のいずれかの使用のためのIL-18阻害剤。
[本発明1006]
IL-18に関連した疾患または障害が、喫煙または副流煙曝露、特にタバコ煙曝露によって誘導される、前記本発明のいずれかの使用のためのIL-18阻害剤。
[本発明1007]
IL-18に関連した疾患または障害が、ウイルス感染によって誘導される、前記本発明のいずれかの使用のためのIL-18阻害剤。
[本発明1008]
IL-18に関連した疾患または障害が、気腫、組織炎症、組織破壊、肺切除、脈管構造の消失、内皮細胞のアポトーシス、粘膜化生、心肥大、肺組織におけるVEGFの減少、肺血管喪失、血管筋層化、血管リモデリング、コラーゲン沈着、肺内異常エラスチン層、線維性気道リモデリング、気胞拡大、気道および肺血管の慢性リモデリング、ならびに肺機能低下からなる群より選択される炎症および関連併存症のIL-18により誘導される全身症状発現である、前記本発明のいずれかの使用のためのIL-18阻害剤。
[本発明1009]
治療が、疾患または障害に伴う症状の予防、停止、緩和または好転を含む、前記本発明のいずれかの使用のためのIL-18阻害剤。
[本発明1010]
IL-18の結合、特にIL-18Rに対する遊離IL-18の結合が制限または阻害される、前記本発明のいずれかの使用のためのIL-18阻害剤。
[本発明1011]
IL-18Rαに対する遊離IL-18の結合が制限または阻害される、本発明1010の使用のためのIL-18阻害剤。
[本発明1012]
IL-18依存的な下流シグナル伝達経路が改変される、特に阻害される、前記本発明のいずれかの使用のためのIL-18阻害剤。
[本発明1013]
前記疾患または障害に罹患した未治療対象と比較して、IFNγ、IL-13またはIL-17Aの発現増大が改変される、特に阻害される、前記本発明のいずれかの使用のためのIL-18阻害剤。
[本発明1014]
組織中および血流中の過剰な遊離IL-18を捕捉または中和することによってIL-18/IL-18BP不均衡を補正する、前記本発明のいずれかの使用のためのIL-18阻害剤。
[本発明1015]
特に肺気道内でのG-CSF放出の減弱化を通じて、好中球の肺への浸潤を阻害する、前記本発明のいずれかの使用のためのIL-18阻害剤。
[本発明1016]
慢性閉塞性肺疾患(COPD)、心疾患、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、眼球乾燥症および/またはII型糖尿病の治療のための、前記本発明のいずれかの使用のためのIL-18阻害剤。
[本発明1017]
慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療のための、前記本発明のいずれかの使用のためのIL-18阻害剤。
[本発明1018]
心疾患の治療のための、前記本発明のいずれかの使用のためのIL-18阻害剤。
[本発明1019]
筋萎縮性側索硬化症(ALS)の治療のための、前記本発明のいずれかの使用のためのIL-18阻害剤。
[本発明1020]
眼球乾燥症の治療のための、前記本発明のいずれかの使用のためのIL-18阻害剤。
[本発明1021]
II型糖尿病の治療のための、前記本発明のいずれかの使用のためのIL-18阻害剤。
[本発明1022]
疾患または障害が喫煙または副流煙曝露、特にタバコ煙曝露によって誘導される、前記本発明のいずれかの使用のためのIL-18阻害剤。
[本発明1023]
疾患または障害がウイルス感染によって誘導される、前記本発明のいずれかの使用のためのIL-18阻害剤。
[本発明1024]
疾患または障害が、気腫、組織炎症、組織破壊、肺切除、脈管構造の消失、粘膜化生、心肥大、肺組織におけるVEGFの減少、肺血管喪失、血管筋層化、コラーゲン沈着、肺内異常エラスチン層、線維性気道リモデリング、気胞拡大、気道および肺血管の慢性リモデリング、ならびに肺機能低下からなる群より選択される炎症および関連併存症のIL-18により誘導される全身症状発現である、前記本発明のいずれかの使用のためのIL-18阻害剤。
[本発明1025]
IL-18の結合、特にIL-18Rに対する遊離IL-18の結合、中でも特にIL-18Rαに対する遊離IL-18の結合が制限または阻害される、前記本発明のいずれかの使用のためのIL-18阻害剤。
[本発明1026]
IL-18受容体に対するIL-18の結合、特にIL-18Rαに対する結合を、少なくとも5%、特に少なくとも10%、特に少なくとも15%、特に少なくとも20%、特に少なくとも25%、特に少なくとも30%、特に少なくとも40%、特に少なくとも45%、特に少なくとも50%、特に少なくとも55%、特に少なくとも60%、特に少なくとも65%、特に少なくとも70%、特に少なくとも75%、特に少なくとも80%、特に少なくとも85%、特に少なくとも90%、特に少なくとも95%、特に100%低下させる、前記本発明のいずれかの使用のためのIL-18阻害剤。
[本発明1027]
IL-18受容体(IL-18R)に対するIL-18の結合、特にIL-18Rαに対する遊離IL-18の結合を制限するかまたは妨げることによって遊離IL-18を中和する、前記本発明のいずれかの使用のためのIL-18阻害剤。
[本発明1028]
IL-18結合分子、特に遊離IL-18と特異的に結合するIL-18結合分子、特にIL-18受容体に対する遊離IL-18の結合、特にIL-18Rαに対する遊離IL-18の結合を妨げるIL-18結合分子である、前記本発明のいずれかの使用のためのIL-18阻害剤。
[本発明1029]
IL-18結合分子がIL-18BP、特にヒトIL-18BP(hIL-18BP)、特に任意の機能的同等物またはその部分を含むIL-18BP、特にSEQ ID NO: 7に示されたIL-18BPである、前記本発明のいずれかの使用のためのIL-18阻害剤。
[本発明1030]
完全長タンパク質もしくはムテイン、機能的誘導体、機能的断片、生物活性ペプチド、一部分、循環置換誘導体、融合タンパク質、アイソフォーム、またはその塩である、前記本発明のいずれかの使用のための本発明1028または1029のIL-18阻害剤。
[本発明1031]
IL-18結合分子が、IL-18受容体に対する遊離IL-18の結合、特にIL-18Rαに対する遊離IL-18の結合を妨げる任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含む抗体、特に遊離IL-18に対して特異的な抗体、特にアンタゴニスト抗体である、前記本発明のいずれかの使用のためのIL-18阻害剤。
[本発明1032]
任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含むIL-18特異的抗体が、IL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍でIL-18と結合するが、IL-18/IL-18BP複合体とは結合しない、前記本発明のいずれかの使用のための本発明1031または1032のIL-18阻害剤。
[本発明1033]
任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含むIL-18特異的抗体が、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体である、前記本発明のいずれかの使用のための本発明1031または1032のIL-18阻害剤。
[本発明1034]
任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含むIL-18特異的抗体が、キメラ抗体、単鎖抗体、二重特異性抗体、サル化抗体、ヒト抗体およびヒト化抗体である、前記本発明のいずれかの使用のための本発明1031または1032のIL-18阻害剤。
[本発明1035]
任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含むIL-18特異的抗体がヒトIL-18と結合する、前記本発明のいずれかの使用のための本発明1031〜1034のいずれかのIL-18阻害剤。
[本発明1036]
身体試料中、特に体液中の遊離IL-18が異常レベルであることが、本発明1028〜1035のいずれかに定義されたIL-18結合分子の使用によって判定されている、前記本発明のいずれかの使用のためのIL-18阻害剤。
[本発明1037]
健常対照対象の体液中のレベルと比較して、体液中の遊離IL-18のレベルが異常レベルである、かつ/もしくは遊離IL-18/IL-18BPが異常な比であるか、または本発明1001〜1027のいずれかに定義された疾患もしくは障害を発症する素因を有すると診断された対象の集団における、IL-18に関連した疾患または障害の治療に用いるための薬学的組成物であって、前記の本発明のいずれかに定義されたIL-18阻害剤、特に本発明1028〜1035に定義されたIL-18阻害剤を、特に予防的および/または治療的な有効量で含む前記組成物。
[本発明1038]
本発明1029および1030のいずれかに定義されたIL-18阻害剤を、特に予防的および/または治療的有効量で含む、本発明1001〜1027のいずれかに定義された疾患または障害の治療に用いるための本発明1037の薬学的組成物。
[本発明1039]
本発明1031〜1035のいずれかに定義されたIL-18阻害剤を、特に予防的および/または治療的有効量で含む、本発明1001〜1027のいずれかに定義された疾患または障害の治療に用いるための本発明1036の薬学的組成物。
[本発明1040]
炎症誘発性サイトカインもしくはその機能的断片の別の阻害剤、または炎症誘発性サイトカインもしくはその機能的断片の該阻害剤のインサイチュー発現を誘導する調節因子、併用治療薬、例えば抗炎症薬、気管支拡張薬、抗ヒスタミン薬、うっ血除去薬もしくは鎮咳薬物質などを任意でさらに提供する、本発明1001〜1027のいずれかに定義された疾患または障害の治療に用いるための本発明1037〜1039のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1041]
薬学的に許容される担体および/または添加剤を含む、本発明1001〜1027のいずれかに定義された疾患または障害の治療に用いるための本発明1037〜1040のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1042]
前記の本発明に定義された疾患もしくは障害に罹患しているか、またはそのような疾患もしくは障害を発症する素因を有する対象に投与されると、本発明1001〜1027のいずれかに定義された疾患または障害の治療に用いるためのIL-18阻害剤のインサイチュー発現が導かれる、本発明1028〜1035のいずれかのIL-18阻害剤のコード配列を含む発現ベクター。
[本発明1043]
前記疾患もしくは障害に罹患しているか、またはそのような疾患もしくは障害を発症する素因を有する対象に対して、単独で、または本発明1028〜1035のいずれかのIL-18阻害剤もしくは本発明1037〜1041のいずれかの薬学的組成物と組み合わせて投与される、本発明1001〜1027のいずれかに定義された疾患または障害の治療に用いるための本発明1042の発現ベクター。
[本発明1044]
前記の本発明に定義された疾患もしくは障害に罹患しているか、またはそのような疾患もしくは障害を発症する素因を有する対象に投与されると、本発明1001〜1027のいずれかに定義された疾患または障害の治療に用いるためのIL-18BPのインサイチュー発現が導かれる、本発明1029〜1030のIL-18BPのコード配列を含む本発明1042〜1043のいずれかの発現ベクター。
[本発明1045]
前記IL-18阻害剤、IL-18BP、薬学的組成物または発現ベクターの予防的および/または治療的有効量を、それを必要とする対象に対して、特に全身投与、鼻腔内投与、頬側投与、経口投与、経粘膜投与、気管内投与、静脈内投与、皮下投与、尿路内投与、腟内投与、舌下投与、気管支内投与、肺内投与、経皮投与または筋肉内投与、特に気管支肺投与によって投与することを含む、本発明1001〜1027のいずれかの使用のための、本発明1028〜1035のいずれかのIL-18阻害剤、本発明1037〜1041のいずれかの薬学的組成物、または本発明1042〜1044のいずれかの発現ベクター。
[本発明1046]
対象が哺乳動物であり、特に対象がヒトである、本発明1045の使用のためのIL-18阻害剤、薬学的組成物または発現ベクター。
[本発明1047]
健常対照対象の体液中のレベルと比較して、体液中の遊離IL-18が異常レベルである、かつ/もしくは遊離IL-18/IL-18BPが異常な比であるか、またはそのような疾患もしくは障害を発症する素因を有すると診断された対象の集団における、IL-18に関連した疾患または障害を治療するための方法であって、該対象に対して、本発明1028〜1035のいずれかに定義されたIL-18阻害剤、本発明1037〜1041のいずれかの薬学的組成物、または本発明1042〜1044のいずれかの発現ベクターの治療的または予防的有効量を、特に全身投与、鼻腔内投与、頬側投与、経口投与、経粘膜投与、気管内投与、静脈内投与、皮下投与、尿路内投与、腟内投与、舌下投与、気管支内投与、肺内投与、経皮投与または筋肉内投与、特に気管支肺投与によって投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1048]
試料中またはインサイチューの遊離IL-18タンパク質に対する本発明1028に定義されたIL-18結合分子、特に本発明1029〜1030のいずれかに定義されたIL-18BPまたは本発明1031〜1035のいずれかに定義された抗体の特異的結合を検出する段階を含む、試料中またはインサイチューの遊離IL-18の量を決定する方法であって、
a)遊離IL-18を含有する疑いのある試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、遊離IL-18と特異的に結合するが、複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能する、本発明1028に定義されたIL-18結合分子、特に本発明1029〜1030のいずれかに定義されたIL-18BPまたは本発明1031〜1035のいずれかに定義された抗体と接触させる段階;
b)IL-18結合分子、18BPまたは抗体を遊離IL-18と結合させる段階;
