SA517390299B1 - نظام عياري وطريقة للإنتاج المتواصل و/أو تحضير منتج بكيفية معقمة - Google Patents

نظام عياري وطريقة للإنتاج المتواصل و/أو تحضير منتج بكيفية معقمة Download PDF

Info

Publication number
SA517390299B1
SA517390299B1 SA517390299A SA517390299A SA517390299B1 SA 517390299 B1 SA517390299 B1 SA 517390299B1 SA 517390299 A SA517390299 A SA 517390299A SA 517390299 A SA517390299 A SA 517390299A SA 517390299 B1 SA517390299 B1 SA 517390299B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
filter
product
steps
chromatography
treatment
Prior art date
Application number
SA517390299A
Other languages
English (en)
Inventor
مايزِر بنيامين
شفان بيتر
مورلِه فولكِر
لوبِدان مارتن
Original Assignee
باير أكتينغزلشافت
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by باير أكتينغزلشافت filed Critical باير أكتينغزلشافت
Publication of SA517390299B1 publication Critical patent/SA517390299B1/ar

Links

Classifications

    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01DSEPARATION
    • B01D15/00Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
    • B01D15/08Selective adsorption, e.g. chromatography
    • B01D15/10Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by constructional or operational features
    • B01D15/18Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by constructional or operational features relating to flow patterns
    • B01D15/1864Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by constructional or operational features relating to flow patterns using two or more columns
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01DSEPARATION
    • B01D19/00Degasification of liquids
    • B01D19/0031Degasification of liquids by filtration
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01DSEPARATION
    • B01D61/00Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
    • B01D61/14Ultrafiltration; Microfiltration
    • B01D61/145Ultrafiltration
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01DSEPARATION
    • B01D61/00Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
    • B01D61/14Ultrafiltration; Microfiltration
    • B01D61/145Ultrafiltration
    • B01D61/146Ultrafiltration comprising multiple ultrafiltration steps
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01DSEPARATION
    • B01D61/00Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
    • B01D61/24Dialysis ; Membrane extraction
    • B01D61/243Dialysis
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01DSEPARATION
    • B01D61/00Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
    • B01D61/58Multistep processes
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K1/00General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/14Extraction; Separation; Purification
    • C07K1/16Extraction; Separation; Purification by chromatography
    • C07K1/20Partition-, reverse-phase or hydrophobic interaction chromatography
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K1/00General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/14Extraction; Separation; Purification
    • C07K1/16Extraction; Separation; Purification by chromatography
    • C07K1/22Affinity chromatography or related techniques based upon selective absorption processes
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K1/00General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/14Extraction; Separation; Purification
    • C07K1/34Extraction; Separation; Purification by filtration, ultrafiltration or reverse osmosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K1/00General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/14Extraction; Separation; Purification
    • C07K1/36Extraction; Separation; Purification by a combination of two or more processes of different types
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K16/00Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12MAPPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M37/00Means for sterilizing, maintaining sterile conditions or avoiding chemical or biological contamination
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12MAPPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M47/00Means for after-treatment of the produced biomass or of the fermentation or metabolic products, e.g. storage of biomass
    • C12M47/12Purification
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12MAPPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M47/00Means for after-treatment of the produced biomass or of the fermentation or metabolic products, e.g. storage of biomass
    • C12M47/16Sterilization
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01DSEPARATION
    • B01D2311/00Details relating to membrane separation process operations and control
    • B01D2311/12Addition of chemical agents
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01DSEPARATION
    • B01D2311/00Details relating to membrane separation process operations and control
    • B01D2311/26Further operations combined with membrane separation processes
    • B01D2311/2626Absorption or adsorption
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01DSEPARATION
    • B01D2311/00Details relating to membrane separation process operations and control
    • B01D2311/26Further operations combined with membrane separation processes
    • B01D2311/2649Filtration
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01DSEPARATION
    • B01D2315/00Details relating to the membrane module operation
    • B01D2315/16Diafiltration

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Water Supply & Treatment (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Sustainable Development (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الراهن بطريقة للإنتاج المتواصل و/أو تحضير منتج صيدلي حيوي ضخم الجزيئات من خليط مائع/مستنبت خلوي غير متجانس heterogeneous cell culture/fluid mixture بكيفية معقمة، تتضمن الخطوات التالية: (أ) تزويد مائع خالي من الجسيمات particle-free fluid من خليط المائع/المستنبت الخلوي غير المتجانس، حيث يحتوي المائع المذكور على المنتج، في صورة تيار المنتجات، (ب) إجراء عملية ترشيح واحدة على الأقل وبذلك يتم الحصول على الرشاحة، (جـ) إجراء خطوتي استشراب chromatography اثنتين على الأقل لتنظيف المنتج، (د) إجراء عملية إزالة للفيروس واحدة على الأقل، و (هـ) إجراء عملية ترشيح فائق ultrafiltration واحدة على الأقل و/أو عملية ترشيح ثنائية diafiltration واحدة على الأقل لتيار المنتجات الناتج من الخطوات (ب)، (جـ) و/أو (د)، وتتميز الطريقة بأن خطوتي الاستشراب الاثنتين على الأقل الواردتين في الخطوة (جـ) تتضمنان عملية تنظيف باستخدام عمودي استشراب خاصين اثنين على الأقل و/أو وحدات امتزاز غشائية membrane adsorbers وفي كل حالة يتم إجراء الطريقة بكيفية مغلقة وعيارية. ويتعلق الاختراع أيضاً بنظام عياري مقابل لإجراء

