SA517390299B1 - نظام عياري وطريقة للإنتاج المتواصل و/أو تحضير منتج بكيفية معقمة - Google Patents
نظام عياري وطريقة للإنتاج المتواصل و/أو تحضير منتج بكيفية معقمة Download PDFInfo
- Publication number
- SA517390299B1 SA517390299B1 SA517390299A SA517390299A SA517390299B1 SA 517390299 B1 SA517390299 B1 SA 517390299B1 SA 517390299 A SA517390299 A SA 517390299A SA 517390299 A SA517390299 A SA 517390299A SA 517390299 B1 SA517390299 B1 SA 517390299B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- filter
- product
- steps
- chromatography
- treatment
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 113
- 239000000047 product Substances 0.000 claims abstract description 91
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 67
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 50
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims abstract description 37
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 34
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 claims abstract description 11
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 claims abstract description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 24
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 claims description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 22
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 20
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 20
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 16
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 12
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 11
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 6
- 238000013022 venting Methods 0.000 claims description 6
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 claims description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 2
- 239000012930 cell culture fluid Substances 0.000 claims description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 claims description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 claims description 2
- 208000025814 Inflammatory myopathy with abundant macrophages Diseases 0.000 claims 1
- 238000003848 UV Light-Curing Methods 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 claims 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 claims 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 abstract description 9
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 abstract description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 24
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 12
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 11
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 10
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 10
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 9
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 8
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 8
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 7
- 230000002070 germicidal effect Effects 0.000 description 7
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 6
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 6
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 6
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 6
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 5
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 5
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 5
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 4
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N biphenyl-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- -1 compounds disulfites Chemical class 0.000 description 4
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 4
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 3
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 3
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 3
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001065501 Escherichia phage MS2 Lysis protein Proteins 0.000 description 2
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 2
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 2
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 2
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 2
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011143 downstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 2
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 2
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 2
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 2
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 235000010292 orthophenyl phenol Nutrition 0.000 description 2
- 239000004306 orthophenyl phenol Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- CSABAZBYIWDIDE-UHFFFAOYSA-N sulfino hydrogen sulfite Chemical class OS(=O)OS(O)=O CSABAZBYIWDIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011100 viral filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-isoascorbic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 1
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100234002 Drosophila melanogaster Shal gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012515 MabSelect SuRe Substances 0.000 description 1
- 241000252067 Megalops atlanticus Species 0.000 description 1
- 241000512624 Morelia <snake> Species 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVNLLIYOARQCIX-MSHCCFNRSA-N Nisin Chemical compound N1C(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)[C@@H]([C@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H](N)[C@H](C)CC)CSC[C@@H]1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]2C(NCC(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CS[C@@H]2C)C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]2C(N[C@H](C)C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@@H](C(N[C@H](CC=4NC=NC=4)C(=O)N[C@H](CS[C@@H]3C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H]([C@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=3NC=NC=3)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)NC(=C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(O)=O)=O)CS[C@@H]2C)=O)=O)CS[C@@H]1C NVNLLIYOARQCIX-MSHCCFNRSA-N 0.000 description 1
- 108010053775 Nisin Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015076 Shorea robusta Nutrition 0.000 description 1
- 244000166071 Shorea robusta Species 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009360 aquaculture Methods 0.000 description 1
- 244000144974 aquaculture Species 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940085469 ascorbic acid 300 mg Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000013452 biotechnological production Methods 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000004301 calcium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010237 calcium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003490 calendering Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000012864 cross contamination Methods 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000010300 dimethyl dicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004316 dimethyl dicarbonate Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004318 erythorbic acid Substances 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- MCWJHOCHKYKWMK-UHFFFAOYSA-N helium Chemical compound [He].[He] MCWJHOCHKYKWMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000011177 media preparation Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000010298 natamycin Nutrition 0.000 description 1
- 239000004311 natamycin Substances 0.000 description 1
- 229960003255 natamycin Drugs 0.000 description 1
- NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N natamycin Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)/C=C/[C@H]2O[C@@H]2C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N 0.000 description 1
- 239000004309 nisin Substances 0.000 description 1
- 235000010297 nisin Nutrition 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000004293 potassium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010259 potassium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000011012 sanitization Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000012414 sterilization procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000001331 thermoregulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
- B01D61/24—Dialysis ; Membrane extraction
- B01D61/243—Dialysis
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
- B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
- B01D15/10—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by constructional or operational features
- B01D15/18—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by constructional or operational features relating to flow patterns
- B01D15/1864—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by constructional or operational features relating to flow patterns using two or more columns
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D19/00—Degasification of liquids
- B01D19/0031—Degasification of liquids by filtration
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
- B01D61/14—Ultrafiltration; Microfiltration
- B01D61/145—Ultrafiltration
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
- B01D61/58—Multistep processes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
- C07K1/16—Extraction; Separation; Purification by chromatography
- C07K1/20—Partition-, reverse-phase or hydrophobic interaction chromatography
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
- C07K1/16—Extraction; Separation; Purification by chromatography
- C07K1/22—Affinity chromatography or related techniques based upon selective absorption processes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
- C07K1/34—Extraction; Separation; Purification by filtration, ultrafiltration or reverse osmosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
- C07K1/36—Extraction; Separation; Purification by a combination of two or more processes of different types
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
- C12M37/00—Means for sterilizing, maintaining sterile conditions or avoiding chemical or biological contamination
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
- C12M47/00—Means for after-treatment of the produced biomass or of the fermentation or metabolic products, e.g. storage of biomass
- C12M47/12—Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
- C12M47/00—Means for after-treatment of the produced biomass or of the fermentation or metabolic products, e.g. storage of biomass
- C12M47/16—Sterilization
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D2311/00—Details relating to membrane separation process operations and control
- B01D2311/12—Addition of chemical agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D2311/00—Details relating to membrane separation process operations and control
- B01D2311/26—Further operations combined with membrane separation processes
- B01D2311/2626—Absorption or adsorption
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D2311/00—Details relating to membrane separation process operations and control
- B01D2311/26—Further operations combined with membrane separation processes
- B01D2311/2649—Filtration
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D2315/00—Details relating to the membrane module operation
- B01D2315/16—Diafiltration
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Water Supply & Treatment (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Sustainable Development (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الراهن بطريقة للإنتاج المتواصل و/أو تحضير منتج صيدلي حيوي ضخم الجزيئات من خليط مائع/مستنبت خلوي غير متجانس heterogeneous cell culture/fluid mixture بكيفية معقمة، تتضمن الخطوات التالية: (أ) تزويد مائع خالي من الجسيمات particle-free fluid من خليط المائع/المستنبت الخلوي غير المتجانس، حيث يحتوي المائع المذكور على المنتج، في صورة تيار المنتجات، (ب) إجراء عملية ترشيح واحدة على الأقل وبذلك يتم الحصول على الرشاحة، (جـ) إجراء خطوتي استشراب chromatography اثنتين على الأقل لتنظيف المنتج، (د) إجراء عملية إزالة للفيروس واحدة على الأقل، و (هـ) إجراء عملية ترشيح فائق ultrafiltration واحدة على الأقل و/أو عملية ترشيح ثنائية diafiltration واحدة على الأقل لتيار المنتجات الناتج من الخطوات (ب)، (جـ) و/أو (د)، وتتميز الطريقة بأن خطوتي الاستشراب الاثنتين على الأقل الواردتين في الخطوة (جـ) تتضمنان عملية تنظيف باستخدام عمودي استشراب خاصين اثنين على الأقل و/أو وحدات امتزاز غشائية membrane adsorbers وفي كل حالة يتم إجراء الطريقة بكيفية مغلقة وعيارية. ويتعلق الاختراع أيضاً بنظام عياري مقابل لإجراء
Description
نظام عياري وطربقة للإنتاج المتواصل و/أو تحضير منتج بكيفية معقمة MODULAR SYSTEM AND METHOD FOR CONTINUOUSLY PRODUCING AND/OR PREPARING A PRODUCT IN A DISINFECTED MANNER الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع بنظام عياري modular system وطريقة للإنتاج المتواصل الخافض للجراثيم continuous, microbe-reduced production و/أو معالجة منتج من خليط مكون من Bl ومستنبت خلوي غير متجائس heterogeneous cell culture-fluid mixture وفي الإنتاج الحيوي التقني sale «biotechnological production ما يتم تنقية البروتينات على دفعات. وهذا يعني أنه يتم التعامل مع دورات الإنتاج المنفردة بشكل متقطع على دفعات؛ حيث يتم AY كامل المنتج بعد إتمام دورة الإنتاج. ولإنتاجه Ba أخرى؛ من الضروري البدء بدورة/دفعة منتج جديدة منفصلة. وفي السنوات الأخيرة؛ ثبت على نحو متزايد أنه يمكن Lad تنفيذ إجراء متواصل في 0 الإنتاج الحيوي التقني؛ Cus يتم تشغيل العملية دون انقطاع؛ وذلك على النقيض من العملية الدفعية. ويتطلب الإنتاج الصيدلي المنظم بدرجة كبيرة مجهوداً كبيراً من حيث الزمن؛ التقنية وطاقم العمل لتزويد مفاعلات حيوية bioreactors نظيفة ومعقمة لضمان الحصول على mile معقم. ولتفادي التلوث العرضي بنحو موثوق في حالة تحويل المنتج في نظام متعدد الأغراض أو بين 5 دفعتين من المنتجات؛ فإنه يلزم بصرف النظر عن التنظيف هو عملية التحقق من التنظيف المعقدة للغاية؛ والتي؛ إذا كان ذلك ممكناً؛ يجب أن تتكرر في حالة تكييف العملية. وبنطبق ذلك على كل من المعالجة الأولية «(USP) upstream processing أي إنتاج المنتجات الحيوية في وحدات التخمير 2000601608 وفي المعالجة النهائية downstream «(DSP) processing أي تنقية منتجات التخمير.