c)IL-18結合分子、18BPまたは抗体に対するIL-18の結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階、
を含む、前記方法。
[本発明1049]
試料中またはインサイチューの遊離IL-18タンパク質に対する、本発明1028に定義されたIL-18結合分子、特に本発明1029〜1030のいずれかに定義されたIL-18BPまたは本発明1031〜1035のいずれかに定義された抗体の特異的結合を検出する段階を含む、患者におけるIL-18に関連した疾患または障害、特に本発明1001〜1027のいずれかに定義されたIL-18に関連した疾患または障害を診断する方法であって、
a)遊離IL-18を含有する疑いのある試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、遊離IL-18と特異的に結合するが、複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能する、本発明1028に定義されたIL-18結合分子、特に本発明1029〜1030のいずれかに定義されたIL-18BPまたは本発明1031〜1035のいずれかに定義された抗体と接触させる段階;
b)IL-18結合分子、IL-18BPまたは抗体を遊離IL-18と結合させる段階;
c)IL-18結合分子、IL-18BPまたは抗体に対するIL-18の結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階;
d)本発明1001〜1027のいずれかに定義された疾患または障害に罹患した対象の試料中の遊離IL-18の量を、健常対象の試料中の量と比較する段階、
を含む、前記方法。
[本発明1050]
試料中またはインサイチューの遊離IL-18タンパク質に対する、本発明1028に定義されたIL-18結合分子、特に本発明1029〜1030のいずれかに定義されたIL-18BPまたは本発明1031〜1035のいずれかに定義された抗体の特異的結合を検出する段階を含む、患者におけるIL-18に関連した疾患または障害、特に本発明1001〜1027のいずれかに定義されたIL-18に関連した疾患または障害に対する素因を診断するための方法であって、
a)遊離IL-18を含有する疑いのある試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、遊離IL-18と特異的に結合するが、複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能する、本発明1028に定義されたIL-18結合分子、特に本発明1029〜1030のいずれかに定義されたIL-18BPまたは本発明1031〜1035のいずれかに定義された抗体と接触させる段階;
b)IL-18結合分子、IL-18BPまたは抗体を遊離IL-18と結合させる段階;
c)IL-18結合分子、IL-18BPまたは抗体に対するIL-18の結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階;
d)本発明1001〜1027のいずれかに定義された疾患または障害に罹患した患者の試料中の遊離IL-18の量を健常患者の試料中の量と比較する段階;
を含み、健常患者から得られた正常対照値と比較して試料中の該遊離IL-18の量が多いことにより、該患者が本発明1001〜1027のいずれかに定義された疾患または障害に罹患しているかまたはそれを発症するリスクがあることが示される、前記方法。
[本発明1051]
本発明1028〜1035のいずれかに定義されたIL-18阻害剤、本発明1037〜1041のいずれかの薬学的組成物、または本発明1042〜1044のいずれかの発現ベクターによる治療後の患者における微小残存疾患をモニターするための方法であって、
a)遊離IL-18を含有する疑いのある試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、遊離IL-18と特異的に結合するが、複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能する、本発明1028に定義されたIL-18結合分子、特に本発明1029〜1030のいずれかに定義されたIL-18BPまたは本発明1031〜1035のいずれかに定義された抗体と接触させる段階;
b)IL-18結合分子、IL-18BPまたは抗体を遊離IL-18と結合させる段階;
c)IL-18結合分子、IL-18BPまたは抗体に対するIL-18の結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階;
d)本発明1001〜1027のいずれかに定義された疾患または障害に罹患した患者の試料中の遊離IL-18の量を、健常患者の試料中の量と比較する段階;
を含み、健常患者から得られた正常対照値と比較して試料中の該遊離IL-18の量が多いことにより、該患者が微小残存疾患に依然として罹患していることが示される、前記方法。
[本発明1052]
本発明1028〜1035のいずれかのIL-18阻害剤、本発明1037〜1041のいずれかの薬学的組成物、または本発明1042〜1044のいずれかの発現ベクターによる治療に対する患者の反応性を予測するための方法であって、
a)遊離IL-18を含有する疑いのある試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、遊離IL-18と特異的に結合するが、複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能する、本発明1028に定義されたIL-18結合分子、特に本発明1029〜1030のいずれかに定義されたIL-18BPまたは本発明1031〜1035のいずれかに定義された抗体と接触させる段階;
b)IL-18結合分子、IL-18BPまたは抗体を遊離IL-18と結合させる段階;
c)IL-18結合分子、IL-18BPまたは抗体に対するIL-18の結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階;
d)本発明1001〜1027のいずれかに定義された疾患または障害に罹患した患者の試料中の遊離IL-18の量を、健常患者の試料中の量と比較する段階;
を含み、試料中の該遊離IL-18の量が少ないことにより、該患者が治療に反応する見込みが高いことが示される、前記方法。
[本発明1053]
段階a)において、捕捉分子とは異なるIL-18BPの部位と結合するIL-18BP特異的結合分子を用いるさらなる段階を含み、特に該分子の1つがIL-18BPのIL-18結合部位と結合する、本発明1048〜1052のいずれかの方法。
[本発明1054]
段階a)において、IL-18BP特異的捕捉分子、および該捕捉分子とは異なるIL-18BPの部位と結合するIL-18BP特異的検出分子、特に該IL-18BP特異的分子の一方がIL-18BPのIL-18結合部位と結合するものを用いることによって、段階c)において、試料中の捕捉分子と結合している遊離および総IL-18の量ならびに遊離および総IL-18BPの量を決定することによって;ならびに段階d)において、本発明1001〜1027のいずれかに定義された疾患または障害に罹患した患者の試料中の遊離および/または総IL-18ならびに遊離および/または総IL-18BPの量を健常患者の試料中の量と比較することによって、試料における遊離IL-18BPの存在を判定するさらなる段階を含む、本発明1048〜1053のいずれかの方法。
[本発明1055]
捕捉分子が本発明1028に定義されたIL-18結合分子である、本発明1048〜1054のいずれかの方法。
[本発明1056]
捕捉分子が、
a.本発明1029〜1030のいずれかに定義されたIL-18BP、
b.本発明1031〜1035のいずれかに定義された遊離IL-18特異的抗体、
を含む、本発明1048〜1054のいずれかの方法。
[本発明1057]
試料が、気管支肺胞洗浄液(BALF)循環液、分泌液、生検組織および均質化組織、特に血清、尿、涙液、唾液、胆汁、汗、発散物または呼気、痰、気管支肺胞液、皮脂、細胞、腺、粘膜または組織分泌物からなる群より選択される、本発明1048〜1056のいずれかの方法。
[本発明1058]
前記疾患に罹患した対象、特にヒトの単離された血清中の遊離IL-18の量が5pg/mL以上、かつ特に最大で10000pg/mLであり、一方、健常対象、特に健常ヒトの血清中の遊離IL-18の量が4pg/mL以下である、本発明1048〜1057のいずれかの方法。
[本発明1059]
バイオマーカープロファイルを決定する段階、および得られたプロファイルを特定の疾患または障害と相関づける段階を含む、本発明1001〜1027のいずれかに定義された疾患または障害をさらに特定するため、本発明1001〜1027のいずれかに定義された疾患または障害に対する素因を診断するため、対象における微小残存疾患をモニターするため、または本発明1028〜1035のいずれかのIL-18阻害剤、本発明1037〜1041のいずれかの薬学的組成物、もしくは本発明1042〜1044のいずれかの発現ベクターによる治療に対する対象の反応性を予測するための、本発明1048〜1058のいずれかの方法に用いるためのバイオマーカーのセット。
[本発明1060]
前記方法が、
i)検査しようとする対象のバイオマーカープロファイルを、該対象から体液の試料を採取することによって得る段階;
j)健常参照集団のバイオマーカープロファイルを得る段階;
k)前記疾患または障害に罹患した集団からバイオマーカープロファイルを得る段階、および
l)段階a)で得られたバイオマーカープロファイルを、段階b)および段階c)で得られたプロファイルと比較する段階、
を含む、本発明1059の使用のためのバイオマーカーのセット。
[本発明1061]
本発明1028〜1035のいずれかのIL-18阻害剤、本発明1037〜1041のいずれかの薬学的組成物、または本発明1042〜1044のいずれかの発現ベクターと、本発明による薬学的に許容される担体および/または添加剤とを別々の単位剤形中に含む薬学的キットであって、該剤形が有効量の投与のために適している、前記薬学的キット。
[本発明1062]
本発明1028に定義されたIL-18結合分子、本発明1029〜1030のいずれかに定義されたIL-18BPまたは本発明1031〜1035のいずれかに定義された抗体を捕捉分子として、および第2のIL-18特異的結合分子を検出分子として含み、かつ任意で第2のIL-18特異的捕捉分子を含む、遊離IL-18を検出するための診断用キットであって、検出分子が、捕捉分子とは異なるIL-18の部位と結合する、前記診断用キット。
[本発明1063]
IL-18BPのIL-18結合部位とは結合しない第1のIL-18BP特異的結合分子と、IL-18のIL-18BP結合部位とは結合しない第2のIL-18特異的結合分子とを含む、総IL-18または総IL-18BPを検出するための診断用キット。
[本発明1064]
第1のIL-18BP特異的結合分子を捕捉分子として、および第2のIL-18特異的結合分子を検出分子として含む、遊離IL-18BPを検出するための診断用キットであって、該検出分子が捕捉分子とは異なるIL-18BPの部位と結合する、前記診断用キット。
[本発明1065]
本発明1062〜1064の結合分子を組み入れている診断用キット。
[本発明1066]
本発明1046〜1058のいずれかの方法に用いるための、本発明1061〜1065のいずれかの診断用キット。
[本発明1067]
抗体またはその部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍でIL-18と結合するが、IL-18/IL-18BP複合体とは結合しない、任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含む、IL-18特異的抗体。
[本発明1068]
抗体またはその部分がIL-18に対するIL-18BPの結合を立体的に妨害するかまたは妨げる、本発明1067の任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含むIL-18特異的抗体。
[本発明1069]
抗体またはその部分が、SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2およびSEQ ID NO: 3に描写された配列の群から選択される配列に含まれる、単一のエピトープ、2つのエピトープの組み合わせまたは3つのエピトープの組み合わせと特異的に結合する、本発明1067または1068の任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含むIL-18特異的抗体。
[本発明1070]
エピトープが、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5およびSEQ ID NO: 6に描写された配列の群から選択される配列に対して90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、100%の配列同一性を有する配列を有する、本発明1069の任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含むIL-18特異的抗体。
[本発明1071]
エピトープが、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5およびSEQ ID NO: 6からなる群より選択される、本発明1070の任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含むIL-18特異的抗体。
[本発明1072]
抗体またはその部分がモノクローナル抗体またはポリクローナル抗体である、前記本発明のいずれかの任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含むIL-18特異的抗体。
[本発明1073]
抗体またはその部分が、キメラ抗体、単鎖抗体、二重特異性抗体、サル化抗体、ヒト抗体およびヒト化抗体である、前記本発明のいずれかの任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含むIL-18特異的抗体。
[本発明1074]
抗体またはその部分がヒトIL-18と結合する、前記本発明のいずれかの任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含むIL-18特異的抗体。