Description

نظام عياري وطربقة للإنتاج المتواصل و/أو تحضير منتج بكيفية معقمة ‎MODULAR SYSTEM AND METHOD FOR CONTINUOUSLY PRODUCING‏ ‎AND/OR PREPARING A PRODUCT IN A DISINFECTED MANNER‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع بنظام عياري ‎modular system‏ وطريقة للإنتاج المتواصل الخافض للجراثيم ‎continuous, microbe-reduced production‏ و/أو معالجة منتج من خليط مكون من ‎Bl‏ ‏ومستنبت خلوي غير متجائس ‎heterogeneous cell culture-fluid mixture‏ وفي الإنتاج الحيوي التقني ‎sale «biotechnological production‏ ما يتم تنقية البروتينات على دفعات. وهذا يعني أنه يتم التعامل مع دورات الإنتاج المنفردة بشكل متقطع على دفعات؛ حيث يتم ‎AY‏ كامل المنتج بعد إتمام دورة الإنتاج. ولإنتاجه ‎Ba‏ أخرى؛ من الضروري البدء بدورة/دفعة منتج جديدة منفصلة. وفي السنوات الأخيرة؛ ثبت على نحو متزايد أنه يمكن ‎Lad‏ تنفيذ إجراء متواصل في 0 الإنتاج الحيوي التقني؛ ‎Cus‏ يتم تشغيل العملية دون انقطاع؛ وذلك على النقيض من العملية الدفعية. ويتطلب الإنتاج الصيدلي المنظم بدرجة كبيرة مجهوداً كبيراً من حيث الزمن؛ التقنية وطاقم العمل لتزويد مفاعلات حيوية ‎bioreactors‏ نظيفة ومعقمة لضمان الحصول على ‎mile‏ معقم. ولتفادي التلوث العرضي بنحو موثوق في حالة تحويل المنتج في نظام متعدد الأغراض أو بين 5 دفعتين من المنتجات؛ فإنه يلزم بصرف النظر عن التنظيف هو عملية التحقق من التنظيف المعقدة للغاية؛ والتي؛ إذا كان ذلك ممكناً؛ يجب أن تتكرر في حالة تكييف العملية. وبنطبق ذلك على كل من المعالجة الأولية ‎«(USP) upstream processing‏ أي إنتاج المنتجات الحيوية في وحدات التخمير 2000601608 وفي المعالجة النهائية ‎downstream‏ ‎«(DSP) processing‏ أي تنقية منتجات التخمير.
وخاصة في حالة التخمير؛ يكون وسط التعقيم ‎Lg pon‏ للاستنبات الناجح. ولتعقيم وحدات التخمير الدفعية أو وحدات التخمير التي تُغذى على دفعات؛ عادة ما تستخدم تقنية التعقيم في الموقع ‎sterilization-in-place (SIP)‏ وبمكن أن تحتل فترة توقف المفاعلات الناتجة عن إجراءات التنظيف والتعقيم الضرورية قسماً كبيراً من مدى توفر المفاعل» وخاصة في ‎dlls‏ فترات الاستخدام القصيرة وتغييرات المنتج المتكررة. وهذا ‎ig‏ على سبيل ‎(JB‏ على خطوات عملية تحضير الأوساط والتخمير في المعالجة الأولية للإنتاج الحيوي التقني؛ والتذويب ‎solubilization‏ التجميد ‎Obs freezing‏ 28 :؛: ضبط درجة الحموضة ‎«pH adjustment‏ فصل المنتجات؛ ‎Wie‏ بواسطة الاستشراب ‎«chromatography‏ الترسيب ‎precipitation‏ أو التبلور ‎cerystallization‏ ضبط المحاليل المنظمة 0 لدرجة الحموضة والإعاقة الفيروسية ‎virus inactivation‏ في المعالجة النهائية. وفي المعالجة النهائية؛ تعتبر المتطلبات التنظيمية كإدارة لعملية خفض الجراثيم. وبناء على ذلك؛ لا توجد هناك ‎dala‏ لعملية معقمة في حالة التشغيل الدفعي. ومع ذلك؛ في عملية متواصلة؛ يتم تنفيذ عملية تنقية البروتين على مدى فترة زمنية طويلة نسبياً إذا كان ذلك ممكناً دون خطوات التنظيف. وبفضل أن يحدث ذلك بدون إجراء خطوات التعقيم أثناء التنقية. وهذا هو الحال 5 على الرغم من أن خطر التلوث الجرثومي هو أعلى عدة مرات مما كان عليه في حالة عملية التشغيل الدفعية البسيطة. ويكشف طلب براءة الاختراع الدولي رقم 2012/078677 عن عملية ونظام للمعالجة المتواصلة للمنتجات الحيوية الصيدلية بواسطة الاستشراب ودمجه في نظام الإنتاج؛ وأكثر تحديداً في نظام التصريف. ومع أن طلب براءة الاختراع الدولي رقم 2012/078677 يزود طرق للإنتاج 0 المتواصل للمنتجات الحيوية الصيدلية والمنتجات الحيوية؛ إلا أن الحل الذي تم الكشف عنه في لا يعتبر ملائماً للتطبيق. ولم يكشف طلب براءة الاختراع الدولي رقم 2012/078677 أيضاً عن استخدام عمود استشراب معقم ‎chromatography column‏ 516711260 . وتكشف براءة الاختراع الأمريكية رقم 2014/0255994 أيه 1 عن عملية مدمجة متواصلة لإنتاج البروتينات العلاجية. ومع ‎cell‏ لم تكشف براءة الاختراع الأمريكية رقم 2014/0255994 5 أيه 1 عن السمة التي تفيد بإمكانية استخدام أعمدة الاستشراب المعقمة في هذه العملية.
وتكشف براءة الاختراع الأوروبية رقم 2182990 أيه 1 عن عملية لتعقيم أعمدة الاستشراب باستخدام بخار الماء الساخن. الوصف العام للاختراع ‎Yl‏ سيتم تعريف بعض المصطلحات بمزيد من التفصيل.
في سياق هذا الاختراع» يقصد بالعملية المتواصلة أي عملية لإجراء خطوتين على الأقل على التوالي» حيث ينتقل تيار المخرجات من الخطوة السابقة إلى الخطوة اللاحقة في العملية المذكورة. وتبداً الخطوة اللاحقة بعملية المعالجة لتيار المنتجات قبل اكتمال الخطوة السابقة. وعادة في العملية المتواصلة؛ يتم دائماً ‎ga JB‏ من تيار المنتجات في نظام الإنتاج ‎lay‏ إلى ذلك ب 'تيار المنتجات المتواصل". وتبعاً لذلك؛ يقصد بالتوصيل أو النقل المتواصل لتيار المنتجات من
0 وحدة سابقة إلى وحدة لاحقة أنه يتم تشغيل الوحدة اللاحقة بالفعل قبل إيقاف تشغيل الوحدة السابقة؛ أي تعمل الوحدتين المتصلتين تباعاً على معالجة بشكل متزامن تيار المنتجات المتدفق خلالها.
وفي سياق الاختراع؛ يقصد بالمصطلح "خافض للجراثيم" ‎Ala‏ خفض عدد الجراثيم؛ أي عدد الكائنات الحية الدقيقة لكل وحدة مساحة أو وحدة حجم تبلغ بالفعل صفرء والتي يتم تحقيقها
5 بواسطة طريقة ملائمة لخفض الجراثيم» ومن المحتمل اختيار طريقة خفض الجاثيم المذكورة من طرق التعرض للأشعة غاما ‎(gamma irradiation‏ التعرض للأشعة بيتا ‎«beta irradiation‏ الإحماء المعقم ‎autoclaving‏ المعالجة بأكسيد الإثيلين ‎ethylene oxide (ETO) treatment‏ والمعالجة بالبخار في الموقع ‎.steam-in-place (SIP) treatment‏
وفي سياق الاختراع»؛ يقصد بمصطلح 'مادة وحيدة الاستعمال ‎"disposable article‏ أن
0 المواد المعنية التي تتلامس مع المنتج؛ وبالتحديد مع الأجهزة؛ الخزانات؛ المرشحات ‎filters‏ ‏وعناصر التوصيل؛ تعد ملائمة للاستخدام لمرة واحدة وتطرح ‎ca Lad‏ ومن المحتمل تشكيل الخزانات المذكورة من بلاستيك ومن معدن. وفي سياق الاختراع؛ يشمل المصطلح أيضاً مواد يمكن إعادة استخدامهاء مشكلة مثلاً من مواد تستخدم مرة واحدة فقط في العملية وفقاً للاختراع ولا يتم استخدامها بعد ذلك في العملية. وفي سياق الاختراع؛ يُشار إلى هذه المواد التي يمكن ‎sale)‏
5 استخدامها المذكورة والمشكلة من فولاذ ‎lie‏ 2 "مواد مستخدمة كمواد وحيدة الاستعمال". وبشار إلى
المواد وحيدة الاستعمال المستخدمة هذه أيضاً ب "مواد وحيدة الاستعمال" أو "مواد وحيدة الاستخدام ‎single-use articles‏ (تقنية ‎(SU‏ على الترتيب» في العملية وفقاً للاختراع. وهذه المواد تحسّن أيضاً حالة خفض الجراثيم للعملية وفقاً للاختراع وللنظام العياري. وفي سياق الاختراع» يقصد بمصطلح "تيار المنتجات" المائع الخالي من الجسيمات من خليط المائع/المستنبت الخلوي غير المتجانس المحتوي على ‎ial‏ والناتج عن كل خطوة من خطوات المعالجة الأخرى للعملية وفقاً للاختراع؛ أي تيار المنتجات بعد الترشيح؛ بعد الاستشراب؛ بعد نضوب الفيروس ‎aay cvirus depletion‏ الترشيح الفائق ‎cultrafiltration‏ بعد الترشيح الثنائي ‎«diafiltration‏ أو بعد خطوات أخرى للعملية وفقاً للاختراع؛ أي بعد الخطوات الإضافية للعملية وفقاً للاختراع»؛ ومن ثم من المحتمل أن يكون للمنتج المذكور تراكيز مختلفة ودرجات نقاوة.
وفي سياق الاختراع؛ يقصد بالمصطلح "'نضوب الفيروس" خفض تركيز الفيروسات الفعالة لكل وحدة حجم للمائع المراد معالجته؛ وصولاً لاستكمال تثبيط و/أو إزالة الفيروسات الموجودة في المائع المراد معالجته.
وفي سياق الاختراع» يقصد بالمصطلح ‎aud‏ الجراثيم” مادة يمكن أن تثبط بشكل بطيء أو كامل نمو الكائنات الحية الدقيقة؛ ومن المحتمل استخدام مبيد الجراثيم المذكور في صورة محلول
5 منظم لدرجة الحموضة يحتوي على مبيد ‎can‏ وخاصة أثناء الترشيح الفائق في سياق العملية وفقاً للاختراع.
وفي سياق الاختراع» يقصد بالمصطلح 'محبس الفقاعة" جهاز لتجميع فقاعات الغاز بينما يكون المائع المعني في نفس الوقت منزوع ‎«SA‏ مع المائع المعني الذي يكون منزوع الغاز عند حدوث ذلك.
وفي سياق الاختراع» يقصد بالمصطلح 'وحدة عيارية ‎"modular‏ أنه يمكن إجراء الخطوات المنفصلة للعملية وفقاً للاختراع في وحدات عيارية منفصلة الموصولة مع بعضها البعض؛ وتكون الوحدات العيارية مشكلة مسبقاً ومنخفضة الجراثيم ومن الممكن وصلها معاً بكيفية مغلقة وفي توليفات مختلفة.
وفي سياق الاختراع» يقصد بالمصطلح "نظام عياري" ‎duds‏ من الوحدات العيارية
5 (الوحدات") بحيث يمكن نقل مائع (تيار المنتجات") وبحيث تكون موصولة مع بعضها البعض
لإجراء الخطوتين السابقة و/أو اللاحقة على الأقل. ووفقاً للاختراع؛ تكون الوحدات ‎shay Ladle‏
بشكل متواصل خطوة ويمكن تشغيلها مع تيار مائع متواصل (تيار المنتجات"). وفي هذا الاتصال» يمكن وصل الوحدات العيارية المنفصلة "النظام العياري" مع بعضها البعض بأية توليفة. ومن الأمثلة على الوحدات العيارية في سياق الاختراع تتضمن وحدة الترشيح العيارية 2 ‎Sang‏ ‏الاستشراب ‎chromatography‏ العيارية 3« وحدة الترشيح الفائق ‎ultrafiltration‏ العيارية 6« وحدة الترشيح الثنائي ‎diafiltration‏ العيارية 7» ووحدة الديلزة ‎dialysis‏ العيارية. وفي سياق الاختراع؛ يقصد بالمصطلح "مغلق" نمط تشغيل العملية وفقاً للاختراع ونظام عياري ‎Gy‏ للاختراع؛ التي يتم تشغيلها بحيث يكون المنتج الناتج و/أو المعالج بواسطة العملية المذكورة ونظام عياري المتكور غير معرض لبيئة الغرفة. ويمكن إضافة مواد؛ أجسام؛ محاليل منظمة لدرجة الحموضة ‎buffers‏ وما شابه ذلك من الخارج إلى العملية المغلقة وفقاً للاختراع 0 والنظام العياري المغلق المقابل وفقاً للاختراع» ومع ذلك؛ يتم إجراء عملية الإضافة هذه بالطريقة حيث يتم تجنب تعريض المنتج الناتج و/أو المعالج لبيئة الغرفة. وتعاني العمليات المعروفة ‎Gy‏ للتقنية السابقة من العديد من العيوب؛ التي سوف يتم تناولها بالتفصيل أدناه. وتتضمن العمليات المعروفة لإنتاج المنتجات الصيدلية الحيوية عادةً خطوات الإنتاج 5 التالية؛ المتصلة مع بعضها البعض: 1- مستنبت تروية ‎perfusion culture‏ 2- نظام احتجاز خلوي ‎«cell retention system‏ وكخطوة بديلة للخطوتين 1 و 2 يمكن أيضاً استخدام استنبات دفعي التغذية ‎fed-batch‏ ‎culture‏ ‏20 3- إزالة الخلية 4- تغيير المحلول المنظم لدرجة الحموضة أو الوسطء على نحو مفضل مع تركيزة 5- خفض الجراثيم التي تعيش على السطح غير المعقم بيوبيردين ‎bioburden‏ ‎reduction‏ ‏25 6- استشراب أسري ‎.capture chromatography‏ ونموذجياً؛ يتم إجراء خطوات إضافية لتنقية إضافية لتيار المنتجات؛ وعلى نحو أكثر
