UA125204C2 - Застосування il-18-зв'язувального білка (il-18bp) при запальних захворюваннях - Google Patents

Застосування il-18-зв'язувального білка (il-18bp) при запальних захворюваннях Download PDF

Info

Publication number
UA125204C2
UA125204C2 UAA201603367A UAA201603367A UA125204C2 UA 125204 C2 UA125204 C2 UA 125204C2 UA A201603367 A UAA201603367 A UA A201603367A UA A201603367 A UAA201603367 A UA A201603367A UA 125204 C2 UA125204 C2 UA 125204C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
free
disease
antibody
sequence
primarily
Prior art date
Application number
UAA201603367A
Other languages
English (en)
Inventor
Андреа ПФАЙФЕР
Андрэа Пфайфер
Валь Грег Дель
Валь Грэг Дэль
Original Assignee
Аб2 Біо Са
Аб2 Био Са
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аб2 Біо Са, Аб2 Био Са filed Critical Аб2 Біо Са
Publication of UA125204C2 publication Critical patent/UA125204C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/244—Interleukins [IL]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C07K14/54—Interleukins [IL]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/715—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
    • C07K14/7155—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons for interleukins [IL]
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/564—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for pre-existing immune complex or autoimmune disease, i.e. systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, rheumatoid factors or complement components C1-C9
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6863—Cytokines, i.e. immune system proteins modifying a biological response such as cell growth proliferation or differentiation, e.g. TNF, CNF, GM-CSF, lymphotoxin, MIF or their receptors
    • G01N33/6869—Interleukin
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/10—Immunoglobulins specific features characterized by their source of isolation or production
    • C07K2317/14—Specific host cells or culture conditions, e.g. components, pH or temperature
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/52—Assays involving cytokines
    • G01N2333/54—Interleukins [IL]
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/10—Musculoskeletal or connective tissue disorders
    • G01N2800/105—Osteoarthritis, e.g. cartilage alteration, hypertrophy of bone
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/20—Dermatological disorders
    • G01N2800/205—Scaling palpular diseases, e.g. psoriasis, pytiriasis
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/50—Determining the risk of developing a disease
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Zoology (AREA)

Abstract

Винахід стосується способу визначення кількості вільного IL-18 людини, але не такого IL-18 людини, що входить у комплекс, у зразку, який включає виявлення специфічного зв’язування IL-18-зв'язувального білка з вільним IL-18 у зразку. Винахід також стосується застосування IL-18BP в терапевтично ефективній кількості для лікування асоційованого з IL-18 захворювання або порушення в популяції індивідуумів, у яких виявлені аномальні рівні вільного IL-18 та/або аномальне співвідношення вільний IL18/IL-18BP в рідинах організму в порівнянні з рівнями в рідинах організму здорового контрольного індивідуума за допомогою даного способу, застосування фармацевтичної композиції для лікування асоційованого з IL-18 захворювання або порушення у популяції індивідуумів, у яких виявлені аномальні рівні вільного IL-18 та/або аномальне співвідношення вільний IL-18/IL-18BP в рідинах організму в порівнянні з рівнями в рідинах організму здорового контрольного індивідуума за допомогою такого способу, застосування IL-18ВР, як показано в SEQ ID NO: 7, або його функціонального еквіваленту або функціональної похідної або функціонального фрагменту, який зв’язується з вільним IL-18, але не зв’язується з IL-18, що входить у комплекс, для виявлення специфічного зв’язування IL-18BP з вільним IL-18 білком, але не з таким IL-18, що входить у комплекс, в зразку, та діагностичного набору для виявлення вільного IL-18, але не такого IL-18, що входить у комплекс, що містить IL-18ВР, як показано в SEQ ID NO: 7, або його функціональний еквівалент або функціональну похідну або функціональний фрагмент, який зв’язується з вільним IL-18, але не зв’язується з IL-18, що входить у комплекс.