وخاصة في حالة التخمير؛ يكون وسط التعقيم Lg pon للاستنبات الناجح. ولتعقيم وحدات التخمير الدفعية أو وحدات التخمير التي تُغذى على دفعات؛ عادة ما تستخدم تقنية التعقيم في الموقع sterilization-in-place (SIP) وبمكن أن تحتل فترة توقف المفاعلات الناتجة عن إجراءات التنظيف والتعقيم الضرورية قسماً كبيراً من مدى توفر المفاعل» وخاصة في dlls فترات الاستخدام القصيرة وتغييرات المنتج المتكررة. وهذا ig على سبيل (JB على خطوات عملية تحضير الأوساط والتخمير في المعالجة الأولية للإنتاج الحيوي التقني؛ والتذويب solubilization التجميد Obs freezing 28 :؛: ضبط درجة الحموضة «pH adjustment فصل المنتجات؛ Wie بواسطة الاستشراب «chromatography الترسيب precipitation أو التبلور cerystallization ضبط المحاليل المنظمة 0 لدرجة الحموضة والإعاقة الفيروسية virus inactivation في المعالجة النهائية. وفي المعالجة النهائية؛ تعتبر المتطلبات التنظيمية كإدارة لعملية خفض الجراثيم. وبناء على ذلك؛ لا توجد هناك dala لعملية معقمة في حالة التشغيل الدفعي. ومع ذلك؛ في عملية متواصلة؛ يتم تنفيذ عملية تنقية البروتين على مدى فترة زمنية طويلة نسبياً إذا كان ذلك ممكناً دون خطوات التنظيف. وبفضل أن يحدث ذلك بدون إجراء خطوات التعقيم أثناء التنقية. وهذا هو الحال 5 على الرغم من أن خطر التلوث الجرثومي هو أعلى عدة مرات مما كان عليه في حالة عملية التشغيل الدفعية البسيطة. ويكشف طلب براءة الاختراع الدولي رقم 2012/078677 عن عملية ونظام للمعالجة المتواصلة للمنتجات الحيوية الصيدلية بواسطة الاستشراب ودمجه في نظام الإنتاج؛ وأكثر تحديداً في نظام التصريف. ومع أن طلب براءة الاختراع الدولي رقم 2012/078677 يزود طرق للإنتاج 0 المتواصل للمنتجات الحيوية الصيدلية والمنتجات الحيوية؛ إلا أن الحل الذي تم الكشف عنه في لا يعتبر ملائماً للتطبيق. ولم يكشف طلب براءة الاختراع الدولي رقم 2012/078677 أيضاً عن استخدام عمود استشراب معقم chromatography column 516711260 . وتكشف براءة الاختراع الأمريكية رقم 2014/0255994 أيه 1 عن عملية مدمجة متواصلة لإنتاج البروتينات العلاجية. ومع cell لم تكشف براءة الاختراع الأمريكية رقم 2014/0255994 5 أيه 1 عن السمة التي تفيد بإمكانية استخدام أعمدة الاستشراب المعقمة في هذه العملية.
وتكشف براءة الاختراع الأوروبية رقم 2182990 أيه 1 عن عملية لتعقيم أعمدة الاستشراب باستخدام بخار الماء الساخن. الوصف العام للاختراع Yl سيتم تعريف بعض المصطلحات بمزيد من التفصيل.
في سياق هذا الاختراع» يقصد بالعملية المتواصلة أي عملية لإجراء خطوتين على الأقل على التوالي» حيث ينتقل تيار المخرجات من الخطوة السابقة إلى الخطوة اللاحقة في العملية المذكورة. وتبداً الخطوة اللاحقة بعملية المعالجة لتيار المنتجات قبل اكتمال الخطوة السابقة. وعادة في العملية المتواصلة؛ يتم دائماً ga JB من تيار المنتجات في نظام الإنتاج lay إلى ذلك ب 'تيار المنتجات المتواصل". وتبعاً لذلك؛ يقصد بالتوصيل أو النقل المتواصل لتيار المنتجات من
0 وحدة سابقة إلى وحدة لاحقة أنه يتم تشغيل الوحدة اللاحقة بالفعل قبل إيقاف تشغيل الوحدة السابقة؛ أي تعمل الوحدتين المتصلتين تباعاً على معالجة بشكل متزامن تيار المنتجات المتدفق خلالها.
وفي سياق الاختراع؛ يقصد بالمصطلح "خافض للجراثيم" Ala خفض عدد الجراثيم؛ أي عدد الكائنات الحية الدقيقة لكل وحدة مساحة أو وحدة حجم تبلغ بالفعل صفرء والتي يتم تحقيقها
5 بواسطة طريقة ملائمة لخفض الجراثيم» ومن المحتمل اختيار طريقة خفض الجاثيم المذكورة من طرق التعرض للأشعة غاما (gamma irradiation التعرض للأشعة بيتا «beta irradiation الإحماء المعقم autoclaving المعالجة بأكسيد الإثيلين ethylene oxide (ETO) treatment والمعالجة بالبخار في الموقع .steam-in-place (SIP) treatment
وفي سياق الاختراع»؛ يقصد بمصطلح 'مادة وحيدة الاستعمال "disposable article أن
0 المواد المعنية التي تتلامس مع المنتج؛ وبالتحديد مع الأجهزة؛ الخزانات؛ المرشحات filters وعناصر التوصيل؛ تعد ملائمة للاستخدام لمرة واحدة وتطرح ca Lad ومن المحتمل تشكيل الخزانات المذكورة من بلاستيك ومن معدن. وفي سياق الاختراع؛ يشمل المصطلح أيضاً مواد يمكن إعادة استخدامهاء مشكلة مثلاً من مواد تستخدم مرة واحدة فقط في العملية وفقاً للاختراع ولا يتم استخدامها بعد ذلك في العملية. وفي سياق الاختراع؛ يُشار إلى هذه المواد التي يمكن sale)
5 استخدامها المذكورة والمشكلة من فولاذ lie 2 "مواد مستخدمة كمواد وحيدة الاستعمال". وبشار إلى
المواد وحيدة الاستعمال المستخدمة هذه أيضاً ب "مواد وحيدة الاستعمال" أو "مواد وحيدة الاستخدام single-use articles (تقنية (SU على الترتيب» في العملية وفقاً للاختراع. وهذه المواد تحسّن أيضاً حالة خفض الجراثيم للعملية وفقاً للاختراع وللنظام العياري. وفي سياق الاختراع» يقصد بمصطلح "تيار المنتجات" المائع الخالي من الجسيمات من خليط المائع/المستنبت الخلوي غير المتجانس المحتوي على ial والناتج عن كل خطوة من خطوات المعالجة الأخرى للعملية وفقاً للاختراع؛ أي تيار المنتجات بعد الترشيح؛ بعد الاستشراب؛ بعد نضوب الفيروس aay cvirus depletion الترشيح الفائق cultrafiltration بعد الترشيح الثنائي «diafiltration أو بعد خطوات أخرى للعملية وفقاً للاختراع؛ أي بعد الخطوات الإضافية للعملية وفقاً للاختراع»؛ ومن ثم من المحتمل أن يكون للمنتج المذكور تراكيز مختلفة ودرجات نقاوة.