[本発明1075]
IL-18受容体に対するIL-18の結合、特にIL-18Rαに対する結合が、少なくとも5%、特に少なくとも10%、特に少なくとも15%、特に少なくとも20%、特に少なくとも25%、特に少なくとも30%、特に少なくとも40%、特に少なくとも45%、特に少なくとも50%、特に少なくとも55%、特に少なくとも60%、特に少なくとも65%、特に少なくとも70%、特に少なくとも75%、特に少なくとも80%、特に少なくとも85%、特に少なくとも90%、特に少なくとも95%、特に100%低下している、前記本発明のいずれかの任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含むIL-18特異的抗体。
[本発明1076]
抗体またはその部分が、IL-18受容体(IL-18R)に対するIL-18の結合、特にIL-18Rαに対する遊離IL-18の結合を制限するかまたは妨げることによって遊離IL-18を中和する、前記本発明のいずれかの任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含むIL-18特異的抗体。
[本発明1077]
抗体またはその部分が、
g)SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2およびSEQ ID NO: 3に描写された配列の群から選択される配列に含まれる、単一のエピトープ、2つのエピトープの組み合わせもしくは3つのエピトープの組み合わせと特異的に結合する;ならびに/または
h)SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5もしくはSEQ ID NO: 6に描写された配列に対して90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%の配列同一性を有するエピトープと特異的に結合する;ならびに
i)IL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍でIL-18と特異的に結合する;ならびに
j)遊離IL-18タンパク質とは特異的に結合するが、IL-18/IL-18BP複合体とは結合しない;ならびに
k)IL-18に対するIL-18BPの結合を立体的に妨害する;ならびに
l)IL-18受容体に対するIL-18の結合、特にIL-18Rαに対する結合を、少なくとも5%、特に少なくとも10%、特に少なくとも15%、特に少なくとも20%、特に少なくとも25%、特に少なくとも30%、特に少なくとも40%、特に少なくとも45%、特に少なくとも50%、特に少なくとも55%、特に少なくとも60%、特に少なくとも65%、特に少なくとも70%、特に少なくとも75%、特に少なくとも80%、特に少なくとも85%、特に少なくとも90%、特に少なくとも95%、特に100%低下させる、
前記本発明のいずれかの任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含むIL-18特異的抗体。
[本発明1078]
a.その変異体を含む、それぞれSEQ ID NO: 9に示された重鎖可変領域の少なくとも1つ、少なくとも2つもしくは3つすべての相補性決定領域(CDR)、および/または、それぞれSEQ ID NO: 10に示された軽鎖可変領域の少なくとも1つ、少なくとも2つもしくは3つすべての相補性決定領域(CDR);または
b.その変異体を含む、それぞれSEQ ID NO: 11に示された重鎖可変領域の少なくとも1つ、少なくとも2つもしくは3つすべての相補性決定領域(CDR)、および/または、それぞれSEQ ID NO: 12に示された軽鎖可変領域の少なくとも1つ、少なくとも2つもしくは3つすべての相補性決定領域(CDR);または
c.その変異体を含む、それぞれSEQ ID NO: 13に示された重鎖可変領域の少なくとも1つ、少なくとも2つもしくは3つすべての相補性決定領域(CDR)、および/または、それぞれSEQ ID NO: 14に示された軽鎖可変領域の少なくとも1つ、少なくとも2つもしくは3つすべての相補性決定領域(CDR);または
d.その変異体を含む、それぞれSEQ ID NO: 15に示された重鎖可変領域の少なくとも1つ、少なくとも2つもしくは3つすべての相補性決定領域(CDR)、および/または、それぞれSEQ ID NO: 16に示された軽鎖可変領域の少なくとも1つ、少なくとも2つもしくは3つすべての相補性決定領域(CDR);または
e.その変異体を含む、それぞれSEQ ID NO: 15に示された重鎖可変領域の少なくとも1つ、少なくとも2つもしくは3つすべての相補性決定領域(CDR)、および/または、それぞれSEQ ID NO: 17に示された軽鎖可変領域の少なくとも1つ、少なくとも2つもしくは3つすべての相補性決定領域(CDR);または
f.その変異体を含む、それぞれSEQ ID NO: 18に示された重鎖可変領域の少なくとも1つ、少なくとも2つもしくは3つすべての相補性決定領域(CDR)、および/または、それぞれSEQ ID NO: 19に示された軽鎖可変領域の少なくとも1つ、少なくとも2つもしくは3つすべての相補性決定領域(CDR);または
g.その変異体を含む、それぞれSEQ ID NO: 20に示された重鎖可変領域の少なくとも1つ、少なくとも2つもしくは3つすべての相補性決定領域(CDR)、および/または、それぞれSEQ ID NO: 22に示された軽鎖可変領域の少なくとも1つ、少なくとも2つもしくは3つすべての相補性決定領域(CDR);または
h.その変異体を含む、それぞれSEQ ID NO: 21に示された重鎖可変領域の少なくとも1つ、少なくとも2つもしくは3つすべての相補性決定領域(CDR)、および/または、それぞれSEQ ID NO: 22に示された軽鎖可変領域の少なくとも1つ、少なくとも2つもしくは3つすべての相補性決定領域(CDR);または
i.その変異体を含む、それぞれSEQ ID NO: 23に示された重鎖可変領域の少なくとも1つ、少なくとも2つもしくは3つすべての相補性決定領域(CDR)、および/または、それぞれSEQ ID NO: 24に示された軽鎖可変領域の少なくとも1つ、少なくとも2つもしくは3つすべての相補性決定領域(CDR);または
j.その変異体を含む、それぞれSEQ ID NO: 25に示された重鎖可変領域の少なくとも1つ、少なくとも2つもしくは3つすべての相補性決定領域(CDR)、および/または、それぞれSEQ ID NO: 26に示された軽鎖可変領域の少なくとも1つ、少なくとも2つもしくは3つすべての相補性決定領域(CDR);
を含み、抗体、同等な抗体またはその抗原結合部分が、遊離IL-18タンパク質と、特にIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で結合するが、IL-18/IL-18BP複合体とは結合しない、任意の機能的に同等な抗体またはその部分またはその抗原結合部分を含む本発明1067〜1077のいずれかのIL-18特異的抗体。
[本発明1079]
軽鎖可変領域および重鎖可変領域が6つのCDRすべてを含む、本発明1078のIL-18特異的抗体。
[本発明1080]
a.それぞれSEQ ID NO: 27、SEQ ID NO: 28およびSEQ ID NO: 29に示された配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR 3;ならびにそれぞれSEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 31およびSEQ ID NO: 32に示された配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR 3;または
b.それぞれSEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 34およびSEQ ID NO: 35に示された配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR 3;ならびにそれぞれSEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 37およびSEQ ID NO: 38に示された配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR 3;または
c.それぞれSEQ ID NO: 39、SEQ ID NO: 40およびSEQ ID NO: 41に示された配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR 3;ならびにそれぞれSEQ ID NO: 42、SEQ ID NO: 43およびSEQ ID NO: 44に示された配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR 3;または
d.それぞれSEQ ID NO: 45、SEQ ID NO: 46およびSEQ ID NO: 47に示された配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR 3;ならびにそれぞれSEQ ID NO: 48、SEQ ID NO: 49およびSEQ ID NO: 50に示された配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR 3;または
e.それぞれSEQ ID NO: 45、SEQ ID NO: 46およびSEQ ID NO: 47に示された配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR 3;ならびにそれぞれSEQ ID NO: 51、SEQ ID NO: 52およびSEQ ID NO: 53に示された配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR 3;または
f.それぞれSEQ ID NO: 54、SEQ ID NO: 55およびSEQ ID NO: 56に示された配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR 3;ならびにそれぞれSEQ ID NO: 57、SEQ ID NO: 58およびSEQ ID NO: 59に示された配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR 3;または
g.それぞれSEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 61およびSEQ ID NO: 62に示された配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR 3;ならびにそれぞれSEQ ID NO: 66、SEQ ID NO: 67およびSEQ ID NO: 68に示された配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR 3;または
h.それぞれSEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 64およびSEQ ID NO: 65に示された配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR 3;ならびにそれぞれSEQ ID NO: 66、SEQ ID NO: 67およびSEQ ID NO: 68に示された配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR 3;または
i.それぞれSEQ ID NO: 69、SEQ ID NO: 70およびSEQ ID NO: 71に示された配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR 3;ならびにそれぞれSEQ ID NO: 72、SEQ ID NO: 73およびSEQ ID NO: 74に示された配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR 3;または
j.それぞれSEQ ID NO: 75、SEQ ID NO: 78およびSEQ ID NO: 77に示された配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR 3;ならびにそれぞれSEQ ID NO: 78、SEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 80に示された配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR 3、
を含む、本発明1078および1079のいずれかのIL-18特異的抗体。
[本発明1081]
a.それぞれSEQ ID NO: 10、12、14、16、17、19、22、24および26に示された配列に対して少なくとも75%、80%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、ならびに/または
それぞれSEQ ID NO: 9、11、13、15、18、20、21、23および25に示された配列に対して少なくとも75%、80%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、
を含む、任意の機能的に同等な抗体またはその部分またはその抗原結合部分を含む、前記本発明のいずれかのIL-18特異的抗体。
[本発明1082]
a.その変異体を含む、それぞれSEQ ID NO: 9に示された重鎖可変領域、および/もしくはそれぞれSEQ ID NO: 10に示された軽鎖可変領域;または
b.その変異体を含む、それぞれSEQ ID NO: 11に示された重鎖可変領域、および/もしくはそれぞれSEQ ID NO: 12に示された軽鎖可変領域;または
c.その変異体を含む、それぞれSEQ ID NO: 13に示された重鎖可変領域、および/もしくはそれぞれSEQ ID NO: 14に示された軽鎖可変領域;または
d.その変異体を含む、それぞれSEQ ID NO: 15に示された重鎖可変領域、および/もしくはそれぞれSEQ ID NO: 16に示された軽鎖可変領域;または
