JP6794372B2 - 殺菌状態で生成物を連続的に生産および/または調製するモジュラーシステムおよび方法 - Google Patents
殺菌状態で生成物を連続的に生産および/または調製するモジュラーシステムおよび方法 Download PDFInfo
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Description
1.灌流培養
2.細胞保持システム
(工程1および工程2の代替プロセスとして、フェドバッチ培養もまた使用してもよい)
3.細胞除去
4.緩衝液または培地交換(好ましくは濃縮を伴う)
5.生物汚染度低下(好ましくは除菌ろ過による)
6.キャプチャークロマトグラフィー
を含んでなる。
7.ウイルス不活化
8.中和、および、
9.随意に、さらなる深層ろ過、生物汚染度低下(除菌ろ過)
が生成物流のさらなる精製のため実施される。
10.クロマトグラフによる中間および高品質精製
11.生物汚染度低下(例えば、除菌ろ過)
12.ウイルスろ過
13.緩衝液交換、および好ましくは濃縮、ならびに、
14.除菌ろ過
が典型的にさらに実施される。
(a)生成物流の形態の、生成物を含有する不均一な細胞培養液混合物由来の粒子を含有しない流体を提供すること、
(b)少なくとも1回ろ過し、ろ液を提供すること、
(c)生成物を精製するために、少なくとも2回クロマトグラフィー工程を行うこと、
(d)少なくとも1回ウイルスを減少させること、
(e)工程(b)、(c)および/または(d)の生成物流を、少なくとも1回限外ろ過および/または少なくとも1回ダイアフィルトレーションすること、
を含んでなり、工程(c)による少なくとも2回のクロマトグラフィー工程が少なくとも2つのクロマトグラフィーカラムおよび/または膜吸着器を介する精製を含んでなり、かつ当該方法は閉鎖式およびモジュラー式で実施されることを特徴とする、方法(プロセス)を提供することによって達成する。
1.連続的
2.微生物の減少
3.閉鎖式、および、
4.バイオ医薬生体高分子生成物のモジュラー生産、
である。
・E210からE213:安息香酸およびその塩、酸性環境下の溶液中0.05〜0.1%、溶液中2〜3g/kg;
・E200からE203:ソルビン酸およびその塩、300〜2000mg/kg;
・E214からE219:PHBエステル(パラヒドロキシ安息香酸エステル、パラベン)、ブチルパラベン、およびプロピルパラベン;
・E220からE228:亜硫酸塩および二亜硫酸塩;
・E231およびE232:オルトフェニルフェノール、12mg/kg;
・E234:ナイシン;
・E235:ナタマイシン;
・E239:ヘキサメチレンテトラミン、25mg/kg;
・E242:二炭酸ジメチル;
・E249−E252:亜硝酸塩および硝酸塩、300mg/kg;
・E260:酢酸、0.5〜3%;
・E300−E302:アスコルビン酸、300mg/kg;
・E315−E316:イソアスコルビン酸、1500mg/kg;
・E261−E263:アセテート;
・E270:L−乳酸;
・E280からE283:プロピオン酸およびその塩、1〜3g/kg;
・E284およびE285:ホウ酸、最高4g/kg;
・E1105:リゾチーム;ならびに、
・アジド、
からなる群からの1つ以上の殺菌剤であり得る。
(i)流路の閉鎖に伴う非ろ液側の圧力センサにおいて閾値が超過し、使用済みフィルターにおける生成物が好ましくはろ液側へと気体または液体によって押し込まれる場合、
または流路における使用済みフィルターの最長時間が超過する場合、または使用済みフィルターを介したろ液の最大量が超過する場合、新規フィルターへ流路を切り替えること、
(ii)供給ポンプにより新規フィルター内または微生物減少様式で接続された密閉袋内に生成物を運搬すること(Beforderung)を好ましくは伴い、新規フィルターのガス抜き弁において、好ましくは0.25μm以下の孔径を有するエアフィルターを介して新規フィルターのガス抜きを行うこと(Entluften)、
(iii)圧力センサまたは充填レベルセンサまたは天秤または液体検出装置により、非ろ液側の新規フィルターのガス抜きの完了を検出すること、
(iv)弁によりろ液出口を開放することおよびガス抜き弁とエアフィルターとの間の流路を閉鎖すること、ならびに、
(v)古いフィルターと新規フィルターとを交換すること、