وفي سياق الاختراع؛ يقصد بالمصطلح "'نضوب الفيروس" خفض تركيز الفيروسات الفعالة لكل وحدة حجم للمائع المراد معالجته؛ وصولاً لاستكمال تثبيط و/أو إزالة الفيروسات الموجودة في المائع المراد معالجته.
وفي سياق الاختراع» يقصد بالمصطلح aud الجراثيم” مادة يمكن أن تثبط بشكل بطيء أو كامل نمو الكائنات الحية الدقيقة؛ ومن المحتمل استخدام مبيد الجراثيم المذكور في صورة محلول
5 منظم لدرجة الحموضة يحتوي على مبيد can وخاصة أثناء الترشيح الفائق في سياق العملية وفقاً للاختراع.
وفي سياق الاختراع» يقصد بالمصطلح 'محبس الفقاعة" جهاز لتجميع فقاعات الغاز بينما يكون المائع المعني في نفس الوقت منزوع «SA مع المائع المعني الذي يكون منزوع الغاز عند حدوث ذلك.
وفي سياق الاختراع» يقصد بالمصطلح 'وحدة عيارية "modular أنه يمكن إجراء الخطوات المنفصلة للعملية وفقاً للاختراع في وحدات عيارية منفصلة الموصولة مع بعضها البعض؛ وتكون الوحدات العيارية مشكلة مسبقاً ومنخفضة الجراثيم ومن الممكن وصلها معاً بكيفية مغلقة وفي توليفات مختلفة.
وفي سياق الاختراع» يقصد بالمصطلح "نظام عياري" duds من الوحدات العيارية
5 (الوحدات") بحيث يمكن نقل مائع (تيار المنتجات") وبحيث تكون موصولة مع بعضها البعض
لإجراء الخطوتين السابقة و/أو اللاحقة على الأقل. ووفقاً للاختراع؛ تكون الوحدات shay Ladle
بشكل متواصل خطوة ويمكن تشغيلها مع تيار مائع متواصل (تيار المنتجات"). وفي هذا الاتصال» يمكن وصل الوحدات العيارية المنفصلة "النظام العياري" مع بعضها البعض بأية توليفة. ومن الأمثلة على الوحدات العيارية في سياق الاختراع تتضمن وحدة الترشيح العيارية 2 Sang الاستشراب chromatography العيارية 3« وحدة الترشيح الفائق ultrafiltration العيارية 6« وحدة الترشيح الثنائي diafiltration العيارية 7» ووحدة الديلزة dialysis العيارية. وفي سياق الاختراع؛ يقصد بالمصطلح "مغلق" نمط تشغيل العملية وفقاً للاختراع ونظام عياري Gy للاختراع؛ التي يتم تشغيلها بحيث يكون المنتج الناتج و/أو المعالج بواسطة العملية المذكورة ونظام عياري المتكور غير معرض لبيئة الغرفة. ويمكن إضافة مواد؛ أجسام؛ محاليل منظمة لدرجة الحموضة buffers وما شابه ذلك من الخارج إلى العملية المغلقة وفقاً للاختراع 0 والنظام العياري المغلق المقابل وفقاً للاختراع» ومع ذلك؛ يتم إجراء عملية الإضافة هذه بالطريقة حيث يتم تجنب تعريض المنتج الناتج و/أو المعالج لبيئة الغرفة. وتعاني العمليات المعروفة Gy للتقنية السابقة من العديد من العيوب؛ التي سوف يتم تناولها بالتفصيل أدناه. وتتضمن العمليات المعروفة لإنتاج المنتجات الصيدلية الحيوية عادةً خطوات الإنتاج 5 التالية؛ المتصلة مع بعضها البعض: 1- مستنبت تروية perfusion culture 2- نظام احتجاز خلوي «cell retention system وكخطوة بديلة للخطوتين 1 و 2 يمكن أيضاً استخدام استنبات دفعي التغذية fed-batch culture 20 3- إزالة الخلية 4- تغيير المحلول المنظم لدرجة الحموضة أو الوسطء على نحو مفضل مع تركيزة 5- خفض الجراثيم التي تعيش على السطح غير المعقم بيوبيردين bioburden reduction 25 6- استشراب أسري .capture chromatography ونموذجياً؛ يتم إجراء خطوات إضافية لتنقية إضافية لتيار المنتجات؛ وعلى نحو أكثر
تحديداً: 7- تعطيل الفيروس virus inactivation 8— المعادلة «neutralization و bla) -9 ترشيح عميق إضافي؛ خفض الجاثيم التي تعيش على السطح غير المعقم بيوييردين bioburden (ترشيح تعقيمي). وفي ضوء معايير الجودة المرتفعة في عملية إنتاج الأشكال الصيدلية الحيوية؛ يتم نموذجياً إجراء على نحو إضافي الخطوات التالية: 0- استشراب وسيط وتنقية مرتفعة الجودة 1- خفض الجراثيم التي تعيش على السطح غير المعقم بيوديردين <bioburden 0 على سبيل المثال ترشيح تعقيمي 2- ترشيح الفيروس 3- تغيير المحلول المنظم لدرجة الحموضة og نحو مفضل تركيزه؛ و 4- ترشيح تعقيمي. وفي عملية الإنتاج الموصوفة أعلاه « تؤدي الخلايا الموجودة في وحدة تخمير fermenter 5 تحتوي على محلول مغذي إلى إنتاج منتج حيوي؛ على سبيل المثال بروتين eprotein مثلاً بروتين علاجي. ويمثل المحلول المغذي أيضاً وسط نمو مثالي للكائنات الحية الدقيقة «microorganisms مثلاً البكتيريا bacteria والأبواغ 0:88م». Lag أن هذا النمو للكائنات الحية الدقيقة غير مرغوب به فإنه Li مشكلة من هذه الظروف. eg نحو خاص يصبح النمو غير المرغوب به هذا للكائنات الحية الدقيقة مشكلة في dlls أزمنة التشغيل طويلة المدى بسبب أنه يصبح المحلول المغذي ملوثاً 0 بشكل متزايد عند ازدياد زمن تشغيل العملية؛» وصولاً إلى مرحلة النمو الأسي exponential growth للكائنات dad) الدقيقة وبالتالي فقد lea) لدفعة المنتج الحيوي التي يتم إنتاجها. وللتغلب على التلف من أجل إعادة تحميل سربعة ومرنة لنظام الإنتاج بينما يتم الحفاظ على أقصى حد من النظافة والتعقيم؛ تلاقي مفاهيم عملية الانتاج المتواصلة؛ على نحو مفضل استخدام تكنولوجيا وحيدة الاستعمال؛ اهتماماً متزايداً بشكل مستمر في السوق. ولأزمنة التشغيل طويلة المدى نسبياً لهذه العملية؛ التي تتراوح من ساعتين أو أكثر على مدى أيام إلى أسابيع؛ إلا أن تدابير التعقيم المتعارف عليهاء تعد غير كافية؛ على سبيل المثال re المتعارف عليهاء مثلاً التعقيم بواسطة (CIP) 'clean-in-place تدابير " التنظيف في الموقع تركيزه 1 مولار على سبيل المثال. وفي (NaOH) Sodium Hydroxide هيدروكسيد الصوديوم أزمنة التشغيل على مدى ساعتين أو أكثرء يكون للعمليات والأنظمة المتعارف عليها هذه Als عيوب تتمثل في أنها تكون شديدة العرضة لاحتمالية التلوث و/أو احتمالية النمو الجرثومي.