e.その変異体を含む、それぞれSEQ ID NO: 15に示された重鎖可変領域、および/もしくはそれぞれSEQ ID NO: 17に示された軽鎖可変領域;または
f.その変異体を含む、それぞれSEQ ID NO: 18に示された重鎖可変領域、および/もしくはそれぞれSEQ ID NO: 19に示された軽鎖可変領域;または
g.その変異体を含む、それぞれSEQ ID NO: 20に示された重鎖可変領域、および/もしくはそれぞれSEQ ID NO: 22に示された軽鎖可変領域;または
h.その変異体を含む、それぞれSEQ ID NO: 21に示された重鎖可変領域、および/もしくはそれぞれSEQ ID NO: 22に示された軽鎖可変領域;または
i.その変異体を含む、それぞれSEQ ID NO: 23に示された重鎖可変領域、および/もしくはそれぞれSEQ ID NO: 24に示された軽鎖可変領域;または
j.その変異体を含む、それぞれSEQ ID NO: 25に示された重鎖可変領域、および/もしくはそれぞれSEQ ID NO: 26に示された軽鎖可変領域;
を含み、抗体、同等な抗体またはその抗原結合部分が、遊離IL-18タンパク質と、特にIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で結合するが、IL-18/IL-18BP複合体とは結合しない、任意の機能的に同等な抗体またはその部分またはその抗原結合部分を含む本発明1067〜1081のいずれかのIL-18特異的抗体。
[本発明1083]
モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、単鎖抗体、二重特異性または二重効果(bi-effective)抗体、サル化抗体、ヒト抗体およびヒト化抗体である、本発明1067〜1082のいずれかのIL-18特異的抗体。
[本発明1084]
ヒト抗体またはヒト化抗体である、本発明1067〜1082のIL-18特異的抗体。
[本発明1085]
健常対照対象の体液中のレベルと比較して、体液中の遊離IL-18が異常レベルである、かつ/もしくは遊離IL-18/IL-18BPが異常な比である、またはそのような疾患もしくは障害を発症する素因を有すると診断された対象の集団におけるIL-18に関連した疾患または障害の治療に用いるための、本発明1067〜1084のいずれかの任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含むIL-18特異的抗体。
[本発明1086]
本発明1002〜1027のいずれかのIL-18に関連した疾患または障害の治療に用いるための、本発明1085のIL-18特異的抗体。
[本発明1087]
身体試料中、特に体液中の遊離IL-18が異常レベルであることが、本発明1048〜1058のいずれかの方法の使用によって判定されている、前記本発明のいずれかの使用のためのIL-18阻害剤。
a.それぞれSEQ ID NO: 27、SEQ ID NO: 28およびSEQ ID NO: 29に示された配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR 3;ならびにそれぞれSEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 31およびSEQ ID NO: 32に示された配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR 3;または
b.それぞれSEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 34およびSEQ ID NO: 35に示された配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR 3;ならびにそれぞれSEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 37およびSEQ ID NO: 38に示された配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR 3;または
c.それぞれSEQ ID NO: 39、SEQ ID NO: 40およびSEQ ID NO: 41に示された配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR 3;ならびにそれぞれSEQ ID NO: 42、SEQ ID NO: 43およびSEQ ID NO: 44に示された配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR 3;または
d.それぞれSEQ ID NO: 45、SEQ ID NO: 46およびSEQ ID NO: 47に示された配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR 3;ならびにそれぞれSEQ ID NO: 48、SEQ ID NO: 49およびSEQ ID NO: 50に示された配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR 3;または
e.それぞれSEQ ID NO: 45、SEQ ID NO: 46およびSEQ ID NO: 47に示された配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR 3;ならびにそれぞれSEQ ID NO: 51、SEQ ID NO: 52およびSEQ ID NO: 53に示された配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR 3;または
f.それぞれSEQ ID NO: 54、SEQ ID NO: 55およびSEQ ID NO: 56に示された配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR 3;ならびにそれぞれSEQ ID NO: 57、SEQ ID NO: 58およびSEQ ID NO: 59に示された配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR 3;または
g.それぞれSEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 61およびSEQ ID NO: 62に示された配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR 3;ならびにそれぞれSEQ ID NO: 66、SEQ ID NO: 67およびSEQ ID NO: 68に示された配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR 3;または
h.それぞれSEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 64およびSEQ ID NO: 65に示された配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR 3;ならびにそれぞれSEQ ID NO: 66、SEQ ID NO: 67およびSEQ ID NO: 68に示された配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR 3;または
i.それぞれSEQ ID NO: 69、SEQ ID NO: 70およびSEQ ID NO: 71に示された配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR 3;ならびにそれぞれSEQ ID NO: 72、SEQ ID NO: 73およびSEQ ID NO: 74に示された配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR 3;または
j.それぞれSEQ ID NO: 75、SEQ ID NO: 76およびSEQ ID NO: 77に示された配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR 3;ならびにそれぞれSEQ ID NO: 78、SEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 80に示された配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR 3、
k.図11に示された配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR 3;ならびに図11に示された配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR 3。
a)SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2およびSEQ ID NO: 3に描写された配列の群から選択される配列に含まれる、単一のエピトープ、2つのエピトープの組み合わせまたは3つのエピトープの組み合わせと特異的に結合する;ならびに/または
b)SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5またはSEQ ID NO: 6に描写された配列に対して90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の配列同一性を有するエピトープと特異的に結合する;ならびに
c)IL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍でIL-18と特異的に結合する;ならびに
d)遊離IL-18タンパク質とは特異的に結合するが、IL-18/IL-18BP複合体とは結合しない;ならびに
e)IL-18に対するIL-18BPの結合を立体的に妨害する;ならびに
f)IL-18受容体に対するIL-18の結合、特にIL-18Rαに対する結合を、少なくとも5%、特に少なくとも10%、特に少なくとも15%、特に少なくとも20%、特に少なくとも25%、特に少なくとも30%、特に少なくとも40%、特に少なくとも45%、特に少なくとも50%、特に少なくとも55%、特に少なくとも60%、特に少なくとも65%、特に少なくとも70%、特に少なくとも75%、特に少なくとも80%、特に少なくとも85%、特に少なくとも90%、特に少なくとも95%、特に100%低下させる、IL-18特異的抗体を提供する。
a)遊離IL-18を含有する疑いのある試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、遊離IL-18と特異的に結合するが、複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能する、前記の態様のいずれか1つに記載の遊離IL-18特異的結合分子と接触させる段階;
b)遊離IL-18特異的結合分子を遊離IL-18と結合させる段階;
c)遊離IL-18特異的結合分子に対するIL-18の結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階、
を含む方法に関する。
a)遊離IL-18を含有する疑いのある試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、遊離IL-18と特異的に結合するが、複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能する、前記の態様のいずれか1つに記載の遊離IL-18特異的結合分子と接触させる段階;
b)遊離IL-18特異的結合分子を遊離IL-18と結合させる段階;
c)遊離IL-18特異的結合分子に対するIL-18の結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階、
d)前記の態様のいずれか1つに定義された疾患または障害に罹患した対象の試料中の遊離IL-18の量を、健常対象の試料中の量と比較する段階、
を含む方法を提供する。
a)遊離IL-18を含有する疑いのある試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、遊離IL-18と特異的に結合するが、複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能する、前記の態様のいずれか1つに記載の遊離IL-18特異的結合分子と接触させる段階;
b)遊離IL-18特異的結合分子を遊離IL-18と結合させる段階;
c)遊離IL-18特異的結合分子に対するIL-18の結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階、
d)前記の態様のいずれか1つに定義された疾患または障害に罹患した患者の試料中の遊離IL-18の量を、健常患者の試料中の量と比較する段階;
を含み、健常患者から得られた正常対照値と比較して試料中の前記遊離IL-18の量が多いことにより、前記患者が前記の態様のいずれか1つに定義された疾患または障害に罹患しているかまたはそれを発症するリスクがあることが示される、方法を提供する。
a)遊離IL-18を含有する疑いのある試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、遊離IL-18と特異的に結合するが、複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能する、前記の態様のいずれか1つに記載の遊離IL-18特異的結合分子と接触させる段階;
b)遊離IL-18特異的結合分子を遊離IL-18と結合させる段階;
c)遊離IL-18特異的結合分子に対するIL-18の結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階、
d)前記の態様のいずれか1つに定義された疾患または障害に罹患した患者の試料中の遊離IL-18の量を、健常患者の試料中の量と比較する段階;
を含み、健常患者から得られた正常対照値と比較して試料中の前記遊離IL-18の量が多いことにより、前記患者が微小残存疾患に依然として罹患していることが示される、方法である。
a)遊離IL-18を含有する疑いのある試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、遊離IL-18と特異的に結合するが、複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能する、前記の態様のいずれか1つに記載の遊離IL-18特異的結合分子と接触させる段階;