Description

18ВР в терапевтично ефективній кількості для лікування асоційованого з ІІ-18 захворювання або порушення в популяції індивідуумів, у яких виявлені аномальні рівні вільного ІІ -18 та/або аномальне співвідношення вільний ІІ 18/І/-18ВР в рідинах організму в порівнянні з рівнями в рідинах організму здорового контрольного індивідуума за допомогою даного способу, застосування фармацевтичної композиції для лікування асоційованого з ІЇ/-18 захворювання або порушення у популяції індивідуумів, у яких виявлені аномальні рівні вільного 1-18 та/або аномальне співвідношення вільний ІІ--18/І-18ВР в рідинах організму в порівнянні з рівнями в рідинах організму здорового контрольного індивідуума за допомогою такого способу, застосування ІІ -18ВР, як показано в ЗЕО ІЮО МО: 7, або його функціонального еквіваленту або функціональної похідної або функціонального фрагменту, який зв'язується з вільним ІІ--18, але не зв'язується з ІІ -18, що входить у комплекс, для виявлення специфічного зв'язування ІІ -188Р. з вільним 1-18 білком, але не з таким ІІ -18, що входить у комплекс, в зразку, та діагностичного набору для виявлення вільного ІІ -18, але не такого І--18, що входить у комплекс, що містить ІЇ- 18ВР, як показано в ЗЕО ІЮО МО: 7, або його функціональний еквівалент або функціональну похідну або функціональний фрагмент, який зв'язується з вільним ІЇІ--18, але не зв'язується з ЇЇ - 18, що входить у комплекс.
Галузь техніки, до якої належить винахід
У даному винаході запропоновані засоби й способи лікування асоційованих з інтерлейкіном 18 (1-18) захворювань і порушень. Зокрема, у даній заявці описані антитіла, специфічні у відношенні вільного ІІ -18, і ІІ -18-зв'язувального білка (ІІ -18ВР), призначені для застосування у вказаних способах лікування й для діагностування симптомів.
Передумови створення винаходу
Інтерлейкін-18 (ІІ -18), відомий також як інтерферон-гамма-індукуючий фактор, являє собою цитокін, який продукується активованими макрофагами, клітинами Купфера й іншими клітинами.
І/-18 зв'язується з рецептором 1-18 ї індукує клітинно-опосередкований імунітет. Порушення (наприклад, "вимикання") рецептора цитокіну 1-18 або цитокіну І -18 приводять до порушення активності природніх клітин-кілерів (МК) ії ТНІ-відповідей. Крім своєї фізіологічної ролі, І--18 може також індукувати серйозні запальні порушення. Отже, для ранньої діагностики таких порушень необхідно кількісно оцінювати рівні вільного І/-18 у загальній воді організму індивідуума, у якого передбачається таке порушення.
Однак, зараз кількісну оцінку рівнів ІЇ-18 у загальній воді організму, як правило, здійснюють методом ЕГІЗА, з використанням антитіл, що не мають специфічності відносно виявлення вільного ІЇ--18. Результат, що досягається при використанні ЕГІЗА, обмежений специфічністю застосовуваного первинного антитіла, яке зв'язується з антигеном-мішенню. Дотепер була можливість виявляти з використанням антитіл, що надходять у продаж, рівні тільки загального
І/-18, однак дотепер не були відомі антитіла до вільного ІІ -18. Виявлення загального 1-18 не дозволяє адекватно оцінювати рівні вільного ІЇ-18, оскільки ІЇ/-18, що входить у комплекс, наприклад, зв'язаний з його антагоністом, що зустрічається в природніх умовах, а саме ІІ -18- зв'язувальним білком (ІІ-18ВР), має знижену афінністю до рецептора 1-18. Крім того, відомо, що підвищені рівні І--18 часто асоційовані з підвищеними рівнями І -188Р.
З урахуванням вказаних вище причин, визначення загального ІЇ/-18 є недостатнім для встановлення адекватного діагнозу асоційованих з ІІ -18 захворювань. Це означає, що для того, щоб мати можливість оцінювати рівні вільного 1-18 у загальній воді організму індивідуума й установлювати адекватний діагноз асоційованого з 1-18 захворювання, необхідно мати засіб виявлення, який специфічно зв'язується з вільним 1-18, але не з І/-18, що входять у комплекс.
Тому зараз не існує ефективного методу лікування асоційованих з ІЇ-18 захворювань або порушень.
У даному винаході запропоновані такі засоби виявлення у формі зв'язувальної ІІ -18 молекули, насамперед ІІ -18-зв'язувального білка (ПІ/-18ВР) або антитіла, яке специфічно зв'язується з вільним ІІ --18, але не з ІІ -18, що входять у комплекс. Таким чином, даний винахід дозволяє задовольнити потребу в адекватних засобах, які дозволяють виявляти вільний ІІ -18 і діагностувати захворювання й порушення, асоційовані з вільним ІІ -18, присутнім у загальній воді організму.
Це відкриває можливість здійснення ефективного персоналізованого медичного підходу.
Зокрема, у результаті створення даного винаходу вперше виявляється можливим ідентифікувати популяцію пацієнтів, що страждають від захворювань або порушень, які асоційовані із присутністю вільного 1-18 у тканинах організму, і насамперед, у загальній воді організму, і ефективно лікувати вказаних пацієнтів шляхом введення зв'язувальних молекул, які специфічно зв'язуються з вільним 1-18.
Таким чином, у даному винаході запропоновані також ефективні терапевтичні засоби для лікування й попередження асоційованих з 1ІІ-18 захворювань і порушень у популяції пацієнтів, що страждають від захворювань або порушень, які асоційовані із присутністю вільного 1-18 у тканинах організму, і, насамперед, у загальній воді організму. Таким чином, даний винахід дозволяє задовольнити також потребу в ефективному лікуванні захворювань або порушень, які асоційовані із присутністю вільного ІІ-18 у тканинах організму, насамперед, у загальній воді організму, шляхом створення ІІ -18-зв'язувальних молекул, насамперед, (1) І -18ВР та/або (2) антитіл, які мають специфічність у відношенні вільного ІІ --18 і не мають перехресну реактивність із І.-18, що входять до складу комплексу.
І. -18-зв'язувальні молекули, насамперед 1ІІ--188Р і І--18-специфічні антитіла, запропоновані в даному винаході, мають здатність зменшувати та/або усувати зв'язування вільного 1-18 з його рецептором і виявляти терапевтичні сприятливі дії на пацієнта, що страждає від асоційованого з ІЇ-18 захворювання або порушення.
Проведені в останні роки неклінічні й клінічні дослідження виявили дуже важливу роль прозапального цитокіну інтерлейкіну 18 (1-18) у патогенезі хронічного обструктивного захворювання легень, і вони дозволяють припустити, що ІЇ/-18 діє як головний регулятор (610) деструктивних і ремоделюючих процесів.
Хронічне обструктивне захворювання легень (СОРО), відоме також як хронічне обструктивне легеневе захворювання (СОЇ 0), хронічна обструкція дихальних шляхів (СОАВ), хронічне обмеження повітряного потоку (САЇ) і хронічне обструктивне респіраторне захворювання (СОКО), являє собою випадок хронічного бронхіту або емфіземи, двох захворювань легенях, що звичайно зустрічаються разом, при яких із часом відбувається звуження дихальних шляхів. Це приводить до обмеження повітряного потоку в легеню й з легені, яке розглядається як не повністю оборотне, і яке із часом може поступово погіршуватися. Куріння обумовлює 90 95 випадків СОРО у Європі й у Сполучених Штатах. Хоча
СОРО може розвитися не у всіх курців, але оцінки показують, що воно може розвитися в 20 95.
Коефіцієнти смертності в курців, що страждають від СОРО, вище, ніж у некурців, що страждають від СОРО. У курців проявляються також більш часто респіраторні симптоми (кашель, задишка і т.д.), і для них характерно більше порушення легеневої функції, ніж в некурців. Іншими факторами ризику є, наприклад, генетична чутливість (наприклад, дефіцит са1- антитрипсину, а також ділянці на хромосомі 4 поблизу ННІР і в ГАМ'ІЗА, і на хромосомі 15 в
СНЕМА і ІКЕВ2), попереднє захворювання на туберкульоз, забруднення повітря, зв'язане із професійною діяльністю вплив пилу й диму (присутні в повітрі частинки), вплив пасивного куріння й вдихання диму спалюваної біомаси. Поняття СОРО включає головним чином два споріднені захворювання: хронічний бронхіт і емфізему. Хронічний бронхіт являє собою запалення й в остаточному підсумку рубцювання слизової оболонки, що вистилає бронхіальні трубки. Коли бронхи запалюються та/або інфікуються, то в легені й з легенях може протікати менша кількість повітря, при цьому відхаркується значна кількість слизу або мокротиння.
Емфізема починається з руйнування альвеол (повітряні мішечки в легенях, у яких відбувається обмін кисню повітря на діоксид вуглецю, присутній у крові), обумовленого, зокрема, патологічною запальною відповіддю легені на шкідливі частинки або гази, головним чином, на тютюновий дим. Стінки повітряних мішечків є тонкими й тендітними. Ушкодження повітряних мішечків є необоротним і приводить до перманентних лакун у тканинах нижніх частинок легенях. Коли повітряні мішечки руйнуються, легені стають здатними передавати усе менше й менше кисню в кровоток, що викликає задишку. Легені втрачають також свою еластичність, яка важлива для підтримки дихальних шляхів у відкритому стані. У результаті пацієнт зазнає більших труднощів при видиху. Як при хронічному бронхіті, так і при емфіземі, обструкція й руйнування тканини, як правило, є перманентними прогресуючими. У пацієнтів з СОРО часто відбуваються загострення. Поняття "загострення" стосується погіршення симптомів або збільшення серйозності захворювання. Тривалість періоду загострення може змінюватися в широких межах - від декількох годин до декількох днів. Загострення можуть викликати симптоми, специфічні для посилення процесу дихання. Пацієнт може відчувати посилення задишки, у нього може мати місце продуктивний кашель зі зміненим складом мокротиння й жар.
Кількість мокротиння може збільшуватися або воно може ставати гнійним й змінювати колір.
Пацієнт може відчувати також неспецифічні симптоми, такі як нездужання, втому, безсоння, сонливість або депресію. Загострення СОРО часто викликаються інфекцією нижніх дихальних шляхів. Найпоширенішими причинами інфекції є: аеробні грампозитивні й грамнегативні бактерії, атипові бактерії, респіраторний вірус, риновірус, вірус грипу, К5М (респіраторний синтиціальний вірус) або комбінація патогенів. Обумовлені вірусами загострення є більш серйозними, більш тривалими, і вони асоційовані з більш високими рівнями запалення й втрати легеневої функції, ніж загострення, обумовлені іншими причинами (М/ей;іспа, 2004, РАТ5; зеетипоеї і ін., 2001, АМ. У. КССМ; Тап і ін., 2003, Ат. У. Мей. Ропаїдзоп і ін., 2000, Тпогах).
Кожний пацієнт, що страждає від СОРО, відчуває, ймовірно, від 1 до 4 загострень на рік. Хоча такі загострення відчувають багато пацієнтів, оцінки показують, що вони повідомляють лікаря тільки про приблизно 50 95 усіх епізодів. Часті загострення асоційовані з низькою якістю життя й більшими економічними проблемами.
Дослідження на моделях захворювання СОРО, присвячені індукованому 1-18 легеневому запаленню при індукованої сигаретним димом (С5) і індукованій пасивним курінням легеневій емфіземі, і запаленню і його асоціації з СОРО у курців, продемонстрували, що 1-18 і шляхи передачі сигналу 1-18 через І/-18Е; значно активуються при впливі сигаретного диму, що було встановлено на створені на тваринних моделях і шляхом вивчення запалення й збільшення повітряних просторів у легенях людини при індукованої сигаретним димом легеневій емфіземі.
Результати підтверджують важливу роль альвеолярних макрофагів як основне клітинне джерело вивільнення ЇЇ -18.
Встановлено, що 1-18 індукує ремоделювання дихальних шляхів і судин у трансгенних за
І/-18-індуцибельним геном, специфічним для легенях, мишей, а також запалення тканини, (610) емфізему, метаплазію слизової оболонки й гіпертрофію правого шлуночка серця.
Крім того, було встановлено, що 1/-18 індукує емфізему й цитотоксичну відповідь за допомогою ІПпу-залежного механізму, фіброзне ремоделювання дихальних шляхів, метаплазію слизової оболонки й ремоделювання судин за допомогою І-17А- ї І/-13-залежного шляху.
Існують важливі взаємодії між цими шляхами, при яких має місце ІІ -18-обумовлена індукція ІЇ - 13 за допомогою 1І--17А-залежного механізму й взаємна негативна регуляція ІЄМу- ії І--17АЛІ - 13-відповідей. Отже, ІІ -18 відіграє центральну роль у модуляції багатьох запальних каскадів.
Системні рівні І/-18 в організмі пацієнтів 3 СОРО дозволяють припустити, що джерелом присутнього в кровотоці І--18 при СОРО є альвеолярні макрофаги, було встановлено, що в пацієнтів з СОРО підвищені рівні І--18 у кровотоці й у мокротинні, що утворюється.
Підвищені рівні І/-18 при супутніх з СОРО захворюваннях, ймовірно, асоційовані із системним запаленням.
Крім того, була встановлена виражена кореляція між рівнями ЇЇ -18 у сироватці й легеневою функцією.
У цілому, результати неклінічних і клінічних досліджень переконливо свідчать на користь інгібування/нейтралізації І/-18 як потенційної мішені, що передує процесу, що дозволяє попереджати або обмежувати як деструктивні, так і ремоделюючі процеси, які, як правило, приводять до прояву й розвитку захворювання СОРО.
На основі результатів проведених в останні роки клінічних досліджень рівнів ІС-18 у кровотоці й мокротинню пацієнтів з СОРО встановлено, що рівні ІІ -18 у легких пацієнтів з СОРО значиме підвищені й корелюють із серйозністю захворювання.
Дані про присутність І/-18 у мокротинні пацієнтів з СОРО дозволяють припустити, що альвеолярні макрофаги є основним джерелом І/-18 при СОРО і що має місце значима понадекспресія ІІ -18 у легенях у пацієнтів з СОРО у порівнянні з контролями.
Проведені в останні роки дослідження ролі інфламасоми МІКРЗ у стимулюванні активації каспази-1 після вивільнення зрілої форми прозапальних цитокінів І--1Б ї 1/-18 дозволили додатково вивчити впливу тютюнового диму на запалення дихальних шляхів (КабвігісК і ін., 2013).
Було проведене дослідження активації каспази-ї і вивільнення ІЇ/-18 на мишах, яких піддавали впливу сигаретного диму двічі на день (ЕКоп і ін., 2011).
На основі порівняння впливу тютюнового диму й звичайного повітря була продемонстрована індукована димом підвищувальна регуляція ІІ -18 у результаті активації каспази-1.
У цілому, І--18 являє собою переважну мішень, що передує процесу, для перспективних терапевтичних засобів проти СОРО, що дозволяють перешкоджати деструктивним і ремоделюючим процесам в уражених СОРО легенях, і тому є перспективним кандидатом для підходу до лікування СОРО, що модифікує хворобу.
Тому в УМО 2008/150431 Аї запропоновано лікувати СОРО і асоційовані супутні захворювання, що виникають у результаті підвищення рівнів І/-18, ІРМ-у або РКК в індивідуумів, що страждають від СОРО асоційованих супутніх захворювань шляхом введення вказаним індивідуумам інгібітора І--18, інгібітора ІІ -18Ка і інгібітора ІРМУ, інгібітора РКК і будь- якої їх комбінації.
Інгібування І/-18, наприклад, моноклональними антитілами, мішенню яких є передача сигналу І--18, шляхом блокади рецептора приводить до тривалої дії, обумовленої тривалим часом напівжиття вказаних агентів, при цьому вони впливають не тільки на шкідливі види активності І-18, але також впливають і на корисні з погляду захисту хазяїна ефекти, приводячи тим самим до небажаних побічних дій з погляду відповіді, спрямованої на патогени (віруси, бактерії, гриби й інші паразити), у результаті пригнічення ІЕМ-гамма й хелперних Т-лімфоцитів типу 1.
При створенні даного винаходу несподівано було встановлено, що вказаних небажаних побічних дій можна уникнути за допомогою альтернативного підходу, а саме, шляхом введення
І/-18-зв'язувального білка (1І-18ВР), що зустрічається в природніх умовах, який має високу афінністю зв'язування з інтерлейкіном 18 (1-18) і принципово іншим механізмом дії у відношенні
І/-18 у порівнянні, наприклад, з відомими в даній галузі моноклональними антитілами.
У конкретному варіанті здійснення винаходу ІІ -18-зв'язувальний білок (1І/-18ВР) має афінністю зв'язування, що становить від 20 до 30 пМ за даними вимірювань за допомогою обладнання Віасоге, як продемонстровано в прикладі 4.4.2.
Таким чином, один з варіантів здійснення даного винаходу стосується ІІ-18-зв'язувальної молекули, яка специфічно зв'язується з вільним ІЇІ--18 і не має перехресної реактивності із ІІ -18, що входять у комплекс (надалі в даному описі позначена як "специфічно зв'язувальна вільна І - 18 молекула"), насамперед специфічно зв'язувальної вільної Ії -18 молекули, що представляє (610) собою інгібітор 1-18, який знижує та/або усуває зв'язування вільного 1-18 з його рецептором
(надалі в даному описі позначений як "інгібітор 1-18"), насамперед І/-18ВР, призначеної для застосування при лікуванні асоційованого з ІЇ-18 захворювання або порушення в індивідуума, у якого діагностовано наявність аномальних рівнів вільного 1/-18 та/або аномального співвідношення вільний І/-18/ЛІ/-18В8Р у загальній воді організму в порівнянні з рівнями в загальній воді організму здорового контрольного індивідуума.
Зокрема, вказаний аномальний рівень вільного ІІ-18 у загальній воді організму перевищує рівень у загальній воді організму здорового індивідуума на 5 Фо, 10 95, 20 95, ЗО Фо, 40 90, 50 Фо, 6О оо, 70 У, 80 95, 90 9, 100 95 або більше ніж на 100 95.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу запропонована специфічно зв'язувальна вільна І-18 молекула, насамперед інгібітор ІІ-18, насамперед ІІ--18ВР, для застосування згідно із даним винаходом й згідно зі способами, представленими в даному описі, де вказані аномальні рівні вільного І/-18 у зразках, взятих з організму, насамперед у загальній воді організму, визначені із застосуванням 1 -18-зв'язувальної молекули, насамперед, 1 -18- зв'язувального білка (1І-18ВР) або антитіла, які специфічно зв'язуються з вільним ІЇ--18, але не з
І/-18, що входять у комплекс, згідно із даним винаходом й згідно зі способами, представленими в даному описі в конкретних варіантах здійснення винаходу.
Крім того, в одному з варіантів даного винаходу запропонована специфічно зв'язувальна вільна І/-18 молекула, насамперед інгібітор І--18, насамперед І/-18ВР, для застосування, описаного в одному з попередніх варіантів здійснення винаходу, у якому індивідуум, що підлягає лікуванню, належить до групи індивідуумів, у яких були виявлені підвищені рівні вільного І/-18 та/або аномальне співвідношення вільний ІІ -18/ЛІ/-18ВР у зразках, взятих з організму, насамперед, у зразку, вибраному із групи, яка складається з рідини бронхоальвеолярного лаважа (ВАГ Е), рідин кровоносної системи, секреторних рідин, біопсії й гомогенізованої тканини, насамперед, сироватки, сечі, сліз, слини, жовчі, поту, продуктів, які виділяються, продуктів, які видихаються, мокротиння, бронхоальвеолярної рідини, секрету сальних залоз, клітинних, залозистих, слизових і тканинних виділень, у порівнянні з рівнями в зразках, взятих з організму здорових індивідуумів.
Вказані підвищені рівні вільного ІЇ/-18 у зразку, взятому з організму хворого пацієнта або індивідуума, становлять 25 пг/мл і аж до 10000 пг/мл або вище. Зокрема, вказані підвищені рівні вільного ІІ-18 у зразку, взятому з організму хворого пацієнта або індивідуума, знаходяться у межах від 25 пг/мл до 10000 пг/мл, насамперед у межах від 100 пг/мл до 10000 пг/мл, насамперед у межах від 200 пг/мл до 10000 пг/мл, насамперед у межах від 300 пг/мл до 10000 пг/мл, насамперед у межах від 400 пг/мл до 10000 пг/мл, насамперед у межах від 500 пг/мл до 10000 пг/мл, насамперед у межах від 600 пг/мл до 10000 пг/мл, насамперед у межах від 700 пг/мл до 10000 пг/мл, насамперед у межах від 800 пг/мл до 10000 пг/мл, насамперед у межах від 900 пг/мл до 10000 пг/мл, насамперед у межах від 1000 до 10000 пг/мл, насамперед у межах від 1500 пг/мл до 10000 пг/мл, насамперед у межах від 2000 пг/мл до 10000 пг/мл, насамперед у межах від 3000 пг/мл до 10000 пг/мл, насамперед у межах від 4000 пг/мл до 10000 пг/мл, насамперед у межах від 5000 пг/мл до 10000 пг/мл. Кількість вільного ІЇ/-18 у сироватці здорового індивідуума, насамперед здорової людини, становить «5 пг/мл, насамперед «4 пг/мл, насамперед «1 пг/мл, насамперед «0,5 пг/мл, насамперед, знаходиться нижче межі виявлення.
Ще одним об'єктом даного винаходу є специфічно зв'язувальна вільна ІЇ/-18 молекула, насамперед, інгібітор І-18, насамперед, І/-18ВР, призначена для застосування за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, у якому вказане асоційоване з 1ІІ/-18 захворювання або порушення являє собою захворювання або порушення, вибране із групи, яка складається із хвороби Стіла дорослих, хвороби Стіла дітей, хронічного обструктивного захворювання легень (СОРБО), зв'язаного із трансфузією ушкодження легенях, бронхолегеневої дисплазії (ВРО), респіраторного дистрес-синдрому дорослих (АКО5), інтерстиціальної хвороби легень (І), ідіопатичного легеневого фіброзу, муковісцидозу, легеневої артеріальної гіпертензії, астми, бронхоектазу, серцевої недостатності, аміотрофічного бічного склерозу (АГ 5), синдрому сухого ока (ОБО), кератиту, виразки й стирання рогівки, неоваскуляризації рогівки, патологічної внутрішньоочної неоваскуляризації, іриту, глаукоми, дегенерації жовтої плями, синдрому
Шегрена, аутоіїмунного увеїту, хвороби Бехчета, кон'юнктивіту, алергічного кон'юнктивіту, дерматиту повіки, діабету типу 2, хвороби жирної печінки неалкогольної групи (МАРІО), стеатогепатиту, трансплантації солідного органу й гематологічної трансплантації, ушкодження, викликаного ішемією-реперфузією, сімейної середземноморської лихоманки, періодичних синдромів, асоційованих з рецептором 1 фактора некрозу пухлини, кріопірин-асоційованих періодичних синдромів лихоманки, гіпер-І90-синдромів, подагри, синдрому Шнітцлера, гранулематозу Вегенера, що називається також гранулематозом з поліангіїтом (ОРА), (610) тиреоїдиту Хашимото, хвороби Крона, неспецифічного виразкового коліту, зв'язаних з імуноглобуліном-4 (Ід04) захворювань і терапій на основі стовбурових клітин.
У конкретному варіанті здійснення даного винаходу запропонована специфічно зв'язувальна вільна І/-18 молекула, насамперед інгібітор ІЇ/-18, насамперед І/-18ВР, призначена для застосування за одним 3 попередніх варіантів здійснення винаходу, у якому вказане асоційоване з ІЇ-18 захворювання або порушення індуковане курінням або впливом пасивного куріння, насамперед, впливом тютюнового диму.
В іншому конкретному варіанті здійснення даного винаходу запропонована специфічно зв'язувальна вільна 1-18 молекула, насамперед інгібітор 1-18, насамперед 1-188Р, призначена для застосування за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, у якому вказане асоційоване з ІЇ-18 захворювання або порушення індуковане вірусною інфекцією.
Наступним об'єктом даного винаходу є специфічно зв'язувальна вільна ІЇ/-18 молекула, насамперед інгібітор І/-18, насамперед І/-18ВР, призначена для застосування за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, у якому вказане асоційоване з ІІЇ-18 захворювання або порушення являє собою індукований ІЇ-18 системний прояв запалення й асоційованих супутніх захворювань, вибраних із групи, яка складається з емфіземи, запалення тканин, деструкції тканин, резекції легені, зникнення судин, апоптозу ендотеліальних клітин, метаплазії слизової оболонки, гіпертрофії серця, зниження рівня МЕСЕ у тканині легень, втрати легеневих судин, мускуляризації судин, ремоделювання судин, відкладання колагену, наявності патологічних шарів еластину в легенях, фіброзного ремоделювання дихальних шляхів, збільшення повітряного простору, хронічного ремоделювання дихальних шляхів і легеневих судин і зниження легеневої функції.
Наступним об'єктом даного винаходу є специфічно зв'язувальна вільна 1-18 молекула, насамперед інгібітор І/-18, призначена для застосування за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, яка являє собою антитіло, насамперед антитіло, що володіє специфічністю у відношенні вільного 1/-18, насамперед антагоністичне антитіло, яке попереджає зв'язування вільного ІІ -18 з рецептором 1-18, насамперед зв'язування вільного ІІ - 18 з ІІ -18Ка.
І/-18-специфічне антитіло, запропоноване в даному винаході, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне йому антитіло або його фрагменти, зв'язується з І/-18 у сайті
З0 зв'язування ІІЇ-18ВР або поблизу сайту зв'язування ІІ-18ВР, або являє собою конформаційне антитіло, яке зв'язується принаймні із двома епітопами на молекулі І//-18, що містять амінокислоти, що не є суміжними, які зближаються одна з одною у тривимірній конформації й взаємодіють із паратопом рецептора таким чином, що сайт зв'язування ІІ -18ВР на молекулі ІІ - 18 виявляється блокованим.
В одному з варіантів здійснення винаходу ІІ -18-специфічне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його фрагменти, запропоноване в даному винаході й описане в різних варіантах здійснення винаходу, представлених у даному описі, зв'язується з вільним білком ІІ--18, але не зв'язується з комплексами ІІ -18/І -188Р.
Зокрема, І/-18-специфічне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його фрагменти, запропоноване в даному винаході характеризується перехресною реактивністю з комплексом І--18/І-18ВР, що становить від «0,01 до х0,05 95, насамперед від 0,1 до х0,2 96, насамперед від «0,2 до «0,5 95, насамперед від «0,5 до «1 9о, насамперед від «1 до х2 90, за даними аналізу за допомогою ЕГІЗА в умовах конкуренції.
У конкретному варіанті здійснення винаходу ІІ -18-специфічне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його фрагменти, запропоноване в даному винаході, характеризується перехресною реактивністю з комплексом І--18/І -18ВР, що становить «0,1 Фо за даними аналізу за допомогою ЕГІЗА в умовах конкуренції.
В одному з варіантів здійснення винаходу ІІ -18-специфічне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його фрагменти, описане в одному з попередніх варіантів здійснення винаходу, стерично перешкоджає зв'язуванню ІІ--188Р з 1І--18.
Ще в одному з варіантів здійснення винаходу ІІ -18-специфічне антитіло, включаючи будь- яке функціонально еквівалентне антитіло або його фрагменти, описане в одному з попередніх варіантів здійснення винаходу, специфічно зв'язується з одним епітопом, комбінацією двох епітопів або комбінацією З епітопів, що містяться в послідовності, вибраній із групи послідовностей, які представлені в ЗЕО ІЮО МО: 1, БЕО ІЮО МО: 2 ії БЕО ІО МО: З відповідно.
У конкретному варіанті здійснення винаходу антитіло, запропоноване у винаході, специфічно зв'язується з одним епітопом, що міститься в послідовності, вибраній із групи послідовностей, які представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, БЕО ІО МО: 2 і БЕО ІЮО МО: 3.
В іншому конкретному варіанті здійснення винаходу антитіло, запропоноване у винаході, (610) специфічно зв'язується із двома епітопами, що містяться в послідовності, вибраній із групи послідовностей, які представлені в ЗЕО ІЮО МО: 1, БЕО ІО МО: 2 ії БЕО ІО МО: З відповідно.
Зокрема антитіло зв'язується із двома епітопами, що містяться в послідовності (а) «ЕО ІЮ
МО: 1 ї ЗЕО ІЮ МО: 2 відповідно, (б) 5ЕО ІЮ МО: 1 ії 5ЕО ІЮ МО: З відповідно, (в) зЗЕО ІЮ МО: 2 і
ЗЕО ІЮ МО: З відповідно.
В іншому конкретному варіанті здійснення винаходу антитіло, запропоноване у винаході, специфічно зв'язується із трьома епітопами, що містяться в послідовності, яка представлена в
ЗЕО ІЮО МО: 1, БЕО ІЮО МО: 2 і 5ЕО ІЮО МО: З відповідно.
В одному з варіантів здійснення даного винаходу запропоноване ІІ -18-специфічне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його фрагменти, описане в одному з попередніх варіантів здійснення винаходу, де антитіло специфічно зв'язується з одним епітопом, комбінацією двох епітопів або комбінацією трьох епітопів, вибраних із групи, яка складається з БЕО ІЮ МО: 4, 5ЕО ІЮ МО: 5 і 5ЕО ІЮО МО: 6.
Зокрема, даний винахід стосується також вказаного І-18-специфічного антитіла, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його фрагменти, де вказаний епітоп має послідовність, яка ідентична на 90 95, 91 95, 92 95, 93 9», 94 90, 95 95, 96 Фо, 97 9, 98 95, 99 95 або 100 95 до послідовності, представленої в ЗЕО ІЮ МО: 4, 5ЕО ІО МО: 5 або 5ЕО ІЮ МО: 6.
У конкретному варіанті здійснення винаходу антитіло, запропоноване у винаході, специфічно зв'язується з одним епітопом, що міститься в послідовності, вибраній із групи послідовностей, представлених в 5ЗЕО ІЮ МО: 4, БЕО ІЮО МО: 5 і БЕО ІЮ МО: 6.
В іншому конкретному варіанті здійснення винаходу антитіло, запропоноване у винаході, специфічно зв'язується із двома епітопами, що містяться в послідовності, вибраній із групи послідовностей, представлених в 5ЗЕО ІЮ МО: 4, БЕО ІЮО МО: 5 і БЕО ІЮ МО: 6.
Зокрема, антитіло зв'язується із двома епітопами, що містяться в послідовності (а) ЗЕО ІЮ
МО: 4 ії ЗЕО ІЮО МО: 5 відповідно, (б) ЗЕО ІЮО МО: 4 і 5ЕО ІО МО: 6 відповідно (в) 5ЕО ІЮО МО: 5 і
ЗЕО ІЮ МО: 6 відповідно.
В іншому конкретному варіанті здійснення винаходу антитіло, запропоноване у винаході, специфічно зв'язується із трьома епітопами, що містяться в послідовності зЗЕО ІЮ МО: 4, 5ЕО ІЮ
МО: 5 і БЕО ІЮ МО: 6 відповідно.
У конкретному варіанті здійснення винаходу антитіло, запропоноване в даному винаході, яке презентовано в даному описі в різних варіантах здійснення винаходу, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його антигензв'язувальну ділянку, містить принаймні одну, принаймні дві або всі три гіперваріабельні ділянки (СОК) варіабельної ділянки легкого ланцюга, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 10, 12, 14, 16, 17, 19, 22, 24 і 26 відповідно, та/або принаймні одну, принаймні дві або всі три гіперваріабельні ділянки (СОК) варіабельної ділянки важкого ланцюга, представлені в ЗЕО ІЮО МО: 9, 11, 13, 15, 18, 20, 21, 23 і 25 відповідно, де вказане антитіло, еквівалентне антитіло або його антигензв'язувальна ділянка зв'язується з вільним білком І--18, насамперед у сайті зв'язування ІІ -18ВР або поблизу сайту зв'язування ЇЇ - 188Р, але не зв'язується з комплексами ІІ -18/ЛІ -188ВР.
Зокрема, антитіло, запропоноване в даному винаході, яке презентовано в даному описі в різних варіантах здійснення винаходу, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його антигензв'язувальну ділянку, містить гіперваріабельні ділянки (СО) варіабельної ділянки легкого ланцюга, представлені в ЗЕО ІЮО МО: 10, 12, 14, 16, 17, 19, 22, 24 і 26 відповідно, і гіперваріабельні ділянки (СОМ) варіабельної ділянки важкого ланцюга, представлені в 560 ІЮ МО: 9, 11, 13, 15, 18, 20, 21, 23 і 25 відповідно, де вказане антитіло, еквівалентне антитіло або його антигензв'язувальна ділянка зв'язується з вільним білком І--18, насамперед у сайті зв'язування І/-188Р або поблизу сайту зв'язування ІІ/-18ВР, але не зв'язується в якому-небудь значному ступені з комплексами ІІ -18/ЛІ -188ВР.
У конкретному варіанті здійснення винаходу антитіло, запропоноване в даному винаході, яке презентовано в даному описі в різних варіантах здійснення винаходу, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його антигензв'язувальну ділянку, містить принаймні одну, принаймні дві або всі три гіперваріабельні ділянки (СОК) варіабельної ділянки легкого ланцюга, представлені на Фіг. 11, та/лабо принаймні одну, принаймні дві або всі три гіперваріабельні ділянки (СОК) варіабельної ділянки важкого ланцюга, представлені на Фіг. 11, де вказане антитіло, еквівалентне антитіло або його антигензв'язувальна ділянка зв'язується з вільним білком ІІ-18, насамперед у сайті зв'язування ІІ -18ВР або поблизу сайту зв'язування ІІ - 188Р, але не зв'язується з комплексами ІІ -18/ЛІ -188ВР.
Зокрема, антитіло, запропоноване в даному винаході, яке презентовано в даному описі в різних варіантах здійснення винаходу, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його антигензв'язувальну ділянку, містить гіперваріабельні ділянки (СОК) (610) варіабельної ділянки легкого ланцюга, представлені на Фіг. 11, і гіперваріабельні ділянки (СОК)
варіабельної ділянки важкого ланцюга, представлені на Фіг. 11, де вказане антитіло, еквівалентне антитіло або його антигензв'язувальна ділянка зв'язується з вільним білком ІЇ--18, насамперед у сайті зв'язування І/-188Р або поблизу сайту зв'язування ІІ/-18ВР, але не зв'язується в якому-небудь значному ступені з комплексами ЇЇ -18/ЛІ -188ВР.
У конкретному варіанті здійснення винаходу гіперваріабельні ділянки (СОК) визначають згідно із системою нумерації залишків варіабельного домена, запропонованої Кеботом.
В іншому конкретному варіанті здійснення винаходу гіперваріабельні ділянки (СОК) визначають згідно із системою нумерації залишків варіабельного домена, запропонованої Хотіа.
В іншому конкретному варіанті здійснення винаходу гіперваріабельні ділянки (СОК) визначають за допомогою системи ІМОТ.
Антитіло, запропоноване в даному винаході, яке презентовано в даному описі в різних варіантах здійснення винаходу, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його антигензв'язувальну ділянку, містить наступні гіперваріабельні ділянки (СОК): а. СОМ1, СОК2 ії СОК З варіабельної ділянки важкого ланцюга, які мають послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 27, 5ЕО ІЮ МО: 28 і БЕО ІЮ МО: 29 відповідно; і СОКІ, СОК2 і СОК
З варіабельної ділянки легкого ланцюга, які мають послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 30, 5ЕО ІЮ МО: 31 і 5ЕО ІО МО: 32 відповідно; або б. СОК1, СОК2 ії СОК 3 варіабельної ділянки важкого ланцюга, які мають послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 33, 5ЕО ІЮ МО: 34 і 5ЕО ІЮ МО: 35 відповідно; і СОКІ, СОК2 і СОК
З варіабельної ділянки легкого ланцюга, які мають послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 36, 5ЕО ІО МО: 37 і БЕО ІЮ МО: 38 відповідно; або в. СОКІ, СОК2 і СОК 3 варіабельної ділянки важкого ланцюга, які мають послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 39, 5ЕО ІЮ МО: 40 ії БЕО ІЮ МО: 41 відповідно; і СОКІ, СОК2 і СОК
З варіабельної ділянки легкого ланцюга, які мають послідовність, представлену в 5ЕО ІЮ МО: 42, ЗЕО ІЮО МО: 43 і 5ЕО ІЮО МО: 44 відповідно; або г. СОКІ, СОМ2 ї СОК З варіабельної ділянки важкого ланцюга, які мають послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 45, 5ЕО ІЮ МО: 46 і 5ЕО ІЮ МО: 47 відповідно; і СОК1, СОК2 і СОК
З варіабельної ділянки легкого ланцюга, які мають послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 48, ЗЕО ІЮО МО: 49 і БЕО ІЮО МО: 50 відповідно; або д. СОМК1, СОК2 ї СО З варіабельної ділянки важкого ланцюга, які мають послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 45, 5ЕО ІЮ МО: 46 і 5ЕО ІЮ МО: 47 відповідно; і СОКІ, СОК2 і СОК
З варіабельної ділянки легкого ланцюга, які мають послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 51, БЕО ІЮ МО: 52 і БЕО ІО МО: 53 відповідно; або е. СОМ1, СОК2 ї СОК З варіабельної ділянки важкого ланцюга, які мають послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 54, БЕО ІЮО МО: 55 БЕО ІО МО: 56, відповідно; і СОКІ, СОК2 і СОК З варіабельної ділянки легкого ланцюга, які мають послідовність, представлену в 5ХЕО ІЮ МО: 57, 5ЕО ІЮ МО: 58 і 5ЕО ІО МО: 59 відповідно; або є. СОКІ, СОМ2 і СОК 3 варіабельної ділянки важкого ланцюга, які мають послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 60, 5ЕО ІЮ МО: 61 і 5ЕО ІЮ МО: 62 відповідно; і СОКІ, СОК2 і СОК
З варіабельної ділянки легкого ланцюга, які мають послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 66, ЗЕО ІЮО МО: 67 і 5ЕО ІЮ МО: 68 відповідно; або ж. СОКІ, СОК2 ї СОР З варіабельної ділянки важкого ланцюга, які мають послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 63, 5ЕО ІЮ МО: 64 і 5ЕО ІЮ МО: 65 відповідно; і СОКІ, СОК2 і СО
З варіабельної ділянки легкого ланцюга, які мають послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 66, ЗЕО ІЮО МО: 67 і 5ЕО ІЮ МО: 68 відповідно; або з. СОМК1, СОК2 і СОК 3 варіабельної ділянки важкого ланцюга, які мають послідовність, представлену в ЗЕО ІО МО: 69, 5ЕО ІЮ МО: 70 і БЕО ІО МО: 71 відповідно; і СОМ, СОК2 і СОК
З варіабельної ділянки легкого ланцюга, які мають послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 72, 5ЕО ІЮ МО: 73 і 5ЕО ІЮО МО: 74 відповідно; або и. СОКІ, СОМ2 ї СОК 3 варіабельної ділянки важкого ланцюга, які мають послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 75, 5ЕО ІЮ МО: 76 і 5ЕО ІЮ МО: 77 відповідно; і СОКІ, СОК2 і СОК
З варіабельної ділянки легкого ланцюга, які мають послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 78, 5ЕО ІЮО МО: 79 і БЕО ІО МО: 80 відповідно. і СОК1, СОК2 ії СОК 3 варіабельної ділянки важкого ланцюга, які мають послідовність, представлену на Фіг. 11; і СОК1, СОК2 і СО З варіабельної ділянки легкого ланцюга, які мають послідовність, представлену на Фіг. 11.
В одному з варіантів здійснення винаходу антитіло має варіацію в одній або декількох послідовностях СОК, ступінь якої така, що антитіло, що містить вказані варіанти СОК, усе ще має специфічну зв'язувальну активність, властиву антитілу, запропонованому в даному (610) винаході, який характеризується тим, що зв'язується з вільним білком ІІ -18, насамперед у сайті зв'язування ІІ -18ВР або поблизу сайту зв'язування ІІ -18ВР, але не зв'язується з комплексами
І/-18/ЛІ-188Р.
В іншому конкретному варіанті здійснення винаходу вказане антитіло являє собою людське або гуманізоване антитіло, насамперед людське або гуманізоване антитіло, у якому СОК, вбудовані в людський "каркас" антитіла, походять із одного або декількох людського(их) імуноглобуліну(ів).
Ще в одному конкретному варіанті здійснення винаходу запропоноване антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його антигензв'язувальну ділянку, що містить принаймні варіабельну ділянку легкого ланцюга, послідовність якої ідентична на 75 9, 80 95, 82 Фо, 83 Фо, 84 95, 85 У, 86 Уо, 87 90, 88 У, 89 Фо, 90 У, 91 Ус, 92 Фо, 93 90, 94 95, 95 Фо, 96 о, 97 ЗУ», 98 Фо, 99 95, 100 95 до послідовності, представленої в ЗЕО ІЮ МО: 10, 12, 14, 16, 17, 19, 22, 24, 26 і на Фіг. 11 відповідно та/або принаймні варіабельну ділянку важкого ланцюга, послідовність якої ідентична на 75 95, 80 Фо, 82 Фо, 83 Уо,84 90, 85 Ус, 86 Фо, 87 Фо, 88 о, 89 то, 90 то, 91 зо, 92 то, 93 то, 94 то, 95 то, 96 то, 97 то, 98 то, 99 то, 100 95 до послідовності, представленої в ЗЕО ІЮО МО: 9, 11, 13, 15, 18, 20, 21, 23, 25 і на Фіг. 11 відповідно, де вказане антитіло, еквівалентне антитіло або його антигензв'язувальна ділянка зв'язується з вільним білком 1-18, насамперед у сайті зв'язування ІІ -18ВР або поблизу сайту зв'язування ІІ -188Р, але не зв'язується з комплексами 1 -18/І-188Р.
Ще в одному конкретному варіанті здійснення винаходу запропоноване антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його антигензв'язувальну ділянку, що містить принаймні варіабельну ділянку легкого ланцюга, послідовність якої ідентична на 75 9, 80 95, 82 У, 83 9,84 У, 85 90, 86 ую, 87 Фо, 88 95, 89 95, 90 У, 91 90, 92 У, 93 Ус, 94 Уо, 95 У, 96 90, 97 ЗУ», 98 Фо, 99 95, 100 95 до послідовності, представленої в ЗЕО ІЮ МО: 10, 12, 14, 16, 17, 19, 22, 24, 26 і на Фіг. 11 відповідно, та/або принаймні варіабельну ділянку важкого ланцюга, послідовність якої ідентична на 75 95, 80 95, 82 95, 83 90,84 95, 8595, 86 95, 87 Ус, 88 бо, 89 9о, 90 то, 91 то, 92 то, 93 то, 94 то, 95 то, 96 то, 97 то, 98 то, 99 то, 100 95 до послідовності, представленої в ЗЕО ІЮО МО: 9, 11, 13, 15, 18, 20, 21, 23, 25 і на Фіг. 11 відповідно, за умови, що послідовності СОР. варіабельної ділянки легкого ланцюга та/або варіабельної ділянки важкого ланцюга збережені в незміненому вигляді й де вказане антитіло, еквівалентне антитіло або його антигензв'язувальна ділянка зв'язується з вільним білком ІІ-18, насамперед у сайті зв'язування
І. -188Р або поблизу сайту зв'язування ІІ -188ВР, але не зв'язується з комплексами ІІ -18/І -188ВР.
В одному з варіантів здійснення даного винаходу запропоноване ІІ -18-специфічне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його фрагменти, для застосування за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, де вказане антитіло або його фрагмент являє собою моноклональне антитіло або поліклональне антитіло.
У конкретному варіанті здійснення даного винаходу запропоноване 1 -18-специфічне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його фрагменти, для застосування за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, де вказане антитіло або його фрагмент являє собою химерне, одноланцюгове, біспецифічне антитіло, антитіло із трансплантованими ділянками мавпячого антитіла, людське або гуманізоване антитіло.
Зокрема, вказане антитіло являє собою гуманізоване антитіло, насамперед гуманізоване антитіло, у якому певні амінокислоти в каркасній ділянці й константних доменах варіабельних ділянок важкого й легкого ланцюга та/або константних ділянках важкого й легкого ланцюга піддані мутації для уникнення або усунення імунної відповіді в людини.
Зокрема, І/-18-специфічне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його антигензв'язувальну ділянку, запропоноване в даному винаході, характеризується перехресною реактивністю з комплексом І/-18/ЛІ/-18ВР, що становить від 0,01 до «0,05 95, насамперед від «0,1 до «0,2 95, насамперед від «0,2 до «0,5 96, насамперед від «0,5 до «1 95, насамперед від «1 до х2 95, за даними аналізу методом ЕГІЗА в умовах конкуренції.
У конкретному варіанті здійснення винаходу ІІ -18-специфічне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його антигензв'язувальну ділянку, запропоноване в даному винаході, характеризується перехресною реактивністю з комплексом 1І--18/І -188ВР, що становить х0,1 95 за даними аналізу методом ЕГ ІЗА в умовах конкуренції.
В іншому конкретному варіанті здійснення даного винаходу запропоноване ІІ -18-специфічне антитіло, включаючи функціонально еквівалентне антитіло або його фрагменти, представлене в одному з попередніх варіантів здійснення винаходу, де вказане антитіло або його фрагмент зв'язується з людським І1Ї--18.
Ще одним об'єктом даного винаходу є ІЇ/-18-специфічне антитіло, включаючи будь-яке (610) функціонально еквівалентне антитіло або його фрагменти, представлене в одному з попередніх варіантів здійснення винаходу, який знижує зв'язування ІІ -18 із субодиницею рецептора 1-18 альфа (1/-18Ка) і бета (11/-18КД8), насамперед зв'язування з І/-18Ка, принаймні на 5 95, насамперед, принаймні на 10 95, насамперед, принаймні на 15 95, насамперед, принаймні на 20 95, насамперед, принаймні на 25 95, насамперед, принаймні на 30 95, насамперед, принаймні на 4095, насамперед, принаймні на 45 95, насамперед, принаймні на 50 95, насамперед, принаймні на 5595, насамперед, принаймні на 6095, насамперед, принаймні на 65 95, насамперед, принаймні на 70 95, насамперед, принаймні на 75 95, насамперед, принаймні на 80 95, насамперед, принаймні на 85 95, насамперед, принаймні на 90 95, насамперед, принаймні на 9595, насамперед, принаймні на 96 9565, насамперед, принаймні на 97 95, насамперед, принаймні на 98 95, насамперед, принаймні на 99 95, насамперед, принаймні на 100 95.
Наступним об'єктом даного винаходу є специфічно зв'язувальна вільна 1-18 молекула, насамперед інгібітор І/-18, насамперед 1/-18ВР, насамперед 1 -18-специфічне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його фрагменти, представлене в одному з попередніх варіантів здійснення винаходу, для застосування при лікуванні асоційованого з 1/-18 захворювання або порушення в популяції індивідуумів, у яких діагностовано наявність аномальних рівнів вільного ІЇ-18 та/або аномального співвідношення вільний І--18/ЛІ-18ВР у зразках, взятих з організму, насамперед у загальній воді організму, у порівнянні з рівнями в загальній воді організму здорового контрольного індивідуума, де вказана специфічно зв'язувальна вільна ІІ -18 молекула, інгібітор, ІІ -188ВР або ІІ -18-специфічне антитіло або його фрагмент нейтралізує дія вільного ІЇ-18 за допомогою обмеження або попередження зв'язування ІІ -18 з рецептором ІІ--18 (ІІ -18К), насамперед зв'язування вільного ІЇ--18 з ІІ -18Ка.
В одному з варіантів здійснення даного винаходу запропоноване ІІ -18-специфічне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його фрагменти, представлене в одному з попередніх варіантів здійснення винаходу, де вказане антитіло або його фрагменти а) специфічно зв'язується(ються) з одним епітопом, комбінацією двох епітопів або комбінацією З епітопів, який(ї) міститься (яться) у послідовності, вибраній із групи послідовностей, представлених в ЗЕО ІЮ МО: 1, 5ЕО ІЮО МО: 2 і БЕО ІЮО МО: 3; та/або б) специфічно зв'язується(ються) з епітопом, послідовність якого ідентична на 90 95, 91 Об, 92 96, 93 У, 94 95, 95 95, 96 Уо, 97 95, 98 95, 99 95 або 100 95 до послідовності, представленої в зо ЗЕО ІЮ МО: 4, ЗЕО ІЮ МО: 5 або ЗЕОІО МО: 6; і в) специфічно зв'язується(ються) з І/-18 у сайті зв'язування ІЇ/-188Р або поблизу сайту зв'язування ІІ -188Р; і г) специфічно зв'язується(ються) з вільним білком ІІ -18, але не з комплексами ІІ -18/І -188ВР; і 35 д) створює(ют) стеричну перешкоду для зв'язування ІІ -188Р з ІІ -18; і е) знижує(ють) зв'язування І/-18 з рецептором 1-18, насамперед зв'язування з ІІ/-18Ка принаймні на 595, насамперед, принаймні на 1095, насамперед, принаймні на 15 95, насамперед, принаймні на 20 95, насамперед, принаймні на 25 95, насамперед, принаймні на 96, насамперед, принаймні на 40 95, насамперед, принаймні на 45 95, насамперед, принаймні на 5095, насамперед, принаймні на 55 9565, насамперед, принаймні на 60 95, насамперед, принаймні на 6595, насамперед, принаймні на 7095, насамперед, принаймні на 75 95, насамперед, принаймні на 80 95, насамперед, принаймні на 85 95, насамперед, принаймні на 90 95, насамперед, принаймні на 95 95, насамперед, принаймні на 96 95, насамперед, принаймні на 97 95, насамперед, принаймні на 98 95, насамперед, принаймні на 99 95, насамперед, принаймні на 100 95.
Зокрема, конкретно визначене вище антитіло характеризується перехресною реактивністю з комплексом І--18/І-18ВР, що становить від «0,01 до «0,05 956, насамперед від «0,1 до «0,2 Об, насамперед від х0,2 до х0,5 956, насамперед від «0,5 до «1 95, насамперед від «1 до х2 9б, за даними аналізу методом ЕГІЗА в умовах конкуренції.
У деяких варіантах здійснення винаходу Ії -18ВР та/або специфічне у відношенні вільного ІІ - 18 антитіло, представлений(е) в одному з різних варіантів здійснення винаходу, можна застосовувати як інгібітор ІІ -18.
В іншому конкретному варіанті здійснення винаходу ІІ-18ВР та/або специфічне у відношенні вільного ІЇ/-18 антитіло, представлений(е) в одному з різних варіантів здійснення винаходу, можна застосовувати як захоплюючу молекулу в аналізі для виявлення вільного 1-18 у зразку, взятому з організму, насамперед у зразку, вибраному із групи, яка складається з рідини бронхоальвеолярного лаважа (ВАГ Е), рідин кровоносної системи, секреторних рідин, біопсії й гомогенізованої тканини, насамперед, сироватки, сечі, сліз, слини, жовчі, поту, продуктів, які виділяються, продуктів, які видихаються, мокротиння, бронхоальвеолярної рідини, секрету 10) сальних залоз, клітинних, залозистих, слизових і тканинних секретів.
Один з варіантів здійснення винаходу стосується полінуклеотиду, який кодує антитіло, запропоноване у винаході, який описаний у різних варіантах здійснення винаходу, представлених у даному описі.
В одному з варіантів здійснення винаходу полінуклеотид кодує варіабельний важкий ланцюг, представлений в ЗЕО ІЮО МО: 9, 11, 13, 15, 18, 20, 21, 23, 25 і на Фіг. 11.
В одному з варіантів здійснення винаходу полінуклеотид кодує варіабельний легкий ланцюг, представлений в ЗЕО ІЮО МО: 10, 12, 14, 16, 17, 19, 22, 24, 26 і на Фіг. 11.
В одному з варіантів здійснення винаходу полінуклеотид кодує СОК-ділянки, представлені в
ЗЕО ІЮ МО: 27-80.
Зокрема, винахід стосується полінуклеотиду, який кодує варіабельну ділянку важкого ланцюга та/або легкого ланцюга антитіла, запропонованого у винаході, які мають послідовність, ідентичну на 75 зо, 80 то, 82 то, 83 чь,84 то, 85 то, 86 то, 87 то, 88 то, 89 то, 90 то, 91 то, 92 то, 93 95, 94 95, 95 У, 96 У, 97 Уо, 98 9о, 99 У, 100 95 до послідовності, представленої на фіг 11.
Крім того, даний винахід стосується також інгібітора І/-18, запропонованому в даному винаході, призначеному для застосування за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, де інгібітор являє собою ІІ -18-зв'язувальний білок (ІІ -18ВР), насамперед людський ІІ -188ВР (ПІ - 18 ВР), насамперед І/-18ВР, включаючи будь-який його функціональний еквівалент або фрагменти, насамперед ІІ -18ВР, представлений в ЗЕО ІЮО МО: 7.
Під обсяг винаходу підпадають також транскрипційні варіанти, що кодують ІІ -188ВР.
В одному з варіантів здійснення даного винаходу запропонований інгібітор ІЇ/-18 для застосування за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, де інгібітор являє собою ЇЇ - 18-зв'язувальний білок (1І-18ВР), послідовність якого ідентична на 80 95, 85 95, 90 95, 91 Ор, 92 96, 93 У, 94 95, 95 95, 96 Уо, 97 95, 98 95, 99 95 або 100 95 до послідовності, представленої в
ЗЕО ІЮО МО: 7.
Ще одним об'єктом даного винаходу є інгібітор І/-18, призначений для застосування за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, де лікування являє собою попередження, зупинку, ослаблення або реверсію симптомів, асоційованих із вказаним захворюванням або порушенням.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу запропонований інгібітор 1І/-18 для застосування за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, у якому обмежують або інгібують зв'язування 1-18, зокрема, зв'язування вільного /Ї/-18 з 1-18, насамперед зв'язування вільного ІІ -18 з ІІ -18Ка.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу запропонований інгібітор 1І/-18 для застосування за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, у якому модифікують, насамперед, інгібують ІІ -18-залежні нижчерозташовані шляхи передачі сигналу.
Ще в одному варіанті здійснення даного винаходу запропонований інгібітор І/-18 для застосування за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, у якому модифікують, насамперед, інгібують, підвищену експресію ІЄМу, 1--13 або 1І--17А у порівнянні з експресією в не підданих лікуванню індивідуумів, що страждають від вказаного захворювання або порушення.
Ще в одному варіанті здійснення даного винаходу запропонований інгібітор І/-18 для застосування за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, у якому інгібітор 1-18 компенсує дисбаланс ІІЇ/-18/ЛІ/-18В8Р за допомогою "уловлювання" надлишку вільного 1-18 у тканині й кровотоці.
В одному варіанті здійснення даного винаходу запропонований інгібітор 1-18 для застосування за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, у якому інгібітор 1-18 інгібує інфільтрацію нейтрофілів у легеню, насамперед, за допомогою зниження вивільнення с-
С5Е у легеневих дихальних шляхах.
Ще в одному варіанті здійснення даного винаходу запропонований інгібітор І/-18 для застосування за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, який являє собою повнорозмірний білок або мутеїн, функціональне похідне, функціональний фрагмент, біологічно активний пептид, фракцію, отримане в результаті циклічної перестановки похідне, злитий білок, його ізоформу або сіль.
У даному винаході запропонований також інгібітор ІІ -18, насамперед ІІ -18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування при лікуванні хронічного обструктивного захворювання легень (СОРО), захворювання серця, синдрому сухого ока та/або діабету типу ІІ.
У даному винаході запропонований також інгібітор ІІ -18, насамперед ІІ -18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування (610) при лікуванні хронічного обструктивного захворювання легень (СОРЮ).
У даному винаході запропонований також інгібітор ІІ -18, насамперед ІІ -18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування при лікуванні захворювання серця.
У даному винаході запропонований також інгібітор ІІ -18, насамперед ІІ -18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування при лікуванні синдрому сухого ока.
У даному винаході запропонований також інгібітор ІІ -18, насамперед ІІ -18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування при лікуванні аміотрофічного бічного склерозу (АЇ 5).
У даному винаході запропонований також інгібітор ІІ -18, насамперед ІІ -18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування при лікуванні діабету типу ЇЇ.
У даному винаході запропонований також інгібітор ІІ -18, насамперед ІІ -18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування при лікуванні хвороби Стіла дорослих.
У даному винаході запропонований також інгібітор І-18, насамперед 1ІІ-18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування при лікуванні зв'язаного із трансфузією ушкодження легенях.
У даному винаході запропонований також інгібітор І--18, насамперед ІІ -18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування при лікуванні хвороби Стіла дітей.
У даному винаході запропонований також інгібітор ІІ -18, насамперед ІІ -18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування при лікуванні бронхолегеневої дисплазії (ВРО).
У даному винаході запропонований також інгібітор ІІ -18, насамперед ІІ -18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування при лікуванні гострого респіраторного дистрес-синдрому (АКОЗБ).
У даному винаході запропонований також інгібітор ІІ -18, насамперед ІІ -18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування при лікуванні інтерстиціального захворювання легень (ІІ-0).
У даному винаході запропонований також інгібітор ІІ -18, насамперед ІІ -18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування при лікуванні ідіопатичного фіброзу легенях.
У даному винаході запропонований також інгібітор ІІ -18, насамперед ІІ -18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування при лікуванні муковісцидозу.
У даному винаході запропонований також інгібітор І/-18, насамперед антагоністичне антитіло, насамперед І-18В8Р, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування при лікуванні легеневої артеріальної гіпертензії.
У даному винаході запропонований також інгібітор ІІ -18, насамперед ІІ -18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування при лікуванні астми.
У даному винаході запропонований також інгібітор І--18, насамперед ІІ -18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування при лікуванні бронхоектазу.
У даному винаході запропонований також інгібітор ІІ -18, насамперед ІІ -18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування при лікуванні серцевої недостатності.
У даному винаході запропонований також інгібітор ІІ -18, насамперед ІІ -18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування при лікуванні кератиту.
У даному винаході запропонований також інгібітор ІІ -18, насамперед ІІ -18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування при лікуванні виразки рогівки.
У даному винаході запропонований також інгібітор ІІ -18, насамперед ІІ -18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування при лікуванні неовакуляризації рогівки.
У даному винаході запропонований також інгібітор ІІ -18, насамперед ІІ -18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування (610) при лікуванні патологічної внутрішньоочної неоваскуляризації.
У даному винаході запропонований також інгібітор ІІ -18, насамперед ІІ -18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування при лікуванні іриту.
У даному винаході запропонований також інгібітор І/-18, насамперед антагоністичне антитіло, насамперед І-18В8Р, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування при лікуванні глаукоми.
У даному винаході запропонований також інгібітор ІІ -18, насамперед ІІ -18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування при лікуванні дегенерації жовтої плями.
У даному винаході запропонований також інгібітор ІІ -18, насамперед ІІ -18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування при лікуванні синдрому Шегрена.
У даному винаході запропонований також інгібітор І/-18, насамперед антагоністичне антитіло, насамперед І-18В8Р, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування при лікуванні аутоімунного увеїту.
У даному винаході запропонований також інгібітор ІІ -18, насамперед ІІ -18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування при лікуванні хвороби Бехчета.
У даному винаході запропонований також інгібітор І-18, насамперед ІІ -18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування при лікуванні кон'юнктивіту.
У даному винаході запропонований також інгібітор ІІ -18, насамперед ІІ -18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування при лікуванні дерматиту повіки.
У даному винаході запропонований також інгібітор ІІ -18, насамперед ІІ -18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування при лікуванні хвороби жирної печінки неалкогольного типу (МАРІ 0).
У даному винаході запропонований також інгібітор ІІ -18, насамперед ІІ -18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування при лікуванні стеатогепатиту.
У даному винаході запропонований також інгібітор ІІ -18, насамперед ІІ -18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування при лікуванні порушень, зв'язаних трансплантацією солідного органу й гематологічною трансплантацією.
У даному винаході запропонований також інгібітор ІІ -18, насамперед ІІ -18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування при лікуванні обумовленого ішемією-реперфузією порушення.
У даному винаході запропонований також інгібітор ІІ -18, насамперед ІІ -18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з описаних вище варіантів здійснення винаходу для застосування при лікуванні сімейної середземноморської лихоманки.
У даному винаході запропонований також інгібітор ІІ -18, насамперед ІІ -18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування при лікуванні асоційованих з рецептором 1 фактора некрозу пухлини періодичних синдромів.
У даному винаході запропонований також інгібітор ІІ -18, насамперед ІІ -18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування при лікуванні кріопірин-асоційованих періодичних синдромів лихоманки.
У даному винаході запропонований також інгібітор ІІ -18, насамперед ІІ -18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування при лікуванні гіпер-І9О-синдромів.
У даному винаході запропонований також інгібітор ІІ -18, насамперед ІІ -18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування при лікуванні подагри.
У даному винаході запропонований також інгібітор ІІ -18, насамперед ІІ -18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування при лікуванні синдрому Шнітцлера.
У даному винаході запропонований також інгібітор І--18, насамперед ІІ -18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування при лікуванні гранулематозу Вегенера.
У даному винаході запропонований також інгібітор ІІ -18, насамперед ІІ -18ВР, насамперед 10) антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування при лікуванні тиреоїдиту Хашимото.
У даному винаході запропонований також інгібітор ІІ -18, насамперед ІІ -18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування при лікуванні хвороби Крона.
У даному винаході запропонований також інгібітор ІІ -18, насамперед ІІ -18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування при лікуванні виразкового коліту.
У даному винаході запропонований також інгібітор ІІ -18, насамперед ІІ -18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування при лікуванні зв'язаних з імуноглобуліном 4 (Ід54) захворювань.
У даному винаході запропонований також інгібітор ІІ -18, насамперед ІІ -18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування при лікуванні з використанням терапії на основі стовбурових клітин.
В іншому варіанті даного винаходу запропонований інгібітор ІЇ-18, насамперед І1І-188Р, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування за одним з попередніх вище варіантів здійснення винаходу, у якому вказане захворювання або порушення індуковане курінням або впливом пасивного куріння, насамперед впливом тютюнового диму.
В іншому варіанті даного винаходу запропонований інгібітор ІЇ-18, насамперед І1І-188Р, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування за одним з описаних вище варіантів здійснення винаходу, у якому вказане захворювання або порушення індуковане вірусною інфекцією.
В іншому варіанті даного винаходу запропонований інгібітор ІЇ-18, насамперед 1І-188Р, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, у якому вказане захворювання або порушення являє собою індукований ІЇ-18 системний прояв запалення й асоційованих супутніх захворювань, вибраних із групи, яка складається з емфіземи, запалення тканин, деструкції тканин, резекції легені, зникнення судин, апоптозу ендотеліальних клітин, метаплазії слизової оболонки, гіпертрофії серця, зниження рівня ЕСЕ у тканині легень, втрати легеневих судин, мускуляризації судин, ремоделювання судин, відкладання колагену, наявності патологічних шарів еластину в легенях, фіброзного ремоделювання дихальних шляхів, збільшення повітряного простору, хронічного ремоделювання дихальних шляхів і легеневих судин і зниження легеневої функції.
Ще одним об'єктом даного винаходу є інгібітор ІЇ/-18, насамперед ІІ/-18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, у якому обмежують або інгібують зв'язування 1І/-18, насамперед зв'язування вільного І/-18 з І/-18К, насамперед зв'язування вільного ІІ -18 з ІІ -18Ка.
Ще одним об'єктом даного винаходу є інгібітор ІЇ/-18, насамперед ІІ/-18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, у якому модифікують, насамперед, інгібують ІІ -18-залежні шляхи передачі сигналу у зворотному напрямку.
Ще одним об'єктом даного винаходу є інгібітор ІЇ/-18, насамперед ІІ/-18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, у якому модифікують, насамперед, інгібують підвищену експресію ІЄМу, 1-13 або 1І-/-17А у порівнянні з експресією в не підданих лікуванню індивідуумів, що страждають від вказаного захворювання або порушення.
Ще одним об'єктом даного винаходу є інгібітор ІЇ/-18, насамперед ІІ/-18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, у якому інгібітор І/-18 компенсує дисбаланс ІЇ/-18//-188Р за допомогою захоплення надлишку вільного ІЇ-18 у тканині або кровотоці.
Ще одним об'єктом даного винаходу є інгібітор ІЇ/-18, насамперед ІІ/-18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу для застосування за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, у якому лікування являє собою попередження, зупинку, полегшення або реверсію симптомів, асоційованих із вказаним захворюванням або порушенням.
Крім того, у даному винаході запропонована також фармацевтична композиція, призначена для застосування при лікуванні захворювання або порушення, вказаного в одному з попередніх 10) варіантів здійснення винаходу, в індивідуума, що страждає від такого захворювання або порушення, або схильного до розвитку такого захворювання або порушення, вказаного в одному з попередніх варіантів здійснення винаходу, де вказана композиція містить інгібітор І-- 18, насамперед І--18ВР, насамперед антагоністичне антитіло, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, насамперед у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм та/або ексципієнтом, насамперед у профілактично та/або терапевтично ефективній кількості.
Зокрема, у даному винаході запропонована фармацевтична композиція за попереднім варіантом здійснення винаходу, де вказана фармацевтична композиція необов'язково додатково містить інший інгібітор прозапального цитокіну або його функціональний фрагмент, або регуляторний фактор, який індукує іп-5йи експресію вказаного інгібітора прозапального цитокіну або його функціонального фрагмента, терапевтичні засоби для спільного застосування, такі як протизапальні, бронходилататорні, антигістамінні, протизастойні або протикашлеві лікарські субстанції.
В одному з варіантів здійснення даного винаходу запропонована фармацевтична композиція за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, яка містить фармацевтично прийнятний носій та/або ексципієнт.
У конкретному варіанті здійснення даного винаходу запропонована фармацевтична композиція, призначена для застосування при лікуванні захворювання або порушення, вказаного в одному з попередніх варіантів здійснення винаходу, в індивідуума, що страждає від такого захворювання або порушення, або схильного до розвитку такого захворювання або порушення, вказаного в одному з попередніх варіантів здійснення винаходу, де вказана композиція містить зв'язувальний інтерлейкін-18 білок (І/-18ВР) за одним або декільком з попередніх варіантів здійснення винаходу, насамперед у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм та/або ексципієнтом, насамперед у профілактично та/або терапевтично ефективній кількості.
В іншому конкретному варіанті здійснення даного винаходу запропонована фармацевтична композиція, призначена для застосування при лікуванні захворювання або порушення, вказаного в одному з попередніх варіантів здійснення винаходу, в індивідуума, що страждає від такого захворювання або порушення, або схильного до розвитку такого захворювання або порушення, вказаного в одному з попередніх варіантів здійснення винаходу, де вказана композиція містить антагоністичне специфічне у відношенні вільного 1-18 антитіло за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, насамперед антагоністичне специфічне у відношенні вільного ІЇ/-18 антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне йому антитіло або його фрагменти, яке(ї) характеризується(ються) перехресною реактивністю з комплексом І - 18/ЛІ-188Р, що становить від х0,01 до «0,05 95, насамперед від «0,1 до «0,2 95, насамперед від 50,2 до х0,5 95, насамперед від «0,5 до «1 9565, насамперед від х1 до х2, за даними аналізу методом ЕГІЗА в умовах конкуренції, насамперед у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм та/або ексципієнтом, насамперед у профілактично та/або терапевтично ефективній кількості.
У конкретному варіанті здійснення даного винаходу запропонована фармацевтична композиція за попереднім варіантом здійснення винаходу, де вказана композиція необов'язково додатково містить інший інгібітор прозапального цитокіну або його функціональний фрагмент, або регуляторний фактор, який індукує іп-5йи експресію вказаного інгібітора прозапального цитокіну або його функціонального фрагмента, терапевтичні засоби для спільного застосування, такі як протизапальні, бронходилататорні, антигістамінні, протизастойні або протикашлеві лікарські субстанції.
Ще одним об'єктом даного винаходу є фармацевтична композиція за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, яка містить фармацевтично прийнятний носій та/або ексципієнт.
У даному винаході запропонований також експресійний вектор, що містить кодувальну послідовність інгібітора ІІ -18, або експресійний вектор, що містить антисмислову послідовність
І--18 (антисмисловий експресійний вектор І/-18), за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, який після введення індивідуумові, що страждає від такого захворювання або порушення, або схильного до розвитку такого захворювання або порушення, вказаного в одному з попередніх варіантів здійснення винаходу, приводить до експресії іп 5йи інгібітора І-- 18, призначений для застосування при лікуванні захворювання або порушення, вказаного в одному з попередніх варіантів здійснення винаходу.
У даному винаході запропонований також експресійний вектор, що представляє собою антисмисловий експресійний вектор ІІ -18, який після введення індивідуумові, що страждає від такого захворювання або порушення, або схильного до розвитку такого захворювання або порушення, вказаного в одному з попередніх варіантів здійснення даного винаходу, приводить (610) до інгібування іп 5йи експресії ІІ -18, призначений для застосування при лікуванні захворювання або порушення, вказаного в одному з попередніх варіантів здійснення винаходу.
У даному винаході запропонований також експресійний вектор, що містить кодувальну послідовність регуляторного фактора, який після введення індивідуумові, що страждає від такого захворювання або порушення, або схильного до розвитку такого захворювання або порушення, вказаного в одному з попередніх варіантів здійснення винаходу, приводить до експресії іп 5йи вказаного регуляторного фактора, що модулює вищерозташовані шляхи передачі сигналів, які контролюють експресію інгібітора І--18 за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, де, вказаний регуляторний фактор насамперед, індукує клітинну експресію інгібітора І/-18, призначений для застосування при лікуванні захворювання або порушення, вказаного в одному з попередніх варіантів здійснення винаходу.
Зокрема, вказаний експресійний вектор за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, який призначений для застосування при лікуванні захворювання або порушення, вказаного в одному з попередніх варіантів здійснення винаходу, вводять індивідуумові, що страждає від такого захворювання або порушення, або схильного до розвитку такого захворювання або порушення, вказаного в одному з попередніх варіантів здійснення винаходу, індивідуально або в комбінації з інгібітором І--18 за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, що зв'язують інтерлейкін-18 білком (І/-18ВР) за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, або фармацевтичною композицією за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу.
У даному винаході запропонований також експресійний вектор, що містить кодувальну послідовність 1-18 за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, який після введення індивідуумові, що страждає від такого захворювання або порушення, або схильного до розвитку такого захворювання або порушення, вказаного в одному з попередніх варіантів здійснення винаходу, приводить до експресії іп 5йи І--18ВР, призначений для застосування при лікуванні захворювання або порушення, вказаного в одному з попередніх варіантів здійснення винаходу.
У даному винаході запропонований також експресійний вектор, що містить кодувальну послідовність регуляторного фактора, який після введення індивідуумові, що страждає від такого захворювання або порушення, або схильного до розвитку такого захворювання або порушення, вказаного в одному з попередніх варіантів здійснення винаходу, приводить до експресії іп 5йи вказаного регуляторного фактора, що модулює вищерозташовані шляхи передачі сигналів, які контролюють експресію І/-18ВР, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, де вказаний регуляторний фактор, насамперед, індукує клітинну експресію ІІ -18ВР, призначений для застосування при лікуванні захворювання або порушення, вказаного в одному з попередніх варіантів здійснення винаходу.