وبناءة على ذلك؛ هناك حاجة لعملية للتنقية المتواصلة لمنتج من خليط مستنبت خلوي-مائع غير متجانس؛ الذي نتيجة للحالة منخفضة الجراثيم له يتيح ذلك نمط متواصل لعملية الإنتاج لعدة أسابيع.
ويذلك يتمثل هدف الاختراع الحالي في تطوير عملية ونظام مرتبط به؛ التي عن طريقهاء (Sa تنقية بشكل متواصل منتج؛ على سبيل المثال بروتين على طول فترة تمتد من عدة ساعات 0 إلى عدة أسابيع. ويحقق الاختراع هذا الهدف عن طريق تزويد طريقة (عملية) لإنتاج و/أو معالجة منخفضة الجراثيم متواصلة للمنتج الصيدلي الحيوي ضخم الجزيئات من خليط مائع-مستنبت خلوي غير متجانس؛ تتضمن الخطوات التالية: ))( تزويد مائع خالي من الجزيئات من خليط مستنبت خلوي-مائع غير متجانس يحتوي على المنتج؛ في صورة تيار من المنتجات؛ (ب) خطوة ترشيح واحدة على (JY) لتزويد رشاحة؛ (ج) خطوتي استشراب اثنتين على BY) لتنقية المنتج؛ (د) خطوة نضوب الفيروس واحدة على الأقل؛ (ه) خطوة ترشيح فائق واحدة على الأقل و/أو خطوة ترشيح ثنائي واحدة على الأقل لثيار المنتجات من الخطوات (ب)» (ج) و/أو (د)؛ تتميز في أنه تتضمن خطوتي الاستشراب الاثنتين على الأقل من (ج) تنقية عبر عمودي استشراب اثنين على الأقل و/أو وحدات امتزاز غشائي membrane adsorbers في كل حالة وبحيث يتم إجراء العملية بكيفية مغلقة وعيارية. ويكمن أساس الطريقة وفقاً للاختراع في المباديء الأساسية الأريعة الخاصة به وبهذا 5 السمات الأساسية: 1- متواصلة
2- منخفضة الجراثيم 3- مغقة؛ و 4 إنتاج وحدة عيارية للمنتج الحيوي الصيدلي ضخم الجزيئات. وتخفض هذه السمات الاريعة معاً بشكل جذري وعادةً ما تحدث مشكلة النمو غير المرغوب به للكائنات الحية الدقيقة؛ للسماح بأزمنة تشغيل العملية وفقاً للاختراع في نمط متواصل للتشغيل يزيد عن 8 أسابيع. وقد ينتج المائع الخالي من الجزيئات المزود في الخطوة أ) من خليط مائع-مستنبت خلوي غير متجانس على نحو مفضل من عملية تروية متواصلة وتخميرء على سبيل المثال مستنبت خلوي أو مستنبت نسيجي؛ أو مفاعل تروية. ومن الممكن أيضاً تشغيل أكثر من مفاعل تروية 0 واحد جنبا إلى جنب؛ على سبيل المثال مفاعلي تروية. dag من الممكن تصريف المائع بشكل متواصل خلال انظمة احتجاز الخلايا الملائمة؛ على سبيل المثال فاصل ذي ألواح مائلة (جهاز ترسيب)؛ الذي بواسطته يتم احتجاز الجزءِ الاكبر من الخلايا. ومن ثم يمكن إزالة الجزيئات الموجودة في المائع من المائع بواسطة خطوات تقطير و/أو طرد مركزي لاحقة أو غيرها من طرق الفصل الملائمة؛ التي تنتج مائع خالي من الجزيئات يحتوي على المنتج الحيوي الصيدلي ضخم الجزيئات. (Kay أن تكون خطوة الترشيح (ب)؛ على سبيل (Jia عبارة عن ترشيح لمائع خالي من الجزيئات الناتج بعد الخطوة of) للحصول على رشاحة. ومع ذلك؛ يمكن أن تشتمل العملية وفقاً للاختراع أيضاً على خطوات ترشيح إضافية عند نقاط مناسبة في العملية. ويمكن تحقيق خطوة الترشيح ب) باستخدام طرق ترشيح ملائمة؛ على سبيل المثال مرشح 0 قياس مسامه 0.2 ميكرومتر؛ أو مرشحين أو أكثر جنباً إلى جنب. ويمثل المرشح الملائم للاستخدام في خطوة call على سبيل المثال؛ مرشح له مسام بقياس 0.2 ميكرومتر من نوع «Sartoguard NF مرشحين أو أكثر يمكن تشغيلها Lia إلى جنب. وفي تجسيد إضافي للطريقة وفقاً للاختراع» تتضمن خطوة الترشيح (ب) مرشح عميق مع احتمالية إضافية لنضوب الملوثات Sie حمض رببي نووي منقوص الأكسجين deoxyribonucleic ¢(DNA) acid 25 بروتين «A بروتين الخلية المضيفة (HCP) Host Cell Protein ويمكن أن Jia هذه مرشحات عميقة لها جهد زيتا zeta potential كافٍ من نوع (Zetapor 3M, Posidyne, Pall)
أو مرشحات عميقة تحتوي على كريون منشط activated carbon من النوع ) Millistak Merck -(Millipore وتتضمن خطوتي الاستشراب الاثنتين على الأقل لتنقية المنتج من الخطوة ج) تنقية عبر عمودي استشراب اثنين على الأقل و/أو وحدات امتزاز غشائي في كل حالة. وفي هذا الاتصال؛ يمكن أن تُظهر أعمدة الاستشراب و/أو وحدات الامتزاز الغشائي أي أساسيات ربط dade على سبيل المثال ألفة المنتج لربيطة؛ التفاعلات الأيونية؛ الريط الخلابي الفلزي؛ التفاعلات الكارهة للماء أو قوى فان در فالس der Waals «ة». فعلى سبيل المثال؛ يمكن أن تكون خطوة الاستشراب الاولى لخطوتي الاستشراب الاثنتين على الأقل عبارة عن استشراب بالألفة affinity Je) chromatography سبيل المثال؛ ربيطة مع ألفة للمنتج؛» على سبيل المثال بروتين A 10 بروتين «G بروتين IgG IgM <L ويروتين مأشوب recombinant protein المختلف عن بروتين <A بروتين 6؛ بروتين .آ» Ally 180 gM يكون لها ألفة للمنتج). ومن ثم يلي هذا خطوة استشراب إضافية (ثانية)؛ على سبيل المثال استشراب عبر تفاعلات أيونية. وفي الخطوة ج) تكون الطريقة وفقاً للاختراع مرنة بحيث يمكنها أن تشتمل على أية أساس استشراب ملائم في أي تسلسل اعتماداً على درجة نقاء المنتج وتركيز المنتج المراد الحصول عليه. Jie 15 التأثير التقني لاستخدام خطوتي الاستشراب الاثنتين على الأقل عبر عمودي استشراب اثنين على الأقل و/أو وحدات امتزاز غشائي وفقاً للخطوة ج) في أنه لا يمكن بشكل عام ضمان خطوة استشراب منفصلة كافية لإزالة الملوثات edie على سبيل المثال؛ شوائب الخلية المضيفة؛ DNA alll بروتين cA وما إلى ذلك. وبالإضافة إلى ذلك؛ يتيح هذا إنتاج متواصل في خطوة استشراب واحدة؛ بما أنه يمكن 0 تحميل عمود استشراب واحد على الأقل و/أو وحدة امتزاز غشائي مع منتج غير منقى؛ في حين يمكن تجديده أو تصويله؛ مما يجعل من الممكن تحقيق نمط متواصل وفعال لتشغيل العملية. وفي تجسيد إضافي للطريقة وفقاً للاختراع» يمكن shal خطوة إضافية واحدة أو أكثر لضبط درجة الحموضة و/أو لضبط الموصلية و/أو خطوات ترشيح و/أو خطوات تركيز و/أو تغيير المحلول المنظم لدرجة الحموضة بين خطوتي الاستشراب الاثنتين على الأقل في (ج) و/أو 5 بعد تثبيط الفيروس في الخطوة (د). ويتيح هذا نمط تشغيل للعملية القابل لتكييفه مع الظروف. ويمكن إجراء عملية نضوب للفيروس الواحد على الأقل في الخطوة د) على نحو خاص