b)遊離IL-18特異的結合分子を遊離IL-18と結合させる段階;
c)遊離IL-18特異的結合分子に対するIL-18の結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階、
d)前記の態様のいずれか1つに定義された疾患または障害に罹患した患者の試料中の遊離IL-18の量を、健常患者の試料中の量と比較する段階;
を含み、試料中の前記遊離IL-18の量が少ないことにより、前記患者が治療に反応する見込みが高いことが示される、方法に関する。
a)検査しようとする対象のバイオマーカープロファイルを、前記対象から体液の試料を採取することによって得る段階;
b)健常参照集団のバイオマーカープロファイルを得る段階;
c)前記疾患または障害に罹患した集団からバイオマーカープロファイルを得る段階、および
d)段階a)で得られたバイオマーカープロファイルを、段階b)および段階c)で得られたプロファイルと比較する段階、
を含む方法に用いることができる。
を含む13アミノ酸のリンカー配列であってもよい。結果として生じる融合タンパク質は、体液中での滞留時間(半減期)の延長、比活性の増大、発現レベル増大、または融合タンパク質の精製が容易になるといった、改善された特性を有する。
a)そのような疾患に罹患した対象から体液の試料を得る段階;
b)本明細書に開示されたIL-18BPまたは本発明によるIL-18特異的抗体を捕捉分子として用いることによって、前記試料をIL-18の存在に関して検査する段階;
c)試料中の捕捉分子と結合しているIL-18の量を決定する段階;
d)そのような疾患に罹患した対象の試料中のIL-18の量を、健常対象の試料中の量と比較する段階、
を含む方法を開示する。
本出願の範囲において用いられる技術用語および表現には、一般に、本明細書の以下で別に指示する場合を除き、関連技術においてそれらに一般的に適用される意味が与えられるものとする。
1.患者におけるIL-18検出の概要
患者におけるヒトIL-18定量は、総IL-18(遊離型およびIL-18BP複合体の両方)を検出するELISAアッセイを用いて行う。ELISAは市販の抗体で構成される(以下の表8参照)。最も一般的なELISAアッセイは、Taniguchi et al 1997によって開発され、種々の供給元によって販売されている抗IL-18抗体の対、すなわち、モノクローナルマウス抗体125-2Hを一次/捕捉抗体として用い、モノクローナルラット159-12Bを二次/現像抗体として用いて行う。
現在までのところ、遊離IL-18のレベルを測定した報告はない。遊離IL-18の推定は、Novick et al 2004(下記参照)によって記載された計算を用いる外挿によって行う。このデータは、ヒトにおけるIL-18およびIL-18BPのレベルを比較している。これらの研究において、研究者らは市販のモノクローナル抗IL-18抗体125-2Hおよび159-12Bの対を用いており、抗体125-2Hは捕捉用に用いられ、IL-18/IL-18BP複合体と結合することが知られている(Argiradi et al 2009)。患者血清中の遊離IL-18を算出するためには、IL-18抗体の結合が可逆的であると仮定した上で、それらに質量作用の法則を当てはめた。算出は以下の通りに行う:
KD=0.4nM=([IL-18]×[IL-18BP])/[IL-18-IL18BP]
または[IL-18](nM)=(0.4×[IL-18-IL18BP])/[IL-18BP]
式中、
IL-18-IL-18BPは複合体である
解離定数はKim et al 2000により算出、KD=0.4nM
複合体IL-18-IL-18BPにおける化学量論性は1:1である
IL-18の濃度は電気化学発光によって決定される
IL-18BPの濃度はELISAによって決定される
11種の市販の抗IL-18モノクローナル抗体を、それらがIL-18のIL-18BPとの相互作用を妨げる能力に関して試験した。以下のデータは、それが起こらず、試験した抗体はいずれもIL-18とIL-18BPとの間の相互作用の部位と結合しないことを実証している。その結果として、ヒト試料における遊離IL-18の検出のためには、例えば、IL-18BPに対するIL-18の結合部位/エピトープを標的とする特別なデザインおよびアプローチが必要となる。
4.1.IL-18BPによる遊離IL-18の捕捉
マイクロプレートウェルを、組換えヒトIL-18BPを含有する適切な容量のリン酸緩衝食塩液によってコーティングする。プレートを4℃である期間にわたってインキュベートし、続いてウシ血清アルブミンまたは他の適切なブロッキング剤を含有するブロッキング緩衝液によって安定化する。反応が完了したところで、マイクロプレートを封止して、遊離IL-18の検出のために用いるまで4℃で貯蔵する。室温での貯蔵が可能となるようにマイクロプレートを安定化溶液中で乾燥させ、その後にアッセイが必要となった時点で水和によって再構成することもできる。
マイクロプレートウェルを、抗体Xを含有する適切な容量のリン酸緩衝食塩液によってコーティングする。プレートを4℃である期間にわたってインキュベートし、続いてウシ血清アルブミンまたは他の適切なブロッキング剤を含有するブロッキング緩衝液によって安定化する。反応が完了したところで、マイクロプレートを封止して、遊離IL-18の検出のために用いるまで4℃で貯蔵する。室温での貯蔵が可能となるようにマイクロプレートを安定化溶液中で乾燥させ、その後にアッセイが必要となった時点で水和によって再構成することもできる。
遊離IL-18が検出不能になる時点を明らかにする目的で、一定量の組換えIL-18を、ウェル毎に規定される種々の量のIL-18BPの関数として滴定した。5% BSAを加えた400pg/mL IL-18のPBS溶液に対して、0〜10,000pg/mLの範囲にわたる規定量のIL-18BPのスパイク投与を行った。IL-18およびIL-18BPの各々の分子量に基づいてモル比を算出した。遊離IL-18の検出は、上記の通りにIL-18に対してIL-18BPを用いるELISAによって行った。図1に提示した収集されたデータは、IL-18BP濃度が、IL-18BP/IL-18のモル比がほぼ15倍でIL-18BPの方が高いことに相当する6000pg/mL以上である場合に、400pg/mLのIL-18検出がほぼバックグラウンドの検出レベルであることを示している。対照的に、モル比が15よりも小さい場合には、遊離IL-18を容易に検出することができる。
4.4.1 滴定によるKDの算出
文献では、BIAcore測定に基づいて、KDが400pMであると報告されている(Kim et al 2000 8)。しかし、上記の結果を受けて、上記のELISA構成を用いてKDを修正した。10pMのIL-18の滴定を、a)内因性IL-18BPを枯渇させた健常志願者血清、またはb)5% BSAを加えたPBSのいずれかにおいて、IL-18BPの濃度を高めながら行った(60pM〜3nM)。この遊離IL-18 ELISAを、総IL-18および総IL-18BPに関する市販のアッセイに加えることにより、固相のBIAcore法によるデータよりも体液中のIL-18のその結合タンパク質に対する親和性をより良く反映するはずである、溶液中でのKDの決定が可能になる。結果の例を表10に公開している。
KDは以下の式に基づいて算出した:
KD=[遊離IL-18]×[遊離IL-18BP] /[IL-18/IL-18BP複合体]
[遊離IL-18BP]=[総IL-18BP]‐[遊離IL-18]
[IL-18/IL-18BP複合体]=[総IL-18]‐[遊離IL-18]
結果:KD=50pM(血清希釈物);35pM(5% BSA希釈物)
上記のKD結果を滴定によって得た後に、本発明者らは、BIAcoreチップに対してIL-18BPを結合させることからなる、より単純なBIAcore構成を用いて、IL-18に対するIL-18BPの結合親和性を検査し、続いてIL-18に対するその親和性を検査した。この方法の構成は、モノクローナル抗体を有するBIAcoreチップにIL-18を結合させた後にIL-18BPに対する抗体-IL-18複合体の親和性を検査した、Kim et al 2000 8のものとは反対である。重要なこととして、新たなBIAcore構成からは上記の滴定の所見に完全に適合するデータが収集され、すなわち、KDは20〜30pMの範囲であった。このデータは以下の表11に提示されている。
ヒト血清は、内因性IL-18およびIL-18BPと複合体化したIL-18を、それぞれng/mLおよびpg/mLのレベルというかなり高いレベルで含む。その両方を市販の抗体によって検出することができる。しかし、遊離IL-18の検出に利用しうる市販のアッセイは存在しない。上記のELISA構成を遊離IL-18の検出に関して検証するために、本発明者らは、検出レベルを見いだす目的で、組換えヒトIL-18をヒト血清中にスパイク投与した。そのために、35ng/mLの内因性IL-18BPを含有する血清、または5% BSAおよび35ng/mLのIL-18BPを加えたPBS溶液のいずれかに、ナノグラム単位のIL-18をスパイク投与した。その結果生じた遊離IL-18を、上記のELISA手順によってモニターした。結果は以下の表12に提示されている。
5.1.種々の炎症性疾患に罹患した患者からの血清中および滑膜液中の遊離IL-18の検出
種々の炎症性疾患に罹患した患者から得た試料を、上記のELISAによって検査した。そのために、本発明者らは、関節リウマチ、乾癬、全身性エリテマトーデスおよび集中治療室といった、IL-18のレベルが高いことが報告されている種々の疾患およびストレス状態を選択した。本発明者らの知る限り、これらの患者において遊離IL-18は同定されておらず、質量作用の法則を用いた算出、およびKim et al 2000によって報告されている400pMというKDがあるのみである。上記のデータによるならば、科学刊行物に報告されている血清中の総IL-18レベルが1000pg/mL未満であるかまたはそれに近い範囲であることから考えて、想定されるレベルの遊離IL-18を検出するのは困難であると予想された。さらに、本発明者らは、本発明者らのELISA構成の性能を検証するために、年齢を一致させた健常対照由来の試料も検査した。予想された通り、かつ報告されている質量作用の法則による推定に反して、遊離IL-18のレベルは血清中でも滑膜液中でも検出不能であり、一方、総IL-18およびIL-18BPは検出可能であった(表13参照)。
-:検出不能、バックグラウンドシグナルと同等のレベル
**:標準曲線の範囲内にない高いIL-18BPレベル
総IL-18のレベルがかなり低かった上記の適応症による結果を受けて、かつそれとの対比として、本発明者らは、血清中の総IL-18レベルが上昇していることが知られている成人発症型スティル病患者の試料を検査した(Kawashima et al 2001およびChen et al 2004)。Kawashima et al 2001および他所によって記載されているように、総IL-18血清レベルの上昇は、a)発熱、関節痛、関節炎、軟骨損傷、b)フェリチンのレベルが高いこと、およびc)肝酵素(LDH)のレベルが高いことといった、成人発症型スティル病の活動性と相関する。上記のELISA構成の恩恵により、本発明者らは、成人発症型スティル病患者における遊離IL-18レベルを初めて報告した(表14参照)。検査した他の適応症の場合と同様に、算出された遊離IL-18レベルは、検出された遊離IL-18レベルとは対応しなかった。収集されたデータからは、患者の少なくとも70%が遊離IL-18に関して陽性であることが示されている。
刊行物および上記の実験構成の双方におけるデータは、市販のモノクローナル抗体は総IL-18を検出するが、遊離IL-18は検出しないことを実証している。その上、IL-18を定量するために最も一般的に用いられている抗体、すなわち125-2Hおよび159-12Bは、総IL-18も同様に検出することが確かめられた。
本試験の目的は、C57BL/6Jマウスにおけるタバコ煙誘発性肺炎症のポリイノシン:ポリシチジン酸により誘導される増悪に対する、3種類の用量レベルで皮下経路によって投与されたIL-18BPの効果を明らかにすることであった。参照薬剤として、経口投与する高レベルのデキサメタゾンを試験に含めた。
マウスに対して、媒体(PBS)またはIL-18BPのいずれかを投与した。マウスの3群に対して、1日目から4日目までの初回タバコ煙曝露の2時間前に、IL-18BPをそれぞれ1、3または10mg/kgで皮下投与した。マウスに対して、1日2回の各曝露の1時間前に、媒体またはデキサメタゾン(10mg/kg)のいずれかを経口投与した。マウスに対して、4日目の初回の空気曝露またはタバコ煙曝露の2時間前に、肺炎症の増悪を誘導するために、媒体またはポリイノシン:ポリシチジン酸(2mg/kg)のいずれかを鼻腔内投与によって投与した。タバコ煙曝露は、以下の通りに朝および午後に行った:1日目には15分間、2日目には25分間、3日目には30分間、および4日目には30分間。
マウスモデルをIL-18経路活性化に関して確認するために、BAL中のマウスIL-18を市販のELISAを用いて検査した。収集したデータにより、肺気道腔におけるIL-18の明らかな誘導が示されている(図5参照)。対照(空気のみ)ではIL-18は検出不能である。興味深いことに、IL-18は煙曝露下でのみ発現され、ポリ[I:C]のみでは有意には誘導されない(検出下限未満)。対照的に、かつ予想された通り、煙とポリ[I:C]との組み合わせでは、BAL中のIL-18はかなり増加し、煙またはポリ[I:C]のいずれかのみよりもはるかに高いレベルになる。
3.1.IL-18BPによる、肺気道腔における総細胞浸潤および炎症増悪の阻害
IL-18BPを投与したマウスでは、炎症増悪の誘導後に肺における総細胞浸潤の有意な減弱化が認められた。3mg/kgおよび10mg/kgのいずれの用量によっても、陽性対照であるデキサメタゾンと比較して統計学的に評価しうる有効性が示された(図5参照)。重要なこととして、このマウスモデルにおいてデキサメタゾンは3mg/kgの用量で有効性の徴候を全く示さなかったことが注目され(データは提示せず)、このことは10mg/kgという高用量のデキサメタゾンがマクロファージ、好酸球およびリンパ球といった特定の細胞種においてアポトーシスを誘導する可能性があることを示している(データは提示せず)。同様の観察所見は、このマウスモデルにおいてロフルミラスト(Roflumilast)[3-(シクロプロピルメトキシ)-N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド]でも認められ、2.5mg/kgの用量で細胞浸潤阻害の徴候は全く観察されなかった(データは提示せず)。図6は、このマウスモデルにおける炎症増悪阻害に関するIL-18BPの10mg/kgでの明らかでかつ統計学的に意味のある有効性を示している。