を含んでなる。
(a)少なくとも1つのろ過モジュール、
(b)少なくとも2つのクロマトグラフィーカラムおよび/または膜吸着器を含んでなる、少なくとも1つのクロマトグラフィーモジュール、
(c)少なくとも1つの限外ろ過モジュールおよび/または少なくとも1つのダイアフィルトレーションモジュールおよび/または少なくとも1つの透析モジュール、ならびに、
(d)連続的ウイルス減少のための少なくとも1つのモジュール、
を含んでなり、前記モジュラーシステムは閉鎖され、微生物が減少されていることを特徴とするものを提供することによって達成する。
1=モジュラーシステム
2=ろ過モジュール
3=クロマトグラフィーモジュール
4=クロマトグラフィーカラム
5=膜吸着器
6=限外ろ過モジュール
7=ダイアフィルトレーションモジュール
8=透析モジュール
9=ウイルス減少
10=微生物減少フィルター
11=微生物バリア
12=無菌コネクタ
13=好ましくは0.45μm以下の孔径を有するフィルター
14=気泡トラップ
15=疎水性精密ろ過膜
16=新規フィルター
17=使用済みフィルター
18=圧力センサ
19=エアフィルター(好ましくは0.25μm以下の孔径)
20=新規フィルター16のガス抜き弁
21=供給ポンプ
22=充填レベルセンサ
23=天秤
24=弁
25=廃棄流
26=生成物流
27=緩衝液
28=液体検出装置
29=バッグ
不均一細胞培養液/流体混合物から連続的な微生物減少様式でたんぱく質を精製するために、以下のモジュールおよび付随するプロセス工程を有するミニプラントを組んだ:
特に断りがない限り、EasyLoad II揚程を有するMasterFlex蠕動ポンプをプロセスでは使用した。使用した管はMasterflex LS16またはCflexまたはSanipureであった。生成物と接触する、全ての使用した構成要素は25kGyのガンマ線照射に供した。物質によりガンマ線照射が実行できなかった例外においては、構成要素は121℃にて20分間加圧滅菌した(例えば、pHプローブまたはウイルスフィルターを有する構成機器)。可能な場合、既成品である使い捨て物品はガンマ線照射モジュールとして使用した。例外なく、全てのバッグに対してはこのようにした。前記バッグは通常、General Electric(GE)社から入手可能なReadyMate(商標)コネクタを用いるモジュールに接続した。各モジュール間において、単回使用ガンマ線照射バッグ(ReadyCircuit、1リットル、GE社)をモジュールn−1の出口流とモジュールnの入口流との補正タンクとして設置した。通常、各モジュールのその時点には入口流および出口流が存在した。生成物の液体のガス抜きが有利であった場合、タンクは疎水性0.2μmフィルターを介して環境から密封された。
(i)灌流リアクター
IgGモノクローナル抗体を連続的に生産するため、10リットルの灌流リアクターを使用した。生存可能な細胞密度は定常状態で60,000,000〜70,000,000細胞/mlであった。力価は115mg/l以下であった。生産は2つの平行する灌流リアクターを用いて28日間実施した。
生成物は傾斜したプレート分離器(沈殿槽)を通じて連続的に放出した。これにより、細胞の大半を保持した。
(i)細胞清澄
清澄はSartoguard NF 0.2μmフィルター(T−style、MaxiCap、0.65m2)を同時に操作して実施した。図2は、密閉低微生物数プロセスがどのようにして実現化されたかを示す。フィルターおよび管アセンブリの両方をガンマ線照射した。入口ラインおよび出口ラインを、無菌コネクタを介してガンマ線照射バッグ(GE社、ReadyCircuit、1リットル)に接続した。これらのラインは変動流量への補正体積として使用した。ガス抜きの目的のために、フィルターを疎水性0.2μmエアフィルターと連結し、結果として、モジュールは本発明における意味合いで密閉された(図2)。エアフィルターは、Pall Corp.より入手可能なEmflon IIまたはSartorius Stedimより入手可能なMidisart 2000のいずれかであった。したがってガス抜き弁は、密閉状態でも透過性を有するが、依然として確かに環境を密閉するように調節した。この目標のため、Sartoguard NFにおいてガス抜き弁の内側シールリングを取り除き、弁をガンマ線照射の前に閉じた。