عن طريق ضبط درجة حموضة المائع الخالي من الجزيئات؛ على نحو خاص إلى درجة حموضة أقل من أو مساوية ل 4.0. ويمكن تحقيق تعديل في درجة حموضة المائع الخالي من الجزيئات ليصبح غير نشط بمقدار أقل من أو مساو ل 4.0؛ على سبيل المثال؛ بإضافة محلول حمض هيدروكلوريك (HCI) hydrochloric acid وتتم الإضافة Bale في الجزءٍ العلوي من الجهاز لإجراء نضوب الفيروس. وعادةً؛ يتم ضبط درجة الحموضة إلى اكبر من 4 باستخدام قاعدة؛ على سبيل المثال محلول هيدروكسيد الصوديوم ¢(NaOH) sodium hydroxide لإنهاء نضوب الفيروس. ومع ذلك؛ يمكن إجراء نضوب الفيروس الواحد على الأقل للخطوة د) أيضاً باستخدام خطوة إضافة مذيب/إضافة مادة منظفة؛ بحيث يتم تحقيق نضوب للفيروس عن طريق مذيب/مادة وفي تجسيد إضافي؛ يمكن تحقيق نضوب للفيروس أيضاً بواسطة معالجة بالأشعة فوق البنفسجية و/أو بالمعالجة الحرارية. ويمكن حدوث نضوب للفيروس واحد على الأقل من الخطوة د) على نحو خاص في قسم celal الذي يتم إليه إدخال تيار المنتج المجزاً. وفي تجسيد إضافي للطريقة وفقاً للاختراع» تكون كل العناصر المستخدمة في الخطوات 5 () إلى (ه) المتلامسة مع المنتج معرّضة لخفض الجراثيم باستخدام طريقة تخفيض الجراثيم ملائمة. وعلى نحو مفضل» يمكن اختيار الطريقة لخفض الجراثيم من المجموعة المتكونة من أشعة غاماء أشعة بيتاء الإحماء المعقم؛ معالجة بأكسيد الإثيلين (ETO) ethylene oxide معالجة بالأوزون ozone (د0)؛ dallas ببيروكسيد الهيدروجين (H202) hydrogen peroxide والمعالجة 0 بالبخار في الموقع steam-in-place (510). ووفقاً cll يمكن للأجسام والعناصر للوحدات العيارية المستخدمة في العملية Wy للاختراع المتلامسة مع تيار المنتجات على نحو مفضل أن تكون معرضة لخفض الجراثيم و/أو gain (So على نحو مفضل يمكن تعريضها لإحماء معقم؛ ويمكن تعريضها لأشعة غاماء ويمكن شطفها بأكسيد الإثيلين ethylene oxide (810)»؛ ويمكن معالجتها بالاوزون ozone (د0) (Ka 5 معالجتها ببيروكسيد الهيدروجين (H202) hydrogen peroxide أو يمكن معالجتها بالبخار في الموقع (SIP) steam-in-place للسماح بتشغيل منخفض الجراثيم أو حتى مطهزة للعملية Gay
للاختراع. وفي تجسيد إضافي للطريقة وفقاً للاختراع» تكون جميع العناصر المستخدمة في خطوة الترشيح (ب) فصاعداً المتلامسة مع المنتج عبارة عن مواد تستخدم لمرة واحدة أو تستخدم كمواد وحيدة الاستعمال. ومن ثم يمكن الإشارة إلى المواد وحيدة الاستعمال هذه بمواد "الاستخدام المفرد single-use 5 (تفنية نآ5) في العملية وفقاً للاختراع. ويؤدي هذا إلى تحسين الحالة منخفضة الجراثيم للعملية. J تجسيد إضافي للطريقة وفقاً للاختراع» يتم ترشيح كل موائع الدخول خلال مرشح خفض الجراثيم » lie مرشح من نوع Sartoguard NF من شركة سارتوريوس Sartorius وفي هذا الاتصال؛ قد يتم حماية كل المخارج بواسطة حاجز للجراثيم gid نمو مرة أخرى 0 الكائنات الحية الدقيقة. فعلى سبيل Jl من الممكن Lad هنا استخدام مرشح من نوع Sartoguard NF من شركة سارتوريوس Sartorius كحاجز للجراثيم. ويمكن تحفيق موثوقية إضافية لحاجز الجراثيم 11 عن طريق مفتاح تحويل المرشحات و/أو خط الفضلات. ويمكن إجراء أيضاً قياس إضافي للظروف منخفضة الجراثيم بواسطة استصحاء دوري لخط الفضلات؛ على نحو مفضل بعد الترشيح؛ مع محلول هيدروكسيد الصوديوم (NaOH) sodium hydroxide على سبيل المثال. وتمثل الطرق المحتملة الإضافية معالجة بالأشعة فوق البنفسجية والمعالجة الحرارية. وفي تجسيد إضافي» يتم على نحو مفضل sha) خطوات العملية العيارية للطريقة وفقاً للاختراع في وحدات عيارية؛ وتكون الوحدات العيارية موصولة ببعضها البعض. eg نحو (Junie قد تكون الوحدات العيارية موصولة ببعضها البعض بواسطة لحام أو بواسطة ووصلات صحية. وللحام الوحدات العيارية؛ على سبيل (J يمكن استخدام معدات 0 ممكنة لحام مزدوجة حرارية "(TC) Thermocouple welder من شركة سارتوريوس Sartorius Ay تجسيد إضافي للطريقة وفقاً cpl تكون كل السوائل؛ الغازات والمواد الصلبة المستخدمة معرضة لخفض الجراثيم في الخطوات )1( إلى (ه). وفي هذا الاتصال؛ يتم على نحو مفضل تحقيق خفض للجراثيم بواسطة ترشيح خلال مرشح له حجم مسامي على نحو مفضل أكبر من أو مساو ل 0.45 ميكرومتر. وفي هذه الحالة؛ من المفضل أن لا يتم إجراء التعقيم في العملية 5 أثناء العملية. وفي تجسيدات اخرى؛ من الممكن أيضاً إجراء خفض للجراثيم عن Gob الترشيح خلال مرشح له حجم مسامي على نحو مفضل أقل من أو مساو ل 0.20 ميكرومتر.
وفي تجسيد مفضل إضافي للطريقة وفقاً للاختراع؛ يتم إجراء نزع للغاز من جميع الموائع daly) إلى عمودي الاستشراب الاثنين على الأقل قبل خطوة الاستشراب (ج)؛ ويتم على نحو مفضل نزع الغاز باستخدام محبس فقاعات واحد على الأقل و/أو باستخدام غشاء ترشيح دقيق كاره للماء واحد على الأقل عبر خواء و/أو عن طريق المعالجة بالأشعة فوق السمعية ultrasound 5 و/أو عن طريق رش غاز ذواب على نحو سيء » Sie الهيليوم -helium
وفي هذا الاتصال؛ يكون استخدام غشاء ترشيح دقيق كاره للماء عبر خواء مفضلاً للحفاظ على التعقيم في التشغيل المتواصل للعملية وفقاً للاختراع وللنظام dy للاختراع؛ بما أنه قد تم إيجاد أن هذا يكون مفيداً على نحو خاص مقارنة بمحبس الفقاعات. ويمكن أن يكون غشاء الترشيح
الدقيق الكاره للماء المستخدم على نحو خاص عبارة عن وحدة عيارية دقيقة من الغشاء.