Зокрема, вказаний експресійний вектор за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, який призначений для застосування при лікуванні захворювання або порушення, вказаного в одному з попередніх варіантів здійснення винаходу, вводять індивідуумові, що страждає від такого захворювання або порушення, або схильного до розвитку такого захворювання або порушення, вказаного в одному з попередніх варіантів здійснення винаходу, індивідуально або в комбінації з інгібітором І--18 за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, що зв'язують інтерлейкін-18 білком (І/-18ВР) за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, або фармацевтичною композицією за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу.
Ще одним об'єктом даного винаходу є інгібітор І/-18, насамперед ІІ/-18ВР, насамперед антагоністичне специфічне у відношенні вільного //-18 антитіло, або фармацевтична композиція, що містить інгібітор ІЇ/-18, насамперед 1І/-18ВР, насамперед антагоністичне специфічне у відношенні вільного ІЇ/-18 антитіло, або експресійний вектор, призначені для застосування за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, де їх вводять індивідуумові в профілактично та/або терапевтично ефективній кількості шляхом системного, інтраназального, внутрішньоочного, інтравітреального введення, за допомогою очних крапель, трансбукального, орального введення, введення через слизову оболонку, внутрішньотрахеального, внутрішньовенного, підшкірного введення, введення в сечовий тракт, інтраректального, інтравагінального, під'язикового, внутрішньобронхіального, внутрішньолегеневого, черезшкірного або внутрішньо'язового введення, насамперед, шляхом бронхолегеневого введення.
Зокрема, вказаний індивідуум являє собою ссавця, насамперед, вказаний індивідуум являє собою людину.
Даній винахід стосується також способу лікування захворювання або порушення, вказаного в одному з попередніх варіантів здійснення винаходу, в індивідуума, що страждає від такого б0 захворювання або порушення, або схильного до розвитку такого захворювання або порушення,
вказаного в одному з попередніх варіантів здійснення винаходу, що полягає в тому, що вводять вказаному індивідуумові в терапевтично або профілактично ефективній кількості інгібітор ІІ -18, насамперед ІС-18ВР, насамперед, антагоністичне специфічне у відношенні вільного 1-18 антитіло, або фармацевтичну композицію, що містить інгібітор І/-18, насамперед І1І-188ВР, насамперед, антагоністичне специфічне у відношенні вільного ІІ -18 антитіло, або експресійний вектор за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу.
Даній винахід стосується також способу визначення кількості вільного ІІ-18 у зразку або іп 5йи, що полягає в тому, що виявляють специфічне зв'язування специфічно зв'язувальної вільної
І/-18 молекули за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу з вільним білком 1-18 у зразку або іп 5йи, який включає стадії, на яких: а) приводять зразок або специфічну частину організму або ділянку організму, у якому/якій передбачається присутність вільного ІІ -18, у контакт зі специфічно зв'язувальною вільною ІІ -18 молекулою за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, яка специфічно зв'язується з вільним ІІ--18, але не з ІІ -18, що входять у комплекс, і функціонує як захоплююча молекула для вільного ІІ -18; б) дають зв'язуватися специфічно зв'язувальній вільній ІІ -18 молекулі з вільним ІІ -18; в) виявляють зв'язування 1-18 зі специфічно зв'язувальною вільною І/-18 молекулою й визначають кількість вільного 1І--18 у зразку.
В іншому варіанті здійснення винаходу запропонований спосіб діагностування захворювань або порушення, вказаних(ого) в одному з попередніх варіантів здійснення винаходу, у пацієнта, що полягає в тому, що виявляють специфічне зв'язування специфічно зв'язувальної вільної ІІ - 18 молекули за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу з вільним білком 1-18 у зразку або іп 5йи, який включає стадії, на яких: а) приводять зразок або специфічну частину організму або ділянку організму, у якому/якій передбачається присутність вільного ІІ -18, у контакт зі специфічно зв'язувальною вільною ІІ -18 молекулою за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, яка специфічно зв'язується з вільним ІІ--18, але не з ІІ -18, що входять у комплекс, і функціонує як захоплююча молекула для вільного ІІ -18; б) дають зв'язуватися специфічно зв'язувальній вільній ІІ -18 молекулі з вільним ІІ -18; в) виявляють зв'язування ІЇ-18 зі специфічно зв'язувальною вільною І/-18 молекулою й визначають кількість вільного 1І--18 у зразку; г) порівнюють кількість вільного І/-18 у зразку, отриманому з організму індивідуума, що страждає від захворювань або порушення за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, з його кількістю в зразку, отриманому з організму здорового індивідуума.
Ще в одному варіанті здійснення винаходу запропонований спосіб діагностування схильності пацієнта до захворювань або порушення, вказаних(ому) в одному з попередніх варіантів здійснення винаходу, що полягає в тому, що виявляють специфічне зв'язування специфічно зв'язувальної вільної ІЇ-18 молекули за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу з вільним білком 1-18 у зразку або іп 5йи, який включає стадії, на яких: а) приводять зразок або специфічну частину організму або ділянку організму, у якому/якій передбачається присутність вільного ІІ -18, у контакт зі специфічно зв'язувальною вільною ІІ -18 молекулою за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, яка специфічно зв'язується з вільним ІІ--18, але не з ІІ -18, що входять у комплекс, і функціонує як захоплююча молекула для вільного ІІ -18; б) дають зв'язуватися специфічно зв'язувальній вільній ІІ -18 молекулі з вільним ІІ -18; в) виявляють зв'язування 1-18 зі специфічно зв'язувальною вільною І/-18 молекулою й визначають кількість вільного 1І--18 у зразку; г) порівнюють кількість вільного І/-18 у зразку, отриманому з організму індивідуума, що страждає від захворювань або порушення, вказаних(ого) в одному з попередніх варіантів здійснення винаходу, з його кількістю в зразку, отриманому з організму здорового індивідуума; де збільшення кількості вказаного вільного І/-18 у зразку в порівнянні з контрольним нормальним значенням, отриманим для здорового індивідуума, свідчить про те, що вказаний пацієнт страждає від захворювання або порушення, вказаного в одному з попередніх варіантів здійснення винаходу, або має ризик його розвитку.
Крім того, у даному описі представлений спосіб моніторингу мінімальної залишкової хвороби в пацієнта після лікування з використанням інгібітора І--18, фармацевтичної композиції або експресійного вектора за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, де вказаний спосіб полягає в тому, що: а) приводять зразок або специфічну частину організму або ділянку організму, у якому/якій (610) передбачається присутність вільного ІІ -18, у контакт зі специфічно зв'язувальною вільною ІІ -18 молекулою за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, яка специфічно зв'язується з вільним ІІ--18, але не з ІІ -18, що входять у комплекс, і функціонує як захоплююча молекула для вільного ІІ -18; б) дають зв'язуватися специфічно зв'язувальній вільній ІІ -18 молекулі з вільним ІІ -18; в) виявляють зв'язування ІЇ-18 зі специфічно зв'язувальною вільною І/-18 молекулою й визначають кількість вільного 1І--18 у зразку; г) порівнюють кількість вільного І/-18 у зразку, отриманому з організму індивідуума, що страждає від захворювань або порушення за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, з його кількістю в зразку, отриманому з організму здорового індивідуума; де збільшення кількості вказаного вільного ІЇ/-18 у зразку в порівнянні з контрольним нормальним значенням, отриманим для здорового індивідуума, свідчить про те, що вказаний пацієнт усе ще страждає від мінімальної залишкової хвороби.
Винахід стосується також способу прогнозування чутливості пацієнта до лікування з використанням інгібітора І--18, фармацевтичної композиції або експресійного вектора за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, де вказаний спосіб полягає в тому, що: а) приводять зразок або специфічну частину організму або ділянку організму, у якому/якій передбачається присутність вільного ІІ -18, у контакт зі специфічно зв'язувальною вільною ІІ -18 молекулою за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, яка специфічно зв'язується з вільним ІІ--18, але не з ІІ -18, що входять у комплекс, і функціонує як захоплююча молекула для вільного ІІ -18; б) дають зв'язуватися специфічно зв'язувальній вільній ІІ -18 молекулі з вільним ІІ -18; в) виявляють зв'язування 1-18 зі специфічно зв'язувальною вільною І/-18 молекулою й визначають кількість вільного 1І--18 у зразку; г) порівнюють кількість вільного І/-18 у зразку, отриманому з організму індивідуума, що страждає від захворювань або порушення, вказаних(ого) в одному з попередніх варіантів здійснення винаходу, з його кількістю в зразку, отриманому з організму здорового індивідуума; де зменшення кількості вказаного вільного ІЇ/-18 у зразку свідчить про те, що вказаний пацієнт із високою ймовірністю може мати чутливість до лікування.
Будь-який зі способів може включати на стадії а) додаткову стадію, на якій застосовують специфічно зв'язувальну І/-188Р. молекулу, яка зв'язується із сайтом 1І-188ВР, відмінним від сайту, з яким зв'язується захоплююча молекула, насамперед, коли одна із вказаних молекул зв'язується із сайтом І-188ВР, який зв'язується з ІІ-18.
Крім того, будь-який із вказаних вище способів може включати також додаткову стадію, на якій визначають присутність вільного ІІ -18ВР у зразку за допомогою застосування на стадії а) специфічно захоплюючої ІІ -18ВР молекули й специфічно ідентифікуючої І--18ВР молекули, яка зв'язується із сайтом ІІ -18ВР, відмінним від сайту, з яким зв'язується захоплююча молекула, насамперед, коли одна із вказаних ІІ-18ВР-зв'язувальних молекул зв'язується із сайтом ІІ - 18ВР, який зв'язується з ІЇ-18, за допомогою визначення на стадії в) кількості вільного й загального ІЇ/-18 і вільного й загального ІЇ/-18ВР, зв'язаного із захоплюючою молекулою в зразку; і за допомогою порівняння на стадії г) кількості вільного та/або загального ІІ -18 і вільного та/або загального І/-18ВР у зразку, взятому з організму пацієнта, що страждає від захворювань або порушення, вказаних(ого) в одному з попередніх варіантів здійснення винаходу, з кількістю в зразку, взятому з організму здорового індивідуума.
Захоплююча молекула, застосовувана в будь-якому із представлених вище способів, може являти собою специфічну у відношенні вільного ІЇ-18 зв'язувальну молекулу за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, насамперед ІІ -18 ВР, вказаний у даному описі, або зв'язуюче вільне І. антитіло, запропоноване у винаході й представлене в даному описі.
Зразок, застосовуваний в будь-якому із вказаних вище способів, може являти собою зразок, вибраний із групи, яка складається з рідини бронхоальвеолярного лаважа (ВАГРЕ), рідин кровоносної системи, секреторних рідин, біопсії й гомогенізованої тканини, насамперед, сироватки, сечі, сліз, слини, жовчі, поту, продуктів, які виділяються, продуктів, які видихаються, мокротиння, бронхоальвеолярної рідини, секрету сальних залоз, клітинних, залозистих, слизових і тканинних виділень і т.ін.
В одному з варіантів здійснення винаходу кількість вільного ІЇ/-18 у зразку, взятому з організму індивідуума, насамперед людини, що страждає від будь-якого із вказаних у даному описі захворювань, становить від 25 пг/мл і аж до 10000 пг/мл або більш. Зокрема, вказані підвищені рівні вільного 1-18 у зразку, взятому з організму хворого пацієнта або індивідуума, становлять від 25 пг/мл до 10000 пг/мл, насамперед від 100 пг/мл до 10000 пг/мл, насамперед від 200 пг/мл до 10000 пг/мл, насамперед від З00 пг/мл до 10000 пг/мл, насамперед від 400 10) пг/мл до 10000 пг/мл, насамперед від 500 пг/мл до 10000 пг/мл, насамперед від 600 пг/мл до
10000 пг/мл, насамперед від 700 пг/мл до 10000 пг/мл, насамперед від 800 пг/мл до 10000 пг/мл, насамперед від 900 пг/мл до 10000 пг/мл, насамперед від 1000 до 10000 пг/мл, насамперед від 1500 пг/мл до 10000 пг/мл, насамперед від 2000 пг/мл до 10000 пг/мл, насамперед від 3000 пг/мл до 10000 пг/мл, насамперед від 4000 пг/мл до 10000 пг/мл, насамперед від 5000 пг/мл до 10000 пг/мл. Кількість вільного 1-18 у сироватці здорового індивідуума, насамперед здорової людини, становить «5 пг/мл, насамперед «4 пг/мл, насамперед «1 пг/мл, насамперед «0,5 пг/мл, насамперед, знаходиться на рівні нижче межі виявлення.
Зокрема, кількість вільного 1-18 у зразку, виділеному з організму індивідуума, насамперед людини, що страждає від будь-якого із вказаних у даному описі захворювань, становить 25 пг/мл і, насамперед, аж до 10000 пг/мл, у той час як кількість вільного ІІ -18 у зразку, взятому з організму здорового індивідуума, насамперед здорової людини, становить х4 пг/мл.
В іншому варіанті здійснення винаходу запропонований набір біомаркерів, призначений для застосування в будь-якому із вказаних вище способів виявлення для додаткової характеризації захворювань або порушення, вказаних(ого) в одному з попередніх варіантів здійснення винаходу, для діагностування схильності до захворювання або порушення, вказаного в одному з попередніх варіантів здійснення винаходу, для моніторингу мінімальної залишкової хвороби в індивідуума або для прогнозування чутливості індивідуума до лікування з використанням інгібітора І--18, фармацевтичної композиції або експресійного вектора за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, що полягає в тому, що визначають профіль біомаркерів і встановлюють кореляцію отриманого профілю з конкретним захворюванням або порушенням.
Зокрема, біомаркер можна застосовувати в способі діагностування захворювань або порушення, вказаних(ого) в одному з попередніх варіантів здійснення винаходу, для діагностування схильності до захворювання або порушення, вказаного в одному з попередніх варіантів здійснення винаходу, для моніторингу мінімальної залишкової хвороби в індивідуума або для прогнозування чутливості індивідуума до лікування з використанням інгібітора 1-18 за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, І/-188Р за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, або фармацевтичної композиції, що містить інгібітор І--18 за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, що полягає в тому, що здійснюють стадії, на яких: а) одержують профіль біомаркерів для індивідуума, що підлягає обстеженню, для чого беруть зразок загальної води організму вказаного індивідуума; б) одержують профіль біомаркерів для здорової референс-популяції; в) одержують профіль біомаркерів для популяції, що страждає від вказаного захворювання або порушення, і г) порівнюють профіль біомаркерів, отриманий на стадії а), із профілями, отриманими на стадії б) і стадії в).
Ще одним об'єктом даного винаходу є набір біомаркерів, призначений для застосування при діагностуванні захворювань або порушення, вказаних(ого) в одному з попередніх варіантів здійснення винаходу, для діагностування схильності до захворювання або порушення, вказаного в одному з попередніх варіантів здійснення винаходу, або для застосування для моніторингу мінімальної залишкової хвороби в індивідуума, або для прогнозування чутливості індивідуума до лікування з використанням інгібітора ІЇ/-18 за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, І/-18ВР за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, або фармацевтичної композиції, що містить інгібітор ІЇ/-18, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, що включає а) ІІ -18, І. -188Р, 1-13, 1 -17А, 11 -8, 11 -1рД, 1-2, 1-12, 11. -4, 1-6,
ІМЕ-у, ТМЕ-а, МЕСЕ, ЕСЕ, НВ-ЕСЕ, ТавБ-а, ММР-9, ММР-12, мієлопероксидазу, кальпротектин, вимірювані за допомогою імуноаналізу, ТОЕ-Д, тканинний інгібітор металопротеїназ (ТІМР-1), фактор росту гепатоцитів (НОБЕ), індукований гіпоксією фактор 1 альфа (НІЕ-1с0), фактор фон
Вілебранда (М/Л/Р), ЕМ-НАСЕ, 5-КАСЕ, сурфактантний білок ОО, Нбогр, фібриноген, ендотеліальні мікрочастинки й б) гази, що включають МО, СО, алкани, пентани, етани, вимірювані в композиції видихуваного повітря.
Ще одним об'єктом даного винаходу є фармацевтичний набір, що містить інгібітор І--18 за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, білок, що зв'язує інтерлейкін-18 (ІІ. -188Р) за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, або фармацевтичну композицію, яка містить інгібітор І/-18 за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, і фармацевтично прийнятний носій та/або ексципієнт, запропонований у даному винаході, у вигляді окремих форм, що містять стандартну дозу, де вказані форми придатні для введення в ефективних кількостях.
В одному з варіантів здійснення даного винаходу запропонований діагностичний набір для виявлення вільного 1-18, що містить специфічно зв'язувальну вільний 1-18 молекулу за одним (610) з попередніх варіантів здійснення винаходу як захоплюючої молекули, і другу специфічно зв'язувальну ІЇ/-18 молекулу як ідентифікуючу молекулу й, необов'язково, другу специфічно захоплюючу 1-18 молекулу, де ідентифікуюча молекула зв'язується із сайтами 1-18, відмінними від тих, з якими зв'язується захоплююча молекула.
В іншому варіанті здійснення винаходу запропонований діагностичний набір для виявлення загального 1ІІ-18 або загального ІЇ-18ВР, що містить першу специфічно зв'язувальну ІІ -188Р молекулу, яка не зв'язується із сайтом 1-18, з яким зв'язується ІІ-18ВР, і другу специфічно зв'язувальну ІІ -18 молекулу, яка не зв'язується із сайтом ІІ -188ВР, з яким зв'язується ІІ-18.
Під обсяг винаходу підпадає також діагностичний набір для виявлення вільного ІІ -18ВР, що містить першу І-18ВР-специфічну зв'язувальну молекулу як захоплюючу молекулу, і другу І- 18-специфічну зв'язувальну молекулу як ідентифікуючу молекулу, де вказана ідентифікуюча молекула зв'язується із сайтами ІІ -188ВР, відмінними від сайтів, з якими зв'язується захоплююча молекула.
В одному з варіантів здійснення винаходу діагностичний набір включає комбінацію декількох або всіх зв'язувальних молекул, що містяться в вказаних вище діагностичних наборах.
Ще одним об'єктом даного винаходу є діагностичний набір для виявлення вільного 1-18, що містить І/-18-специфічне антитіло за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, як захоплююче антитіло або І/-188Р як альтернативна захоплююча молекула, і друге 1І/-18- специфічне ідентифікуюче антитіло або ІІ/-18-специфічне антитіло за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, як ідентифікуюче антитіло й друге І -18-специфічне захоплююче антитіло, де ідентифікуюче антитіло зв'язується із сайтами 1І--18, відмінними від сайтів, з якими зв'язується захоплююча молекула.
Наступним об'єктом даного винаходу є діагностичний набір для виявлення загального ІІ -18 або загального І-18ВР, що містить перше моноклональне ІІ -18ВР-специфічне антитіло, яке не зв'язується із сайтом ІІ -188ВР, з яким зв'язується ІІ --18, і друге ІІ -18-специфічне антитіло, яке не зв'язується із сайтом 1-18, з яким зв'язується ІІ -188Р.
Ще одним об'єктом даного винаходу є діагностичний набір для виявлення вільного ІІ -188ВР, що містить перше моноклональне ІГ/-18ВР-специфічне захоплююче антитіло й 1 -18ВР- специфічне ідентифікуюче антитіло, яке зв'язується із сайтом ІІ -18ВР, відмінним від сайту, з яким зв'язується захоплююче антитіло.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу запропонований діагностичний набір, який містить усі діагностичні набіри, представлені в будь-якому з попередніх варіантів здійснення винаходу.
Таким чином, у даному винаході запропонований І-18ВР, призначений для застосування при лікуванні асоційованого з І--18 захворювання або порушення в індивідуума, що страждає від такого захворювання або порушення, або схильного до розвитку такого захворювання або порушення, шляхом введення вказаному індивідуумові в терапевтично ефективній кількості принаймні одного ІІ -18ВР.
Слід врахувати, що в контексті даного винаходу І/-188Р. включає також мутеїни ІІ -188Р, функціональні фрагменти або похідні І--18ВР, отримані в результаті циклічної перестановки похідні І--188Р, злиті білки, що містять ІІ -18ВР, ізоформи І--18ВР або його солі.
І/-188Р, можна одержувати у формі індивідуальної субстанції або у формі композиції, насамперед фармацевтичної композиції. Такі композиції можуть містити додаткові медичні засоби, фармацевтичні засоби, носії, буфери, диспергуючі агенти, розріджувачі, спільно застосовувані терапевтичні засоби, такі як протизапальні, бронходилататорні, антигістамінні, протизастойні або протикашлеві лікарські субстанції й т.п. залежно від передбачуваного застосування й шляху введення.
Так, у даному винаході запропонований/запропонована І/-188Р або фармацевтична композиція, що містить І/-18ВР і фармацевтично прийнятний носій та/або ексципієнт, призначений/призначена для застосування при лікуванні асоційованого з ІЇ-18 захворювання або порушення в індивідуума, що страждає від такого захворювання або порушення, або схильного до такого захворювання або порушення.
Крім того, у даному винаході запропонований/запропонована І/-188Р або фармацевтична композиція, що містить І -18ВР ії фармацевтично прийнятний носій та/або ексципієнт, для лікування асоційованого з І/-18 захворювання або порушення в індивідуума, що потребує такого лікування, де асоційоване з 1/-18 захворювання або порушення обумовлене надлишковою експресією ІЇ/-18 у конкретних тканинах та/або компартментах організму, яка приводить до дисбалансу І--18/І -18ВР у вказаних тканинах та/або компартментах. Наприклад, підвищена експресія ІЇ/-18, вказана в даному описі, приводить до підвищених рівнів ІЇ-18 у легені, сироватці, мокротинні, рідині бронхоальвеолярного лаважа (ВАГ РЕ) або в кровотоці в (610) вказаного індивідуума в порівнянні зі здоровими службовцями як контроль індивідуумами,
насамперед, до підвищених рівнів ІІ -18 у мокротинні та/або сироватці.
Асоційоване з І/-18 захворювання або порушення, вказане в даному описі в різних варіантах здійснення даного винаходу, обумовлене підвищеною експресією ІІ--18. Таким чином, як вказано в даному описі, підвищена експресія І/-18 приводить до підвищених рівнів 1-18 у легенях, сироватці, мокротинні, рідині бронхоальвеолярного лаважа (ВАГ Е) та/або кровотоці в індивідуума, що страждає від такого захворювання або порушення, або схильного до розвитку такого захворювання або порушення, у порівнянні зі здоровими контрольними індивідуумами.
Крім того, підвищені рівні Ї/-18 приводять до дисбалансу І/-18/І/-18ВР в індивідуума, що страждає від такого захворювання або порушення.
У конкретному варіанті здійснення даного винаходу запропонований/запропонована І -188ВР або фармацевтична композиція, що містить І--18ВР ії фармацевтично прийнятний носій та/або ексципієнт, для застосування з метою компенсації дисбалансу ІІ -18/ЛІ -18ВР в індивідуума, що страждає від асоційованого з ІЇ-18 захворювання або порушення, вказаного в різних варіантах здійснення даного винаходу, або схильного до такого захворювання або порушення, за допомогою вловлювання надлишку 1-18. Зокрема, І/-188Р дозволяє знижувати рівні 1-18 у порівнянні з рівнями в індивідуума, який не підданий лікуванню.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу запропонований/запропонована 1 -18ВР або фармацевтична композиція, що містить І/-18ВР і фармацевтично прийнятний носій та/або ексципієнт, для застосування при лікуванні асоційованого з ІЇ-18 захворювання або порушення, вказаного в даному винаході, де І--18ВР приводить до інгібування експресії ІІ -18. Зокрема, ЇІ-- 18ВР дозволяє знижувати рівні ІІ--18 у напрямку рівнів у не підданого лікуванню індивідуума.
У даному винаході запропонований/запропонована також І/-188Р або фармацевтична композиція, що містить І -18ВР ії фармацевтично прийнятний носій та/або ексципієнт, для застосування при лікуванні індукованих ІІ--18 місцевих або системних проявів запалення.
У даному винаході запропонований/запропонована також І/-188Р або фармацевтична композиція, що містить І -18ВР ії фармацевтично прийнятний носій та/або ексципієнт, для застосування при лікуванні індукованих ІЇ-18 місцевих або системних проявів запалення й асоційованих супутніх захворювань, таких як емфізема, запалення тканин, руйнування тканин, резекція легкого, зникнення судин, метаплазія слизової оболонки, гіпертрофія серця, зниження рівня МЕСЕ у тканині легень, втрата легеневих судин, мускуляризація судин, відкладання колагену, наявність патологічних шарів еластину в легенях, фіброзне ремоделювання дихальних шляхів, збільшення повітряного простору, хронічне ремоделювання дихальних шляхів і легеневих судин і зниження легеневої функції.
Згідно з іншим об'єктом даного винаходу підвищені рівні ІІ-18, вказані в даному винаході, індукують підвищену експресію ІЕМу, І/-13 або ІЇ/-17А в індивідуумів, що страждають від вказаного асоційованого з І/-18 захворювання або порушення, у порівнянні зі здоровими контрольними індивідуумами. Таким чином, у даному винаході запропонований/запропонована також І--18ВР або фармацевтична композиція, що містить ІІ -18ВР і фармацевтично прийнятний носій та/або ексципієнт, для модулювання, насамперед, для зниження експресії та/або виробництва ІЕМУ, 1-13 або 1 -17А в індивідуума.
У конкретних варіантах здійснення даного винаходу І/-188Р або фармацевтична композиція, що містить ІІ -18ВР ії фармацевтично прийнятний носій та/або ексципієнт, приводить до інгібування зв'язування 1-18 з рецептором 1-18 (ІІ -18К), насамперед, зв'язування ІІ -18 з рецептором-а 1-18 (11 -18Ко).
Прояв асоційованого з ІЇ/-18 захворювання або порушення індукується Тп1-цитокіновою відповіддю та/або Тп2-цитокіновою відповіддю. Таким чином, застосування згідно із даним винаходом І/-188Р або фармацевтичної композиції, що містить І/-18В8Р ії фармацевтично прийнятний носій та/або ексципієнт, приводить до інгібування Тп1-цитокінової відповіді та/або
Тнаг-цитокінової відповіді.
У конкретних варіантах здійснення даного винаходу І/-188Р або фармацевтична композиція, що містить І -18ВР ії фармацевтично прийнятний носій та/або ексципієнт, приводить до модуляції І/-18-залежних низчерозташованих шляхів передачі сигналу, наприклад, таких шляхів, які регулюють виробництво та/(або вивільнення ТМЕ-альфа, 1/-1-бета, 1-8, макрофагального запального білка-альфа (МІР-альфа), 11-12, І/-15 ії оксиду азоту. Зокрема, здійснюють інгібування вказаних сигнальних шляхів.
В одному з варіантів здійснення даного винаходу ІЇ/-18В8Р або фармацевтична композиція, що містить І--188ВР і фармацевтично прийнятний носій та/або ексципієнт, попереджає активацію каспази. Зокрема, вказана каспаза являє собою каспазу-1.
В одному з варіантів здійснення даного винаходу запропонований/запропонована ІІ -188Р (610) або фармацевтична композиція, що містить ІЇ-18ВР ї фармацевтично прийнятний носій та/або ексципієнт, для застосування при лікуванні асоційованого з ІЇ-18 захворювання, такого як хронічне обструктивне захворювання легень (СОРО), захворювання серця й діабет типу 2.
В одному з варіантів здійснення даного винаходу запропонований/запропонована ІІ -188Р або фармацевтична композиція, що містить І--18ВР ії фармацевтично прийнятний носій та/або ексципієнт, для застосування при лікуванні асоційованого з ІЇ-18 захворювання, такого як хронічне обструктивне захворювання легень (СОРО), зв'язане із трансфузією ушкодження легенях, бронхолегенева дисплазія (ВРО), гострий респіраторний дистрес-синдром (АКОБ), хвороба Стіла дорослих, хвороба Стіла дітей, інтерстиціальна хвороба легенях (0), ідіопатичний легеневий фіброз, муковісцидоз, легенева артеріальна гіпертензія, астма, бронхоектаз, серцева недостатність, аміотрофічний бічний склероз (АГ 5), синдром сухого ока (ОБО), кератит, виразка й стирання рогівки, неоваскуляризація рогівки, патологічна внутрішньоочна неоваскуляризація, ірит, глаукома, дегенерація жовтої плями, синдром
Шегрена, аутоїмунний увеїт, хвороба Бехчета, кон'юнктивіт, алергічний кон'юнктивіт, дерматит повіки, діабет типу 2, хвороба жирної печінки неалкогольної групи (МАРІО), стеатогепатит, трансплантація солідного органу й гематологічна трансплантація, ушкодження, викликане ішемією-реперфузією, сімейна середземноморська лихоманка, періодичні синдроми, асоційовані з рецептором 1 фактора некрозу пухлини, кріопірин-асоційовані періодичні синдроми лихоманки, гіпер-ІЯО-синдроми, подагра, синдром Шнітцлера, гранулематоз
Вегенера, який також називається гранулематозом з поліангіїтом (ОРА), тиреоїдит Хашимото, хвороба Крона, неспецифічний виразковий коліт, зв'язані з імуноглобуліном-4 (Ідаа) захворювання й терапії на основі стовбурових клітин.
У конкретному варіанті здійснення даного винаходу запропонований/запропонована ІІ. -188ВР або фармацевтична композиція, що містить І--18ВР ії фармацевтично прийнятний носій та/або ексципієнт, для застосування при лікуванні асоційованого з І/-18 захворювання легень, захворювання або порушення серця або цукрового діабету типу 2, вказаних у даному описі.
Більш конкретно, вказане асоційоване з ІЇ/-18 захворювання або порушення, що підлягає лікуванню, проявляється в легенях індивідуума й може приводити до розвитку хронічного обструктивного захворювання легень (СОРО), асоційованого із системними проявами запалення, і асоційованих супутніх захворювань, таких як емфізема, запалення тканин, деструкція тканин, резекція легкого, зникнення судин, метаплазія слизової оболонки, гіпертрофія серця, зниження рівня МЕСЕ у тканині легень, втрата легеневих судин, мускуляризація легеневих судин, відкладання колагену в легенях, наявність патологічних шарів еластину в легенях, фіброзне ремоделювання дихальних шляхів, збільшення повітряного простору, хронічне ремоделювання дихальних шляхів і легеневих судин та/або зниження легеневої функції. Зокрема, вказаний прояв являє собою індуковане димом легеневе запалення. У конкретному варіанті здійснення даного винаходу запропонований/запропонована
І -18ВР або фармацевтична композиція, що містить ІІ -18ВР ї фармацевтично прийнятний носій та/або ексципієнт, для застосування згідно із даним винаходом при лікуванні хронічного обструктивного захворювання легень (СОРБ).
Спостережуваний дисбаланс 1/-18/ЛІ/-18ВР в організмі індивідуума й, як наслідок, захворювання або порушення, вказане в даному описі, таке як СОРО, може викликатися курінням або впливом пасивного куріння, насамперед впливом тютюнового диму, та/або вірусною інфекцією. Зокрема, вплив сигаретного диму може приводити до розвитку індукованих димом емфіземи та/або запалення легень.
Згідно з іншим об'єктом даного винаходу асоційоване з Ії -18 захворювання або порушення, що підлягає лікуванню, індукується тривалим впливом забруднення повітря.
Таким чином, у даному винаході запропонований/запропонована також І/-18ВР або фармацевтична композиція, що містить І/-18ВР і фармацевтично прийнятний носій та/або ексципієнт, для лікування індукованого І--18 ремоделювання дихальних шляхів і судин, і тим самим попередження прояву й розвитку захворювання, що представляє собою СОРО.
Один з об'єктів даного винаходу стосується альвеолярних макрофагів, які є важливим чинником підвищення рівня ІЇ/-18. Так, запропонований/запропонована в даному винаході І! - 18ВР або фармацевтична композиція, що містить І-18ВР ії фармацевтично прийнятний носій та/або ексципієнт, дозволяє знижувати експресію та/або виробництво 1-18 альвеолярними макрофагами.
У даному винаході запропонований/запропонована також І/-188Р або фармацевтична композиція, що містить І -18ВР ії фармацевтично прийнятний носій та/або ексципієнт, для попередження та/або інгібування індукованої димом формою клітинної загибелі клітин тканини легенях та/або епітеліальних клітин, уражених асоційованим з ІЇ/-18 захворюванням або (610) порушенням, вказаним у даному описі. Зокрема, вказана індукована димом форма клітинної загибелі являє собою апоптоз.
В одному з варіантів здійснення даного винаходу фармацевтичну композицію, запропоновану у винаході й представлену в даному описі, вводять у профілактичних цілях.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу фармацевтичну композицію, запропоновану у винаході й представлену в даному описі, вводять у терапевтичних цілях.
В одному з варіантів здійснення даного винаходу фармацевтичну композицію, запропоновану у винаході й описану в різних варіантах здійснення винаходу, вводять індивідуумові, що страждає від асоційованого з І/-18 захворювання або порушення, або схильного до розвитку такого захворювання або порушення, шляхом системного, інтраназального, внутрішньоочного, інтравітреального введення, за допомогою очних крапель, трансбукального, орального введення, введення через слизову оболонку, внутрішньотрахеального, внутрішньовенного, підшкірного введення, введення в сечовий тракт, інтраректального, інтравагінального, під'язикового, внутрішньобронхіального, внутрішньолегеневого, черезшкірного або внутрішньоязового введення. Зокрема, фармацевтичну композицію, запропоновану у винаході й описану в різних варіантах здійснення винаходу, вводять шляхом бронхолегеневого введення.
Фармацевтичну композицію, запропоновану у винаході й описану в різних варіантах здійснення винаходу, представлених у даному описі, можна готувати у вигляді рідини, рідкого спрею, мікросфер, напівтвердої субстанції, гелю або порошку для введення через слизову оболонку, наприклад, інтраназального, трансбукального введення, введення через слизову оболонку ротової порожнини, внутрішньотрахеального, введення в сечовий тракт, інтравагінального, під'язикового, внутрішньобронхіального, внутрішньолегеневого та/або черезшкірного введення. Крім того, композиція може знаходитися у вигляді твердої форми лікарського засобу для трансбукального введення, введення через слизову оболонку в ротовій порожнині та/або під'язикового введення. Інтраназальне, трансбукальне введення, внутрішньотрахеальне введення через ротову порожнину, введення в сечовий тракт, інтравагінальне введення, введення через слизову оболонку й під'язикове введення приводить до розщеплення представленої в даному описі композиції в ротовій порожнині при температурі тіла й необов'язково може приводити до її прилипання в ротовій порожнині до тканини організму. Крім того, представлена в даному описі композиція може включати один або декілька ексципієнтів, розріджувачів, зв'язувальних речовин, замаслювачів речовин, що поліпшують ковзання, розпушувачів, десенсибілізаторів, емульгаторів, адгезивів для слизової оболонки, солюбілізаторів, суспендуючих агентів, модифікаторів в'язкості, що забезпечують іонну тонічність агентів, буферів, носіїв, сурфактантів, ароматизаторів або їх суміш.
У конкретному варіанті здійснення даного винаходу композицію наготовлюють у формі для парентерального, внутрішньовенного введення, у формі таблетки, пігулки, біоадгезивного пластиру, крапель, губки, плівки, пастилки, твердого льодяника, вафлі, кульки, у формі "льодяника на паличці", дископодібної структури, супозиторію або спрею.
Введення через слизову оболонку, як правило, є швидким завдяки великій судинній мережі в слизовій оболонці й відсутності рогівкового шару, що присутній в епідермісі. Такий шлях транспортування лікарського засобу, як правило, забезпечує швидке збільшення концентрацій у крові й дозволяє також уникати потрапляння в ентерогепатичний кровоток і негайного розщеплення кислотами шлункового соку або частково ефектів "першого проходження" через стінку кишечнику й метаболізму в печінці. Для лікарських засобів, як правило, потрібно забезпечувати їх тривалий вплив на поверхню слизової оболонки для того, щоб мала місце значна абсорбція лікарського засобу.
Шляхи введення через слизову оболонку можуть виявитися також більш ефективними, ніж оральний шлях, оскільки ці шляхи можуть забезпечувати відносно швидку абсорбцію й початок терапевтичної дії. Крім того, шляхи введення через слизову оболонку можуть виявитися кращими для застосування при лікуванні пацієнтів, яким важко проковтувати таблетки, капсули або інші тверді оральні форми, або в яких внаслідок захворювання порушена кишкова абсорбція. Таким чином, введення ІІ -18ВР або фармацевтичної композиції, що містить І -18ВР і фармацевтично прийнятний носій та/або ексципієнт, через слизову оболонку має цілий ряд переваг.
У випадку інтраназального або трансбукального шляхів введення, абсорбцію лікарського засобу можна затримувати або пролонгувати, або поглинання можна здійснювати майже так само швидко, як і у випадку внутрішньовенного болюсного введення. Завдяки високій проникності, забезпечуваної інтенсивним кровопостачанням, під'язиковий шлях введення може забезпечувати швидкий початок дії. (610) Інтраназальні композиції можна вводити будь-яким придатним для їх форми методом.
Композицію, що включає мікросфери або порошок, можна вводити за допомогою назального інсуфлятору. Приклади таких обладнань добре відомі фахівцям у даній галузі й включають системи для порошку, що надходять у продаж, такі як Різхоп5 Готида! 5у«ет. Інсуфлятор створює хмару з тонко розпиленого порошку або мікросфер. Інсуфлятор переважно обладнаний механізмом, що гарантує введення композиції в практично фіксованій кількості. Порошок або мікросфери можна застосовувати безпосередньо за допомогою інсуфлятора, який обладнаний флаконом або контейнером для порошку або мікросфер. Альтернативно до цього, порошком або мікросферами можна заповнювати капсулу, таку як желатинова капсула, або інше однодозове обладнання, придатне для назального введення. Інсуфлятор переважно має механізм для розкриття капсули або іншого обладнання. Крім того, композиція може забезпечувати спочатку швидке вивільнення діючої речовини й потім уповільнене вивільнення діючої речовини, наприклад, шляхом застосування більш одного типу мікросфер або порошку.
Крім того, звичайному фахівцеві в даній галузі повинні бути добре відомі альтернативні методи, придатні для введення композиції в носову порожнину. Можна застосовувати будь-який придатний метод. Більш докладний опис придатних методів викладене в ЕР 2112923, ЕР 1635783, ЕР 1648406, ЕР 2112923 (повний зміст яких включено в даний опис як посилання).
В одному з варіантів здійснення даного винаходу фармацевтичну композицію, запропоновану у винаході й описану в різних варіантах здійснення винаходу, представлених у даному описі, можна вводити також інтраназально, тобто шляхом інгаляції, і, таким чином, її можна готувати у формі, придатної для інтраназального введення, тобто у вигляді аерозолю, форми у вигляді сухого порошку або рідкого препарату.
Приклади придатних фармацевтичних носіїв, ексципієнтів та/або розріджувачів добре відомі в даній галузі й включають (але, не обмежуючись тільки ними) камедь, крохмаль (наприклад, кукурудзяний крохмаль, попередньо желований крохмаль), цукор (наприклад, лактозу, маніт, сахарозу, декстрозу), похідні целюлози (наприклад, мікрокристалічну целюлозу), акрилат (наприклад, поліметилакрилат), карбонат кальцію, оксид магнію, тальк або їх суміші.
Фармацевтично прийнятні носії для рідких препаратів являють собою водні або неводні розчини, суспензії, препарати на основі сухого порошку, емульсії або масла. Прикладами неводних розчинників є пропіленгліколь, поліетиленгліколь і ін'єкційні складні органічні ефіри, такі як етилолеат. Прикладами масел є масла тваринного, олії рослинного або синтетичного походження, наприклад, арахісова олія, соєва олія, маслинова олія, соняшникова олія, риб'ячий жир, інші масла з морепродуктів або ліпіди з молока або яєць.
Даній винахід стосується також транслегеневому введенню за допомогою інгаляції фармацевтичної композиції, запропонованої у винаході й описаної в різних варіантах здійснення винаходу, представлених у даному описі, у формі сухого порошку, газоподібних або летких препаративних форм у системний кровоток через дихальні шляхи. Абсорбція відбувається практично з такою ж швидкістю, з якою препарат може надходити в альвеоли легенях, оскільки альвеолярні й судинні епітеліальні мембрани є добре проникними, потік крові є рясним і є дуже велика поверхня для адсорбції. Наприклад, аерозолі можна вводити за допомогою упакованих під тиском дозуючих інгаляторів (МОЇ).
Фармацевтичну композицію, запропоновану у винаході й описану в різних варіантах здійснення винаходу, представлених у даному описі, як правило, слід вводити в суміші із придатним фармацевтичним ексципієнтом, розріджувачем або носієм, вибраним з урахуванням передбачуваних засобів введення й стандартної фармацевтичної практики.
В іншому варіанті здійснення винаходу препарат ІЇ-188Р або препарат фармацевтичної композиції, що містить І--18ВР, знаходиться у формі сухого порошку, необов'язково в комбінації принаймні з одним фармацевтично прийнятним носієм, що складається із частинок, яким може бути один або декілька матеріалів, відомих як фармацевтично прийнятні носії, переважно вибраних з матеріалів, які відомі як носії, застосовувані у композиціях у вигляді сухого порошку для інгаляції, наприклад, сахариди, включаючи моносахариди, дисахариди, полісахариди й цукрові спирти, такі як арабіноза, глюкоза, фруктоза, рибоза, маноза, сахароза, трегалоза, лактоза, мальтоза, крохмалі, декстран, маніт або сорбіт. Найбільш переважним носієм є лактоза, наприклад, моногідрат лактози або безводна лактоза. Сухий порошок може міститися у вигляді стандартних доз у капсулах, наприклад, желатинових або пластикових, або в блістерах (наприклад, алюмінієвих або пластикових), призначених для застосування в інгаляційному обладнанні для сухого порошку, яке може являти собою однодозове або багатодозове обладнання, переважно у вигляді стандартних доз разом з носієм, узятим у кількостях, достатніх для доведення загальної маси порошку в капсулі до 5-50 мг. Альтернативно до цього сухий порошок може міститися в резервуарі адаптованого для введення багатьох доз (610) інгаляційного обладнання для сухого порошку (МООРІ).
Можна застосовувати будь-який інший терапевтично ефективний шлях введення, наприклад, абсорбцію через епітеліальну або ендотеліальну тканини, або генну терапію, при якій пацієнтові вводять (наприклад, з використанням експресійного вектора) молекулу ДНК, що кодує активний агент, що приводить до експресії активного агента і його секреції іп мімо.
В організмі експресію І--188Р. можна індукувати шляхом модулювання вищерозташованих шляхів передачі сигналу, які контролюють експресію ІГ/-18ВР. Наприклад, ІІ -188Р. специфічно індукується ІЕМ-гамма як компонент петлі негативного зворотного зв'язку, який регулює індукцію
ІРМ-гамма за допомогою 1-18. Іншими відомими факторами, які, як відомо, регулюють експресію ІІ -188Р, є 1-18, 1-27, ІЕМ-альфа й 5ТАТІ1.
Так, в одному з варіантів здійснення даного винаходу клітинну експресію ІІ -18ВР індукують непрямим способом шляхом модифікації одного або декількох вищерозташованих шляхів передачі сигналу, які контролюють експресію І--18ВР. Зокрема, експресію І--18ВР. індукують непрямим способом шляхом модифікації принаймні одного вищерозташованого шляху передачі сигналу.
Винахід стосується також експресійного вектору, що містить кодувальну послідовність І-- 18ВР, у препараті лікарського засобу, призначеного для лікування асоційованого з 1-18 захворювання або порушення, вказаного в даному описі, в індивідуума, що страждає від такого захворювання або порушення, або схильного до розвитку такого захворювання або порушення.
Конкретний варіант здійснення даного винаходу стосується експресійного вектору, що містить кодувальну послідовність регуляторного фактора, який модулює вищерозташовані шляхи передачі сигналу, що регулюють експресію 1//-18ВР. Таким чином, вказаний регуляторний фактор індукує експресію ІІ -18ВР за допомогою модулювання принаймні одного вищерозташованого шляху передачі сигналу.
Винахід стосується також експресійного вектору, що містить кодувальну послідовність регуляторного фактора, який модулює вищерозташовані шляхи передачі сигналу, що регулюють експресію ІЇ/-18ВР, у препараті лікарського засобу, призначеного для лікування асоційованого з ІЇ/-18 захворювання або порушення, вказаного в даному описі, в індивідуума, що страждає від такого захворювання або порушення, або схильного до розвитку такого захворювання або порушення.
Винахід стосується також експресійного вектору, що містить кодувальну послідовність регуляторного фактора, який індукує експресію 1/-18ВР, призначеного для лікування асоційованого з ІЇ/-18 захворювання або порушення, вказаного в даному описі, в індивідуума, що страждає від такого захворювання або порушення, або схильного до розвитку такого захворювання або порушення. Зокрема, воно стосується експресійного вектору, що містить кодувальну послідовність регуляторного фактора, який індукує експресію ІІ -18ВР у легенях, призначеного для лікування асоційованого з ІЇ/-18 захворювання або порушення, вказаного в даному описі, в індивідуума, що страждає від такого захворювання або порушення, або схильного до розвитку такого захворювання або порушення.
У даному винаході необов'язково запропонований другий експресійний вектор, що містить кодувальну послідовність другого інгібітора, що зустрічається в природніх умовах, прозапальних цитокінів або регуляторного фактора, який модулює принаймні один вищерозташований шлях передачі сигналу, що регулює експресію вказаних прозапальних цитокінів. Зокрема, вказаний регуляторний фактор індукує експресію вказаного інгібітора цитокінів.
Зокрема, експресію 1/-18 модулюють за допомогою РНкК-інтерференції (РНКІі) або антисмислового експресійного вектора І--18. Більш конкретно, експресію І--18 модулюють за допомогою РНК-інтерференції (РНКІ), при цьому здійснюють понижувальну регуляцію експресії
І/-18 за допомогою посттранскрипційного "мовчання" гена (РТО5). Зокрема, здійснюють понижувальну регуляцію експресії ІЇ/-18 у легенях індивідуума, що страждає від вказаного в даному описі захворювання або порушення. Механізм РНК-інтерференції полягає в здійсненні будь-якої посттрансляційної події, що приводить до "мовчання" гена, насамперед будь-якого посттрансляційної події, що приводить до "мовчання" гена, яка індукується мікроРНК (тіРНК) або малою інтерферуючою РНК (5іРНК). Експресію мікроРНК (тіРНК) і малих інтерферуючих
РНК (5іРНК) можна здійснювати з використанням експресійних векторів, запропонованих у винаході й представлених у даному описі.
Таким чином, терапевтичний підхід, заснований на застосуванні генів, можна застосовувати для лікування асоційованого з ІЇ-18 захворювання або порушення, вказаного в даному описі й описаного в різних варіантах здійснення винаходу. У цьому випадку експресія І-188Р відбувається іп 5йи, отже, має місце нейтралізація ІІ -18 безпосередньо в тканині або клітинах, уражених вказаним захворюванням або порушенням. Зокрема, експресію ІІ -18ВР, вказаного в (610) даному описі, індукують у легенях.
Фармацевтичну композицію, запропоновану у винаході й представлену в даному описі в різних варіантах здійснення винаходу, можна застосовувати для лікування асоційованого з 1-18 захворювання або порушення, вказаного в даному описі й представленого в різних варіантах здійснення винаходу, у медицині людини й у ветеринарній медицині для лікування людини й тварин, включаючи птахів, приматів крім людини, собак, кішок, свиней, кіз, овець, корів, коней, мишей, пацюків і кроликів.
У конкретному варіанті здійснення даного винаходу запропонована фармацевтична композиція, запропонована у винаході, яка представлена в даному описі в різних варіантах здійснення винаходу, для застосування при лікуванні асоційованого з ІЇ-18 захворювання або порушення, вказаного в даному описі в різних варіантах здійснення винаходу, де індивідуум являє собою ссавця, зокрема, індивідуум являє собою людину.
В іншому конкретному варіанті здійснення винаходу фармацевтичну композицію, запропоновану у винаході, яка представлена в даному описі в різних варіантах здійснення винаходу, вводять у терапевтично ефективній кількості в комбінації із придатною дозою принаймні другого інгібітора прозапальних цитокінів. Зокрема, вказаний інгібітор має специфічність у відношенні 1-1, ІІ -6, ІІ -13, 1 -17А, ІЕМу або ТМЕа.
Водні носії включають воду, спиртові/ водні розчини, емульсії або суспензії, у тому числі фізіологічний розчин і забуферені середовища, такі як забуферені фосфатом фізіологічні розчини, вода, емульсії, такі як емульсії типу масло/вода, різні типи змочувальних агентів, стерильні розчини і т.д. Композиції, що містять такі носії, можна готувати за допомогою добре відомих загальноприйнятих методів. Придатні носії можуть включати будь-який матеріал, який при об'єднанні з біологічно активною сполукою, запропонованою у винаході, зберігає її біологічну активність.
У даній галузі вживали зусилля для здійснення хімічної модифікації бар'єрних властивостей шкіри з метою забезпечення проникнення певних агентів, підвищення ефективності агентів, що доставляються, збільшення часу доставки, зниження доз, що доставляються, зменшення побічних дій, обумовлених різними методами доставки, зменшення реакцій пацієнтів і т.д.
У цьому зв'язку для збільшення проникності шкіри для лікарських засобів застосовували посилюючі проникнення речовини, які часто являли собою розчинники, що є акцепторами протонів, такі як диметилсульфоксид (ДМСО) і диметилацетамід. Інші посилюючі проникнення речовини, які були вивчені й виявилися ефективними, включають 2-піролідин, М, М-діетил-м- толуамід (Оєеєї), 1-додекалазациклогептан-2-он, М, М-диметилформамід, М-метил-2-піролідин, тіогліколят кальцію, гексанол, жирні кислоти й складні ефіри, похідні піролідону, похідні 1,3- діоксанів і /1,3-діоксоланів, 1-М-додецил-2-піролідон-5-карбонову кислоту, 2-пентил-2- оксопіролідиноцтову кислоту, 2-додецил-2-оксо-1-піролідиноцтову кислоту, 1-азациклогептан-2- он-2-додецилоцтову кислоту й похідні аміноспиртів, включаючи, серед іншого, похідні 1,3- діоксанів.
Препарати для введення через слизову оболонку можуть включати стерильні водні й неводні розчини, суспензії, препарати на основі сухого порошку й емульсії. Прикладами неводних розчинників є пропіленгліколь, поліетиленгліколь, рослинні олії, такі як маслинова олія, і ін'єкційні складні органічні ефіри, такі як етилолеат. Водні носії включають воду, спиртові/ водні розчини, емульсії або суспензії включаючи фізіологічний розчин і забуферені середовища. Наповнювачі, застосовувані для введення через слизову оболонку, можуть включати розчин хлориду натрію, декстрозу Рінгера, декстрозу й хлорид натрію, лактований розчин Рінгера або нелеткі масла. Можуть бути присутні також консерванти й інші добавки, включаючи, наприклад, протимікробні засоби, антиоксиданти, хелатуючі агенти й інертні гази й т.п. Крім того, фармацевтична композиція, запропонована в даному винаході, може містити білкові носії, такі, наприклад, як сироватковий альбумін або імуноглобулін, переважно людського походження.
Фармацевтичну композицію, запропоновану у винаході, яка представлена в даному описі в різних варіантах здійснення винаходу, можна наносити місцево на ділянки поверхні тіла й, таким чином, її слід готувати у формі, придатній для місцевого нанесення. Придатні препарати для місцевого застосування включають гелі, мазі, креми, лосьйони, краплі й т.п. Для місцевого застосування фармацевтичну композицію, запропоновану у винаході, яка представлена в даному описі в різних варіантах здійснення винаходу, одержують і застосовують у вигляді розчину, суспензії або емульсії у фізіологічно прийнятному розріджувачі з використанням фармацевтичного носія або без нього.
Фармацевтичну композицію, запропоновану у винаході, яка представлена в даному описі в різних варіантах здійснення винаходу, можна вводити також у вигляді композицій з 10) контрольованим вивільненням, тобто композицій, з яких вивільнення діючої речовини відбувається протягом деякого періоду часу після введення. Композиції з контрольованим або тривалим вивільненням включають препарати, включені в ліпофільні депо (наприклад, жирні кислоти, воски, масла). В іншому варіанті здійснення винаходу композиція являє собою композицію з негайним вивільненням, тобто композицію, з якої вся діюча речовина вивільняється відразу після введення.
Інші приклади придатних препаративних форм наведені в М/О 2006/085983, повний зміст якої включено в даний опис як посилання. Наприклад, фармацевтичну композицію, запропоновану у винаході, яка представлена в даному описі в різних варіантах здійснення винаходу, згідно із даним винаходом можна готувати у вигляді ліпосомальних препаративних форм. Технологія одержання ліпосомальних суспензій добре відома в даній галузі.
Застосовуваний ліпідний шар може мати будь-який загальноприйнятий склад і може, як містити холестерин, так і не містити холестерин. Розмір ліпосом можна зменшувати шляхом використання стандартних методів опромінення ультразвуком і гомогенізації. Ліпосомальні препаративні форми, що містять фармацевтичну композицію, запропоновану у винаході, яка представлена в даному описі в різних варіантах здійснення винаходу, можна ліофілізувати із одержанням ліофілізату, який можна відновлювати з використанням фармацевтично прийнятного носія, такого як вода, для відновлення ліпосомальної суспензії. Фармацевтичну композицію, запропоновану у винаході, яка представлена в даному описі в різних варіантах здійснення винаходу, можна вводити індивідуумові в придатній дозі. Схему дозування повинен визначати лікар з урахуванням клінічних факторів. Як добре відомо, в галузі медицини, дози для будь-якого конкретного індивідуума повинні залежати від багатьох факторів, включаючи розмір індивідуума, площа поверхні тіла, конкретної сполуки, яка підлягає введенню, статі, тривалості й шляху введення, загального стану здоров'я й інших лікарських засобів, що одночасно вводяться.
Крім того, слід врахувати, що, залежно від передбачуваного застосування фармацевтичної композиції, фармацевтична композиція, запропонована у винаході, може містити додаткові біологічно активні субстанції. Вказані додаткові біологічно активні субстанції можуть являти собою, наприклад, антитіла, фрагменти антитіл, гормони, фактори росту, ферменти, що зв'язують молекули, цитокіни, хемокіни, молекули нуклеїнової кислоти й лікарські засоби. У кращому варіанті здійснення винаходу фармацевтичну композицію, запропоновану в даному винаході, слід вводити разом 3 агоністом бета-адренорецептора тривалої дії (ІГАВА), мускариновими антагоністами тривалої дії (ГАМА), стероїдами, кортикостероїдом, глюкокортикоїдом і глюкокортикоїдними агоністами, інгібіторами фосфодіестерази, кіназними інгібіторами, цитокіновими й хемокіновими інгібіторами або антагоністами, або протеазними інгібіторами, або їх комбінаціями.
Доза фармацевтичної композиції, запропонованої у винаході, яка представлена в даному описі в різних варіантах здійснення винаходу, повинна залежати від стану, що підлягає лікуванню, конкретної застосовуваної композиції й інших клінічних факторів, таких як вага, розмір і стан індивідуума, площа поверхні тіла, конкретна сполука або композиція, призначена для введення, інші лікарські засоби, що одночасно вводяться, і шлях введення.
Фармацевтичну композицію запропоновану у винаході, яка представлена в даному описі в різних варіантах здійснення винаходу, можна вводити в комбінації з іншими біологічно активними субстанціями й процедурами для лікування симптомів, зв'язаних з асоційованим з ІЇ- 18 захворюванням, таким як хронічне обструктивне захворювання легень (СОРБ), зв'язане із трансфузією ушкодження легенях, бронхолегенева дисплазія (ВРО), гострий респіраторний дистрес-синдром (АКО5), хвороба Стіла дорослих, хвороба Стіла дітей, інтерстиціальна хвороба легенях (ІЇ0), ідіопатичний легеневий фіброз, муковісцидоз, легенева артеріальна гіпертензія, астма, бронхоектаз, серцева недостатність, аміотрофічний бічний склероз (АЇ 5), синдром сухого ока (ОЕБ), кератит, виразка й стирання рогівки, неоваскуляризація рогівки, патологічна внутрішньоочна неоваскуляризація, ірит, глаукома, дегенерація жовтої плями, синдром Шегрена, аутоїмунний увеїт, хвороба Бехчета, кон'юнктивіт, алергічний кон'юнктивіт, дерматит повіки, діабет типу 2, хвороба жирної печінки неалкогольної групи (МАРІ б), стеатогепатит, трансплантація солідного органу й гематологічна трансплантація, ушкодження, викликане ішемією-реперфузією, сімейна середземноморська лихоманка, періодичні синдроми, асоційовані з рецептором 1 фактора некрозу пухлини, кріопірин-асоційовані періодичні синдроми лихоманки, гіпер-ІЯО-синдроми, подагра, синдром Шнітцлера, гранулематоз
Вегенера, який також називається гранулематозом з поліангіїтом (СРА), тиреоїдит Хашимото, хвороба Крона, неспецифічний виразковий коліт, зв'язані з імуноглобуліном-4 (Ідаа) захворювання й терапії на основі стовбурових клітин. Інші біологічно активні субстанції можуть (610) являти собою частину однієї й тієї ж композиції, що вже містить композицію, запропоновану у винаході, у формі суміші, у якій композиція, запропонована у винаході, і інша біологічно активна субстанція змішані в тому самому фармацевтично прийнятному розчиннику та/або носії, або з ним, або можуть знаходитися окремо у вигляді частини роздільних композицій, які можуть постачатися окремо або разом у формі набору компонентів.
Фармацевтичну композицію, запропоновану у винаході, яка представлена в даному описі в різних варіантах здійснення винаходу, можна вводити одночасно з іншою(ними) біологічно активною(ими) субстанцією або субстанціями, по черзі або послідовно. Наприклад, композицію, запропоновану у винаході, можна вводити одночасно з першою додатковою біологічно активною субстанцією або послідовно після або до введення вказаної композиції. Якщо вибирають схему введення, при якій вводять більш однієї додаткової біологічно активної субстанції й принаймні одну композицію, запропоновану у винаході, то частину сполук або субстанцій можна вводити одночасно, а частину послідовно в різних комбінаціях.
Так, іншим об'єктом даного винаходу є суміші, що включають фармацевтичну композицію, запропоновану у винаході, яка представлена в даному описі в різних варіантах здійснення винаходу, що необов'язково містять одну або декілька додаткових біологічно активних субстанцій у терапевтично або профілактично ефективній кількості, а також способи застосування такої композиції, запропонованої у винаході, або, сумішей, що її включають, для попередження та/або терапевтичного лікування, та/або полегшення впливів хронічного обструктивного захворювання легень (СОРОБ), захворювання серця й діабету типу 2.
Так, ще об'єктом даного винаходу є суміші, що включають фармацевтичну композицію, запропоновану у винаході, яка представлена в даному описі в різних варіантах здійснення винаходу, що необов'язково містять одну або декілька додаткових біологічно активних субстанцій у терапевтично або профілактично ефективній кількості, а також способи застосування такої композиції, запропонованої у винаході, або, сумішей, що її включають, для попередження та/або терапевтичного лікування, та/(або полегшення впливів хронічного обструктивного захворювання легень (СОР), зв'язаного із трансфузією ушкодження легенях, бронхолегеневої дисплазії (ВРО), гострого респіраторного дистрес-синдрому (АКО5), хвороби
Стіла дорослих, хвороби Стіла дітей, інтерстиціальної хвороби легень (ІО), ідіопатичного легеневого фіброзу, муковісцидозу, легеневої артеріальної гіпертензії, астми, бронхоектазу, серцевої недостатності, аміотрофічного бічного склерозу (А! 5), синдрому сухого ока (ОЕБ), кератиту, виразки й стирання рогівки, неоваскуляризації рогівки, патологічної внутрішньоочної неоваскуляризації, іриту, глаукоми, дегенерації жовтої плями, синдрому Шегрена, аутоїмунного увеїту, хвороби Бехчета, кон'юнктивіту, алергічного кон'юнктивіту, дерматиту повіки, діабету типу 2, хвороби жирної печінки неалкогольної групи (МАРІО), стеатогепатиту, трансплантації солідного органу й гематологічної трансплантації ушкодження, викликаного ішемією- реперфузією, сімейної середземноморської лихоманки, періодичних синдромів, асоційованих з рецептором 1 фактора некрозу пухлини, кріопірин-асоційованих періодичних синдромів лихоманки, гіпер-І4О-синдромів, подагри, синдрому Шнітцлера, гранулематозу Вегенера, що називається також гранулематозом з поліангіїтом (СРА), тиреоїдиту Хашимото, хвороби Крона, неспецифічного виразкового коліту, зв'язаних з імуноглобуліном-4 (1954) захворювань і терапії на основі стовбурових клітин.
Інша біологічно активна субстанція або сполука може виявляти свою біологічну дію за допомогою того ж самого механізму, що й композиція, запропонована у винаході, або подібного з ним механізму, або за допомогою неспорідненого механізму, або за допомогою декількох споріднених та/або неспоріднених механізмів дії.
У цілому, інша біологічно активна сполука може включати антитіла, вироблені проти ІМЕ- гамма, ІС-17А, ІЇ/-13, І/-1-бета, 1-6, І/-2, 1/-4, 11-12, ТМЕ-альфа, що й зв'язуються з ними.
Зокрема, суміш, запропонована у винаході, може містити ІІ -18ВР (ІІ -188Р) або запропоновану у винаході й представлену в даному описі фармацевтичну композицію, яка містить ІІ -188ВР (ПІ- 188Р) і фармацевтично прийнятний носій та/або ексципієнт.
Придатні дози фармацевтичної композиції, запропонованої у винаході, яка представлена в даному описі в різних варіантах здійснення винаходу, можуть змінюватися залежно від стану, віку й виду індивідуума, і їх легко можуть визначати фахівці в даній галузі. Загальні добові дози, застосовувані як у ветеринарії, так і в медицині людини, можуть відповідно знаходитися в межах 0,01-2000 мг/кг ваги тіла, переважно від 0,1 до 1000 мг/кг ваги тіла, переважно від 1 до 100 мг/кг, і їх можна вводити у вигляді однократних або розділених доз, крім того, верхня межа може бути також перевищена, якщо встановлено, що це показано. Вказані дози слід регулювати в кожному конкретному випадку з урахуванням індивідуальних вимог, включаючи конкретну(ї) сполуку(и), що підлягає(ють) введенню, шлях введення, стан, що підлягає лікуванню, а також індивідуума, (610) що зазнає лікування. Однак сполуку можна вводити також у вигляді препаратів у формі депо
(імплантатів, препаративних форм із повільним вивільненням і т.д.) щотижня, щомісяця або навіть із ще більш тривалими інтервалами часу. У таких випадках доза може бути набагато більшою, ніж добова доза, і вона повинна бути адаптована до форми введення, ваги тіла й конкретного показання. Відповідну дозу можна визначати шляхом здійснення загальноприйнятих тестів на моделях, переважно на створених на тваринних моделях.
Ефективна доза діючоїих) речовини(речовин) залежить принаймні від природи стану, що підлягає лікуванню, токсичності, від того, застосовують сполуку(и) для профілактики або для лікування активної інфекції або стану, від методу введення й від фармацевтичної препаративної форми, і її повинен визначати клініцист на основі загальноприйнятих дослідів з використанням доз, що підвищуються. Слід очікувати, що вона може становити від приблизно 0,01 мг до приблизно 1 г/кг ваги тіла на день. Наприклад, для місцевого застосування передбачувана добова доза для дорослої людини з вагою тіла приблизно 70 кг може знаходитися в межах від приблизно 1 мг до приблизно 500 мг, як правило, від приблизно 5 мг до приблизно 40 мг, і її можна вводити у вигляді однократної дози або у вигляді декількох доз, або в одне або декілька місць введення. Для інтраназального введення можна чекати, що передбачувана доза може становити від приблизно 0,01 мг до приблизно 1 г/кг ваги тіла на день.
Крім того, функціональні похідні І.-18ВР можна кон'югувати із полімерами для поліпшення характеристик білка, таких як стабільність, час напівжиття, біодоступність, переносимість людським організмом або імуногенність. Для досягнення вказаної мети І/18-ВР можна зв'язувати, наприклад, з поліетиленгліколем (ПЕГ). Пегілювання можна здійснювати за допомогою відомих методів, які описані, наприклад, в УМО 92/13095.
Таким чином, у наступному варіанті здійснення даного винаходу ІІ -18ВР є Пегільованим.
Ще в одному варіанті здійснення винаходу ІІ -18ВР являє собою злитий білок, що містить повний ІІ -18ВР або його частину, злитий/злиту з повним імуноглобуліном або його частиною.
В іншому варіанті здійснення винаходу І/-18ВР є Пегільованим, злитим з повним імуноглобуліном або його частиною, переважно з константною ділянкою імуноглобуліну, де злитий білок усе ще має здатність зв'язуватися з ІЇ-18. Більш конкретно, імуноглобулін може бути ІдДс1- або Ідс2-ізотипу.
Фахівцеві в даній галузі повинне бути очевидно, що отриманий злитий білок зберігає біологічну активність І./-18ВР, зокрема, здатність зв'язуватися з ІЇ/-18. Злиття може бути безпосереднім або через короткий лінкерний пептид, що має довжину від 1 до З або більше амінокислотних залишків. Вказаний лінкер може являти собою трипептид, наприклад, що має послідовність Е-Е-М (Сбіи-рпе-тею (ЗЕО ІО МО: 9), або лінкерну послідовність, яка складається з 13 амінокислот, що містить СІш-РПе-Спу-АІа-Спу-Геи-МаІ-Гей-Сту-спту-Стп-Рпе-Меї (5ЕО ІО МО: 8), яка інтродукована між послідовністю ІІ -18ВР і послідовністю імуноглобуліну. Отриманий злитий білок має поліпшені характеристики, такими як подовжений час знаходження в загальній воді організму (час напівжиття), підвищену специфічну активність, підвищений рівень експресії, або злитий білок може легше піддаватися очищенню.
Переважно його зливають із ділянками важкого ланцюга, такими, наприклад, як СН2- і СНЗ- домени людського ЇДС1. Одержання специфічних злитих білків, що містять ІІ-18ВР і частину імуноглобуліну, описано, наприклад, у прикладі 11 М/Р 99/09063. Для створення злитих білків, запропонованих у винаході, можна застосовувати також і інші ізоформи молекул Ід, такі як ізоформи Ідса2 або Ідсяі, Ід інших класів, наприклад, типу ІМ або ІдА. Злиті білки можуть бути мономерними або мультимерними, гетеро- або гомомультимерними.
В інших конкретних варіантах здійснення даного винаходу запропонований спосіб лікування індивідуума, що страждає від захворювання або порушення, асоційованого з надлишковою експресією І--18, вказаного в даному описі в різних варіантах здійснення даного винаходу, або схильного до розвитку вказаного захворювання або порушення, що полягає в тому, що вказаному індивідуумові вводять у терапевтично ефективній кількості фармацевтичну композицію, запропоновану у винаході, яка представлена в даному описі в різних варіантах здійснення винаходу.
Серологічні аналізи добре відомі в даній галузі, і вони стали корисним інструментом для виявлення антигенів у загальній воді організму, такий як сироватка, рідина бронхоальвеолярного лаважа (ВАГ) і мокротиння. Однак, дотепер не існувало функціонального діагностичного аналізу для виявлення 1-18 з використанням специфічних антитіл. Таким чином, існує конкретна потреба в діагностичному методі виявлення І1Ї-18 у загальній воді організму, насамперед у сироватці.
Таким чином, у даному винаході запропоновані способи й набори для виявлення й діагностування асоційованих з І/-18 захворювань або станів, вказаних у даному описі, для (610) діагностування схильності до асоційованого з ІЇ-18 захворюванню або стану, вказаному в даному описі, або для моніторингу мінімальної залишкової хвороби в індивідуума, або для прогнозування чутливості індивідуума до лікування з використанням фармацевтичної композиції, запропонованої у винаході, яка представлена в даному описі в різних варіантах здійснення винаходу й описана вище. Вказані способи включають відомі імунологічні методи, які звичайно застосовують для виявлення або кількісної оцінки субстанцій у біологічних зразках або в умовах іп 5йи.
В одному з варіантів здійснення даного винаходу запропонований також спосіб діагностування асоційованого з 1/-18 захворювання, вказаного в даному описі, або діагностування схильності до асоційованого з ІІ 18 захворювання, вказаного в даному описі, або моніторингу мінімальної залишкової хвороби в індивідуума, або прогнозування чутливості індивідуума до лікування з використанням ІІ -18В8Р або фармацевтичної композиції, що містить
І-188Р (І--188Р) ї фармацевтично прийнятний носій та/або ексципієнт, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, що полягає в тому, що здійснюють стадії, на яких: а) одержують зразок загальної води організму пацієнта, що страждає від вказаного захворювання; б) аналізують вказаний зразок відносно присутності ІЇ-18 шляхом використання ІІ -188ВР, вказаного в даному описі, або ІІ -18-специфічного антитіла, запропонованого в даному винаході, як захоплюючу молекулу; в) визначають кількість ІІ -18, зв'язаного із захоплюючою молекулою в зразку; г) порівнюють кількість ІЇ/-18 у зразку, взятому з організму індивідуума, що страждає від вказаного захворювання, з кількістю в зразку, взятому з організму здорового індивідуума.
Кількість вільного 1-18 у сироватці, виділеної з організму індивідуума, насамперед людини, що страждає від вказаного захворювання, знаходиться в межах від 5 до 10000 пг/мл, насамперед у межах від 100 до 10000 пг/мл, насамперед у межах від 200 до 10000 пг/мл, насамперед у межах від 300 до 10000 пг/мл, насамперед у межах від 400 до 10000 пг/мл, насамперед у межах від 500 до 10000 пг/мл, насамперед у межах від 600 до 10000 пг/мл, насамперед у межах від 700 до 10000 пг/мл, насамперед у межах від 800 до 10000 пг/мл, насамперед у межах від 900 до 10000 пг/мл, насамперед у межах від 1000 до 10000 пг/мл, насамперед у межах від 1500 до 10000 пг/мл, насамперед у межах від 2000 до 10000 пг/мл, насамперед у межах від 3000 до 10000 пг/мл, насамперед у межах від 4000 до 10000 пг/мл, насамперед у межах від 5000 до 10000 пг/мл. Кількість вільного І/-18 у сироватці здорового індивідуума, насамперед здорової людини, становить х40 пг/мл, насамперед «30 пг/мл, насамперед «25 пг/мл, насамперед «20 пг/мл, насамперед «10 пг/мл, насамперед х5 пг/мл, насамперед «1 пг/мл, насамперед «0,5 пг/мл. Таким чином, індивідуум, у якого концентрація ЇЇ - 18, що виявляється, у сироватці становить від 5 до 10000 пг/мл, страждає від асоційованого з