前記弁をさらに、開口しないよう補強した。結果として、弁は、締まりばめを特徴とする、安全な状態で「密閉」された。ガス抜き弁を、管を介してエアフィルターと接続した。ガス抜き弁とエアフィルターとの間で、管ピンチ弁内へ管を挿入した。フィルターを、ガス抜き弁および管によってエアフィルターへ液体が侵入するまで充填した。その後、疎水性ガス抜きフィルターが液体を遮断した。同時に、プロセスシステムがろ液側の弁によって生成物流を遮断したため、フィルター正面の圧力が上昇した。前記圧力上昇はPendotech圧力センサによって検出した。0.5バールの閾値を超過した場合、ガス抜き管のピンチ弁が閉鎖され、ろ液側の弁が開放された。
(i)細胞清澄からのろ液をまず、限外ろ過中空繊維膜(GE社製Healthcare ReadytoProcess社、0.2m2、ガンマ線照射済み)を用いて10倍に連続的に濃縮した。使用した循環ポンプは使い捨て可能なQuattroFlow 1200 SUポンプであった(このポンプの揚程はガンマ線照射の前に管アセンブリへ統合した)。
充填の前に、生成物を200リットルのFlexboyへガンマ線照射Sartoguard NFフィルター(MaxiCap、サイズ8)を交互に操作して連続的にろ過した。構成および操作は「B.下流DSP−1−(i)細胞清澄」と同様であった。
0.2μmろ過
保存した後、下流クロマトグラフィーカラムを粒子から保護するためにDSP−Iからの生成物を再びろ過した。
Mabselect Sure(GE社)をProt−A樹脂として使用して、IgGを単離した。IgGを10倍に濃縮し、混入物の大半を除去した。Tarpon Biosystems,Inc.社より入手可能な連続的BioSMBシステムを12本のカラム(内径16mm、長さ80mm)と共に使用した(うち8本のカラムは積載ゾーンにあった(2本のカラムが直列、4本のカラムが並列))。カラムを包含する流路全体を衛生化またはガンマ線照射によって微生物減少させた。サイクルごとの添加は、カラム1本につき32カラム体積であった。使用した緩衝液は、異なるモル濃度、pH値、および伝導率を有する酢酸緩衝液であった。全ての緩衝液はガンマ線照射または加圧滅菌した0.2μmフィルターを用いてガンマ線照射バッグへろ過した。緩衝液バッグの出口管をBioSMBシステムの入口へ溶着した。前記システムはその各入口にガンマ線照射脱ガス膜(Membrana社製Liquicell Micro Module)を有していた。同様に、生成物ラインをBioSMBシステムの入口に、その様な脱ガス機を介して溶着した。その後、全ての入口流を真空ポンプにより50mbarでガス抜きした。
ウイルス不活化および中和は3つのモジュールからなり、キャプチャークロマトグラフィーと0.2μmろ過との間に位置していた:(a)蠕動ポンプM0502による均質化ループ;(b)螺旋状の管として模式的に示した滞留時間ループ;(c)pH値が7.5に調節され得た中和バッグ。モジュールは個別に組み立て、図3における溶着点に沿ってガンマ線照射した(各場合において、両端は溶着によって密封した)。
たんぱく質はpH変化の後に沈殿させることが可能であったため、沈殿したたんぱく質をろ別した。
上述の0.2μmのろ過の生成物を、2回のクロマトグラフィー工程を介して2.5mlのCapto Adheres(2.5ml、GE社)を用いた手段により経時的に4回(4−PCC)精製し、その後20mlのアニオン交換体(Pall Hypercel StarAX)を用いて交代で2回精製した。この精製では、ろ過可能Prot−A(Prot−A leachables)、DNA、HCP、および凝集物を除去した。2回のクロマトグラフィー工程はガンマ線照射バッグ(GE社、ReadyCircuit(商標)、1リットル)を介して互いに接続した。伝導率はアニオン交換体の必要性に伴いライン中へ水を供給することによって、7.5mS/cmに調節した。
仕上げのクロマトグラフィーの生成物バッグより、生成物溶液をまず、0.1μmのカプセル(Sartopore2、MidiCap、サイズ9、0.2m2)を用いて予備ろ過した。手順および構成は「B.下流DSP−1−(i)細胞清澄」と同様であった。