تحديداً: 7- تعطيل الفيروس ‎virus inactivation‏ 8— المعادلة ‎«neutralization‏ و ‎bla) -9‏ ترشيح عميق إضافي؛ خفض الجاثيم التي تعيش على السطح غير المعقم بيوييردين ‎bioburden‏ (ترشيح تعقيمي). وفي ضوء معايير الجودة المرتفعة في عملية إنتاج الأشكال الصيدلية الحيوية؛ يتم نموذجياً إجراء على نحو إضافي الخطوات التالية: 0- استشراب وسيط وتنقية مرتفعة الجودة 1- خفض الجراثيم التي تعيش على السطح غير المعقم بيوديردين ‎<bioburden‏ ‏0 على سبيل المثال ترشيح تعقيمي 2- ترشيح الفيروس 3- تغيير المحلول المنظم لدرجة الحموضة ‎og‏ نحو مفضل تركيزه؛ و 4- ترشيح تعقيمي. وفي عملية الإنتاج الموصوفة أعلاه « تؤدي الخلايا الموجودة في وحدة تخمير ‎fermenter‏ ‏5 تحتوي على محلول مغذي إلى إنتاج منتج حيوي؛ على سبيل المثال بروتين ‎eprotein‏ مثلاً بروتين علاجي. ويمثل المحلول المغذي أيضاً وسط نمو مثالي للكائنات الحية الدقيقة ‎«microorganisms‏ ‏مثلاً البكتيريا ‎bacteria‏ والأبواغ 0:88م». ‎Lag‏ أن هذا النمو للكائنات الحية الدقيقة غير مرغوب به فإنه ‎Li‏ مشكلة من هذه الظروف. ‎eg‏ نحو خاص يصبح النمو غير المرغوب به هذا للكائنات الحية الدقيقة مشكلة في ‎dlls‏ أزمنة التشغيل طويلة المدى بسبب أنه يصبح المحلول المغذي ملوثاً 0 بشكل متزايد عند ازدياد زمن تشغيل العملية؛» وصولاً إلى مرحلة النمو الأسي ‎exponential growth‏ للكائنات ‎dad)‏ الدقيقة وبالتالي فقد ‎lea)‏ لدفعة المنتج الحيوي التي يتم إنتاجها. وللتغلب على التلف من أجل إعادة تحميل سربعة ومرنة لنظام الإنتاج بينما يتم الحفاظ على أقصى حد من النظافة والتعقيم؛ تلاقي مفاهيم عملية الانتاج المتواصلة؛ على نحو مفضل استخدام تكنولوجيا وحيدة الاستعمال؛ اهتماماً متزايداً بشكل مستمر في السوق. ولأزمنة التشغيل طويلة المدى نسبياً لهذه العملية؛ التي تتراوح من ساعتين أو أكثر على مدى أيام إلى أسابيع؛ إلا أن تدابير التعقيم المتعارف عليهاء تعد غير كافية؛ على سبيل المثال re ‏المتعارف عليهاء مثلاً التعقيم بواسطة‎ (CIP) 'clean-in-place ‏تدابير " التنظيف في الموقع‎ ‏تركيزه 1 مولار على سبيل المثال. وفي‎ (NaOH) Sodium Hydroxide ‏هيدروكسيد الصوديوم‎ ‏أزمنة التشغيل على مدى ساعتين أو أكثرء يكون للعمليات والأنظمة المتعارف عليها هذه‎ Als ‏عيوب تتمثل في أنها تكون شديدة العرضة لاحتمالية التلوث و/أو احتمالية النمو الجرثومي.‎
وبناءة على ذلك؛ هناك حاجة لعملية للتنقية المتواصلة لمنتج من خليط مستنبت خلوي-مائع غير متجانس؛ الذي نتيجة للحالة منخفضة الجراثيم له يتيح ذلك نمط متواصل لعملية الإنتاج لعدة أسابيع.
ويذلك يتمثل هدف الاختراع الحالي في تطوير عملية ونظام مرتبط به؛ التي عن طريقهاء ‎(Sa‏ تنقية بشكل متواصل منتج؛ على سبيل المثال بروتين على طول فترة تمتد من عدة ساعات 0 إلى عدة أسابيع. ويحقق الاختراع هذا الهدف عن طريق تزويد طريقة (عملية) لإنتاج و/أو معالجة منخفضة الجراثيم متواصلة للمنتج الصيدلي الحيوي ضخم الجزيئات من خليط مائع-مستنبت خلوي غير متجانس؛ تتضمن الخطوات التالية: ))( تزويد مائع خالي من الجزيئات من خليط مستنبت خلوي-مائع غير متجانس يحتوي على المنتج؛ في صورة تيار من المنتجات؛ (ب) خطوة ترشيح واحدة على ‎(JY)‏ لتزويد رشاحة؛ (ج) خطوتي استشراب اثنتين على ‎BY)‏ لتنقية المنتج؛ (د) خطوة نضوب الفيروس واحدة على الأقل؛ (ه) خطوة ترشيح فائق واحدة على الأقل و/أو خطوة ترشيح ثنائي واحدة على الأقل لثيار المنتجات من الخطوات (ب)» (ج) و/أو (د)؛ تتميز في أنه تتضمن خطوتي الاستشراب الاثنتين على الأقل من (ج) تنقية عبر عمودي استشراب اثنين على الأقل و/أو وحدات امتزاز غشائي ‎membrane adsorbers‏ في كل حالة وبحيث يتم إجراء العملية بكيفية مغلقة وعيارية. ويكمن أساس الطريقة وفقاً للاختراع في المباديء الأساسية الأريعة الخاصة به وبهذا 5 السمات الأساسية: 1- متواصلة
2- منخفضة الجراثيم 3- مغقة؛ و 4 إنتاج وحدة عيارية للمنتج الحيوي الصيدلي ضخم الجزيئات. وتخفض هذه السمات الاريعة معاً بشكل جذري وعادةً ما تحدث مشكلة النمو غير المرغوب به للكائنات الحية الدقيقة؛ للسماح بأزمنة تشغيل العملية وفقاً للاختراع في نمط متواصل للتشغيل يزيد عن 8 أسابيع. وقد ينتج المائع الخالي من الجزيئات المزود في الخطوة أ) من خليط مائع-مستنبت خلوي غير متجانس على نحو مفضل من عملية تروية متواصلة وتخميرء على سبيل المثال مستنبت خلوي أو مستنبت نسيجي؛ أو مفاعل تروية. ومن الممكن أيضاً تشغيل أكثر من مفاعل تروية 0 واحد جنبا إلى جنب؛ على سبيل المثال مفاعلي تروية. ‎dag‏ من الممكن تصريف المائع بشكل متواصل خلال انظمة احتجاز الخلايا الملائمة؛ على سبيل المثال فاصل ذي ألواح مائلة (جهاز ترسيب)؛ الذي بواسطته يتم احتجاز الجزءِ الاكبر من الخلايا. ومن ثم يمكن إزالة الجزيئات الموجودة في المائع من المائع بواسطة خطوات تقطير و/أو طرد مركزي لاحقة أو غيرها من طرق الفصل الملائمة؛ التي تنتج مائع خالي من الجزيئات يحتوي على المنتج الحيوي الصيدلي ضخم الجزيئات. ‎(Kay‏ أن تكون خطوة الترشيح (ب)؛ على سبيل ‎(Jia‏ عبارة عن ترشيح لمائع خالي من الجزيئات الناتج بعد الخطوة ‎of)‏ للحصول على رشاحة. ومع ذلك؛ يمكن أن تشتمل العملية وفقاً للاختراع أيضاً على خطوات ترشيح إضافية عند نقاط مناسبة في العملية. ويمكن تحقيق خطوة الترشيح ب) باستخدام طرق ترشيح ملائمة؛ على سبيل المثال مرشح 0 قياس مسامه 0.2 ميكرومتر؛ أو مرشحين أو أكثر جنباً إلى جنب. ويمثل المرشح الملائم للاستخدام في خطوة ‎call‏ على سبيل المثال؛ مرشح له مسام بقياس 0.2 ميكرومتر من نوع ‎«Sartoguard NF‏ مرشحين أو أكثر يمكن تشغيلها ‎Lia‏ إلى جنب. وفي تجسيد إضافي للطريقة وفقاً للاختراع» تتضمن خطوة الترشيح (ب) مرشح عميق مع احتمالية إضافية لنضوب الملوثات ‎Sie‏ حمض رببي نووي منقوص الأكسجين ‎deoxyribonucleic‏ ‎¢(DNA) acid 25‏ بروتين ‎«A‏ بروتين الخلية المضيفة ‎(HCP) Host Cell Protein‏ ويمكن أن ‎Jia‏ ‏هذه مرشحات عميقة لها جهد زيتا ‎zeta potential‏ كافٍ من نوع ‎(Zetapor 3M, Posidyne, Pall)‏
أو مرشحات عميقة تحتوي على كريون منشط ‎activated carbon‏ من النوع ) ‎Millistak Merck‏ ‎-(Millipore‏ ‏وتتضمن خطوتي الاستشراب الاثنتين على الأقل لتنقية المنتج من الخطوة ج) تنقية عبر عمودي استشراب اثنين على الأقل و/أو وحدات امتزاز غشائي في كل حالة. وفي هذا الاتصال؛ يمكن أن تُظهر أعمدة الاستشراب و/أو وحدات الامتزاز الغشائي أي أساسيات ربط ‎dade‏ على سبيل المثال ألفة المنتج لربيطة؛ التفاعلات الأيونية؛ الريط الخلابي الفلزي؛ التفاعلات الكارهة للماء أو قوى فان در فالس ‎der Waals‏ «ة». فعلى سبيل المثال؛ يمكن أن تكون خطوة الاستشراب الاولى لخطوتي الاستشراب الاثنتين على الأقل عبارة عن استشراب بالألفة ‎affinity‏ ‎Je) chromatography‏ سبيل المثال؛ ربيطة مع ألفة للمنتج؛» على سبيل المثال بروتين ‎A‏ ‏10 بروتين ‎«G‏ بروتين ‎IgG IgM <L‏ ويروتين مأشوب ‎recombinant protein‏ المختلف عن بروتين ‎<A‏ بروتين 6؛ بروتين .آ» ‎Ally 180 gM‏ يكون لها ألفة للمنتج). ومن ثم يلي هذا خطوة استشراب إضافية (ثانية)؛ على سبيل المثال استشراب عبر تفاعلات أيونية. وفي الخطوة ج) تكون الطريقة وفقاً للاختراع مرنة بحيث يمكنها أن تشتمل على أية أساس استشراب ملائم في أي تسلسل اعتماداً على درجة نقاء المنتج وتركيز المنتج المراد الحصول عليه. ‎Jie 15‏ التأثير التقني لاستخدام خطوتي الاستشراب الاثنتين على الأقل عبر عمودي استشراب اثنين على الأقل و/أو وحدات امتزاز غشائي وفقاً للخطوة ج) في أنه لا يمكن بشكل عام ضمان خطوة استشراب منفصلة كافية لإزالة الملوثات ‎edie‏ على سبيل المثال؛ شوائب الخلية المضيفة؛ ‎DNA alll‏ بروتين ‎cA‏ وما إلى ذلك. وبالإضافة إلى ذلك؛ يتيح هذا إنتاج متواصل في خطوة استشراب واحدة؛ بما أنه يمكن 0 تحميل عمود استشراب واحد على الأقل و/أو وحدة امتزاز غشائي مع منتج غير منقى؛ في حين يمكن تجديده أو تصويله؛ مما يجعل من الممكن تحقيق نمط متواصل وفعال لتشغيل العملية. وفي تجسيد إضافي للطريقة وفقاً للاختراع» يمكن ‎shal‏ خطوة إضافية واحدة أو أكثر لضبط درجة الحموضة و/أو لضبط الموصلية و/أو خطوات ترشيح و/أو خطوات تركيز و/أو تغيير المحلول المنظم لدرجة الحموضة بين خطوتي الاستشراب الاثنتين على الأقل في (ج) و/أو 5 بعد تثبيط الفيروس في الخطوة (د). ويتيح هذا نمط تشغيل للعملية القابل لتكييفه مع الظروف. ويمكن إجراء عملية نضوب للفيروس الواحد على الأقل في الخطوة د) على نحو خاص
عن طريق ضبط درجة حموضة المائع الخالي من الجزيئات؛ على نحو خاص إلى درجة حموضة أقل من أو مساوية ل 4.0. ويمكن تحقيق تعديل في درجة حموضة المائع الخالي من الجزيئات ليصبح غير نشط بمقدار أقل من أو مساو ل 4.0؛ على سبيل المثال؛ بإضافة محلول حمض هيدروكلوريك ‎(HCI) hydrochloric acid‏ وتتم الإضافة ‎Bale‏ في الجزءٍ العلوي من الجهاز لإجراء نضوب الفيروس. وعادةً؛ يتم ضبط درجة الحموضة إلى اكبر من 4 باستخدام قاعدة؛ على سبيل المثال محلول هيدروكسيد الصوديوم ‎¢(NaOH) sodium hydroxide‏ لإنهاء نضوب الفيروس. ومع ذلك؛ يمكن إجراء نضوب الفيروس الواحد على الأقل للخطوة د) أيضاً باستخدام خطوة إضافة مذيب/إضافة مادة منظفة؛ بحيث يتم تحقيق نضوب للفيروس عن طريق مذيب/مادة وفي تجسيد إضافي؛ يمكن تحقيق نضوب للفيروس أيضاً بواسطة معالجة بالأشعة فوق البنفسجية و/أو بالمعالجة الحرارية. ويمكن حدوث نضوب للفيروس واحد على الأقل من الخطوة د) على نحو خاص في قسم ‎celal‏ الذي يتم إليه إدخال تيار المنتج المجزاً. وفي تجسيد إضافي للطريقة وفقاً للاختراع» تكون كل العناصر المستخدمة في الخطوات 5 () إلى (ه) المتلامسة مع المنتج معرّضة لخفض الجراثيم باستخدام طريقة تخفيض الجراثيم ملائمة. وعلى نحو مفضل» يمكن اختيار الطريقة لخفض الجراثيم من المجموعة المتكونة من أشعة غاماء أشعة بيتاء الإحماء المعقم؛ معالجة بأكسيد الإثيلين ‎(ETO) ethylene oxide‏ معالجة بالأوزون ‎ozone‏ (د0)؛ ‎dallas‏ ببيروكسيد الهيدروجين ‎(H202) hydrogen peroxide‏ والمعالجة 0 بالبخار في الموقع ‎steam-in-place‏ (510). ووفقاً ‎cll‏ يمكن للأجسام والعناصر للوحدات العيارية المستخدمة في العملية ‎Wy‏ ‏للاختراع المتلامسة مع تيار المنتجات على نحو مفضل أن تكون معرضة لخفض الجراثيم و/أو ‎gain (So‏ على نحو مفضل يمكن تعريضها لإحماء معقم؛ ويمكن تعريضها لأشعة غاماء ويمكن شطفها بأكسيد الإثيلين ‎ethylene oxide‏ (810)»؛ ويمكن معالجتها بالاوزون ‎ozone‏ (د0) ‎(Ka 5‏ معالجتها ببيروكسيد الهيدروجين ‎(H202) hydrogen peroxide‏ أو يمكن معالجتها بالبخار في الموقع ‎(SIP) steam-in-place‏ للسماح بتشغيل منخفض الجراثيم أو حتى مطهزة للعملية ‎Gay‏