10 وفي تجسيد مفضل على نحو خاص للطريقة وفقاً للاختراع؛ يكون المائع الخالي من الجزيئات من الخطوة أ) معرضاً لترشيح فائق واحد على الأقل مقابل المحلول المنظم لدرجة الحموضة المحتوي على مبيد للجراثيم. وكنتيجة لعملية الترشيح الفائق» يتم استبدال المواد المغذية الموجودة في المائع بمحلول منظم لدرجة الحموضة يحتوي على مبيد للجراثيم لحرمان الكائنات dal الدقيقة/إلجراثيم من ظروف النمو في المائع. ويحسن هذا على نحو إضافي من خفض
الجراثيم في العملية.
وقد يختار مبيد الجراثيم المستخدم في هذا الاتصال؛ أو واحد أو اكثر من مبيدات الجراثيم؛ على نحو مفضل من المجموعة المتكونة من إيميدازول imidazole حمض البنزويك benzoic cacid حمض السوربيك sorbic acid إسترات بارا -هيدروكسي بتزويك para-hydroxybenzoic cesters مركبات ¢sulphites cui pS مركبات ثنائي كبريتيت cdisulphites مركبات ازيد «azides
0 أورثو-فنيل فينول nisin ass cortho-phenylphenol ناتاميسين 0818007010 سداسي مثيلين رباعي أمين chexamethylenetetramine ثنائي lig ثنائي مثيل «dimethyl dicarbonate مركبات تتريت وعاتتانص» مركبات نترات nitrates حمض الأسيتيك acid عناءعة»؛ حمض الأسكورييك ascorbic acid حمض أيزو أسكورييك ¢isoascorbic acid حمض —L لاكتيك L- lactic acid حمض بروديوتيك propionic acid حمض البوريك boric acid ولايزوزيم lysozyme
وعلاوة على ذلك؛ قد تكون مبيدات الجراثيم وفقاً للاختراع الموجودة في المحلول المنظم لدرجة الحموضة المحتوي على مبيد الجراثيم عبارة عن واحد أو أكثر من مبيدات الجراثيم من
مجموعة مكونة من: 60 إلى E213 حمض البتزويك Benzoic acid وأملاح «aw 70.1-0.05 في مذيب في بيئة حمضية؛ 3-2 غم/كغم في مذيب؛ 0 إلى 2203: حمض السوربيك Sorbic acid وأملاح aie 2000-300 ملغم/كغم؛ 4 إلى 2219: إسترات PHB لإسترات بارا-هيدروكسي بنزوبك para- <hydroxybenzoic esters بارابنز «(parabens بيوتيل بارابين butylparaben وبروبيل بارابين ¢propylparaben 0 إلى :E228 سلفيت Sulphites وثنائي سلفيت ‘disulphites 1 و5232: أورثو -فنيل فنول ¢Ortho-phenylphenol 12 ملغم/كغم؛ 4: نيسين ¢Nisin 5: ناتاميسين ¢‘Natamycin 9: سداسي مثيلين = أمين ¢Hexamethylenetetramine 25 ملغم/كغم؛ 2 : ثنائي مثيل ثنائي كريونات ¢Dimethyl dicarbonate :E252-E249 نتريت Nitrites ونترات «nitrates 300 ملغم/كغم؛ 0: حمض الأسيتيك tAcetic acid 73-0.5؛ 12302-0: حمض أسورييك «Ascorbic acid 300 ملغم/كغم؛ tE316-E315 حمض أزو أزورييك acid ع1ها:10850» 1500 ملغم/كغم؛ 5263-1: أسيتات ‘Acetate 0: ,آ-حمض لاكتيك ¢L-Lactic acid 0 إلى 12283: حمض برونيوتيك Propionic acid وأملاح منه؛ 3-1 غم/كغم؛ 4 إلى 8285: حمض البوريك (Boric acid 4 غم/كغم كحد أقصى؛ 5 : ليسوزيم ‘Lysozyme و أزيدات .Azides وفي تجسيد مفضل لطريقة الاختراع» يكون المنتج كبير الجزيئات الصيدلي الحيوي؛ 5 الحيوي Ble عن بروتين أو ببتيد peptide يختار من المجموعة المكونة من أجسام مضادة أحادية النسيلة؛ أجسام مضادة متعددة النسائل؛ بروتينات مؤتلفة ولقاحات evaccines ويفضل لقاحات
.RNA 5 DNA ويمكن أن تظهر أعمدة الاستشراب و/أو وحدات الامتزاز الغشائي المستخدمة في الخطوة ج) أي Tae للريطء Al Jie المنتج لربيطة digand التفاعل الأيوني؛ (DAY Lal الفلزي؛ التفاعلات الكارهة للماء؛ أو قوى فان دير فال van der Waals النقية. فمثلاًء قد تكون خطوة الاستشراب الأولى من خطوتي الاستشراب الاثنتين على الأقل عبارة عن استشراب Mig) all ربيطة لها ألفة للمنتج؛ Jie البروتين A البروتين «G البروتين dgG IgM L وبروتين مؤتلف مختلف عن البروتين <A البروتين 6؛ البروتين IgG IgM <L والتي تكون لها ألفة للمنتج). وغالباً ما تتبعها خطوة استشراب إضافية (ثانية)؛ Jie الاستشراب بواسطة التفاعلات الأيونية. وفي هذه المرحلة؛ تكون طريقة الاختراع مرنة. وقد تتضمن في الخطوة ج) أي مبدأ 0 للاستشراب في أي سياق حسب درجة نقاوة المنتج وتركيز المنتج المراد تحقيقهما. وفي تجسيد مفضل بصورة محددة لطريقة الاختراع» يتضمن عمودا الاستشراب الاثنان على SY و/أو وحدات الامتزاز الغشائي في الخطوة ج) ربيطة تختار بصورة مفضلة من المجموعة المكونة من بروتين A بروتين 6؛ بروتين .آ» IgG gM وبروتين مؤتلف مختلف عن البروتين <A البروتين «G البروتين Ally IgG IgM cL تكون لها ألفة للمنتج. وفي تجسيد مفضل بصورة محددة لطريقة الاختراع؛ تتضمن العملية في الخطوات (أ) إلى (ه) زمن تشغيل يبلغ 4 ساعات على الأقل؛ يفضل 8 ساعات على الأقل» يفضل 12 ساعة على (SY) يفضل 24 ساعة على الأقل؛ وبفضل أكثر 48 ساعة على الأقل؛ ويفضل أكثر 7 أيام على الأقل» ويفضل أكثر 4 أسابيع على الأقل؛ والأفضل بصورة محددة 8 أسابيع على الأقل. ويكون زمن التشغيل الطويل هذا الذي يبلغ اسبوعين أو أكثر من التشغيل المستمر ملائم فقط في 0 نط التشغيل الضيقء العياري؛ و خصوصاً نمط التشغيل منخفض الجراثيم. وفي تجسيد مفضل لطريقة الاختراع» تجرى خطوة ترشيح واحدة على الأقل تتضمن مرشح واحد على الأقل من بين الخطوات أ) إلى ه) و/أو ما يليها. وفي تجسيد مفضل بصورة محددة لطريقة الاختراع؛ يتم تغيير المرشح تلقائياً في ظروف منخفضة الجراثيم؛ ويتضمن التغيير التلقائي للمرشح بصورة مفضلة الخطوات التالية: 5 )1( تحويل مسار التدفق إلى مرشح جديد في حال تم تجاوز قيمة عتبية عند مجس الضغط أو إلى الجانب غير المخصص للرشاحة مع إغلاق مسار (ll ويفضل دفع المنتج
المستخدم في المرشح إلى جانب الرشاحة بواسطة غاز أو سائل؛ أو في حال تم تجاوز الحد الأقصى لزمن وجود المرشح المستخدم في مسار التدفق؛ أو في حال تم تجاوز الحد الأقصى لحجم الرشاحة داخل المرشح المستخدم؛ )2( تهوية المرشح الجديد عن طريق مرشح هوائي له حجم ثقوب >= 0.25 ميكرومتر عند صمام التهوية venting valve الخاص بالمرشح الجديد؛ ويفضل مع تقل المنتج إلى المرشح الجديد بواسطة مضخة تيار تغذية ؛ أو إلى كيس مغلق متصل بأسلوب منخفض الجرائيم؛ )3( الكشف عن انتهاء تهوية المرشح الجديد على الجانب غير المخصص للرشاحة بواسطة مجس ضغط أو مجس مستوى الملء أو ميزان أو جهاز كشف السائل؛ 0 (4) فتح مخرج الرشاحة وإغلاق مسار التدفق الممتد بين صمام التهوية والمرشح الهوائي بواسطة صمام؛ و )5( استبدال المرشح القديم بمرشح جديد. ويجرى تحويل المنتج بشكل متزامن أو في وقت لاحق إلى مرشح جديد؛ مثلاً بواسطة مضخة تيار تغذية.