予備ろ過からの出口ラインは、蠕動ポンプを介して「C.下流DSP−II」からのウイルスろ過の入口へ溶着によって直接繋いだ。別の手段では、「C.下流DSP−II」からのウイルスろ過の構成および操作は「C.下流DSP−II−0.2μmろ過」と同様であった。しかしながら、使用済みウイルスフィルターはVirosart CPVフィルター(MidiCap、サイズ9、0.2m2)であった。使用済みフィルターはすすぎ、製造者の指示に従って加圧滅菌した。フィルターはもう一度アセンブリに溶着した。生成物流は再度ガンマ線照射生成物バッグ(GE社、ReadyCircuit、1リットル)中に詰めた。
最終濃縮およびリバッファリングは前述の「B.DSP−I−(ii)濃縮およびリバッファリング」と同様に構成したが、加圧滅菌UV細胞を生成物濃縮のモニターのために濃縮ループ中へ統合した点においてだけ異なった。リバッファリングは50mMのリン酸緩衝液を用いて、前述の「B.DSP−I−(ii)濃縮およびリバッファリング」と同様に実施した(今回使用したpH値は7.5であった)。生成物流は再度ガンマ線照射生成物バッグ(GE社、ReadyCircuit、1リットル)中に詰めた。
最終ろ過は、上に記載の「B.DSP−1(i)」においてガンマ線照射Sartopore2カプセル(Midicap、サイズ7、0.05m2)を通って、ガンマ線照射5リットルGE社製ReadCircuitバッグへ入るように実施した。最終バッグの充填レベルが許容値まで達した場合、前記バッグは溶着から外し、新規バッグを上記プロセスに溶着した。
[1]
不均一な細胞培養液混合物由来のバイオ医薬生体高分子生成物を、連続的に、微生物を減少させて生産および/または処理する方法であって、以下の工程:
(a)生成物流(26)の形態の、前記生成物を含有する不均一な細胞培養液混合物由来の粒子を含有しない流体を提供すること、
(b)少なくとも1回ろ過し、ろ液を提供すること、
(c)前記生成物を精製するために、少なくとも2回クロマトグラフィー工程を行うこと、
(d)少なくとも1回ウイルスを減少させること、
(e)工程(b)、(c)および/または(d)の生成物流(26)を、少なくとも1回限外ろ過および/または少なくとも1回ダイアフィルトレーションすること
を含んでなり、工程(c)による前記少なくとも2回のクロマトグラフィー工程は少なくとも2つのクロマトグラフィーカラム(4)および/または膜吸着器(5)を介する精製を含んでなり、かつ前記方法は閉鎖式およびモジュラー式で実施される、方法。
[2]
pH調節および/または伝導率調節および/またはろ過工程および/または濃縮工程および/または緩衝液交換のための1回以上のさらなる工程が、(c)中の少なくとも2回のクロマトグラフィー工程の間および/または工程(d)におけるウイルス不活化後に実施される、[1]に記載の方法。
[3]
前記生成物と接触する工程(a)〜(e)で使用される全ての要素が、適切な微生物減少方法を介して微生物減少に供される方法であって、前記微生物減少方法が好ましくは、ガンマ線照射、ベータ線照射、加圧滅菌、エチレンオキシド(ETO)処理、オゾン処理(O 3 )、過酸化水素処理(H 2 O 2 )、および定置蒸気滅菌(SIP)処理からなる群から選択される、[1]または[2]に記載の方法。
[4]
工程(b)以降に使用され、かつ生成物と接触する全ての要素が、使い捨て物品であるか、または使い捨て物品として使用される、[1]〜[3]に記載の方法。
[5]
全ての入口流体が微生物減少フィルター(10)を通じてろ過され、かつ全ての出口が後方成長を妨げる微生物バリア(11)によって好ましくは保護される、[1]〜[4]に記載の方法。
[6]
モジュラープロセス工程が複数のモジュールにおいて実行され、前記複数のモジュールは互いに接続され、前記複数のモジュールが好ましくは溶着または無菌コネクタ(12)によって互いに接続される、[1]〜[5]に記載の方法。
[7]
工程(a)〜(e)で使用される全ての液体、気体、および固体が微生物減少に供され、前記微生物減少が好ましくは0.45μm以下の孔径を有するフィルター(13)を介したろ過によって好ましくは達成され、かつプロセス内の滅菌が好ましくは前記プロセスの間には実施されない、[1]〜[6]のいずれか一つに記載の方法。
[8]
少なくとも2つのクロマトグラフィーカラム(4)に流出する全ての液体の脱気が工程(c)の前に行われ、前記脱気が好ましくは、少なくとも1つの気泡トラップ(14)、および/または少なくとも1つの真空を介する疎水性精密ろ過膜(15)、および/または超音波による処理、および/またはヘリウムを用いたスパージングによって達成される、[1]〜[7]に記載の方法。