للاختراع. وفي تجسيد إضافي للطريقة وفقاً للاختراع» تكون جميع العناصر المستخدمة في خطوة الترشيح (ب) فصاعداً المتلامسة مع المنتج عبارة عن مواد تستخدم لمرة واحدة أو تستخدم كمواد وحيدة الاستعمال. ومن ثم يمكن الإشارة إلى المواد وحيدة الاستعمال هذه بمواد "الاستخدام المفرد ‎single-use 5‏ (تفنية نآ5) في العملية وفقاً للاختراع. ويؤدي هذا إلى تحسين الحالة منخفضة الجراثيم للعملية. ‎J‏ تجسيد إضافي للطريقة وفقاً للاختراع» يتم ترشيح كل موائع الدخول خلال مرشح خفض الجراثيم » ‎lie‏ مرشح من نوع ‎Sartoguard NF‏ من شركة سارتوريوس ‎Sartorius‏ ‏وفي هذا الاتصال؛ قد يتم حماية كل المخارج بواسطة حاجز للجراثيم ‎gid‏ نمو مرة أخرى 0 الكائنات الحية الدقيقة. فعلى سبيل ‎Jl‏ من الممكن ‎Lad‏ هنا استخدام مرشح من نوع ‎Sartoguard NF‏ من شركة سارتوريوس ‎Sartorius‏ كحاجز للجراثيم. ويمكن تحفيق موثوقية إضافية لحاجز الجراثيم 11 عن طريق مفتاح تحويل المرشحات و/أو خط الفضلات. ويمكن إجراء أيضاً قياس إضافي للظروف منخفضة الجراثيم بواسطة استصحاء دوري لخط الفضلات؛ على نحو مفضل بعد الترشيح؛ مع محلول هيدروكسيد الصوديوم ‎(NaOH) sodium hydroxide‏ على سبيل المثال. وتمثل الطرق المحتملة الإضافية معالجة بالأشعة فوق البنفسجية والمعالجة الحرارية. وفي تجسيد إضافي» يتم على نحو مفضل ‎sha)‏ خطوات العملية العيارية للطريقة وفقاً للاختراع في وحدات عيارية؛ وتكون الوحدات العيارية موصولة ببعضها البعض. ‎eg‏ نحو ‎(Junie‏ قد تكون الوحدات العيارية موصولة ببعضها البعض بواسطة لحام أو بواسطة ووصلات صحية. وللحام الوحدات العيارية؛ على سبيل ‎(J‏ يمكن استخدام معدات 0 ممكنة لحام مزدوجة حرارية ‎"(TC) Thermocouple welder‏ من شركة سارتوريوس ‎Sartorius‏ ‎Ay‏ تجسيد إضافي للطريقة وفقاً ‎cpl‏ تكون كل السوائل؛ الغازات والمواد الصلبة المستخدمة معرضة لخفض الجراثيم في الخطوات )1( إلى (ه). وفي هذا الاتصال؛ يتم على نحو مفضل تحقيق خفض للجراثيم بواسطة ترشيح خلال مرشح له حجم مسامي على نحو مفضل أكبر من أو مساو ل 0.45 ميكرومتر. وفي هذه الحالة؛ من المفضل أن لا يتم إجراء التعقيم في العملية 5 أثناء العملية. وفي تجسيدات اخرى؛ من الممكن أيضاً إجراء خفض للجراثيم عن ‎Gob‏ الترشيح خلال مرشح له حجم مسامي على نحو مفضل أقل من أو مساو ل 0.20 ميكرومتر.
وفي تجسيد مفضل إضافي للطريقة وفقاً للاختراع؛ يتم إجراء نزع للغاز من جميع الموائع ‎daly)‏ إلى عمودي الاستشراب الاثنين على الأقل قبل خطوة الاستشراب (ج)؛ ويتم على نحو مفضل نزع الغاز باستخدام محبس فقاعات واحد على الأقل و/أو باستخدام غشاء ترشيح دقيق كاره للماء واحد على الأقل عبر خواء و/أو عن طريق المعالجة بالأشعة فوق السمعية ‎ultrasound‏ ‏5 و/أو عن طريق رش غاز ذواب على نحو سيء » ‎Sie‏ الهيليوم ‎-helium‏
وفي هذا الاتصال؛ يكون استخدام غشاء ترشيح دقيق كاره للماء عبر خواء مفضلاً للحفاظ على التعقيم في التشغيل المتواصل للعملية وفقاً للاختراع وللنظام ‎dy‏ للاختراع؛ بما أنه قد تم إيجاد أن هذا يكون مفيداً على نحو خاص مقارنة بمحبس الفقاعات. ويمكن أن يكون غشاء الترشيح
الدقيق الكاره للماء المستخدم على نحو خاص عبارة عن وحدة عيارية دقيقة من الغشاء.
10 وفي تجسيد مفضل على نحو خاص للطريقة وفقاً للاختراع؛ يكون المائع الخالي من الجزيئات من الخطوة أ) معرضاً لترشيح فائق واحد على الأقل مقابل المحلول المنظم لدرجة الحموضة المحتوي على مبيد للجراثيم. وكنتيجة لعملية الترشيح الفائق» يتم استبدال المواد المغذية الموجودة في المائع بمحلول منظم لدرجة الحموضة يحتوي على مبيد للجراثيم لحرمان الكائنات ‎dal‏ الدقيقة/إلجراثيم من ظروف النمو في المائع. ويحسن هذا على نحو إضافي من خفض
الجراثيم في العملية.
وقد يختار مبيد الجراثيم المستخدم في هذا الاتصال؛ أو واحد أو اكثر من مبيدات الجراثيم؛ على نحو مفضل من المجموعة المتكونة من إيميدازول ‎imidazole‏ حمض البنزويك ‎benzoic‏ ‎cacid‏ حمض السوربيك ‎sorbic acid‏ إسترات بارا -هيدروكسي بتزويك ‎para-hydroxybenzoic‏ ‎cesters‏ مركبات ‎¢sulphites cui pS‏ مركبات ثنائي كبريتيت ‎cdisulphites‏ مركبات ازيد ‎«azides‏
0 أورثو-فنيل فينول ‎nisin ass cortho-phenylphenol‏ ناتاميسين 0818007010 سداسي مثيلين رباعي أمين ‎chexamethylenetetramine‏ ثنائي ‎lig‏ ثنائي مثيل ‎«dimethyl dicarbonate‏ مركبات تتريت وعاتتانص» مركبات نترات ‎nitrates‏ حمض الأسيتيك ‎acid‏ عناءعة»؛ حمض الأسكورييك ‎ascorbic acid‏ حمض أيزو أسكورييك ‎¢isoascorbic acid‏ حمض ‎—L‏ لاكتيك ‎L-‏ ‎lactic acid‏ حمض بروديوتيك ‎propionic acid‏ حمض البوريك ‎boric acid‏ ولايزوزيم ‎lysozyme‏
وعلاوة على ذلك؛ قد تكون مبيدات الجراثيم وفقاً للاختراع الموجودة في المحلول المنظم لدرجة الحموضة المحتوي على مبيد الجراثيم عبارة عن واحد أو أكثر من مبيدات الجراثيم من
مجموعة مكونة من: 60 إلى ‎E213‏ حمض البتزويك ‎Benzoic acid‏ وأملاح ‎«aw‏ 70.1-0.05 في مذيب في بيئة حمضية؛ 3-2 غم/كغم في مذيب؛ 0 إلى 2203: حمض السوربيك ‎Sorbic acid‏ وأملاح ‎aie‏ 2000-300 ملغم/كغم؛ 4 إلى 2219: إسترات ‎PHB‏ لإسترات بارا-هيدروكسي بنزوبك ‎para-‏ ‎<hydroxybenzoic esters‏ بارابنز ‎«(parabens‏ بيوتيل بارابين ‎butylparaben‏ وبروبيل بارابين ‎¢propylparaben‏ ‏0 إلى ‎:E228‏ سلفيت ‎Sulphites‏ وثنائي سلفيت ‎‘disulphites‏ ‏1 و5232: أورثو -فنيل فنول ‎¢Ortho-phenylphenol‏ 12 ملغم/كغم؛ 4: نيسين ‎¢Nisin‏ ‏5: ناتاميسين ‎¢‘Natamycin‏ ‏9: سداسي مثيلين = أمين ‎¢Hexamethylenetetramine‏ 25 ملغم/كغم؛ 2 : ثنائي مثيل ثنائي كريونات ‎¢Dimethyl dicarbonate‏ ‎:E252-E249‏ نتريت ‎Nitrites‏ ونترات ‎«nitrates‏ 300 ملغم/كغم؛ 0: حمض الأسيتيك ‎tAcetic acid‏ 73-0.5؛ 12302-0: حمض أسورييك ‎«Ascorbic acid‏ 300 ملغم/كغم؛ ‎tE316-E315‏ حمض أزو أزورييك ‎acid‏ ع1ها:10850» 1500 ملغم/كغم؛ 5263-1: أسيتات ‎‘Acetate‏ ‏0: ,آ-حمض لاكتيك ‎¢L-Lactic acid‏ 0 إلى 12283: حمض برونيوتيك ‎Propionic acid‏ وأملاح منه؛ 3-1 غم/كغم؛ 4 إلى 8285: حمض البوريك ‎(Boric acid‏ 4 غم/كغم كحد أقصى؛ 5 : ليسوزيم ‎‘Lysozyme‏ و أزيدات ‎.Azides‏ ‏وفي تجسيد مفضل لطريقة الاختراع» يكون المنتج كبير الجزيئات الصيدلي الحيوي؛ 5 الحيوي ‎Ble‏ عن بروتين أو ببتيد ‎peptide‏ يختار من المجموعة المكونة من أجسام مضادة أحادية النسيلة؛ أجسام مضادة متعددة النسائل؛ بروتينات مؤتلفة ولقاحات ‎evaccines‏ ويفضل لقاحات
‎.RNA 5 DNA‏ ويمكن أن تظهر أعمدة الاستشراب و/أو وحدات الامتزاز الغشائي المستخدمة في الخطوة ج) أي ‎Tae‏ للريطء ‎Al Jie‏ المنتج لربيطة ‎digand‏ التفاعل الأيوني؛ ‎(DAY Lal‏ الفلزي؛ التفاعلات الكارهة للماء؛ أو قوى فان دير فال ‎van der Waals‏ النقية. فمثلاًء قد تكون خطوة الاستشراب الأولى من خطوتي الاستشراب الاثنتين على الأقل عبارة عن استشراب ‎Mig) all‏ ربيطة لها ألفة للمنتج؛ ‎Jie‏ البروتين ‎A‏ البروتين ‎«G‏ البروتين ‎dgG IgM L‏ وبروتين مؤتلف مختلف عن البروتين ‎<A‏ البروتين 6؛ البروتين ‎IgG IgM <L‏ والتي تكون لها ألفة للمنتج). وغالباً ما تتبعها خطوة استشراب إضافية (ثانية)؛ ‎Jie‏ الاستشراب بواسطة التفاعلات الأيونية. وفي هذه المرحلة؛ تكون طريقة الاختراع مرنة. وقد تتضمن في الخطوة ج) أي مبدأ 0 للاستشراب في أي سياق حسب درجة نقاوة المنتج وتركيز المنتج المراد تحقيقهما. وفي تجسيد مفضل بصورة محددة لطريقة الاختراع» يتضمن عمودا الاستشراب الاثنان على ‎SY‏ و/أو وحدات الامتزاز الغشائي في الخطوة ج) ربيطة تختار بصورة مفضلة من المجموعة المكونة من بروتين ‎A‏ بروتين 6؛ بروتين .آ» ‎IgG gM‏ وبروتين مؤتلف مختلف عن البروتين ‎<A‏ البروتين ‎«G‏ البروتين ‎Ally IgG IgM cL‏ تكون لها ألفة للمنتج. وفي تجسيد مفضل بصورة محددة لطريقة الاختراع؛ تتضمن العملية في الخطوات (أ) إلى (ه) زمن تشغيل يبلغ 4 ساعات على الأقل؛ يفضل 8 ساعات على الأقل» يفضل 12 ساعة على ‎(SY)‏ يفضل 24 ساعة على الأقل؛ وبفضل أكثر 48 ساعة على الأقل؛ ويفضل أكثر 7 أيام على الأقل» ويفضل أكثر 4 أسابيع على الأقل؛ والأفضل بصورة محددة 8 أسابيع على الأقل. ويكون زمن التشغيل الطويل هذا الذي يبلغ اسبوعين أو أكثر من التشغيل المستمر ملائم فقط في 0 نط التشغيل الضيقء العياري؛ و خصوصاً نمط التشغيل منخفض الجراثيم. وفي تجسيد مفضل لطريقة الاختراع» تجرى خطوة ترشيح واحدة على الأقل تتضمن مرشح واحد على الأقل من بين الخطوات أ) إلى ه) و/أو ما يليها. وفي تجسيد مفضل بصورة محددة لطريقة الاختراع؛ يتم تغيير المرشح تلقائياً في ظروف منخفضة الجراثيم؛ ويتضمن التغيير التلقائي للمرشح بصورة مفضلة الخطوات التالية: 5 )1( تحويل مسار التدفق إلى مرشح جديد في حال تم تجاوز قيمة عتبية عند مجس الضغط أو إلى الجانب غير المخصص للرشاحة مع إغلاق مسار ‎(ll‏ ويفضل دفع المنتج
المستخدم في المرشح إلى جانب الرشاحة بواسطة غاز أو سائل؛ أو في حال تم تجاوز الحد الأقصى لزمن وجود المرشح المستخدم في مسار التدفق؛ أو في حال تم تجاوز الحد الأقصى لحجم الرشاحة داخل المرشح المستخدم؛ )2( تهوية المرشح الجديد عن طريق مرشح هوائي له حجم ثقوب >= 0.25 ميكرومتر عند صمام التهوية ‎venting valve‏ الخاص بالمرشح الجديد؛ ويفضل مع تقل المنتج إلى المرشح الجديد بواسطة مضخة تيار تغذية ؛ أو إلى كيس مغلق متصل بأسلوب منخفض الجرائيم؛ )3( الكشف عن انتهاء تهوية المرشح الجديد على الجانب غير المخصص للرشاحة بواسطة مجس ضغط أو مجس مستوى الملء أو ميزان أو جهاز كشف السائل؛ 0 (4) فتح مخرج الرشاحة وإغلاق مسار التدفق الممتد بين صمام التهوية والمرشح الهوائي بواسطة صمام؛ و )5( استبدال المرشح القديم بمرشح جديد. ويجرى تحويل المنتج بشكل متزامن أو في وقت لاحق إلى مرشح جديد؛ مثلاً بواسطة مضخة تيار تغذية.
وهذا يعني؛ في تجسيد إضافي لطريقة الاختراع؛ أنه يمكن تغيير المرشح (تبديل عنصر الترشيح المستخدم بواحد جديد) بشكل تلقائي. وتكمن المشكل هنا في تهوية المرشح؛ والذي يعد أمراً ضرورياً ويجب تنفيذه يدوياً في حال تواجدت المرشحات في هذا الوقت. وبتم أولاً ‎glad)‏ ‏المرشح إلى طريقة لخفض الجراثيم بواسطة تعقيم بأكسيد الإثيلين ‎(ETO) ethylene oxide‏ مناسب أو بإشعاع غاما ‎gamma‏ ومن ثم الانتقال إلى العملية. ويعد ذلك؛ يمكن وضع المرشح على
0 الجانب غير المخصص للرشاحة عندما يكون صمام التهوية مفتوحاً. ويجب إغلاق هذا الصمام بعد التهوية الناجحة بحيث يجرى الترشيح بشكل صحيح. وفي العملية التي تجرى على دفعات؛ لا تكون المعالجة منخفضة الجراثيم الشديدة ضرورية على الجانب غير المخصص للرشاحة. وتمثل هذه الحالة عملية تجرى على دفعات يتم تشغيلها خلال مدة زمنية قصيرة. ويالتالي؛ يكون المهم فقط هو الحصول على رشاحة تتضمن أقل عدد ممكن من الجراثيم. ومع ذلك؛ في العملية
5 المتواصلة؛ يكون التشغيل في جو خالي من الجراثيم للجانب غير المخصص للرشاحة مطلوياً من أجل منع حدوث تلوث ميكروبي للعملية. وفي التقنية السابقة. يجب إغلاق صمام التهوية يدوياً بعد