وهذا يعني؛ في تجسيد إضافي لطريقة الاختراع؛ أنه يمكن تغيير المرشح (تبديل عنصر الترشيح المستخدم بواحد جديد) بشكل تلقائي. وتكمن المشكل هنا في تهوية المرشح؛ والذي يعد أمراً ضرورياً ويجب تنفيذه يدوياً في حال تواجدت المرشحات في هذا الوقت. وبتم أولاً glad) المرشح إلى طريقة لخفض الجراثيم بواسطة تعقيم بأكسيد الإثيلين (ETO) ethylene oxide مناسب أو بإشعاع غاما gamma ومن ثم الانتقال إلى العملية. ويعد ذلك؛ يمكن وضع المرشح على
0 الجانب غير المخصص للرشاحة عندما يكون صمام التهوية مفتوحاً. ويجب إغلاق هذا الصمام بعد التهوية الناجحة بحيث يجرى الترشيح بشكل صحيح. وفي العملية التي تجرى على دفعات؛ لا تكون المعالجة منخفضة الجراثيم الشديدة ضرورية على الجانب غير المخصص للرشاحة. وتمثل هذه الحالة عملية تجرى على دفعات يتم تشغيلها خلال مدة زمنية قصيرة. ويالتالي؛ يكون المهم فقط هو الحصول على رشاحة تتضمن أقل عدد ممكن من الجراثيم. ومع ذلك؛ في العملية
5 المتواصلة؛ يكون التشغيل في جو خالي من الجراثيم للجانب غير المخصص للرشاحة مطلوياً من أجل منع حدوث تلوث ميكروبي للعملية. وفي التقنية السابقة. يجب إغلاق صمام التهوية يدوياً بعد
ملء المرشح بواسطة حركة دورانية بحيث يجرى الترشيح بشكل صحيح. ويعد من الصعب جعل الحركة الدورانية المذكورة تلقائية كما أنها تتطلب حركة محورية للجسم الدوار. ونتيجة للحركة الدورانية للجسم الدوار بصورة مشتركة مع السدادات الموضوعة عليه؛ يتم إزاحة الحدود. وفي حال تم تقليل عدد الجراثيم؛ قبل عملية الإغلاق اليدوي المذكورة لصمام التهوية عندما يكون صمام التهوية مغلق» يتم dal) الحدود عند فتح صمام التهوية. ويؤدي ذلك إلى تشكل منطقة محتوية على الجراثيم في المنطقة منخفضة الجراثيم؛ مما يبطل خفض الجراثيم. ولا ينصح بخفض الجراثيم عندما يكون صمام المرشح مفتوحاً؛ وذلك لأن وضعية الفتح لا تتضمن وضعية مثبتة؛ وقد يحدث تلف للصمام بسهولة. وبالإضافة إلى ذلك؛ تكون وضعية الفتح مترددة؛ وبالتالي قد تحدث إزاحة
لحدود الجراثيم أثناء المعالجة الطبيعية للمرشح. وفي حالة التهوية التلقائية للمرشح؛ يستحسن تفادي الحركة الدورانية لصمام التهوية أثناء التشغيل بحيث يمكن إجراء التهوية بمجرد قياسات بسيطة. ومن ثم يمكن تعديل صمام التهوية بحيث يصبح منفذ حتى في الحالة المغلقة؛ ولكن لا يزال يؤدي وظيفة العزل البيئي بصورة ملائمة. ونتيجة لذلك؛ يكون الصمام Til في حالة الأمان؛ وهذا يتميز بتطابق محكم. ولا تكون الحالة 'المفتوحة' محددة بشكل واضح؛ وذلك لأن جسم الصمام يتردد بشكل كبير أثناء التشغيل و سمح 5 بإزاحة الحدود. وبتم ربط طول معين من الأنابيب والذي ينتهي في مرشح هوائي كاره للماء قياسه >= 0.2 ميكرومتر بفوهة الجسم الدوار. ويفضل إخضاع هذه الترتيبة إلى خفض للجراثيم بواسطة ETO إشعاع غاماء التعقيم؛ أو معالجة بالأوزون ozone )03( أو من خلال المعالجة ببيروكسيد الهيدروجين (HO) وبالتالي؛ يكون الجانب غير المخصص للرشاحة كاملاً الموجود أعلى المرشح الهوائي على صمام التهوية منخفض الجراثيم أو قليل الجراثيم. وبين صمام التهوية 0 ولمرشح الهوائي؛ يتم إدخال طول الأنابيب في صمام لقبض الأنابيب قادر على قبض طول الأنابيب بشكل ملائم. وفي هذه الحالة؛ تتحقق التهوية بأسلوب تلقائي بالكامل ومنخفض الجراثيم. ويتم ملء المرشح إلى أن يدخل السائل إلى المرشح الهوائي عن طريق صمام التهوية وطول الأنابيب. ويعمل مرشح التهوية الكاره للماء على حجب السائل. (By نفس الوقت؛ يعمل نظام العملية على سد تيار الإنتاج بواسطة صمام موجود على جانب الرشاحة؛ وبالتالي تحدث زيادة في 5 الضغط أمام المرشح. ويتم الكشف عن زيادة الضغط المذكورة بواسطة مجس مناسب. وفي حال تم تجاوز dad عتبية معينة call يكون صمام القبض الخاص بأنابيب التهوية مغلقاً؛. ويكون
الصمام الموجود على جانب الرشاحة مفتوحاً. ومن خلال هذه الإجراءات؛ يمكن تعديل المرشح تلقائياً من دون التدخل (goad) باستخدام صمام تهوية معدل. aly توضيح تغيير المرشح تلقائياً على سبيل المثال في الشكل 2 والذي يوضح بصورة تخطيطية Tae تشغيل خطوة الترشيح في العملية والنظام عند استبدال مرشح مستخدم 17 من خلال إدخال مرشح جديد 16.