[9]
工程(a)由来の前記粒子を含有しない流体が殺菌剤含有緩衝液に対して少なくとも1回の限外ろ過に供され、前記殺菌剤が好ましくは、イミダゾール、安息香酸、ソルビン酸、パラヒドロキシ安息香酸エステル、亜硫酸塩、二亜硫酸塩、アジド、オルトフェニルフェノール、ナイシン、ナタマイシン、ヘキサメチレンテトラミン、二炭酸ジメチル、亜硝酸塩、硝酸塩、酢酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、L−乳酸、プロピオン酸、ホウ酸、およびリゾチームからなる群から選択される、[1]〜[8]に記載の方法。
[10]
前記バイオ医薬生体高分子生成物が、たんぱく質もしくはペプチドであるか、またはDNAもしくはRNAを含んでなり、前記たんぱく質またはペプチドが、モノクローナル抗体、ポリクロナール抗体、組換えたんぱく質、およびたんぱく質ワクチンからなる群から選択され、前記DNAまたはRNAが、DNAおよび/またはRNAワクチンの一部である、[1]〜[9]のいずれか一つに記載の方法。
[11]
工程(c)の前記少なくとも2つのクロマトグラフィーカラム(4)および/または膜吸着器(5)が、親和性の原理に従って、イオン相互作用を介して、金属キレート結合を介して、疎水性相互作用を介して、またはファンデルワールス力を介して、生成物と結合し、前記少なくとも2つのクロマトグラフィーカラム(4)および/または膜吸着器(5)が、前記親和性の原理に従って結合する場合において、たんぱく質A、たんぱく質G、たんぱく質L、IgM、IgG、ならびに、たんぱく質A、たんぱく質G、たんぱく質L、IgM、およびIgGとは異なり前記生成物に対して親和性を有する組換えたんぱく質からなる群から好ましくは選択されるリガンドを含んでなる、[1]〜[10]のいずれか一つに記載の方法。
[12]
工程(a)〜(e)の前記方法が、少なくとも4時間、好ましくは少なくとも8時間、好ましくは少なくとも12時間、好ましくは少なくとも24時間、より好ましくは少なくとも48時間、より好ましくは少なくとも7日間、より好ましくは少なくとも4週間、および特に好ましくは少なくとも8週間の実行時間を有する、[1]〜[11]のいずれか一つに記載の方法。
[13]
少なくとも1つのフィルター(13)を含んでなる少なくとも1回のろ過工程が、工程(a)〜(e)の間および/またはそれらの後に実施される、[1]〜[12]のいずれか一つに記載の方法。
[14]
前記フィルター(13)が微生物減少条件下において自動的に交換され、前記自動フィルター交換が好ましくは以下の工程:
(i)流路の閉鎖に伴う非ろ液側の圧力センサ(18)において閾値が超過し、使用済みフィルター(17)における前記生成物が好ましくはろ液側へと気体または液体によって押し込まれる場合、または前記流路における前記使用済みフィルター(17)の最長時間が超過する場合、または前記使用済みフィルター(17)を介したろ液の最大量が超過する場合、新規フィルター(16)へ流路を切り替えること、
(ii)供給ポンプ(21)により前記新規フィルター(16)内にまたは微生物減少様式で接続された密閉袋(29)内に生成物を運搬することを好ましくは伴い、前記新規フィルター(16)のガス抜き弁(20)において、好ましくは0.25μm以下の孔径を有するエアフィルター(19)を介して前記新規フィルター(16)のガス抜きを行うこと、
(iii)前記圧力センサ(18)または充填レベルセンサ(22)または天秤(23)または液体検出装置(28)により、前記非ろ液側の前記新規フィルター(16)のガス抜きの完了を検出すること、
(iv)弁(24)により前記ろ液出口を開放しかつ前記ガス抜き弁(20)と前記エアフィルター(19)との間の前記流路を閉鎖すること、ならびに、
(v)前記使用済みフィルター(17)と新規フィルター(16)とを交換することを含んでなる、[13]に記載の方法。
[15]
不均一な細胞培養液混合物由来のバイオ医薬生体高分子生成物を、連続的に、微生物を減少させて生産および/または処理するモジュラーシステム(1)であって、以下のモジュール:
(a)少なくとも1つのろ過モジュール(2)、