タバコ煙によって増悪させた肺において、好中球浸潤がIL-18BPによって阻害された。3mg/kgおよび10mg/kgのいずれの用量のIL-18BPによっても、陽性対照であるデキサメタゾンと比較して、統計学的に評価しうる有効性が示された(図7参照)。このマウスモデルの条件下で、10mg/kgの用量のIL-18BPは最も優れた統計学的有効性を有するように思われる(図8参照)。
G-CSFは、好中球前駆細胞および成熟好中球の生存、増殖、分化および機能を刺激する重要なサイトカインとしてよく認知されている。その結果、煙-p[I:C]によって誘導されるG-CSF経路の減弱化は、マウス肺気道腔への好中球動員に対するIL-18BPの効果を実証する、意義の大きい要因となる。BALF中のG-CSFの存在を、市販のELISAキットによってモニターした。図9は、IL-18BPの投与によって肺気道におけるG-CSF放出が減弱化することを実証しており、それにより、好中球浸潤の阻害を裏づけている。試験した3種類のIL-18BP用量は、このマウスモデルにおいて統計学的に意味のある効果を有する。
増悪/タバコ煙マウスモデルにおいて、IL-18BP投与の忍容性は十分であるように思われた。一例として、Studentのt検定およびANOVA統計分析のいずれも有意ではなかったものの、IL-18BPによって体重減少は軽減された(図10参照)。3mg/kgおよび10mg/kgのIL-18BPを投与されたマウスの大多数では体重減少がそれぞれ6〜7%であり、これに対してタバコ煙およびp[I:C]に曝露された対照では約9%の減少であった。それ故に、体重減少緩和のデータからは、IL-18BPがこの動物モデルに対してさらなるストレスを与えることはないことが示される。興味深いことに、p[I:C]のみを投与されたマウスでは、p[I:C]とタバコ煙の組み合わせを投与されたマウスと比較して、体重減少はみられなかったことが注目される[図8参照、処置3)および4)]。
1.マウスの免疫処置およびモノクローナル抗体のスクリーニング
マウスに対して、適正にフォールディングしたタンパク質による免疫処置を可能にする技術を用いて、ヒトインターロイキン-18に対するワクチン接種を行った。免疫処置に先立ち、遺伝的に改変されたマウスを、IL-18BPと結合するIL-18表面領域エピトープに対する感受性があると推定される主要組織適合性遺伝子複合体に関して選択した。免疫処置の後に、脾臓からB細胞を単離し、標準的なハイブリドーマ技術に従ってハイブリダイズさせた。ハイブリドーマをマイクロプレート上で選別し、続いて、IL-18BP結合部位に含まれるIL-18エピトープを標的とするモノクローナル抗IL-18抗体の発現に関して検査した。スクリーニングは3つの逐次的な選択段階によって行った:
第1の段階.陽性抗体スクリーニングの取り組みを、モノクローナル抗IL-18抗体を発現する細胞を確かめる、Luminexビーズに結びつけたIL-18を用いて行った。
第2の段階.IL-18BP結合部位上のIL-18を標的とすると考えられる抗体の再スクリーニングを、IL-18BPとの競合によって行った。そのために、IL-18を保有するLuminexビーズにモノクローナル抗体を結合させた。続いて、この複合体を、以前に同定された抗IL-18抗体との干渉を同定するために、ビオチン化IL-18BPに曝露させた(表1の2列目を参照)。この第2のスクリーニングは、300種を上回る陽性抗体候補に対して実施した(表1の3列目を参照)。陽性候補の数が驚くほど多かったことは、標的としたエピトープ領域に対して優れたマウス免疫処置が行われたことを示唆する。しかし、蛍光シグナルは減弱化したものの依然として持続しており、すなわち複合体化した抗体IL-18に対するIL-18BPの結合が示されたことからみて、阻害は十分ではなかった。しかしながら、かつ重要なことに、他所において報告されたこのような標準的なスクリーニング方法は、大きな抗体分子(約160kDa)の、はるかに小さなIL-18BP(約18kDa、ペプチドのみ)に対する立体障害の可能性を考慮に入れていない。
第3の段階.第3のスクリーニングプログラムには、IL-18BPを連結させたLuminexビーズを用いて着手し、続いてそれをインターロイキン-18と複合体化させて、適正にフォールディングした組換えIL-18の陽性抗体候補に対する提示が確実に行われるようにした。その結果行われたスクリーニングは、上記の抗体のほとんどが依然としてLuminex-IL-18ビーズと結合していたことから選択性がかなり高く、それにより、IL-18BPに対して以前認められたそれらの阻害効果が立体障害に起因することが示された。最終的に、合計12種の抗体が、IL-18BPの存在下でIL-18と結合させた後の蛍光シグナルが極めて弱かったことから、IL-18BPタンパク質上のIL-18を標的とすると最終的に判断され、これらはすなわちクローン番号107C6、108F8、109A6、111A6、129C3、131B4、131E8、131H1、132C12、132H4、133A6および134B2であった(表16の4列目を参照。選択されたクローンは2列目と比較して500倍を上回る阻害手段に相当する)。陽性抗体は、陰性物のセットと対比させて以下の表16に提示されている。
1.健常対照対象の体液中のレベルと比較して、体液中の遊離IL-18が異常レベルである、かつ/または遊離IL-18/IL-18BPが異常な比であると診断された対象における、IL-18に関連した疾患または障害の治療に用いるためのIL-18阻害剤。
2.体液中の遊離IL-18の前記異常レベルが、健常対照対象の体液中のレベルを5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、または100%を超えて上回る、態様1記載の使用のためのIL-18阻害剤。
3.治療しようとする対象が、健常対象の体液中のレベルと比較して、体液中、特に血清、痰、気管支肺胞洗浄液(BALF)、滑膜液および/または血流中の遊離IL-18が高値レベルである、かつ/または遊離IL-18/IL-18BP(IL-18BP)が異常な比であると判定された対象の群に属する、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のためのIL-18阻害剤。
4.血清中の遊離IL-18の高値レベルが5pg/mL〜10000pg/mLの範囲にあり、一方、健常対象、特に健常ヒトの血清中の遊離IL-18の量が4pg/mL以下である、態様2または3における使用のためのIL-18阻害剤。
5.前記IL-18に関連した疾患または障害が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、輸血関連肺傷害、気管支肺異形成症(BPD)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、成人スティル病、若年性スティル病、間質性肺疾患(ILD)、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、肺動脈高血圧症、喘息、気管支拡張症、心不全、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、眼球乾燥症(DED)、角膜炎、角膜の潰瘍および擦過傷、角膜血管新生、病的眼球内血管新生、虹彩炎、緑内障、黄斑変性、シェーグレン症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、ベーチェット病、結膜炎、アレルギー性結膜炎、眼瞼皮膚炎、2型糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、脂肪性肝炎、実質臓器移植および血液移植、虚血再灌流障害、家族性地中海熱、腫瘍壊死因子受容体1関連周期性症候群、クリオピリン関連周期性発熱症候群、高IgD症候群、痛風、シュニッツラー症候群、多発血管炎性肉芽腫症(GPA)とも呼ばれるウェゲナー肉芽腫症、橋本甲状腺炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、免疫グロブリン-4(IgG4)関連疾患および幹細胞療法からなる群より選択されるものである、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のためのIL-18阻害剤。
6.前記IL-18に関連した疾患または障害が、喫煙または副流煙曝露、特にタバコ煙曝露によって誘導される、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のためのIL-18阻害剤。
7.前記IL-18に関連した疾患または障害が、ウイルス感染によって誘導される、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のためのIL-18阻害剤。
8.前記IL-18に関連した疾患または障害が、気腫、組織炎症、組織破壊、肺切除、脈管構造の消失、内皮細胞のアポトーシス、粘膜化生、心肥大、肺組織におけるVEGFの減少、肺血管喪失、血管筋層化,、血管リモデリング、コラーゲン沈着、肺内異常エラスチン層、線維性気道リモデリング、気胞拡大、気道および肺血管の慢性リモデリング、ならびに肺機能低下からなる群より選択される炎症および関連併存症のIL-18により誘導される全身症状発現である、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のためのIL-18阻害剤。
9.治療が前記疾患または障害に伴う症状の予防、停止、緩和または好転を含む、前記の態様のいずれか1つにおける使用のためのIL-18阻害剤。
10.IL-18の結合、特にIL-18Rに対する遊離IL-18の結合、中でも特にIL-18Rαに対する遊離IL-18の結合が制限または阻害される、前記の態様のいずれか1つにおける使用のためのIL-18阻害剤。
11.IL-18依存的な下流シグナル伝達経路が改変される、特に阻害される、前記の態様のいずれか1つにおける使用のためのIL-18阻害剤。
12.前記疾患または障害に罹患した未治療対象と比較して、IFNγ、IL-13またはIL-17Aの発現増大が改変される、特に阻害される、前記の態様のいずれか1つにおける使用のためのIL-18阻害剤。
13.IL-18阻害剤が、組織中および血流中の過剰な遊離IL-18を捕捉または中和することによって、IL-18/IL-18BP不均衡を補正する、前記の態様のいずれか1つにおける使用のためのIL-18阻害剤。
14.抗体またはその部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍でIL-18と結合する、任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含むIL-18特異的抗体。
15.抗体またはその部分が遊離IL-18タンパク質と結合するが、IL-18/IL-18BP複合体とは結合しない、態様14記載の任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含むIL-18特異的抗体。
16.前記抗体またはその部分がIL-18に対するIL-18BPの結合を立体的に妨害するかまたは妨げる、態様14または態様15記載の任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含むIL-18特異的抗体。
17.前記抗体またはその部分が、SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2およびSEQ ID NO: 3に描写された配列の群から選択される配列に含まれる、単一のエピトープ、2つのエピトープの組み合わせまたは3つのエピトープの組み合わせと特異的に結合する、態様14〜16記載の任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含むIL-18特異的抗体。
18.前記エピトープが、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5およびSEQ ID NO: 6に描写された配列の群から選択される配列に対して90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、100%の配列同一性を有する配列を有する、態様17記載の任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含むIL-18特異的抗体。
19.前記エピトープが、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5およびSEQ ID NO: 6からなる群より選択される、態様18記載の任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含むIL-18特異的抗体。
20.前記抗体またはその部分がモノクローナル抗体またはポリクローナル抗体である、前記の態様のいずれか1つに記載の任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含むIL-18特異的抗体。
21.前記抗体またはその部分が、キメラ抗体、単鎖抗体、二重特異性抗体、サル化抗体、ヒト抗体およびヒト化抗体である、前記の態様のいずれか1つに記載の任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含むIL-18特異的抗体。
22.前記抗体またはその部分がヒトIL-18と結合する、前記の態様のいずれか1つに記載の任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含むIL-18特異的抗体。