І/-18 захворювання, вказаного в даному описі. Кількість І--18 у сироватці й іншій загальній воді організму можна визначати за допомогою діагностичного способу, представленого в даному описі, з використанням лінійної стандартної кривої яку розраховують для заздалегідь визначених концентрацій ІІ -18 у діапазоні від 5 до 200 пг/мл.
Діагностування асоційованого з ІІ -18 захворювання або стану або визначення схильності до асоційованого з ІЇ-18 захворюванню або стану, вказаному в даному описі, в індивідуума можна здійснювати шляхом виявлення зв'язування ІІ-18ВР, вказаного в даному описі, з І/-18, або імуноспецифічного зв'язування моноклонального антитіла або його активного фрагмента, вказаного в даному описі, з епітопом ІІ--18 у зразку або іп 5йи, що полягає в тому, що приводять зразок або специфічну частину організму або ділянку організму, який/яка, як передбачається, містить антиген ІІ--18, у контакт із ІІ -18ВР та/або антитілом, яке зв'язується з епітопом білка ЇЇ - 18 або його фрагмента, дають зв'язуватися ІЇ/-188Р або антитілу з антигеном 1-18 з утворенням імунологічного комплексу, виявляють утворення імунологічного комплексу й установлюють кореляцію між присутністю або відсутністю імунологічного комплексу й присутністю або відсутністю антигену ІЇ-18 у зразку або в специфічній частини організму або ділянки організму, необов'язково порівнюють кількість вказаного імунологічного комплексу з нормальним контрольним значенням, при цьому збільшення кількості вказаного агрегату в порівнянні з нормальним контрольним значенням свідчить про те, що вказаний індивідуум страждає від асоційованого з ІЇ-18 захворювання або стану, або має ризик його розвитку.
Моніторинг мінімальної залишкової хвороби в індивідуума після лікування із застосуванням
І -18ВР або фармацевтичної композиції, що містить І -18ВР ї фармацевтично прийнятний носій та/або ексципієнт, за будь-яким з попередніх варіантів здійснення винаходу й описаної вище можна здійснювати шляхом виявлення зв'язування ІІ-18ВР, вказаного в даному описі, з 1-18, або імуноспецифічного зв'язування моноклонального антитіла або його активного фрагмента, (610) вказаного в даному описі, з епітопом білка ІЇ-18 або його фрагмента в зразку або іп 5йи, що полягає в тому, що приводять зразок або специфічну частину організму або ділянку організму, який/яка, як передбачається, містить антиген ІІ--18, у контакт із І/-18ВР та/або антитілом, яке зв'язується з епітопом білка ІІ -18 або його фрагмента, дають зв'язуватися ІІ -18ВР або антитілу з антигеном 1-18 з утворенням імунологічного комплексу, виявляють утворення імунологічного комплексу й установлюють кореляцію між присутністю або відсутністю імунологічного комплексу й присутністю або відсутністю антигену 1-18 у зразку або в специфічній частині організму або ділянки організму, необов'язково порівнюють кількість вказаного імунологічного комплексу з нормальним контрольним значенням, при цьому збільшення кількості вказаного агрегату в порівнянні з нормальним контрольним значенням свідчить про те, що вказаний індивідуум усе ще може страждати від мінімальної залишкової хвороби.
Прогнозування чутливості індивідуума до лікування за допомогою фармацевтичної композиції, запропонованої у винаході й представленої в даному описі в різних варіантах здійснення винаходу, можна здійснювати шляхом виявлення зв'язування ІІ -18ВР, вказаного в даному описі, з І/-18, або імуноспецифічного зв'язування моноклонального антитіла або його активного фрагмента, вказаного в даному описі, з епітопом білка ІЇ/-18 або його активного фрагмента в зразку або іп 5йи, що полягає в тому, що приводять зразок або специфічну частину організму або ділянку організму, який/яка, як передбачається, містить антиген ІІ--18, у контакт із
І/-18ВР. та/або антитілом, яке зв'язується з епітопом білка ІЇ-18 або його фрагмента, дають зв'язуватися ІІ-18ВР або антитілу з антигеном 1-18 з утворенням імунологічного комплексу, виявляють утворення імунологічного комплексу й установлюють кореляцію між присутністю або відсутністю імунологічного комплексу й присутністю або відсутністю антигену 1-18 у зразку або у специфічній частині організму або ділянки організму, необов'язково порівнюють кількості вказаного імунологічного комплексу, визначені до і після початку лікування, при цьому зменшення кількості вказаного агрегату свідчить про те, що вказаний індивідуум з великою ймовірністю може бути чутливим до лікування.
Біологічні зразки, які можна використовувати при діагностуванні асоційованого з 1-18 захворювання або стану, вказаного в даному описі, для діагностування схильності до асоційованого з ІЇ-18 захворюванню або стану, або для моніторингу мінімальної залишкової хвороби, вказаної в даному описі, в індивідуума або для прогнозування чутливості індивідуума до лікування із застосуванням фармацевтичної композиції, запропонованої у винаході, яка представлена в даному описі в різних варіантах здійснення винаходу, являють собою, наприклад, рідини, такі як сироватка, плазма, слина, шлунковий секрет, слиз, спинномозкова рідина, лімфатична рідина й т.п., або зразки тканини або клітин, отримані з організму, наприклад, з нервової тканини, тканини головного мозку, легких, серцевої або судинної тканини.
Для визначення присутності або відсутності антигену І-18, насамперед вільного антигену 1-18 у зразку можна застосовувати будь-який імуноаналіз, відомий фахівцям у даній галузі (див.
Напіому і ІГапе, Апііродієв: А І арогаїгу Мапиаї, вид-во Соїд 5ргіпд Нагрог І арогаїогу, Мем Мої 1988, стор. 555-612). Можна застосовувати, наприклад, аналізи, у яких використовуються непрямі методи виявлення з використанням вторинних реагентів для виявлення, різні варіанти
ЕСІЗА і аналізи імунопреципітації й аглютинації. Докладний опис цих аналізів наведено, наприклад, в УМО 96/13590 на ім'я Маєгієепз і Зшумег, 2тгеїп і ін. (1998) і в ЛО 96/29605.
Для встановлення діагнозу іп 5йи ІІ -18ВР, вказаний у даному описі, та/або ІІ -18-специфічне антитіло або будь-який його активний і функціональний фрагмент, вказане/вказаний у даному описі, можна вводити в організм, який потрібно діагностувати, за допомогою методів, відомих у даній галузі, таких, наприклад, як внутрішньовенна, інтраназальна, внутрішньоочеревинна, інтрацеребральна, внутрішньоартеріальна ін'єкція, таким чином, щоб була можливість для специфічного зв'язування 1І-18ВР та/або специфічного антитіла з ділянкою епітопу на антигені
ІЇ-18. Комплекс І18ВР/антиген або антитілолантисен можна виявляти за допомогою мітки, приєднаної до антитіла або його функціонального фрагмента.
Імуноаналізи, застосовувані для встановлення діагнозу або для виявлення схильності до асоційованого з ІЇ-18 захворюванню або стану, вказаному в даному описі, або для моніторингу мінімальної залишкової хвороби в індивідуума, або для прогнозування чутливості індивідуума до лікування із застосуванням фармацевтичної композиції, запропонованої у винаході, яка представлена в даному описі в різних варіантах здійснення винаходу, як правило, засновані на використанні мічених антигенів, антитіл або вторинних реагентів для виявлення. Такі білки або реагенти можна мітити за допомогою сполук, добре відомих фахівцям у даній галузі, вони включають ферменти, радіоїзотопи й флуоресцентні, люмінесцентні й хромогенні субстанції, включаючи пофарбовані частинки, такі як колоїдні золоті й латексні гранули. З перерахованих підходів підхід, заснований на використанні радіоактивної мітки, можна застосовувати майже (610) для всіх типів аналізів, і він допускає найбільші варіації. Кон'юговані з ферментом мітки
Зо найбільш придатні в тих випадках, коли необхідно уникати застосування радіоактивності або коли потрібно швидко одержати результат. Флуорохроми, хоча вони й вимагають для свого застосування дорогого обладнання, забезпечують дуже високу чутливість методу виявлення.
Антитіла, які можна застосовувати в таких аналізах, включають моноклональні антитіла, поліклональні антитіла й піддані афінному очищенню поліклональні антитіла.
Альтернативно до цього антитіло можна мітити непрямим способом шляхом взаємодії з міченими субстанціями, що мають афінність до імуноглобуліну, такими як білок А або с, або вторинні антитіла. Антитіло можна кон'югувати із другою субстанцією й виявляти за допомогою міченої третьої субстанції, що має афінність до другої субстанції, кон'югованої з антитілом.
Наприклад, антитіло можна кон'югувати із біотином і виявляти кон'югат антитіло-біотин з використанням міченого авідину або стрептавідину. Аналогічним образом антитіло можна кон'югувать із гаптеном і виявляти кон'югат антитіло-гаптен з використанням міченого антитіла до гаптену.
Фахівцеві в даній галузі повинні бути відомі ці й інші придатні мітки, які можна застосовувати згідно із даним винаходом. Зв'язування цих міток з антитілами або їх фрагментами можна здійснювати за допомогою стандартних методів, добре відомих звичайним фахівцям у даній галузі. Загальноприйняті методи описані в Кеппеду .). Н. і ін., Сіїп. Спіт. Асіа 70, 1976, стор. 1- 31 і в Зспиг5 А. Н. МУ. М. і ін., Сіїп. Спіт Асіа 81, 1977, стор. 1-40. Методи комбінації, згадані в останній статті являють собою метод на основі глутарового альдегіду, метод на основі перйодату, метод на основі дималеїміду й інші методи, усі вони включені в даний опис як посилання.
У сучасних імуноаналізах застосовують метод з використанням двох антитіл для виявлення присутності аналіту, при цьому захоплююче антитіло мітять непрямим способом за допомогою взаємодії із другим антитілом, міченим міткою, що виявляється. Друге антитіло переважно являє собою антитіло, яке зв'язується з антитілами тварини, з якого відбувається моноклональне антитіло. Іншими словами, якщо моноклональне антитіло являє собою мишине антитіло, то мічене друге антитіло являє собою антимишине антитіло. При використанні моноклонального антитіла в описаному нижче аналізі вказана мітка переважно являє собою покриту антитілом гранулу, насамперед магнітну гранулу. У випадку застосування поліклонального антитіла в представленому в даному описі імуноаналізі мітка переважно являє собою молекулу, що виявляється, таку як радіоактивна, флуоресцентна або електрохемілюмінесцентна субстанція.
У рамках даного винаходу можна застосовувати також альтернативну систему з використанням двох антитіл, яку часто відносять до систем швидкого формату, оскільки вони адаптовані для швидкого визначення присутності аналіту. Для системи потрібне наявність високої афінності між антитілом і аналітом. Відповідно до одного з варіантів здійснення даного винаходу присутність антигену 1-18 визначають із використанням пари антитіл, кожне з яких є специфічним відносно антигену ІІ/-18. У контексті даного опису одне із вказаної пари антитіл позначають як "ідентифікуюче антитіло", а друге із вказаної пари антитіл позначають як "захоплююче антитіло". Моноклональне антитіло, запропоноване в даному винаході, можна застосовувати як захоплююче (іммобілізоване) антитіло, так і як ідентифікуюче антитіло.
Моноклональне антитіло, запропоноване в даному винаході, можна застосовувати також одночасно й як захоплююче, і як ідентифікуюче антитіло в тому самому аналізі. Так, в одному з варіантів даного винаходу для виявлення антигену 1ІЇ-18 у зразку біологічної рідини застосовують сендвіч-метод з використанням двох антитіл. У цьому методі аналіт (антиген І-- 18) поміщають між ідентифікуючим антитілом і захоплюючим антитілом, при цьому захоплююче антитіло необоротне іммобілізоване на твердій основі. Ідентифікуюче антитіло може містити мітку, що виявляється, для виявлення присутності сендвічу антитіло-аналіт і, отже, присутності аналіту.
Приклади застосовуваних як тверда фаза субстанцій включають (але, не обмежуючись тільки ними) титраційні мікропланшети, аналітичні полістиролові лабораторні пробірки, магнітні, пластикові або скляні гранули й слайди, добре відомі в галузі радіоїмунсоаналізів і ферментних імуноаналізів. Методи зв'язування антитіл із твердими фазами також добре відомі фахівцям у даній галузі. В останні роки як тверді основи знайшли застосування численні пористі матеріали, такі як нейлон, нітроцелюлоза, ацетат целюлози, скляні волокна й інші пористі полімери.
Даній винахід стосується також діагностичного набору для виявлення антигену 1-18 у біологічному зразку. Крім того, даний винахід стосується також вказаного вище діагностичного набору, який додатково до композиції, вказаної вище, містить також реагент для виявлення, вказаний вище. Поняття "діагностичний набір" стосується в цілому будь-якого діагностичного (610) набору, відомого в даній галузі Більш конкретно, вказане вище поняття стосується діагностичного набору, описаного в А2теїп і ін. (1998).
Ще одним об'єктом даного винаходу є нові імунозонди й тест-набори для виявлення й діагностування асоційованих з ІІ -18 захворювань і станів, вказаних у даному описі, що містять
ІЇ/-188Р, вказаний вище в даному описі, або ІІ -18ВР-специфічні антитіла вказані вище в даному описі. Для одержання імунозондів ІЇ/-18ВР або антитіла зв'язують безпосередньо або опосередковано із придатною репортерною молекулою, наприклад, ферментом або радіонуклідом. Тест-набір включає контейнер, що містить І/-18В8Р та/або одне або декілька антитіл, і інструкції із застосування ІІ -18ВР та/або антитіл для зв'язування з антигеном 1-18 з утворенням імунологічного комплексу й виявлення утворення імунологічного комплексу, завдяки чому присутність або відсутність імунологічного комплексу корелює із присутністю або відсутністю антигену ІІ -18.
Відповідно до вищевикладеного у винаході запропонований також фармацевтичний набір, який містить фармацевтичну композицію, запропоновану у винаході, яка представлена в даному описі в різних варіантах здійснення винаходу, у вигляді окремих стандартних доз лікарського засобу, де вказані форми придатні для введення в ефективних кількостях. Такий набір може додатково містити одне або декілька обладнань для інгаляції для введення фармацевтичної композиції, запропонованої у винаході, яка представлена в даному описі в різних варіантах здійснення винаходу. Наприклад, набір може містити одне або декілька обладнань для інгаляції сухого порошку, пристосованих для введення сухого порошку з капсули, разом з капсулами, що містять сухий порошок, що включає стандартну дозу фармацевтичної композиції, запропонованої у винаході, яка представлена в даному описі в різних варіантах здійснення винаходу. В іншому прикладі набір може включати багатодозове обладнання для інгаляції сухого порошку, що містить у своєму резервуарі сухий порошок, що представляє собою багатодозове обладнання для інгаляції сухого порошку, що містить у своєму резервуарі сухий порошок, який містить фармацевтичну композицію, запропоновану у винаході, яка представлена в даному описі в різних варіантах здійснення винаходу.
Визначення
Технічні поняття й вираження, застосовувані в даному описі, у цілому мають значення, загальноприйняте в розглянутій галузі, якщо нижче в даному описі не вказане інше.
Використовувані в даному описі й доданих варіантах здійснення винаходу форми однини включають множину, якщо з контексту ясно не випливає інше. Так, наприклад, посилання на "сполуку" означає посилання на одну або декілька сполук.
У контексті даного опису поняття "лікування", "лікувати" і т.п., як правило, позначають досягнення необхідного фармакологічного та/або фізіологічного впливу. Вплив може бути профілактичним, що полягає у повному або частковому попередженні захворювання або його симптому, та/або може бути терапевтичним, що полягає в частковому або повному лікуванні захворювання та/або небажаних дій, обумовлених захворюванням. У контексті даного опису під поняття "лікування" підпадає будь-яке лікування захворювання в індивідуума, і воно включає: (а) попередження захворювання, тобто запобігання небажаної імунної відповіді в індивідуума, який може бути схильний до захворювання; (б) інгібування захворювання, тобто припинення його розвитку; або (в) ослаблення захворювання, тобто викликання регресу захворювання; (г) реверсії симптомів захворювання, тобто відновлення ушкодженої тканини.
У контексті даного опису поняття "| -18-зв'язувальний білок (ІП/-18ВР) включає повнорозмірний білок, мутеїн, фрагмент, пептид, функціональне похідне, функціональний фрагмент, фракцію, отримане в результаті циклічної перестановки похідне, злитий білок, його ізоформу або сіль.
У контексті даного опису поняття "вільний ІЇ-18" означає мономерний розчинний білок інтерлейкін-18, що не входить у комплекс. "Імуноглобулін" являє собою тетрамерну молекулу. У випадку імуноглобуліну, що зустрічається в природніх умовах, кожний тетрамер складається із двох ідентичних пар поліпептидних ланцюгів, кожна пара включає один "легкий" (приблизно 25 кДа) і один "важкий" ланцюг (приблизно 50-70 кДа). Амінокінцева ділянка кожного ланцюга включає варіабельну ділянку, що складається приблизно з 100-110 або більшої кількості амінокислот, які відповідальні, насамперед, за розпізнавання антигену. Карбоксикінцева ділянка кожного ланцюга містить константну ділянку, яка відповідальна, насамперед, за ефекторну функцію.
Людські легкі ланцюги класифікують як легкі каппа- і лямбда-ланцюги. Важкі ланцюги класифікують як мю-, дельта-, гамма-, альфа- або епсилон-ланцюги, визначають ізотип антитіла як ЗМ, дО, Ідс, ІА і ІДЕ відповідно. У легких і важких ланцюгах варіабельні й константні ділянки з'єднані за допомогою ")"-ділянки, що складається приблизно з 12 або більшої кількості (610) амінокислот, при цьому важкий ланцюг включає також "О"ділянку, що складається приблизно з
10 або більшої кількості амінокислот (загальні відомості викладені в: Рипдатепіаї Іттипо!іоду, глава 7, під ред. Раш! МУ., 2-е вид., вид-во Камеп Рге55, М.У., 1989) (публікація повністю включена в даний опис як посилання для всіх цілей). Варіабельні ділянки кожної пари легкого/ важкого ланцюгів утворюють антигензв'язувальний центр, у результаті чого інтактний імуноглобулін має два сайти зв'язування.
Імуноглобулінові ланцюги мають ту саму загальну структуру, що характеризується наявністю відносно консервативних каркасних ділянок (ЕК), з'єднаних трьома гіперваріабельними ділянками, які називають також ділянками, що визначають комплементарність, або СОМ. СОК із двох ланцюгів кожної пари вирівняні за допомогою каркасних ділянок, що дозволяє зв'язуватися зі специфічним епітопом. У напрямку від М-кінця до С-кінця як легкі, так і важкі ланцюги містять домени ЕК1, СОКІ, ЕК2, СОК.2, ЕКЗ, СОКЗ і
ЕК4. Приналежність амінокислот кожному з доменів визначають згідно із системами визначень, представленим в Кабаї, зедцепсев5 ої Ргоївіп5 ої Іттипоїодіса! Іпіеге5і, Маїйопа! Іпбійшев ої
Неан, Веїпезаа, Ма., 1987 і 1991, або в Споїпіа і І е5К, 9. Мої. Віої, 196, 1987, стор. 901-917;
Споіа і ін., Маїиге 342, 1989, стор. 878-883.
У контексті даного опису поняття "антитіло" або "антитіла" являють собою загальноприйняті в даній галузі поняття, і мається на увазі, що вони стосується молекул або активних фрагментів молекул, які зв'язуються з відомими антигенами, насамперед, молекул імуноглобуліну й імунологічно активних фрагментів молекул імуноглобуліну, тобто молекул, які містять сайт зв'язування, який імуноспецифічно зв'язується з антигеном. Згідно з винаходом імуноглобулін може являти собою молекулу імуноглобуліну будь-якого типу (до, ІДМ, ІдО, ІДЕ, ІдА і Іду) або класу (Дс1, Ідс2, ІдОоЗ, ІдС4, ІА і ІдА2), або підкласу.
Для цілей даного винаходу поняття "антитіло" стосується інтактному імуноглобуліну або його антигензв'язувальному фрагменту, який конкурує з інтактним антитілом за зв'язування з антигеном. Зокрема, у контексті даного винаходу "антитіла" включають моноклональні, поліклональні, химерні, одноланцюгові, біспецифічні або біефективні антитіла, антитіла із трансплантованими ділянками мавпячих антитіл, людські й гуманізовані антитіла.
Прикладами антигензв'язувальних фрагментів можуть служити, серед іншого, Рар, Раб",
Каб)2, зсгм, дав ії Ру-фрагменти, включаючи продукти, отримані з використанням експресійної бібліотеки Раб-фрагментів імуноглобуліну, і епітопзв'язувальні фрагменти будь-якого з антитіл або фрагментів, вказаних вище. Іншими прикладами антигензв'язувальних фрагментів є фрагменти, що містять ділянки, які визначають комплементарність (СОК), димерні антитіла й поліпептиди, які містять принаймні частину імуноглобуліну, достатню для надання поліпептиду здатності специфічно зв'язуватися з антигеном.
Такі активні фрагменти можна одержувати з антитіла, запропонованого в даному винаході, за допомогою численних відомих у даній галузі методів. Наприклад, очищені моноклональні антитіла можна розщеплювати за допомогою ферменту, такого як пепсин, і піддавати РХВР- гель-фільтрації. Потім відповідну фракцію, що містить Рар-фрагменти, можна збирати й концентрувати за допомогою фільтрації через мембрану й т.п. Додатковий опис загальних методів виділення активних фрагментів антитіл наведене, наприклад, в Кпаму В. А. і ін., У. Мисі.
Мед. 23, 1982, стор. 1011-1019; Коиззеаих і ін., Меїйоа5 Епгутоіоду, вид-во Асадетіс Ргев5, 121, 1986, стор. 663-669.
Поняття "гуманізоване антитіло" стосується типу сконструйованого антитіла, яке має СОК, що мають походження з нелюдського донорського імуноглобуліну. В одному з варіантів здійснення винаходу конкретні амінокислоти в каркасній ділянці й константних доменах важких і легких ланцюгів піддавали мутації для того, щоб уникнути або усунути імунну відповідь у людини. В альтернативному варіанті здійснення винаходу гуманізоване антитіло можна одержувати шляхом злиття константних доменів з людського антитіла з варіабельними доменами антитіл з видів крім людини. Приклади методів створення гуманізованих антитіл представлені в патентах США 6054297, 5886152 і 5877293.
Ще в одному варіанті здійснення винаходу "гуманізоване антитіло" стосується типу сконструйованого антитіла, яке має СОК, що мають походження з нелюдського донорського імуноглобуліну, вбудовані в "каркас" людського антитіла, що має походження з одного (або більшої кількості) людського(их) імуноглобуліну(ів). Крім того, підтримуючі залишки каркасної ділянки можна змінювати для збереження афінності зв'язування. Методи одержання "гуманізованих антитіл" добре відомі звичайним фахівцям у даній галузі (див., наприклад, в
Омееп і ін., Ргос. Маї! Асай сі ОА, 86, 1989, стор. 10029-10032, Нодозоп і ін., Віо/Тесппоїіоду, 9, 1991, с. 421). "Гуманізоване антитіло" можна одержувати також за допомогою нового генетичного підходу, (610) що дозволяє створювати гуманізовані поліклональні антитіла з дозрілою афінністю в організмі великих тварин, таких, наприклад, як кролики (див., наприклад, 0.5. 7129084).
Поняття "моноклональне антитіло" також є загальноприйнятим у даній галузі, і воно стосується антитіла, яке масово одержують у лабораторії з одиничного клону і яке розпізнає тільки один антиген. Моноклональні антитіла, як правило, створюють шляхом злиття, як правило, короткоживучої продукуючої антитіло В-клітини зі клітиною, яка швидко росте, такою як ракова клітина (іноді її називають "безсмертною" клітиною). Отримана в результаті цього гібридна клітина, або гібридома, швидко розмножується, створюючи клон, який продукує антитіло в більших кількостях. Слід врахувати, що для цілей даного винаходу "моноклональне антитіло" включає також антитіла, які продукуються материнським клоном, який ще не досяг повної моноклональності.
Поняття "СОК" стосується гіперваріабельної ділянки антитіла. У контексті даного опису поняття "гіперваріабельна ділянка", "НМК" або "НУ", стосується ділянок варіабельного домену антитіла, послідовність яких є гіперваріабельною, та/або які утворюють структурно виражені петлі. Як правило, антитіла містять шість гіперваріабельних ділянок, три в МН (НІ, Н2, НЗ) і три в МІ. (11, 12, 13). У цей час застосовують кілька систем визначення гіперваріабельної ділянки, і вони підпадають під обсяг даного винаходу. Визначення ділянок, які визначають комплементарність, згідно із Кеботом засноване на варіабельності послідовності, і його застосовують найбільш широко (КарБбаї і ін., Зедиепсев ої Ргоїєїп5 ої Іттипоіодісаї! Іпіегеві, 5-е вид., вид-во Рибіїс Неацй 5егмісе, Майіопаї Іпзійшщез ої Неайй, Веїпезаа, МО., 1991).
Букви "НС" ії "С" у комбінації з поняттям "СОК" служать для позначення СОК важкого ланцюга й легкого ланцюга відповідно, згідно із Хотіа замість цього вказують положення структурних петель (Споїйпіа і Гев5К, У. Мої. ВіоІ.196, 1987, стор. 901-917). Гіперваріабельні ділянки, визначені згідно із АБМ, являють собою компроміс між СОМ згідно із Кеботом й структурними петлями згідно із Хотіа, вони використовуються в програмі моделювання антитіл
АРМ Охіога Моїіесшаг5. "Контактні" гіперваріабельні ділянки визначають на основі аналізу придатних складних кристалічних структур.
Вираз "нумерація залишків варіабельного домену згідно із Кеботом" або "нумерація амінокислотних положень згідно із Кеботом" і їх варіанти стосуються системи нумерації, яку застосовують для варіабельних доменів важкого ланцюга або варіабельних доменів легкого
Зо ланцюга, представленої в довіднику щодо антитіл Караї і ін.,, бЗедиєпсев5 ої Ргоїєїп5 ої
Ітітипоїодіса! Іпієте5і, 5-е вид., вид-во Рибіс Неакй Зегмісе, Майопа! Іпзійшще5 ої Неак,
Веїпезаа, МО, 1991.
У контексті даного винаходу поняття "функціональне еквівалентне антитіло" стосується антитіла, яке має практично таку же принаймні одну основну функціональну властивість з розглянутим антитілом, наприклад, функціональні властивості, представлені в даному описі, включають (але, не обмежуючись тільки цим): специфічність зв'язування з вільним білком ЇЇ -18.
Антитіла можуть належати до будь-якого класу, наприклад, Ідс, ІДМ або ІдА і т.д., або до будь- якого підкласу, наприклад, Ідс1, Ідсга і т.д. або інших підкласів, вказаних у даному описі або відомих у даній галузі, але, насамперед, до класу Ідс4. Крім того, антитіла можна одержувати за допомогою будь-якого методу, такого як фаговий дисплей, або одержувати в будь-якому організмі або клітинній лінії, включаючи клітини бактерій, комах, ссавців або інший тип клітини або лінії клітин, які продукують антитіла з необхідними характеристиками, такі як гуманізовані антитіла. Антитіла можна створювати шляхом об'єднання Бар-фрагмента й Ес-ділянки з різних виглядів.
Звичайні фахівці в даній галузі легко можуть одержувати фрагменти або аналоги антитіл, керуючись відомостями, представленими в даному описі. Кращі аміно- і карбоксикінці фрагментів або аналогів знаходяться поблизу меж функціональних доменів. Структурні й функціональні домени можна ідентифікувати шляхом порівняння даних про нуклеотидну та/або амінокислотну послідовності з відповідними базами даних про послідовності. Переважно для ідентифікації мотивів послідовності або передбачених конформаційних доменів білка, які зустрічаються в інших білках з відомою структурою та/або функцією, використовують комп'ютеризовані методи порівняння. Методи ідентифікації білкових послідовностей, які після укладання приймають відому тривимірну структуру, є відомими (Воуле і ін., Зсіепсе 253, 1991, с. 164).
Поняття "людське антитіло" включає всі антитіла, які мають одну або більшу кількість варіабельних і константних ділянок, що мають походження з послідовностей людського імуноглобуліну. У кращому варіанті здійснення винаходу всі варіабельні й константні домени походять із послідовностей людського імуноглобуліну (повністю людське антитіло). Такі антитіла можна одержувати в різних клітинах-хазяях, таких, наприклад, прокаріотична клітина, 10) наприклад, Е. сої В іншому варіанті здійснення винаходу клітина-хазяїн являє собою еукаріотичну клітину, наприклад, клітину протисту, клітину тварину, клітину рослини, рослинну або грибну клітину. В одному з варіантів здійснення винаходу клітина-хазяїн являє собою клітину ссавця, включаючи (але, не обмежуючись тільки ними) СНО, СО5, М5О, 5Р2, РЕК.Сб, або грибну клітину, таку як Засспаготусез сегемізіає, або клітину комахи, таку як 50. В іншому варіанті здійснення винаходу клітини, які продукують людські антитіла, можна вирощувати в хазяїні в біореакторах або, у випадку рослин, у теплицях і в польових умовах (див., наприклад, в: Кіесптапп Г.., і ін., Майте, 332 (6162), 1988, стор. 332-323; Оцееп С., і ін., Ргос Маї! Асад 5сі 0
З А. 86 (24), грудень 1989 р., стор. 10029-10033; КавПтіїгі 5.М., і ін., Меїйоа5» 36 (1), травень 2005 р., стор. 25-34; Нои 5., і ін., У Віоспет 144 (1), липень 2008 р., стор. 115-120).
У контексті даного винаходу поняття "пацієнт" або "індивідуум" використовують взаємозамінно, і вони включають як людину, так і інших тварин, насамперед ссавців, і інші організми. Таким чином, способи можна застосовувати як у терапії для людини, так і в галузі ветеринарії. У кращому варіанті здійснення винаходу пацієнт або індивідуум являє собою ссавця, а в найбільш кращому варіанті здійснення винаходу пацієнт або індивідуум являє собою людину.
У контексті даного опису вираження "фармацевтична композиція" і "терапевтична композиція" використовуються взаємозамінно в їх найбільш широкому змісті. Для цілей даного винаходу вважається, що вони стосуються взятої в терапевтично ефективній кількості діючої речовини, тобто ІІ -18ВР, необов'язково в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем.
Вони включають композиції, які придатні для лікувальної обробки, контролю, ослаблення, поліпшення стану або попередження захворювання або порушення в людини або тварини крім людини. Таким чином, вони включають фармацевтичні композиції, призначені для застосування в медицині людини або у ветеринарній медицині. Така "т"ерапевтична композиція" відрізняється тим, що вона включає принаймні одну сполуку ІЇ/-18ВР або її фізіологічно прийнятну сіль і необов'язково носій або ексципієнт, при цьому сіль і носій, і ексципієнт є стерпними для організму-мішені, який ними обробляють.
Поняття "терапевтично ефективна кількість" стосується кількості, яка забезпечує терапевтичну дію для розглянутого стану й схеми введення. Зокрема, "тнерапевтично ефективна кількість" означає кількість, ефективну відносно попередження, реверсування, полегшення або ослаблення симптомів захворювання або пролонгування виживання індивідуума, що піддається лікуванню, який може являти собою людину або тварину крім людини. Визначення терапевтично ефективної кількості знаходиться в компетенції фахівця в даній галузі. Зокрема, у розглянутому випадку "терапевтично або профілактично ефективна кількість" стосується кількості білка або пептиду, мутеїну, функціонального похідного, фракції, отриманого в результаті циклічної перестановки похідного, злитого білка, його ізоформи або солі, і сполуки або фармацевтичної композиції яка після введення людині або тварині приводить до терапевтичної або профілактичної дії на вказаного людину або тварину. Фахівець у даній галузі легко може визначати ефективну кількість згідно зі стандартними процедурами. Терапевтично ефективна кількість або доза сполука, запропонованої в даному винаході, може змінюватися в широких межах і її можна визначати методом, відомим у відповідній галузі. Доза може змінюватися в широких межах і її, природно, слід регулювати залежно від індивідуальних вимог у кожному конкретному випадку.
Поняття "введення через слизову оболонку" стосується різних шляхів введення, коли сполука абсорбується слизовою оболонкою будь-якої частини організму. Введення через слизову оболонку включає (але, не обмежуючись тільки ними) інтраназальне, трансбукальне введення, введення через слизову оболонку ротової порожнини, внутрішньотрахеальне введення, введення в сечовий тракт, внутрішньоректальне, інтравагінальне, під'язикове, внутрішньобронхіальне, внутрішньолегеневе й черезшкірне введення.
Під поняття "фармацевтично прийнятний" підпадає будь-який носій, ексципієнт, розріджувач або наповнювач, який не виявляє негативного впливу на ефективність прояву біологічної активності діючої речовини і який не є токсичним для хазяїна, якому його вводять.
Поняття "злитий білок" стосується поліпептиду, який містить ІЇ-18ВР або вірусний ІІ -188Р, або його мутеїн або фрагмент, злитий з іншим білком, який, наприклад, має більш тривалий час знаходження в загальній воді організму. Так, І/-18ВР або вірусний ІЇ/-18В8Р можна зливати з іншим білком, поліпептидом або т.п., наприклад, імуноглобуліном або його фрагментом.
Такі ізоформи, мутеїни, злиті білки або функціональні похідні зберігають біологічну активність І--18ВР, зокрема, здатність зв'язуватися з 1-18, і переважно активність, практично подібну з активністю ІІ -18ВР. В ідеальному варіанті такі білки мають біологічну активність, яка (610) навіть перевищує активність немодифікованого І/-18ВР. Кращі активні фракції мають активність, яка перевищує активність ІІЇ-18ВР, або вони мають додаткові переваги, такими як більш висока стабільність або більш низька токсичність або імуногенність, або їх легше одержувати в більших кількостях, або легше очищати.
Поняття "інтерлейкін-18-зв'язувальний білок" включає також мутеїн, функціональне похідне, фракцію, біологічно активний пептид, отримане в результаті циклічної перестановки похідне, злитий білок, ізоформу й сіль ІІ -188ВР.
У контексті даного опису поняття "мутеїни" стосується аналогів ІЇ/-188Р або аналогів вірусного І--18ВР, у яких один або декілька амінокислотних залишків ІІ-18ВР, що зустрічається в природніх умовах, або вірусного І./-18ВР замінені на інші амінокислотні залишки або виключені шляхом делеції, або один або декілька амінокислотних залишків додані до послідовності І -18ВР, що зустрічається в природніх умовах, або вірусного ІІ-18ВР без значної зміни активності отриманих у результаті цього продуктів у порівнянні з ІІ -18ВР дикого типу або вірусним ІЇ/-188Р. Такі мутеїни одержують за допомогою відомих методів синтезу та/або сайтнаправленого мутагенезу, високопродуктивного мутагенезу, перестановки ДНК, методів еволюції білка або інших відомих методів, придатних для вказаної мети.
Будь-який такий мутеїн переважно має амінокислотну послідовність, у достатньому ступені дублюючу послідовність ІІ -18ВР, або в достатньому ступені дублюючу послідовність вірусного
І/-188Р, для того, щоб він мав активність, практично подібну з активністю ІІ-18ВР. Одним з виглядів активності І/-18ВР є його здатність зв'язуватися з ІІЇ-18. Оскільки мутеїн має значну активність відносно зв'язування з ІЇ-18, то його можна застосовувати для очищення І/І--18, наприклад, за допомогою афінної хроматографії, і, таким чином, можна вважати, що він має активність, практично подібну з активністю ІЇ-18ВР. Таким чином, за допомогою стандартних експериментів можна визначати, чи має будь-який розглянутий мутеїн практично таку ж активність, що й І/-18ВР, піддаючи вказаний мутеїн, наприклад, простому сендвіч-аналізу в умовах конкуренції для визначення того, зв'язується він чи ні з відповідним чином міченим І--18, такому як радіоїмунсоаналіз або ЕЇГ І5А.
Мутеїни поліпептидів ІІ -18ВР або мутеїни вірусних ІІ--188ВР, які можна застосовувати згідно із даним винаходом, або нуклеїнова кислота, що їх кодує, включають обмежений набір відповідних у необхідному ступені послідовностей як заміщуючих пептидів або полінуклеотидів, які звичайний фахівець у даній галузі може одержувати стандартними методами без зайвих експериментів на основі доктрини винаходу й вказівок, представлених у даному описі.
Кращі зміни, застосовувані для одержання мутеїнів згідно із даним винаходом, являють собою зміни, відомі як "консервативні" заміни. Консервативні амінокислотні заміни в поліпептидах або білках ІІ -188Р, або у вірусних І-18ВР, можуть включати заміни синонімічних амінокислот у групах, що характеризуються досить подібними фізико-хімічними властивостями, завдяки чому заміни представників групи один на одного повинні зберігати біологічну функцію молекули (Стапіпат, 1974). Очевидно, що можна здійснювати також інсерції й делеції амінокислот у вказані вище послідовностях без зміни їх функції, насамперед у тому випадку, якщо інсерції або делеції задіюють лише невелику кількість амінокислот, наприклад, менше тридцяти, і переважно менше десяти, і не приведуть до видалення або зсуву амінокислот, які мають вирішальне значення для функціональної конформації, наприклад, залишків цистеїну.
Білки й мутеїни, отримані в результаті таких делецій та/або інсерцій, підпадають під обсяг даного винаходу.
У контексті даного опису поняття "функціональні похідні" включає похідні ІЇ/-18В8Р або вірусного ІЇ/-18ВР, і їх мутеїнів і злитих білків, що їх містять, які можна одержувати з використанням функціональних груп, які присутні у вигляді бічних ланцюгів на залишках, або М- або С-кінцевих груп, за допомогою засобів, відомих у даній галузі, і вони підпадають під обсяг винаходу, якщо вони залишаються фармацевтично прийнятними, тобто, якщо вони не порушують активність білка, яка практично подібна до активності ІІ-18ВР або вірусних ІІ -188Р, і не надають токсичні властивості композиціям, що містять їх.
Такі похідні можуть, наприклад, містити поліетиленгліколеві бічні ланцюги, які можуть маскувати антигенні сайти й подовжувати час знаходження ІІ -18ВР або вірусного І/-18ВР у загальній воді організму. Інші похідні містять аліфатичні складні ефіри карбоксильних груп, аміди карбоксильних груп, отримані в результаті взаємодії з аміаком або з первинними або вторинними амінами, М-ацильні похідні вільних аміногруп на амінокислотних залишках, утворені з використанням ацильних фрагментів (наприклад, алканольні або карбоциклічні ароїльні групи), або О-ацильні похідні вільних гідроксильних груп (наприклад, груп на серильних або треонільних залишках), утворених з адильними фрагментами.
Як "функціонального фрагмента" ІІ -18ВР або вірусного І--18ВР, мутеїну й злитого білка, під 10) обсяг даного винаходу підпадають будь-який фрагмент або попередник поліпептидного ланцюга молекули білка І/-18ВР. індивідуально або разом з асоційованими молекулами або залишками, приєднаними до нього, такими, наприклад, як цукрові або фосфатні залишки, або агрегатами молекули білка, або самими цукровими залишками, за умови, що вказаний фрагмент має активність, практично подібну с активністю ІІ -18ВР.
У контексті даного опису поняття "солі" стосується як солей карбоксильних груп, так і кислотно-адитивних солей аміногруп молекули ІІ--188ВР або її аналогів. Солі карбоксильних груп можна одержувати методами, відомими в даній галузі, і вони включають неорганічні солі, наприклад, солі натрію, кальцію, амонію, заліза або цинку й т.п. і солі з органічними підставами, утворені, наприклад, з амінами, такими як триетаноламін, аргінін або лізин, піперидин, прокаїн і т.п. Кислотно-адитивні солі включають, наприклад, солі з мінеральними кислотами, такими, наприклад, як соляна кислота або сірчана кислота, і солі з органічними кислотами, такими, наприклад, як оцтова кислота або щавлева кислота. Очевидно, що будь-які такі солі повинні зберігати біологічну активність ІІ -18ВР, наприклад, здатність зв'язуватися з ІІ -18. "Ізоформи" І-18ВР являють собою білки, що мають здатність зв'язуватися з ІІ -18 або його фрагментом, які можна одержувати шляхом альтернативного сплайсингу.
У контексті даного опису поняття "отримане за допомогою циклічної перестановки похідне" стосується лінійної молекули, у якій кінці були з'єднано один з одним або безпосередньо, або через лінкер, з одержанням кільцевої молекули, і потім кільцева молекула була розімкнута в іншому положенні з одержанням нової лінійної молекули, кінці якої відмінні від кінців вихідної молекули. Варіанти із циклічною перестановкою включають молекули, структура яких еквівалентна до структури молекули, яку піддавали циклізації й потім розмикали. Таким чином, молекулу із циклічною перестановкою можна синтезувати де помо у вигляді лінійної молекули й не здійснювати стадію циклізації й розмикання. Одержання похідних із циклічною перестановкою описане в УМО 95/27732.
Вираз "аномальні рівні вільного ІЇ-18" стосується рівнів 1-18, підвищених або знижених у порівнянні з рівнями, що були присутні в загальній воді організму здорового контрольного індивідуума. Зокрема, вказаний аномальний рівень являє собою підвищений рівень 1-18.
Зокрема, вказаний аномальний рівень вільного ІЇ/-18 у загальній воді організму перевищує рівень у загальній воді організму здорового контрольного індивідуума на 5 95, 10 95, 20 95, ЗО 95, 4095, 50 95, 60 95, 70 95, 80 95, 90 95, 100 95 або більше ніж на 100 95. У конкретних варіантах здійснення винаходу референс-рівень або контрольний рівень являє собою нормальний непатологічний вихідний рівень вільного ІІ--18, визначений у пацієнта, що підлягає лікуванню.
Вираз "аномальне співвідношення вільний І/-18/ЛІ/-18ВР" стосується підвищеного співвідношення І/-18 до ІЇ/-18ВР у порівнянні з величинами, виявленими в загальній воді організму здорового контрольного індивідуума. Зокрема, вказане аномальне співвідношення вільний ІІ -18/І--188Р у загальній воді організму перевищує вказане співвідношення в загальній воді організму здорового контрольного індивідуума на 1 95, 2,595, 5 Уо, 10 90, 20 90, 30 Уо, 40 Фо,
БО, 6096, 7095, 8095, 9095, 100 95 або більше ніж на 10095. У конкретних варіантах здійснення винаходу референс-рівень або контрольний рівень являє собою нормальний непатологічний вихідний рівень вільного ІІ -18, визначений у пацієнта, що підлягає лікуванню.
Вираження "мовчання гена" і "посттрансляційне мовчання гена" означають регуляцію, що пригнічує експресію гена за допомогою механізмів, відмінних від генетичної модифікації.
Мовчання виникає в результаті нейтралізації мРНК на посттрансляційному рівні, при цьому трансляція мРНК припиняється й відбувається утворення активного генного продукту, який у більшості випадків являє собою білок.
Поняття "схильність" позначає підвищену чутливість індивідуума до розвитку специфічного захворювання. У розглянутому випадку індивідуум класифікується як схильний, якщо, наприклад, виявлений підвищений рівень І//-18 у легенях, сироватці, мокротинні, рідині бронхоальвеолярного лаважа (ВАЇ РЕ) або в кровотоці.
Вираз "дим", "індукований димом", "сигаретний дим" або "індукований сигаретним димом" стосуються тютюнового диму. "Альвеолярні макрофаги" являють собою підтип макрофагів, присутній у легеневих альвеолах. Вони часто містять гранули екзогенного матеріалу, який вони захоплюють із поверхонь дихальних шляхів. Такі чорні гранули зустрічаються, насамперед, у людей, які протягом тривалого часу зазнали впливу дрібного пилу, дрібних частинок, наприклад, у курця або людей, які довгий час проживають у великих містах. "Цитокінова Тп2-відповідь" опосередкована 1-4, І -5, 11 -6, І -8, 1-10, 11-13, та/або 1/-17А, насамперед 1-4 та/або 11-68, та/або 1Ї/-17А, у той час як "цитокінова ТА1-відповідь" опосередкована інтерфероном-гамма (ІЕМ-у), 1--2 ї фактором некрозу пухлини-альфа (ТМЕ-оа). (610) Вираження "дисбаланс ІІ -18/І-18ВР" стосується порушення регуляції загальної взаємодії
І/-18 ії 1--188Р, яке в остаточному підсумку приводить до підвищеного рівня незв'язаного ІІ--18.
Поняття "захворювання" означає стан здоров'я тварини, при якому тварина не може підтримувати гомеостаз, і при якому, якщо захворювання не послабляється, то здоров'я тварини продовжує погіршуватися. На відміну від цього, поняття "порушення" у тварини означає стан здоров'я, при якому тварина здатна підтримувати гомеостаз, але при цьому стан здоров'я тварини є менш сприятливим, ніж воно могло б бути за відсутності порушення. Без лікування порушення не обов'язково приводить до подальшого погіршення стану здоров'я тварину.
Захворювання або порушення "полегшують" якщо зменшують серйозність симптому захворювання або порушення, частоту, з якою в пацієнта виникають вказані симптоми, або зменшують і те, і інше.
У контексті даного опису поняття "з порушеною регуляцією" або "порушена регуляція", стосуються погіршення біологічного процесу, що, у свою чергу, може приводити до несприятливих фізіологічних наслідків або аномальної експресії гена, нуклеїнової кислоти, білка, пептиду або іншої біологічної молекули. У тому випадку, якщо порушена регуляція експресії гена, нуклеїнової кислоти, білка, пептиду або іншої біологічної молекули, то рівні експресії, процесування або підтримки гена, нуклеїнової кислоти, білка, пептиду або іншої біологічної молекули знаходяться поза діапазоном, який розглядається фахівцем у даній галузі як нормальний для вказаного/вказаної гена, нуклеїнової кислоти, білка, пептиду або іншої біологічної молекули. Порушення регуляції гена, нуклеїнової кислоти, білка, пептиду або іншої біологічної молекули в ссавця можна визначати шляхом вимірювання рівня гена, нуклеїнової кислоти, білка, пептиду або іншої біологічної молекули в організмі ссавця й порівняння рівня, вимірюваного в цього ссавця, з рівнем, вимірюваним у відповідній популяції, у відношенні якої відомо, що в неї не відбувається порушення регуляції вказаного/вказаної гена, нуклеїнової кислоти, білка, пептиду або іншої біологічної молекули. Альтернативно до цього рівень можна порівнювати з рівнем, вимірюваним у того ж самого індивідуума в інший момент часу.
У контексті даного опису поняття "захворювання серця" або "серцево-судинне захворювання" включають захворювання й порушення, які уражають серцевий м'яз або кровоносні судини серця й усього організму. Захворювання серця можуть приводити до серцевої недостатності й, в остаточному підсумку, вони є однією із самих причин смерті, що часто зустрічаються, в промислово розвинених суспільствах. Прикладами захворювань серця, індукованих дисбалансом ІІ -18/ЛІ-18ВР, є (але, не обмежуючись тільки ними) обструктивне захворювання серця, тромболітична дисфункція, алкогольна кардіоміопатія, пролапс клапана аорти, стеноз клапана аорти, аритмії, кардіогенний шок, уроджений порок серця, дилатаційна кардіоміопатія, серцевий приступ, серцева недостатність, пухлина серця, стеноз клапана легеневої артерії, гіпертрофічна кардіоміопатія, ідіопатична кардіоміопатія, ішемічна хвороба серця, ішемічна кардіоміопатія, мітральна регургітація, пролапс мітрального клапана, перипартальна кардіоміопатія, стенокардія.
У контексті даного опису поняття "цукровий діабет типу 2" стосується найпоширенішої форми діабету. Це захворювання або порушення характеризується або тим, що організм не може продукувати або продукує у недостатніх кількостях фермент інсулін, або тим, що клітини мають дефекти щодо їх відповіді на інсулін. Такі дефекти, ймовірно, залежать від інсулінового рецептора.
У контексті даного опису поняття "ендогенний" стосується будь-якого матеріалу, що має походження з організму, клітини, тканини або системи, або продукується в них. Поняття "екзогенний" стосується будь-якого матеріалу, інтродукованому ззовні або продукованому за межами організму, клітини, тканини або системи.
У контексті даного опису поняття "експресія" стосується транскрипції та/або трансляції конкретної нуклеотидної послідовності під контролем її промотору. У контексті даного опису поняття "експресійний вектор" стосується вектору, що містить нуклеотидну послідовність, що кодує принаймні частину генного продукту, яка може транскрибуватися. У деяких випадках після цього молекули РНК транслюються в білок, поліпептид або пептид. В інших випадках вказані послідовності не транслюються, що має місце, наприклад, при виробництві антисмислових молекул, 5іРНК, рибозимів і т.п. Експресійні вектори можуть містити різні контролюючі послідовності, які стосуються нуклеотидних послідовностей, необхідних для транскрипції й можливо для трансляції, які функціонально зв'язані з кодувальною послідовністю у конкретному організме-хазяїні. Крім контролюючих послідовностей, які управляють транскрипцією й трансляцією, вектори й експресійні вектори можуть містити також нуклеотидні послідовності, які виконують інші функції. Експресійний вектор, запропонований у даному винаході, можна застосовувати в генній терапії для лікування захворювання або порушення, вказаного в даному (610) описі. Зокрема, вказаний експресійний вектор являє собою вірусний вектор. Віруси, які можна застосовувати як носій для доставки експресійного вектора, вибирають із групи, що включає ретровірус, аденовірус, лентивірус, вірус герпесу простого, вірус коров'ячої віспи, вірус віспи й аденоасоційований вірус.
У контексті даного опису поняття "інгібує", "нейтралізує" або "блокує" слід розуміти як синоніми, вони позначають зменшення кількості молекул, реакції, взаємодії, генної експресії, експресії МРНК та/або білка, стабільності, функції або активності на величину, що піддається вимірюванню або їх повне попередження. Інгібітори являють собою сполуки, які, наприклад, зв'язуються, частково або повністю блокують стимуляцію, знижують, попереджають, сповільнюють активацію, інактивують, десенсибілізують або здійснюють понижувальну регуляцію стабільності, експресії, функції й активності білка, гена й мРНК, наприклад, є антагоністами.
Поняття "антисмисловий експресійний вектор" стосується експресійного вектору, що кодує одноланцюгову або дволанцюгову РНК, яка комплементарна до ланцюга матричної РНК (мРНК) і яка інгібує трансляцію вказаної мРНК в амінокислоти. Поняття "антисмислова РНК" включає а5РНК, 5іРНК, 5иРНК, мікроРНК.
У контексті даного опису поняття "генна терапія" означає застосування ДНК, наприклад, експресійного вектора, як фармацевтичного агента для лікування захворювання, вказаного в даному описі.
Короткий опис креслень
На кресленнях показане:
На Фіг. 1 - Порівняння рівнів загального й вільного 1-18 в окремих пацієнтів, що страждають від сепсису. Взяте з публікації МоміскК і ін., 2001. Рівень вільного 1-18 (зафарбовані кружки) у сироватці пацієнтів, що страждають від сепсису, після госпіталізації розраховували на основі концентрації загального ІЇ/-18 (незафарбовані кружки) і П/-18ВРа з урахуванням того, що співвідношення 1-18 і 1 -18ВРа у комплексі становить 11 і розрахована величина Ко становить 400 пм. Кожна вертикальна лінія з'єднує точки, що відповідають загальному й вільному 1-18 в окремому зразку сироватки. Вказані вище аналізи методом ЕГІЗА здійснювали з використанням пари антитіл, створених Тапідиспі і ін. 1997 (1), а саме, антитіла 125-2Н як первинне/захоплююче антитіло й антитіла 159-128 як вторинне/ідентифікуюче антитіло; на Фіг. 2 - Результати виявлення загального 1-18 за допомогою антитіл 125-2Н ії 159-128.
Дані свідчать про те, що обидва антитіла дозволяють кількісно оцінювати загальний ІІ--18. на Фіг. З - Результати титрування 1-18 у концентрації 400 пг/мл залежно від рівня ІІ -188Р; на Фіг. 4 - Дані про індукцію мишиного ІІ--18 у просторі легеневих дихальних шляхів у день 5 після: 1) впливу повітря, 2) тютюнового диму (5), 3) тільки поліінозинової:поліцитидилової кислоти (р(:СТ), 4) рі(:С)| у комбінації з тютюновим димом у день 4 (індукція загострення).
Пунктирною лінією позначена нижня межа виявлення. Статистичні аналізи здійснювали з використанням неспареного і-критерію; на Фіг. 5 - Дані про інгібування загальної інфільтрації клітин у просторі легеневих дихальних шляхів у мишей у день 5 після: 1) впливу повітря, 2) тютюнового диму (Т5), 3) тільки рІГСІ, 4) рРІ:СІ у комбінації з тютюновим димом у день 4 (індукція загострення), 5-7) рі:Сі у комбінації з тютюновим димом на день 4 після обробки ІЇ/-188Р у дозі 1, З або 10 мг/кг, 8) обробка дексаметазоном у дозі 10 мг/кг. Статистичні аналізи здійснювали з використанням неспареного
І-критерію; на Фіг. 6 - Дані про інгібування загальної інфільтрації клітин у просторі легеневих дихальних шляхів у мишей у день 5 після: 1) впливу повітря, 2) тютюнового диму (Т5), 3) тільки р|:Сі, 4)
РІГСІ у комбінації з тютюновим димом у день 4 (індукція загострення), 5) рІ(І:Сі| у комбінації з тютюновим димом у день 4 після обробки І/-18ВР у дозі 1, З або 10 мг/кг, 6) обробка дексаметазоном у дозі 10 мг/кг. Статистичні аналізи здійснювали з використанням дисперсійного аналізу (апостеріорний критерій Сідака); на Фіг. 7 - Дані про інгібування інфільтрації нейтрофілів за допомогою ІІ -188ВР. Інфільтрацію нейтрофілів у просторі легеневих дихальних шляхів у мишей в оцінювали на день 5 після: 1) впливу повітря, 2) тютюнового диму (Т5), 3) тільки рі:Сі, 43 ріІ:Сі| у комбінації з тютюновим димом у день 4 (індукція загострення), 5-7) рІ:Сі| у комбінації з тютюновим димом у день 4 після обробки ІІ--18ВР у дозі 1, З або 10 мг/кг, 8) обробка дексаметазоном у дозі 10 мг/кг. Статистичні аналізи здійснювали з використанням дисперсійного аналізу (апостеріорний критерій Сідака); на Фіг. 8 - Дані про інгібування інфільтрації нейтрофілів за допомогою ІІ -18ВР. Інфільтрацію нейтрофілів у просторі легеневих дихальних шляхів у мишей в оцінювали на день 5 після: 1) впливу повітря, 2) тютюнового диму (Т5), 3) тільки рі:Сі, 43 ріІ:Сі| у комбінації з тютюновим димом у день 4 (індукція загострення), 5) рі:Сі| у комбінації з тютюновим димом у день 4 після (610) обробки ІІ -188Р у дозі 10 мг/кг, 8) обробка дексаметазоном у дозі 10 мг/кг. Статистичні аналізи здійснювали з використанням дисперсійного аналізу (апостеріорний критерій Сідака); на Фіг. 9 - Дані про інгібування шляху 5-С5Е за допомогою ІІ -18ВР. Присутність С-С5Е (пг/мл) оцінювали в простір легеневих дихальних шляхів у мишей за допомогою ЕГІЗА у день 5 після: 1) впливу повітря, 2) тютюнового диму (Т5), 3) тільки рі:СіІ, 4) рі:СіІ у комбінації з тютюновим димом у день 4 (індукція загострення), 5-7) рі:Сі| у комбінації з тютюновим димом у день 4 після обробки ІІ-188ВР у дозі 1, З або 10 мг/кг, 8) обробка дексаметазоном у дозі 10 мг/кг.
Пунктирною лінією позначена нижня межа виявлення. Статистичні аналізи здійснювали з використанням і-критерію Стьюдента; на Фіг. 10 - Дані про зниження втрати ваги, обумовленої І/-18ВР. Вагу тіла мишей визначали на день 5 після: 1) впливу повітря, 2) тютюнового диму (Т5), 3) тільки рі|:Сі, 43 рі:Сі| у комбінації з тютюновим димом у день 4 (індукція загострення), 5) ріІ:Сі у комбінації з тютюновим димом у день 4 після обробки ІІ -18ВР у дозі 10 мг/кг, 7) обробка дексаметазоном у дозі 10 мг/кг.
Статистичні аналізи здійснювали з використанням дисперсійного аналізу (апостеріорний критерій Сідака); на Фіг 11 - Амінокислотні послідовності варіабельного важкого ланцюга (МН) і варіабельному легкого ланцюга (МК) антитіл, отриманих з використанням різних клонів.
Гіперваріабельні ділялнки СОМ 1, СОК 2 і СОК 3 виділені шляхом підкреслення відповідних послідовностей, визначених за допомогою системи нумерації ІМОТ (І еїгапс М.-Р. і ін., Мисіеїс
Асід5 Кезеагсі, 27, 1999, стор. 209-212). Ліворуч праворуч: перша підкреслена послідовність у кожній із вказаних послідовностей МН і МК являє собою СОКТ, друга підкреслена послідовність являє собою СОК2, а третя підкреслена послідовність являє собою СОКЗ. Варіабельний домен виділений жирним шрифтом.
Послідовності
ЗЕО ІО МО: 1: епітоп 1 ІС-18: Туг-Рпе-С1у-І ув-І еш-Спти-5ег-І увз-Г еи-5ег-МаїІ-Пе-Ага-Авп;
ЗЕО ІО МО: 2: епітоп 2 1-18: Рпе-Пе-Пе-5ег-Ме-Туг-І уз-Авр-5ег-СИп-Рго-Ага-Сту-Меї-Аїа-Маї!-
ТАге-Пе-Зег-Ма!І-Г ув;
ЗЕО ІО МО: 3: епітоп З 1-18: Спи-Меї-Авп-Рго-Рго-А5р-Авп-Іе-І уз-Авр- ТАГ-Г уз-5ег-Авр-ІПе-Пе-
Ре;
ЗЕО ІО МО: 4: епітоп 4 І -18: Тут-Ріпе-Сту-І увз-Ї еи-Спи-5ег;
Зо ЗЕО ІО МО: 5: епітоп 5 ІІ -18: Туг-І уз-Авр-5ег-СИп-Рго-Ага-Спу-Меї-Аїа;
ЗЕО ІО МО: 6: епітоп 6 ІІ -18: Авр-Авп-ІІе-І ув-Авр-Тпг-Г ув;
ЗЕО І МО: 7: ІІ -18-зв'язувальний білок (ІІ -188Р);
ЗЕО ІЮ МО: 8: послідовність лінкера, що складається з 13 амінокислот: сІш-РіПе-Стіу-АІа-С1у-
Геи-МаІ-Геш-Спту-Спу-СІп-Рпе-Меї;
ЗЕО ІЮ МО: 9: послідовність УН антитіла 1076;
ЗЕО ІЮ МО:10: послідовність УК антитіла 1076;
ЗЕО ІЮО МО: 11: послідовність УН антитіла 108Е8;
ЗЕО ІЮ МО: 12: послідовність УК антитіла 108Е8;
ЗЕО ІЮО МО: 13: послідовність УН антитіла 109Аб;
ЗЕО ІЮ МО: 14: послідовність УК антитіла 109А6;
ЗЕО ІЮ МО: 15: послідовність УН антитіла 111 А6;
ЗЕО ІЮ МО: 16: послідовність 1 УК антитіла 111 Аб6;
ЗЕО ІЮ МО: 17: послідовність 2 УК антитіла 111 Аб6;
ЗЕО ІЮ МО: 18: послідовність УН антитіла 13184;
ЗЕО ІЮ МО: 19: послідовність УК антитіла 13184;
ЗЕО ІЮ МО: 20: послідовність 1 МН антитіла 131Е8;
ЗЕО ІЮ МО: 21: послідовність 2 МН антитіла 131Е8;
ЗЕО ІЮ МО: 22: послідовність УК антитіла 131Е8;
ЗЕО ІЮ МО: 23: послідовність МН антитіла 132НА4; 5о0 ЗЕО ІЮ МО: 24: послідовність УК антитіла 132НА4;
ЗЕО ІЮ МО: 25: послідовність МН антитіла 13З3Аб;
ЗЕО ІЮ МО: 26: послідовність УК антитіла 133Аб6;
ЗЕО ІЮ МО: 27: послідовність СОК1 МН антитіла 1076: СіІу Туг Тіг Рпе Тнг Азп Туг Су;
ЗЕО ІЮ МО: 28: послідовність СОК2 МН 10706 МН; Пе Азп Тпг Туг Зег Су Маї Рго;
ЗЕО ІО МО: 29: послідовність СОКЗ МН антитіла 10736 МН: Аа Агуд Си СіІу Туг Зег Тиг ТАг
Аг Зег Меї Авр Туг;
ЗЕО ІО МО: 30: послідовність СОК1 МК антитіла 1076: Сип бег ГГ еи Геи Авр Зег Ага ТНг Ага
Гуз Азп ТУ;
ЗЕО ІЮО МО: 31: послідовність СОКа2 МК антитіла 1076: Тгр Ага 5ег; (610) ЗЕО ІЮ МО: 32: послідовність СОКЗ МУК антитіла 1076: І уз СіІп 5ег Туг Азп І еи Аго ТПг;
ЗЕО ІО МО: 33: послідовність СОКІ1 МН антитіла 108Е8: Спу Туг Тит Рпє Тниг Авп Туг СТУ;
ЗЕО ІЮ МО: 34: послідовність СОК2 МН антитіла 108Е8: Пе Азп Тпг Туг Зег Су Маї Рго;
ЗЕО ІО МО: 35: послідовність СОКЗ МН антитіла 108Е8: Аа Агд СІ Су Туг Зег Тпг Тпг Ага
Зег Меї Авр Туг;
ЗЕО ІЮ МО: 36: послідовність СОКІ1 МК антитіла 108Е8: СіІп 5ег Геи Геи Азр 5ег Агуд Тпг Аг9
Гуз Азп ТУ;
ЗЕО ІЮ МО: 37: послідовність СОКа2 МК антитіла 1088: Тгр Аа Зег;
ЗЕО О МО: 38: послідовність СОКЗ МК антитіла 108Е8: Гу5 СіІп Зег Туг Азп ГГ еи Ага ТпНг;
ЗЕО ІЮ МО: 39: послідовність СОК1 МН антитіла 109А6: Су Рпє Гуз Пе Гуз Азр Тпг Туг;
ЗЕО ІЮ МО: 40: послідовність СОК2 МН антитіла 109А6: Пе Ар Рго Аа Азп Су Азп ТНг;
ЗЕО ІЮ МО: 41: послідовність СОКЗ МН антитіла 109А6: Аа Су Туг Ма! Тгтр Ріє Аа Туг;
ЗЕО ІЮ МО: 42: послідовність СОКІ1 МУК антитіла 109А6: СіІп Аго Гей Маї Ніз Зег Азп Су Азп
Ти Тут;
ЗЕО ІЮ МО: 43: послідовність СОК2 УК антитіла 109А6: Тиг Маї 5ег;
ЗЕО ІЮ МО: 44: послідовність СОКЗ МК антитіла 109А6: Зег СІп Зег ТПг І еи Маї Рго Тгр ТНг;
ЗЕО ІЮ МО: 45: послідовність СОК1 МН антитіла 111А6: СіІу Рпє Гуз Пе Гуз Азр Тпг Туг;
ЗЕО ІЮ МО: 46 послідовність СОК2 МН антитіла 111А6: Пе Ар Рго Аа Азп Су Азп ТНг;
ЗЕО ІЮ МО: 47: послідовність СОКЗ МН антитіла 111А6: Аа Су Туг Ма! Тгтр Ріє Аа Туг;
ЗЕО ІЮ МО: 48: послідовність 1 СОКІ1 МК антитіла 111А6: 5ег Зег Маї 5ег Зег Зег Туг;
ЗЕО ІЮ МО: 49: послідовність 1 СОК2 МК антитіла 111А6: Зег Тпг зЗег;
ЗЕО ІО МО: 50: послідовність 1 СОКЗ МК антитіла 111А6: Сіп Сп Туг Зег Сіу Туг Рго Геи ТнНг;
ЗЕО ІО МО: 51: послідовність 2 СОК1 МК антитіла 111А6: Сп Аго ГГ еи Маї Ні 5ег Азп Су Азп
Ти Тут;
ЗЕО ІЮ МО: 52: послідовність 2 СОК2 МК антитіла 111А6: ТНиг Маї 5ег;
ЗЕО ІЮО МО: 53: послідовність 2 СОКЗ МУК антитіла 111А6: 5ег СіІп 5ег Тпг Геи Маї Рго Тгр ТНг;
ЗЕО ІЮ МО: 54: послідовність СОК1 МН антитіла 13184: СіІу Рпє Гуз Пе Гуз Азр Тпг Туг;
ЗЕО ІЮО МО: 55: послідовність СОК2 МН антитіла 13184: Пе Ар Рго Аа Азп Су Азп ТНг;
ЗЕО ІЮ МО: 56: послідовність СОКЗ МН антитіла 13184: Аа Су Туг Ма! Тгтр Ріє Аа Туг;
ЗЕО ІЮО МО: 57: послідовність СОКІ1 МК антитіла 13184: СіІп Зег Г еи Маї Ні5 Зег Азп Су Азп
Ти Тут;
ЗЕО ІЮО МО: 58: послідовність СОКа2 МК антитіла 13184: ГГ ух Маї 5ег;
ЗЕО ІЮ МО: 59: послідовність СОКЗ МУК антитіла 13184: Зег СІп 5ег Зег І еи Маї Рго Тгр ТНг;
ЗЕО ІЮ МО: 60: послідовність 1 СОКІ1 МН антитіла 1318: СіІу Рпе Зег ГГ еи Рго Азп Туг ОС1у;
ЗЕО ІЮ МО: 61: послідовність 1 СОК2 МН антитіла 131Е8: Пе Тгр 5ег Сіу Су 5ег ТНг;
ЗБЕО ІЮ МО: 62: послідовність 1 СОКЗ МН антитіла 131Е8: Аа Агд Азп Рпе Туг 5ег Гуз Туг
Ар Туг АІа Меї Азр ТУг;
ЗЕО І МО: 63: послідовність 2 СОКІ1 МН антитіла 131Е8: Су Туг Тиг Ре Тпг Зег Туг Тгр;
ЗЕО ІЮ МО: 64: послідовність 2 СОК2 МН антитіла 131Е8: Пе Авп Рго Азп 5ег Су Зег ТНг;
ЗЕО ІЮ МО: 65: послідовність 2 СОКЗ МН антитіла 131Е8: Аа Аго І єи Су Азр Туг;
ЗЕО ІО МО: 66: послідовність СОК1 МУК антитіла 131Е8: Зег 5ег Маї Зег Туг;
ЗЕО ІЮ МО: 67: послідовність СОК2 МУК антитіла 131Е8: Ар Тпг Зег;
ЗЕО ІЮ МО: 68: послідовність СОКЗ МУК антитіла 131Е8: Рпе СіІп Су 5ег Су Туг Рго Гей Тпг;
ЗЕО ІЮ МО: 69: послідовність СОК1 МН антитіла 132На4: СіІу Рпе Тпг Ріє Зег Азп Туг Аїа;
ЗЕО ІЮ МО: 70: послідовність СОК2 МН антитіла 132На: Пе Зег Зег Су Су Аа Азп Пе;
ЗЕО ІО МО: 71: послідовність СОКЗ МН антитіла 132На4: Аа Агуд Су Азр Туг Ріє Азп Ні Рпе
Тер Ріє Аа Туг;
ЗЕО ІО МО: 72: послідовність СОКІ1 МК антитіла 132Н4: Сіп бег Пе Маї Ні5 Зег Азп Су Авп
Ти Тут;
ЗЕО ІЮ МО: 73: послідовність СОКІ2 МК антитіла 132 НА: І ух Маї Зег;
ЗЕО ІЮ МО: 74: послідовність СОКЗ МК антитіла 132НА: Ре СіІп Су Зег Ні Маї Рго Тгр ТНг;
ЗЕО ІЮ МО: 75: послідовність СОК1 МН антитіла 133А6: Су Рпе Тпг Рпє Зег Азп Туг Аа;
ЗЕО ІЮО МО: 76: послідовність СОК2 МН антитіла 133А6: Пе 5ег 5ег СІу СІу СІу Азп Пе;
ЗЕО ІЮ МО: 77: послідовність СОКЗ УН антитіла 133А6: Аа Агуд СіІу Азр Туг 5ег Азп Туг Рпе
Тер Ріє Аа Туг;
ЗЕО ІЮ МО: 78: послідовність СОКІ1 МК антитіла 133А6: СіІп Зег Пе Маї Ні5 5ег Азп СІу Азп
Ти Тут;
ЗЕО ІЮО МО: 79: послідовність СОКа2 МК антитіла 133А6: Гуз Маї 5ег;
ЗЕО ІЮ МО: 80: послідовність СОКЗ МК антитіла 133А6: Рпе Сп Сіу 5ег Ні Маї Рго Тгр ТНг.
ЗЕО ІЮ МО: 81: ДНК-послідовність УН антитіла 10706 10) ЗЕО ІЮ МО: 82: послідовність УН антитіла 10706
ЗЕО ІЮ МО: 83: ДНК-послідовність УК антитіла 10706
ЗЕО ІЮ МО: 84: послідовність УК антитіла 108Е8
ЗЕО ІЮ МО: 85: ДНК-послідовність УН антитіла 108Е8
ЗЕО ІЮ МО: 86: послідовність УН антитіла 108Е8
ЗЕО ІЮ МО: 87: ДНК-послідовність УК антитіла 108Е8
ЗЕО ІЮ МО: 88: послідовність УК антитіла 108Е8
ЗЕО ІЮ МО: 89: ДНК-послідовність УН антитіла 10966
ЗЕО ІЮ МО: 90: послідовність УН антитіла 109А6
ЗЕО ІЮ МО: 91: ДНК-послідовність УК антитіла 109А6
ЗЕО ІЮ МО: 92: послідовність УК антитіла 109А6
ЗЕО ІЮ МО: 93: ДНК-послідовність УН антитіла 111А6
ЗЕО ІЮ МО: 94: послідовність УН антитіла 111А6
ЗЕО ІЮ МО: 95: ДНК-послідовність 1 УК антитіла 111А6
ЗЕО ІЮ МО: 96: послідовність 1 МУК антитіла 111А6
ЗЕО ІЮ МО: 97: ДНК-послідовність 2 УК антитіла 111А6
ЗЕО ІЮ МО: 98: послідовність 2 УК антитіла 111А6
ЗЕО ІЮ МО: 99: ДНК-послідовність 1 МН антитіла 13184
ЗЕО ІЮ МО: 100: послідовність 1 МН антитіла 13184
ЗЕО ІЮ МО: 101: ДНК-послідовність 2 МН антитіла 13184
ЗЕО ІЮ МО: 102: послідовність 2 МН антитіла 13184
ЗЕО ІЮ МО: 103: послідовність 2 варіабельного домену МН антитіла 13184
ЗЕО ІЮ МО: 104: СОКІ1 послідовності 2 МН антитіла 13184
ЗЕО ІЮ МО: 105: СОК2 послідовності 2 МН антитіла 13184
ЗЕО ІЮ МО: 106: СОКЗ послідовності 2 МН антитіла 13184
ЗЕО ІЮ МО: 107: ДНК-послідовність З УН антитіла 13184
ЗЕО ІЮ МО: 108: послідовність З МН антитіла 13184
ЗЕО ІЮ МО: 109: послідовність З варіабельного домену МН антитіла 13184
ЗЕО ІЮ МО: 110: СОКІ1 послідовності З МН антитіла 13184
ЗЕО ІЮ МО: 111: СОК2 послідовності З МН антитіла 13184
ЗЕО ІЮ МО: 112: СОКЗ послідовності З МН антитіла 13184
ЗЕО ІЮ МО: 113: ДНК-послідовність УК антитіла 13184
ЗЕО ІЮ МО: 114: послідовність УК антитіла 13184
ЗЕО ІЮ МО: 115: ДНК-послідовність 1 МН антитіла 131Е8
ЗЕО ІЮ МО: 116: послідовність 1 МН антитіла 131Е8
ЗЕО ІЮ МО: 117: ДНК-послідовність 2 МН антитіла 131Е8
ЗЕО ІЮ МО: 118: послідовність 2 МН антитіла 131Е8
ЗЕО ІЮ МО: 119: ДНК-послідовність З УН антитіла 131Е8
ЗЕО ІЮ МО: 120: послідовність З МН антитіла 131Е8
ЗЕО ІЮ МО: 121: послідовність З варіабельного домену МН антитіла 131Е8
ЗЕО ІЮ МО: 122: СОКІ1 послідовності З МН антитіла 131Е8
ЗЕО ІЮ МО: 123: СОК2 послідовності З МН антитіла 131Е8
ЗЕО ІЮ МО: 124: СОКЗ послідовності З МН антитіла 131Е8
ЗЕО ІЮ МО: 125: ДНК-послідовність УК антитіла 131Е8
ЗЕО ІЮ МО: 126: послідовність УК антитіла 131Е8
ЗЕО ІЮ МО: 127: ДНК-послідовність МН антитіла 131 Н1
ЗЕО ІЮ МО: 128: послідовність УН антитіла 131Н1
ЗЕО ІЮ МО: 129: послідовність варіабельного домену МН антитіла 131Н1
ЗЕО ІЮ МО: 130: СОК!І1 послідовності МН антитіла 131Н1
ЗЕО ІЮ МО: 131: СОК2 послідовності МН антитіла 131Н1
ЗЕО ІЮ МО: 132: СОКЗ послідовності МН антитіла 131Н1
ЗЕО ІЮ МО: 133: ДНК-послідовність 1 УК антитіла 131Н1
ЗЕО ІЮ МО: 134: послідовність 1 МК антитіла 131Н1
ЗЕО ІЮ МО: 135: послідовність 1 варіабельного домену УК антитіла 131Н1
ЗЕО ІЮ МО: 136: СОКІ1 послідовності 1 УК антитіла 131Н1
ЗЕО ІЮ МО: 137: СОК2 послідовності 1 УК антитіла 131Н1
ЗЕО ІЮ МО: 138: СОКЗ послідовності 1 МК антитіла 131Н1
ЗЕО ІЮ МО: 139: ДНК-послідовність 2 УК антитіла 131Н1
ЗЕО ІЮ МО: 140: послідовність 2 МУК антитіла 131Н1
ЗЕО ІЮ МО: 141: послідовність 2 варіабельного домену УК антитіла 131Н1 10) ЗЕО ІЮ МО: 142: СОК!1 послідовності 2 УК антитіла 131Н1
ЗЕО ІЮ МО: 143: СОВБ2 послідовності 2 УК антитіла 131Н1
ЗЕО ІЮ МО: 144: СОКЗ послідовності 2 УК антитіла 131Н1
ЗЕО ІЮ МО: 145: ДНК-послідовність МН антитіла 132Н4
ЗЕО ІЮ МО: 146: послідовність УН антитіла 132Н4
ЗЕО ІЮ МО: 147: ДНК-послідовність УК антитіла 132Н4
ЗЕО ІЮ МО: 148: послідовність УК антитіла 132Н4
ЗЕО ІЮ МО: 149: ДНК-послідовність УН антитіла 133А6
ЗЕО ІЮ МО: 150: послідовність УН антитіла 133А6
ЗЕО ІЮ МО: 151: ДНК-послідовність УК антитіла 133А6
ЗЕО ІЮ МО: 152: послідовність УК антитіла 133А6
Приклади
А. Порівняння методів виявлення вільного ІІ--18 і комплексу ІІ -18/І -18ВР. 1. Загальноприйнятий метод виявлення ІІ -18 в організмі пацієнтів
Кількісне визначення людського 1І--18 в організмі пацієнтів здійснюють за допомогою методів
ЕСІ5А, що дозволяють виявляти загальний ІІ -18 (як ІІ -188ВР у вільній формі, так і І--18ВР, що входить у комплекс). ЕГІЗА включає застосування антитіл, що надходять у продаж (див. представлену нижче таблицю 8). Найчастіше аналізи методом ЕБЕЇІ5ЗА здійснюють із використанням пари антитіл до 1-18, розроблених Тапідисні і ін., 1997, які надходять у продаж від декількох постачальників, а саме, моноклонального мишиного антитіла 125-2Н як первинного/захоплюючого антитіла й моноклонального щурячого антитіла 159-128 як вторинного/Іідентифікуючого антитіла.
Таблиця 8
Наукові публікації, у яких наведені дані про кількісне визначення ІІ--18 в організмі хворих людей те-то ожжнннн
Посилання Антитіла й комерційне джерело захворювання 2. . 1. Набір для ЕГІЗБА для людського ІЇ/-18 фірми МВІ.,
Мопа С.К. ен системний каталожний номер 7620 і ін., 2000 червоний ВОВЧОК 2. Набір для ЕГІЗА для людського І/-12 фірми КеО зЗузіетв5, каталожний номер ОР400
Р й Рівень . П-18 У Такий же набір для ЕГІЗА для людського 1-12 фірми аг М.С. і | сироватці, в : Я в й М КУО Зузіет5, що й набір фірми МВ, каталожний номер ін., 2004 системний 7620 червоний вовчок 1. Два людські антитіла до І/-18 фірми КО зукет5 (мишине моноклональне біотиніловане як захоплююче й
М/А ії окроляче поліклональне рутеніловане як . . о. . ідентифікуюче Ж М/А);
Моміск О ї) Рівні п-тв і п-т8ВРІ Два оаантитіла до 1/-18ВР, розроблені фірмами ін., 2001 у сироватці, сепсис | . піегрпагт і Зегопо, що не надходять у продаж, клон МАт
Мо 582.10, як захоплююче антитіло (див. вище, параграф 2.2. Виявлення І/-188Р у людській сироватці й сечі) і кроляче поліклональне антитіло для виявлення
Рівні І--18 і 188Р у
Моміск 0. і | сироватці, Ті ж самі, що й в МоміскК і ін., 2001, див. попередній рядок ін., 2010 системний у таблиці червоний вовчок
Таблиця 8 (продовження) титри | он
Посилання Антитіла й комерційне джерело захворювання
Набір для ЕГІБА для людського І/-18 фірми Вепаег
Меазузіетвз (у цей час фірма ебріозсіепсе), що містить 2
Рівні 18 у людських антитіла до ІС-18, позначених -- як
Спеп О.М. ї сироватці, хвороба вМм5267/2М5Т: ін., 2004 й ' 1. Моноклональне захоплююче антитіло Ж МА
Стіла дорослих й й , й 2. Моноклональне ідентифікуюче антитіло, мічене біотином Ж М/А, реакцію виявляли за допомогою стрептавідину-Пгр 2. Оцінки рівнів вільного 1-18
Дотепер не було публікацій про вимірювання рівнів вільного ІІ -18. Оцінки рівнів вільного ІІ - 18 здійснювали шляхом екстраполяції з використанням методу розрахунків, описаного в МоміскК і ін., 2004 (див. нижче). Представлені результати порівняння рівнів ІІ-18 ї 1/-18ВР в організмі людини. Автори цих досліджень застосовували пару моноклональних антитіл до 1-18, що надходять у продаж, а саме, 125-2Н їі 159-128, при цьому антитіло 125-2Н використовували для захоплення, було відоме, що воно зв'язується з комплексом ІІ -18/І-188Р (Агаїгаді і ін., 2009).
Для розрахунків рівня вільного 1-18 у сироватці пацієнта дослідники застосовували закон дії мас, припускаючи, що зв'язування антитіл з ІЇ-18 є оборотним. Розрахунки здійснювали в такий спосіб:
Ко-0,4нМ - (ФІС-18) х П.-18ВРІМІ-18-І,188РІ або
П--18) (у нм) - (0,4 х ПС-18-И18ВРІМ І -188РІ, де:
І -18-І.-18ВР являє собою комплекс.
Константу дисоціації розраховували згідно із Кіт і ін., 2000, Ко-0,4нМ.
У комплексі ІІ. -18-ІІ -18ВР стехіометричне співвідношення дорівнює 1:1.
Концентрацію 1-18 визначали за допомогою електрохемілюмінесцентного методу.
Концентрацію ІІ -18ВР визначали за допомогою ЕГІЗА.
Важливо відзначити, що дослідники виявили великі варіації між пацієнтами рівнів вільного
І/-18 щодо рівнів загального ІЇ-18, які не відображали співвідношення між І1І-18 і 1/-188Р.
Важливо відзначити, що вказане співвідношення ІІ 18//-188Р не вказане в процитованих публікаціях. Крім того, антитіла до 1-18 не мали здатність розрізняти вільний ІІ-18 ії 1-18, що входить до складу комплексу ІІ -18/ЛІ -188ВР. І, нарешті, як описано в МоміскК і ін., 2001, антитіла до І/-18ВР, моноклональні антитіла 582.10 і 657.27, не дозволяли виявляти ІІ -18ВР у вільній формі, а виявляли тільки загальний ІЇ/-18ВР, оскільки, як було вказано, вони не блокували взаємодію між І--18ВР ії 1-18 відповідно. Таким чином, розрахунки вільного ІЇ/-18 на основі концентрації І/-18ВР є недостатньо точним. Незважаючи на певні обнадійливі результати, варіація даних свідчить про те, що точність виявлення вільного ІЇ-18 можна підвищувати за допомогою більш удосконаленого аналізу з використанням антитіл, специфічно націлених на ділянку ІІ -18, яка зв'язується з ІІ -18ВР.
З. Підтвердження того, що звичайно застосовувані антитіла, що надходять в продаж, не дозволяють виявляти вільний 1-18