(b)少なくとも2つのクロマトグラフィーカラム(4)および/または膜吸着器(5)を含んでなる、少なくとも1つのクロマトグラフィーモジュール(3)、
(c)少なくとも1つの限外ろ過モジュール(6)および/または少なくとも1つのダイアフィルトレーションモジュール(7)および/または少なくとも1つの透析モジュール(8)、ならびに、
(d)連続的ウイルス減少(9)のための少なくとも1つのモジュール
を含んでなり、前記モジュラーシステム(1)は閉鎖され、微生物が減少されている、モジュラーシステム。
[16]
前記生成物と接触するモジュール(a)〜(d)で使用される全ての要素が、微生物減少方法によって微生物減少に供されるモジュラーシステムであって、前記微生物減少方法が好ましくは、ガンマ線照射、ベータ線照射、加圧滅菌、エチレンオキシド(ETO)処理、オゾン処理(O 3 )、過酸化水素処理(H 2 O 2 )、および定置蒸気滅菌(SIP)処理からなる群から選択される、[15]に記載のモジュラーシステム(1)。
[17]
前記生成物と接触するモジュール(a)〜(d)で使用される全ての前記要素が、使い捨て物品であるか、または使い捨て物品として使用され、かつ前記複数のモジュールが好ましくは溶着または無菌コネクタによって互いに接続される、[15]または[16]に記載のモジュラーシステム。
[18]
全ての入口流体が微生物減少フィルター(10)を通過し、かつ全ての出口が微生物の後方成長を妨げる微生物バリア(11)によって好ましくは保護される、[15]〜[17]に記載のモジュラーシステム。
Claims (1)
- 不均一な細胞培養液混合物由来のバイオ医薬生体高分子生成物を、連続的に、微生物を減少させて生産および/または処理する方法であって、以下の工程:
(a)生成物流(26)の形態の、粒子を含有しない、前記生成物を含有する不均一な細胞培養液混合物由来の流体を提供することであって、前記粒子を含有しない流体がろ過および遠心分離から選択される少なくとも1つの好適な分離法を経ているものであること、
(b)少なくとも1回ろ過し、ろ液を提供すること、
(c)前記生成物を精製するために、少なくとも2回クロマトグラフィー工程を行うこと、
(d)好適な酸によるpH調節、溶剤または洗浄剤処置、および、UVまたは熱処理からなる群から選択されるウイルス減少を少なくとも1回行うこと、
(e)工程(b)、(c)および/または(d)の生成物流(26)を、少なくとも1回限外ろ過および/または少なくとも1回ダイアフィルトレーションすること
を含んでなり、
工程(c)による前記少なくとも2回のクロマトグラフィー工程は少なくとも2つのクロマトグラフィーカラム(4)および/または膜吸着器(5)を介する精製を含んでなり、かつ前記方法は閉鎖式およびモジュラー式で実施され、かつ
前記方法において、少なくとも1つのフィルター(13)を含んでなる少なくとも1回のろ過工程が工程(a)〜(e)の間および/またはそれらの後に実施され、
前記少なくとも1つのフィルター(13)が微生物減少条件下において自動的に交換され、前記自動フィルター交換が以下の工程:
(i)流路の閉鎖に伴う非ろ液側の圧力センサ(18)において閾値が超過し、使用済みフィルター(17)における前記生成物がろ液側へと気体または液体によって押し込まれる場合、または前記流路における前記使用済みフィルター(17)の最長時間が超過する場合、または前記使用済みフィルター(17)を介したろ液の最大量が超過する場合、新規フィルター(16)へ流路を切り替えること、
(ii)供給ポンプ(21)により前記新規フィルター(16)内に生成物を運搬することを伴い、前記新規フィルター(16)のガス抜き弁(20)において、0.25μm以下の孔径を有するエアフィルター(19)を介して前記新規フィルター(16)のガス抜きを行うこと、
(iii)前記圧力センサ(18)または充填レベルセンサ(22)または天秤(23)または液体検出装置(28)により、前記非ろ液側の前記新規フィルター(16)のガス抜きの完了を検出すること、
(iv)弁(24)によりろ液出口を開放しかつ前記ガス抜き弁(20)と前記エアフィルター(19)との間の前記流路を閉鎖すること、ならびに、
(v)前記使用済みフィルター(17)と新規フィルター(16)とを交換すること
を含んでなる、方法。
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