ملء المرشح بواسطة حركة دورانية بحيث يجرى الترشيح بشكل صحيح. ويعد من الصعب جعل الحركة الدورانية المذكورة تلقائية كما أنها تتطلب حركة محورية للجسم الدوار. ونتيجة للحركة الدورانية للجسم الدوار بصورة مشتركة مع السدادات الموضوعة عليه؛ يتم إزاحة الحدود. وفي حال تم تقليل عدد الجراثيم؛ قبل عملية الإغلاق اليدوي المذكورة لصمام التهوية عندما يكون صمام التهوية مغلق» يتم ‎dal)‏ الحدود عند فتح صمام التهوية. ويؤدي ذلك إلى تشكل منطقة محتوية على الجراثيم في المنطقة منخفضة الجراثيم؛ مما يبطل خفض الجراثيم. ولا ينصح بخفض الجراثيم عندما يكون صمام المرشح مفتوحاً؛ وذلك لأن وضعية الفتح لا تتضمن وضعية مثبتة؛ وقد يحدث تلف للصمام بسهولة. وبالإضافة إلى ذلك؛ تكون وضعية الفتح مترددة؛ وبالتالي قد تحدث إزاحة
لحدود الجراثيم أثناء المعالجة الطبيعية للمرشح. وفي حالة التهوية التلقائية للمرشح؛ يستحسن تفادي الحركة الدورانية لصمام التهوية أثناء التشغيل بحيث يمكن إجراء التهوية بمجرد قياسات بسيطة. ومن ثم يمكن تعديل صمام التهوية بحيث يصبح منفذ حتى في الحالة المغلقة؛ ولكن لا يزال يؤدي وظيفة العزل البيئي بصورة ملائمة. ونتيجة لذلك؛ يكون الصمام ‎Til‏ في حالة الأمان؛ وهذا يتميز بتطابق محكم. ولا تكون الحالة 'المفتوحة' محددة بشكل واضح؛ وذلك لأن جسم الصمام يتردد بشكل كبير أثناء التشغيل و سمح 5 بإزاحة الحدود. وبتم ربط طول معين من الأنابيب والذي ينتهي في مرشح هوائي كاره للماء قياسه >= 0.2 ميكرومتر بفوهة الجسم الدوار. ويفضل إخضاع هذه الترتيبة إلى خفض للجراثيم بواسطة ‎ETO‏ إشعاع غاماء التعقيم؛ أو معالجة بالأوزون ‎ozone‏ )03( أو من خلال المعالجة ببيروكسيد الهيدروجين ‎(HO)‏ وبالتالي؛ يكون الجانب غير المخصص للرشاحة كاملاً الموجود أعلى المرشح الهوائي على صمام التهوية منخفض الجراثيم أو قليل الجراثيم. وبين صمام التهوية 0 ولمرشح الهوائي؛ يتم إدخال طول الأنابيب في صمام لقبض الأنابيب قادر على قبض طول الأنابيب بشكل ملائم. وفي هذه الحالة؛ تتحقق التهوية بأسلوب تلقائي بالكامل ومنخفض الجراثيم. ويتم ملء المرشح إلى أن يدخل السائل إلى المرشح الهوائي عن طريق صمام التهوية وطول الأنابيب. ويعمل مرشح التهوية الكاره للماء على حجب السائل. ‎(By‏ نفس الوقت؛ يعمل نظام العملية على سد تيار الإنتاج بواسطة صمام موجود على جانب الرشاحة؛ وبالتالي تحدث زيادة في 5 الضغط أمام المرشح. ويتم الكشف عن زيادة الضغط المذكورة بواسطة مجس مناسب. وفي حال تم تجاوز ‎dad‏ عتبية معينة ‎call‏ يكون صمام القبض الخاص بأنابيب التهوية مغلقاً؛. ويكون
الصمام الموجود على جانب الرشاحة مفتوحاً. ومن خلال هذه الإجراءات؛ يمكن تعديل المرشح تلقائياً من دون التدخل ‎(goad)‏ باستخدام صمام تهوية معدل. ‎aly‏ توضيح تغيير المرشح تلقائياً على سبيل المثال في الشكل 2 والذي يوضح بصورة تخطيطية ‎Tae‏ تشغيل خطوة الترشيح في العملية والنظام عند استبدال مرشح مستخدم 17 من خلال إدخال مرشح جديد 16.
وفي نهاية العملية؛ يمكن ترشيح المنتج الحيوي الصيدلي؛ الحيوي؛ كبير الجزيئات النهائي ‎Rial‏ من خليط المستنبت الخلوي- المائع غير المتجانس للمرة الأخيرة في خطوة ترشيح نهائي؛ ويفضل عن طريق مرشح يتضمن حجم ثقوب يبلغ 0.2 ميكرومتر. ويمكن تحقيق الترشيح النهائي؛ على سبيل المثال؛ بواسطة كبسولات ‎(capsules‏ نوع ‎Midicap) Sartopore‏ حجمها 7« 0.05 ‎(2a‏ يتم إشعاعها بأشعة غاما إلى كيس من نوع ‎GE ReadCircuit‏ سعته 5 لتر يتم إشعاعه بأشعة
0 غاما. وفي حال أصبح مستوى ملء الكيس النهائي ‎site‏ يمكن نزع الكيس المذكور وإدخال كيس جديد في العملية. ويحقق الاختراع بصورة إضافية الهدف المذكور من خلال تزويد نظام عياري لإنتاج و/أو معالجة منخفضة الجراثيم لمنتج حيوي صيدلي؛ حيوي كبير الجزيئات من خليط مستنبت خلوي- مائع غير متجانس؛ يتضمن الوحدات العيارية التالية: (أ) وحدة ترشيح عيارية واحدة على الأقل؛ (ب) وحدة استشراب عيارية واحدة على الأقل؛ تشتمل على عمودي استشراب اثنين على ‎JA‏ و/أو وحدات امتزاز غشائي؛ (ج) وحدة ترشيح فائق عيارية واحدة على الأقل و/أو وحدة ترشيح ثنائي عيارية واحدة على الأقل و/أو وحدة ديلزة عيارية واحدة على الأقل؛ و (د) وحدة نضوب مستمر للفيروسات عيارية واحدة على الأقل؛ وبتميز بأن النظام العياري يكون مغلق ومنخفض الجراثيم. ومع ذلك؛ قد تشتمل وحدة الاستشراب العيارية الواحدة على الأقل على عمودي استشراب اثنين على الأقل و/أو وحدات امتزاز غشائي؛ ‎Se‏ ثلاث أو أريع أعمدة استشراب و/أو وحدات امتزاز غشائي. وفي تجسيد إضافي للنظام العياري وفقاً للاختراع» يتم إخضاع جميع العناصر التي تتلامس مع المنتج والتي تستخدم في الوحدات العيارية أ) إلى د) إلى خفض للجراثيم بواسطة
طريقة خفض الجراثيم»؛ حيث تختار طريقة خفض الجراثيم بصورة مفضلة من المجموعة المكونة من إشعاع غاماء إشعاع بيتا ‎cbeta‏ تعقيم؛ معالجة بأكسيد الإثيلين ‎«(ETO) ethylene oxide‏ ‎dallas‏ بالأوزون ‎ozone‏ (د0)؛ ‎dallas‏ ببيروكسيد الهيدروجين ‎(H202) hydrogen peroxide‏ ومعالجة بالبخار في الموقع (510).
ويفضل إخضاع النظام العياري؛ وكذلك العناصر التي تتلامس مع تيار المنتجات؛ إلى خفض الجراثيم و/أو تقطيرهاء ويفضل ‎gains‏ إخضاعها لإشعاع غاماء شطفها بأكسيد الإثيلين ‎٠ (ETO) ethylene oxide‏ معالجتها بالأوزون ‎ozone‏ (د0)؛ معالجتها ببيروكسيد الهيدروجين ‎«(H202) hydrogen peroxide‏ أو يمكن إخضاعها إلى معالجة بالبخار في الموقع ‎(SIP)‏ مما يزود تقليل في عدد الجراثيم أو تشغيل معقّم للنظام العياري وفقاً للاختراع.
وفي تجسيد إضافي للنظام العياري وفقاً للاختراع» تكون جميع المواد المستخدمة في الوحدات العيارية أ) إلى د) التي تتلامس مع المنتج ‎Ble‏ عن مواد وحيدة الاستعمال. وبهذا ‎(pagal‏ يفضل أن تكون الوحدات العيارية متصلة ببعضها البعض عن طريق اللحام أو وصلات صحية. ‎lied‏ تمثل الوصلات الصحية باسم ‎"ReadyMate’‏ المتوفرة من جي ثي وصلات صحية تستخدم بصور مفضلة في النظام العياري وفقاً للاختراع.
ويفضل استخدام مواد وحيدة الاستعمال جاهزة بمثابة عناصر يتم إشعاعها بأشعة غاما.
وفي تجسيد مفضل للنظام العياري وفقاً للاختراع» تمر جميع موائع الدخول عبر مرشح خفض الجراثيم» ويفضل أن تكون جميع المخارج محمية بحاجز للجراثيم يمنع سيرها للخلف.
وفي نهاية النظام العياري؛ ‎(Sa‏ ترشيح المنتج الحيوي الصيدلي؛ الحيوي؛ كبير الجزيئات النهائي ‎all‏ من خليط المستنبت الخلوي-المائع غير المتجانس ‎Ball‏ الأخيرة؛ ويفضل عبر
0 مرشح يتضمن حجم ثقوب يبلغ 0.2 ميكرومتر. ويمكن تحقيق الترشيح النهائي؛ على سبيل المثال؛ بواسطة كبسولات ‎capsules‏ من نوع ‎Midicap) Sartopore‏ حجمها 7« 0.05 ‎(Ca‏ يتم إشعاعها بأشعة غاما إلى كيس من نوع ‎GE ReadCircuit‏ سعته 5 لتر يتم إشعاعه بأشعة غاما. وفي حال أصبح ‎ede (Shine‏ الكيس النهائي ‎phe‏ يمكن نزع الكيس المذكور وإدخال كيس جديد في العملية.
وسيتم وصف الاختراع الحالي متضمناً التجسيدات الإضافية بشكل مفصل أكثر في الرسومات التالية والأمثلة غير المحددة. ويمكن دمج التجسيدات مع بعضها البعض إذا دعت
الحاجة؛ ما لم يتضح عكس ذلك في السياق. شرح مختصر للرسومات يتم توضيح الآتي: الشكل 1: يوضح بشكل تخطيطي مخطط تشغيلي لأحد تجسيدات العملية وفقاً للاختراع. وتشير الأرقام داخل الأقواس إلى الوزن بالكتلة؛. كما هو موضح في المثال 1 والجدول 1. الشكل 2: يوضح بشكل تخطيطي مبداً التشغيل في خطوة الترشيح في العملية والنظام عند استبدال مرشح مستخدم 17 من خلال إدخال مرشح جديد 16. الشكل 3: يوضح بشكل تمثيلي خطوتين لعملية نضوب الفيروسات ومعادلة وحدتين معدتين بأسلوب ‎(gle‏ باستخدام مسباري درجة الحموضة 0110501 و0110502» والتي يتم تعقيمها 0 وبتم إخضاع الباقي إلى أشعة ‎Lele‏ ومن ثم يتم لحام مسباري درجة الحموضة 0110501 و110502م في التركيبة. وتم توصيل الأكياس عن طريق وصلات صحية من نوع 65 *د011ه»8. وبتم أولاً إغلاق التوصل ببروتين ‎A‏ وبوحدة الترشيح ومن ثم يتم لحامها بالوحدات العديدة. الشكل 4: يوضح بشكل تمثيلي البنية العيارية للنظام؛ بينما تكون التيارات عند المدخل 5 والتيارات عند المخرج متصلة بالبيئة عبر حاجز للجراثيم 10 13. ‎Calling‏ النظام العياري التمثيلي 1 من ثلاث وحدات ترشيح عيارية 2 تتضمن كل منها مرشحين 13 يتم تشغيلهما بالتناوب؛ وحدتي استشراب عياريتين 3 تتضمنان عمودي استشراب 4 أو وحدتي امتزاز غشائي 5؛ خطوة نضوب الفيروسات؛ ‎Sie‏ تثبيط الفيروسات 9( وحدة ترشيح فائق عيارية 6 ووحدة ترشيح ‎SU‏ عيارية 7. ويتم ‎All)‏ فقاعات الغاز من المحاليل المنظمة لدرجة الحموضة عن طريق مرشح كاره للماء 15 أو 0 محبس فقاعات 14. الوصف التفصيلي: يوضح الجدول 1 متوسط معدلات التدفق وتراكيز الجسم المضاد في المواقع الموضحة في الشكل 1. الأرقام المرجعية المستخدمة:
1 = النظام العياري 2 - وحدة الترشيح العيارية 3 - وحدة الاستشراب العياربة 4- عمود الاستشراب 5 - وحدة الامتزاز الغشائي 6 = وحدة الترشيح الفائق العيارية 7 = وحدة الترشيح الثنائي العيارية 8 = وحدة الديلزة العيارية 9= نضوب الفيروسات 0 10- مرشح خفض الجراثيم 1 - حاجز الجراثيم 2 - الوصلة الصحية 3 - مرشح يتضمن حجم ثقوب يبلغ بصورة مفضلة < 0.45 ميكرومتر 4 - محبس الفقاعات 5 15 - غشاء الترشيح الدقيق الكاره للماء 6- المرشح الجديد 7 = المرشح المستخدم 8 - مجس الضغط 9 - المرشح الهوائي»؛ يبلغ حجم الثقوب بصورة مفضلة >= 0.25 ميكرومتر 0 20= صمام تهوية المرشح الجديد 16 1 - مضخة تيار التغذية 2 - مجس مستوى الملء 23= الميزان 24= الصمام 5 25 - تيار الفضلات 6- تيار المنتجات
7 - المحلول المنظم لدرجة الحموضة 86 - كاشف السائل 9 - الكيس المثال 1 لتنقية البروتين بطريقة متواصلة وخافضة للجراثيم من خليط مائع-مستنبت خلوي غير متجانس تم إعداد مصنع مصغر بالوحدات التالية وخطوات عملية مرتبطة بها: ما لم يذكر خلاف ذلك؛ تم استخدام مضخات تموجية ‎EasyLoad4acac MasterFlex‏ 2 في العملية. وكانت الأنابيب المستخدمة 1516 ‎Masterflex‏ أو ‎Cflex‏ أو 580108 وتم تعريض كل المكونات التي على اتصال بالمنتج لأشعة غاما 25 ‎Ag KGy‏ حالات استثنائية يكون فيها 0 التعرض لأشعة غاما غير ممكن بسبب المواد؛ تم تعريض المكونات للإحماء المعقم على درجة حرارة 2121 ‎sad‏ 20 دقيقة؛ ‎Sle‏ تراكيب ‎Lgl‏ بمسابير قياس درجة الحموضة أو مرشحات فيروس. وعند الإمكان؛ تم استخدام مواد جاهزة للاستخدام وحيدة الاستعمال كوحدات ‎Lape‏ ‏لأشعة غاما. ومن دون استثناء؛ كان هذا حال كل الأكياس. وتم وصل الأكياس المذكورة بشكل عام بالوحدات باستخدام وصلات ‎ReadyMate®‏ من جنرال إلكتريك ‎.(GE) General Electric‏ 5 وبين كل وحدة عيارية؛ تم وضع كيس معرض لأشعة غاما وحيد الاستعمال ‎(ReadyCircuit)‏ 1 لترء ‎(GE‏ كخزان معادل بين تيار الخروج للوحدة العيارية ‎Tn‏ وتيار الدخول للوحدة العيارية ‎nn‏ ‏وبشكل عام؛ كان هناك تيار دخول وتيار خروج عند تلك النقطة في نفس الوقت في كل وحدة عيارية. وحيث كانت تهوية سائل المنتج مفيدة؛ تم سد الخزانات عن البيئة المحيطة بواسطة مرشح كاره للماء بحجم مسام 0.2 ميكرومتر. 0 أ. المعالجة الأولية 1) مفاعل تروية لإنتاج متواصل لجسم مضاد أحادي النسيلة 186؛ تم استخدام مفاعل تشريب بسعة 10 لتر. وكانت كثافة الخلايا العيوشة 70-60 مليون خلية/مل في ‎Alls‏ الاستقرار. وكان العيار - 5 ملغم/لتر. وتم إجراء عملية الإنتاج لمدة 28 يوم باستخدام مفاعلات تشريبب متوازية. 2) نظام احتجاز الخلايا