Було протестовано одинадцять моноклональних антитіл до 1-18, що надходять у продаж, у відношенні їх здатності попереджати будь-яку взаємодію між 1-18 їі І -18ВР. Наведені нижче дані демонструють, що вони не мали таку здатність і жодне із протестованих антитіл не зв'язувалося із сайтом, що забезпечує взаємодію між ІІ--18 і І -18ВР. Отже, виявлення вільного
І/-18 в отриманих з організму людини зразках вимагає розробки специфічної конструкції й підходів, націлених, наприклад, на сайт зв'язування/епітоп ІІ -18 для ІІ -18ВР.
Звичайно застосовувані антитіла 125-2Н і 159-128 тестували у відношенні із застосовності як захоплююче й ідентифікуюче антитіл (див. Фіг. 2). Отримані дані свідчать про те, що обидва антитіла не розпізнають епітоп ІЇ/-18, специфічний для ІІ-18ВР ії, отже, дозволяють кількісно оцінювати тільки загальний 1-18 (обидві форми, тобто вільний і що входить у комплекс із ЇЇ - 188).
Паралельно з антитілами 125-2Н і 159-120 тестували дев'ять інших моноклональних антитіл, що надходять у продаж, у відношенні їх здатності виявляти вільний І/-18 у тих же умовах, які описані вище. Як вказано вище, таке антитіло повинне дозволяти виявляти вільний
І/-18 у біологічних зразках. Перелік протестованих антитіл, що надходять у продаж, представлено в наведеній нижче таблиці 9.
Таблиця 9
Протестовані моноклональні антитіла до 1-18 11111111 1р-045-6159-12Вбіотин.7//./://.:/:ЛпО/С:«/////:/:///СССС:/ З х рвд п ЕС ЕК ЛЕТ ТИ 11111111 1МАВВ223,клонЗВІІвСї7/7/://////://///о--:- Гу 11111111 1МАВВа2Я клон! Г/Г/:/ССС/777777777777771 п ТТ ЕСЕ СЯ ТТ ВО
Отримані дані свідчать про те, що жодне із антитіл, що надходять у продаж, не мало здатності відрізняти вільний ІІ -18 від ІІ -18, що входить у комплекс із І. -188ВР. 4. Процедура на основі ЕГІ5А для виявлення вільного 1-18 4.1. Захоплення вільного ІІ -18 за допомогою ІІ -188Р
Лунки титраційного мікропланшету сенсибілізуовали взятим у відповідному об'ємі забуференим фосфатом фізіологічним розчином, що містить рекомбінантний людський ІІ -188ВР.
Планшети інкубували протягом певного періоду часу при 429С і потім стабілізували блокувальним буфером, що містить бичачий сироватковий альбумін або інші придатні блокувальні агенти. Після завершення реакції мікропланшети запечатували й зберігали при 42 до того, як їх використовували для виявлення вільного І -18. Мікропланшети можна було також сушити в стабілізуючому розчині, що дозволяло зберігати їх при кімнатній температурі, і потім відновлювати шляхом гідратації при підготовці для проведення аналізу.
Наприклад, для одержання кінцевого реакційного об'єму 100 мкл спочатку вносили перші 80 мкл кон'югату біотин/антитіло. Зразки або біологічні рідини, що містять вільний ІІ -18, тестували з використанням сенсибілізованих ІІ-188Р. мікропланшетів. Після цього вносили зразок, що містить біологічну рідину або стандарт, в об'ємі 20 мкл на лунку мікропланшета. Нерозведена або розведена біологічна рідина може являти собою (але, не обмежуючись тільки ними) сироватку, сечу, сльози, слину, жовч, піт, продукт, що видихується або виділяється, мокротиння, бронхоальвеолярну рідину, секрет сальних залоз, клітин, залоз, слизової оболонки або тканини, біопсію, гомогенізовану тканину. Концентрації застосовуваного як стандарт вільного І1/-18 становили від 4,2 до 3000 пг/мл. Стандарт і його розведення до необхідних концентрацій готували з використанням рекомбінантного людського І--18, що надходить у продаж. Планшети запечатували й потім інкубували при обережному струшуванні для захоплення вільного 1-18.
Реакції давали здійснюватися протягом необхідного періоду часу, що становив від декількох хвилин до декількох годин, при кімнатній температурі, при 372С або інших температурах, які не впливали на стабільність зразків і реагентів. Лунки мікропланшета інтенсивно промивали відповідним буфером і потім у кожну лунку додавали по 100 мкл проявляючої суміші для буфера. Проявляюча суміш містила кон'югований зі стрептавідином фермент, такий як пероксидаза або лужна фосфатаза. Лунки мікропланшета запечатували й давали здійснюватися реакції протягом певного періоду часу, що становив від декількох хвилин до декількох годин при кімнатній температурі, при 372С або інших температурах, які не впливали на стабільність зразків і реагентів. Потім здійснювали моніторинг результатів реакції за допомогою рідера для мікропланшета при відповідної до отриманого реагенту довжині хвилі абсорбції або флуоресценції, що знаходиться в манометровому діапазоні. 4.2. Захоплення вільного ІІ -18 антитілом до ІІ -18
Лунки мікропланшета сенсибілізували взятим у відповідному об'ємі забуференим фосфатом фізіологічним розчином, що містить антитіло Х. Планшети інкубували протягом певного періоду часу при 42С і потім стабілізували блокувальним буфером, що містять бичачий сироватковий альбумін або інші придатні блокувальні агенти. Після завершення реакції мікропланшети запечатували й зберігали при 42С до того, як їх використовували для виявлення вільного ІІ -18.
Мікропланшети можна було також сушити в стабілізуючому розчині, що дозволяло зберігати їх при кімнатній температурі, і потім відновлювати шляхом гідратації при підготовці для проведення аналізу.
Наприклад, для одержання кінцевого реакційного об'єму 100 мкл спочатку вносили перші 80 мкл кон'югату біотин/антитіло. Зразки або біологічні рідини, що містять вільний ІЇІ--18, тестували з використанням сенсибілізованих ІІ-188Р. мікропланшетів. Після цього вносили зразок, що містить біологічну рідину або стандарт, в об'ємі 20 мкл на лунку мікропланшета. Нерозведена або розведена біологічна рідина може являти собою (але, не обмежуючись тільки ними) сироватку, сечу, сльози, слину, жовч, піт, продукт, що видихується або виділяється, мокротиння, бронхоальвеолярну рідину, секрет сальних залоз, клітин, залоз, слизової оболонки або тканини, біопсію, гомогенізовану тканину. Концентрації застосовуваного як стандарт вільного 1-18 становили від 4,2 до 3000 пг/мл. Стандарт і його розведення до необхідних концентрацій наготовлювали з використанням рекомбінантного людського ІЇ-18, що надходить у продаж.
Планшети запечатували й потім інкубували при обережнім струшуванні для захоплення вільного І-18. Реакції давали здійснюватися протягом необхідного періоду часу, що становив від декількох хвилин до декількох годин, при кімнатній температурі, при 37С або інших температурах, які не впливали на стабільність зразків і реагентів. Лунки мікропланшета інтенсивно промивали відповідним буфером і потім у кожну лунку додавали по 100 мкл проявляючої суміші для буфера. Проявляюча суміш містила кон'югований зі стрептавідином фермент, такий як пероксидаза або лужна фосфатаза. Лунки мікропланшета запечатували й давали здійснюватися реакції протягом певного періоду часу, що становив від декількох хвилин до декількох годин при кімнатній температурі, при 372С або інших температурах, які не впливали на стабільність зразків і реагентів. Потім здійснювали моніторинг результатів реакції за допомогою рідера для мікропланшета при відповідної до отриманого реагенту манометровій довжині хвилі абсорбції або флуоресценції. 4.3. Титрування вільного 1ІІ--18 залежно від рівня І -188Р
Постійну кількість рекомбінантного 1-18 титрували залежно від різних і строго визначених кількостей ІІ-18ВР для того, щоб визначити, коли стає білоше неможливо виявляти вільний І - 18. У розчин, що містить 400 пг/мл 1І/-18 у ЗФР, доповнений 5 95 В5А, впорскували визначені кількості І -18ВР у діапазоні від 0 до 10000 пг/мл. Молярне співвідношення розраховували на основі відповідних молекулярних мас 1-18 і І.-18ВР. Виявлення вільного ІІ -18 здійснювали за допомогою ЕГІЗА з використанням І/-18ВР для 1І/-18 як описано вище. Отримані дані, представлені на Фіг. 1, свідчать про те, що при концентраціях ІЇ/-18ВР, що дорівнюють або перевищують 6000 пг/мл, що відповідало молярному співвідношенню 1 -18ВР/ЛІ-18, що дорівнює «15, ІЇ-18, що виявляється, узятий у концентрації 400 пг/мл, знаходився поблизу рівня виявлення, що відповідає фону. На відміну від цього, при молярному співвідношенні, меншому 15, вільний 1І--18 легко піддавався виявленню. 4.4. Переглянутий розрахунок константи дисоціації (Ко) комплексу людський 1-18/ЛІ. -188В8Р 4.4.1 Розрахунки Кб на основі результатів титрування
За опублікованими у літературі даних, отриманими на основі вимірювань методом Віасоге, величина Ко становить 400 пМ (Кіт і ін., 20008). Однак, внаслідок отриманих вище результатів процедура визначення Ко була скоректована з використанням описаної вище процедури на основі ЕГІЗА. Здійснювали титрування 10 пМ 1-18 зростаючими концентраціями ІС-188Р (бОпмМ-3нМ) або в а) сироватці здорового добровольця з виснаженим ендогенним ІІ--188ВР, або в б) ЗФР, доповненому 5 95 В5А. Аналіз вільного ІІ -18 методом ЕГІ5ЗА на додаток до доступних на комерційній основі аналізів загального ІЇ-18 і загального І/-188Р дозволяє визначати величину Ко у розчині, що повинно дозволяти краще характеризувати афінність 1-18 до зв'язувального його білка в загальній воді організму, ніж дані, отримані за допомогою твердофазного методу Віасоге. Репрезентативні результати представлено в таблиці 10.
Таблиця 10
Титрування ІІ -18 у сироватці або 5 9о-ному розчині ВЗА, що містить 1,87нНМ І. -18ВР
Стандартна
Кінцева ІС-18, І/-18,
І/-18 | ОГ при | концентрація | вприснутий у | вприснутий в І/-18 (нм) І-18ВР (нм) (пг/мл) | 450 нм | вприснутого сироватку 5 Уо-ний ВБА
І-18 (нг/мл) | ОГ при 450 нм | ОГ при 450 нм 247 | 0лі4| 7/8 | 057 | 0348 | 04651 | 187 іо |0039| 0 | 0040 | 0037 | 0 | 187
Ко розраховували на основі наступної формули:
Ко - |вільний 1-18) х |вільний ІІ -188Р Шкомплекс ІІ -18/І -188 РІ
Івільний 1І--188Р1 - |загальний 1--188Р1| - (вільний 1-18) (комплекс ІІ -18/ЛІ--188Р1 «- |загальний І--181 - вільний 1-18)
Результат: Ко-50 пМ (розріджувач - сироватка); З5пМ (розріджувач - 5 Уо-ний ВБА)
На основі результатів титрування встановлено, що величина Ко у застосовуваній які розріджувач сироватці становила 50пМ, у ЗФР, доповненому 5 95 В5А - З5пМ відповідно. Нова розрахована величина Ко, що відрізняється від попередніх оцінок величини Ко для взаємодії людського ІІ--188Р і 11-18, свідчить про те, що ранні оцінки рівнів вільного ІІ--18, засновані на Ко, що дорівнює 400пМ, опубліковані Кіт і ін., 2000, є неточними. 4.4.2 Оцінки Ко за допомогою Віасоге
Після одержання з використанням титрування вказаних вище величин Ко при створенні винаходу аналізували афінність зв'язування І -18ВР з І/-18 за допомогою більш простого варіанта методу Віасоге, що полягає в тому, що зв'язували І -18ВР з ВіІАсоге-чіпом і потім аналізували його афінність до 1-18. Цей варіант методу відрізнявся від описаного в Кіт і ін., 20008, у якому 1-18 зв'язували з ВІАсоге-чіпом, сенсибілізованим моноклональним антитілом, і потім аналізували афінність комплексу антитіло-ІЇ-18 до І/-18В8Р. Важливо відзначити, що отримані за допомогою нового варіанта методу Віасоге дані повністю відповідали вказаним вище результатам, отриманим на основі титрування, тобто величини Ко знаходилися в діапазоні від 20 до ЗОпМ. Результати представлено в наведеній нижче таблиці 11.
Таблиця 11
Оцінка афінності людського І-18ВР до людського 1-18 за допомогою нового методу Віасоге 4.5. Титрування внесеного ІІ -18 у сироватці або 5 95-ному розчині В5А, що містять І. -18ВР
Людська сироватка містить значні кількості ендогенного ІІ -18, а також 1-18, що входить у комплекс із І/-18ВР, рівні яких знаходяться у нанограмовому і пікограмовому діапазонах відповідно. Вони обидва можуть бути виявлені за допомогою антитіл, що надходять у продаж.
Однак, зараз у продажі відсутні аналізи, які можна застосовувати для виявлення вільного ІІ -18.
Для перевірки придатності описаного вище варіанта методу ЕГІЗА для виявлення вільного І - 18, при створенні винаходу вносили рекомбінантний людський ІЇ-18 у людську сироватку з метою визначення меж виявлення. Для цього декілька нанограмів ІЇ/-18 вносили або в сироватку, що містить ендогенний І/-18ВР у концентрації 35 нг/мл, або в розчин ЗФР, доповнений 5 95 В5А і 35 нг/мл ІІ -18ВР. Моніторинг отриманих рівнів вільного 1-18 здійснювали за допомогою описаної вище процедури ЕГІЗА. Результати наведено в представленій нижче таблиці 12.
Таблиця 12
Виявлення ІІ -18, внесеного в сироватку або в 5 95-ний розчин ВЗА, що містить 35 нг/мл ІІ -188ВР и-18 ОГ при Кінцева концентрація І -18, внесений у ІІ -18, внесений в 5 95-ний (пг/мл) | 450 нм внесеного ІІ-18 (нг/мл) сироватку розчин ВЗА
ОГ при 450 нм ОГ при 450 нм 666,7 | 1388 | -: 80 г юЩ !/ (835 | 35 74 | бле | 7777/6077 Ї77171717171711099777777|177717171711337 0 | 0043 | щ-6Р. го 17717170 17111111 0441 ши я п Г.Я ПО 1 НОЯ ПОН Я КУН нини и ПЕ: ПОЯ ПОН Ж ПО а11111117111111111005117171171717111007 ши я п о ПО Ж тя ПО Ж м УДО 5. Виявлення вільного ІЇІ--18 в організмі пацієнтів 5.1. Виявлення вільного ІІ -18 у сироватці й синовіальної рідини пацієнтів, що страждають від різних запальних захворювань
Зразки, узяті з організму пацієнтів, що страждають від різних запальних захворювань, аналізували за допомогою описаного вище методу ЕГІЗА. Для цього були вибрані різні захворювання й умови стресу, які, як відомо, супроводжуються підвищеними рівнями ІІ -18, такі як ревматоїдний артрит, псоріаз, системний червоний вовчок й знаходження у відділенні інтенсивної терапії. За наявними даними в цих пацієнтів не проводили ідентифікацію вільного
І/-18, а проводили тільки розрахунки на основі закону діючих мас і величини Ко, що дорівнює 400пМ, вказаної в публікації Кіт і ін., 2000. Беручи до уваги вказані вище дані, очікувалося, що буде важко виявити можливі рівні вільного ІЇІ--18, оскільки згідно з науковими публікаціями рівні загального ІЇ/-18 у сироватці знаходяться нижче або поблизу 1000 пг/мл. Крім того, при створенні винаходу протестували зразки, взяті з організму здорових контролів відповідного віку для перевірки можливостей запропонованого у винаході варіанта ЕГІЗА. Як і очікувалося, і це суперечило опублікованим оцінкам, отриманим на основі закону діючих мас, виявилося неможливо виявити рівні вільного ІІ -18 як у сироватці, так і в синовіальній рідині, у той час як рівні загального ІІ--18 і І-18ВР піддавалися виявленню (див. таблицю 13).
Таблиця 13
Виявлення вільного ІІ--18 в організмі пацієнтів, що знаходяться у відділенні інтенсивної терапії, що страждають від псоріазу, вовчаку і ревматоїдного артриту . . й . Загальний |. - Розрахований
Пацієнт| Стан пацієнта/ Біологічна и8 Вільний І 18) вільний І/-18| 1/-18ВР
Мо захворювання рідина (пг/мл) (пг/мл) (пг/мл) (нг/мл)
Ко-4х1079М 1 |здоровий |сироватха | 20977. | - | 404 | 297 2 |здоровий |сироватха | 125,5 | - | 24,7 | 289
З |здоровий |сироватха | 18997. | - | 2852 | 406 4 |здоровий |сироватха | 284,7 | - | 659 | 236 5 |здоровий |сироватха | 2272 | - | 555 | 220 6 |здоровий |сироватха | 31997. | - | 564 | 332 7 |здоровий |сироватха | 145,5 | - | 264 | 320 8 |здоровий |сироватха | 20603. | - | 5954 | 176 9 |здоровий |сироватха | 323,0 | - | 565 | 335 (10 |здоровий |сироватха | 2080 | - | 496 | 227
Таблиця 13 (продовження)
Загальний Розрахований
Пацієнт| Стан пацієнта/ Біологічна и8 Вільний І 18) вільний І/-18| 1/-18ВР
Мо захворювання рідина (пг/мл) (пг/мл) (пг/мл) (нг/мл)
Ко-4х1070М ши п Я ПО ПОЛЯ ПОЛЯ НО ї158,8. | -- | 52 | 1519 37690... - ЇЇ 1709 151,9 623,8... - | 279 | 1513 1978088. | - | 104,7 128,0 б11,3 177 - | 669 | 579 434,7 | - | за43 | 827 ни п я НЯ ПОЛЯ ПО ПО псоріаз, артрит псоріаз, артрит| синовіальна ши Я Я ПО ПОЛЯ ПОЛЯ НО 510,5 1777-1234 рідина рідина 503,8. - | 664 | 469 рідина рідина артрит ревматоїдний артрит артрит артрит ревматоїдний ревматоїдний ревматоїдний артрит артрит -ї, що не піддається виявленню рівень, рівні порівнянні з фоновим сигналом; "к високі рівні І--188ВР, що виходять за межі стандартної кривої 5.2. Виявлення вільного ІЇ-18 у сироватці пацієнтів, що страждають від хвороби Стіла дорослих з раннім початком
Після одержання вказаних результатів при створенні винаходу були проаналізовані зразки, узяті з організму пацієнтів із хворобою Стіла дорослих з раннім початком, для якої, як відомо, на відміну від вказаних вище станів, що характеризуються порівняно низькими рівнями загального
І -18, характерні підвищені рівні загального 1-18 у сироватці (Каугазйіта і ін., 2001, ії Спеп і ін., 2004). Як описано в Каугазпіта і ін., 2001, і в інших публікаціях, підвищені рівні І--18 у сироватці корелюють із симптомами хвороби Стіла дорослих з раннім початком, такими як а) пірексія, артралгія, артрит, ушкодження хрящів, б) підвищені рівні феритину й в) ферменти печінки
(ОН). Завдяки описаному вище варіанту ЕГІ5А при створенні винаходу вперше були отримані рівні вільного І--18 у пацієнтів із хворобою Стіла дорослих з раннім початком (див. таблицю 14).
Як і для інших проаналізованих станів, розраховані рівні вільного ІЇ/-18 не відповідали виявленим рівням вільного 1-18. Отримані дані свідчать про те, що принаймні 70 905 пацієнтів давали позитивну реакцію на присутність вільного І--18.
Таблиця 14
Виявлення вільного 1І--18 у сироватці й синовіальної рідини в пацієнтів, що страждають від АБО . . . Загальний Вільний Розрахований
Пацієнт |Дата взяття| Біологічна п-18 и-18 вільний 1-18 І--18вР
Мо зразка рідина (пг/мл) (пг/мл) (пг/мл) (нг/мл)
Ко-4 х 10-0М 1 | |сироватха / 6699 | 96 | 136665 | 326 7 фея» | се рідина 2 | юр |сироватхаї | 713 | 225 | 5643 | 20 3 | |сироватха | 106026 | 32" | 59030. | 504 4 | |сироватха | 225456 | 249 | 157207 | 681 " 5 | (М, |сироватха | 175589, | 236 | 139614 | зб 9 « 6 | |сироватха | 35045 | 2,5" | 8908. | 456 77 | |сироватха | 17714 | 224 | 6348 | 2060 оон ве) пе | тео, ве 8 | |сироватха | 25020. | 211 | 12774 | 153,7ЙЩГ 9 | |сироватха | 3625 | 249 | 3947 | 608 12 |02.06.2009|сироваткха / 3625 | 80 | 16393 | 105 16 |25.04.2007|сироваткха | 17714 | 80 | 4075 | 366 7: рівень, порівнянний з фоновим сигналом; "х; рівень, порівнянний з нижньою межею виявлення; -: рівень, що не виявляється, порівняний із фоновим сигналом 6. Висновки
Дані, наведені в обох публікаціях, і отримані за допомогою описаного вище варіанта експерименту, демонструють, що моноклональні антитіла, які надходять у продаж, дозволяють виявляти загальний ІІ-18, але не вільний 1-18. Крім того, підтверджено також, що найбільш широко застосовувані для кількісної оцінки 1-18 антитіла, а саме, 125-2Н і 159-128, дозволяють виявляти загальний ІІ -18.
Оцінка вільного ІІ -18 з використанням закону діючих мас являє собою перспективний підхід.
Однак, одержувані при цьому більші діапазони погрішностей ("вуса" на графіках) не дозволяють застосовувати його для моніторингу в клінічних умовах. Крім того, антитіла до ІС/-18ВвР дозволяють виявляти загальний ІІ -188Р, а не його вільну форму. У результаті цього розрахунки рівня вільного ІІ-18 на основі концентрації ІІ -18ВР є недостатньо точним.
Запропонований підхід для кількісної оцінки вільного ІЇ-18, заснований на використанні як 5О0 мішені сайту зв'язування 1-18 з 1І/-18ВР, ймовірно, є більш прийнятним, і вперше продемонстровано, що він дає більш точні результати, ніж екстраполяція кількісних оцінок з використанням закону діючих мас. Крім того, афінність І -188Р виявилася більш високою в порівнянні даними, представленими в публікації Кіт і ін., 2000, величини Ко становлять приблизно 50 пМ у сироватці й за допомогою нового варіанта методу Віасоге встановлено, що вони становлять 20-30пМ.
І, нарешті, у пацієнтів, що страждають від хвороби Стіла дорослих з раннім початком, за допомогою підходу на основі ЕГІЗА і варіанта, запропонованого в даному винаході, уперше була діагностовано присутність вільного І/-18. Ці дані підтверджують отримані раніше результати оцінок загального ІІ -18 при хворобі Стіла дорослих з раннім початком, опубліковані
Каугазпіта і ін., 2001, ї Спеп і ін., 2004, у цих роботах повідомлялося про високі рівні загального
І/-18. Уперше новий підхід на основі ЕГІЗА, представлений у даному описі, продемонстрували присутність вільного, що не входить у комплекс і біологічно активного прозапального 1-18 у пацієнтів із хворобою Стіла дорослих з раннім початком.
Б. Ефективність І--188Р на моделі загострення СОРО, створеної на мишах
Ціль дослідження полягала у визначенні впливу І-18В8Р, що вводиться підшкірним шляхом при трьох рівнях доз, на індуковане поліінозиновою:поліцитидиловою кислотою загострення легеневого запалення, індукованого тютюновим димом, у мишей лінії С57ВІ/69У. У дане дослідження включали як референс-сполуку дексаметазон, який вводили у високих дозах оральним шляхом. 1. Загальна методологія: чотириденне загострення/створена за допомогою тютюнового диму модель на мишах
Мишам вводили або наповнювач (ЗФР), або 1ІІ/-18ВР. І/-188Р. вводили підшкірно трьом групам тварин у дозі 1, З або 10 мг/кг відповідно за 2 год. до першого впливу тютюновим димом у період від дня 1 по день 4. Мишам вводили орально або наповнювач, або дексаметазон (10 мг/кг) за 1 год. до обробки димом, яку здійснювали двічі на день. Мишам вводили інтраназально або наповнювач, або поліінозинову:поліцитидилову кислоту (2 мг/кг) за 2 год. до першого впливу повітрям або тютюновим димом у день 4 для індукції загострення легеневого запалення.
Вплив тютюновим димом здійснювали ранком і в другій половині дня згідно з наступною схемою: день 1 - протягом 15 хв, день 2 - протягом 25 хв, день З - протягом 30 хв і день 4 - протягом 30 хв.
Дані про групи тварин і відповідних режимах їх обробки узагальнено в таблиці 15.
Таблиця 15
Режими обробки піддослідних мишей тютюновим димом 5.6./орально | обробки (мг/кг) обробка 5 |Мемуєп |в ПОЇ й |Мен 2 мг/кг 2 мг/кг ТЗ у щодня рІ:СІ Орально за 1 год. до впливу Т5 У рІ:СІ РІС) інтраназально за 2 год. до впливу 2 мг/кг 2 мг/кг
Т5: тютюновий дим;
Меп: наповнювач;
Оех: дексаметазон,
РІС: поліінозинова:поліцитидилова кислота
Після завершення вказаних вище обробок тварин умертвляли анестезією на день 5. Потім брали зразки крові з підключичної артерії (плазма) і здійснювали бронхоальвеолярний лаваж тварин з використанням З х 0,4 мл ЗФР для наступного клітинного аналізу й аналізу цитокінів/медіаторів. Супернатанти бронхоальвеолярного лаважа зберігали при -802С до проведення аналізу цитокінів/медіаторів. Клітини, виділені з ВАЇР, підраховували з використанням лічильника клітин фірми 5узтех. І, на завершення, здійснювали статистичний аналіз отриманих даних за допомогою І-критерію Стьюдента й дисперсійного аналізу (якщо дані задовольняли закону нормального розподілу, то застосовували критерій Сідака, якщо дані не задовольняли закону нормального розподілу, то застосовували критерій Крускала-Уолеса). 2. Підтвердження активації шляхи ІЇ-18 при чотириденному загостренні/на створеній за допомогою тютюнового диму моделі на мишах
Мишиний І//-18 в ВАЇ аналізували за допомогою ЕГІЗА, що надходить у продаж, для підтвердження на мишиній моделі шляху активації ІІ -18. Отримані дані свідчать про виражену індукцію ІЇ/-18 у просторі легеневих дихальних шляхів (див. Фіг. 5). ІЇ/-18 не піддавався виявленню в контролі (тільки повітря). Важливо відзначити, що експресія ІІ -18 мала місце при впливі диму, але при обробці тільки полі(:СІ| індукція була незначною (нижче нижньої межі виявлення). На відміну від цього й відповідно до очікуваного комбінація диму й полі(І:Сі| значно підвищувала вміст ІІ -18 в ВАГ. до набагато більш високих рівнів, ніж при впливі тільки диму або тільки полі(:Сі. 3. Ослаблення за допомогою ІІ -18ВР загострення запалення при загостренні/на створеній за допомогою тютюнового диму моделі на мишах 3.1. Інгібування за допомогою 1І-18ВР загальної інфільтрації клітин і загострення запалення в просторі легеневих дихальних шляхів
У мишей, оброблених ІІ--188Р, відбувалося значне ослаблення загальної інфільтрації клітин у легеню, що мала місце після індукції загострення запалення. Для доз З і 10 мг/кг було виявлена їх статистично значима ефективність у порівнянні з дексаметазоном, що застосовувався як позитивний контроль (див. Фіг. 5). Важливо відзначити, що для дози дексаметазону З мг/кг на мишиній моделі не було виявлено ознак ефективної дії (дані не представлені), це свідчить про те, що висока доза дексаметазону, що дорівнює 10 мг/кг, може індукувати апоптоз клітин певних типів, таких як макрофаги, еозинофіли й лімфоцити (дані не представлені). Подібні результати були отримані на мишиній моделі при використанні рофлуміласту, тобто ІЗ-(циклопропілметокси)-М-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-4- (дифторметокси)бензаміду|, у цьому випадку не було виявлено ознак інгібування інфільтрації при використанні дози 2,5 мг/кг (дані не представлені). На Фіг. 6 продемонстрована виражена й статистично достовірна ефективність І/-18ВР при його застосуванні в дозі 10 мг/кг на представленій у даному описі мишиної моделі. 3.2. Інгібування за допомогою 1І-18ВР інфільтрації нейтрофілів у просторі легеневих дихальних шляхів
Інфільтрація нейтрофілів інгібувалася І/-188Р у легенях із загостренням, індукованим димом. Продемонстрована статистично значима ефективність І-18ВР у дозах З і 10 мг/кг у порівнянні з дексаметазоном, що застосовувався як позитивний контроль (див. Фіг. 7). У розглянутих умовах при використанні створеної на мишах моделі І -18ВР у дозі 10 мг/кг мав, ймовірно, найкращу статистично значиму ефективність (див. Фіг. 8). 3.3. Інгібування шляху колонієстимулюючого фактора гранулоцитів (5-С5Е) у просторі легеневих дихальних шляхів
С2-С5Е являє собою широко відомий цитокін, що має вирішальне значення для виживання, проліферації, диференціювання й функції попередників нейтрофілів і зрілих нейтрофілів. Отже, ослаблення індукованого димом-р(І:С| шляхи 5-С5Е є важливим чинником, що демонструють вплив І--188Р на рекрутмент нейтрофілів у просторі легеневих дихальних шляхів у мишей.
Моніторинг присутності 5-С5Е в ВАЇЕ здійснювали за допомогою набору для ЕГІ5ЗА, що надходить у продаж. На Фіг. 9 продемонстровано, що введення ІІ -18ВР послабляє вивільнення
С2-С5ЗЕ у легеневих дихальних шляхах, підтверджуючи тим самим інгібування інфільтрації нейтрофілів. Три протестовані на мишиній моделі дози І -18ВР мали статистично значиму дію. 3.4. Безпека І/-18ВР: Вплив на втрату ваги при загостренні/на створеній за допомогою тютюнового диму моделі на мишах
Введення 1І/-18ВР, ймовірно, добре переносилося при загостренні/на створеній за допомогою тютюнового диму моделі на мишах. Наприклад, ІІ -188Р знижував втрату ваги навіть незважаючи на те, що результати статистичного аналізу з використанням і-критерію Стьюдента й дисперсійного аналізу не були значимими (див. Фіг. 10). У більшої частини мишей, яким вводили ІЇ-18ВР у дозах З і 10 мг/кг, втрата ваги становила 6-7 95 відповідно, на відміну від (610) контролю, що зазнав впливу тютюнового диму й рІ:Сі|, для якого втрата становила приблизно
9 95. Таким чином, дані про зменшення втрати ваги свідчать про те, що ІІ -18ВР не приводить до додаткового стресу в піддослідних тварин. Важливо відзначити, що в мишей, яких обробляли тільки рі:Сі, не виявлено втрати ваги в порівнянні з мишами, яких обробляли комбінацією рі:Сі і тютюнового диму (див. Фіг. 8, обробка 3) і 4)|.
В. Створення моноклональних антитіл до ІІ -18 1. Імунізація мишей і скринінг моноклональних антитіл
Мишей вакцинували проти людського інтерлейкіну-18 із застосуванням технології, що дозволяє здійснювати імунізацію білеюами, що мають правильне укладання. Перед імунізацією відбирали генетично модифікованих мишей за ознакою головних комплексів гістосумісності, які можуть бути чутливими до розташованих на поверхні епітопів ІІ -18, що зв'язуються з ІІ -188ВР.
Після імунізації виділяли В-клітини із селезінки й здійснювали гібридизацію згідно зі стандартною технологією створення гібридом. Гібридоми відбирали на мікропланшетах і потім аналізували щодо експресії моноклональних антитіл до ІІ-18, мішенню яких були епітопи ІІ--18, що містяться в сайтах зв'язування з ІІ -18ВР. Скринінг проводили, здійснюючи З послідовні й вибіркові стадії добору:
Перша стадія. Спроби позитивного скринінгу антитіл здійснювали з використанням ІІ-18, зв'язаного з І шпіпех-гранулами, виявляючи клітини, які експресують моноклональні антитіла до
І/-18.
Друга стадія. Антитіла-кандидати, націлені на ІЇ/-18, що знаходиться на сайті зв'язування з
І/-188Р, піддавали повторному скринінгу в умовах конкуренції з 1/-18ВР. Для цього моноклональні антитіла зв'язували з І штіпех-гранулами, що несуть 1І/-18. Потім комплекс піддавали впливу біотинілованого 1І/-18ВР для виявлення інтерференції з раніше ідентифікованими антитілами до 1-18 (див. таблицю 1, колонка Мо 2). У результаті другого скринінгу було відібрано більше 300 позитивних антитіл-кандидатів (див. таблицю 1, колонка Мо 3). Кількість позитивних кандидатів несподівано виявилася більшою, що, ймовірно, свідчило про дуже успішну імунізацію мишей відносно ділянки епітопу-мішені. Однак рівні інгібування були недостатніми, про що свідчили знижені, але усе ще що були присутні флуоресцентні сигнали, що вказувало на зв'язування ІІ--188Р із антитілом до ІІ -18, що входить у комплекс. Проте, і це є важливим, такий стандартний описаний у багатьох джерелах метод скринінгу не враховує можливої стеричної перешкоди, створюваною великою молекулою антитіла (приблизно 160 кДа), для ІІ -18ВР, що має набагато менший розмір (приблизно 18 кДа, тільки пептид).
Третя стадія. Третю стадію скринінгу здійснювали з використанням Гитіпех-гранул, зв'язаних з І/-18ВР і потім включених у комплекс із інтерлейкіном-18, що гарантувало презентацію рекомбінантного ІЇ/-18, що має правильне укладання позитивним антитілам- кандидатам. Описана процедура скринінгу характеризувалася значно більшою вибірковістю, оскільки більшість із вказаних вище антитіл усе ще були зв'язані з І штіпех-гранулами, що несуть ІЇ-18, це свідчило про те, що їх виявлений раніше інгібуючий вплив на ІЇ-18ВР. був обумовлений стеричною перешкодою. У підсумку було виявлено в цілому 12 антитіл, які розглядалися як націлюючі І/-18 на білок І./-18ВР, оскільки вони давали дуже слабкий флуоресцентний сигнал після зв'язування з І/-18 у присутності І/-18ВР, а саме, клони МоМо 107С6, 1088, 109А6, 111А6, 12923, 13184, 131Е8, 131НІ, 132312, 132Н4, 133А6 і 13482 (див. таблицю 16, колонка Мо 4, відібрані клони характеризувалися інгібуванням, що більше ніж в 500 раз перевищує інгібування клонами, вказаними в колонку Мо 2). Порівняння позитивних клонів з набором негативних клонів презентовано в наведеній нижче таблиці 16.
Дані, отримані в результаті здійснення третьої стадії скринінгу (таблиця 16, колонка Мо 4), стимулювали проведення також секвенування мРНК і операцію з розведення клонів для збагачення позитивних у відношенні моноклональних антитіл клітин клонів Ж 1076, 108Е8, 109А6, 111А6, 12923, 13184, 131Е8, 131НІ1, 132312, 132Н4, 133А6 і 13482. Було підтверджено, що всі ці моноклональні антитіла зв'язувалися з ІІ -18 у сайті зв'язування ІІ -188ВР.
Таблиця 16
Скринінг моноклональних антитіл, націлених на сайт зв'язування 1 -188ВР на 1-18
Колонка Ме 1 Колонка Ме 2 Зв'язування моноклонального
Позначення Зв'язування Зв'язування ІІ -18ВР з 1-18, й й й антитіла з ІІ -18, раніше клону моноклональних раніше включеним у комплекс! Здюцченим у комплекс із І-- антитіл з І. -18 із моноклональним антитілом і8вР 11111111 інтенсивність флуоресценцїї//-/:// С
Посилання
Агадїгіаді М.А., Хіапуд Т., ММи С., Ссіаушг Т. і Вотапі ОМУ/., Опивцаї! маїег-теадіаїейд апіїдепіс гесодпіноп ої Пе ргоіпПаттаїогу суїокКіпе іпіеПеийкКіп-18. У Віо! Спет; 284(36), 2009, стор. 24478- 24489;
А?7оціау Е., Еаадапібрі 5., Магсо5 Е., | емате М., Нагі А., 5спІеттег В., Аапої 5. і Оеїсіаих С.,
Стапшцосуїє /соЇопу-в5іїтиантпд їТасіюг епрапсе5 аіїрпа-парпіпуйніоцгеа-іпдисед / риїтопагу пурегпепвіоп. У Аррі Ріпузіої; 94, 2003, стор. 2027-2033;
Вагоп К. М, Спої А.).5., Омеп С.А. і Спої А.М.К., СЗепеїїсану тапіршіагей тоизе тодеї5 ої Їшпа дівєазе: роїепійа! апа річаїїв. Ат .) Рпувзіої І ипу СеїЇ Мої Рпузіої; 2012, стор. 485-497;
Спеп О0.МУ., ап 9.С.,, Сп Б.) ї Нзіепй ТОУ., РгоіїпПйаттацйогу суїоКіпе ргойевз іп зега апа рашоіодіса! їіз5цев ої раїєпів м/ййп асіїме ипітєаїєд адий опбзеї БШГ 5 дізеазе. ) ВНешйтаїйо!; З1, 2004, стор. 2189-2198;
Спеп О.Х., Гап 9.С., Сп Е.9., Н5іей Т.У. і Меп М.С., Ргедотіпапсе ої ТА1 суюкКіпе іп регірпегаї ріоса апа раїйоіодісаї їіззцез ої райепів м/йй асіїме ипітєаїєд адий опзеї 55 дізвазе. Апп Впейт рів; 63(10), 2004, стор. 1300-1306;
Сиппіпопат К.Е., Тіззце дізаддгедайоп. Меїпоаз Мої Віо!ї; 34, 1994, стор. 225-228;
Оаіеу Е., Етвоп б., Сцідпареп С., де М/аа! Маїетуї В., Гошеп у., Кигир М.Р., Нодароат С.,
Тагаземісієпе-5Ієман І., МовїКе! М.Р., Вабіпоміїсн М. та ін., Ритопагу апепаї! гетодеїїпу іпаисейд
Бу а Тп2 іттипе гезропзе. У Ехр Мей; 205, 2008, стор. 361-372;
ЕМПйаз 9У.А., Капа М.9., Стоїпеге К. та ін., МесНапівіїс Неіегодепейу іп спгопіс орвігисіїме риїтопагу дізеазе: іпвіднів їтот ігап5депіс тісе. Ргос Ат ТНогас 5ос; 2006, стор. 494-498;
Енот 5., Зіємепзоп С.5. і КавігіскК 9., Р2 х 7 Кесеріог апа Сазразе-1 Асіїмайоп Аге Сепіга! ю
Аігмау Іпїаттаїцйоп Орзегуєй апег Ехрозиге ю Торассо Зтоке, Рі о5 ОМЕ; 6(9), 2011, е24097;
Наскей В.Р., ЗПітіи М. і іп 9.О., Сіага сеї! зесгейогу ргоївіп депе ехргезвзіоп іп ргопспіоїаг ерівеїїшт. Ат У РПузіої; 262, 1992, стор. І 399-І 404;
НаЇромег А.С., Мазоп В.)., Абтап 5.Н. і Тидег К.М., Адагозе іппнгайноп ітргоме5 тогрпоЇоду ої сгуозіаї зесійоп5 ої Іїшпо. Га Іпмезі; 71, 1994, стор. 149-153;
Нашатакі К.О., Корауахпі О.К., Зепіог К.М. і Зпаріго 5.0., Кедиігетепі ог тасгорпаде віавіазе ог сідатене 5токКе-іпдисед етрпузете іп тісе. зсіепсе; 277, 1997, стор. 2002-2004;
Нозпіпо Т., Камазе У., ОКатой М. та ін., І. -18-шмапздепіс тісе: іп мімо емідепсе ої а бгоаай гоїє
То 12-18 іп тодиайнтд іттипе тпеоп. / Іттипої; 2001, стор. 7014-7018;
Нозпіпо Т., Каю 5., ОКа М. та ін., Риїтопагу іпїтаттаїйоп апа етрпузете: гоїЇє ої їШйе суїоКіпе5
І/-18 апа 1-13. Ат У Везріг Стії Саге Мед, 2007, стор. 49-62;
Неїтиї Реппег. Тагдеїйпа 1-18 іп Спгопіс Обвігисіїме Риїтопагу Оівеазе: Васкдгоцпа апа гайопаї!є. 22 березня 2013 р., СОМЕІОЕМТІАЇ,, с. 19;
Нои 5., Гі В., ММапод Г.., Оіап МУ., 2папо 0., Нопо Х., М/апод Н., сцо У... "Нитапігайоп ої ап апії-
СО34 топосіопа! апібоду Бу сотрієтепіатпу-деїептіпіпа гедіоп дгайіпу базед оп сотриег- азвзівївй тоїіесшаг тоаеїїпа". / Віоспет 144 (1), 2008, стор. 115-120;
ІтаокКка Н., Нозніпо Т., ТаКеї 5., Кіповпа Т. та ін., ІпїепеийкКіп-18 ргодисіюп апа риїтопагу
Топеїоп іп СОРО. Єиг Везріг У, 2008, сс. 287-297;
Уааїнеп Т., І аіпе .., Івоїайоп ої топописієаг сеї їот Нитап сога ріоса Бу РісоїІ-Радие депзйпу агадієпі. Сит Ргоїос 5іет Сеї! Віо!; глава 2, том Опії 2А.1, 2007;
Кап М.., Ї єе С.С2., І ее У.МУ., Овіа Спи: 0.5., Спеп 2.9., Епеіом/ В., Ейаз 9.А., Сідагене зтоКе 5еІесіїмему еппапсе5 мігаї РАМР-апа мігиз-іпдисед риїтопагу іппаїе іттипе апа гетоавеїїпа гезропзез іп тісе. У Сіїп Іпмезї; 118, 2008, стор. 2771-2784;
Капад М.)., Нотег К.У., сао А. та ін., 1-18 і5 іпдисей апа 1-18 гесеріог аІрна ріаувх а стйсаї! гоїє іп Ше раїШйодепевів ої сідагеце 5тоКе-іпдисей ритопагу змфизема апа іпйаттаїйоп. /
Іттипої, 2007, стор. 1948-1959;
Капу М.9., Сної 9У.М., Кіт В.Н. та ін., 1-18 іпдисе5 етрпузете апа аіпгуау апа мазсшаг гетоадеїїпо міа ІЕМУ, 1--17А, апа 1-13. Ат .) Везріг Стії Саге Мед, 2012, стор. 1205-1217;
Казптій 5.МУ., Ое Равзсаїїв В., Соплаіе5 М.В., 5спіот 9., "ЗОВ дгайіпа--а пем арргоаси Ю апіброду питапігайоп". Меїпоаз 36 (1), травень 2005, стор. 25-34;
Каулазпіта М. та ін., Гемеї5 ої іпіепеиКіп-18 апа їїв ріпаїпу іппіріог5 іп Те Бріоса сіксціайоп ої раїепів м/йй адий-опзеї 55 дізеазе. АНТ ВНейт; 44(3), 2001, стор. 550-560;
Кіт 5.Н. та ін., зігисіига! гедцігетепів ої 5іх пайгайу оссигтіпу ізоїтогт5 ої Пе 1-18 ріпаіпд ргоївєїп ю іппірії ІІ -18. Ргос Маї! Асай Зсі 0 5 А; 97(3), 2000, стор. 1190-1195;
Кгаїгег А., Заїувз у)., Моїд-Реїу Е.І. та ін., НКоїе ої І/-18 іп весопа Напій 5токКе-іпдисей етрпузете. Ат .) Кезріг СеїЇ Мої Віо!ї; 48(6), 2013, стор. 725-732;
Ї ве С.2., ПіиКк Н., ВайЇшк Р., Нотег В.)., Снаромаї! 5., Внапаагі М., Капу М.3., Сонп Г.., Кіт М.К.,
Мебопаїа О.М. та ін., Мазсціаг епаоіїнеїа! дгоули Тасюг (МЕС) іпдисев гетодеїїпуд апа епнапсев5
ТНн2г-тедіагеа 5епз5йі2айноп апа іпїаттацоп іп (пе Ішпод. Маї Меса; 10, 2004, стор. 1095-1103;
Ї ее С.С2., Напйі О., І єє С.В., Коїег В., Маїзишга Н., ба біїма С.А., бопп М.Н., Сопп Г.., Нотег
А.9., Когпісн А.А. та ін., Роїе ої Бгеаві гедгеззіоп ргоївіп 39 (ВАР-39)/спййпазе 3-ЇКе-1 іп ТН2 апа
І. -13-іпдисеай їїззце гезропзез апа ароріозів. У Ехр Меа; 206, 2009, стор. 1149-1166;
Ши 5. та ін., Кедшиігетепі ог штог песгові5 Тасіог-тесеріог 2 іп аїммеоїаг спетокКіпе ехргеввіоп дерепаз ироп Ше їогт ої Пе Іїдапа. Ат У Кезріг СеїЇ Мої Віо!; 33, 2005, стор. 463-469;
Гопане У.А., Маїізопеї Т.М., І оре В., Уепд 9.М., Ії С., Міпоо Р., А зибрзеї ої еріїпеїїа! сеїїв мйй
СС5Р роотоїег асіїміу рапісіраїез іп амеоїаг демеІортепі. Ат ./ Незріг СеїЇ Мої Віої; 44, 2011, стор. 804-812;
Гоа М.3., УМак К., Вагібаца Р., Вагпаїнап Е.5. і Кеппага 5.1І., Зузїетіс іпйаттайцогу ргойе апа ге5ропзе 0 апіі-штог песго5і5 Тасіог ШТегару іп спгопіс орвігисіїме риїтопагу дізеазе. ВНезріг Нев; 13, 2012, с. 12;
Ма В., Капа М.)., Ї ее С.2., Снаромаї! 5., іш М/., Спеп О., Соуїе А.У., І ога У.М., Рісагеїа 0.,
Нотег К.У. і ЄЕІаз 9.А., Коїеє ої ССК5 іп ІЕМ-у-іпдисей апа сідагеце 5токКе-іпдисед етрпузете. /
Сіїп Іпмез5і; 115, 2005, стор. 3460-3472;
МакКаїїта Т. і Омеп С., ІпсТепеикКкіп-18: Те Мавієег Неашаютг Опміпа Оезігисіїме апа Нетоавеіїпд
Ргосевз5ез іп Ше І пов ої Раїєпів м/йй Спгопіс Орвігисіїме Ри!топагу Оівеазе? Ат У Незрік Стій
Саге Мед, 2012, стор. 1137-1138;
Моміск 0. та ін., А помеї! І/-18ВР. ЕГІЗА 5пом/в віємаїей зегит ІІ -188Р іп зерзі5 апа ехієепвіме дестеазе ої їтее ІІ -18. СуїоКіпе, 14, 2001, стор. 334-342;
Моміск 0. та ін., Нідп сігсціайіпуд Іемеї!5 ої їтее іпіепеийкКіп-18 іп райепів м/йй асіїме 5І Е іп Ше ргезепсе ої єіІемаїес Ієме!5 ої іптепешкКіп-18 ріпаїпу ргоїеїп. У Ашіоїттип; 34, 2010, стор. 121-126;
Рагк М.С., Рагк У.В. і ее 5.К., ЕІемагеа іпіепеикіп-18 Ієме!5 сотеїаїед м йй аізеазе асіїміу іп зуякетіс Іпри5 егуїпетаїйо5ив5. Сіїп Кпештайцо!; 23, 2004, стор. 225-229; (610) Реїегхеп А.М.МУ., РепКоуга М. і Імегзеп М., ЕІемаїєд І емеї!5 ої ІІ -18 іп Ріазта апа 5Кеїеїа!
Мивсіє іп Спгопіс ОБзігисіїме Риїтопагу ОРізеазе. Гипод, 2007, стор. 161-171;
Оєгєеп б., 5сппеїдег МУ.Р., ЗеїїсК Н.Е., Раупе Р.МУ., І апаоїїії М.Р., бипсап ..Е., АмадаЇоміс М.М.,
Гемії М., Ууипанап5 А.Р., ММаідтапп Т.А., "А питапігейд апііроду їПаї Біпа5 ю Ше іпіепешкКіп 2 гесеріог". Ргос Маї! Асай 5сі 0 5 А. 86 (24), декабрь 1989 г., стор. 10029-10033;
Кавзігіск У.М.0О., емепзоп С.5., ЕКот 5., сгасе М., Оаміє5 М. та ін., Сідагене ЗтокКе Іпдисей
Аїгмау Іпїаттаїйіоп І5 Іпаерепаепі ої МЕ-кВ Зідпаїїпа. РГо5 ОМЕ; 8(1), 2013, е54128;
Кау Р., Тапуд МУ., УММапуд Р., Нотег К., Кийп С. ПІ, Ріамей К.А. і ЕПав5 9.А., Кедшаїгеа омегехргеввіоп ої іпіеПеикКіп 11 іп Ше Ішпод: ибве 0 діб5осіаїє демеІортепі-дерепадепі апа- іпдерепаєпі рпепоїурезв. У Сіїп Іпмезі; 100, 1997, стор. 2501-2511;
Кееа Г.). ії Миепсі Н., А зітріє тетоа ої езітаціпу 50 95 епароїіпі5. Ат У Нуд; 27, 1938, стор. 493-497;
Віеєсптапп Г., Сіаїк М., Уаідтапп Н., М/іпієг С., "Везпаріпа питап апіїродієв ог ІНегару".
Маїшцге 332 (6162), 1988, стор. 332-323;
Коміпа М., Оіта Е. і Сегаззітоим С., ІпіепеиКіп-18 іп іпдисей зриїшт: Авзосіайоп м/п Ішпа їТопсбоп іп спгопіс орзігисіїме риїтопагу аізеазе. Незрігаїюгу Меадісіпе, 2009, стор. 1056-1062;
Зпаріго 0.5., Ттапздепіс апа депе-їагдеїед тісе аз тодвеїв Тог спгопіс орвігисіїме риїтопагу дієсвазе. Єшиг У Везрігї, 2007, стор. 375-378;
Тапідиспі М. та ін., Спагасіегігайоп ої апі-питап іпіепешйкКіп-18 (1/-18)/піепПегоп-датта- іпдисіпу Тасіог (ІСІ) топосіопаї апіїродієз апа ІНеїг арріїсайоп іп Ше теазигетепі ої питап 1-18
Бу ЕПІЗА. У Іттипої Меїподв; 206, 1997, стор. 107-113;
Умапа 7., 2пепд, пи Т.27., Нотег К.)., Кіезе К.О)., Спартап Н.А., ЗПпаріго 5.0. і ЕІав 9.А.,
Іптепегоп у іпаисійп ої ритопагу етрпузете іп їпе адий тигіпе Ішпд. У Ехр Мед); 192, 2000, стор. 1587-1600;
Умгідні 9. С., Созіо М. і Спигу А., Апітаї! тоавеї5 ої спгопіс обзігисіїме дізеазе. Ат РПузіо!
Ї пд СеїЇ Мої РНузіої, 2008, стор. І 1-115;
УМопоа С.К., її Е.К., Но С.У. і ат С.М/., ЕІемайноп ої ріазхта іпіегіеиКіп-18 сопсепігайоп ів соїтеЇаївй м/йй адізеазе асіїмну іп зузієтіс Іпри5 егуйтетаїйозив. ВНештаїйоіоду (Охіога); 39, 2000, стор. 1078-1081; 2папа у9., опо 27., 7пои К., Го 0., УМеї Н. і Тіап 2., І5оЇайноп ої Іуптрпосуїез апа ІПеїг іппаїе іттипе сПагасієегігайопв їтот Іїмег, іптезііпе, їшпд апа шегив5. СеїЇ Мої Іттипої, 2, 2005, стор. 271- 280; 2пепад Т., 2пПи 7., Мапд 7., Нотег К.9., Ма В., Кіезе К., Спартап Н., Зпаріго 5.0. і ЕїІав 9.А.,
Іпадисіріє їагдейпуд ої 1/-13 о Ше айдий Ішпуд сайвзеб5 таїйіх теїаїІІоргоїєіпазе-апі саїПервіп- дерепаепі етрпузете. У Сіїп Іпме5 106, 2000, стор. 1081-1093; 2пепод Т. та ін., Коїе ої сайерзіп 5-дерепадепі еріїнеїа! сеї! ароріові5 іп ІЕМ-датта-іпдисей амеоїаг гетоаеєїїпд апа риїтопагу етрпузете. У Іттипої!; 174, 2005, стор. 8106-8115.
Додаткові варіанти здійснення винаходу 1. Інгібітор І/-18, призначений для застосування при лікуванні асоційованого з 1-18 захворювання або порушення в індивідуума, у якого діагностовані аномальні рівні вільного 1-18 та/або аномальне співвідношення вільний ІІ -18/ЛІ -18ВР у загальній воді організму в порівнянні з рівнями в загальній воді організму здорового контрольного індивідуума. 2. Інгібітор І--18, призначений для застосування згідно з варіантом здійснення винаходу 1, де вказаний аномальний рівень вільного ІЇ-18 у загальній воді організму перевищує рівень у загальній воді організму здорового контрольного індивідуума на 5 95, 10 95, 20 95, 30 Уо, 40 Об,
Фо, 60 о, 70 95, 80 У, 90 95, 100 95 або більше ніж на 100 95.
З. Інгібітор І--18, призначений для застосування відповідно до одного з попередніх варіантів здійснення винаходу, де індивідуум, що підлягає лікуванню, належить до групи індивідуумів, у яких були виявлені підвищені рівні вільного 1-18 та/або аномальне співвідношення вільний І - 18/ЛІ-188ВР. (1 -188Р) у загальній воді організму, насамперед у сироватці, мокротинні, рідині 50 бронхоальвеолярного лаважа (ВАГ), синовіальної рідини та/або в кровотоці, в порівнянні з рівнями в загальній воді організму здорового індивідуума. 4. Інгібітор І--18, призначений для застосування згідно з варіантом здійснення винаходу 2 або 3, де вказані підвищені рівні вільного 1-18 у сироватці знаходяться у межах від 5 до 10000 пг/мл, у той час як кількість вільного ІЇ/-18 у сироватці здорового індивідуума, насамперед здорової людини, становить х4 пг/мл. 5. Інгібітор І--18, призначений для застосування відповідно до одного з попередніх варіантів здійснення винаходу, де вказане асоційоване з ІЇ-18 захворювання або порушення являє собою захворювання або порушення, вибране із групи, яка складається із хронічного обструктивного захворювання легень (СОРОБ), зв'язаного із трансфузією ушкодження легенях, бронхолегеневої (610) дисплазії (ВРО), гострого респіраторного дистрес-синдрому (АКО5), хвороби Стіла дорослих,
хвороби Стіла дітей, інтерстиціальної хвороби легень (І.О), ідіопатичного легеневого фіброзу, муковісцидозу, легеневої артеріальної гіпертензії, астми, бронхоектазу, серцевої недостатності, аміотрофічного бічного склерозу (А 5), синдрому сухого ока (ОЕБ), кератиту, виразки й стирання рогівки, неоваскуляризації рогівки, патологічної внутрішньоочної неоваскуляризації, іриту, глаукоми, дегенерації жовтої плями, синдрому Шегрена, аутоімунного увеїту, хвороби
Бехчета, кон'юнктивіту, алергічного кон'юнктивіту, дерматиту повіки, діабету типу 2, хвороби жирної печінки неалкогольної групи (МАЕ), стеатогепатиту, трансплантації солідного органу й гематологічної трансплантації, ушкодження, викликаного ішемією-реперфузією, сімейної середземноморської лихоманки, періодичних синдромів, асоційованих з рецептором 1 фактора некрозу пухлини, кріопірин-асоційованих періодичних синдромів лихоманки, гіпер-І40- синдромів, подагри, синдрому Шнітцлера, гранулематозу Вегенера, що називається також гранулематозом з поліангіїтом (СРА), тиреоїдиту Хашимото, хвороби Крона, неспецифічного виразкового коліту, зв'язаних з імуноглобуліном-4 (14054) захворювань і терапій на основі стовбурових клітин. 6. Інгібітор І--18, призначений для застосування відповідно до одного з попередніх варіантів здійснення винаходу, де вказане асоційоване з ІІ -18 захворювання або порушення індуковане курінням або впливом пасивного куріння, зокрема, впливом тютюнового диму. 7. Інгібітор І--18, призначений для застосування відповідно до одного з попередніх варіантів здійснення винаходу, де вказане асоційоване з ІІ -18 захворювання або порушення індуковане вірусною інфекцією. 8. Інгібітор І--18, призначений для застосування відповідно до одного з попередніх варіантів здійснення винаходу, де вказане асоційоване з ІЇ-18 захворювання або порушення являє собою індукований ІІ -18 системний прояв запалення й асоційованих супутніх захворювань, вибраних із групи, яка складається з емфіземи, запалення тканин, деструкції тканин, резекції легені, зникнення судин, апоптозу ендотеліальних клітин, метаплазії слизової оболонки, гіпертрофії серця, зниження рівня МЕСЕ у тканині легень, втрати легеневих судин, мускуляризації судин, ремоделювання судин, відкладання колагену, наявності патологічних шарів еластину в легенях, фіброзного ремоделювання дихальних шляхів, збільшення повітряного простору, хронічного ремоделювання дихальних шляхів і легеневих судин і зниження легеневої функції. 9. Інгібітор І--18, призначений для застосування відповідно до одного з попередніх варіантів здійснення винаходу, де лікування являє собою попередження, зупинку, ослаблення або реверсію симптомів, асоційованих із вказаним захворюванням або порушенням. 10. Інгібітор І-18, призначений для застосування відповідно до одного з попередніх варіантів здійснення винаходу, де обмежують або інгібують зв'язування ІІ/-18, насамперед зв'язування вільного ІІ -18 з ІІ -18К, і, насамперед зв'язування вільного ІІ -18 з ІІ -18Ка. 11. Інгібітор ІС-18, призначений для застосування відповідно до одного з попередніх варіантів здійснення винаходу, де модифікують, насамперед інгібують, 1І-18-залежні нижчерозташовані шляхи передачі сигналу. 12. Інгібітор ІС-18, призначений для застосування відповідно до одного з попередніх варіантів здійснення винаходу, де модифікують, насамперед інгібують, підвищену експресію
ІРМУ, 1--13 або 1--17А у порівнянні з експресією в організмі не підданих лікуванню індивідуумів, що страждають від вказаного захворювання або порушення. 13. Інгібітор І--18, призначений для застосування відповідно до одного з попередніх варіантів здійснення винаходу, де інгібітор І/-18 компенсує дисбаланс І/-18/ЛІ-188Р за допомогою вловлювання й нейтралізації надлишку вільного ІІ--18 у тканині й кровотоці. 14. 11/-18-специфічне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне йому антитіло або його фрагменти, де антитіло або його фрагмент зв'язується з І/-18 у сайті зв'язування ІІ -18ВР або поблизу сайту зв'язування ІІ -188ВР. 15. 1/-18-специфічне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне йому антитіло або його фрагменти, за варіантом здійснення винаходу 14, де антитіло або його фрагмент зв'язується з вільним білком ЇЇ -18, але не з комплексами ІІ -18/ЛІ -188ВР. 16. 1/-18-специфічне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне йому антитіло або його фрагменти, за варіантом здійснення винаходу 14 або варіанту здійснення винаходу 15, де вказане антитіло або його фрагмент стерично заважає або перешкоджає зв'язуванню ІІ -188ВР з 1І--18. 17. 1/-18-специфічне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне йому антитіло або його фрагменти, за варіантами здійснення винаходу 14-16, де вказане антитіло або його фрагмент специфічно зв'язується з одним епітопом, комбінацією двох епітопів або комбінацією З епітопів, який(е) міститься (яться) у послідовності, вибраній із групи 10) послідовностей, представлених в ЗЕО ІЮ МО:1, БЕО ІЮО МО: 2 і БЕО ІЮ МО: 3.
18. 1/-18-специфічне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне йому антитіло або його фрагменти, за варіантом здійснення винаходу 17, де вказаний епітоп має послідовність, яка ідентична на 90 95, 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 95, 97 У, 98 о, 99 Об, 100 95 до послідовності, вибраної із групи послідовностей, представлених в 5ХЕО ІЮ МО: 4, ЗЕО
ІО МО: 5 і БЕО ІЮО МО: 6. 19. 1/-18-специфічне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне йому антитіло або його фрагменти, за варіантом здійснення винаходу 18, де вказаний епітоп вибраний із групи, яка складається з БЕО ІЮ МО: 4, 5ЕО ІЮ МО: 5 і 5ЕО ІЮ МО: 6. 20. 1/-18-специфічне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне йому антитіло або його фрагменти, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, де вказане антитіло або його фрагмент являє собою моноклональне антитіло або поліклональне антитіло. 21. 1/-18-специфічне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне йому антитіло або його фрагменти, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, де вказане антитіло або його фрагмент являє собою химерне, одноланцюгове, біспецифічне антитіло, антитіло із трансплантованими ділянками мавпячого антитіла, людське або гуманізоване антитіло. 22. 1/-18-специфічне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне йому антитіло або його фрагменти, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, де вказане антитіло або його фрагмент зв'язується з людським ЇЇ -18. 23. 1/-18-специфічне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне йому антитіло або його фрагменти, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, де зв'язування 1-18 з рецептором 1-18, насамперед зв'язування з ІІ -18Ка, знижене принаймні на 5 96, насамперед принаймні на 10 95, насамперед принаймні на 15 95, насамперед принаймні на 20 96, насамперед принаймні на 25 95, насамперед принаймні на 30 95, насамперед принаймні на 4095, насамперед принаймні на 4595, насамперед принаймні на 5095, насамперед принаймні на 5595, насамперед принаймні на 6095, насамперед принаймні на 65 95, насамперед принаймні на 70 95, насамперед за принаймні на 75 95, насамперед принаймні на 80 96, насамперед принаймні на 85 95, насамперед принаймні на 90 95, насамперед принаймні на 95 95, насамперед на 100 95. 24. 1/-18-специфічне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне йому антитіло або його фрагменти, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, де вказане антитіло або його фрагмент нейтралізує вільний І//-18 за допомогою обмеження або попередження зв'язування 1-18 з рецептором 1-18 (ІІ -18К), насамперед зв'язування вільного
І/-18 з І -18Га. 25. 1/-18-специфічне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне йому антитіло або його фрагменти, за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, де вказане антитіло або його фрагмент а) специфічно зв'язується з одним епітопом, комбінацією двох епітопів або комбінацією З епітопів, який(е) міститься (яться) у послідовності, вибраній із групи послідовностей, представлених в 5ЕО ІЮ МО:1, ЗЕО ІЮО МО: 2 і ЗЕО ІЮО МО: 3; та/або б) специфічно зв'язується з епітопом, послідовність якого ідентична на 90 95, 91 9, 92 95, 93 Фо, 94 9, 95 95, 96 Фо, 97 У, 98 95, 99 95 або 100 95 до послідовності, представленої в ЗЕО ІЮ
МО: 4, БЕО ІЮО МО:5 або 5ЕО ІЮО МО: 6; і в) специфічно зв'язується з ІІ -18 у сайті зв'язування ІІ -18ВР або поблизу сайту зв'язування
І. -18ВР;ї г) специфічно зв'язується з вільним білком ЇЇ -18, але не з комплексами ЇЇ -18/ЛІ -188ВР; і д) стерично перешкоджає зв'язуванню ІІ--188Р з ІІ -18; і е) знижує зв'язування І/-18 з рецептором І/-18, насамперед зв'язування з І1І-18Ка, принаймні на 5 95, насамперед принаймні на 10 95, насамперед принаймні на 15 95, насамперед принаймні на 2095, насамперед принаймні на 2595, насамперед принаймні на 30 95, насамперед принаймні на 40 95, насамперед принаймні на 45 95, насамперед принаймні на 50 96, насамперед принаймні на 55 95, насамперед принаймні на 60 95, насамперед принаймні на 6595, насамперед принаймні на 7095, насамперед принаймні на 7595, насамперед принаймні на 8095, насамперед принаймні на 8595, насамперед принаймні на 90 95, насамперед принаймні на 95 95, насамперед на 100 95. 26. Інгібітор І/-18, призначений для застосування відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу 1-13, де інгібітор являє собою антитіло, насамперед антитіло, специфічне у відношенні вільного ІІ -18, насамперед антагоністичне антитіло, яке попереджає зв'язування вільного 1-18 з рецептором 1-18, насамперед зв'язування вільного ІІ -18 з ІІ -18Ка. 10) 27. Інгібітор І--18, призначений для застосування згідно з варіантом здійснення винаходу 26,
де вказане антитіло являє собою антитіло за одним з варіантів здійснення винаходу 14-25.
28. Інгібітор І/-18, призначений для застосування відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу 1-13, де вказані аномальні рівні вільного 1-18 у загальній воді організму визначені з використанням антитіла за одним з варіантів здійснення винаходу 14-25.
29. Інгібітор І/-18, призначений для застосування відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу 1-13, де інгібітор являє собою ІІ -18ВР, насамперед людський ІІ -188Р (ПІІ - 188Р), насамперед І-18ВР, включаючи будь-який його функціональний еквівалент або його фрагменти, насамперед ІІ -18ВР, представлений в ЗЕО ІЮО МО: 7.
30. Інгібітор І--18, призначений для застосування згідно з варіантами здійснення винаходу
26-29, який являє собою повнорозмірний білок або мутеїн, функціональне похідне, функціональний фрагмент, біологічно активний пептид, фракцію, отримане в результаті циклічної перестановки похідне, злитий білок, його ізоформу або сіль.
31. І/-18ВР, призначений для застосування при лікуванні хронічного обструктивного захворювання легень (СОРОБ), хвороби серця, синдрому сухого ока та/або діабету типу ІІ.
32. 1 -188Р, призначений для застосування згідно з варіантом здійснення винаходу 31 при лікуванні хронічного обструктивного захворювання легень (СОР).
33. І -188Р, призначений для застосування згідно з варіантом здійснення винаходу 31 при лікуванні хвороби серця.
34. І -188Р, призначений для застосування згідно з варіантом здійснення винаходу 31 при лікуванні синдрому сухого ока.
35. І -188Р, призначений для застосування згідно з варіантом здійснення винаходу 31 при лікуванні діабету типу ЇЇ.
36. ІІ -18ВР, призначений для застосування згідно з варіантами здійснення винаходу 31-35, де вказане захворювання або порушення індуковане курінням або впливом пасивного куріння,
зокрема впливом тютюнового диму.
37. І -18ВР, призначений для застосування відповідно до одного з попередніх варіантів здійснення винаходу, де вказане захворювання або порушення індуковане вірусною інфекцією.
38. І/-18ВР, призначений для застосування відповідно до одного з попередніх варіантів здійснення винаходу, де вказане захворювання або порушення являє собою індукований 1-18 системний прояв запалення й асоційованих супутніх захворювань, вибраних із групи, яка складається з емфіземи, запалення тканин, деструкції тканин, резекції легені, зникнення судин, метаплазії слизової оболонки, гіпертрофії серця, зниження рівня МЕСЕ у тканині легень, втрати легеневих судин, мускуляризації судин, відкладання колагену, наявності патологічних шарів еластину в легенях, фіброзного ремоделювання дихальних шляхів, збільшення повітряного простору, хронічного ремоделювання дихальних шляхів і легеневих судин і зниження легеневої функції.
39. І -18ВР, призначений для застосування відповідно до одного з попередніх варіантів здійснення винаходу, у якому обмежують або інгібують зв'язування 1І/-18, насамперед зв'язування вільного ІІ -18 з ІІ -18К, і насамперед зв'язування вільного ІІ--18 з ІІ -18Ка.
40. І -18ВР, призначений для застосування відповідно до одного з попередніх варіантів здійснення винаходу, у якому модифікують, насамперед інгібують 1 -18-залежні нижчерозташовані шляхи передачі сигналу.
41. І-18ВР, призначений для застосування відповідно до одного з попередніх варіантів здійснення винаходу, у якому модифікують, насамперед інгібують, підвищену експресію ІЄМУ, ІІ. -
13 або 1Г/-17А у порівнянні з експресією в організмі не підданих лікуванню індивідуумів, що страждають від вказаного захворювання або порушення.
42. І -18ВР, призначений для застосування відповідно до одного з попередніх варіантів здійснення винаходу, у якому інгібітор І/-18 компенсує дисбаланс 1І-18/ЛІ-18ВР за допомогою вловлювання надлишку вільного ІІ--18 у тканині або кровотоці.
43. І -18ВР, призначений для застосування відповідно до одного з попередніх варіантів здійснення винаходу, у якому лікування являє собою попередження, зупинку, ослаблення або реверсію симптомів, асоційованих із вказаним захворюванням або порушенням.
44. Фармацевтична композиція, призначена для лікування захворювання або порушення, вказаного в одному з варіантів здійснення винаходу 1-13, в індивідуума, що страждає від такого захворювання або порушення, або який схильний до розвитку такого захворювання або порушення, вказаного в одному з варіантів здійснення винаходу 1-13, де вказана композиція містить інгібітор І/-18 за одним з варіантів здійснення винаходу 1-13 і 26-30, насамперед у профілактично та/або терапевтично ефективній кількості.
45. Фармацевтична композиція за варіантом здійснення винаходу 44, де вказана композиція
(610) необов'язково містить також інший інгібітор прозапального цитокіну або його функціональний фрагмент, або регуляторний фактор, який індукує іп-5йи експресію вказаного інгібітора прозапального цитокіну, або його функціональний фрагмент, терапевтичні засоби для спільного застосування, такі як протизапальні, бронходилататорні, антигістамінні, протизастойні або протикашлеві лікарські субстанції. 46. Фармацевтична композиція за варіантом здійснення винаходу 44 або 45, що містить фармацевтично прийнятний носій та/або ексципієнт. 47. Фармацевтична композиція, призначена для лікування захворювання або порушення, вказаного в одному з варіантів здійснення винаходу 31-43, в індивідуума, що страждає від такого захворювання або порушення, або який схильний до розвитку такого захворювання або порушення, вказаного в одному з варіантів здійснення винаходу 31-43, де вказана композиція містить І--18ВР за одним з варіантів здійснення винаходу 31-43, насамперед у профілактично та/або терапевтично ефективній кількості. 48. Фармацевтична композиція за варіантом здійснення винаходу 47, де вказана композиція необов'язково містить також інший інгібітор прозапального цитокіну або його функціональний фрагмент, або регуляторний фактор, який індукує іп-5йи експресію вказаного інгібітора прозапального цитокіну, або його функціональний фрагмент, терапевтичні засоби для спільного застосування, такі як протизапальні, бронходилататорні, антигістамінні, протизастойні або протикашлеві лікарські субстанції. 49. Фармацевтична композиція за варіантом здійснення винаходу 47 або 48, що містить фармацевтично прийнятний носій та/або ексципієнт. 50. Експресійний вектор, що містить кодувальну послідовність інгібітора ІЇ/-18 за одним з варіантів здійснення винаходу 1-13 і 26-30, який після введення індивідуумові, що страждає від захворювання або порушення, або схильного до розвитку такого захворювання або порушення, вказаного в попередніх варіантах здійснення винаходу, приводить до експресії іп 5йи інгібітора
І/-18, призначений для застосування при лікуванні захворювання або порушення, вказаного в одному з варіантів здійснення винаходу 1-13. 51. Експресійний вектор, що містить антисмисловий експресійний вектор ІІ-18, який після введення індивідуумові, що страждає від захворювання або порушення, або схильного до розвитку такого захворювання або порушення, вказаного у варіантах здійснення винаходу 1-13, приводить до інгібування іп 5йи експресії ІЇ-18, призначений для застосування при лікуванні захворювання або порушення, вказаного в одному з варіантів здійснення винаходу 1-13. 52. Експресійний вектор за варіантом здійснення винаходу 50 або 51, призначений для застосування при лікуванні захворювання або порушення, вказаного в одному з варіантів здійснення винаходу 1-13 і 26-43, де вказаний експресійний вектор вводять індивідуумові, що страждає від такого захворювання або порушення, або схильного до розвитку такого захворювання або порушення, індивідуально або в комбінації з інгібітором ІЇ/-18 за одним з варіантів здійснення винаходу 1-13 і 26-30, І -18ВР за варіантами здійснення винаходу 31-43 або фармацевтичною композицією за одним з варіантів здійснення винаходу 44-49. 53. Експресійний вектор, що містить кодувальну послідовність ІІ -18ВР за одним з варіантів здійснення винаходу 31-43, який після введення індивідуумові, що страждає від захворювання або порушення, або схильного до розвитку такого захворювання або порушення, вказаного в попередніх варіантах здійснення винаходу, приводить до експресії іп 5йи І--18ВР, призначений для застосування при лікуванні захворювання або порушення, вказаного в одному з варіантів здійснення винаходу 31-43. 54. ЄЕкспресійний вектор за варіантом здійснення винаходу 53, призначений для застосування при лікуванні захворювання або порушення, вказаного в одному з варіантів здійснення винаходу 1-13 і 26-43, де вказаний експресійний вектор вводять індивідуумові, що страждає від такого захворювання або порушення, або схильного до розвитку такого захворювання або порушення, індивідуально або в комбінації з інгібітором 1-18 за одним з варіантів здійснення винаходу 1-13 і 26-30, І -18ВР за варіантами здійснення винаходу 31-43 або фармацевтичною композицією за одним з варіантів здійснення винаходу 44-49. 55. Інгібітор І/-18, призначений для застосування відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу 1-13 і 26-30, ІІ -18ВР, призначений для застосування відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу 31-43, фармацевтична композиція, призначена для застосування відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу 44-49, або експресійний вектор, призначений для застосування відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу 50- 54, у якому вводять індивідуумові, який потребує цього, у профілактично та/або терапевтично ефективній кількості вказаний інгібітор ІЇ/-18, вказаний І/-188Р, вказану фармацевтична композиція, або вказаний експресійний вектор, насамперед шляхом системного, (610) інтраназального, трансбукального, орального введення, введення через слизову оболонку, бо внутрішньотрахеального, внутрішньовенного, підшкірного введення, введення в сечовий тракт, інтравагінального, під'язикового, внутрішньобронхіального, внутрішньолегеневого, черезшкірного або внутрішньоязового введення, насамперед, шляхом бронхолегеневого введення.
56. Інгібітор 1-18, І /-18ВР, фармацевтична композиція або експресійний вектор, призначений/призначена для застосування згідно з варіантом здійснення винаходу 55, де вказаний індивідуум являє собою ссавця, насамперед вказаний індивідуум являє собою людину.
57. Спосіб лікування захворювання або порушення, вказаного в одному з варіантів здійснення винаходу 1-13 і 26-43, в індивідуума, що страждає від такого захворювання або порушення, або схильного до розвитку такого захворювання або порушення, що полягає в тому, що вводять вказаному індивідуумові в терапевтично або профілактично ефективній кількості інгібітор І/-18 за одним з варіантів здійснення винаходу 1-13 і 26-30, І/-18ВР за варіантами здійснення винаходу 31-43 або фармацевтичну композицію за одним з варіантів здійснення винаходу 44-49 та/або експресійний вектор за одним з варіантів здійснення винаходу 50-54, насамперед шляхом системного, інтраназального, трансбукального, орального введення, введення через слизову оболонку, внутрішньотрахеального, внутрішньовенного, підшкірного введення, введення в сечовий тракт, інтравагінального, під'язикового, внутрішньобронхіального, внутрішньолегеневого, черезшкірного або внутрішньо'язового введення, насамперед, шляхом бронхолегеневого введення.
58. Спосіб діагностування захворювання або порушення, вказаного в одному з варіантів здійснення винаходу 1-13 і 26-43, діагностування схильності до захворювання або порушення, вказаного в одному з варіантів здійснення винаходу 1-13 і 26-43, моніторингу мінімальної залишкової хвороби в індивідуума або прогнозування чутливості індивідуума до лікування за допомогою інгібітора І/-18 за варіантами здійснення винаходу 1-13 і 26-30, І1І/-18ВР за варіантами здійснення винаходу 31-43 або фармацевтичної композиції, що містить інгібітор І-- 18 за варіантами здійснення винаходу 44-49, що полягає в тому, що здійснюють стадії, на яких:
а) одержують зразок загальної води організму, насамперед сироватки, індивідуума;
б) аналізують вказаний зразок відносно присутності вільного ІІ -18 з використанням антитіла до 1-18 за одним з варіантів здійснення винаходу 14-25 або І/-18ВР за одним з варіантів здійснення винаходу як захоплюючу молекулу та/або аналізують вказаний зразок відносно присутності вільного І/-18ВР з використанням першого моноклонального І-188Р-специфічного захоплюючого антитіла й І/-18ВР-специфічного ідентифікуючого антитіла, яке зв'язується із сайтом І--188Р, відмінним від сайту, з яким зв'язується захоплююче антитіло, насамперед одне з антитіл, які зв'язуються із сайтом ІІ--188ВР, з яким зв'язується ІІ -18;
в) визначають кількість вільного 1-18 та/або вільного ІІ-188ВР, зв'язаного із захоплюючою молекулою в зразку;
г) порівнюють кількість вільного ІІ--18 та/або вільного І--18ВР у зразку, взятому з організму індивідуума, що страждає від вказаного захворювання, з кількістю в зразку, взятому з організму здорового індивідуума.
59. Спосіб діагностування захворювання або порушення, вказаного в одному з варіантів здійснення винаходу 1-13 і 26-43, діагностування схильності до захворювання або порушення, вказаного в одному з варіантів здійснення винаходу 1-13 ії 26-43, моніторингу мінімальної залишкової хвороби в індивідуума або прогнозування чутливості індивідуума до лікування за допомогою інгібітора І/-18 за варіантами здійснення винаходу 1-13 і 26-30, І1І/-18ВР за варіантами здійснення винаходу 31-43 або фармацевтичної композиції, яка містить інгібітор І-- 18 за варіантами здійснення винаходу 44-49 і фармацевтично прийнятний носій та/або ексципієнт за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, що полягає в тому, що здійснюють стадії, на яких:
а) одержують зразок загальної води організму, насамперед мокротиння й сироватки, індивідуума;
б) аналізують вказаний зразок відносно присутності вільного І--18 з використанням антитіла до 1-18 за одним з варіантів здійснення винаходу 14-25 або ІІ -18ВР як захоплюючу молекулу, та/або аналізують вказаний зразок відносно присутності вільного І/-18ВР з використанням першого моноклонального ІС-18ВР-специфічного захоплюючого антитіла й 1/-18ВрР- специфічного ідентифікуючого антитіла, яке зв'язується із сайтом ІІ -188ВР, відмінним від сайту, з яким зв'язується захоплююче антитіло, насамперед одне із вказаних ІІ -188Р-специфічних антитіл, що зв'язуються із сайтом ІІ -188ВР, з яким зв'язується ІІ -18;
в) аналізують вказаний зразок відносно присутності загального 1-18 та/або загального ІЇ-
(610) 188Р з використанням першого моноклонального ІІ -18ВР-специфічного антитіла, яке не зв'язується із сайтом 1І/-188ВР, з яким зв'язується 1-18, і другого І--18-специфічного антитіла, яке не зв'язується із сайтом ІІ -18, з яким зв'язується ІІ -188ВР; г) визначають кількість вільного й загального 1-18 та/або вільного й загального 1ІІ-188Р, зв'язаного із захоплюючою молекулою в зразку; д) порівнюють кількість вільного та/або загального 1-18, та/або вільного та/або загального
І/-18ВР у зразку, взятому з організму індивідуума, що страждає від такого захворювання, з кількістю в зразку, взятому з організму здорового індивідуума. 60. Спосіб діагностування за одним з попередніх варіантів здійснення винаходу, у якому кількість вільного 1-18 у сироватці, виділеної з організму індивідуума, насамперед людини, що страждає від вказаного захворювання, знаходиться в межах від 5 до 10000 пг/мл, у той час як кількість вільного І/-18 у сироватці здорового індивідуума, насамперед здорової людини, становить х4 пг/мл. 61. Набір біомаркерів, призначений для застосування при діагностуванні захворювань або порушення за одним з варіантів здійснення винаходу 1-13 і 26-43, для застосування при діагностуванні схильності до захворювання або порушення за одним з варіантів здійснення винаходу 1-13 і 26-43 або для застосування при моніторингу мінімальної залишкової хвороби в індивідуума, або для прогнозування чутливості індивідуума до лікування з використанням інгібітора І/-18 за варіантами здійснення винаходу 1-13 і 26-30, ПІ -18ВР за варіантами здійснення винаходу 31-43, або фармацевтичної композиції, що містить інгібітор І/-18 за варіантами здійснення винаходу 44-49. 62. Спосіб діагностування захворювань або порушення за одним з варіантів здійснення винаходу 1-13 і 26-43, діагностування схильності до захворювання або порушення за одним з варіантів здійснення винаходу 1-13 і 26-43, або моніторингу мінімальної залишкової хвороби в індивідуума, або прогнозування чутливості індивідуума до лікування з використанням інгібітора