23.IL-18受容体に対するIL-18の結合、特にIL-18Rαに対する結合が、少なくとも5%、特に少なくとも10%、特に少なくとも15%、特に少なくとも20%、特に少なくとも25%、特に少なくとも30%、特に少なくとも40%、特に少なくとも45%、特に少なくとも50%、特に少なくとも55%、特に少なくとも60%、特に少なくとも65%、特に少なくとも70%、特に少なくとも75%、特に少なくとも80%、特に少なくとも85%、特に少なくとも90%、特に少なくとも95%、特に100%低下している、前記の態様のいずれか1つに記載の任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含むIL-18特異的抗体。
24.前記抗体またはその部分が、IL-18受容体(IL-18R)に対するIL-18の結合、特にIL-18Rαに対する遊離IL-18の結合を制限するかまたは妨げることによって遊離IL-18を中和する、前記の態様のいずれか1つに記載の任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含むIL-18特異的抗体。
25.前記抗体またはその部分が、
a)SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2およびSEQ ID NO: 3に描写された配列の群から選択される配列に含まれる、単一のエピトープ、2つのエピトープの組み合わせまたは3つのエピトープの組み合わせと特異的に結合する;ならびに/または
b)SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5またはSEQ ID NO: 6に描写された配列に対して90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の配列同一性を有するエピトープと特異的に結合する;ならびに
c)IL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍でIL-18と特異的に結合する;ならびに
d)遊離IL-18タンパク質とは特異的に結合するが、IL-18/IL-18BP複合体とは結合しない;ならびに
e)IL-18に対するIL-18BPの結合を立体的に妨害する;ならびに
f)IL-18受容体に対するIL-18の結合、特にIL-18Rαに対する結合を、少なくとも5%、特に少なくとも10%、特に少なくとも15%、特に少なくとも20%、特に少なくとも25%、特に少なくとも30%、特に少なくとも40%、特に少なくとも45%、特に少なくとも50%、特に少なくとも55%、特に少なくとも60%、特に少なくとも65%、特に少なくとも70%、特に少なくとも75%、特に少なくとも80%、特に少なくとも85%、特に少なくとも90%、特に少なくとも95%、特に100%低下させる、前記の態様のいずれか1つに記載の任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含むIL-18特異的抗体。
26.阻害剤が、IL-18受容体に対する遊離IL-18の結合、特にIL-18Rαに対する遊離IL-18の結合を妨げる抗体、特に遊離IL-18に対して特異的な抗体、特にアンタゴニスト抗体である、態様1〜13のいずれか1つに記載の使用のためのIL-18阻害剤。
27.前記抗体が態様14〜25のいずれか1つに記載の抗体である、態様26記載の使用のためのIL-18阻害剤。
28.体液中の遊離IL-18が前記異常レベルであることが、態様14〜25のいずれか1つに記載の抗体の使用によって判定されている、態様1〜13のいずれか1つに記載の使用のためのIL-18阻害剤。
29.阻害剤がIL-18BP、特にヒトIL-18BP(hIL-18BP)、特に任意の機能的同等物またはその部分を含むIL-18BP、特にSEQ ID NO: 7に示されたIL-18BPである、態様1〜13のいずれか1つに記載の使用のためのIL-18阻害剤。
30.完全長タンパク質またはムテイン、機能的誘導体、機能的断片、生物活性ペプチド、一部分、循環置換誘導体、融合タンパク質、アイソフォームまたはそれらの塩である、態様26〜29記載における使用のためのIL-18阻害剤。
31.慢性閉塞性肺疾患(COPD)、心疾患、眼球乾燥症および/またはII型糖尿病の治療に用いるためのIL-18BP。
32.慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療のための、態様31記載の使用のためのIL-18BP。
33.心疾患の治療のための、態様31記載の使用のためのIL-18BP。
34.眼球乾燥症の治療のための、態様31記載の使用のためのIL-18BP。
35.II型糖尿病の治療のための、態様31記載の使用のためのIL-18BP。
36.前記疾患または障害が、喫煙または副流煙曝露、特にタバコ煙曝露によって誘導される、態様31〜35記載の使用のためのIL-18BP。
37.前記疾患または障害がウイルス感染によって誘導される、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のためのIL-18BP。
38.前記疾患または障害が、気腫、組織炎症、組織破壊、肺切除、脈管構造の消失、粘膜化生、心肥大、肺組織におけるVEGFの減少、肺血管喪失、血管筋層化、コラーゲン沈着、肺内異常エラスチン層、線維性気道リモデリング、気胞拡大、気道および肺血管の慢性リモデリング、ならびに肺機能低下からなる群より選択される炎症および関連併存症のIL-18により誘導される全身症状発現である、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のためのIL-18BP。
39.IL-18の結合、特にIL-18Rに対する遊離IL-18の結合、中でも特にIL-18Rαに対する遊離IL-18の結合が制限または阻害される、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のためのIL-18BP。
40.IL-18依存的な下流シグナル伝達経路が改変される、特に阻害される、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のためのIL-18BP。
41.前記疾患または障害に罹患した未治療対象と比較して、IFNγ、IL-13またはIL-17Aの発現増大が改変される、特に阻害される、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のためのIL-18BP。
42.IL-18阻害剤が、組織中および血流中の過剰な遊離IL-18を捕捉または中和することによってIL-18/IL-18BP不均衡を補正する、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のためのIL-18BP。
43.治療が、前記疾患または障害に伴う症状の予防、停止、緩和または好転を含む、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のためのIL-18BP。
44.態様1〜13のいずれか1つに定義された疾患もしくは障害に罹患しているか、またはそのような疾患もしくは障害を発症する素因を有する対象における、態様1〜13のいずれか1つに定義された疾患または障害の治療に用いるための薬学的組成物であって、態様1〜13および26〜30のいずれか1つに記載のIL-18阻害剤を、特に予防的および/または治療的有効量で含む組成物。
45.前記組成物が、炎症誘発性サイトカインもしくはその機能的断片のもう1つの阻害剤、または炎症誘発性サイトカインもしくはその機能的断片の該阻害剤のインサイチュー発現を誘導する調節因子、併用治療薬、例えば抗炎症薬、気管支拡張薬、抗ヒスタミン薬、うっ血除去薬もしくは鎮咳薬物質などを任意でさらに提供する、態様44記載の薬学的組成物。
46.薬学的に許容される担体および/または添加剤を含む、態様44または45記載の薬学的組成物。
47.態様31〜43のいずれか1つに定義された疾患もしくは障害に罹患しているか、またはそのような疾患もしくは障害を発症する素因を有する対象における、態様31〜43のいずれか1つに定義された疾患または障害の治療に用いるための薬学的組成物であって、態様31〜43記載のIL-18BPを、特に予防的および/または治療的有効量で含む前記組成物。
48.前記組成物が、炎症誘発性サイトカインもしくはその機能的断片のもう1つの阻害剤、または炎症誘発性サイトカインもしくはその機能的断片の該阻害剤のインサイチュー発現を誘導する調節因子、併用治療薬、例えば抗炎症薬、気管支拡張薬、抗ヒスタミン薬、うっ血除去薬もしくは鎮咳薬物質などを任意でさらに提供する、態様47記載の薬学的組成物。
49.薬学的に許容される担体および/または添加剤を含む、態様47または48記載の薬学的組成物。
50.前記の態様に定義された疾患もしくは障害に罹患しているか、またはそのような疾患もしくは障害を発症する素因を有する対象に投与されると、態様1〜13のいずれか1つに定義された疾患または障害の治療に用いるためのIL-18阻害剤のインサイチュー発現が導かれる、態様1〜13および26〜30のいずれか1つに記載のIL-18阻害剤のコード配列を含む発現ベクター。
51.態様1〜13に定義された疾患もしくは障害に罹患しているか、またはそのような疾患もしくは障害を発症する素因を有する対象に投与されると、態様1〜13のいずれか1つに定義された疾患または障害の治療に用いるためのIL-18の発現のインサイチュー阻害が導かれる、IL-18アンチセンス発現ベクターを含む発現ベクター。
52.前記発現ベクターが、そのような疾患もしくは障害に罹患しているか、またはそのような疾患もしくは障害を発症する素因を有する対象に対して、単独で、または態様1〜13および26〜30のいずれか1つに記載のIL-18阻害剤、態様31〜43記載のIL-18BPもしくは態様44〜49のいずれか1つに記載の薬学的組成物と組み合わせて投与される、態様1〜13および26〜43のいずれか1つに定義された疾患または障害の治療に用いるための態様50または51記載の発現ベクター。
53.前記の態様に定義された疾患もしくは障害に罹患しているか、またはそのような疾患もしくは障害を発症する素因を有する対象に投与されると、態様31〜43のいずれか1つに定義された疾患または障害の治療に用いるためのIL-18BPのインサイチュー発現が導かれる、態様31〜43記載のIL-18BPのコード配列を含む発現ベクター。
54.前記発現ベクターが、そのような疾患もしくは障害に罹患しているか、またはそのような疾患もしくは障害を発症する素因を有する対象に対して、単独で、または態様1〜13および26〜30のいずれか1つに記載のIL-18阻害剤、態様31〜43記載のIL-18BPもしくは態様44〜49のいずれか1つに記載の薬学的組成物と組み合わせて投与される、態様1〜13および26〜43のいずれか1つに定義された疾患または障害の治療に用いるための態様53記載の発現ベクター。
55.前記IL-18阻害剤、IL-18BP、薬学的組成物または発現ベクターの予防的および/または治療的有効量を、それを必要とする対象に対して、特に全身投与、鼻腔内投与、頬側投与、経口投与、経粘膜投与、気管内投与、静脈内投与、皮下投与、尿路内投与、腟内投与、舌下投与、気管支内投与、肺内投与、経皮投与または筋肉内投与、特に気管支肺投与によって投与することを含む、態様1〜13および26〜30のいずれか1つに記載の使用のためのIL-18阻害剤、態様31〜43のいずれか1つに記載の使用のためのIL-18BP、態様44〜49のいずれか1つに記載の使用のための薬学的組成物、または態様50〜54のいずれか1つに記載の使用のための発現ベクター。
56.前記対象が哺乳動物であり、特に前記対象がヒトである、態様55記載の使用のためのIL-18阻害剤、IL-18BP、薬学的組成物または発現ベクター。
57.態様1〜13および26〜43のいずれか1つに定義された疾患または障害を、そのような疾患もしくは障害に罹患しているか、またはそのような疾患もしくは障害を発症する素因を有する対象において治療するための方法であって、前記対象に対して、態様1〜13および26〜30のいずれか1つに記載のIL-18阻害剤、態様31〜43記載のIL-18BPもしくは態様44〜49のいずれか1つに記載の薬学的組成物ならびに/または態様50〜54のいずれか1つに記載の発現ベクターを、特に全身投与、鼻腔内投与、頬側投与、経口投与、経粘膜投与、気管内投与、静脈内投与、皮下投与、尿路内投与、腟内投与、舌下投与、気管支内投与、肺内投与、経皮投与または筋肉内投与、特に気管支肺投与によって投与する段階を含む方法。
58.態様1〜13および26〜43のいずれか1つに定義された疾患または障害の診断のため、態様1〜13および26〜43のいずれか1つに定義された疾患または障害に対する素因を診断するため、対象における微小残存疾患をモニターするため、または態様1〜13および26〜30記載のIL-18阻害剤、態様31〜43記載のIL-18BPもしくは態様44〜49記載のIL-18阻害剤を含む薬学的組成物による治療に対する対象の反応性を予測するための方法であって、
a)対象から体液、特に血清の試料を得る段階;
b)態様14〜25のいずれか1つに記載のIL-18抗体もしくは態様...のいずれか1つに記載のIL-18BPを捕捉分子として用いることによって、前記試料を遊離IL-18の存在に関して検査する段階、および/または、第1のモノクローナルIL-18BP特異的捕捉抗体、および捕捉抗体とは異なるIL-18BPの部位と結合するIL-18BP特異的検出抗体、特に前記抗体の一方がIL-18BPのIL-18結合部位と結合するものを用いることによって、前記試料を遊離IL-18BPの存在に関して検査する段階;
c)試料中の捕捉分子と結合している遊離IL-18の量および/または遊離IL-18BPの量を決定する段階;
d)そのような疾患に罹患した対象の試料中の遊離IL-18および/または遊離IL-18BPの量を、健常対象の試料中の量と比較する段階、
を含む方法。
59.態様1〜13および26〜43のいずれか1つに定義された疾患または障害の診断のため、態様1〜13および26〜43のいずれか1つに定義された疾患または障害に対する素因を診断するため、対象における微小残存疾患をモニターするため、または態様1〜13および26〜30記載のIL-18阻害剤、態様31〜43記載のIL-18BP、もしくは態様44〜49記載のIL-18阻害剤と前記の態様のいずれか1つに記載の薬学的に許容される担体および/または添加剤とを含む薬学的組成物による治療に対する対象の反応性を予測するための方法であって、
a)対象から体液、特に痰および血清の試料を得る段階;