تم إخراج المنتج بشكل متواصل عبر فاصل الألواح المائلة (جهاز ترسيب)؛ بالطريقة التي تم احتجاز معظم الخلايا بها. ب. المعالجة النهائية ‎1-DSP‏ ‏1) تصفية الخلايا تم إجراء التصفية باستخدام مرشحات ‎Sartoguard NF‏ بحجم مسام 0.2 ميكرومتر (-1 ‎(Ca 0.65 MaxiCap «style‏ تم تشغيلها بالتوازي. وببين الشكل 2 مدى القرب من إدراك عملية خافضة للجراثيم هنا. وتم تعريض كل من المرشحات وتراكيب الأنابيب لأشعة غاما. وتم وصل خطوط المدخل والمنفذ بواسطة وصلات معقمة بأكياس معرضة لأشعة غاما ‎GE ReadyCircuit)‏ 1 لتر)؛ والتي تم استخدامها كحجم معوض لمعدلات التدفق المتغيرة. ويهدف التهوية؛ تم ‎OR‏ ‏0 المرشحات لمرشحات كارهة للماء بحجم مسام 0.2 ميكرومتر؛ ونتيجة لذلك؛ تم إغلاق الوحدة العيارية وفقاً لمفهوم الاختراع (الشكل 2). وكانت مرشحات الهواء إما ‎Emflon‏ 2 من بول كروب ‎Corp.‏ الوط أو 2000 ‎Midisart‏ من سارتوريوس ستيدم ‎Stedim‏ 715 58:10. وتم تعديل صمامات التهوية بحيث تكون منفذة حتى في الوضعية المغلقة؛ ولكنها في نفس الوقت مسدودة عن البيئة المحيطة. ولهذه الغاية؛ تمت إزالة حلقة السد الداخلية لصمام التهوية على ‎Sartoguard NF‏ وتم 5 إغلاق الصمام قبل التعرض لأشعة غاما. وتم تأمين الصمام المذكور بشكل إضافي ضد الفتح. نتيجة لذلك؛ كان الصمام 'مغلقاً" في وضعية آمنة؛ واتصف ذلك بتوافق محكم. وتم وصل صمام التهوية بمرشح الهواء بواسطة طول معين من الأنابيب. وبين صمام التهوية ومرشح الهواء؛ تم إيلاج الطول المعين من الأنابيب في صمام قبض الأنابيب. وتمت تعبئة المرشح حتى دخل السائل مرشح الهواء عن طريق صمام التهوية والأنابيب. ثم حجبت مرشحات التهوية الكارهة للماء 0 السائل. وفي نفس الوقت؛ حجب نظام العملية تيار الإنتاج بواسطة صمام على جانب الرشاحة. ويهذا كان هنالك ارتفاع في الضغط أمام المرشح. وتم رصد الضغط المذكور بواسطة مجس ضغط ‎.Pendotech‏ وإذا تم تجاوز العتبة 0.5 بارء تم إغلاق صمام قبض طول الأنابيب المعين؛ وتم فتح الصمام على جانب الرشاحة. 2) التركيز وإعادة ضبط درجة الحموضة تم تركيز الرشاحة من 1) تصفية الخلايا أولاً بشكل متواصل عشر مرات باستخدام غشاء فائق الترشيح ذو ألياف جوفاء ‎Ca 0.2 «GE Healthcare ReadytoProcess)‏ معرض لأشعة
غاما). وكانت مضخة التدوير المستخدمة مضخة ‎QuattroFlow 1200 SU‏ وحيدة الاستعمال؛ المضخة التي تم دمج رأسها في تركيبة الأنابيب قبل التعرض لأشعة غاما. وتم بعد ذلك تغيير مقومات وسط المنتج المركز بمحلول 50 ملي مولار منظم لدرجة الحموضة إيميدازول ‎NaClfimidazole‏ عبر غشاء ديلزة 300 ‎«Gambro Revaclear‏ وتم توفير الوحدة العيارية مغلفة-معقمة بواسطة المصنع وتم وصلها بتركيبة الأنابيب المعرضة لأشعة غاما في حجرة سلامة حيوية. وتم توجيه المادة النافذة من التركيز وتيار الفضلات المحتوي على الوسط إلى ‎Sartorius Flexboy‏ 200 لتر معرض ‎iy‏ غاما. وتم تغيير ‎Flexboy‏ بإعادة اللحام باستخدام ماكينة لحام ‎Sartorius‏ ‏ترشيح بحجم مسام 0.2 ميكرومتر قبل التعبئة؛ تم ترشيح المنتج بشكل متواصل في ‎Flexboy‏ 200 لتر باستخدام مرشحات ‎Sartoguard NF‏ معرضة لأشعة غاما ‎MaxiCap)‏ قياس 8) تعمل بالتناوب. وكانت الإعدادات والتشغيل مماثلة لها في "ب. المرحلة النهائية 1-087 - 1) تصفية الخلايا". ب. المعالجة النهائية 2-050 ترشيح بحجم مسام 0.2 ميكرومتر بعد التخزين» تم ترشيح المنتج من ‎1-DSP‏ مجدداً لحماية أعمدة الاستشراب اللاحقة من الجسيمات. الاستشراب الأسري تم استخدام ‎(GE) Mabselect Sure‏ كصمغ ‎Prot-A‏ لعزل ‎IgG‏ وتم تركيز ‎IgG‏ عشر مرات وتمت إزالة معظم الملوثات. وتم استخدام نظام 1051848 متواصل من ‎Tarpon‏ ‎.Inc «Biosystems 0‏ مع 12 عمود ‎ID)‏ 16 ملي مترء ‎L‏ 80 ملي متر)؛ بحيث تكون 8 أعمدة في منطقة التحميل (عمودين بالتسلسل و4 سلاسل متوازية). وتم جعل كامل مسار التدفق بما فيه الأعمدة خافضة للجراثيم بواسطة الاستصحاح أو التعرض لأشعة غاما. وكان الحمل لكل دورة بحجم 32 عمود لكل عمود. وكانت المحاليل المنظمة لدرجة الحموضة هي محاليل الأسيتات ‎acetate‏ لتنظيم درجة الحموضة بقيم مولارية؛ درجات حموضة وموصليات مختلفة. وتم ترشيح 5 جميع المحاليل المنظمة للحموضة في كيس معرض لأشعة غاما باستخدام مرشح معرض لأشعة غاما أو للأحماء المعقم بحجم مسام 0.2 ميكرومتر. وتم لحام الأنابيب الخارجة من أكياس محاليل
تنظيم درجة الحموضة بمداخل نظام 51051185. ويمتلك النظام المذكور عند كل مدخل غشاء نازع للغاز معرض لأشعة غاما ‎.(Membrana <Liquicell Micro Module)‏ وشكل مماثل؛ تم لحام خط المنتج بمدخل نظام ‎BioSMB‏ بواسطة نازع غاز كهذا. وتم نزع الغاز من جميع التيارات الداخلة بواسطة مضخة تفريغ عند 50 ملي بار. 1. تثبيط ومعادلة الفيروس يتألف تثبيط ومعادلة الفيروس من ثلاث وحدات عيارية ووضع بين الاستشراب الأسري والترشيح بحجم مسام 0.2 ميكرومتر: (أ) حلقة مجانسة مع مضخة تموجية ‎(M0502‏ (ب) ‎dala‏ ‏زمن البقاء ‎Le‏ بشكل بياني ك أنابيب ملتف؛ (ج) كيس معادلة حيث يمكن ضبط درجة الحموضة على 7.5. وتم تجهيز كل وحدة عيارية بشكل منفرد وتعريضها لأشعة غاما بالتوافق مع 0 تقاط اللحام في الشكل 3؛ بحيث تم لحام الأطراف لإغلاقها في كل ‎Alla‏ ‏وتم تعريض أجزاء الخط بمسابير قياس درجة الحموضة؛ في هذه الحالة 0110501 ‎(pHO502 5‏ للأحماء المعقم. ثم تم لحام أجزاء مسابير قياس درجة الحموضة بالتراكيب. وكما هو مبين؛ تم وصل الأكياس بواسطة وصلات ‎ReadyMate®‏ . وتم لحام التوصيل ‎bal‏ ناتج تصويل ‎Prot-A‏ ووحدة الترشيح العيارية أولاً لإغلاقه ثم تم ‎deal‏ لوحدات عيارية متعددة. 5 ترشيح بحجم مسام 0.2 ميكرولتر ‎LS‏ كان من الممكن للبروتينات أن تترسب بعد تغير درجة الحوضة؛ تم ترشيح البروتينات المترسبة. الاستشراب (الوسيط والصقل) تمت تنقية المنتج من ترشيح بحجم مسام 0.2 ميكرومتر بخطوتي استشراب عن ‎Gob‏ ‏0 أربعة ‎(PCC-4)‏ مشغلين بالتسلسل 2.5 مل ‎Capto Adheres‏ )2.5 مل ‎(GE‏ ثم مبادلي أنيونات 0 مل مشغلين بالتناوب ‎«(Pall Hypercel StarAX)‏ وفي عملية التنقية ‎coda‏ تمت إزالة ‎Prot-A‏ ‏المرتشح» ‎(HCP (DNA‏ والركام. وتم وصل خطوتي الاستشراب ببعضهما البعض بواسطة كيس معرض لأشعة غاما ‎GE ReadyCircuit®)‏ 1 لتر)؛ حيث تم ضبط الموصلية على 7.5 ملي ثانية/سم بواسطة إمداد مياه في خط حسب حاجة مبادل الأنيونات. وتم استصحاح كامل مسار التدفق بما فيه الأعمدة أو تم تعريضها لأشعة غاما. وكان الحمل لكل دورة بحجم 50 عمود لكل عمود. وكانت المحاليل المنظمة لدرجة الحموضة هي
محاليل الأسيتات ‎acetate‏ لتنظيم درجة الحموضة بقيم ‎dose‏ درجات ‎dagen‏ وموصليات مختلفة. وتم ترشيح جميع المحاليل المنظمة للحموضة في كيس معرض لأشعة غاما باستخدام مرشح معرض لأشعة غاما أو للأحماء المعقم بحجم مسام 0.2 ميكرومتر. وتم لحام الأنابيب الخارجة من أكياس محاليل تنظيم درجة الحموضة بمداخل نظام 8:05118. وبمتلك النظام المذكور عند كل مدخل غشاء نازع للغاز معرض لأشعة غاما ‎«Liquicell Micro Module)‏ مصهط11»0). وبشكل مماثل؛ تم لحام خط المنتج من ترشيح بحجم مسام 0.2 ميكرومتر بمدخل نظام ‎BioSMB‏ بواسطة نازع غاز كهذا. وتم نزع الغاز من جميع التيارات الداخلة بواسطة مضخة تفريغ عند 50 ملي بار. وتم توجيه تيار الفضلات إلى ‎Sartorius Flexboy‏ 200 لتر معرض لأشعة غاما. وتم تغيير ‎Flexboy‏ بواسطة ‎sale)‏ اللحام باستخدام لحامة ‎Sartorius‏ ثم تم جمع تيار 0 المنتجات مجدداً في كيس منتجات معرض لأشعة غاما ‎GE ReadyCircuit)‏ | لتر). ترشيح مسبق من كيس المنتج من استشراب الصقل؛ رشح محلول المنتج مسبقاً باستخدام كبسولة بحجم مسام 0.1 ميكرومتر ‎MidiCap ¢Sartopore2)‏ قياس 9 0.2 ‎(a‏ وكانت الإعدادات والتشغيل مماثلة لها في "ب. المرحلة النهائية ‎—1-DSP‏ 1( تصفية الخلايا". 5 ترشيح الفيروس تم وصل الخط الخارج من الترشيح المسبق ‎Bile‏ باللحام بواسطة مضخة تموجية بمدخل ترشيح الفيروس من "ج. المعالجة النهائية ‎(ld BIA 2-DSP‏ كانت الإعدادات والتشغيل لترشيح الفيروس من "ج. المعالجة النهائية 2-050 " مماثلة ل "ج. المعالجة النهائية 2-150 - ترشيح بحجم مسام 0.2 ميكرومتر". على أي حال؛ كان ترشيح الفيروس المستخدم هو مرشح ‎MidiCap) Virosart CPV 0‏ قياس 9؛ بحجم مسام 0.2 م والذي تم غسله وتعريضه للإحماء المعقم وفقاً لتعليمات المصنع. مجدداً؛ تم لحام المرشحات بالتركيبة. وتم ضخ تيار المنتجات مجدداً إلى كيس معرض لأشعة غاما ‎GE ReadyCircuit)‏ 1 لتر). التركيز وإعادة ضبط درجة الحموضة النهائيان تم إعداد التركيز وإعادة ضبط درجة الحموضة النهائيين بطريقة مماثلة ل + ‎1-DSP‏ - 5 2) التركيز وإعادة ضبط درجة الحموضة” أعلاه وتختلف فقط في أنه تم دمج خلايا الأشعة فوق بنفسجية المعرضة للإحماء المعقم بدارة التركيز لمراقبة تركيز المنتج. وتم إجراء إعادة ضبط درجة
الحموضة بشكل ممائل ل "ب . ‎-DSP‏ 1 - 0 التركيز وإعادة ضبط درجة ‎"dia gall‏ بمحلول فوسفات ‎phosphate‏ المنظم لدرجة الحموضة 50 ملي مولار 3 درجة حموضة 5 7 استخدم في هذه الحالة. وتم ضخ تيار المنتجات مجدداً إلى كيس منتج معرض لأشعة غاما ‎GE ReadyCircuit)‏ 1 ‎(A‏ ‏5 ترشيح بحجم مسام 0.2 ميكرومتر
تم إجراء الترشيح النهائي كما وصف أعلاه في 'اب. ‎'(1-1-DSP‏ عبر كبسولات ‎Sartopore2‏ معرضة لأشعة غاما ‎Midicap)‏ قياس 7« 0.05 ‎(Ca‏ في كيس ‎GE ReadCircuit‏ 5 لتر معرض لأشعة غاما. عندما أصبح مستوى التعبئة للكيس النهائي مقبولاً. تم فك الكيس المذكور وتم إدخال كيس جديد بالعملية.
10 وكان زمن تشغيل العملية التي جرت بشكل اعتيادي بناءً على الاختراع؛ كما وصف في المثال 1 3 أيام من دون نمو للجراثيم»؛ حيث تم استصحاح الأعمدة بواسطة 740 أيزوبروبانول ‎isopropanol‏ + 0.5 مولار ‎NaOH‏ وفي الحالة التي كان فيها زمن التشغيل ‎AS‏ من 3 أيام للعملية بناءً على الاختراع» تم تعريض أعمدة الاستشراب لأشعة غاما.
ودتم تلخيص متوسط معدلات التدفق وتراكيز الجسم المضاد للمواقع المبينة في الشكل 1
15 في الجدول 1.
الجدول 1 معدل التدفق تركيز الجسم معدل تدفق الجسم تيار العمليا الحجمى المضاد المضاد - مل دقيقة ‎٠"‏ غرام لتر ‎٠"‏ غرام ‎Fas‏ ‏والمعالجة النهائية 0 .0 5.5 1 1 3 33.3 0.1 5.5 4 53 0.7 54 5.3 0.7 5.4 6 30 0.7 30.0 7 30 0.7 30.0 8 4.2 4.6 28.0 المعالجة النهائية 9 4.6 4.2 28.0 2 10 9.3 1.8 23.6 11 9.3 1.7 23.3 12 2.0 8.0 22.8 13 2.0 8.0 22.7
— 8 2 — تم تمويل العمل الذي قاد لهذا التطبيق بناءً على موافقة على منحة " ‎Bio.NRW:‏ ‎Modulare Bioproduktion‏ - 016 110- وحيد الاستخدام ومتواصل" [ - ‎Bio.NRW: MoBiDIK‏ ‎—modular bioproduction‏ وحيد الاستخدام ومتواصل] كجزء من صندوق التنمية الإقليمي الأوروبي ‎(ERDF)‏