І/-18 за варіантами здійснення винаходу 1-13 і 26-30, І -18ВР за варіантами здійснення винаходу 31-43, або фармацевтичної композиції, що містить інгібітор І/-18 за варіантами здійснення винаходу 44-49, що полягає в тому, що здійснюють стадії, на яких: д) одержують профіль біомаркерів для індивідуума, що підлягає обстеженню, для чого беруть зразок загальної води організму в вказаного індивідуума; е) одержують профіль біомаркерів для референс-популяції здорових індивідуумів; є) одержують профіль біомаркерів для популяції індивідуумів, що страждають від вказаного захворювання або порушення, і ж) порівнюють профіль біомаркерів, отриманий на стадії а), із профілями, отриманими на стадії б) і стадії в). 63. Фармацевтичний набір, що містить інгібітор І/-18 за одним з варіантів здійснення винаходу 1-13 і 26-30, І1/-18ВР за одним з варіантів здійснення винаходу 31-43 або фармацевтичну композицію, яка містить інгібітор ІІ -18 за варіантами здійснення винаходу 44-49 і фармацевтично прийнятний носій та/або ексципієнт, запропонований у винаході, у вигляді окремих форм, що містять стандартну дозу лікарського засобу, де вказані форми придатні для введення в ефективних кількостях. 64. Діагностичний набір для виявлення вільного ІЇ-18, що містить ІІ -18-специфічне антитіло за одним з варіантів здійснення винаходу 14-25 як захоплююче антитіло або І/-188Р як альтернативна захоплююча молекула, і друге ІІ -18-специфічне ідентифікуюче антитіло, або ЇЇ - 18-специфічне антитіло за одним з варіантів здійснення винаходу 14-25 як ідентифікуюче антитіло й друге І--18-специфічне захоплююче антитіло, де ідентифікуюче антитіло зв'язується із сайтами 1І--18, відмінними від сайтів, з якими зв'язується захоплююча молекула. 65. Діагностичний набір для виявлення загального ІІ--18 або загального ІІ -18ВР, що містить перше моноклональне ІІ -18ВР-специфічне антитіло, яке не зв'язується із сайтом ІІ -188ВР, з яким зв'язується ІЇІ-18, ії друге І.-18-специфічне антитіло, яке не зв'язується із сайтом ІІ -18, з яким зв'язується ІІ -188Р. 66. Діагностичний набір для виявлення вільного ІЇ-18ВР, що містить перше моноклональне
І -18ВР-специфічне захоплююче антитіло, і І -18ВР-специфічне ідентифікуюче антитіло, яке зв'язується із сайтом ІІ-188ВР, відмінним від сайту, з яким зв'язується захоплююче антитіло. 67. Діагностичний набір, який містить усі діагностичні набори за варіантами здійснення 64- 66.
Перелік послідовностей «1105 АВ? Віо БА
«1205 Застосування ІІ-18 зв язувального білка (ІІ-18ВР) при запальних захворюваннях «1305 ЖЩ1568 РСТ В5 «1505 ЕРІЗ 18 3193.5 «1515 2013-09-05 «1605 152 «1705 В155АР 1.3 «2105 1 «2115 14 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Епітоп «4005 1
Тук Рпе сіу пув Гец бі бек Ггув Ггецп бек Уаі Іїе Аг Авп 1 5 10 «2105 2 «2115 22 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність
З0 «2205 «223» Епітоп «4005 2
Рпе І1ї1е І1їе бек Меєс Тук пув Авр бБегхт біп Рго Агтд сіу Ме Аїа Уаї 1 5 10 15
ТПЕ ТПтІ І1ї1е бБет Уаї Гуз 20 «2105 З «2115 17 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Епітоп «4005 З біц Месє Авп о Рго Рго Авр Авп І1е Гпув Авр ТПт Гуз бБег Авр Ії1е Іїє 1 5 10 15
Ріре «2105 4 «2115 7 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205
«223» Епітоп «4005 4
Тук Рпе с1у пув Ге бі бек 1 5 «2105 5 «2115 10 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Епітоп «4005 5
Тук Ггув Авр бБет сбіп Рго Агд Сіу Ме Аїа 1 5 10 «2105 6 «2115 7 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Епітоп «4005 6
Авр Авп ч11е Гув Авр ТПтї Гуз 1 5 зо «2105 7 «2115 164 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» 11-18 зв язувальний білок «4005 7
ТБІ Рго Уаї бек сСіп ТПтї ТПг ТрІ Аїа Аїа ТБт А1їа бБетг Уа1! Агд бек 1 5 10 15
ТПЕ ув Авр Рко Сув Ркго бек біп Рго Рго Уаі Рпе Рго Аїа Аїа Гуз 20 25 30 сбіп Сув Рго Аїа Гец сіц Уаі! ТПтї Ткр Рго біц Уаії біц Уаї Рго Іец 35 40 45
Авп о б1у ТПт Гец бБет Гец бет Сув Уаі Аїа Сув бБет Агд Рпе Рго Авп бо
Рпе бек І1їе їєц Тук Тер Гец С1у Авп с1іу бетг Робе І1їе Сі Ніз Іеєц 65 70 75 80 50 Рго с1у Акд Пец Тгр сі сіу Бек ТПт бБег Агд сіц Агуд сіу Бек ТПг 85 Зо 95 сіу ТП сбіп Гец Сув Гув Аїа їец Уаі гей біц біп їец ТПтІ Рго А1а 100 105 110
Пец Нів бек ТПтІ Авп Рібе бет Суз Уаї їец Уа1! Авр Рго Сі сСіп Уаї1 55 115 120 125 уаї б1п Агд Нів уа1ї Уаї їеш Аза СсСіп їєцш Тгр Аїа СсС1у Іеєц Агд Аї1а 130 135 140
ТБт Гец Рко Рго ТПк Сіп бі АТа Пец Рго бетг бек Нів Бек бек Ркго
145 150 155 160 сбіп б1п сб1іп 1У «2105 8 «2115 13 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Лінкерна послідовність «4005 8 бі Рпе с1у Аїа с1у Гец Уаі Гец сі1у с1у біп Рпе Мес 1 5 10 «2105 9 «2115 120 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність УН антитіла 107Сс6 «4005 9 сбіп Іїе сбіп Гец УМаі сіп бет сі1у Ркго бій Гей гув гув Рго с1у с1ц 1 5 10 15
ТПкх Уаї пув Гец бек Сув Агуд Аза бек С1іу Тут ТПтІ РПпе ТПхг Авп Тук 20 25 30 сСі1іу Ме Авп Ткгр Уа1 пув сСіп Аїа Рго с1у Пув сС1у їец Гуз Тер Меї сіу Тер Іїе Авп ТПтІ Тут бек сіу Маії Рко ТПтх Тут Аїа Авр Авр РІеє бо туз сіу сіп Рпе Аїа Рібе бек Геп бі ТПг бБехт Аїа Аїа ТПх Аїа Ріе 35 65 70 75 80 теп сіп І1е Авп Авп Гей Гуз Авр бі Авр ТПтІ Аїа ТПтІ Тут РПе Сувг 85 Зо 95
Аза Атуд бі с1іу Тут бБет ТПтІ ТПтІ Агкуд бек Мес Авр Тут Тгр С1у сіп 100 105 110 40 сСі1у ТБг бет Уа1! ТрПтІ Уа1ї! бек 5бег 115 120 «2105 10 «2115 112 45 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність УК антитіла 1076 50 «4005 10
Авр Іїе Маї Мес бБет сіп бет Рко бБетї бБеїт гей Аїа Уа! бБет Аїа 01Уу 1 5 10 15 сбіц пув Маї ТПтІ Мес бБет Сув пув бБет бек біп бет Гец Гец Авр 5ег 55 20 25 30
Атуд ТПг Агуд Гув Авп Тут Гец Уаі! Тгр Тух біп біп Гуз Рго с1у сіп 35 40 45 бек Ркго Кпув Ггецп геп Іїе Тухк Тгтр Аїа бБег ТПІ Агд сіу бек с1і1Уу Уаї
50 55 бо
Рго Авр Агуд Ропе ТПх біу бек сбіу бек С1у ТПїІ Авр Рпе ТПх Гец ТіК 65 70 75 80
І1е Бек Бек Уаі сіп Аї1а сі Авр Гей Аїа Уаї Тут Тут Сув КГув сіп 85 Зо 95 бек Тут Авп Гец Агуд ТПх Рпе сіу сіу со1у ТПжї Ппув Гецп сіц І1е Гуз 100 105 110 «2105 11 «2115 120 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність УН антитіла 108Е8 «4005 11 сСіп ч1І1е сіп Пец Уа1 с1п бек с1у Рго Авр бек Гуз їув Рго С1у сС1ц 1 5 10 15
ТПкх Уаї пув Гец бек Сув Агуд Аза бек С1іу Тут ТПтІ РПпе ТПхг Авп Тук 20 25 30 сіу Месє Авп Ттр Уаі ув сіп Аїа Рго сСі1у гув б1у Ге пув Тгр Меє 35 40 45 сіу Тер Іїе Авп ТПтІ Тут бек сіу Маії Рко ТПтх Тут Аїа Авр Авр РІеє 50 55 бо туз сіу сіп Рпе Аїа Рібе бек Геп бі ТПг бБехт Аїа Аїа ТПх Аїа Ріе 65 70 75 80 їец Сіп І1е Авп Авп теп Пув Авр бі Авр ТБт Аїа ТПт Тук Робе Сув 85 Зо 95
Аза Атуд бі с1іу Тут бБет ТПтІ ТПтІ Агкуд бек Мес Авр Тут Тгр С1у сіп 100 105 110 сіу ТПг бБет Уаї ТПт Уаї бек 5бег 115 120 «2105 12 «2115 112 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність УК антитіла 108Е8 «4005 12
Авр Іїе Маї Мес бБет сіп бет Рко бБетї бБеїт гей Аїа Уа! бБет Аїа 01Уу 1 5 10 15 сбіц пув Маї ТПтІ Мес бБет Сув пув бБет бек біп бет Гец Гец Авр 5ег 20 25 30
Ак ТП Агуд ув Авп Тут Пец Уа1ї Тгр Ту Сбіп сбіп ув Рго сіу Сіп 35 40 45 бек Ркго Кпув Ггецп геп Іїе Тухк Тгтр Аїа бБег ТПІ Агд сіу бек с1і1Уу Уаї 50 55 бо
Рго Авр Агуд Ропе ТПх біу бек сбіу бек С1у ТПїІ Авр Рпе ТПх Гец ТіК 65 70 75 80
І1е Бек Бек Уаі сіп Аї1а сі Авр Гей Аїа Уаї Тут Тут Сув КГув сіп 85 Зо 95 бек Тут Авп Гец Агуд ТПх Рпе сіу сіу со1у ТПжї Ппув Гецп сіц І1е Гуз
100 105 110 «2105 13 «2115 115 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність УН антитіла 109А6 «4005 13 сі Маї біп Гец сіп сіп бехт с1у Аї1а сій гей Уаії пув Рго С1у А1а 1 5 10 15
Ззек Уаї Кпув Ге бек Сув ТПхт Аїа бек с1у Рпе Гуз І1їе Гуз Авр ТПкК
Тут І1е Нів Тгр Уаї Іїе с1п Агд Рго Аїа сСіп С1іу їец с1цп Тгр Ії1е 20 сС1у Акд І1е Авр Рго Аїа Авп с1у Авп ТПт І1е Туг СсС1у бек Кув РІе бо сбіп б1у пув Аїа ТПт Гец ТПтІ А1їа Авр ТПтї бет бет Авп ТПтІ Аїа Туг 65 70 75 80
І1е Ніз Гец бетг бБет КГец ТПт бехг С1у Авр бек А1їа Уа1ї Тук Туг Сув 25 85 Зо 95
А1їа сб1у Тук Маії Тер Рпе Аїа Тут Тгр сб1у біп біу ТПт Гец Уаї ТПг 100 105 110
Уа1ї Бек Аї1а 115 зо «2105 14 «2115 112 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність 35 «2205 «223» Послідовність УК антитіла 109А6 «4005 14 40 Авр Уа1 Уа1 Меєс ТрПї сіп Уа1! Рго Іїец бБетг Тец Рго Уа1 бехг Ієц С1У 1 5 10 15
Авр біп Аїа бег І1їе бек Сув Агуд бБет бБегт сбіп Агд Теєц Уаї Нів 5ег 20 25 30
Авп об1іу Авп ТПг Тут Гец Нів Тгр Рпе їеєц сіп Гув Рго с1у Сіп 5ег 45 35 40 45
Рко пув Гей Ггецп Іїе Тухк ТПкт Уа1і бБег Авп Акуд Ропе бек біу Уаі1ї Рго 50 55 бо
Авр Атуд Рпе бБет сіу бБет сіу бБет біу ТПх Авр Рпе ТПтІ Іец Гув І1е 65 70 75 80 50 зет Акд Уаі бі Аїа сі Авр їец Сіу Ма1 Тугк РПпе Сув Бек сбіп 5ег 85 Зо 95
ТПкх Гец УМаії Рко Тктр ТПтІ Рпе сіу сбіу с1у ТПтї пув Те бі Іїе Гуз 100 105 110 55 «2105 15 «2115 115
«2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність УН антитіла 111А6 «4005 15 сі Маї біп Гец сіп сіп бехт с1у Аї1а сій гей Уаії пув Рго С1у А1а 1 5 10 15 бек Уаї Кпув їец бБет Сув ТПт АТїа бек сС1у Рпе Гув І1е Гув Авр ТЕГ 20 25 30
Тут І1е Нів Тгр Уаї Іїе с1п Агд Рго Аїа сСіп С1іу їец с1цп Тгр Ії1е 35 40 45 сб1у Акуд Іїе Авр Рго Аїа Авп о сіу Авп ТПт Іїе Тук с1іу бек Пув РПе 50 55 бо сбіп б1у пув Аїа ТПт Гец ТПтІ А1їа Авр ТПтї бет бет Авп ТПтІ Аїа Туг 65 70 75 80
І1е Ніз Гец бетг бБет КГец ТПт бехг С1іу Авр бек Аїа Уа1ї! Тук Туг Сув 85 Зо 95
А1а с1у Тут УМа1 Тер Рре А1їа Туг Тер сСі1у сСіп сС1у ТБг Іец Уа1ї! Тіг 100 105 110
Уа1ї Бек Аї1а 115 «2105 16 «2115 108 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність
З0 0«2205 «223» Послідовність 1 УК антитіла 111А6 «4005 16 січ Авп Уаії Гецп ТПт сіп бет Ркго Аїа І1е Мес бБег Аза бетг Рго 01Уу 1 5 10 15 сбіц пув Маії ТПт Меє ТПх Сув Агуд Аїа Агуд бет бБет Уаі бет бет 5бег 20 25 30
Тут їГец Нів Тгр Тут Сіп сб1іп Гпуз бек бі1у Аїа бетг Рго Гув Ієц Тгр 35 40 45
І1е Туг бек ТПт бек Авп Гей А1їа бек СсСіу Маі1і Рго ТПт Агд Ріре 5ег 50 55 бо сіу бек сб1у Бек сіу ТПт бБет Тут бБет Гецп ТПІ Іїе бБет бет Уаї с1ц 65 70 75 80
Аза бій Авр Аїа Аїа ТПх Тут Тут Сув біп біп Туг бБет б1іу Тук Ркго 85 Зо 95
Те ТПтІ Рпе сС1у Аїа сіу ТПкх пув Гей бій Гец Гуз 100 105 «2105 17 «2115 112 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність 2 УК антитіла 111А6 «4005 17
Авр уаї Уаї Меєсє ТПтІ сіп Уаї Рко Гец бБеїт Гей Рго Уаі! бБет Іеєц 01У
1 5 10 15
Авр біп Аїа бег І1їе бек Сув Агуд бБет бБегт сбіп Агд ІТєц Уаї Нів 5ег 20 25 30
Авп об1іу Авп ТПг Тут Гец Нів Тгр Рпе їеєц сіп Гув Рго с1у Сіп 5ег 35 40 45
Рко пув Гей Ггецп Іїе Тухк ТПкт Уа1і бБег Авп Атуд Ропе бек біу Уаі1ї Рго 50 55 бо
Авр Атуд Рпе бБет сіу бБет сіу бБет біу ТПх Авр Рпе ТПтІ Іец Гув І1е 65 70 75 80 бек Агд Уаії сі АТа сС1ц Авр їец сСіу Уа1ї Тук Рпе Сув бек Сбіп 5ег 85 Зо 95
ТПкх Гец УМаії Рко Тктр ТПтІ Рпе сіу сбіу с1у ТПтї пув Те бі Іїе Гуз 100 105 110 «2105 18 «2115 115 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність УН антитіла 13184 «4005 18 сі Маії біп Уаії сіп сіп бехт с1у Аї1а сій гей Уаії пув Рго С1у А1а 1 5 10 15
Ззек Уаї Кпув Ге бек Сув ТПхт Аїа бек с1у Рпе Гуз І1е Гуз Авр ТПкК 20 25 30
Тут І1їе Нів Тгр їец Ггув сбіп Агд Рго СсСіц с1п сС1у Тїец Сі Тгр І1е сб1у Акуд Іїе Авр Рго Аїа Авп о сіу Авп ТПтІ Іїе Тук с1іу бек Пув РПе бо біп б1у пув Аїа ТПтІ Іїе ТПтІ А1їа Авр ТПї бет бет Авп ТПтІ Аїа Туг 35 65 70 75 80
І1е сіп Гец бет бет Гей ТПтї бек б1у Авр ТПтІ Аїа Уаії Тут РПе Сувг 85 Зо 95
А1їа сб1у Тук Маії Тер Рпе Аїа Тут Тгр сб1у біп біу ТПт Гец Уаї ТПг 100 105 110 40 Уаї Бек А1а 115 «2105 19 «2115 112 45 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність УК антитіла 13184 50 «4005 19
Авр Аїа Уаії Гецп ТПт сіп ТПт Рко Гец бБеїт Гей Рго Уаі! бет Іеєц 01У 1 5 10 15
Авр біп Аїа бег І1їее бБег Сув ТіПт бБетг бБет Сіп бБег Гєц Уаї Нів 5ег 55 20 25 30
Авп об1іу Авп ТПг Тут Гец Нів Тгр Тут їецш сіп пув Рго с1у Сіп 5ег 35 40 45
Рко пув Гей Ггецп Іїе Тут пув Уаі бБет Авр Акуд РПе Бех сіу Уаі1ї Рго
50 55 бо
Авр Атуд Рпе бБет сіу бБет сіу бБет біу ТПх Авр Рпе ТПтІ Іец Меє І1е 65 70 75 80
ТПх Акуд Уаії сі Азїа бій Авр Гецш біу Уа1 Тут РПпе Сув Бек сіп бек 85 Зо 95
Ззек Гей Уаії Рго Тгр ТПх Рпе сіу сі1у с1у ТПжї Ппув Гецп сіц Уа1ї! Гуз 100 105 110 «2105 20 «2115 120 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність 1 УН антитіла 131Е8 «4005 20 сСіп Ма1! с1іп Пец пув сС1іп бег Агд Рго сС1у Ркго Уа1 Сіп Рго бек Сс1іп 1 5 10 15
Зек Гецп бек Іїе ТПтІ Сув ТПт Уаії бек сб1у РпПе бБет Гецп Рго Авп Тук 20 25 30 сСіу Маї Ніз Тер Уаї Агд Сіп Рго Рго СсС1у Гуз с1у Гц біц Тгр Ієц 35 40 45 сіу Маі1і Іїе Тктр бек сіу сіу бБет ТПтІ Авр Тут Авп Аїа Аза РоПе Гуз 50 55 бо зек Акд Гецп бек Іїе бек пув Авр Авп о бБет КГув Бех сіп Уа1і Ропе РіГе 65 70 75 80 пув Мес Авп бБетг їец Сіп Аїа Авр Авр ТПІ Аїа І1е Тут Тук Сув А1а 85 Зо 95
Атуд Авп о Рпе Тут бБет пув Тут Авр Тут Аїа Мес Авр Тут Тгр С1у сіп 100 105 110 сіу ТПг бБет Уаї ТПт Уаї бек 5бег 115 120 «2105 21 «2115 113 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність 2 УН антитіла 131Е8 «4005 21 сбіп Маі сбіп Гец сіп сіп Рко сіу бБет Уаі гей Уаі Агду Рго С1у А1а 1 5 10 15
Ззек Уаї Кпув Ггецп бек Сув пув Аїа бек С1у Тут ТПтї РПпе ТПх бек Тук 20 25 30
Тер Месє Нів Тгр Уаї гув сіп Агд Рго СсС1у с1п сС1у Тїец Сі Тгр І1е 35 40 45 сб1у Авп Іїе Авп Рго Авп о бБет сіу бБет ТПтІ Авп Тут Авп о біц гув РІПе 50 55 бо туз сіу пув Аїа ТПї Гей ТП Уа1і Авр ТПтІ бет бБет бБетї ТПг Аїа Тук 65 7о 75 80
Меє Авр Гец бБет бБет Гец ТПтІ бБет бій Авр бегт Аїа Уаі1! Тут Тут Сув 85 Зо 95
Аза Атд Гец с1у Авр Тут Ткр с1у біп б1у ТБПтг ТПтг Гец ТПт Уаї 5ег
100 105 110 зекг «2105 22 «2115 106 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність УК антитіла 131Е8 «4005 22 січ Авп Уаії Гецп ТПт сіп бет Ркго Аїа І1е Мес бБег Аза бетг Рго 01Уу 1 5 10 15 січ пув Маії ТПт Меєсє ТПтІ Сув бБет А1їа беїт бет бет Уаі бБет Тут Меє
Ніз Ткгр Тук біп с1іп пув бБетг бБет ТПг бетг Рго Гуз їец Тгр І1е Туг 20 Авр ТПг бет Кгув теп А1ї1а бек сі1у Уа1 Рго С1у Агд Робе Бех С1у 5ег бо сіу бек б1у Авп бБет Тут бБет Гецп ТПІ І1е бБет бет Месє біц АїТа с1ц 65 70 75 80
Авр уаії Аїа ТПтІ Тут Тут Сув Рпе Сбіп сбіу бБекхк біу Тут Рго Тец ТПг 25 85 Зо 95
Рпе сСі1іу бек бі1у ТПхКх пув їецй бій І1їе Гуз 100 105 «2105 23 зо «2115 120 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 35 «223» Послідовність УН антитіла 132Н4 «4005 23 січ Маї Гпув Гец Маі сіц бехт сіу сі1у с1у Гей Уаії ув Рго б1у 1У 1 5 10 15 40 зет Гей пув Пец бек Сув Аїа Аїа бБет сСіу Рпе ТПтІ Рпе бБетг Авп Туг 20 25 30
А1їа Мес бБег Тгр Уаі Акд сіп Авп Рго Аза гув Агд їец бі Тгр Уаї 35 40 45
А1а ТПІ Іїе бБегт бБет сіу с1у Аїа Авп Іїе Тут Тут Рго Авр бБет Уаї 45 50 55 бо туз с1у Акд Рпе І1е Ії1е бек Агуд Авр АвБп Аза Агуд Авп ТПхгх Ге Тук 65 70 75 80 теп сіп Меє бет бБет Гей Агд бек бі Авр ТПтІ Аїа Меє Тут Тут Сув 85 Зо 95 50 А1а Акд сС1у Авр Тук Рібе Авп Нів Ріпе Тгр Рбе Аїа Туг Тгр С1у сіп 100 105 110 сіу ТПг Гей Уаії ТПт Уаї бет А1а 115 120 55 «2105 24 «2115 112 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність
«223» Послідовність УК антитіла 132Н4 «4005 24
Авр уаії Ге Меєсє ТПт сіп ТПт Рко Гец бБеїт Гей Рго Уаі! бет Іец с1Уу 1 5 10 15
Авр біп Аїа бег І1їе Бех Сув Агуд бБет бБетг Сіп бегт І1е Уаї Нів 5ег 20 25 30
Авп обіу Авп о ТПт Тут їец сіп Тгр Туг Гей біп Пув Рго Сіу біп 5ег 35 40 45
Рко пуз РПе Ггецп Іїе Тухк пув Уа1і бБег Авп Атуд Рпе Бех сіу Уаі1ї Рго 50 55 бо
Авр Атуд Рпе бБет сіу бБет сіу бБет біу ТПх Авр Рпе ТПтІ Гец Гпув І1е 65 70 75 80
Авп Атуд Уаі бі Аза сіц Авр Гец сСіу І1е Туг Туг Сув Рпе сбіп с01Уу 85 Зо 95 бек Нів Маії Рго Тер ТПт Рре сС1у сбі1у с1у ТБПтг пуз Ге біцш І1е Гув 100 105 110 «2105 25 «2115 120 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність УН антитіла 133А6
Зо «4005 25 січ Маї Гпув Гец Маі сіц бехт сіу сі1у с1у Гей Уаії пув Рго сіу «1У 1 5 10 15
Ззек Ггецп Гуз Ггецп бек Сув Аїа Аїа бек с1у Рпе ТПтІ РПпе бек Авп Тук 20 25 30
А1їа Мес бБег Тгр Уаі Акд сіп ТПІ Рго Аза гув Агд їец сіц Ткр Уаї 35 40 45
ТПкх ТІ І1е бБет бек біу б1у б1у Авп Іїе Тут Тут ТПтї Авр бек Уаї1ї 50 55 бо пув с1у Акд РпПе ТПтї Уаі1ї Бек Агд Авр Авп Аза Агуд Ап о ТПт Гец Туг 65 70 75 80 теп сіп Меє бет бБет Гей Агд бек бі Авр ТПтІ Аїа Меє Тут Тут Сув 85 Зо 95
Аза Атуд сб1у Авр Тут бБет Авп Тут РпПе Тгр Рпе Аїа Тут Тгр с1у сіп 1600 105 110 сіу ТпПг Гей Маії Бек Уаії бек сіц 115 120 «2105 26 «2115 112 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність УК антитіла 133А6 «4005 26
Авр Уаії Ге Меєсє ТПт сіп ТПт Рко Гец бБеїт Гей Рго Уаі! бет Іеєц 01У
1 5 10 15
Авр біп Аїа бег І1їе Бех Сув Агуд бБет бБетг Сіп бегт І1е Уаї Нів 5ег 20 25 30
Авп о б1у Авп ТПт Тут Гец сіц Ткр Тут Гей біп ув Рго біу сбіп 5бег 35 40 45
Рко пув Гей Ггецп Іїе Тухк пув Уа1 бБег Авп Атуд Рпе Бех сіу Уаі1ї Рго 50 55 бо
Авр Атуд Рпе бБет сіу бБет сіу бБет біу ТПх Авр Рпе ТПтІ Іец Гув І1е 65 70 75 80 бек Агд Уаії сі Аїа сС1ц Авр їец сСіу Уаї Тук Туг Сув Рбе сіп С1Уу 85 Зо 95 бек Нів Маії Рго Тер ТПт Рре сС1у сбі1у с1у ТПтг Пуз їєц Сі І1е Гув 100 105 110 «2105 27 «2115 8 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність СО0В1 УН антитіла 1076 «4005 27 сіу Тут ТПг Рпе ТПт Авп Тут с1У 1 5 «2105 28
З0 «2115 8 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність СОВ2УН антитіла 107Сс6 «4005 28
І1е Авп ТПт Тут бБет Сіу Уа1ї Рго 1 5 «2105 29 «2115 13 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність СО0ВЗ3 УН антитіла 1076 «4005 29
Аза Акд бі с1іу Тук бБет ТПтї ТП Агуд бег Меє Авр Туг 1 5 10 «2105 30 «2115 12 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205
«223» Послідовність СОВ1 УК антитіла 1076 «4005 30
Сіп бек Гей Гец Авр бБет Акуд ТПтІ Агкд Гуз АвпоТуг 1 5 10 «2105 31 «2115 З «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність С0В2 УК антитіла 1076 «4005 31
ТЕр А1їа 5ег 1 «2105 32 «2115 8 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність СО0ВЗ3 УК антитіла 1076 «4005 32
Туз сіп бет Тут Авп Гей Агд ТіК 1 5 «2105 33 «2115 8 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність СОВ1 УН антитіла 108Е8 «4005 33 сСі1у Тук ТПх Роре ТПг Авп Тух С1У 1 5 «2105 34 «2115 8 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність СО0В2 УН антитіла 108Е8 «4005 34
І1е Авп ТПт Тут бБет Сіу Уа1ї Рго 1 5 «2105 35 «2115 13 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність
«223» Послідовність СО0ВЗ3 УН антитіла 108Е8 «4005 35
Аза Атуд бі с1і1у Тут бБет ТПх ТПх Агуд бек Мес Авр Туг 1 5 10 «2105 36 «2115 12 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність СОВ1 УК антитіла 108Е8 «4005 36
Сіп бек Гей Гец Авр бБет Акуд ТПтІ Агкд Гуз АвпоТуг 1 5 10 «2105 37 «2115 З «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність СО0В2 УК антитіла 108Е8 «4005 37
ТЕр Аїа 5ег 1 «2105 38 «2115 8 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність С0ВЗ3 УК антитіла 108Е8 «4005 38
Туз сіп бет Тут Авп Гей Агд ТіК 1 5 «2105 39 «2115 8 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СО0В1 УН антитіла 109А6 «4005 39 сіу Рпе Гув Іїе Гув Авр ТПк Тук 1 5 «2105 40 «2115 8
«212» РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність С0В2 УН антитіла 109А6 «4005 40
І1е Авр Рго Аїа Авп сб1у Авп ТПкК 1 5 «2105 41 «2115 8 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність С0ВЗ3 УН антитіла 109А6 «4005 41
А1а с1у Тук Уаї Тер Рпе А1а Туг 1 5 «2105» 42 «2115 11 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність СОВ1 УК антитіла 109А6 «4005» 42 сСіп Агд Теєц Уаї Нів бБегт Авзп б1у Авп ТПк Туг 1 5 10 «2105» 43 «2115 З «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність С0В2 УК антитіла 109А6 «4005 43
ТВПг Уаї бек 1 «2105» 44 «2115 9 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність С0ВЗ3 УК антитіла 109А6 «4005» 44
Ззек біп бек ТПх Ггец Уа1і Рго Тгр ТПг 1 5
«2105 45 «2115 8 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність СОВ1 УН антитіла 111А6 «4005 45 сСі1у Рбе Гпуз І1е Гуз Авр ТПтг Туг 1 5 «2105 46 «2115 8 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність С0В2 УН антитіла 111А6 «4005 46
І1е Авр Рго Аїа Авп сб1у Авп ТПкК 1 5 «2105 47 «2115 8 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СО0В3З3 УН антитіла 111А6 «4005 47
Аза сб1у Тук УМаії Тгр Рпе Аїа Туг 1 5 «2105 48 «2115 7 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність 1 С0В1 УК антитіла 111А6 «4005 48
Зек бБет Уаі1ї бек бек бек Тукг 1 5 «2105 49 5о0 «2115 З «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність 1 С0В2 УК антитіла 111А6 «4005 49 бек ТПг бек
«2105 50 «2115 9 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність 1 С0ВЕ3 УК антитіла 111А6 «4005 50 біп біп Туг бБет с1у Тук Рко Гец ТПг 1 5 «2105 51 «2115 11 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність 2 С0В1 УК антитіла 111А6 «4005 51 сСіп Агд Теєц Уаї Нів бБегт Авзп б1у Авп ТПк Туг 1 5 10 «2105 52 «2115 З «212» РЕТ
Зо «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність 2 С0В2 УК антитіла 111А6 «4005 52
ТВПг Уаї бек 1 «2105 53 «2115 9 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність 2 С0В2 УК антитіла 111А6 «4005 53
Ззек біп бек ТПх Ггец Уа1і Рго Тгр ТПг 1 5 «2105 54 «2115 8 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність СОВ1 УН антитіла 13184
«4005 54 сіу Рпе Гув Іїе Гув Авр ТПтЕ Туг 1 5 «2105 55 «2115 8 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність С0В2 УН антитіла 13184 «4005 55
І1е Авр Рго Аїа Авп сб1у Авп ТПкК 1 5 «2105 56 «2115 8 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність СОВ3З3 УН антитіла 13184 «4005 56
Аза сб1у Тухк УМаії Тгр Рпе Аїа Тук 1 5 «2105 57 «2115 11 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність СОВ1 УК антитіла 13184 «4005 57
Сіп бБег Гец Уаї Нів бБегт Авп б1у Авп ТПк Туг 1 5 10 «2105 58 «2115 З «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність СО0В2 УК антитіла 13184 «4005 58 пув Уа1 Бекг 1 «2105 59 «2115 9 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «2205
«223» Послідовність СОВЗ3 УК антитіла 13184 «4005 59
Ззек біп бек бек Ггец Уаі Рго Тгр ТПг 1 5 «2105 60 «2115 8 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність 1 С0В1 УН антитіла 131Е8 «4005 60 сіу Рпе бБет Гей Рго Авп Тут с1УуУ 1 5 «2105 61 «2115 7 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність 1 С08В2 УН антитіла 131Е8 «4005 61
І1е Ткгр Бек сіу сіу бБет ТПг 1 5 «2105 62 «2115 14 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність 1 С0В3 УН антитіла 131Е8 «4005 62
А1а Агд Авп о Робе Тут бБег Кув Тут Авр Тут А1їа Ме Авр Туг 1 5 10 «2105 63 «2115 8 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність 2 СО0В1 УН антитіла 131Е8 «4005 63 сіу Тут ТПтгІ РПпе ТПт бет Тут Тктгр 1 5 «2105 64 «2115 8 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність
«223» Послідовність 2 С0В2 УН антитіла 131Е8 «4005 64
І1е Авп Ркго Авп бет біу бек ТЕПкК 1 5 «2105 65 «2115 6 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність 2 СОРВ3 УН антитіла 131Е8 «4005 65
Аза Атд Гец с1у Авр Туг 1 5 «2105» 66 «2115 5 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність СОВ1 УК антитіла 131Е8 «4005 66 бек бек Уаії бек Туг 1 5 «2105 67 «2115 З «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність СО0В2 УК антитіла 131Е8 «4005 67
Авр ТПг 5ег 1 «2105 68 «2115 9 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність 5о0 «220» «223» Послідовність СО0ВЗ3 УК антитіла 131Е8 «4005 68
Рпе сбіп сб1іу бек біу Тук Рго Гей ТПг 1 5 «2105 69 «2115 8
«212» РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність СОВ1 УН антитіла 132Н4 «4005 69 с1іу Рпе ТПІ РПе б5егт Авп Тут А1а 1 5 «2105 70 «2115 8 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність СО0В2 УН антитіла 132Н4 «4005 70
І1е бек бек сСіу С1у Аза Авп І1е 1 5 «2105 71 «2115 13 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність СОВЗ3 УН антитіла 132Н4 «4005 71
А1ї1а Агуд сС1у Авр Тут Ріре Авп Ніз Ропе Тгр Рпбе Аїа Туг 1 5 10 «2105 72 «2115 11 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність СОВ1 УК антитіла 132Н4 «4005 72
Сіп бБег І1ї1е Уаї Нів бБег Авп б1у Авп ТПк Туг 1 5 10 «2105 73 «2115 З «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність СО0В2 УК антитіла 132Н4 «4005 73 туз Уаї 5ег 1
«2105 74 «2115 9 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність СОВЗ3 УК антитіла 132Н4 «4005 74
Рпе сСіп с1у бек Нів Уаї Рго Тгр ТЕГ 1 5 «2105 75 «2115 8 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність СО0В1 УН антитіла 133А6 «4005 75 с1іу Рпе ТПІ РПе б5егт Авп Тут А1а 1 5 «2105 76 «2115 8 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність С0В2 УН антитіла 133А6 «4005 76
І1е Бек Бек сіу сі1у с1у Авп І1е 1 5 «2105 77 «2115 13 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність СО0ВЗ3 УН антитіла 133А6 «4005 77
Аза Атуд б1у Авр Тут бек Авп Тух Рпе Тгр Рпе Аїа Туг 1 5 10 «2105 78 «2115 11 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність СОВ1 УК антитіла 133А6 «4005 78
Сіп бБег І1ї1е Уаї Нів бБег Авп б1у Авп ТПк Туг
1 5 19 «2105 79 «2115 З «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність С0В2 УК антитіла 133А6 «4005 79 туз Уаї 5ег 1 «2105 80 «2115 9 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність СОВ3 УК антитіла 133А6 «4005 80
Рпе сСіп с1у бБехг Нів Уаї Рго Тгр ТЕГ 1 5 «2105 81 «2115 453 «2125 ДНК
Зо «213» Штучна послідовність «2205 «223» ДНК послідовність УН антитіла 107С6
З5 «4005 81 асдоддеЕсдач ЕДдЕддассьс дссаєєсстьд аєддсадссд сссааадсає ссаадсасад бо асссадсвда єдсадсстда сссрдаассд аадаадссод дададасадс саадсеЕсссс 120 гдсадддасеЕс ссддасасас арссасааас саєддааєда ассдддєдаа дсаддсссса 180 чдчдааадддеЕє сгааачесддає дддсєддаєса аасасстасо седдадсдсс аасасбаєдсе 240 чаєчассеєса аддчасадеЕс ЯдссесЕеЕСССЕ Есоодааасся сурдссдссас єЕдссЕтссво 300 садаєссааса ассссааада сдаддасасд дстрасавгаєсєс єссдеЕдсаад ададдачдатсає;
З6о адеассасса ддсстаєсдда стассдддЧдЕ сааддаассо садеЕсассдс сеЕссЕСадсс 420 ааггасчасас ссссасстде стаєсссасод десс 453
«2105 82 «2115 151 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність УН антитіла 107Сс6 «4005 82
Меє со1у Тер Маії Ткгр ТПтї Гец Ркго Рпе Гей Мес Аза Аза Аза сіп 5ег 1 5 19 15
І1їе сбіп Аїа сіп І1е сіп Гец Уаі Сбіп бек біу Рго біц ТГец Ппув Гув
Рто сі1у бі ТП Уаі1! пув Пец бехт Сув Атуд Аїа Бек с1і1у Тухк ТПк РіГе
ТПЕ Авп Тут с1у Меє Авп Тгр Уа1і пув біп Аза Рго с1у Гуз с1УуУ Гец зо бо 20 пув Тгр Меє СсСіу Тер І1їе Авп ТПтІ Тук бет сіу Уа1ї! Рго ТПг Тут А1а 65 70 75 80
Авр Авр Рпе Гуз сіу сіп Рпе Аїа РПе бек гей біц ТПт бБет Аїа А1а 85 30 35
ТПх Аїа Рпе Гец бСіп І1ї1е Авп Авп Гей Гув Авр б1ц Авр ТПт Аїа Тік 25 1600 195 110
Тук Рпе Сув Аїа Акд бі біу Тук бек ТПтг ТПтІ Атгуд бБеї Мес Авр Тук 115 120 125
ТЕр сіу сіп с1у ТПї бек Уаі1і ТПкх Уа1і бек бБет Аїа Гуз ТПхг ТПкК Рго 130 135 140 30 Рго бек Уаіїі Тук Рго Іец Аї1а 145 150 «2105 83 «2115 501 35 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» ДНК послідовність УК антитіла 107С6 40 «4005 83 асддадссас адссеЕсадде ЕСЕсаваєссд сеЕдстдстає додадеаєсєствда басседс9ад бо 45 часасєтєдеда сдЕсасадес єссаєсстсс сЕддсЕдсдЕІ садсаддада дааддесась 120 асєдадссдса аасссадсса чадсстЕдссс дасадсадаа сссдааадаа стасеЕтоадее 180 50 гддесассадс адааассадуд дсадссесстЕ ааасрдстда сссассдддс асссастсад 240 ччаєстддда ЕССсССсСтЕЧдассд сеЕсСсасаддс адеддаєссд ддасачаєєс сасссьсасс 300 ассадсадсд Едсаддссда адассеЕддса деЕєвтаєвтасос дсааасааєс єРаєваєссье
З6о садасдсссу дсддаддсас саадстєддаа ассааасддд сідаєдсвдс ассаастдеа
Ессарсессс сассаєссад єдадсадеса асасстєддад деЕдсстсадеЕ стдтдсеєс 480
Есдаасаасо ЕСсСтассссаа а 501 «2105 84 «2115 167 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність УК антитіла 1076 «4005 84
Меє бій бек сіп бБет сіп Уаії Ггецп І1е Гей гей гец Гец Тгтр Уаї 5ег 1 5 19 15 сіу ТпПг Сув б1у Авр Іїе Уаі! Мер бБет біп бет Рго бет бБет Іец А1а 20 25 30
Ууаі1ї1ї Бек Аїа сіу Сіц пув Ма1і ТПК Мес бБег Сув Пув бБет Бек сіп бБег 35 40 45 теп Ггец Авр бБет Агуд ТПї Агуд Гуз Авп Тут Тец Уаї Тгр Тух сіп сіп 50 зо бо
Туз Рко сіу сіп бек Рго гув Ггецп Гей ІїІе Тут Ттр Аїа 5еїх ТПх Агд 65 70 75 80 сіу бек сб1і1у Маі Рго Авр Акуд РпПе ТПтІ Сіу бБет біу бБет б1іу ТПтї Авр 85 30 35
Рпе ТПї Ге ТПї Іїе бек бек Уаі Сбіп Аза сб1цп Авр Гей Аїа Уаі1ї Тук 1600 195 110
Тук Сув пув біп бБет Тут Авп Гей Агд ТПт Рпе сіу с1іу с1у ТПЕ Гув 115 120 125 теп січ І1е пув Агд Аїа Авр Аїа Аза Рго ТПтІ Уаі1ї Бех Іїе Рое Рго 130 135 140
Рхко Бек бек бі біп еп ТПт бек сбіу сб1у Аїа Бек Уаі1і Уа1 Сув РБПе 145 150 155 160 теп Авп Авп Рпе Тут Ркго Гуз 165 «2105 85 «2115 4556 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність УН антитіла 108Е8 «4005 85 асдадчдеЕсдадч ЕДЧдЕЧддассеіє дстасеєсстд асддсадссд сссааадсає ссааєссасад бо асссадсвда єдсадсстда ссстдасссо аадаадссод дададасадс саадсеЕсссс 120 гдсадддасеЕс ссддасасас арссасааас саєддааєда ассдддєдаа дсаддсссса ччааадддеЕсє гааадсодає доддссддаса аасасстасс ссддадсдсесс аасасаєсдсе 240 чаєчассеєса адддчасадеЕс єдсссЕСССЕ Есоодааасся сурдссдссас єЕдссЕтссво 300 сачаєсєсааса ассеєсааада єдаддасасу дстасастаєє єєсЧдсдсаад ададоадачатає
З6о адеассасса ддсстаєсдда стассдддЧдЕ сааддаассо садеЕсассдс сеЕссЕСадсс 420 ааггасчасас ссссасфстдеЕ сеЕєссссстд дсассь 456 «2105 86 «2115 152 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність УН антитіла 108Е8 «4005 86
Меє со1у Тер Маії Ткгр ТПтІ Ггец Гец Робе Гей Мес Аза Аза Аза сіп 5ег зо 1 5 19 15
І1е сіп Бек сіп І1е сіп Гец Уаі Сбіп бек біу Рго Авр бБет Пув Гувг 20 25 30
Рто сі1у бі ТП Уаі1! пув Пец бехт Сув Атуд Аїа Бек с1і1у Тухк ТПк РіГе 35 ТПг Авп о Туг біу Меє Авп Тгр Уаї гув біп Аза Рго сіу пув С1Уу Гец зо бо
Туз Тер Меє с1у Тгр І1ї1е Авп ТПх Тук бек сіу Маі Рго ТПхгх Тух Аїа 65 70 75 80
Авр Авр Рпе Гуз сіу сіп Рпе Аїа РПе бек гей біц ТПт бБет Аїа А1а 40 85 30 35
ТПх Аїа Рпе Гец бСіп І1ї1е Авп Авп Гей Гув Авр б1ц Авр ТПт Аїа Тік 1600 105 110
Тук Рпе Сув Аїа Акд бі біу Тук бек ТПтг ТПтІ Атгуд бБеї Мес Авр Тук 115 120 125 45 Тер с1у сіп бі1іу ТПтї бек Уа1! ТПг Уаії бБет бБегт Аїа Гпув ТПтї ТПкК Рго 130 135 140
Рго Бек Уаі Рпе Рго Гец Аїа Рго 145 150 50 «2105 87 «2115 510 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» ДНК послідовність УК антитіла 108Е8 «4005 87 асдддассєса адчаєдаадсс адссчасстд дЯдЕєсСесасаєсс сосвєдстдсе аєдддвтассь бо чаБасссдсад доаоачасасєсде дчасдссасад ссеЕССаєсст сссЕддсвдЕ дЕСадсадда 120 чачааддеєса стасдадссд сааасссаде сададсстрдс ЕСдасаденад аасссдааад 180 аастасеЕєсдд ЄсЕдуєасса дсадааасса дддсадесес стааастдсе даєстастд 240 чсаєссаста додвоачассстда ддЕссстдає сдсеЕссасад дсадеддаєс єдоадасадвасє 300
Еессасссеса ссассадсад ЄдесдсаддсеЕ даадасстдд садеЕєсаєта сеЕдсааасаа
З6о
ЕсСЕваєваєс ЕсСоочасдеєє соддсддаддс ассаадсьдда аааєсаааса дасеєдаєсдсе 420 чдсассаасстд гасссассес сссассаєсс адеЕдадсадес гаасаєстдча аддсдссесса 480
ЧЕСЧЯЇЕДЕДСЕ ЄСЕєДдаасаа СЕЕСтасссс 510 «2105 88 зо «2115 170 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність УК антитіла 108Е8 «4005 88
Меє с1у Рпе Ппуз Меє Гпув бек Уаі! Авр їецп Уаї гец Іїе їец Іец ТІец 1 5 19 15 їец Тгр Уаї бек с1у ТПт Сув сС1у Авр І1е Уа1 Ме бБег Сіп бек Рго 20 25 30
Ззек бек гей Аїа Уа1і бБет Аїа сі1у біцш Ппув Ма1і ТПї Меє бек Сув Гуз 35 40 45
Зек бБет біп бек Ггецп Гец Авр бБег Агуд ТПтІ Агуд Гуз Авп Тухкх Гей Уаї зо бо
ТЕр Тух сіп сіп пуз Рго біу біп бек Рго Пув Гецп Те І1їе Тук Тгр 65 70 75 80
А1а бБет ТПт Агуд сіу бБет сіу Уаії Рго Авр Агуд Рпе ТПтІ сіу бБетх 01Уу 85 30 35 50 зек біу ТПт Авр Рпе ТПтг Гей ТПтІ І1їе бБехг Бех Уаі сіп Аїа с1п Авр 1600 195 110 теп Аїа Уаї Тут Тут Сув пув біп бек Тут Авп ГТец Агд ТПтІ Рпе щ1У 115 120 125 сіу сб1у ТПг пув Ге сіц Іїе Гув Акд Аї1а Авр Аї1а Аїа Рго ТПтг Уаї 130 135 140
Зек І1е Рібе Рго Рго бек бек бі біп Гей ТПтІ Бех с1у с1у Аїа бек 145 150 155 160 уаї Маї Сув Рпе Гец Авп Авп РоПе Тук Рго
165 170 «2105 89 «2115 441 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» ДНК послідовність УН антитіла 109А6 «4005 89 асдааасдса дстддаєсстаєс деЕсСсЕССтд асддасадедд Есасадддас сааєсссадад бо дЕЄСадстдс адсадсстдуа ддсадаасес деЕдаадссад ддодссесаде саадчеЕсЧчесс 120 гдсасадсеЕс срддсеєссаа аассааадас асстасавас ассддадєдає ссададдсесе 180 чсасадддсс гдчаасдчдає содаадчасє даєсстдсда асддеаасас бассвтаєсддас 240
Есааадеєсс адддсааддс сассстааса дсддасасає сасссаасас адсстасаєсе 300 сассісадса дссідасаєс сддвоадасссеЕ дссасстасєс ассдеЕдсддд стасдЯяєєсс9
З6о гЕЕєЧЧСсСЕвасеЕ ддддссааду дасеЕСстддес астдессстьу садсстасаас аасадсссса 420 гЕссдссеЕЕсСс сссгддсасса 441 «2105 90 «2115 147 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність УН антитіла 109А6 «4005 90
Меє ув Сув бБет Тгр І1їе Меє Рпе РпПе Гей Мес Аза Уаї! Уаі1ії ТПптг 01Уу 1 5 19 15 уаї Авп о бБехт сіц Уаії сіп Ге сСіп біп бек біу Аїа сіц ІТец Уаї Гуз 20 25 30
Рго сСіу Аї1а бек Уаї Ппув Гей бек Сув ТПїІ Аїа бек сіу Рпе пувз Іїе 35 40 45 уз Авр ТПг Тут І1е Нів Тгр Уаї Іїе с1іп Агуд Рго Аїа СсСіп С1у Іец 50 зо бо біц ТеЕр Іїе с1у Агуд Іїе Авр Рго Аїа Авп біу Авп ТПІ Іїе Тут 01У 65 70 75 80
Ззек Гуз Рпе біп біу пув Аїа ТПтІ Ге ТПтІ Аїа Авр ТПт бБектк бБетг Авп 85 30 35
ТЕ АТа Тук І1їе Ні Гец бетг бБет КГец ТПт бек С1іу Авр бек А1їа Уаї
1600 105 110
Тухк Тут Сув Аї1а сСіу Тухк Уа1і Тгр Рпе Аїа Тут Тгтр с1у сіп с1у ТЕПкК 115 120 125 теп Ма1і! ТПг Уаї б5Бехт Аза Аза ТПтгІ ТПт ТПтІ Аїа Рго бБет Уаі1і Рпе Рго 130 135 140 теп Аїа Рго 145 «2105 91 «2115 498 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» ДНК послідовність УК антитіла 109А6 «4005 91 асдаадседс стадстаддсєс ЧчЧЕсЧОЧЕЧССТЧЯ асдеЕсСЕдда ЕссСсСЕДдсСсСЕС садсадесдває бо дЕгЕЧдеЕЧаєда сссаадессс асрссссстд ссеЕдссадесс Есоддадаєса адссьессаєс 120 гЕсСЕєдсадає стадеЕсадад асеЕсдеЕдсас адеЕааєсддаа асасстаєтс асастддеес 180
Есасадаадс саддссадесс сссааадссс сеЕдасєстаса садеЕєсссаа ссадаєсесессь 240 чддаддЕссссад асаддесєсад єддсадсодда ссаддадасач ассссасасо саачдчаєсадс 300 ачадсддада ссчадчассеі доаодадеЕссає ссстЕдсЕеЕССС ааадтасасс єдеЕссс9асвао
З6о асдЕссддесд даддсассаа дсгддааасс ааасдддстд абдседсасс аастднаєссс 420 арсеЕссссас саєсєссадсда дсадесвєааса ссеЕдддаддаед ссусадессдає дЕдсесЕссевш 480 аасаассесе асссааад 498 «2105 92 «2115 166 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність УК антитіла 109А6 «4005 92
Меє пув теп Ркго УМаі Агд Іїец Іец Уаії Іец Ме Рпе Тгр І1е Рго Аїа 1 5 19 15
Зек бек Бек Авр Уаі1 Уаі1 Меєсє ТПпг сіп Маї Рго Гецп бек Гецп Рко Уаї1ї 20 25 30
Ззек Ггеп б1у Авр біп Аїа бегт Іїе Бех Сув Акд бек бек біп Аг9д Іей 35 40 45
Ууаї Нів бек Авп с1у Азп ТПг Тут Гец Нів Тгр Рпе їец с1іп Гув Рго 50 зо бо с1у біп Бек Рго Гув їец Гец Іїе Тук ТПг Уаі1ї Бек Авп Акд РПе 5ег 65 70 75 80 сіу Маі Рго Авр Агуд Рпе бет сіу бБет біу бБет б1у ТПтІ Авр Рпе ТПг 85 30 35 теп Ггув І1е бБет Акд Уаі Сі Аза бі Авр Гец сіу Уаї Тут РПе Сув 1600 195 110
Зек біп бек ТПх Ггец Уа1і Рго Ттр ТПг Рпе сіу сіу с1у ТПКг Гуз Гей 115 120 125 січ Іїе гув Агуд Аїа Авр Аїа А1їа Ркго ТПтІ Уаї бБег Іїе Ропе Рго Ркго 130 135 140 зет Бек біц бСіп Гецп ТПг бек біу сі1у Аїа бек Уаї Уаї Сув РПпе Гец 145 150 155 160
Авп о Авп о Рпе Тут Рго Гув 165 «2105 93 «2115 441 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» ДНК послідовність УН антитіла 111А6 «4005 93 асдааасдса дсідддеєсаєс ляеЕсссеЕССтд асддасадедд Есасаддддадс сааєсесадад
Зо 6о дЕЕСадседс адсадсссда ддсадчаассє десЕдаадссад дддссісадс саадеседесс 120 гдсасадсеЕє седдсеЕссаа аастааадас асстаєастас астдддеєдає ссадададесе 180 чсасадддсс гдчаасдчдає содаадчасє даєсстдсда асддеаасас бассвтаєсддас 240
Есааадсеєсс адддсааддс сассстааса дсддасасає сасєссаасас адсстасаєсе 300 сассісадса дссідасаєс сддвоадасссеЕ дссасстасєс ассдеЕдсддд стасдЯяєєсс9
З6о геЕгдсСеЕсасеі ддддссаада часістддес асЕдссессд садстасаас аасадсссса 420 гссуссЕссс сссведдсассса 441 «2105 94 «2115 147 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність
«223» Послідовність УН антитіла 111А6 «4005 94
Меєс уз Сув бБет Тктр Уаії Меє Рпе Рпе Гей Меє Аза Уа1ї Уаії ТП Щ1Уу 1 5 19 15 уаї Авп о бБехт сіц Уаії сіп Ге сіп біп бек біу Аїа сіц Гец Уаї Гуз 20 25 30
Рхто с1у Аїа бек Уаі1і пув пецп бек Сув ТПтІ Аїа Бек с1у Рпе пувз Ше 35 40 45 уз Авр ТПг Тут І1е Нів Тгр Уаї Іїе сіп Агуд Рго Аїа сСіп с1у Іец 50 зо бо біц ТеЕр Іїе с1у Агуд Іїе Авр Рго Аїа Авп біу Авп ТПІ Іїе Тут 01У 65 70 75 80 зек гув Рпе сбіп сб1іу пув Аїа ТПт Пец ТПг Аза Авр ТПї бек бетг Авп 85 30 35
ТЕ АТа Тук І1їе Ні Гец бетг бБет КГец ТПт бек С1іу Авр бек А1їа Уаї 1600 195 110
Тухк Тут Сув Аї1а сСіу Тухк Уа1і Тгр Рпе Аїа Тут Тктр сС1у сіп с1у ТЕПкК 115 120 125 теп Ма1і! ТПг Уаї б5Бехт Аза Аза ТПтгІ ТПт ТПтІ Аїа Рго бБет Уаі1і Рпе Рго 130 135 140 теп Аїа Рго 145 «2105 95 «2115 495 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність
Зо «2205 «223» ДНК послідовність 1 УК антитіла 111А6 «4005 95 агдчаєєсєєс аддеЕдсадає єсссадсеЕєс єєдстааєсса деЕдсстсадеі гдсаасчесс бо ачадчачааа асдсдсссас ссадссьсса дсаассауєдес срдсеЕссЕсСс адддодадаад 120
ЧдЕсассаєда ссрдсадддс саддссаадеЕ дсаадсеєсса дессасессдса сеЕддсассад 180 садаадссад дсдссісссс сааасеЕстдд ареєсасадса саєсссаастЕєс ддссєстсодда 240 дЕСССТасіс дсеЕссадсодд садсдддасєсеЕ доадассеЕссс асссеЕсссас аассадсаде 300 чЧдЕЧдчаддстд аадаєдседс сасеєтаєсас сдссадсаді асадсддєста сссастссасд
З6о гЕЕсоддеЕдссоЯ ддассаадсі ддадсеЕдааа сдддсеєдаєсд ссдсассаас єдсаєссаєс 420 реЕсСссассає ссадедадса деЕсаасаєссе двдваддеєдссе саддЕсдсдеЕд сЕсСтЕвеєдваас 480 аасеЕсстасс ссаад «2105 96 «2115 165 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність 1 УК антитіла 111А6 «4005 96
Меє Авр Рпе сіп Уаі! сіп І1е РпПе бет Рібе гей їец Іїе бБет Аїа 5ег 1 5 19 15 уа1ї Аїа Мес бБегт Акд сіу с1іц Авп Уаії Гей ТПІ біп бБет Рго Аїа І1е
Меє бБег Аїа бБет Рго сіу сіц пузв Уа1і ТПх Мес ТПІ Сувз Агуд Аїа Агд 20 бек бек Уа1ї бек бБет бек Тут Тец Нів Тгр Тухг сС1іп Сіп пув бек С1У зо бо
А1а бек Рто Гув Гец Ткгр І1е Тут бБетї ТПї бБег Авп їец Аїа бет 01Уу 65 70 75 80 уаї Рко ТПтІ Агуд Рпе бет сіу бет Сіу бек біу ТПт бБет Тут бет ТГІец 25 85 30 35
ТпПї Іїе бБет бБехт Уаі біп Аза біш Авр Аїа Аїа ТПтІ Тут Тук Сув сіп 1600 195 110
Сбіп Тук бек с1у Тук Ркго Гец ТПтІ Рпе сС1у Аїа Сіу ТПтї пув Те С1ц 115 120 125 30 їец гув Акгуд Аза Авр Аїа Аїа Рго ТПг Уа1ї бБетг І1е Робе Рго Рго 5бег 130 135 140
Зек бі біп еп ТПх бек сбіу сб1у Аїа бБет Уаі1ї Уа1 Сув РПе Гей Авп 145 150 155 160
Авп о Рпе Тут Рго Гув 35 165 «2105 97 «2115 499 «2125 ДНК 40 «213» Штучна послідовність «2205 «223» ДНК послідовність 2 МК антитіла 111А6 45 «4005 97 асдаадседс стадстаддсєс ЧчЧЕсЧОЧЕЧССТЧЯ асдеЕсСЕдда ЕссСсСЕДдсСсСЕС садсадесдває бо дЕгЕЧдеЕЧаєда сссаадессс асрссссстд ссеЕдссадесс Есоддадаєса адссьессаєс 50 120 гЕсСЕєдсадає стадеЕсадад асеЕсдеЕдсас адеааєсддаа асасстаєєс асастодеЕєс 180
Ебасадаадс саддссадес єссааадсес сеЕдаєстаса садеЕсеєссаа ссадарєєеесяе 240 чаддЕсссад асаддеєссад сдоадсадсдда ссаддачасад ассеєсасасо саадаєсадс ачадсддада ссчадчассеі доаодадеЕссає ссстЕдсЕеЕССС ааадтасасс єдеЕссс9асвао
З6о асдЕссддесд даддсассаа дсгддааасс ааасдддстд абдседсасс аастднаєссс 420 авсеЕссссас саєссадеда дсадеЕсааса єСстдаддаед сстсадесЕсуує дяасдсеЕссету 480 аасаассеєсе ассссааад 499 «2105 98 «2115 166 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність 2 УК антитіла 111А6 «4005 98
Меє Гпув Ге Рго Уаі Акд Гец Гец Уаії Гей Мес Рпе Тгр Іїеє Рго А1а 1 5 19 15
Зек бек Бек Авр Уаі1 Уаі1 Меєсє ТПпг сбіп Маї Рко Гец бек Ггецп Рго Уаї1ї 20 25 30 зет Ггец бі1у Авр сбіп Аїа бетг І1е Бех Сув Агуд бБет Бек біп Аг4 Гец
Ууаї Нів бек Авп с1у Азп ТПг Тут їецш Ніз Тгр Робе Ієц Сіп Гув Рго зо бо сіу біп бБет Ргто ГПув Гец Гец І1е Тут ТПї Уаї бБет Авп Агд РпПе 5ег 35 65 70 75 80 сіу Маі Рго Авр Агкд Рпе бет сіу бек біу Бех сО1у ТПтг Авр РоПе ТПг 85 30 35 теп Ггув І1е бБет Акд Уаі сі Аза бі Авр їец сіу УМаї Тут РПе Сувг 1600 195 110 40 бек біп бБет ТПкг Іец Уаї Рго Тгр ТПг Рпе сСі1іу сі1у сС1іу ТПг Гув Ієц 115 120 125 січ Іїе гув Агуд Аїа Авр Аїа Аїа Ркго ТПї Уаї бБегт Іїе Рпе Рго Ркго 130 135 140
Зек бек бі біп еп ТПт бет б1і1у сб1у Аїа бек Уаі1і Уа1ї! Сув РПе Гей 45 145 150 155 160
Авп о Авп о Рпе Тут Рго Гув 165 «2105 99 50 «2115 438 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» ДНК послідовність 1 УН антитіла 13184 «4005 99 асдааасдса дстддаєссаєс яеєсссеЕССТтдЯд асддасадедд Есасаддддадс сааєсесадад бо дЕЕСаддеєдс адсадсссда ддсачадссЕ дсдаадссад дддссісадс сааддєтедесс 120 гдсасадсеЕс срддсеєссаа аассааддас асстасавас ассддеєсааа асададдсесе 180 чаасадддсс гддааєсддає сддааддаєс дассстдсда агддсєаасас гагатаєсдоас 240
Есааадсеєсс адддсааддс сассаєааса дсадасасає сасссаасас адсстасаєсе 300 саасссадса дссодасаєс сддвоадасасеЕ дссасстасєс ссдеЕдсдда стсасЯяєєсс9
З6о геЕгдсСеЕсасеі ддддссаада часістддес асеЕдссессд садссаааас дасассссса 420
ЕссдссЕЕсСс сссгдодсс 438 «2105 100 «2115 146 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність
Зо «2205 «223» Послідовність 1 УН антитіла 13184 «4005 100
Меєс Гуз Сув бБет Ттр І1ї1е Меє Рпе РпПе Гец Меєс Аза Уаї Уаі ТП щу 1 5 19 15 уаї1ї Авп о бБехт сіц Уаі сіп Уаі СсСіп сбіп бек біу Аїа сіц ІТец Уаї Гуз 20 25 30
Рто с1у Аїа бек Уаі1і пув Пец бет Сув ТПтІ Аїа бек сіу Робе пув Ше 35 40 45 уз Авр ТПг Тут І1е Нів Тгр їец Пув сіп Агд Рго сі Сіп с1у ТГец 50 зо бо біц ТеЕр Іїе с1у Агуд І1їе Авр Рго Аїа Авп с1іу Авп ТПг Іїе Тут 01У 65 70 75 80 зек гув Рпе сіп с1і1у пув Аїа ТПтІ Іїе ТПг Аїа Авр ТПтї бек 5ег Авп 85 30 35
ТПх Аїа Тут І1е Сіп Гей бегт бБет Пец ТПтІ бет б1у Авр ТПх Аїа Уаї1ї 1600 195 110
Тук Рпе Сув Аїа сСіу Тухк Уа1і Тгр Рпе Аїа Тут Тгтр с1у сіп с1у ТЕПкК 115 120 125 теп Уаії ТПт Уаї бек Аза Аза пувз ТПхг ТПг Рго Рго бБеїт Уаі1і Ропе Рго 130 135 140
Теч Аї1а 145 «2105 101 «2115 453 «2125 ДНК
«213» Штучна послідовність «223» ДНК послідовність 2 МН антитіла 13184 «4005 101 асгдадассдеЕсс гдчЧудссусСі сЕСССдсстд дсдасаєєсс саадссдеЕдс сседеЕсссад бо дЕЧдсадстда адсадссадудд асстадсста деЕдсадссс сасададссе десссагбаасс 120 гдсасадеЕсс сртдЧдеЕсссесс аєсаастадс саєддеєдрас ассдддсєєс ссадеЕсссса 180 ччааадддеіс гдчадсдодсі доаодачдечаса сддачадчсд даадсасада стасааєсдса 240 дсСЕЄссаврдеі ссадчасодад сассассаад дасаасесса ададссаадс єЕСсСЕЕесСааа 300 асдаасадсс гдсаадссда Єдасасрдсс асбагасвтасс дсдссааааа Єєдв9ввчачсає
З6о чаєддеЕсасе додддаєєвдс єтасеєддддс саадддасес гдаєсастдеЕ сЕСТтдсадад 420 адеЕсадессє ЕСсСссааасде сеЕсСсСсссстіс даа 453
Зо «2105 102 «2115 151 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність 2 УН антитіла 13184 «4005 102
Меє Аїа Уаї Гец сіу Гец Гецп РпПе Сув Ггецп Уаі! ТПт Рпе Рко бек Сув 1 5 19 15 уаї Гей бек сіп Уаі сіп гец пув біп бек біу Рго бБет Гец Уаї сіп 20 25 30
Рго Бек біп бек ТГецп бег Ії1е ТПт Сув ТПкт Уаії бек с1іу РпПе бег ГІец 35 40 45
ТПг бек Тук сіу Уа1ї Нів Тгр Уа1і Агд сіп бБег Рго с1у Ппув С1у Іец зо бо біц Тер їец с1у Маі Іїе Тгр Акд сСіу Сіу бБет ТПг Авр Тут Авп А1а 50 65 70 75 80
Аза Рпе Мес бБегт Акд Гец бет І1е ТПї Гуз Авр Авп бет пув бет біп 85 30 35 уаї Рпе Рпе Гуз Меє Авзп бет Гец біп Аїа Авр Авр ТПтІ Аїа І1е Туг 1600 195 110
Тук Сув Аїа гув Авп Тгр сіц Тут Авр сіу Тут Тгр сіу Рпе Аїа Туг 115 120 125
ТЕр сі1у сіп с1у ТПїх Ггецп Уа1і ТПх Уаії бБет Аїа сі бек сіп бек РіПе 130 135 140
Рго Авп Уаі Рпе Рго Іецй с1ц 145 150 «2105 103 «2115 120 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність 2 варіабельного домену УН антитіла 13184 «4005 103 сбіп Маії сбіп Гец Гпув сіп бет сіу Рко бБеїт Гей Уаії біп Рго бБет біп 1 5 10 15 зет Гей бБет Іїе ТПх Сув ТПг Уаії бек сіу Рпе бБет Гецп ТПтг бек Туг сСіу Маї Ніз Тер Уаї Агд Сіп бегт Рго СсС1у Гуз с1у Гц біц Тгр Ієц сіу Маії Іїе Тгр Агд сіу сіу бБет ТПІ Авр Тут Авп Аїа Аїа Рпе Меє 20 50 55 бо зек Акд Гецп бек Іїе ТПх пув Авр Авп о бБет КГув Бех сіп Уа1і Ропе РіГе 65 70 75 80
Туз Меє Авзп бет Гей біп Аза Авр Авр ТПІ Аїа І1їе Тут Тук Сув Аїа 85 Зо 95 25 Тув Авп Тгтр біц Тут Авр с1у Тут Тгр Сіу Рпе Аїа Тут Тгтр С1у сіп 100 105 110 сіу ТПг Гей Уаії ТПт Уаї бет А1а 115 120 зо «2105 104 «2115 8 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність 35 «2205 «223» СОРВ1 послідовності 2 УН антитіла 13184 «4005 104 сіу Рпе бБет Гей ТПт бБетг Тут с1У 40 1 5 «2105 105 «2115 7 «2125 РЕТ 45 «213» Штучна послідовність «2205 «223» С0В2 послідовності 2 УН антитіла 13184 «4005 105
І1їе Тгр Агд сіу сіу бБет ТПг 1 5 «2105 106 «2115 14 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність
«223» СРВЗ3 послідовності 2 УН антитіла 13184 «4005 106
Азїа гув Авп Тгр Сіц Тут Авр с1у Тут Тгр б1у Рпе Аїа Туг 1 5 19 «2105 107 «2115 417 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» ДНК послідовність 3 УН антитіла 13184 «4005 107 асддадсадедд Есасадддді саасссадад деЕЕсадствдс адсадеЕстда дасеєдадсьє бо чЧдЕЧаддссад дддсстсадс саадеЕсдеєсс гдсасадсеЕс сЕддсеЕєсстаа саєсааадас 120 частасаєдс ассрдддєдаа дсададдссе даасадддсес гдвддачсдодає єддаадчасяе 180 чаєсстдсда асддеєаасас сбааасаєрдсесс ссдаадеЕсс аддасааддс састаєаась 240 чдсадасасає ссіссаасас адсстассод садсссадса дссеєдасаєс єдаддасасе зо 300 дссасстасєс асЕдеЕдссад аадстаєдає ядЕсСЕСсСтвЯда доадастстасвд дддссааддс
З6о ассасеєстсса садеЕссссес адададссад сс ссссаа асдеЕсьсссс ссесдвад 417 «2105 108 «2115 139 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність 3 УН антитіла 13184 «4005 108
Меє Аїа Уаї Уаії ТПт сіу Уаі Авп бек бі Уаії біп їец сбіп сбіп 5бег 1 5 19 15 с1у Аїа бі Гец Уаі Агку Рго б1іу Аїа бБег Уаі1ї Пув Гей бек Сув ТЕГ 20 25 30
А1ї1а бек сС1у Робе Авп І1е Гув Авр Азр Тут Меє Нів Ткгр Уаї Ггув б1п 35 40 45
Атуд Ргто біц сбіп сіу Ге сіц Тктр І1е С1у Агу Іїе Авр Рго Аїа Авп 50 зо бо с1у Авп ТПтІ пув Тут Аїа Рко пув Рпе біп Авр Гуз Аїа ТПтІ Іїе ТПг 65 70 75 80
А1а Авр ТПт бБет бБет Авп ТПтІ Аїа Тут Гей біп Гец бБет бБет Гец ТПг
85 Зо 95
Ззек 61 Авр ТПх Аїа Уаі1 Тук Тугкт Сув Аза Агд бБеїт Тут Авр с1у бек 100 105 110 теп с1у Авр Тут Тгр біу біп біу ТПк ТПт Гец ТПт Уаї бек бек б1ц 115 120 125
Ззек біп бек Рібе Рго Авп Уаі Рпе Рго ГІец сі1ц 130 135 «2105 109 «2115 118 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» послідовність 3 варіабельного домену УН антитіла 13184 «4005 109 сі Маї біп Гец сіп сіп бехт с1у Аї1а сій Гей Уаі Агду Рго С1у А1а 1 5 10 15 зек Уаії пув Пец бек Сув ТПг Аїа бБет сіу Рпе Авп І1е Гуз Авр Авр 20 25 30
Тук Меє Нів Тгр Уа1ї гув бі1іп Агд Рго біц Сіп С1у їец Сс1цп Тгр Ії1е 35 40 45 сб1у Акуд Іїе Авр Рго Аїа Авп о сіу Авп ТПт Гуз Тут Аїа Рго Пув РІПе 50 55 бо біп Авр Ггув АТїа ТПтІ Іїе ТПтІ А1їа Авр ТПтї бет бет Авп ТПтІ Аїа Туг 65 70 75 80 теп сіп Гец бет бет Гей ТПтї бек бі Авр ТПтІ Аїа Уаї Тут Тук Сув 85 Зо 95
А1а Акд бет Туг Авр с1у бек Іец С1у Авр Туг Тгр С1у с1іп С1у ТЕГ 100 105 110
ТпПЕ Гец ТПт Уаї бек 5бег 115 «2105 110 «2115 8 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» СОРВ1 послідовності 3 УН антитіла 13184 «4005 110 сіу Рпе Авп Іїе Гув Авр Авр Туг 1 5 «2105 111 «2115 8 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» С0В2 послідовністі 3 УН антитіла 13184 «4005 111
І1е Авр Рго Аїа Авп сб1у Авп ТПкК 1 5
«2105 112 «2115 11 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» СРВЗ3 послідовності 3 УН антитіла 13184 «4005 112
А1а Акд бет Тут Авр сі1у бек Іец С1у Авр Туг 1 5 19 «2105 113 «2115 498 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» ДНК послідовність УК антитіла 13184 «4005 113 асдаадсвдс стадстаддсєс чЧЕЧОЧЕЧССТЧЯЇ асдеЕсСЕдда ЕССсССсСЕДДСЕЕС садсадедає бо дсЕЧдДЕдЕсда сссааасьсс асссеЕссстд сстдессадес Егсддадаєса адсстссатєс 120 гсСЕєдсасає стадесадад ссеЕсдеЕасас адеаасддаа асасстаєєс асасвєдаєсас 180
Зо сгЕдсадаадс саддссадесс сссааадссс сеЕдасєстаса аадеєеЕсссда ссчаєсесессь 240 чаддЕсссад асаддсссад єддсадсдда ссаддаасад ассеєсасасо саєдаєсасс 300 ачадсддада ссчадчассеі доаодадеЕссає сєсстЕдсЕССС ааадеЕссасеіс єдеЕссс9асао
З6о асЧдЕссдчсд даддсассаа дсгддаадес ааасдддстд аєдссдсасс аастдтассс 420 арсеЕссссас саєсєссадсда дсадесвєааса ссеЕдддаддед ссусадессуає дсдсессссв 480 аасаасесстя ассссааа 498 «2105 114 «2115 166 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність УК антитіла 13184 «4005 114
Меє Гпув Ге Рго Уаі Акд Гец Гец Уаії Гей Мес Рпе Тгр Ії1е Рго А1а 1 5 19 15
Зек бек Бек Авр Аза Уа1і їпецп ТПг біп ТПтг Рго Гецп бек Гецп Рко Уаї1ї 20 25 30 зет Ггец бі1у Авр сбіп Аїа бетг І1е бек Сув ТПт бБет бек сіп бБег ГІец 35 40 45
Ууаї Нів бек Авп с1у Азп ТПг Тут їец Нів Тгр Тут їец с1іп Гув Рго 50 зо бо сіу біп бБет Ргто Гув Гец Гец І1е Тухк Гпув УМаії бБег Авр Акд РПе 5ег 65 70 75 80 сіу Маі Рго Авр Агуд Рпе бет сіу бБет біу бБет б1у ТПтІ Авр Рпе ТПг 85 30 35 теп Меє І1е ТПІ Акд Уаі Сбіп Аїа біц Авр Гец сіу Маї Тут РПе Сув 1600 195 110 зетк біп бБет бет Гецп УМа1і Рко Тгр ТПтї Рпе сіу сіу б1у ТПкг Гув Гец 115 120 125 сі Маі гув Агтд Аїа Авр Аза Аза Рго ТПтІ Уаї бБегт Іїіе Рпе Рго Ркго 130 135 140
Зек бек бі біп Гец ТПт бек с1і1у с1у Аїа бек Уаі1 Уа1 Сув Ріе Гей 145 150 155 160
Авп о Авп о Рпе Тут Рко Гуз 165 «2105 115 «2115 452 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205
Зо «223» ДНК послідовність 1 УН антитіла 131Е8 «4005 115 асгдадассдчеЕсєє єчдсоддссдус сЕСССдсстд дсдасаєєсс саадстдедес сстаєсссад бо чЧЕдсадседа адсадссаад ассрддссса деЕдсадсссо сасададссої деЕссаєссасс 120 гдсасадеЕсе сртдЧдеЕсссесс арсасстаас гтаєддеєдврас ассдддсєс ссадсстсса 180 ччааадддеіс гдчадсдодсі доаодачечаса сдодадсдаєд даадсасада стасааєсдса 240 дсЕсссааає ссадасрдад сассадсаад дасаасссса ададссаадеЕ ЄЕЕсСеЕстааа 300 асдаасадсс гдсаадссда сЄдасасадсс асбагасвтасс дсдссадааа ЄЕЕЕсвасадве
З6о аадтасчассі асдстаєсдда стассдддЧдЕ сааддаассо садеЕсассдс сеЕссЕСадсс 420 ааггасаасас ссссарфссуєр сеЕрссссстдд де 452 «2105 116
«2115 150 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність 1 УН антитіла 131Е8 «4005 116
Меє Аїа Уаї Гец сіу Гец Гецп РпПе Сув Ггецп Уаі! ТПт РпПе Рго 5бет Сув 1 5 19 15 уаї Гей бек сіп Уаі сіп Гецп пув Сіп бБег Агуд Рго біу Рго Уаї сіп 20 25 30
Рко Бек біп бек Гей бек Іїе ТПтІ Сув ТПт Уаі1ї бек с1у РоПе бБег Гей 35 40 45
Рго Авп Тут СсС1іу Уа1ї Нів Тгр Уа1і Агуд сбіп Рго Рго СсС1у Пув С1Уу Гец 50 зо бо біц Тер Гец с1у Маії Іїе Ткр бет СсСіу біу бБет ТПтІ Авр Тут Авп А1а 65 70 75 80
Аза Рпе Гпув бБет Акд Гей бек І1їе бБет Гув Авр Авп бБет пув бет біп 85 30 35 уаї Рпе Рпе Гуз Меє Авзп бет Гец біп Аза Авр Авр ТПтІ Аїа Ії1е Туг 1600 195 110
Тук Сув Аї1а Акд Авп Рпе Тут бек Ппув Тут Авр Тут Аїа Меє Авр Тук 115 120 125
Тер с1у сіп бі1іу ТПтї бек Уа1! ТПг Уаії бБет бБегт Аїа Гпув ТПтї ТПкК Рго 130 135 140
Рго Бек Уаі РпПе Рго Гец 145 150 зо «2105 117 «2115 411 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» ДНК послідовність 2 УН антитіла 131Е8 «4005 117 агдеЕссеЕЕсЕ єддсадсаас адсстасаддеЕ десЕссасессс аддеЕссаасоі дсадсадссь бо даЧдЕСЕЧЯЧЕЯдДсС ЕЯдЧасдаддес єддадсесса деЕдаадстдЕ сссдсааддс ЕЕСсддстас 120 асаєссасса дстассддає дсасєдддед аадсададдс сддадасаадд ссЕєЄЧдачед 180 асєддаааса єсааєссстаа садсддрадеЕ асеаасваса асдачаадьс саадддсаад 240 дссасаседа ссдсадасас арсссссадс асадсстаса гддаєсєсссад садсстдаса 300 гЕсСЕЧЧадчасеі стдсддеЕсса свгассдсдса ачассддаєд ассассдддда ссааддсасс
З6о асЕсссасад ЕСЕСсСсЕСсааа чадссадссс сссссасссу єсСеЕссссссЕ 9 411
«2105 118 «2115 137 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність 2 УН антитіла 131Е8 «4005 118
Меє Рпе Рпе Іїєц уУаї Аїа ТБгІ Аїа ТПх сСіу Ууаї Нів бБет сбіп Уа1ї сб1іп 1 5 19 15 теп сіп сіп Рко сі1у бБет Уаі гец Уаі Агд Рго сбіу Аїа бБет Уаї1ї Гуз еп бек Сув ГПув Аїа бек бСіу Тут ТПк Рое ТПг бег Тут Тгр Меє Ніз
ТЕр Уаі пув сіп Агд Рго б1у біп с1у ей бі Тгтр І1їе с1у АвБп Ше бо 20 АвпоРго Авп обет Сіу бБет ТПї Авп Тут Авп обі пув Рпе ув с1у Гувг 65 70 75 80
А1їа ТПтІ Ге ТПт Уаії Авр ТПтІ бет бБет бек ТПтІ Аїа Тут Меє Авр Іец 85 30 35
Зек бек Гей ТПх бек біц Авр бБегт Аїа Уаі Тухк Тук Сув Аїа Аг9д Гей 25 1600 195 110 с1у Авр Тут Ттр сіу сіп сіу ТПтї ТПтї Гей ТБт Уаї бБет бет КГув бег 115 120 125
Сіп бек бек Рго бБет Уаі РПе Рго ГІец 130 135
Зо «2105 119 «2115 435 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність 35 «2205 «223» ДНК послідовність 3 УН антитіла 131Е8 «4005 119 40 ЧСЕЧФЕСЕСУОД ЗФУОСЕДСЕСЕЄ стдсстудЕеЕЄ дсаєєеєссаа дсЕдеЕдЕСсСсСя дЕЕсссадчаєда бо садссдаадч адссаддасс сбдодасстЕддсд дсдсссесас ададсстдеЕс саєсасесдс 120 45 асЕдсссстоа ддаєсеЕсСаєє аассадстає ддеЕдсасасеі додадЕєсдсса дссоссадда 180 аадддЕстда адсдодссддоа адсааваєсдд дсЕддсддаа дсасаааєста саассоддсесе 50 240 сесаєдссса дассдадсаєс садсааадас аасессаада дссааасеЕс сеЕсаааааєд 300 55 аасадеЕстсдс ааассдаєда сасадссаєд гастастдвєд ссададастад саастасеєе
З6о частассддуд дссааддсас сассстсаса дсЕсЕсСсЕСсад ачадесадеЕс сЕєСссааваає дЕСЕсСсСсСссс єСЯдЇТГа 435 «2105 120 «2115 145 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» послідовність 3 УН антитіла 131Е8 «4005 120
А1їа уаії Гец сіу Гец Гец Рпе Сув Гей Уаі Аза Рпе Рго бет Сув Уаї 1 5 10 15
Те бБет сіп Уаі СсСіп Геп гув бі бек б1і1у Рго сб1у Ге Уаі Аїа Рго 20 25 30
Зек біп бек Гей бек Іїе ТПк Сув ТПт УМаї бБет с1у РПпе бек Ггецй Тік 35 40 45 бек Тук біу Уа1! Нів Тгр Уаї Агд Сбіп Рго Рго біу Ппув С1у їец с1ц 50 55 бо
ТЕр Гец сіу Уаі Іїе Тгр Аїа сіу Сіу бБет ТПг Авп Тут Авп 5ехг Аїа 65 70 75 80
Те Меє бБет Акд Гец бек Іїе бек пув Авр Авп бБетї Гуз Бек сіп Уаї1ї 85 Зо 95
Рпе Ггецп Ггуз Ме Авп бек їец біп ТПг Авр Авр ТПтІ Аїа Меїс Тук Тук 1600 195 110
Сузв А1їа Акуд Авр бБет Авп Тут Рпе Авр Тут Тгтр о1у сіп с1у ТПкК Ток 115 120 125
Тецп ТПг Уаї Бек бек бій бек сіп бек РпПе Рго Авп Уа! РоПе Рго Гец 130 135 140 Уаї 145 «2105 121 «2115 115 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» послідовність 3 варіабельного домену УН антитіла 131Е8 «4005 121 сбіп Маії сбіп Гецшц Гпуз сі бек сіу Рго сбі1у Гей Уаі Аїа Рго бет біп 1 5 10 15
Зек Гецп бек Іїе ТПх Сув ТПт Уа1і бек со1у РПпе бБет Гецп ТПхкх бек Тук 20 25 30 сСіу Маї Ніз Тер Уаї Агд Сіп Рго Рго СсС1у Гуз с1у Гц біц Тгр Ієц 35 40 45 сіу Маії Іїе Тгтр Аїа сіу сіу бБет ТПтІ Авп Тут Авп бет Аїа їец Меє 50 55 бо зет Акд Гец бет Іїе бБет Гув Авр Авп бек Ппув бБет біп Уаі1 РпПе Гец 65 70 75 80
Туз Меє Авзп о бет Гей біп ТПх Авр Авр ТПтІ Аїа Меє Тут Тук Сув Аїа 85 Зо 95
Ат Авр бБет Авп Тут Рпе Авр Тут Тгр Сб1у біп біу ТПт ТпПт Іец ТПг 100 105 110 уаї бек 5Бекг 115 «2105 122 «2115 8 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» СОРВ1 послідовності 3 УН антитіла 131Е8 «4005 122 сСі1у Робе бет Іец ТПг бБег Тухк С1У 1 5 «2105 123 «2115 7 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» С0В2 послідовності 3 УН антитіла 131Е8 «4005 123
І1їе Тгтр Аїа сіу сіу бБет ТПг 1 5 зо «2105 124 «2115 9 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» СРВЗ3 послідовності 3 УН антитіла 131Е8 «4005 124
Аза Ат Авр бБет Авп Тут Рпе Авр Туг 1 5 «2105 125 «2115» 489 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» ДНК послідовність УК антитіла 131Е8 «4005 125 асдчаьсеЕссададсдсачає сеЕсСадсесс ссдссааєса дсдсссісадс саєааєдесс бо ачадчачааа асдсесссас ссадссьсса дсаассарде ссдсаєсеєсс аддддаааад 120 дЕсассаєда ссрдсадсдс садсссаадеЕ дсаадсвсаса сбдсассддса ссадсадаад 180
Есаадсассо сссссааасс седчаєєссає дасасаєсса аасеЕддсеЕес єддадессса даЕСсСдсЕссСа деддсадеду дЕСЕддааас єсСттасссьс ссасдаєсад садсаєсодад 300 дсЕЧдЧаачаєсч Есодссассса сртасЕдеЕссє садддачадсд ддсасссасо сасдеЕєсддас
З6о
Есддддасаа адссоддаааєс аааасдддсЕ даєдссдсас сааседсаєс сассевссса 420 ссаєссадсд адсадессаас аєстдодаддеЕ 6 дссесадесд уЕдЕдсЕеЕссес даасаассс 480 тассссааа 489 «2105 126 «2115 163 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність УК антитіла 131Е8 «4005 126
Ме Авр Рпе сіп Уаї сСіп І1їе Ріре бек Ріре Іїец їец І1е 5бег А1їа 5ег 1 5 19 15 уаї Іїе Мес бБегт Акд сіу с1іц Авп Уаії Гей ТПт сіп бБегт Рго Аїа І1е 20 25 30
Меє бБег Аїа бБет Рго сіу сіц пузв Уа1і ТПх Мес ТПтІ Сув бБет Аїа 5ег 35 40 45 бек бек Маї бБет Тук Меєсє Ніз Тгр Тут сіп сб1іп Гуз бек бетг Тртг бек 50 зо бо
Рко пузв Гей Тгр Іїе Тухк Авр ТПт бБег пув Гец Аїа Бек сіу Уаі1ї Рго 65 70 75 80 сС1у Акд Ррпе бек Сіу Бек Сіу бек С1у Авп бек Тут бек Гец ТіПг І1е 85 30 35
Зек бек Меє бі Аїа бій Авр Уаі Аїа ТПт Тухк Тухк Сув Рпе с1іп ШУ 1600 195 110 бек бі1у Тук Рго Ггецп ТПх Рпе сСіу бБет б1у ТПжї Кпув Гей сі І1їе Гуз 115 120 125
Атуд Аза Авр Аїа Аза Рко ТПтІ Уаії бБет І1ї1е Рібе Рго Рго бет бет б1ц 130 135 140 біп Гей ТПт бе с1у с1у Аїа бек Уаі1і Уа1 Сув Рпе Гей Авп Авп РІе 145 150 155 160
Тук Рго Гув «2105 127 «2115 453 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205
«223» ДНК послідовність УН антитіла 131НІ1 «4005 127 асгдадассдеЕсс ЕдЧЧудсСусСЕ сЕСССдссСтд дсдасаєєсс саадстдедес сстаєсссад бо чЧЕдсадседа адсадссаддд ассрддссста дсдсадсссо сасададссої деЕссаєсасс 120 гдсасадессеЕ сруддеЕсссеЕс ассаастадс тгасддеЕдстас астдддессу ссадессьсса 180 ччааадддеіс гдчадсдодсі додачечаса сддадсдаєд даадсасада стасааєсдса 240 дсСЕЄссаває ссадчассдад сассадсаад дасаасреєсса ададссаадс єЕСсСЕЕесСааа 300 асдаасадсс гдсаадссда сСдасасадсс абасгасєвтасе дсдссадаєс єРаєсєдаєсас
З6о часдвачададч деЕсасессда свтассддддс сааддсасса сісеЕсасадс сЕССЕСадад 420 адесадеЕсст гсссаааєдеЕ сеЕссссссес деа 453 «2105 128 зо «2115 151 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» УН послідовність антитіла 131Н1 «4005 128
Меє Аїа Уаї Гец сіу Гец Гецп РпПе Сув Ггецп Уаі! ТПт РпПе Рго бет Сув 1 5 19 15
УуУаї Пец бехт сіп Уа1ї сіп теп Ггув Сіп бБехг СсС1у Рго Сс1у Іец Уа1! сіп 20 25 30
Рко Бек біп бек Гей бек Іїе ТПтІ Сув ТПт Уаі1ї бек с1у РпПе 5бБекг Іеєц 35 40 45
ТПг бек Тук сіу Уа1ї Нів Тгр Уа1і Агд сіп бБег Рго с1у Ппув С1у Іец зо бо біц Тер Гец с1у Маії Іїе Ткр бБет сСіу біу бБет ТПтІ Авр Тут Авп А1а 65 70 75 80
Аза Рпе Іїе бБег Акд Гец бет І1е бБет Гуз Авр Авп бет пув бет біп 85 30 35 50 Ууа1ї Рпе Рпе пув Мес Авп о бегт Гецп сіп Аза Авр Авр ТПгІ Аїа І1ї1е Туг 1600 195 110
Тухк Сув Аї1а Акд бБет Тут Авр Тут Авр б1у Агд с1у Тут РПпе Авр Тук 115 120 125
ТЕр сі1у сіп с1у ТПїх ТБїх Ггецп ТПт Уа1і бек бБет бі бек біп бек РіПе 130 135 140
Рго Авп Уаі РпПе Рго ГІец Уаї 145 150
«2105 129 «2115 120 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» послідовність варіабельного домену УН антитіла 131НІ1 «4005 129 сСіп Ма1! сіп Пец пув сС1іп бек с1у Рго с1у їец Уа1 Сіп Рго бек с1іп 1 5 10 15
Зек Гецп бек Іїе ТПх Сув ТПт Уа1і бек со1у РПпе бБет Гецп ТПхкх бек Тук 20 25 30 сСіу Маї Ніз Тер Уаї Агд Сіп бегт Рго СсС1у Гуз с1у Гц біц Тгр Ієц 35 40 45 сіу Ма1ії Іїе Ттр Бех сіу сіу бБет ТПтІ Авр Тут Авп Аїа Аза РпПіе Іїє 50 55 60 зек Акд Гецп бек Іїе бек пув Авр Авп о бБет КГув Бех сіп Уа1і Ропе РіГе 65 70 75 80 пув Мес Авп бБетг їец Сіп Аїа Авр Авр ТПІ Аїа І1е Тут Тук Сув А1а 85 90 95
Атуд бБет Тут Авр Тут Авр с1іу Акд сСіу Тух Ріе Авр Тут Тгтр С1у сіп 100 105 110 сіу ТПг ТПт Гецп ТПт Уаї бек 5бег 115 120 «2105 130 «2115 8 «2125 РЕТ
Зо «213» Штучна послідовність «2205 «223» СОРВ1 послідовності УН антитіла 131Н1 «4005 130 сіу Рпе бБет Гей ТПт бБетг Тут с1У 1 5 «2105 131 «2115 7 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» С0В2 послідовності УН антитіла 131НІ1 «4005 131
І1е Ткгр Бек сіу сіу бБет ТПг 1 5 «2105 132 «2115 14 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» СРВЗ3 послідовності УН антитіла 131НІ1
«4005 132
Аза Атуд бБет Тут Авр Тут Авр с1у Акд сі1у Тут РпПе Авр Туг 1 5 19 «2105 133 «2115 486 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» ДНК послідовність 1 МК антитіла 131НІ1 «4005 133 асєчадеЕдеЕдс єСасеЕсаддес сстдддаєсд сЕдстоЯсвдеЕ ддасеЕвасадда єдссадаєсве бо часаєсссада єдасесадесс сссадссоісс сЕдЕСсдсає седеЕдддада аассдесасс 120 аєсасаєдеЕс дадсаадеєда дааєдеЕсєстас адастаєсстад саєддсаєса дсададасад 180 ччаааарссс сссадсссс ддссстасраде дсаааавассо гадсадаадд єЄдсдссаєса 240 аддеЕссадесд дсадедчдасєс аддсасасад ЄсЕЕсСсссда адчаєсаасас сстудсадссь 300 чаачаєсеЕсд ддасеЕсаєса сеЕдссаасає саєтаєааса сіссЕССЄССас дЕЄсСЯДдЕдсе зо З6о чадассаадс гдчдадссдаа асдддседає дсеЕдсассаа сідваєсссає сеЕссссасса 420
Ессадедадс адеЕсаасаєс єддаддаєдсес ксадеЕсудрдеЕ дсЕссеЕсдаа саасесстас 480 сссааа 486 «2105 134 «2115 162 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність 1 УК антитіла 131Н1 «4005 134
Меє бБет УМаії Ге ТПт сіп Уаії Ггец сі1у Ггеп гей Гецп Ге Ткгр Гецп ТПг 1 5 19 15 с1у Аїа Агтуд Сув Авр І1е сіп Меє ТПїІ бСіп бет Рго Аїа бет Іец 5бБег 20 25 30
А1а Бек Уа1і сС1у сіц ТПх Уа1! ТІ І1їе ТБг Сув Акд Аїа бек б1цй Авп 35 40 45 уаї Тут Агуд Тут Гец Аїа Ткр Тут Сіп біп Агд біп сб1іу Ппув бет Ркго 50 зо бо сіп їей Гей Маії Тук бБехт Аїа пув ТПїІ Гей Аїа сбіц сіу Уаії Рко 5ег 65 70 75 80
Атуд Рпе бБегт сіу бБет сіу бБет с1і1у ТПї біп Рбе бет Гец пув Іїе Авп 85 Зо 95
ТВтІ Гец біп Рго бі Авр Робе СсСі1іу ТПт Тухк Туг Сув СсСіп Нів Нів Туг 100 105 110
АвпоТПтІ Рго Гец ТПтІ Рпе сіу Аї1а сСіу ТПх гув гец біц їец Гув Акгд 115 120 125
Аза Авр Аїа Аза Ркго ТПтІ Уаї бек Іїе Рпе Рго Рго бБет бБет біц сіп 130 135 140
Те ТПт бБет сі1у с1у Аїа бек Уаі1 Уа1 Сув Рпе Гец Авп Авп Ропе Тук 145 150 155 160
Рко Гуз «2105 135 «2115 107 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» послідовність 1 варіабельного домену УК антитіла 131НІ1 «4005 135
Авр Ії1е сбіп Меєс ТПг біп бег Рго Аїа бБег Гей бек Аїа Бех Уаі У 1 5 10 15 біц Тпг Маї ТПтІ Іїе ТПт Сув Акуд Аїа бек біц Авп Уа! Тут Агд Туг 20 25 30 теп Аїа Ткр Тут Сіп біп Агд біп б1іу Ппув бет Рго сіп Гецп Гей Уаї
Тук бБет Аїа пув ТПїІ Гей Азїа бі біу Уа1 Рго бБет Ат9д Рпе Бех щу бо бек біу бБек біу ТПх біп Рпе бек ІТецй Ппув Іїе Авп ТПт Гей сіп Рго 65 70 75 80 35 сі Авр Рпе с1у ТПтї Тугк Тук Сув СсСіп Нів Нів Тут Авп ТПтг Рго Гец 85 Зо 95
ТПЕ Рпе сі1у Аїа сі1іу ТПї Кпувз ге бі Ггецп Гуз 100 105 40 «2105 136 «2115 6 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність 45 «2205 «223» СОРВ1 послідовності 1 УК антитіла 131Н1 «4005 136 січ Авп Уа1ї Тут Агд Тукг 50 1 5 «2105 137 «2115 З «2125 РЕТ 55 «213» Штучна послідовність «2205 «223» С0В2 послідовності 1 УК антитіла 131Н1
«4005 137 зек А1їа Гуз 1 «2105 138 «2115 9 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» СРВЗ3 послідовності 1 УК антитіла 131Н1 «4005 138 сСіп Нів Нів Тугк Авп ТПг Рго Іец ТПг 1 5 «2105 139 «2115» 486 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» ДНК послідовність 2 МК антитіла 131НІ1 «4005 139 асддаеєсєстса гасддсесс дстаєсдддса ссЕдЧдстассе дсдддадасає єдесдавєдасса бо садестссає ссЕСсСсСтддс єдЕдЕСадса ддададаадд ссастаєдад сердсаааєссс 120 адеЕсачадсс єдДдеЕсСсаасад Саааасссда аадаастасс гддсЕсддеЕс ЕСадсааааа 180 ссаддадсадеЕ сеіЕсстЕдаасе дседаєсстас содддсаєсса стаддаааєс єддддЕССсСЬ 240 чаєсдссєса саддсачсдчд аєссдддаса даєєсссассс єсассаєсад садсдеЕдсад 300
ЧдсЕДЧдаачасс гЕддсадессса свассдсаад сааєсєстаса ассеєдсддас дЕсССЯддсоада
З6о ддсассаадс сддаааєсаа асдддседаєсє дстдсассаа седстаєссає серсссасса 420
Ессадесдадс адссаасаєс сдодаддедсс ссадссЧдрдеЕ дссЕСеЕсдаа саасеЕестас 480 сссааа 486 «2105 140 «2115 162 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність
«223» послідовність 2 МК антитіла 131Н1 «4005 140
Меє Уаї Ге Іїе Тгр Гец Гец Гецп Тгр Уаі бет б1іу ТПтг Сув О1Уу Авр 1 5 10 15
І1ї1е Маії Меєсє бБет сіп бет Рко бБетї бек ге Азїа Уа! бБет Аїа сС1у с1ц 20 25 30 пув Ма1 ТПг Меєс ет Сув Ппув бек бБетг біп бек Гей Рпе Авп бБетг Гувг 35 40 45
ТПЕ Акуд пув Авп Тут Гей Аза Тгр Рпе сіп сбіп Гув Рго сіу сіп бек 50 55 бо
Рто сбіп Гей Ггецп Іїе Тухк Тгр Аїа бБег ТПтІ Агуд Гуз Бек сіу Уаі1ї Рго 65 70 75 80
Авр Атуд Рпе ТПт сіу бБет сіу бБет біу ТПх Авр Рпе ТПтІ Іец ТПтІ І1е 85 Зо 95
Зек бБехт Уаії біп Аїа біш Авр Гей Аїа Уаї Тут Тут Сув Кпув сіп бек 100 105 110
Тут Авп оТїец Тгр ТПк Рпе сі1у сСі1іу с1у ТПІ Пув теп сі І1е Гуз Агд 115 120 125
Аза Авр Аїа Аза Ркго ТПтІ Уаї бет І1е Рібе Рго Рго бБет бБет біц сіп 130 135 140
Те ТПт бБет сі1у с1у Аїа бек Уаі1 Уа1 Сув Рпе Гец Авп Авп Ропе Тук 145 150 155 160
Рко Гуз «2105 141 зо «2115 112 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» послідовність 2 варіабельного домену УК антитіла 131НІ1 «4005 141
Авр Іїе Маї Мес бБет сіп бет Рко бБетї бБеїт гей Аїа Уа! бБет Аїа 01Уу 1 5 10 15 сі пув Ма1ї ТПг Мес бБет Сув КГув бек бБетг біп бек Гей Рпе Авп б5ег 20 25 30
Туз ТПтІ Акуд пув Авп Тут ге Аза Тгр Рпе сіп сбіп Гуз Рго с1у сіп 35 40 45 бек Рго бі Ггецп геп Іїе Тухк Тгтр Аїа бБег ТПІ Агд Гуз бек с1і1Уу Уаї бо
Рго Авр Агуд Ропе ТПх біу бек сбіу бек С1у ТПїІ Авр Рпе ТПх Гец ТіК 65 70 75 80
І1е Бек Бек Уаі сіп Аї1а сі Авр Гей Аїа Уаї Тут Тут Сув КГув сіп 85 Зо 95 50 ет Тут Авп Гей Тгтр ТПг Рпе СсСіу сСіу сіу ТПг Гув Гецп бі1п Іїе Гуз 100 105 110 55 «2105 142 «2115 12 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність
«223» СОРВ1 послідовності 2 УК антитіла 131Н1 «4005 142 біп бек Гей Рпе Авзп бБет Гпув ТПтІ Агкд Гуз АвпоТуг 1 5 19 «2105 143 «2115 З «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» С0В2 послідовності 2 УК антитіла 131Н1 «4005 143
ТЕр А1їа 5ег 1 «2105 144 «2115 8 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» СРВЗ3 послідовності 2 УК антитіла 131Н1 «4005 144 пув Сб1іп бек Тут Авп Гей Тгр ТЕГ 1 5 «2105 145 «2115 440 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» ДНК послідовність УН антитіла 132Н4 «4005 145
Ечадчссудає єсссСсеЕсуєс сеЕсасеєссаа ааддеєдеЕСсСса дЕдЕЧЧаадед аадсеЕдЧчсд бо адЕСтдддадуаа аддсестадед аадсстддад ддіссстдаа асісссстує дсадссесту 120 чаєєсасеЕсс садсаасстає дссасдеЕссЕ доддеЕссдсса дааєссддсо аачаддссд 180 ачдеЕдддссдс аассаєсстадче адсдЧчдеЕддед ссаасаєєса стаєссадас адсдеЕдаад 240 чдссдаєссає сассеЕссада дасааєдсса ддаасасссє дсассідсаа аєчадсадес 300
ЕчаддеЕседа ддасасддсс аєдстаєвтасеЕ дсдсаададча счастасєєс аассасессяе
З6о ччЕЕсЯдсЕса ссддддссаа ддадасеЕсссд ссасрдеЕссс гдсадссааа асаасадссс саєсуддЕСЕЕ ссссстддса 440 «2105 146 «2115 146 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність УН антитіла 132Н4 «4005 146
Ззек Тгтр Уаі Рібе гец Уа1і! їГецп Іїе їей Ппув с1у УМаі сіп Сув сі Уаї 1 5 19 15 ув Гец Уаї Сі бек сіу с1у сС1у Пец Уа1 Пув Рго сСі1у СсС1у Бек Іец 20 25 30
Туз Гец бБет Сув Аї1а Аїа бек біу Рпе ТПт Рпе бБет Авп Тут Аїа Меї 35 40 45
Ззек Тгтр Уаі Агд біп Авп Рго Аїа їув Агтд їец сі Тгр Уаі Аїа Тік 50 зо бо
І1е Бек бБет сіу с1у Аїа Авп Іїе Тук Тук Рго Авр бБет Уаі Гуз щу 65 70 75 80
Атуд Рпе Іїе Іїе 5егт Акд Авр Авп Аїа Агд Авп о ТПт їец Тут Іецч сіп 85 30 35
Меєс бек Бек Гей Акд бБет біц Авр ТПг Аїа Меїсї Туг Туг Сув Аїа Агд 1600 195 110 сСі1у Авр Тут Рібе Авп Ніз Ріе Тгр Рпбе Аїа Тут Тгр С1у біп с1у ТЕГ 115 120 125 теп Уаії ТПтІ Уаї бБехт Аза Аза пувз ТПх ТПг Аїа Рго 5Беїт Уаі1і Рое Рго 130 135 140
Теч Аї1а 145 «2105 147 «2115 481 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» ДНК послідовність УК антитіла 132Н4 «4005 147 асдаадседс стадстаддсєс ЧчЧЕсЧОЧЕЧССТЧЯ асдеЕсСЕдда ЕССсССсСЕД4ЇСЕЕС садсадесдває бо дЕЕЕсдаєда сссааасссс асрссссстд ссеЕдссадесс Есоддадаєса адссьессаєс 120 гсСЕєЧдсадає сддадеЕсадад сасрсєсдеасає адеаасддаа асасстаєєс адааєсдаєсас 180 сгЕдсадааас саддссадесс сссааадесс седасєстаса аадеЕсссаа ссдаєтєссса 240 чаддЕсссад асаддессад сдодсадсдда ссаддачасад ассеєсасасо саадаєсаас ачачсддадд сеЕдаддаєст ддадааєєстає гасЕдсеЕсєеєс адддеєєсаса ЄДдДЕсссоаг9о
З6о асдЕссддесд даддсассаа дсгддааасс ааасдддстд абдседсасс аастднаєссс 420 арсеЕссссас саєсєссадсда дсадстааса ссеЕддаддаєд ссусадссає дЕдсЕЕсСевд 480 а 481 «2105 148 «2115 160 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність УК антитіла 132Н4 «4005 148
Меє Гпув Ге Рго Уаі Акд Гец Гец Уаії Гей Мес Рпе Тгр Іїеє Рго А1а 1 5 19 15
Зек бек Бек Авр Уа1і пГецп Меє ТПт біп ТПт Рко Гецп бек Гей Рго Уаї1ї зо 20 25 30
Ззек Ггецп б1у Авр біп Аза бек Іїіе бБег Сув Атуд Бет Бек сіп бек Ше
Ууаї Нів бек Авп с1у Авп ТПт Тут Ге біц Тгр Тут Гїеєц с1п Гув Рго зо бо 35 с1у біп Бек Рго Гув РпПе Гец Іїе Тук Кпув Уаі1і бек Авп Агд РПпе 5ег 65 70 75 80 сіу Маі Рго Авр Агкуд Рібе бек сіу бек біу Бех б1у ТПтг Авр Рпе ТПг 85 30 35 теп Ггув І1е Авп Акд Уаі Сі Аза бі Авр їец сіу Іїе Тут Тут Сув 40 1600 195 110
Рпе сСіп сі1у бБех Нів Уа1ї Рго Тгр ТПт Ррбе сС1іу біу с1у ТПг Гуз Іец 115 120 125 січ Іїе гув Агуд Аїа Авр Аїа Аїа Ркго ТПї Уаї бБегт Іїе Рпе Рго Ркго 130 135 140 45 зет Бек біц бСіп Гецп ТПт бек біу сі1у Аїа бек Уаї Уаї Сув РПпе Гец 145 150 155 160 50 «2105 149 «2115» 456 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» ДНК послідовність УН антитіла 133А6 «4005 149 асдаассеєсуч даєсчачаьєс дадссесЕСССЕ Ч9ФЕССЕСЧЯЄЄ гааааддедс ссадеЕдсдад бо чЧЕдаадстач гЕдчадессда аддаддссса дсдаадсстд дадддісссо дааасЕсссс 120
ЕдеЕдсадссе стддаєсссас сЕсСадтраас саєдссаьдеі сЕсдддесєсЯа ссадасосссд 180 чдсдаачдаддс сддадсдддІ сасаассаєс адстадеЕддьдд дсддсаасає сстассатсаса 240 часадесдеда адддссдчасс сассдЕсСссс ададасаасд ссаддаасас ссудвассвд 300 сааасчадса діЕСссдаддсс сдаддасасд дссаєсдваєсс ассдеЕдсаад аддсдастає;
З6о адеЕаасстасс ЕССоЧдЕеЕссддсС свассддддс сааддчасьсс г9дЕСЕСвДЕ сЕСЄСДдаадесс 420 ааггасаасад ссссасфсудеЕ сЕєссссстд дсассе 456 «2105 150 «2115 152 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність
Зо «2205 «223» Послідовність УН антитіла 133А6 «4005 150
Мес Авп Рпе сіу Гец Агуд Пец Уа1ї Рпе Гей Уаії еп Ма1! Гецп гув ШУ 1 5 19 15 уаї б1іп Сув сіц УМаії пув гец Уаі Сі бек біу біу сб1у Іїец Уаї Гуз 20 25 30
Рхто сіу сбіу Бек Ггецп пув пГецй бехт Сув Аїа Аїа Бек с1у Рпе ТПк РіГе 35 40 45
Ззект Авп Тут Аїа Мес бехт Ттр Уаі Агду сіп ТПх Ркго Аїа Гуз Аг9д Гей 50 зо бо біц Тер Маї ТПтІ ТПтІ Іїе бет бет сіу сб1у б1у Авп Іїе Тут Тут ТПг 65 70 75 80
Авр бек Уа1і Ппув сС1у Агкгуд Рпе ТПт Уа! бБег Агуд Авр Авп Аза Агд Авп 85 30 35
ТП Ге Тут Ггец біп Меєс бек бек Гей Агуд бет б1ц Авр ТПтї Аїа Меї 1600 195 110
Тухк Тут Сув Аї1а Акд б1іу Авр Тук бек Авп Тут Рпе Тгр Рпе Аїа Тук 115 120 125
ТЕр сі1у сіп с1у ТПї Гей Уа1і бек Уа1 бек біц Аїа Гуз ТПх ТПх Аїа 130 135 140
Рго Бек Уаі Рпе Рго Гец Аїа Рго 145 150 «2105 151 «2115 498 «2125 ДНК
«213» Штучна послідовність «223» ДНК послідовність УК антитіла 133А6 «4005 151 асдаадседс стадстаддсєс ЧчЧЕсЧОЧЕЧССТЧЯ асдеЕсСЕдда ЕССсССсСЕД4ЇСЕЕС садсадесдває бо чЧЕЕссдаєда сссааасьсс асісеЕссстуд сстдессадес Егсддадаєса адсстссатєс 120 гсСЕєдсадає стадесадад сасрєсдеасає адеааєсддаа асасстаєєс адааєддачсас 180 сгдсадааас саддссадесс єссааадсес седасєстаса аадеЕсссаа ссадаєстсессь 240 чаддЕсссад асаддеєссад сдоадсадсдда ссаддачасад ассеєсасасо саадаєсадс 300 ачадсддадч стчадчассеі доаодадеЕсстає сасЕдсеЕєсс ааддеЕссаса ЕДдЕсСС9ЯС9ао
З6о асЧдЕссддсд даддсассаа дсгддаааєс ааасдддстд аєдссдсасс аастдсассс 420 арсеЕссссас сасєссаддада дсадсвааса ссеЕддчаддаєд ссусадссає дЕдсЕЕсСЕвд 480
Зо аасаасеєсстя асссаааа 498 «2105 152 «2115 166 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність УК антитіла 133А6 «4005 152
Меє Гпув Ге Рго Уаі Акд Гец Гец Уаії Гей Мес Рпе Тгр Іїеє Рго А1а 1 5 19 15
Зек бек Бек Авр Уаі1і пГецп Меєсє ТПтгт Сбіп ТПтІ Рго Гецп бек Гецп Рко Уаї1ї 20 25 30
Ззек Ггецп б1у Авр біп Аза бек Іїіе бБег Сув Атуд Бет Бек сіп бек Ше 35 40 45
Уаї Нів бет Авп с1у Авп ТПг Тут Тецп Сіш Тер Тут Іец Сс1іп Гув Рго 50 55 бо сіу біп бБет Ргто ГПув Гец Гец І1е Тут Гпуз Уаії бБет Авп Агкд РпПе 5ег 65 70 75 80 сіу Маі Рго Авр Агуд Рпе бет сіу бБет біу бБет б1у ТПтІ Авр Рпе ТПг 85 90 35 теп Ггув І1е бБет Акд Уаі сі Аза бі Авр їец сіу УМаії Тут Тук Сув 1600 195 110
Рпе сСіп сі1у бБехт Нів Маії Рго Тгр ТПт Рпбе сС1іу біу с1у ТПг Гуз Іец
115 120 125 січ Іїе гув Агуд Аїа Авр Аїа Аїа Ркго ТПї Уаї бБегт Іїе Рпе Рго Ркго 130 135 140 зехк Агд бі біп еп ТПт бек с1і1у с1у Аїа бек Уаі1 Уа1 Сув Ріе Гей 145 150 155 160
Авп о Авп о Рпе Тут Рго Гув