b)態様14〜25記載のIL-18抗体もしくはIL-18BPを捕捉分子として用いることによって、前記試料を遊離IL-18の存在に関して検査する段階、および/または、第1のモノクローナルIL-18BP特異的捕捉抗体、および捕捉抗体とは異なるIL-18BPの部位と結合するIL-18BP特異的検出抗体、特に前記IL-18BP特異的抗体の一方がIL-18BPのIL-18結合部位と結合するものを用いることによって、前記試料を遊離IL-18BPの存在に関して検査する段階;
c)IL-18BPのIL-18結合部位とは結合しない第1のモノクローナルIL-18BP特異的抗体およびIL-18のIL-18BP結合部位とは結合しない第2のIL-18特異的抗体を用いることによって、前記試料を総IL-18(total IL-18 total)および/または総IL-18BPの存在に関して検査する段階;
d)試料中の捕捉分子と結合している遊離および総IL-18の量ならびに/または遊離および総IL-18BPの量を決定する段階;
e)そのような疾患に罹患した対象の試料中の遊離および/もしくは総IL-18ならびに/または遊離および/もしくは総IL-18BPの量を、健常対象の試料中の量と比較する段階、
を含む方法。
60.前記疾患に罹患した対象、特にヒトの単離された血清中の遊離IL-18の量が5〜10000pg/mLの範囲にあり、一方、健常対象、特に健常ヒトの血清中の遊離IL-18の量が4pg/mL以下である、前記の態様のいずれか1つに記載の診断のための方法。
61.態様1〜13および26〜43のいずれか1つに定義された疾患もしくは障害の診断に用いるため、態様1〜13および26〜43のいずれか1つに定義された疾患もしくは障害に対する素因を診断するのに用いるため、または対象における微小残存疾患をモニターするのに用いるため、または態様1〜13および26〜30記載のIL-18阻害剤、態様31〜43記載のIL-18BPもしくは態様44〜49記載のIL-18阻害剤を含む薬学的組成物による治療に対する対象の反応性を予測するための、バイオマーカーのセット。
62.態様1〜13および26〜43のいずれか1つに定義された疾患もしくは障害の診断のため、態様1〜13および26〜43のいずれか1つに定義された疾患もしくは障害に対する素因を診断するため、または対象における微小残存疾患をモニターするため、態様1〜13および26〜30記載のIL-18阻害剤、態様31〜43記載のIL-18BPもしくは態様44〜49記載のIL-18阻害剤を含む薬学的組成物による治療に対する対象の反応性を予測するための方法であって、
e)検査しようとする対象のバイオマーカープロファイルを、前記対象から体液の試料を採取することによって得る段階;
f)健常参照集団のバイオマーカープロファイルを得る段階;
g)前記疾患または障害に罹患した集団からバイオマーカープロファイルを得る段階、および
h)段階a)で得られたバイオマーカープロファイルを、段階b)および段階c)で得られたプロファイルと比較する段階、
を含む方法。
63.態様1〜13および26〜30のいずれか1つに記載のIL-18阻害剤、態様31〜43記載のIL-18BP、または態様44〜49記載のIL-18阻害剤と本発明による薬学的に許容される担体および/または添加剤とを含む薬学的組成物を別々の単位剤形中に含む薬学的キットであって、前記剤形が有効量の投与のために適している薬学的キット。
64.態様14〜25のいずれか1つに記載のIL-18特異的抗体を捕捉抗体として、またはIL-18BPを代替的な捕捉分子として含み、かつ第2のIL-18特異的検出抗体または検出抗体としての態様14〜25のいずれか1つに記載のIL-18特異的抗体および第2のIL-18特異的捕捉抗体を含む、遊離IL-18を検出するための診断用キットであって、検出抗体が捕捉分子とは異なるIL-18の部位と結合する診断用キット。
65.IL-18BPのIL-18結合部位とは結合しない第1のモノクローナルIL-18BP特異的抗体およびIL-18のIL-18BP結合部位とは結合しない第2のIL-18特異的抗体を含む、総IL-18または総IL-18BPを検出するための診断用キット。
66.第1のモノクローナルIL-18BP特異的捕捉抗体、および捕捉抗体とは異なるIL-18BPの部位と結合するIL-18BP特異的検出抗体を含む、遊離IL-18BPを検出するための診断用キット。
67.態様64〜66のすべての診断用キットを含む診断用キット。
Claims (11)
- a)遊離IL-18を含有する疑いのある試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、遊離IL-18と特異的に結合するが、複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能する、IL-18結合タンパク質(IL-18BP)と接触させる段階、
b)IL-18BPを遊離IL-18と結合させる段階、および
c)IL-18BPの結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階、
を含む、捕捉分子としてIL-18BPを含むアッセイを用いて、健常対照対象の体液中のレベルと比較して、体液中の遊離IL-18が異常レベルである、かつ/または遊離IL-18/IL-18BPが異常な比であると診断された対象の集団における、IL-18に関連した疾患または障害の治療に用いるための、IL-18結合タンパク質(IL-18BP)を含む薬学的組成物であって、体液中の遊離IL-18の異常レベルが、
(a) 健常対照対象の体液中のレベルを5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、または100%を超えて上回る、および/または
(b) 5pg/mL以上であり、かつ、
前記IL-18BPが、SEQ ID NO: 7記載の配列を有するヒトIL-18BP(hIL-18BP)、またはSEQ ID NO: 7記載の配列を有するヒトIL-18BPの機能的断片である、
前記薬学的組成物。 - 治療しようとする対象が、健常対象の体液中のレベルと比較して、気管支肺胞洗浄液(BALF)循環液、分泌液、生検組織および均質化組織からなる群より選択される試料中の遊離IL-18が高値レベルである、かつ/または遊離IL-18/IL-18BP(IL-18BP)が異常な比であると判定された対象の群に属する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- IL-18に関連した疾患または障害が、
(a) 慢性閉塞性肺疾患(COPD)、輸血関連肺傷害、気管支肺異形成症(BPD)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、成人スティル病、若年性スティル病、間質性肺疾患(ILD)、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、肺動脈高血圧症、喘息、気管支拡張症、心不全、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、眼球乾燥症(DED)、角膜炎、角膜の潰瘍および擦過傷、角膜血管新生、病的眼球内血管新生、虹彩炎、緑内障、黄斑変性、シェーグレン症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、ベーチェット病、結膜炎、アレルギー性結膜炎、眼瞼皮膚炎、2型糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、脂肪性肝炎、実質臓器移植および血液移植、虚血再灌流傷害、家族性地中海熱、腫瘍壊死因子受容体1関連周期性症候群、クリオピリン関連周期性発熱症候群、高IgD症候群、痛風、シュニッツラー症候群、多発血管炎性肉芽腫症(GPA)とも呼ばれるウェゲナー肉芽腫症、橋本甲状腺炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、免疫グロブリン-4(IgG4)関連疾患および幹細胞療法からなる群より選択されるものであるか、および/または
(b) ウイルス感染によって誘導されるものであるか、および/または
(c) 気腫、組織炎症、組織破壊、肺切除、脈管構造の消失、内皮細胞のアポトーシス、粘膜化生、心肥大、肺組織におけるVEGFの減少、肺血管喪失、血管筋層化、血管リモデリング、コラーゲン沈着、肺内異常エラスチン層、線維性気道リモデリング、気胞拡大、気道および肺血管の慢性リモデリング、ならびに肺機能低下からなる群より選択される炎症および関連併存症のIL-18により誘導される全身症状発現であり、
治療が、疾患または障害に伴う症状の予防、停止、緩和または好転を含む、
請求項1または2に記載の薬学的組成物。 - IL-18BPが、IL-18受容体に対するIL-18の結合を、少なくとも5%、低下させる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 健常対照対象の体液中のレベルと比較して、体液中の遊離IL-18のレベルが異常レベルである、かつ/もしくは遊離IL-18/IL-18BPが異常な比であるか、または請求項1〜3のいずれか一項に定義された疾患もしくは障害を発症する素因を有すると診断された対象の集団における、IL-18に関連した疾患または障害の治療に用いるための薬学的組成物であって、請求項1〜3のいずれか一項に定義されたIL-18BPを含み、
炎症誘発性サイトカインもしくはその機能的断片の別の阻害剤、または炎症誘発性サイトカインもしくはその機能的断片の該阻害剤のインサイチュー発現を誘導する調節因子、または併用治療薬をさらに提供する、
前記組成物。 - 試料中またはインサイチューの遊離IL-18タンパク質に対するIL-18BPの特異的結合を検出する段階を含む、試料中またはインサイチューの遊離IL-18の量を決定する方法であって、
a)遊離IL-18を含有する疑いのある試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、遊離IL-18と特異的に結合するが、複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能する、請求項1に定義されたIL-18BPと接触させる段階;
b)IL-18BPを遊離IL-18と結合させる段階;
c)IL-18BPの結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階、
を含む、前記方法、
に用いるための薬剤の製造における請求項1に定義されたIL-18BPの使用 - 試料中またはインサイチューの遊離IL-18タンパク質に対するIL-18BPの特異的結合を検出する段階を含む、;
(i)患者におけるIL-18に関連した疾患または障害を診断するための方法であって、
a)遊離IL-18を含有する疑いのある試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、遊離IL-18と特異的に結合するが、複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能する、請求項1に定義されたIL-18BPと接触させる段階;
b)IL-18BPを遊離IL-18と結合させる段階;
c)IL-18BPの結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階;
d)請求項1〜6のいずれか一項に定義された疾患または障害に罹患した対象の試料中の遊離IL-18の量を、健常対象の試料中の量と比較する段階、
を含む、前記方法;および/または
(ii) 請求項1〜5のいずれか一項に記載の薬学的組成物による治療後の患者における微小残存疾患をモニターするための方法であって、
a)遊離IL-18を含有する疑いのある試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、遊離IL-18と特異的に結合するが、複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能する、請求項1に定義されたIL-18BPと接触させる段階;
b)IL-18BPを遊離IL-18と結合させる段階;
c)IL-18BPの結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階;
d)請求項1〜6のいずれか一項に定義された疾患または障害に罹患した患者の試料中の遊離IL-18の量を、健常患者の試料中の量と比較する段階;
を含み、健常患者から得られた正常対照値と比較して試料中の該遊離IL-18の量が多いことにより、該患者が微小残存疾患に依然として罹患していることが示される、前記方法;および/または
(iii) 請求項1〜5のいずれか一項に記載の薬学的組成物による治療に対する患者の反応性を予測するための方法であって、
a)遊離IL-18を含有する疑いのある試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、遊離IL-18と特異的に結合するが、複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能する、請求項1に定義されたIL-18BPと接触させる段階;
b)IL-18BPを遊離IL-18と結合させる段階;
c)IL-18BPの結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階;
d)請求項1〜6のいずれか一項に定義された疾患または障害に罹患した患者の試料中の遊離IL-18の量を、健常患者の試料中の量と比較する段階;
を含み、試料中の該遊離IL-18の量が少ないことにより、該患者が治療に反応する見込みが高いことが示される、前記方法、
に用いるための薬剤の製造における請求項1に定義されたIL-18BPの使用。 - 前記疾患に罹患した対象の単離された血清中の遊離IL-18の量が5pg/mL以上である、請求項6または7に記載の使用。
- 請求項1に定義されたIL-18BPを捕捉分子として、および第2のIL-18特異的結合分子を検出分子として含み、かつ検出分子が、捕捉分子とは異なるIL-18の部位と結合する、診断用キット。
- 第2のIL-18特異的捕捉分子をさらに含む、請求項9に記載の診断用キット。
- 請求項7に記載の使用のための、請求項9に記載の診断用キット。
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