Claims (1)

  1. عناصر الحماية 1- طريقة للإنتاج المتواصل الخافض للجراقيم ‎continuous, microbe-reduced production‏ و/أو معالجة منتج صيدلي حيوي ضخم الجزيئات من خليط مائع ومستنبت خلوي غير متجانس ‎heterogeneous cell culture-fluid mixture‏ تتضمن الخطوات التالية: 0 تزويد مائع خالي من الجسيمات ‎particle-free fluid‏ من خليط المائع والمستنبت الخلوي غير المتجانس المحتوي على ‎pil‏ في صورة تيار المنتجات )26( (ب) إجراء عملية ترشيح واحدة على الأقل مما يزوّد رشاحة ‎filtrate‏ ‏(ج) إجراء خطوتي استشراب ‎chromatography‏ اثنتين على الأقل لتنقية المنتج؛ (د) إجراء عملية نضوب للفيروس ‎virus depletion‏ واحدة على الأقل مختارة من المجموعة المكونة من ضبط درجة الحموضة ‎pH‏ بواسطة حمض مناسب»؛ استخدام معالجة بالمذيب والمادة 0 المنظفة؛ والمعالجة بالأشعة فوق بنفسجية ‎UV Ultraviolet‏ أو المعالجة الحرارية؛ (ه) إجراء عملية ترشيح فائق ‎ultrafiltration‏ واحدة على الأقل و/أو عملية ترشيح ثنائية ‎diafiltration‏ واحدة على الأقل لتيار المنتجات (26) الناتج من الخطوات (ب)» (ج) و/أو )3( حيث تتضمن خطوتا الاستشراب الاثنتان على الأقل الواردتين في الخطوة (ج) التنقية بواسطة عمودي استشراب اثنين على الأقل )4( و/أو وحدات امتزاز غشائية ‎membrane adsorbers‏ )5(¢ 5 وحيث يتم إجراء الطريقة بكيفية مغلقة وعيارية وتكييفها للسماح بإضافة مواد من خارج النظام المغلق والعياري؛ حيث لا يتم تعريض المنتج إلى بيئة الغرفة» و ‎Cus‏ يتم تعريض كافة العناصر المستخدمة في الخطوات )( إلى (ه) الملامسة للمنتج ‎sha)‏ خفض الجراثيم بواسطة طريقة خفض الجراثيم» ويفضل أن يتم اختيار طريقة خفض الجراثيم 0 من المجموعة المكونة من طرق التعرض للأشعة غاما ‎cgamma irradiation‏ التعرض للأشعة بيتا ‎beta irradiation‏ الإحماء المعقم ع201060208»_المعالجة بأكسيد الإثيلين ‎ethylene oxide‏ ‎«(ETO)‏ المعالجة بالأوزون ‎ozone‏ (©0)؛ المعالجة ببيروكسيد الهيدروجين ‎hydrogen peroxide‏ ‎(H20,)‏ والمعالجة بالبخار في الموقع 517 ‎¢steam-in-place‏ و ‎Cua‏ يتم إجراء خطوة ترشيح ‎filtration‏ واحدة على الأقل تشتمل على مرشح ‎filter‏ واحد 5 على الأقل (13) بين الخطوات أ) إلى ه) و/أو بعدهاء و حيث يتم تغيير المرشح الواحد على الأقل (13) المذكور أوتوماتيكياً في ظل ظروف خافضة للجراثيم؛ وتتضمن عملية تغيير المرشح الأوتوماتيكية ما يلي: (1) تحويل مسار التدفق إلى مرشح جديد (16) في حالة تجاوز قيمة العتبة لمجس الضغط ‎pressure sensor‏ (18) على الجاتب غير المخصص للرشاحة مع غلق مسار التدفق» أو في
    حالة تجاوز الزمن الأقصى للمرشح المستخدم (17) في مسار التدفق؛ أو في حالة تجاوز الحجم الأقصى للرشاحة خلال المرشح المستخدم (17)؛ )2( تنفيس المرشح الجديد )16( بواسطة مرشح هوائي ‎air filter‏ (19) له حجم مسامي يبلغ أو يقل عن 0.25 ميكرومتر عند صمام التنفيس ‎venting valve‏ )20( للمرشح الجديد )16(¢
    (3) الكشف عن إتمام تنفيس المرشح الجديد (16) على الجانب غير المخصص للرشاحة بواسطة مجس الضغط (18) أو مجس تحديد مستوى التعبئة (22) أو الميزان (23) أو كاشف السائل )28(« )4( فتح مخرج الرشاحة وغلق مسار التدفق بين صمام التنفيس )20( والمرشح الهوائي )19( بواسطة صمام (24)؛ و
    0 (5) تبديل المرشح المستخدم (17) بمرشح جديد (16).
    — 3 1 — ‏ااا‎ Nod 4 ES 3 boo 4, A ‏المح | تآ‎ 0 TREE : 40 ‏أ‎ 3 3 2 2 7 ‏مسيم ا‎ ‏ا 407 ل‎ 2 ‏اب 1 د‎ ‏لي‎ MM = 1 7 Eon ‏ىا | 4ك‎ I 3 ‏ف‎ o INN ow PS 3 = Los 3 3" A, 1 he EE A 13 3 wb BE ‏مه‎ ‎£ 2 EF K 3) 3 Py 4 { 2 J 7: 5 PO Err ‏اا ا‎ ‏م‎ ‎- 34 3 3 ih aE © ‏ا‎ ‎pve 1 +3 R 4 3 ‏ا‎ Sod 8 ‏ل هيا‎ \ ‏الشكل‎
    — 3 2 — i a 7 ob 1 0 NT ‏ب 7 7 يه‎ 8 ‏ادك لا‎ / = / 2 ‏و3‎ / R N \/ bod bY ‏ا‎ po ‏ضما‎ > ١ ‏الشكل‎
    ٠ 3 3 ٠ [Bs 0 - SEL { ‏لم 5 3 يسبت‎ NUR == eee | g = NLS © B® ‏ض‎ 0 T= > ‏يساح‎ : my BO ley ‏ا مام‎ "3 ‏ا‎ ‏رقن‎ ‏سبك‎ i 1 ‏سه ا‎ ‏خا‎ ole. £3 8 0 8] Bo ‏ض‎ ‏مسمس متها‎ 4 ‏ا‎ :: =2 = a ‏ب‎ ey LS ‏لمحا‎ 3 a ‏سسا‎ ‏«إتلتبيهميهها ا‎ 4 \ ! “TN i ivy S al “> J 2 ‏الشكل ؟‎
    - [pm NE ‏خا‎ ‏بت‎ ‏زح‎ ‎— ‎me Es NA iv 7 ‏نع‎ ‎1 ‎v ‏ا ري‎ TR ‏ال 1 7ج‎ ‏ا لمر‎ 1 ‏بج سل ما‎ a — co ١ ler] DA pou
    I. a H a NI 1 7 4 = | — ‏ا‎ ‏ب‎ 0 1 ‏ا‎ od = oT Pd LF - ‏م‎ ‎0 0 ‏“لت‎ ‏لد ج‎ ‏سلا‎ ‏دمو‎ ‎5 ‎: Kad
    لاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا ‎Sued Authority for intallentual Property‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § 8 ‎Ss o‏ + < م ‎SNE‏ اج > عي كي الج ‎TE I UN BE Ca‏ ‎a‏ ةا ‎ww‏ جيثة > ‎Ld Ed H Ed - 2 Ld‏ وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. ‎Ad‏ ‏صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ v=‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA517390299A 2015-05-07 2017-11-07 نظام عياري وطريقة للإنتاج المتواصل و/أو تحضير منتج بكيفية معقمة SA517390299B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15166686.4A EP3015542A1 (de) 2015-05-07 2015-05-07 Modulare anlage und verfahren zur kontinuierlichen, keimreduzierten produktion und/oder aufbereitung eines produktes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA517390299B1 true SA517390299B1 (ar) 2021-03-02