Claims (9)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб визначення кількості вільного ІІ-18 людини, але не такого ІІ -18 людини, що входить у комплекс, у зразку, який включає виявлення специфічного зв'язування ІІ-18-зв'язувального білка з вільним 1І--18 у зразку, який включає стадії, на яких: а) приводять зразок, який, як передбачається, містить вільний ІІ--18, у контакт із ІІ -18ВР, який специфічно зв'язується з вільним ІІ--18, але не зв'язується з ІІ -18, що входить у комплекс, і який функціонує як захоплювальна молекула для вільного ІЇ--18; б) дають зв'язуватися ІІ -18ВР з вільним ІЇ--18; в) виявляють зв'язування 1-18 з ІІЇ-18ВР і визначають кількість вільного 1-18 у зразку; де ІІ - 18ВР являє собою ІІ--18ВР, як показано в ЗЕО ІЮО МО: 7, або його функціональний еквівалент, або функціональну похідну, або функціональний фрагмент, який зв'язується з вільним ІЇЇ--18, але не зв'язується з ІІ -18, що входить у комплекс, де зразок являє собою рідину організму, вибрану з групи, яка включає рідину бронхоальвеолярного лаважу (ВАГ РЕ), рідини кровоносної системи, секреторні рідини, біопсії та гомогенізовану тканину, зокрема, сироватки, плазми, сечі, сліз, слини, жовчі, поту, продуктів, які виділяються, продуктів, які видихаються, мокротиння, бронхоальвеолярної рідини, секрету сальних залоз, клітинних, залозистих, слизових і тканинних виділень.
2. Спосіб за п. 1, де ІІ -18-зв'язувальний білок (І-18ВР) має послідовність, яка ідентична на 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 або 100 95 послідовності, представленій в 5ЕО ІЮО МО: 7.
3. Застосування ІІ -18ВР в терапевтично ефективній кількості для лікування асоційованого з І/- 18 захворювання або порушення в популяції індивідуумів, у яких виявлені аномальні рівні вільного ІЇ-18 та/"або аномальне співвідношення вільний ІІ -18/І-18ВР в рідинах організму в порівнянні з рівнями в рідинах організму здорового контрольного індивідуума за допомогою способу за п. 1, де вказаний аномальний рівень вільного ІІ--18 в рідинах організму: а) перевищує рівень в рідинах організму здорового контрольного індивідуума на 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 95 або більше ніж на 100 95; і б) становить 25 пг/мл і, зокрема, аж до 10000 пг/мл, у той час як кількість вільного 1-18 у сироватці здорового індивідуума, зокрема здорової людини, становить х4 пг/мл; де ІІ -18- зв'язувальний білок являє собою ІІ -18-зв'язувальний білок, як показано в 5ЕО ІЮО МО: 7, або його функціональний еквівалент, або функціональну похідну, або функціональний фрагмент, який зв'язується з вільним 1-18, але не зв'язується з ІІ -18, що входить у комплекс, де вказане асоційоване з ІІ -18 захворювання або порушення являє собою: (а) захворювання або порушення, вибране із групи, яка включає хронічне обструктивне захворювання легень (СОРБ), зв'язане із трансфузією ушкодження легенях, бронхолегеневу дисплазію (ВРО)), гострий респіраторний дистрес-синдром (АКО5), хворобу Стіла у дорослих, хворобу Стіла у дітей, інтерстиціальну хворобу легенів (І.О), ідіопатичний легеневий фіброз, муковісцидоз, легеневу артеріальну гіпертензію, астму, бронхоектаз, серцеву недостатність, аміотрофічний бічний склероз (А 5), синдром сухого ока (ОЕБ), кератит, виразку й стирання рогівки, неоваскуляризацію рогівки, патологічну внутрішньоочну неоваскуляризацію, ірит, глаукому, дегенерацію жовтої плями, синдром Шегрена, аутоїмунний увеїт, хворобу Бехчета, кон'юнктивіт, алергічний кон'юнктивіт, дерматит повіки, діабет типу 2, хворобу жирної печінки неалкогольної групи (МАРІО), стеатогепатит, трансплантацію солідного органа й гематологічну трансплантацію, ушкодження, викликане ішемією-реперфузією, сімейну середземноморську лихоманку, періодичні синдроми, асоційовані з рецептором 1 фактора некрозу пухлини, кріопірин-асоційовані періодичні синдроми лихоманки, гіпер-І(9О-синдроми, подагру, синдром Шнітцлера, гранулематоз Вегенера, який також називається гранулематозом з поліангіїтом (ОРА), тиреоїдит Хашимото, хворобу Крона, неспецифічний виразковий коліт, зв'язані з імуноглобуліном-4 (Ід04) захворювання й терапії на основі стовбурових клітин; та/або (б) індуковане вірусною інфекцією; та/або
(в) індуковані І--18 системні прояви запалення і асоційованих супутніх захворювань, вибраних із групи, яка включає емфізему, запалення тканин, деструкцію тканин, резекцію легені, зникнення судин, апоптоз ендотеліальних клітин, метаплазію слизової оболонки, гіпертрофію серця, зниження рівня МЕСЕ у тканині легень, втрату легеневих судин, мускуляризацію легеневих судин, ремоделювання судин, відкладання колагену в легенях, наявність патологічних шарів еластину в легенях, фіброзне ремоделювання дихальних шляхів, збільшення повітряного простору, хронічне ремоделювання дихальних шляхів і легеневих судин та/або зниження легеневої функції.
4. Застосування фармацевтичної композиції для лікування асоційованого з ІЇ/-18 захворювання або порушення у популяції індивідуумів, у яких виявлені аномальні рівні вільного 1-18 та/або аномальне співвідношення вільний ІІ-18/І-188Р в рідинах організму в порівнянні з рівнями в рідинах організму здорового контрольного індивідуума за допомогою способу за п. 1, або який схильний до розвитку такого захворювання або порушення, де зазначена композиція містить ІЇ-- 18ВР, як показано в ЗЕО ІЮО МО: 7, або його функціональний еквівалент, або функціональну похідну, або функціональний фрагмент, який зв'язується з вільним ЇЇ -18, але не зв'язується з ЇЇ - 18, що входить у комплекс, у профілактичній і/або терапевтично ефективній кількості, і фармацевтично прийнятний носій та/або ексципієнт і де вказані аномальні рівні вільного ІІ-18 в рідинах організму: а) перевищують рівень в рідинах організму здорового контрольного індивідуума на 5, 10, 20, 30, 40,50, 60, 70, 80, 90, 100 95 або більше ніж на 100 965; і б) становлять 25 пг/мл і, зокрема, аж до 10000 пг/мл, у той час як кількість вільного 1-18 у сироватці здорового індивідуума, зокрема здорової людини, становить х4 пг/мл; де вказане асоційоване з ІІ -18 захворювання або порушення являє собою: (а) захворювання або порушення, вибране із групи, яка включає хронічне обструктивне захворювання легень (СОРО), зв'язане із трансфузією ушкодження легенях, бронхолегеневу дисплазію (ВРО), гострий респіраторний дистрес-синдром (АКО5), хворобу Стіла у дорослих, хворобу Стіла у дітей, інтерстиціальну хворобу легенях (І.О), ідіопатичний легеневий фіброз, муковісцидоз, легеневу артеріальну гіпертензію, астму, бронхоектаз, серцеву недостатність, аміотрофічний бічний склероз (А 5), синдром сухого ока (ОЕБ), кератит, виразку й стирання рогівки, неоваскуляризацію рогівки, патологічну внутрішньоочну неоваскуляризацію, ірит, глаукому, дегенерацію жовтої плями, синдром Шегрена, аутоімунний увеїт, хворобу Бехчета, кон'юнктивіт, алергічний кон'юнктивіт, дерматит повіки, діабет типу 2, хворобу жирної печінки неалкогольної групи (МАРІО), стеатогепатит, трансплантацію солідного органа й гематологічну трансплантацію, ушкодження, викликане ішемією-реперфузією, сімейну середземноморську лихоманку, періодичні синдроми, асоційовані з рецептором 1 фактора некрозу пухлини, кріопірин-асоційовані періодичні синдроми лихоманки, гіпер-І(9О-синдроми, подагру, синдром Шнітцлера, гранулематоз Вегенера, який також називається гранулематозом з поліангіїтом (ОРА), тиреоїдит Хашимото, хворобу Крона, неспецифічний виразковий коліт, зв'язані з імуноглобуліном-4 (Ід04) захворювання й терапії на основі стовбурових клітин; та/або (б) індуковане вірусною інфекцією; та/або (в) індуковані І--18 системні прояви запалення і асоційованих супутніх захворювань, вибраних із групи, яка включає емфізему, запалення тканин, деструкцію тканин, резекцію легені, зникнення судин, апоптоз ендотеліальних клітин, метаплазію слизової оболонки, гіпертрофію серця, зниження рівня МЕСЕ у тканині легень, втрату легеневих судин, мускуляризацію легеневих судин, ремоделювання судин, відкладання колагену в легенях, наявність патологічних шарів еластину в легенях, фіброзне ремоделювання дихальних шляхів, збільшення повітряного простору, хронічне ремоделювання дихальних шляхів і легеневих судин та/або зниження легеневої функції.
5. Застосування ІІ -18ВР, як показано в ЗЕО ІЮ МО: 7, або його функціонального еквіваленту, або функціональної похідної, або функціонального фрагменту, який зв'язується з вільним ЇЇ -18, але не зв'язується з ІІ -18, що входить у комплекс, для виявлення специфічного зв'язування ІІ - 188Р з вільним ІІ--18 білком, але не з таким ІІ -18, що входить у комплекс, в зразку, для: () діагностування асоційованого з ІЇ-18 захворювання або порушення у пацієнта, який включає стадії, на яких: а) приводять зразок, у якому передбачається присутність вільного ІІ -18, у контакт із ІІ -18ВР, як визначено в преамбулі п. 4, що специфічно зв'язується з вільним ІІ -18, але не з І/-18, що входить у комплекс, і функціонує як захоплююча молекула для вільного ІІ--18; б) дають зв'язуватися ІІ -18ВР з вільним ІІ--18; в) виявляють зв'язування ІІ -18ВР й визначають кількість вільного ІІ -18 у зразку;
г) порівнюють кількість вільного ІЇ/-18 у зразку, отриманому з організму індивідуума, що страждає від захворювань або порушення, як вказано в будь-якому з пп. 1-3, з його кількістю в зразку, отриманому з організму здорового індивідуума, де кількість вказаного вільного 1-18 у зразку в порівнянні з контрольним нормальним значенням, отриманим для здорового індивідуума, свідчить про те, що вказаний пацієнт страждає від асоційованого з 1-18 захворювання або порушення; та/або (ії) для моніторингу мінімальної залишкової хвороби в пацієнта після лікування з використанням фармацевтичної композиції за п. 4, який включає стадії, на яких: а) приводять зразок, у якому передбачається присутність вільного ІІ -18, у контакт із ІІ -18ВР, як визначено в преамбулі п. 4, що специфічно зв'язується з вільним 1-18, але не з 1І/-18, що входить у комплекс, і функціонує як захоплююча молекула для вільного ІІ--18; б) дають зв'язуватися ІІ -18ВР з вільним ІІ--18; в) виявляють зв'язування ІІ -18ВР й визначають кількість вільного ІІ -18 у зразку; г) порівнюють кількість вільного ІЇ-18 у зразку, отриманому з організму пацієнта, що страждає від захворювань або порушення, як вказано в будь-якому з пп. 1-4, з його кількістю в зразку, отриманому з організму здорового індивідуума; де збільшення кількості вказаного вільного ІЇ/-18 у зразку в порівнянні з контрольним нормальним значенням, отриманим для здорового індивідуума, свідчить про те, що вказаний пацієнт усе ще страждає від мінімальної залишкової хвороби, та/або (ії) прогнозування чутливості пацієнта до лікування з використанням фармацевтичної композиції за п. 5, де вказаний спосіб включає стадії, на яких: а) приводять зразок, у якому передбачається присутність вільного ІЇІ--18, у контакт із ІІ. -18ВР, як визначено в преамбулі п. 5, що специфічно зв'язується з вільним ІІ -18, але не з І/-18, що входить у комплекс, і функціонує як захоплююча молекула для вільного ІІ--18; б) дають зв'язуватися ІІ -18ВР з вільним ІІ--18; в) виявляють зв'язування ІІ -18 із ІІ -18ВР й визначають кількість вільного ІІ--18 у зразку; г) порівнюють кількість вільного ІЇ-18 у зразку, отриманому з організму пацієнта, що страждає від захворювань або порушення, як вказано в будь-якому з пп. 1-5, з його кількістю в зразку, отриманому з організму здорового індивідуума; де зменшення кількості вказаного вільного ІІ--18 у зразку свідчить про те, що вказаний пацієнт із високою ймовірністю може мати чутливість до лікування.
6. Застосування за будь-яким з пп. 3-5, де ІІ -18ВР має послідовність, яка ідентична на 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 або 100 95 послідовності, представленій в ЗЕО ІЮО МО: 7.
7. Діагностичний набір для виявлення вільного ІЇ-18, але не такого ІЇ/-18, що входить у комплекс, що містить ІІ -18ВР, як показано в 5ЕО ІЮО МО: 7, або його функціональний еквівалент, або функціональну похідну, або функціональний фрагмент, який зв'язується з вільним ІЇЇ--18, але не зв'язується з ІІ -18, що входить у комплекс, як визначено в п. 1, як захоплюючу молекулу.
8. Діагностичний набір за п. 7, де ІЇ-18ВР має послідовність, яка ідентична на 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 або 100 95 послідовності, представленій в ЗЕО ІЮ МО: 7.
9. Діагностичний набір за п. 7 або 8 для застосування у способі за п. 1.
З.
В ря пн 000 езагальний П.-18 (им 00 жвільний П.-18 (НМ) кущ ще ПО : : :
с ; -- | : | ! ; ; В їх : ; НЕД ше Е : і Н ї Н : Е
: ще . : -ш? 2. : ообкя в і. об зе и ун ен ЧИ ь-з ба Я "они Кс в г ії З З 4 Загальний П.-18ВР (НМ) ІГ1 захоплююче антитіло до 10-18 ПО44-3 12342 ілентифікуюче антитіло до 0-18 ГХМХ-3 159-128 понині нн п пн і «4 ппосотексунтнотсососсснттсн І ЯКОС Й тт ше Що ' - Кен вишня : Ж ак АВ -йЙ ни ж ШІВ : йон ТЕ ши ши: ж ши есе НИ г 7 ш й ! ж ох и ж миши ПЛІЯВР і і. Н я І у:
1 щ.1 0 І нгМми ШЕ і захоплююче антитіло до ШЩ-18 ПО44-3 125-288 о ідентидикуюче автитілю ло П-1Х о 15928 Е
3.5 ення ї 75 З Я Он ш Н : : 2 Е . | ш ПІВ ШИШКИ що диня шк шрнИ щ щй ПІВ? ШИ Ше шо вини 0 1 0.1 о нг/мл Н
ФІГ.
НАТЯВЕ пзвать в малих кількостях виливає НАІЖНР кавггь в малих кількостях вив ца Н-1Я в копцевтнанії ПО віт на П.-18 в кохтентраційї ЗО пг/мл ще ДИТ Натан нки ання ща нн нір інв 4 : а А Е З р : ВОЮ: - «о з В : ро ЩЕ ЕЕ: ННнй синоннн нннннннннннн ПН ШЕ ЗМЕН Фон йо понкекнкюннкннни ШО селу ій : у, Н Б - аа Ева ана нн нини - зай Бен ПО що ши - оно нн да ! нн МО - я В ЕД НЯ З Код думку в ді цик кла кита нук ть. гу Жкю мкю бю во ЧО аю В за 10 15 25.6 25.0 За
П.АТЯВР (пг/мл Миеніярве співвідвовенвия ПАТВНВЛЬНВ вин. що вели що им
НО . А й - на гіддається г дає ВияВпенню й і г соня Вфод ге. обробка і.п. наповнювач ОПТ Я МЕ: вплив АТ т АВ тв
ФІГ.
р етнос. ВК ВЛьНЯЖ ЖЬТЬКіСТЬ КЛіТНН, ВИЗНИЧЕНЯ сс. хі за допомогою апазізатори бувпкех 204 ОДИН ребЛОЮІ он ореб05 ребдї рн, -Н- «ОК а | "ши РН Ї м і ща "и і Шк о І СБ з
ЕЕ. а "кн «й и ! чи |і діссн--. МВ Н ож г й --. , щш ж я Ж В г ві шк 8 | ще щу Иояй ЩЕ й щі г т ш як я
Ов. й ше й боороока І зі й обробка і.п. наповнювач лення РИС МІКРО пеню . обробка р.о. тефриноковнотювюнкнко ВДПКОВНМВАЧ меееноюеюнююнф 0 С ею доза ро, миїжг ій і обробка в.с. мек 1 З 10 ! вплив ВА Я ДОБ 15 жнннннфе
ЧІ. 5 Загальнам кількість клітни, визначена Й БД за допомогою аналізатора кутех зв. «ОНИ 0 р«ЛОСІ рей пвш пи А - - | реодиди ще ск, 5 ж ре ше г кН . м Ж шк - В, сі и шо. жі чи і Еш. ЗХ ж й і їм і в я. Я Щ й шо т | п и І ж Е: Е оче що в. ши ! обробка іп. наповнювач жен вро миють обробка ро Моза Ос прннннтнннннм НАПОВНЮВАЧ сення 00 Цех
В.о. МНкЕ з обробка во. мік? за ! вилив до т5 дО тво --ННН-
ФІГ. 6
Кількість нейтрофілів, визначена за доевемогою зналізатора бБущіех 71 рої ред 0опхо реФов рев реодвю ща вводи А ик й ШО й ж -- жи я ш йо, заклнканне жін г : ; ш і " ! й Е щи Е. | ; и що й і ЩЕ Ж я и Е й сі обробка іп. наповнювач зіфнннннняю ОВС 2 ми попонннсм фу обробка ро. пафрененнюнннннннню ДПОВНКНУДУ сонненнниф Гах доза р.о. міну ча обробка зи, мкЕ ї З 183 вплив АТ АК ці ТОБ ннннннюнфь
ФІГ. поупуннннннннноннсятенннененєнтнєстнсння 0 Жінькійть нейтрефілів, визначена соя " за допемонтно аналізатора Чутех вяМю! 0 ребовпо! рев т - - Й ДЦ Н--- ро а фен ї ноя ; ою Шан ж ро я те Ж у Ще й Мо злеє Е Е: 5 й я гу щ щи й нні обробка Мк Наповнювач фен ВЕЖ МКК сен обробка ро. зіфеннннюєтнстеестетесссссою КЕДИ НЕ енер Пех доза ро. мік 10 обробка в.о, ме о палив ДІВО ОТ5 АОС ТВ сен,
ФІГ. 8
-С5Е ве . 1 ре ве ве ! І, ре пе що ВВ. В рейо я щі Й в ж й рі ж ж я ва и ж кий -к ні о ж обробка ів. | наповнювач «бно ВИС ж мкг енер обробка р.о. доза сафнннннннннкнккнннннння МДП ВДЦ минннювюдф» ех в.о. МЖК 10 обробка во. мийкг ї з 10 випив АВ ОТ ДІВ бен Донні
ФІГ. Щ00000000000000000000000Зміна ваги тіпа и 5 р їй і С пе ов; опе ре . по 04 як п. КЗ : я Шен я : Я що шо. в п шк І тя пооей с яз Е | й ща 5 о й Ше лі 7 с а я В. вв ! -і5- я и и і --й обробка іл. наповнювач фен ОРІКСЇ 2 М ККЕ ОО зпнононоввмвь. обробка ро ДОЗ 0 фран ПЗПОВНЕНІЯЧУ. пекан ек ро. мг 10 обробка во. вину 4 З 10 вплив ДІВ ТЕ ДІД Он р пнях
ФІГ. 10
167с5 МИК послідовність МН АТБОПТТОООТОТОЗАССТТООСАТТОСТАТЧОСАВСТОСССВААСТАТОСА АОСАСАСАТОСАОТТЗаТОаСАВТСТОСТОСТОААСТОААВААСОСТОСАВАВА ПАВТОААОСТСТОСТОСАВОВОТТОТОСАТАТАСАТТСАСАЛАСТАТОВААТОА АОТООСТОААОСАООСТОСАВОАААСООТТ ТАААОТОСАТОБОСТОВАТААА САССТАСТОТ ВОАС ОССААСАТАТОСТОВТОАСТТОААОООАСАСТТТСЮСТ СТОТТТОВАААССТОТОССОССАСТОСОТТТТТОСАСАТОААСААЮСТОАААСА ТОАБОАСАСООСТАСАТАТТТТТО ТОСАЛИАОАЗОЗАТАТАОТАСТАССАВОТ СТАТОВАСТАСТОВОВТСАЛОВААОСТОАЯТОАОССОТСТОСТОАВОСААЛАСО АОАОССОСАТОТОТОТАТОСАЄТОВСЯ (ЗО О МО: В Аміцокислотна послідовність ХА МОМОАМТ ОРІ МАДАОВЮЛОМУОВОР Б ККРОЕТУКІЗСВАЗОУТЕТМуОММ УРУКОАРОКОМОУМОМТУОМРТУАВОЕКООКАКВІ ЕТЗААТАКОМНІКО ЕОТАТУКСАВЕОУВІТНОМОУЖСОСТВУТУВВАКТТРРВУУРІ А (ЗБО НО МО: 81; БОЮ МО; 5 (виділені жирним цюифтом); (ЗБОЮ МО: 27-25 (підкреслені!) ДНЕе послідовність МК АТОЗАВТОАСАВТИТСАСОТТСТТАТАТТОСТОСТОСТАТОСИТАТСТОВТАСЄ ТаТООСОАСАТТИТОАТЕТСАСАСТОТОСАТОСТОССТОССТОТОТОСАОСАВО АВАБААООТСАСТАТОЗАЗСТОСАЛАТОСАВТСАВАВТСТОСТООАСАСТАСАА СССОАААСААСТАЄТТ ВО ТТ ТОСТАССАОСАВАЛАССАВОВСАВТОТОСТАЛА ПСТОСТОАТСТАСТОСОСАТОСАСТАВОЯОАТОТООООТОССТОАТОВОСТТОАЄ АОССАСТОСАТОТОСОАСАСАТТТСАСТОИТСАСОСАТСАОСЛОТОТОСАВОСТО ААОАССТОССАЗТТТАТТАСТОСАААСААТОТТАТААТСТТООВАСОТТСОВТО ЗАДОСАССААОСТООАААТОДААСЗВОСТЗАТОСТОСАОСААСТИТАТОСАТО ТЕСОСАССАТОСАОТОАОСАЮТТААСАТОТОСАОСТОССТОАЛОТОВТОТОСТТ СТТОААСЛАСТТСТАССОСААА (ЗБОЮ МО: 83 Акмінокислоїна послідовність УК МЕБОВБОМ І УУУБОТОСІНУМЕОВРЕЯІАУЗАСЕКУТМЯСКВВОВЬЬОСАТВ КОЛАМИ ООКРООВРКИ ДАТИ ЯСУРОВЕТОВОВОТОКТ ПІЗУДАВОЇ КУТУСКОВУ НЕТ ОСОТКЕКВАПААРТУВІРРОЗЕОСТВООАБУЧОВІ ММК Зоя - (ЗО ЕМО: 84 ЗБОЮ МО: 10 (виділені жирним шрифтом); С-КО ЩУМО: 30-32 підкреслені»
ФІГ. 1-1 зоВЕВ Дис послідовність МИ АТИОСТТОСОТОТООАОСТТОСТАТТОСТОАТОВСАОСТОСОСЛААОТАТОСА АТСАСАОАТССАВТТООТОСАЙТСТОВТОСТОАТТООЛАВААВЮСТОВАВАВА САВТСАДОСТСТОСТОСАВСОСТТСТООАТАТАСАТТСАСАЛАСТАТООЛАТОА АСТОСОТОААССАВОСТОСАООАДААОВОТТТАААОТОСАТОСОСТООАТАДА ПАССТАЦТОТОВАВТОССААСАТАТОСТОАТОАСТТСААВОСАСВСТТТОССТТ СТОТТТОЗАЛАЮСТСТОССОССАСТООССТІТТТОСАВАТСААСААИСТСАААСА ТОАОСОДСАОСОСТАСАТАТТТТТОТОСААВАОАООВОАТАТАОТАСТАЄСАВОЇ СТАТОВАСТАСТИОООТОААИОАДССТСАВТСАССОТСТОСТОАВОСАДААСИЯ АСАЮСОССАТСТЯТОТТОССССТОВСАССТ (БОЮ МО: 8 Амінокислотна послідовність МН МОУДААНТЬ РІМААЛАОВОЮВОЮУОВОРОЗККРОБТУКІ ОСПАЗОЧТКЕТМУЄМИМ УРУКОЗАРОКОСКУМОУВНТУВОМУВТТАВОККООКЛЕВ ЕТВААТАКЬОІММ КО ЕОТАТУКСАВЕСУВТІВОМОУУВОСТВУТУВАКТТРРЕУКРІ АВ КО НО МО: ВВ; 5ЕО ПО МО: 13 (виділені жирним шрифтом); (ЗО ОО МО: 33-35 (підкреслені!) Де -поспідовність УК АТОСІСТТСААВАТОААИТСАСТОСАССТОСТТОТТАТАТТОСТОСТОСТАТОО ЗТАТСТОСТАССТОТОБОСАСАТТЗТОАТОЗТСАСАЄТОТОСАТОСТОСОЮТОВО ТЕТОТСАВСАОВАСАСААИОТСАСТАТОАВСТОСААЛАТОСАСТОАСАВТСТОС ТООАОСАСТАВААСССОАДАСААСТАСТТ ОВТ ТООТАССАОСАОАААССАОВСЮВ САОТОСТОСТАААСТОСТОАТСТАСТОООСАТОСАСТАВООВАТОТОВОСТОСС ТЗАТСОСТТСАСАВОСАСТавАТСТООПАСАВАТТТСАСТОТСАССАТОАССА ОТОТОСАСОСТОААСАСЮСТОВСАВТТТАТТАСТОСАААСААТСТТАТААТСТТО ПОАСОТТОВО ТВ ОАОВСАСОВАВСТОВАКЛАТСАААСЗВОСТОАТОСТОСАСО ААСТОТАТОСАТСТТООССАССАТОСАОТОАВЗО- АЕТТААСАТОТОЗАСОТООСТОАВТОВТОТЗСТТОТТОААСААЮСТТСТЬСОСС Й І | СЕС НУМО: 87 Амінокиспотна послідовність УК МОБКМКВУЮЬУНЬ М ОМУВОТСООМИБОВРЯНІ АУЯАСЕКУТМЯСКВВОВЦИ «ЕІВКМХ УЧ ОКР ООЗРКІДУМАЯТКОВОУКОВРТОВОЗОТОЕТЬТІЗВУЄ АЕВБАУУТСКОВУНІ ВТО ТК ЕК ВАЮААВТУ ВІТРОВЕ ТОВАВУЧСВІ МчЕтР БОС О МС БВ БКО МО: 12 (виділені жирним шрифтом) (ЗКОО МО: 38-38 (підкреслені!)
ФІГ. 1-2 зтвАв ДНК послідовність МА АТОАЛАТОСАЙСТОЗАТТАТОТТСТТОСТОАТОООСАОТООТТАСАЗОВСТСААТ ТОАОДОСТТСАВСТОСАВСАВТ СТ ОВО ЗСАВААСТТОТОААВОбАОвОООСТ САФТОААОВТТОТОСТОСАСАОСТТСТОВСТТСААААТТАААСАСАССТАТАТАЄ АСТОВОТВАТССАОАВЗОСТОСАСАСОСОСТОСААТООСАТТООАЛОСАТТОА ТОСТОСОААТООТААТАСТАТТТАТООСТОАААИТТОСАВООСАВОСССАСТОТ ААСАШСОВАСАСАТСАТОСЛАСАСАВССТАСАТТСАССТСАВСАОССТОАСАТ СТОПОБАСТОТОСОСОТСТАТТАСТОТОСОФОСТАСОТТТОВТТТОСТТАСТОО ЗБОСААВЗСАСТОТООТСАСТОТСТСТОСАЗСТАСААСААСАВССОСАТОСОЇ СТО сОостЗОСАССА ЗКО ЇЇ МО: 88) Амінокиєпотна послідовність УА МКСВАМЕРІ МАУ ТОУМВЕЧОСОДОСАБЬУКРЗАЗУКІ ЄСТАВОВКІКОТУН ЧАДО ВИЛО СІ БУЛОВЩОВАНО МТУ СЗКЕООКАТЬТАВТЕВМТАЧНІ В ТевОЄ АМУТСАВУММЕАТУСОЄТЬУТУВААТТТАРЕУКРІАР КО МО: 90 БЕКОН МО: 13 (виділені жирним шрифтом); (ЗО МО; 38-41 (підкреслені)) НЕ послідовність УК АТОЛАСТТОСОТОТТАЦОСТОТТООТОСТЗАТОТТСТОЗАТТОСТОССТОСАЄ САСТОАТОТТОТЗАТОАСОСЛАЙТТОСАСТОТОСОТОССТОТСАСИСТТООАЛО АТСААВОСТОСАТСТОТТОСАВАТСТАВТСАВАВАСТТОТОСАСАЧТААТОСАА АСАССТАТТТАСАТТОСТІСТТАСАОААВСОАОВССАСТСТОСАААВСТОСТОА ТОТАСАСАСТТТОСААСООАТТТТСТОВОСТООСАВАСАВОТТСАВТОВСАСТ ОАТСАСООАСАВАТТТСАСАСТОААОАТСАССАСАСТОВАВОСТОАСОАТОТ ЗООАВТТТАТТТСТОСТСТСАААОТАСАСТТВТ ТОСЯТООЗАСОВТТоЗОТОбАВ ОСАСОААОСТОСАААТОАЛАСОВОСТОАТОСТОСАССЛАСТОТАТОСАТСТТО ПОАОССАТОСАСТОАОСАВТТААСАТСТОСЛОСТОСОТОАОТОСТОТОСТТОТТ ОААСААСТІСТАСОСААМа (ЗБОЮ МО: Я Амінокислотна послідовність УК МКГРУВИ МІ.МЕУЛРАЗОВрУУМТОМРІВІ РУ ОСРОЛЕМВСНОВОВЬУНЗМОМІ УЕНЕОКРООВРКІУТУВМЕКЗОУРОВЕВОБОЗОТО ЕП КІНА ОМУ ЕС УРИМТЕОО ТК ЕКВАПААРТУЦЕРРЕВЕОЇ ТЗООСАВУУСКІНМКУРК ЕОМ НЕ ЗКО Ю МО; 14 (виділені жирним шрифтом; (ББО Ю МО: 42-А4 (підкреслені! ФІГ, 11-3
ЗНАВ ДНК послідовність МН АТОАААТОСАСОСТОВОТТАТОТТСТТОСТОАТОДСАВТО ВТ ТАСАВОВОТСАА ТТСАПАСОТТСАВСТОСАВСАВТСТОВООСАЗААСТТОТОААВОСАЧОСОСТ ТОАЗТОААОТТОТССТОСАСАОСТТСТЗОСТТСААААТТАААВАСАЄССТАТАТА САСТОСОТОАТОСАОАОООСТОСАСАВОПОСТОВЛАТОСАТТООААООАТТО АТОСТОСОААТОВТААТАЄТАТТТАТОЗСТОАААОТТОСАВОВСААСВОССАСТ ТААСАОСОВАСАСАТСАТОСААСАСАОССТАСАТТСАССТСАЗСАВОСТОАСА ТОТОСОСАСТОТОССЗТСТАТТАСТИТОСОвОСТАСОТТТООТТТОСТТАСТО ОСОСОСАЛОСОАСТСТООТОАСТОТСТОТОСАВСТАСААСААСАВССССАТОС ОТСТОССсстовСАССА (5 ЕО Ю МОУ 93) Ащмінокисплотна послідовність МН МКСеУМЕКЦМАУУТЗУМВЕМОКООЗБАВІУКРОАЗУКІ. ЗСТАЗОЕКІКВ ТИН УРИОВ РАДО ЕУЛОНІВРАНОМТОВКЕООКАТЬТАОТВОМТАУІНС ВІ ТОвОВ АМУХСАВУУМЕАТУВОСТЬУТУВААТТТАВОУКРСАР ІЗКО МОЯ БОЮ МО: 15 (видінені жирним шрифтом); (ЕС ОО МО: 45.47 (підкреслені) ДНК послідовність Я УК АТООАТТТТСАСОТОСАСАТТТТСАОСТТСТТОСТААТСАЗТООССТОАОТТОСА АТОТОСАВАОСАСААААТОТОСТОАСССАСТОТОСАОСААТСАТОТОТОЮТТСТ ССАВООВАВААООТОСАССАТОАССТОСАВОВООСАВОТОЛАЗТОТААОТТОССА СТТАСТТОСАСТООТАСОСАЗСАОААСЗТСАОУТЗССТОССОСАААСТСТОВАТТ ТАТАССАСАТСОСААСТТООСТТСТОСАОТОССТАСТСОСТТСАВТООСАСТОЮ ОТСТООСАССТСТТАСТИТСТСАСААТСАВСАИТИТОВАВОСТОААВАТОСТО ССАЙТТАТТАСТОССАЗСАСТАСАТ ВО АСОСАСТСАСОТТСОВОТОСТО АССАМІСТОВАОСТОАААСОДОСТОАТОСТОСАССААСТОТАТОСАТОТТОСЮ АССАТОСАОТОВОСАСТТААСАТСТОЗАВОТОССТОАСТОВТОТОСТІСТТОА АОААЮТТОТАССОССААВ (БО МО: 85 (ЗО МО: 56; КО ОО МО: 18 (виділені жирним шрифтомі; (БО В МО: 48-50 (підхраеаслені! Амінокислотна поспідовність УК МОБОМОЕВЗЕЦ АВМ АМЕКОВММІ ТОБРАМОАЗиОЕКУТМТСНАНЕВУВЕВК МАТОДКВОЛЕРКІ МУ ВТЗНЕАВОУРТКЕВОВООТВУ ВІ ПЕВУКАЕВААТУХ СсСОБУБОХРЕТКОАОТО ВЕККАПААР ГЛЧКРРЕЗЕОСТООСАБУУСЕИММЕХРК
ФІГ. 1-4
ДН поспідовність 2 УК АТОДАОТТОССТОТТАОЗОТОТТООТОСТОАТОТТСТОВАТТОСТВОСТОСАЄ САОТОАТОТТОТОАТОАСОСААЗТТОСАСТОТОССТОССТОТСАСТОТТОвАВ АТСАЛОССТОСАТОТСТТОСАЗАТСТАОТОАИВОАСТТОТОСАСАВТААТОВАА АСАССТАТТТАСАТТОВТТСТТАСАСААВОСАВООССАСТСТОСАААВСТОСТОА ТСТАСАСАВТТТОСАЛОСОАТТТТСТОВОСТОССАБАСАВОТТСАСТООСАСТ ООАТСАВОВПАСАСАТТТОАСАСТОААВАТСАВСАВАСТОСАВОСТОАОЗАТСТ ПОСАОТТТАТТТСТОСТСТСАААВТАСАСТТ М ТОСОТОЗАССТТоООТООАО ВСАССААОСТОСАВАТСАААСОВОСТЗАТОСТОСАССААСТУТАТССАТИТТО ССАССАТОСАВТОАОСАСТТААСАТСТОСВОВТОССТОАСТСОТОТОСТТСТТ ОААСААСТТСТАССОСАААЄ (ББО ОО АЮ: 97) Амінокислотна послідовність 2 УК МКРУВИ У МЕЛРАВЯЗЗВУУМТОУРІ БІ РУВІ ОПВОДЗІВСВІВОВЬУНаМОНІ ХНУ ОКРООВРКЮСЦУТУВМВЕВОУРО ВК ОВОБОТО КТ КІВВУКАКОС ОМ КОВБОВТІ УРМТЕСООТКІ ВІККА ПАЛАТУ ВМЕРРОЗКСІ ТЗООАВУУСВІММЕУРК КОЮ МО: В; ЗКО МО; 17 (видіпені жирним швифтом); (ЗЕ МС: 51-55 (підкреспенії) тиве Дике послідовність УМ АТОАААТОСАОСТОВАТТАТОТТОТТОСТЗАТЗОСАВТОСТТАСАВСОВТОДАТ ТеАОАВОТТСАВОТОСЛОСАСТСТОВОПСАСАОСТТОТОААООССАВООВвОСТ САВТОСААВТТОТОСТОСАСАОСТТСТООСТТСААААТТАЛОЗАСАССТАТАТАЄ АСТОСТТААААСАСАСОССТОДАСАСОВОСТООААТОСАТТОСААЗОАТТОАТ ССТОСОААТОСТААТАСТАТАТАТООСТСАААВТ ОСЛО ПОСААОСОСАСТАТА АСАВСАСАСАСАТСАТОСАЛСАСАВОСТАСАТТСААСТОСАОСАОССТОАСАТСТ ООООАСАСТОССОЗТСТАТТТТТОоТОСОваСстАСЯтТТТОТтТОаСтТАСТОовОоо ССААОСОАСТОТООТСАСТИТСТСТОСАВССААААОПАСАСССССАТОСОТСТ тост (5ЕО юю мо: ал Амінокислотна послідовність УМ МЕСЯУМЕКЕ МАУ УТОУМЗЕМОМООЗОАБУКРОАВУКА ЗСТАВСЕКІКОТХІН Ул КавРЕЗССКУЛОКЮРАМОНИХСЕКРООКАТТАСТЗЗМТАКОв ВТО АУЧТЕСАВУ ЛАВА МОВО ТУ ВААКТТВРОМУЕРІ А СБС МО: 100: ЗБОЮ МС: 18 (виділені жирним шрифтом (ЗЕ ОО МО: 54-56 (підкреслені))
ФІГ.11.5
МНКЕ-послідовність 2 У АТОССТОТСТТООООСТОСТСТТСТОСОТОСТОАСАТТОССАЛОСТОТОТИЮТ ОТОСОАОСТОСАССТОААОВСАОТСАООСАОСТАВССТАОТОСАООСЮСТОАСАЮ АВОССТОТОСАТААССТОСАСАСТОТОТООТТТИТСАТТААСТАССТАТОСТОТА ПсАСТОВОТТИОССАОТСТССАООЛАДО ВО ТСТОВАСТООСТОЗОЛОТОАТАТ ВОАОАОСТООААЗСАСАСАСТАСААТОСАВСТТТСАТОТОСАВАСТОАОСАТС АСПААОПАСААСТОСААОАОССААОТТТТСТТ ТААААТОЛАСАСТОТОСААОСТ ПАТОАСАЄТООСАТАТАСТАСТОТОССАААААТТООСАСТАТОАТООТТАЄТОВ ЗОСТТТОСТТАСТООВОССААВОЗАСТСТОЗТСАСТОТСТСТОСАСАВАВТОА ОТОСТТОССАААТОТСТТОЮСССТОВАА (ВЕСНОЮ МО: 0) Амічокислотна послідовність 2 У МАО ЕСЕ УТЕРВСЛ ДОМ КОВО УОРБОВЬ ІТ СТУВОКВЕТВУОУНИ УВОВРАЗКОСЬКУЙ ОУМІКОВОВТОУМААЕМВКІВІТКОМеКВОУКЕКМНВІ ЗАВ ТА САКНИВУВОУУЕАУ МОВО УТУЗАЄВОВЕВМУКРЬЕ (ЗЕО У МС: 102; ВЕС ОО МОХ 105 (виділені жирним шрифтом (ЕС О МО: 104-106 (підкреслені ДНЕспослідовність З УН АТОЗОАСТЗОТТАСАСВОЗТОААТТСАВАОСТТСАВСТОСАСВОАСТОТОВОВ СТОАОСТТОТОАОВОСАВОООССТОАОТОААЦТТОТОСТОСАСАВСТТТВО СТТТААСАТТАААНАСОАСТАТАТОСАСТОВОТОАВСАВАСООСТОААСАЦО ВССТОВАСТОЗАТТОВААОВАТТОАТОСТОСОААТОСТААТАСТАААТАТОСС ССОААВТТОСАОСАСААВОССАСТАТААСТОСАСАСАСАТОСТОСААСАСАОЄ СТАССТОСАОСТСАВСАВОСТОАСАТСТОАОСАСАСТОССОТСТАТТАСТОТО СТАСААОСТАТОАТЗОТТСТОТООООСАСТАСТЗОВОССАЛОВСАССАЄТИТО АСАОТСТОСТОАСАОАВТСАОЗТОСТТСССАААТОТСТТОССОСТОвАВ (ЗБЕ ОО МС 10 Амінокиспотна поспідовність З МН МАУУТОУМЗБУСІООЗОАЕКРОАЗУКІ ЗСТАЗОЕМКО УМ НУ УКОВРЕВЄ ЦЕМАОВІЮРАМНОМІКУАРКРООКАТТАВТВІМТАТ СВІТО АУТУСАВЯ уУрОБОООУУ ОСТ ТУЗЗЕКОВЕРМУЄРЄ (ЕС МО: 108: 5ЕО Ю МО; 109 (виділені жирним шрифтом) СБС ОО МКУ 110-119 (підкреслені Ї ЧЯГ.11-6
ДНК послідовність УК АТОЛАСТТООСТОТТАВОСТОТТОСТОСТЗАТОТТСТОСАТТОСТОСТТОСАОС АЕТОАТОСТОТОТТОАСССАААСТОСАЮТОТОССТОССТатТОАОТСсТтТОВАСА ТСААВОСТОСАТСТСТТОСАСАТОТАВТОАВАВОСТТИаТАСАСАОТААТОВААА САССТАТТТАСАТТООТАЮСТОСЛОЛАВССАВОССАОТОТОСАЛАВСТОСТОА ТСТАСАЛАСТТТОСОАССОАТТТТОТЗОБОТОССАОАСАВОТТСАСТООСАЄТ СІЗАТСАОСААСАЦАТТТСАСАСТСАТОАТОАОСАВАВТО ОО СТОЛОВА ОООАОТТТАТТТСТОСТОТСАААСТТОАСТТВТТОСОТОовАССТТСовОТООАО ОСАССАЛОСТОВААОТОЛААСОВОСТОАТОСТОСАССААСТОТАТОСАТОТТО ССАСОСАТССАОТВАЗСАОТТААСАТСТОСАОВТООСТСЛСТОСТОТОСТТСТТ бААСВАСТТСТАСОССААА (ЕС Ю МО: 113) Амівокислотна поспідовність МК МКС РУМИ У МЕУРАВВЗОАМІТОТРІ ЗЦНУ В ОСАВІЗСТЗЗОВ УНЕНОМТУ МН ОКРСОБРКИУКУВОНЕВОУКОВЕВОВОЗОТОКТЬМІТКУКАБОСОУХЕ СЕОБВІУРИТЕООбТКСЕУКНАВААРТУВКРРОЗЕСІ ТОООАБУУСКИЧМЕХРК (ЕСЮ МО: 114; ВЕС НО МО: 19 (видінені жирним шрифтом (ЗБОЮ МО: 57-89 (відкреєленії) яЗчЕВ ДН послідовність 1 УН АТОСБСТОТТТТООБОСТОСТСТ СТО ООТВАВАТОССААЗСТОТЗТОСТ АТОССЛОаСТОСАВСТОААОСАСТОААВАССТОВСССАСТОСАЗОССТОСАСАЮ АБССТОТОСАТСАССТОСАСАВТОТСТООТТТСТСАТТАССТААСТАТОСТОТА сАСсТОВвОТТСОССАВОСТОСАВОСАААОВОТСТОСАОТООСТОООАСТОАТАТ СОАСТООТООААССАСАСАСТАТААТОСАССТТТОАВАТОСАВАСТОАОСАТО АОСААВОАСААСТОСЛАВАВССААОТТТТСТТТААААТОААСАЯТОТОСААОСТ ВАТОАСАСАОССАТАТАСТАСТОТОССАСААЛАТТТТТАТАСТААСТАСОАСТАТ ЗСТАТОСАСТАСЄТО СОТ САВА ТТ САС ТСАОСЯЗТСТОСТСАВССААААЄ ААСАСОСОСАТОСОТСТТОССОСТОВС (ЗБОЮ МО: 115) Амінокиспотна послідовність 1 УНН МАУС УТЕРЕСУ БОМОСКОБАРОРУОРБОБІЗІТСТУВОКОБРМУОУНУХ УВО ОКОСЕМ Оу МОБ УМААРКЕК ВІКОН КВОУКЕКММВАВОТ АРТСАКМЕУВАХОчАМО СОБІ БУТУЗЗАКТТРИВУКРЬ (ВЕСНОЮ МО ТВ; КО Ю МО: 29 (виділені жирним шрифтом); ЗБОЮ МО: 80-52 (підкреслені)
ФІГ.11-7
ДНЕспосліДОВНІСТЬ 2 МН АТОТТОТТСТТЗОТАДСААСАВСТАСАООТОТОСАСТОССАВОТОСААСТОСА оСАОССТОВаТСТОТОСТтОвТОАООсстВОоДОоСстТсАСТОААОСТОТОСТОЄ ААООСТТСТОССТАСАСАТТСАССАВСТАСТОСАТОСАСТОВОТОДАССАВАВ ОСОООБАСААООССТТОАОТОСАТТОСАДАТАТТААТОСТААТАЙТОСТАВТА СТААСТАСААТОДОААОТТОААОООСЛАВОССАСАСТОАСТОТАСАСАСАТОС ТОСАОСАСАВОСТАСАТОВАТОТСАОСАЧОСТЗАСАТСТОДОВАСТОТОСОСТ СТАТТАСТОТОСЛАВАСТОВОТОАСТАС ТВО ВОССАЛОБСАССАСТСТСАСАЮ ТОСТОСТОАЛАЗАСТСАВТОСТОСОСАТОСВТОТТОССОСТо (ЗБОЮ МО: 117) Амінокислотна послідовність 2 МІ МЕРЕ УАТАТОУНІОМОООРОВЬУКРОАВЗУКЗСКАЗВУТЕТОУУМНУМКОВ РОС ЕУЛОНІНРОВО5ТМУМЕКЕКОКАТЬТУЮТЗЗВТАХМОСОБІТЗЕВВАМУ СИ САВЬОБУМЖООСТТІ ТУБЕКВОБОРЕУЕРІ, (ЗБОЮ МО: 18; БО ПО МО: 21 (виділені жирним шрифтом); (КО МО МО: 83-65 (підкреспені) оотатесттасоОотастотютосстоВТТОосСАТТТССААОСТОТОТОСТОТО ОСАВИТОСАВСТОААСОАОТСАВОАОСТВОССТОВТОВСВОССТоАСАВАВО СТЕТОСАТСАСТТОСАСТОТСТОТОВОТТТТОСАТТААССАОСТАТООТОТАСАС ТЕБОТТОООСАВОСТОСАОСАЛАВОСТСТОСАСТаССТОВОАСТААТАТОВО СТОВТОВАЛОСАСАЛАТТАТААТТСВООТСТСАТОТОСАВАСТОАОСАТСАВС АААБАСААСТОСААОАОССААОТТТТСТТАААДАТОААСАСТСТОСАААСТОАТ ПАСАСАВССАТОТАСТАСТОЇ ОССАВАВАТАЯТААСТАСТТ ТОАСТАСТО СО ССААСОСАССАСТОТОСАСАВТСТОСТСАВАВАВТСАСТОСТТОССАААТИТСТІ СобсостостА (БОЮ МО; 118) АМІЗЦ КСІМАКЕРЕС БОЧОКЕКСРСУАРЗОБІВИСТУВСКВІТВУСУНУМ вОовРОоКО Ем вУМАООВОІМНМЗА МВ ВІВКОМаКВОУКІ КММИВКОТООТ АМУУСАКОЗНУВОУУМОСОТ ТЕ ТУЗБЕВОВЕРНУЄРЬУ (ЗБОЮ МО: 120: ЗБОЮ МО: 121 (виділені жирним шрифтоми (ЗЕ ОО МС 122-124 і(підкраслені) ФІ , 11-8
Де послідовнють УК АТОСАТТТТОАОСТОСАВАТТТТСАОСТТОСТОСТААТСАВТОССТОМУТСАТА АТОТОСАСАОСАОААЛАТОТТОТОАСОСАВТСТОСАОСААТСАТОТСТОСАТОТ ОССАВОВОЛАЛАВОТСАССАТОАЮСТОСАО ТО ССАОСТОААВТОТААОТТАСАТ ПСАСТОВТАССАОСАВААСТСААОСАССТОСОССАААСТСТОВАТТТАТОАСА САТССАДАСТОССТТИТОВАСТОССАВОТСОСТТСАСТООСАОТОСОТСТОСА ААСТСТТАСТОТОТСАСОАТСАВСАВСАТООЛаВСТОДАВАТИТТЗССАСТТАТ ТАСТОаТТТТОАВОООАОТООІТАСССАСТСАСОТТОВОСТОЧОСОАСАЛАЄТТ ООДААТААДАСОЗОСТОАТОСТОСАССААСТОТАТОСАТСТТСССАССАТОСА ОТОЛОСАСТТААСАТОТООДОСТОССТСЛОТСОТОТОСТТСТТОЛАСААСТТИТ доСоблла СЕС Ю МО: 125) Амізохислотна послідовність УК МОРОУОКВЕЦ ВАВ МОВО НМУ ТОЗРАМЗАЗЕСЕКУТМТОЗАЗОЗУВУМН МУСЮКВВТОРКЕУЛУВТЕКІАБОУРОНЕВОВОВОМОУВІ ПОВМЕАЛЕВУАТУ ТО ЕООЗОХУРІТРОЗОТКУВКВАСААРТУВІЕВРОВКОЇ ТЗООАВУУСКІММЕЖРК (ЗБО 0 МО: 126; ВЕС ИО МО: 22 (виділені жирним шрифтом) (ЗЕО 10 МО: 86-88 (підкреслені) 13Ні дике послідовність ХН АТОССТОТОТТООООСТООТСТТСТОССТОЗТОАСАТТОССААЗСТОТОТОСТ АТОССВАВОТОСАОСТОААОСАВТСАОАССТОВССТАОТОСАВСССТОСАСАО АВССТОТОСАТСАССТОСАСАСТСТСТООТТТСТСАТТААСТАОСТАТООТОТА САСТООСТТООССАСТСТОСАВОАААО ЧО ТСТОВАОТООСТОВОАОТОАТАТ ЗБАСТОПТЗОААВСАСАВАСТАТААТОСАВСТТТСАТАТССАСАСТОАОСАТС АВСААСОАСААТТОСААОАОССААЯТТТТСТТТААААТОААСАВТСТОСААОСТ ЗАТОАСАСАОССАТАТАТТАСТОТОССАЗАТСТТАТОАТТАСВАСОвОСАвОоОЗ ТТАСТТТОАСТАСТОВОООСААВОСАССАСТОТОДСАЗТС ТО Т ПАЗА АаТОСТТСОСАААТОТСТТССеССсТостТА 5ЕО Ю МО: 127) Амінокислотна послідовність МН МАМ ОЦ ЕСІУТЕР ЗОМ ВОУСЬКОВОРОСХОРЗОВІВІТСТУЗОКВІТЯУВМНУХ УВОБВОКОІ УЛ СУБ ООВТОУМААКІЗНІ ВІБКОНЗКЕСУЄЕКМИБОЛООТ АТУСАВЗУрУВОВОТЕВУ МОВО ТУВБВОВЕРМУЕРІ М (ЗЕО ЛЮ МО: 128; ЗЕО Ю МО: 129 (виділені жирним шрифтом (ЗБОЮ МО: 130-132 (підкреслені)
ФІГ. 1-9
ДНЕ послідовність УК АТОАОТОТОСТОАСТСАООТОСТОСООТТОСТОСТОСТОТвОаСстТАСАВОТОС ПАСАТИТОАСАТССАВАТОАСТОАОТОТОСАВОСТОССТОТСТОСАТСТОТОВ ПАСАААСТОТСАОСАТОАСАТОТОВАВСААОТОЛОДАТОТТТАСАЗАТАТТТАЮ САТОСТАТСАВСАВАВАСАСОЗААААТСТОСТОАОСТОСТОЗТОТАТАСТОСА ААААССТТАОСАСААСОТОТОССАТОАЛАВОЗТТОАОТОССАВЗТОСАТСАВОСАЄ АСАСВТІТТОТСТОААВАТСЛАСАСССТОСАВССТОААОАТТТТООЗОАСТТАТТА СТОТСААСАТСАТТАТААТАЄТОСТОТСАСОТТСООТОСТОВОАСОСААВОТОСА ССТОАЛАСОВОСТОСАТОСТОСАССААСТОТАТОСАТСТТСОСАССАТОСАСТО АВСАСТТААСАТСТОСАООТОССТОАО ОВТ ТОСТТСТТОААСААСТТЮТАСС сблла (ЗЕО 0 МО: 133) Амінокиспотна послідовність УК МУ ТО СД ТЗ АВС МТОВРАВІЗАВУСЕТУ ПТСВАЗЕНМУВУ САУ уУдОКОвкЗвОІЦУУВАКТАЕОУРЗКЕхОВЗОЗОТОРВ КІМ ОРБОБОТУТСО ННУМТВІ ТЕВАСТКВЬКНАРААРТУВІВРЕВКОТООСАВУУСКММЕХРК (КО МО ЗА ЗО Ю МО: 135 (виділені жирним шрифтом); (ЗЕО ЦО МО: 136-138 підкреслені Де послідовність 2 УК АТОВТТСТТАТАТОЗСТОСТОСТАТОООТАТСТОСТАЄСТОТОВОВАСАТТОТО АТОТОАСАЯТСТОСАТОСТОССТОВСТОТОТСАВСЛОСАВАСААСОТОАСТАТ ЗАОСТОСАДАТОСАОВТСАСАОТОТОТТСДАСАОТААААСССОЗАДАВААСТАСТТ ЗОСТТОСТТТСАССАААААССАВООСАСТСТОСТОААСТОСТОАТОТАСТОВИ САТОСАСТАВОААЛАТСТОВОСТОССТОАТОИСТТСАСАВОСАСТОВАТСТОСО АСАОАТТТСАСТОСТСАССАТОЛОСАСТОТОСАВОСТОДАОАССТООСАЗТТТА ТТАСТОСААОСААТСТТАТААТСТО ТОЗАСОТТСОЧСОВАВОСАССААОСТОВ АДАТОАААСОСОСТОАТОСТОСАССААОТОТАТОСАТОСТТОССАССАТОСАСТ ВАЗСАСТТААСАТОТОЗАООТОССТОАСТСОТОТОСТІСТТОААСААСТТСТАЄ СоСАвА (ЗЕ О ЦО МОХ 139) Амінекислотна послідовність 7 УК МУМУЛЛІ ЛІ УУВОТОПСВОМУМОВР ВІ АУЗАСЕКУТМЗСКЗВОВСЕМВКТВКМХ. АЖЕООКРООБРЕЦІУЩАВТИКООУРОВЕТОВОВОТОКТІ ПОВУЗАВЛСАМУУУ СКОБУМЕ УТ ООСТКІ ЕІККАОДАРТУВЕРРОВБОЇС ТЗОСАВУУСВММЕТеК (ЕС МО: 1409; ЗО Ю МО: 141 (виділені жирним шрифтому (ЗЕ ОО МО: 142-145 (підкреслені)
ФІГ. -1о
ДНнЕе поспідовність МН ТОАОСТОООТТТТОСтТТОТОСтТТАТТТТААААОВТТОСАОТОТОЛАСТОААОС тТОСТОопАСТСТООВООСАВОСТТАСТОААВОСТОВАВОСТОССТОАААСТОТО СТаТОСАВОСТОТОВАТТСАСТТТОАСТААСТАТОССАТОТОТТОСОТТОООСЬ ПСААТОСООСОЛАВАВОСТОСАОТОВОТСОСААССАТТАОСТАО ТООСТОСТОСТ ААТАТТТАСТАТОСАВАСАОТОТОДЛАВОСОСОАТТСАТИАТСТОСАСАСАСААТ СОССАОСААСАСОСТОТАССТОСАЛАТЗАВСАСТОТОДООТОТОАООАСАСОО ОССАТОТАТТАСТОТОСЛАВАВОСОВАСТАТТТТААССАСТТИТООТТТОСТТАСТ ОПОПОСААООСАСТСТТатсАСТОТСТСТОСАВОССАЛААСААСАВОСОСАТСВ стоттососстаосА (БОЮ МО; 145) Амінокиспотна послідовність МИ ФАУВІ ЛП КОУОСЕЧКІ УКВ О ОСІ УКЕООВІ КІ ЗСААВСЕТЕЗНУАМОМУВОМ РАК УМАТЕБОВАМУУРОВУКОВЕНЗКОМАВМТ У МОВІ КЗЕОТАМУУ САКООУСННЕВЕАУМООСТЬУТУВААКТТАРБУЄТА (ЗЕ МО: 146 КО МОХ 23 (виділені жирним шрифтом) (ЗБОЮ МО: 85-71 (підкреслені)) (відсутній А на початку поспідовності повинен праеадетавляти собою МОУЧУЄ,
ФІГ. А
ДиК поспідовність УК АТЕААВТТОЮСТЯТТАВОСТОТТОЯТОСТОАТОТ ТОТОВАТТОСТОЮТТОСАОЄ АСТОАТОТТТТОВТОАОСОСАААСТОМАСТОТОЮСТОССТОТОСАВТОТТОВАВАТ СВАВОСТОСАТСТОТТОТАВАТСОАИТСАОАОСАТТОТАСАТАСТААТОСАААО АССТАТТТАЗААТООТАЮЄСТОСАВАВАСОВУВССАВТЕС НОСАЛАЮТТССТОАТО ТАБАААВТТТОССААССВАТТТ ПОАВОВОТОССАСАСАОЮТТСАСТООСЬСТОВО АТОАСОВАСАСАТТТСАСАСТСААВАТОААСЛОгОТОСАОСОСТОВОВАТИТУ ОААТТТАТТАСТОСТТТОАОООТТСАСАТЯтТОСОТОВАССТТОВОТООАООО АССАВОСТОВАВАТСАЛАСОВОСТОАТОСТОСАССЛАЄТОТАТОСАТСТТОСС МОСАТОСАЗТОАВСАСТТААСАТИТОВАВЄТООСТОАВТОВТО СТА, «7 Амінокислотна поспідовність МЕ (вкоо мого МЕ РУНИ МІ МЕУЛРАВЗВОМІ МОРІ В РУВ ЗВОЛОЗВСВІВОВІУВОНОМТУ УКУУБОКОООЯРКВ І УКУВННЕЗОУРОКЕУВОЗОБОТВЕТІ КІ ЕУТАВОЬОУ СЕВОЗНУР АТО ВОТКИВКНАОААРТУВІРОВКОС ТВА. (БО МО: ТАЙ КО Ю МО: 54 (виділені жирним шрифтом ББО Ю МО: 72-74 (підкреслені)) (відсутні останні 6 амінокислот, як правило, представляють собою ММ УРК или ММК УК) 183А6 . ДНК послідовність УМ АТОААШТТТООСОТТОАЗАТІЗОТТТОСТТОТОСТТОТТТТААААЗОТОТОСАЮТ отаАОаТОААЗСТАВТОЗАВТОТОЗАОДАВОСТТАЧТОААВОСТОСАВОСТО ОСТОДААСТОТОСТОТОСАСССТСТОСАТТСАСТТТСАВТААСТАТОССАТО ТС ТТООВТТОВССАВАСТО СВ ОСОДАСАВОСТООАВТОФОТСАКААССАТТАЮТ АОИТООТОВТаЯЧТАДСАТСТАСТАТАСАСАСАОТ ОТ ОААСИСОССИАТТСАСОСТ СТОСАОАВЗАСААТОССАООААСАЮССТО ТАОСТОСАААТВАВОСЛОТСТОАВОТ СТОАЛОСАСАСООССАТОТАТТАСТОТОСААЧАВОСВАЄТАТАВТААСТАСТТО ТООТТТОСТТАСТОВОВОСААОВОАСТИТОВТИТТОТИТСТОААВОСААААЄ ААМСАВССОСАТОЧЗОТСТТСОСОСТОСАЮСТ (ЗЕО НО МО: 148) Аміпокиопотна послідовність УМ МЕНІ УК А КУ ВСЕ КІ МЕЗО ОСІ УКРОСВ КІ ЗСААЗОКТРаМУАМЕ ЧВТРАКН ВАРТІ СОМУТОВУКОКЕТУНОМАННТ УМ ОМУЗЬКЯЄ ПТАМУУСАВООУВНХЕ МВА ЧО ООТ УВУВЕАКТТАВЕУКРЕАР ЗО Ю СХ НИК БО ЮЮ МО: 25 івидіпені жирним шрифтом: (ЗК ПО МС 757У (підкрасленій
ЯН. ПА
Де послідовність УК АТОААОТТОССТОТТАСОСТО ТТ ЗО ТИТА ТЕ ТОВАТТОСТОСТ ОСА АБТОАТОТТТТОАТОАСССАААСТТОСВАСТО ТО КТООСОСТОТОоАИаТСТТОВАЗАТ СААСССТОСАТСТСТТОСАВАТОСТАОТСАВАОСАТТОТАСАТАВТААТОбАЛАЄ.
АССТАТТТАВААТОВТАССТОСАВАЛАССАЙОССАЯТСТОСАААОСТОСТОАТ СТАСААЛИТТТОСААССОАТТТТОТЗОООТОССАВАСАООТТСАСТОВСАВТО ОАТСАЗОЗАСАВАТТТСАСАСТСААВАТСАЗСАСАВТОВАВОСТОАОСАТСТО ОСОАОТТТАТТАСТОСТТТСААЗаТТСАСАТОТТОСОТООАССТТОЗОТООАВИ САССААОСТООААЛАТСАААСЗ ОСТ ОАТОСТОСАСОСААСТОТАТОСА ОТТО САССАТОСАСВОЗАОСАЗТТААСАТСТОВАВОТОССТСАОТОЯТОТОСТТОТТО ААСААСТТИТАСССАААА Амівокислотна послідовність УК МКУ ЛА МЕ ТРАБОВОУМСМТОТРЬ ЗРУБ ОСПОЛеНСКЗВЗОБУНаМОМ ТУ ку ОКкРОСЕвК КУА ОКЕВОаЗОТОР ТКА У СОБОРУ БЕ ТКЕІКАКАВААРТУМЕРРОКЕСИ ТВОБАЕУЧУЮКЬВМЕТРК «ФІГ. 11-13 0 КомпютернаверсткаА, Крижанівський (00000000 ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул.
Глазунова, 1, м.
Київ - 42, 01601
UAA201603367A 2013-09-05 2014-09-05 Застосування il-18-зв'язувального білка (il-18bp) при запальних захворюваннях UA125204C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13183193 2013-09-05
PCT/EP2014/069013 WO2015032932A1 (en) 2013-09-05 2014-09-05 Il-18 binding protein (il-18bp) in inflammatory diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125204C2 true UA125204C2 (uk) 2022-02-02

Family

ID=49111035

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201603367A UA125204C2 (uk) 2013-09-05 2014-09-05 Застосування il-18-зв'язувального білка (il-18bp) при запальних захворюваннях

Country Status (25)

Country Link
US (3) US10858426B2 (uk)
EP (2) EP3978526A1 (uk)
JP (2) JP6820743B2 (uk)
KR (2) KR102321172B1 (uk)
CN (2) CN115925928A (uk)
AU (1) AU2014317035B2 (uk)
CA (1) CA2922498A1 (uk)
CL (1) CL2016000506A1 (uk)
CY (1) CY1124698T1 (uk)
DK (1) DK3041864T3 (uk)
ES (1) ES2892923T3 (uk)
HK (1) HK1221726A1 (uk)
HU (1) HUE055608T2 (uk)
IL (1) IL244169B (uk)
LT (1) LT3041864T (uk)
MX (1) MX2016002719A (uk)
NZ (1) NZ717671A (uk)
PH (1) PH12016500425A1 (uk)
PL (1) PL3041864T3 (uk)
PT (1) PT3041864T (uk)
RU (1) RU2731713C2 (uk)
SG (1) SG11201601717VA (uk)
SI (1) SI3041864T1 (uk)
UA (1) UA125204C2 (uk)
WO (1) WO2015032932A1 (uk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2731713C2 (ru) 2013-09-05 2020-09-08 Аб2 Био Са Применение il-18-связывающего белка (il-18bp) при воспалительных заболеваниях
SG11201706879UA (en) * 2015-03-05 2017-09-28 Ab2 Bio Sa Il-18 binding protein (il-18bp) and antibodies in inflammatory diseases
US20180362660A1 (en) * 2016-05-09 2018-12-20 Schickwann Tsai Anti-penumbra monoclonal antibodies for detection and therapy of normal and abnormal B lymphocytes
GB201614455D0 (en) * 2016-08-24 2016-10-05 Univ Oxford Innovation Ltd Biomarkers
DE102016219607A1 (de) * 2016-10-10 2018-04-12 Siemens Healthcare Gmbh Erzeugung einer mit anatomischen Bilddaten korrelierten Ergebniskarte
US11629183B2 (en) 2017-12-29 2023-04-18 University Of Florida Research Foundation, Inc. Monoclonal antibodies targeting microtubule-binding domain of tau protein and methods of detecting tau protein in vivo
TWI679279B (zh) * 2018-05-09 2019-12-11 臺中榮民總醫院 檢測成人發作型史笛兒氏症之罹病風險及預後之方法
WO2019242655A1 (en) * 2018-06-19 2019-12-26 Shanghaitech University Human antibodies to human interleukin 18 receptor alpha and beta
JP6892180B2 (ja) * 2018-12-03 2021-06-23 株式会社ｍＡｂＰｒｏｔｅｉｎ 活性型インターロイキン−１８タンパク質のネオエピトープを認識する抗体、及びその応用
CN110433289A (zh) * 2019-09-10 2019-11-12 中山大学附属口腔医院 用于治疗牙周致病菌感染引起的牙周膜细胞功能紊乱与牙槽骨丧失的药物
EP4146174A1 (en) 2020-05-06 2023-03-15 AB2 Bio SA Il-18 binding protein (il-18bp) in respiratory diseases
GB202007404D0 (en) * 2020-05-19 2020-07-01 Nasser Syed Muhammad Tahir Treatment for viral respiratory infections
EP3943097A1 (en) 2020-07-24 2022-01-26 AB2 Bio SA Car-t cell therapy
KR20220044057A (ko) * 2020-09-29 2022-04-06 주식회사 에이프릴바이오 인터루킨-18 결합 단백질 및 혈청 알부민에 대한 항원 결합 단편을 포함하는 융합 단백질, 및 이의 용도
EP4371573A1 (en) 2021-07-13 2024-05-22 National University Corporation Tokai National Higher Education and Research System Medicinal composition for treating inflammatory bowel disease
WO2023067348A1 (en) * 2021-10-21 2023-04-27 Biosirius Ltd Treatment for virally-induced pneumonia
CN114236139A (zh) * 2021-12-30 2022-03-25 苏州和锐生物科技有限公司 一种TNF-α生物制剂的抗体检测试剂盒、制备方法
WO2023166206A1 (en) 2022-03-04 2023-09-07 Ab2 Bio Sa Il-18 binding protein (il-18bp) in the treatment of vexas

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9014932D0 (en) 1990-07-05 1990-08-22 Celltech Ltd Recombinant dna product and method
RU2166955C2 (ru) 1991-01-18 2001-05-20 Эмген Инк. Способ лечения и профилактики заболеваний, обусловленных повышением уровня фактора, вызывающего некроз опухолевых клеток
WO1994004679A1 (en) 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
JPH05244982A (ja) 1991-12-06 1993-09-24 Sumitomo Chem Co Ltd 擬人化ｂ−ｂ１０
US5635599A (en) 1994-04-08 1997-06-03 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Fusion proteins comprising circularly permuted ligands
DK0804584T3 (da) 1994-10-21 2002-09-23 Innogenetics Nv Sekvenser af hepatitis C virus genotype 7 og deres anvendelse som profylaktiske, terapeutiske og diagnostiske midler
US5756662A (en) 1995-03-14 1998-05-26 Corixa Corporation Compounds and methods for the detection of T. cruzi infection
US7220717B2 (en) 1997-08-14 2007-05-22 Yeda Research And Development Company Ltd. Interleukin-18 binding proteins, their preparation and use
IL121860A0 (en) * 1997-08-14 1998-02-22 Yeda Res & Dev Interleukin-18 binding proteins their preparation and use
US7767207B2 (en) 2000-02-10 2010-08-03 Abbott Laboratories Antibodies that bind IL-18 and methods of inhibiting IL-18 activity
EP1257292B1 (en) * 2000-02-21 2011-04-27 Merck Serono SA Use of il-18 inhibitors
CZ300792B6 (cs) 2000-05-05 2009-08-12 Applied Research Systems Ars Holding N. V. Farmaceutický prostredek
MXPA03001915A (es) 2000-08-03 2004-09-10 Therapeutic Human Polyclonals Produccion de anticuerpos humanizados en animales transgenicos.
US20040198706A1 (en) 2003-03-11 2004-10-07 Carrara Dario Norberto R. Methods and formulations for transdermal or transmucosal application of active agents
AU2002224417A1 (en) 2000-10-18 2002-04-29 Immunex Corporation Methods for treating il-18 mediated disorders
DE60224004T2 (de) 2001-01-29 2009-07-23 Laboratoires Serono S.A., Coinsins Verwendung von il-18 hemmern zur behandlung und/oder prävention von herzkrankheiten
SI1425028T1 (sl) * 2001-05-16 2010-02-26 Yeda Res & Dev Uporaba inhibitorjev za il-18 za zdravljenje ali prepreäśevanje sepse
HU230294B1 (hu) * 2001-05-25 2015-12-28 Ares Trading S.A. IL-18-inhibitorok alkalmazása központi idegrendszeri sérülések kezelésére vagy megelőzésére
GB0300531D0 (en) 2003-01-10 2003-02-12 West Pharm Serv Drug Res Ltd Pharmaceutical compositions
ATE549353T1 (de) 2003-05-13 2012-03-15 Merck Serono Sa Aktive varianten des il-18 bindenden proteins und dessen medizinische verwendungen
US20050100965A1 (en) 2003-11-12 2005-05-12 Tariq Ghayur IL-18 binding proteins
US7968684B2 (en) 2003-11-12 2011-06-28 Abbott Laboratories IL-18 binding proteins
AU2011224023C1 (en) 2003-11-12 2013-08-29 Abbvie Inc. IL-18 binding proteins
EP1736168A4 (en) 2004-03-11 2008-07-09 Redox Bioscience Inc INHIBITOR OF PROSTHESIS AND PREVENTIVES OR REMEDIES FOR DISEASES.
US7862829B2 (en) 2004-07-09 2011-01-04 University Of North Carolina At Chapel Hill Viral adjuvants
CA2577777A1 (en) 2004-08-20 2006-03-02 Smithkline Beecham Corporation Methods of healing wounds by administering human il-18
PL2267024T3 (pl) 2005-06-03 2012-10-31 Ares Trading Sa Wytwarzanie rekombinowanego białka wiążącego IL-18
US7612181B2 (en) 2005-08-19 2009-11-03 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
ES2363757T3 (es) 2005-09-15 2011-08-16 Val-Chum, S.E.C. Procedimientos de diagnóstico del cáncer de ovarios.
WO2008091588A1 (en) 2007-01-22 2008-07-31 Targacept, Inc. Intranasal, buccal, and sublingual administration of metanicotine analogs
AU2008260572A1 (en) 2007-05-29 2008-12-11 Yale University IL- 18 and protein kinase R inhibition for the treatment of COPD
JP2014508511A (ja) 2010-12-20 2014-04-10 メドイミューン・リミテッド 抗ｉｌ−１８抗体およびそれらの使用
JOP20200308A1 (ar) 2012-09-07 2017-06-16 Novartis Ag جزيئات إرتباط il-18
RU2731713C2 (ru) 2013-09-05 2020-09-08 Аб2 Био Са Применение il-18-связывающего белка (il-18bp) при воспалительных заболеваниях
SG11201706879UA (en) 2015-03-05 2017-09-28 Ab2 Bio Sa Il-18 binding protein (il-18bp) and antibodies in inflammatory diseases

Also Published As

Publication number Publication date
KR102321172B1 (ko) 2021-11-05
ES2892923T3 (es) 2022-02-07
CL2016000506A1 (es) 2016-09-23
CN115925928A (zh) 2023-04-07
AU2014317035A2 (en) 2016-04-21
US20230250164A1 (en) 2023-08-10
PL3041864T3 (pl) 2021-12-20
BR112016004772A2 (uk) 2017-09-05
JP2020055821A (ja) 2020-04-09
EP3041864A1 (en) 2016-07-13
HK1221726A1 (zh) 2017-06-09
KR20160044045A (ko) 2016-04-22
NZ717671A (en) 2022-07-01
LT3041864T (lt) 2021-10-11
IL244169B (en) 2019-12-31
CY1124698T1 (el) 2022-07-22
SI3041864T1 (sl) 2021-11-30
CA2922498A1 (en) 2015-03-12
JP2016536332A (ja) 2016-11-24
KR20210132749A (ko) 2021-11-04
KR102512797B1 (ko) 2023-03-22
EP3978526A1 (en) 2022-04-06
IL244169A0 (en) 2016-04-21
WO2015032932A1 (en) 2015-03-12
PT3041864T (pt) 2021-10-26
US10858426B2 (en) 2020-12-08
MX2016002719A (es) 2016-09-06
US20200392222A1 (en) 2020-12-17
CN105722858A (zh) 2016-06-29
JP6820743B2 (ja) 2021-01-27
PH12016500425A1 (en) 2016-05-23
DK3041864T3 (da) 2021-09-27
HUE055608T2 (hu) 2021-12-28
US11530263B2 (en) 2022-12-20
RU2016112596A (ru) 2017-10-09
AU2014317035A1 (en) 2016-03-10
EP3041864B1 (en) 2021-07-21
RU2731713C2 (ru) 2020-09-08
US20160215048A1 (en) 2016-07-28
RU2016112596A3 (uk) 2018-07-18
AU2014317035B2 (en) 2020-02-27
SG11201601717VA (en) 2016-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA125204C2 (uk) Застосування il-18-зв'язувального білка (il-18bp) при запальних захворюваннях
JP5118491B2 (ja) ｔｏｌｌ様レセプターを標的とする併用療法およびその使用
TW201250244A (en) Diagnosis and treatments relating to TH2 inhibition
WO2016167263A1 (ja) Ｉｌ－３１アンタゴニストを有効成分として含有する、アトピー性皮膚炎の予防用及び／又は治療用医薬組成物
Kamle et al. Chitinase 3-like-1 is a therapeutic target that mediates the effects of aging in COVID-19
EP3087100A1 (en) Therapeutic methods and compositions
US20220175772A1 (en) Methods of treating sjogren's syndrome using a bruton's tyrosine kinase inhibitor
WO2022049614A1 (ja) Ｉｌ－３１アンタゴニストを有効成分として含有する、透析そう痒症の予防用及び／又は治療用医薬組成物
JP5954916B1 (ja) Ｉｌ−３１アンタゴニストを有効成分として含有する、アトピー性皮膚炎の予防用及び／又は治療用医薬組成物
US10676522B2 (en) Methods of selectively treating asthma using IL-17 antagonists
Jordan et al. The Eotaxin-1/CCR3 Axis and Matrix Metalloproteinase-9 Are Critical in Anti-NC16A IgE-Induced Bullous Pemphigoid
Sung et al. Ischemia‐induced cardiac dysfunction is exacerbated in adiponectin‐knockout mice due to impaired autophagy flux
Quillinan Treatment of Diffuse Cutaneous Systemic Sclerosis with Hyperimmune Caprine Serum
BR112016004772B1 (pt) Método para determinação da quantidade de il-18 livre em uma amostra ou in situ, uso de um inibidor de il-18, e, kit de diagnóstico para detectar il-18 livre
Mchugh et al. OP0098 The detection of a potentially pathogenic subset of HLA-B27 conformers at the cell surface in a rat model of SPA