Family

ID=53177140

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA517390299A SA517390299B1 (ar) 2015-05-07 2017-11-07 نظام عياري وطريقة للإنتاج المتواصل و/أو تحضير منتج بكيفية معقمة

Country Status (18)

Country Link
US (1) US10696940B2 (ar)
EP (2) EP3015542A1 (ar)
JP (1) JP6794372B2 (ar)
KR (1) KR20180002783A (ar)
CN (1) CN107995924B (ar)
AR (1) AR104523A1 (ar)
AU (1) AU2016257253B2 (ar)
BR (1) BR112017023912A2 (ar)
CA (1) CA2984981A1 (ar)
HK (1) HK1254902A1 (ar)
IL (1) IL255383B (ar)
MX (1) MX2017014278A (ar)
RU (1) RU2721535C2 (ar)
SA (1) SA517390299B1 (ar)
SG (1) SG11201709094WA (ar)
TW (1) TWI696696B (ar)
WO (1) WO2016177650A1 (ar)
ZA (1) ZA201708284B (ar)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10967298B2 (en) 2012-03-15 2021-04-06 Flodesign Sonics, Inc. Driver and control for variable impedence load
US10704021B2 (en) 2012-03-15 2020-07-07 Flodesign Sonics, Inc. Acoustic perfusion devices
US9458450B2 (en) 2012-03-15 2016-10-04 Flodesign Sonics, Inc. Acoustophoretic separation technology using multi-dimensional standing waves
US9950282B2 (en) 2012-03-15 2018-04-24 Flodesign Sonics, Inc. Electronic configuration and control for acoustic standing wave generation
US9725710B2 (en) 2014-01-08 2017-08-08 Flodesign Sonics, Inc. Acoustophoresis device with dual acoustophoretic chamber
US11708572B2 (en) 2015-04-29 2023-07-25 Flodesign Sonics, Inc. Acoustic cell separation techniques and processes
US11377651B2 (en) 2016-10-19 2022-07-05 Flodesign Sonics, Inc. Cell therapy processes utilizing acoustophoresis
US11021699B2 (en) 2015-04-29 2021-06-01 FioDesign Sonics, Inc. Separation using angled acoustic waves
US11420136B2 (en) 2016-10-19 2022-08-23 Flodesign Sonics, Inc. Affinity cell extraction by acoustics
US11474085B2 (en) 2015-07-28 2022-10-18 Flodesign Sonics, Inc. Expanded bed affinity selection
US11459540B2 (en) 2015-07-28 2022-10-04 Flodesign Sonics, Inc. Expanded bed affinity selection
US11214789B2 (en) 2016-05-03 2022-01-04 Flodesign Sonics, Inc. Concentration and washing of particles with acoustics
US11085035B2 (en) 2016-05-03 2021-08-10 Flodesign Sonics, Inc. Therapeutic cell washing, concentration, and separation utilizing acoustophoresis
CA3043294A1 (en) * 2016-11-11 2018-05-17 Bayer Aktiengesellschaft Method for sampling fluid streams for monitoring contaminants in a continuous flow
EP3141594A3 (en) * 2016-11-11 2017-06-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Method for sampling fluid streams for monitoring contaminants in a continuous flow
CN106474466B (zh) 2016-12-07 2018-04-13 申联生物医药(上海)股份有限公司 一种口蹄疫疫苗的制备方法
EP3363517A1 (en) 2017-02-17 2018-08-22 Bayer Healthcare LLC Degassing in methods for continuous production of a healthcare product
CN110267724A (zh) 2017-02-17 2019-09-20 拜耳股份公司 连续加工保健产品的方法中的脱气
CN107286226A (zh) * 2017-06-28 2017-10-24 浙江新银象生物工程有限公司 高清澈度和高效价乳酸链球菌素水溶液的制备方法
EP3431168A1 (en) * 2017-07-19 2019-01-23 Bayer Aktiengesellschaft Élimination de médicament non lié après couplage conjugué anticorps-médicament
DE102017127020A1 (de) * 2017-11-16 2019-05-16 Sartorius Stedim Biotech Gmbh Verfahren zum Filtrieren eines großen Volumens eines Mediums mit einer vorsterilisierbaren, wenigstens teilautomatisierten Einweg-Filtrationsvorrichtung
DE102017127017A1 (de) 2017-11-16 2019-05-16 Sartorius Stedim Biotech Gmbh Automatisierte Einweg-Filtrationsvorrichtung und Verfahren zur Steuerung einer automatisierten Einweg-Filtrationsvorrichtung
CN114900773A (zh) 2017-12-14 2022-08-12 弗洛设计声能学公司 声泳系统及其操作方法、控制声换能器及声学系统的方法
US10792618B2 (en) * 2018-06-19 2020-10-06 Sartorius Stedim Biotech Gmbh Particle separation and/or purification of a fluid
US11028359B2 (en) 2018-09-11 2021-06-08 Global Life Sciences Solutions Usa Llc Separation devices, associated methods, and systems
US20210355428A1 (en) * 2018-10-19 2021-11-18 Univercells Technologies S.A. Method for decontaminating a biomolecule production system and a system suitable for decontamination
US11433332B2 (en) * 2018-11-05 2022-09-06 Hollingsworth & Vose Company Filter media with irregular structure
US11420143B2 (en) * 2018-11-05 2022-08-23 Hollingsworth & Vose Company Filter media with irregular structure and/or reversibly stretchable layers
EP3663623A1 (en) * 2018-12-05 2020-06-10 Bayer AG Pressure stabilizer
CN109603201B (zh) * 2018-12-28 2021-07-16 晨光生物科技集团股份有限公司 辣椒提取物中苯甲酸的去除方法
CN110776138B (zh) * 2019-10-31 2021-12-24 南京工大膜应用技术研究所有限公司 一种钢铁酸洗废水膜法处理装置及方法
DE102020103925A1 (de) * 2020-02-14 2021-08-19 Sartorius Stedim Biotech Gmbh Einweg-Vorrichtung zur Separation oder Aufreinigung eines großen Volumens eines Stoffgemischs
JPWO2022215495A1 (ar) * 2021-04-08 2022-10-13
TWI788850B (zh) * 2021-05-17 2023-01-01 張勝致 生物力學測試系統及其反應器模組
WO2023191009A1 (ja) * 2022-03-30 2023-10-05 富士フイルム株式会社 バイオ医薬品の原薬の製造方法、バイオ医薬品の原薬の製造システム、およびバイオ医薬品の原薬
CN115645996B (zh) * 2022-12-28 2023-04-11 威县双赢化工有限公司 一种用于乳液输出的除气泡装置

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62298536A (ja) * 1986-06-17 1987-12-25 Green Cross Corp:The 生理活性物質の自動精製方法および自動精製装置
US6359114B1 (en) * 1995-06-07 2002-03-19 Aphton Corp. System for method for the modification and purification of proteins
US6773613B1 (en) * 1998-10-15 2004-08-10 Sangart, Inc. Method for production of stroma-free hemoglobin
JP2000202239A (ja) * 1999-01-13 2000-07-25 Canon Inc バイオリアクタ―及びそれを用いた微生物分解方法
US20060246537A1 (en) * 2005-04-29 2006-11-02 Jenkins Lauri L Multi-step process for the manufacture of therapeutic protein
GB2452301A (en) 2007-08-30 2009-03-04 Ge Healthcare Bio Sciences Ab Sterilization Method
US8109284B2 (en) * 2007-09-29 2012-02-07 Pendotech Bubble trap assembly for critical bioprocess applications
US8707760B2 (en) * 2009-07-31 2014-04-29 Tricorntech Corporation Gas collection and analysis system with front-end and back-end pre-concentrators and moisture removal
CN102647929B (zh) * 2009-10-08 2016-03-30 雀巢产品技术援助有限公司 用于制备营养产品的成份系统
US10589239B2 (en) * 2010-07-07 2020-03-17 Ge Healthcare Bio-Sciences Ab Fluid mixing in a disposable fluid processing system
JP6023715B2 (ja) * 2010-10-11 2016-11-09 アッヴィ・バハマズ・リミテッド タンパク質の精製方法
US20140284271A1 (en) * 2010-10-31 2014-09-25 Algaeon, Inc. Photobioreactor system and method of using the same
EP2649016B1 (en) 2010-12-06 2020-06-10 Pall Corporation Continuous processing methods for biological products
SG194763A1 (en) * 2011-07-08 2013-12-30 Emd Millipore Corp Improved depth filters for disposable biotechnological processes
WO2013167720A1 (en) * 2012-05-11 2013-11-14 Novartis Ag Crystallization methods for purification of monoclonal antibodies
CA2876473C (en) * 2012-06-21 2021-05-11 Baxter International Inc. Virus filtration of cell culture media
EP2682168A1 (en) * 2012-07-02 2014-01-08 Millipore Corporation Purification of biological molecules
RU2493872C1 (ru) * 2012-08-08 2013-09-27 Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" Министерства здравоохранения Российской Федерации ( ФГУП "НПО "Микроген" Минздрава России) Способ очистки вируса гриппа
SG10201709131UA (en) 2013-03-08 2017-12-28 Genzyme Corp Continuous purification of therapeutic proteins
BR112015027812B1 (pt) * 2013-05-06 2021-03-30 Sanofi Método para a purificação de uma proteína a partir de uma solução

Also Published As

Publication number Publication date
TWI696696B (zh) 2020-06-21
JP2018518161A (ja) 2018-07-12
RU2721535C2 (ru) 2020-05-19
CN107995924B (zh) 2021-09-07
IL255383B (en) 2021-09-30
IL255383A0 (en) 2017-12-31
CA2984981A1 (en) 2016-11-10
TW201706403A (zh) 2017-02-16
RU2017142617A3 (ar) 2019-10-04
AU2016257253A1 (en) 2017-11-30
WO2016177650A1 (de) 2016-11-10
AR104523A1 (es) 2017-07-26
ZA201708284B (en) 2021-05-26
CN107995924A (zh) 2018-05-04
BR112017023912A2 (pt) 2018-07-17
EP3292195A1 (de) 2018-03-14
JP6794372B2 (ja) 2020-12-02
MX2017014278A (es) 2018-03-07
US20180135006A1 (en) 2018-05-17
AU2016257253B2 (en) 2020-06-18
SG11201709094WA (en) 2017-12-28
KR20180002783A (ko) 2018-01-08
US10696940B2 (en) 2020-06-30
HK1254902A1 (zh) 2019-08-02
RU2017142617A (ru) 2019-06-10
EP3015542A1 (de) 2016-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA517390299B1 (ar) نظام عياري وطريقة للإنتاج المتواصل و/أو تحضير منتج بكيفية معقمة
AU2016259745B2 (en) Method for the continuous elution of a product from chromatography columns
JP2018518161A5 (ar)
Kalyanpur Downstream processing in the biotechnology industry
EP3431173A1 (en) Continuous manufacture of guidance molecule drug conjugates
KR20060055410A (ko) 면역 감마 글로불린의 바이러스 한외여과 후 확실한용매/세제 처리의 최적 배치
US20190359930A1 (en) Method for sampling fluid streams for monitoring contaminants in a continuous flow
JP2018082987A (ja) ウイルス不活化方法及びウイルス不活化装置
EP3141594A2 (en) Method for sampling fluid streams for monitoring contaminants in a continuous flow
US20190351091A1 (en) Non-sterile waste removal from a sterile process
KR20180033904A (ko) 면역글로블린의 제조방법
JP2006522024A (ja) 無菌様式での自然源からのタンパク質の単離