وفي نهاية العملية؛ يمكن ترشيح المنتج الحيوي الصيدلي؛ الحيوي؛ كبير الجزيئات النهائي Rial من خليط المستنبت الخلوي- المائع غير المتجانس للمرة الأخيرة في خطوة ترشيح نهائي؛ ويفضل عن طريق مرشح يتضمن حجم ثقوب يبلغ 0.2 ميكرومتر. ويمكن تحقيق الترشيح النهائي؛ على سبيل المثال؛ بواسطة كبسولات (capsules نوع Midicap) Sartopore حجمها 7« 0.05 (2a يتم إشعاعها بأشعة غاما إلى كيس من نوع GE ReadCircuit سعته 5 لتر يتم إشعاعه بأشعة
0 غاما. وفي حال أصبح مستوى ملء الكيس النهائي site يمكن نزع الكيس المذكور وإدخال كيس جديد في العملية. ويحقق الاختراع بصورة إضافية الهدف المذكور من خلال تزويد نظام عياري لإنتاج و/أو معالجة منخفضة الجراثيم لمنتج حيوي صيدلي؛ حيوي كبير الجزيئات من خليط مستنبت خلوي- مائع غير متجانس؛ يتضمن الوحدات العيارية التالية: (أ) وحدة ترشيح عيارية واحدة على الأقل؛ (ب) وحدة استشراب عيارية واحدة على الأقل؛ تشتمل على عمودي استشراب اثنين على JA و/أو وحدات امتزاز غشائي؛ (ج) وحدة ترشيح فائق عيارية واحدة على الأقل و/أو وحدة ترشيح ثنائي عيارية واحدة على الأقل و/أو وحدة ديلزة عيارية واحدة على الأقل؛ و (د) وحدة نضوب مستمر للفيروسات عيارية واحدة على الأقل؛ وبتميز بأن النظام العياري يكون مغلق ومنخفض الجراثيم. ومع ذلك؛ قد تشتمل وحدة الاستشراب العيارية الواحدة على الأقل على عمودي استشراب اثنين على الأقل و/أو وحدات امتزاز غشائي؛ Se ثلاث أو أريع أعمدة استشراب و/أو وحدات امتزاز غشائي. وفي تجسيد إضافي للنظام العياري وفقاً للاختراع» يتم إخضاع جميع العناصر التي تتلامس مع المنتج والتي تستخدم في الوحدات العيارية أ) إلى د) إلى خفض للجراثيم بواسطة
طريقة خفض الجراثيم»؛ حيث تختار طريقة خفض الجراثيم بصورة مفضلة من المجموعة المكونة من إشعاع غاماء إشعاع بيتا cbeta تعقيم؛ معالجة بأكسيد الإثيلين «(ETO) ethylene oxide dallas بالأوزون ozone (د0)؛ dallas ببيروكسيد الهيدروجين (H202) hydrogen peroxide ومعالجة بالبخار في الموقع (510).
ويفضل إخضاع النظام العياري؛ وكذلك العناصر التي تتلامس مع تيار المنتجات؛ إلى خفض الجراثيم و/أو تقطيرهاء ويفضل gains إخضاعها لإشعاع غاماء شطفها بأكسيد الإثيلين ٠ (ETO) ethylene oxide معالجتها بالأوزون ozone (د0)؛ معالجتها ببيروكسيد الهيدروجين «(H202) hydrogen peroxide أو يمكن إخضاعها إلى معالجة بالبخار في الموقع (SIP) مما يزود تقليل في عدد الجراثيم أو تشغيل معقّم للنظام العياري وفقاً للاختراع.
وفي تجسيد إضافي للنظام العياري وفقاً للاختراع» تكون جميع المواد المستخدمة في الوحدات العيارية أ) إلى د) التي تتلامس مع المنتج Ble عن مواد وحيدة الاستعمال. وبهذا (pagal يفضل أن تكون الوحدات العيارية متصلة ببعضها البعض عن طريق اللحام أو وصلات صحية. lied تمثل الوصلات الصحية باسم "ReadyMate’ المتوفرة من جي ثي وصلات صحية تستخدم بصور مفضلة في النظام العياري وفقاً للاختراع.
ويفضل استخدام مواد وحيدة الاستعمال جاهزة بمثابة عناصر يتم إشعاعها بأشعة غاما.
وفي تجسيد مفضل للنظام العياري وفقاً للاختراع» تمر جميع موائع الدخول عبر مرشح خفض الجراثيم» ويفضل أن تكون جميع المخارج محمية بحاجز للجراثيم يمنع سيرها للخلف.
وفي نهاية النظام العياري؛ (Sa ترشيح المنتج الحيوي الصيدلي؛ الحيوي؛ كبير الجزيئات النهائي all من خليط المستنبت الخلوي-المائع غير المتجانس Ball الأخيرة؛ ويفضل عبر
0 مرشح يتضمن حجم ثقوب يبلغ 0.2 ميكرومتر. ويمكن تحقيق الترشيح النهائي؛ على سبيل المثال؛ بواسطة كبسولات capsules من نوع Midicap) Sartopore حجمها 7« 0.05 (Ca يتم إشعاعها بأشعة غاما إلى كيس من نوع GE ReadCircuit سعته 5 لتر يتم إشعاعه بأشعة غاما. وفي حال أصبح ede (Shine الكيس النهائي phe يمكن نزع الكيس المذكور وإدخال كيس جديد في العملية.
وسيتم وصف الاختراع الحالي متضمناً التجسيدات الإضافية بشكل مفصل أكثر في الرسومات التالية والأمثلة غير المحددة. ويمكن دمج التجسيدات مع بعضها البعض إذا دعت
الحاجة؛ ما لم يتضح عكس ذلك في السياق. شرح مختصر للرسومات يتم توضيح الآتي: الشكل 1: يوضح بشكل تخطيطي مخطط تشغيلي لأحد تجسيدات العملية وفقاً للاختراع. وتشير الأرقام داخل الأقواس إلى الوزن بالكتلة؛. كما هو موضح في المثال 1 والجدول 1. الشكل 2: يوضح بشكل تخطيطي مبداً التشغيل في خطوة الترشيح في العملية والنظام عند استبدال مرشح مستخدم 17 من خلال إدخال مرشح جديد 16. الشكل 3: يوضح بشكل تمثيلي خطوتين لعملية نضوب الفيروسات ومعادلة وحدتين معدتين بأسلوب (gle باستخدام مسباري درجة الحموضة 0110501 و0110502» والتي يتم تعقيمها 0 وبتم إخضاع الباقي إلى أشعة Lele ومن ثم يتم لحام مسباري درجة الحموضة 0110501 و110502م في التركيبة. وتم توصيل الأكياس عن طريق وصلات صحية من نوع 65 *د011ه»8. وبتم أولاً إغلاق التوصل ببروتين A وبوحدة الترشيح ومن ثم يتم لحامها بالوحدات العديدة. الشكل 4: يوضح بشكل تمثيلي البنية العيارية للنظام؛ بينما تكون التيارات عند المدخل 5 والتيارات عند المخرج متصلة بالبيئة عبر حاجز للجراثيم 10 13. Calling النظام العياري التمثيلي 1 من ثلاث وحدات ترشيح عيارية 2 تتضمن كل منها مرشحين 13 يتم تشغيلهما بالتناوب؛ وحدتي استشراب عياريتين 3 تتضمنان عمودي استشراب 4 أو وحدتي امتزاز غشائي 5؛ خطوة نضوب الفيروسات؛ Sie تثبيط الفيروسات 9( وحدة ترشيح فائق عيارية 6 ووحدة ترشيح SU عيارية 7. ويتم All) فقاعات الغاز من المحاليل المنظمة لدرجة الحموضة عن طريق مرشح كاره للماء 15 أو 0 محبس فقاعات 14. الوصف التفصيلي: يوضح الجدول 1 متوسط معدلات التدفق وتراكيز الجسم المضاد في المواقع الموضحة في الشكل 1. الأرقام المرجعية المستخدمة:
1 = النظام العياري 2 - وحدة الترشيح العيارية 3 - وحدة الاستشراب العياربة 4- عمود الاستشراب 5 - وحدة الامتزاز الغشائي 6 = وحدة الترشيح الفائق العيارية 7 = وحدة الترشيح الثنائي العيارية 8 = وحدة الديلزة العيارية 9= نضوب الفيروسات 0 10- مرشح خفض الجراثيم 1 - حاجز الجراثيم 2 - الوصلة الصحية 3 - مرشح يتضمن حجم ثقوب يبلغ بصورة مفضلة < 0.45 ميكرومتر 4 - محبس الفقاعات 5 15 - غشاء الترشيح الدقيق الكاره للماء 6- المرشح الجديد 7 = المرشح المستخدم 8 - مجس الضغط 9 - المرشح الهوائي»؛ يبلغ حجم الثقوب بصورة مفضلة >= 0.25 ميكرومتر 0 20= صمام تهوية المرشح الجديد 16 1 - مضخة تيار التغذية 2 - مجس مستوى الملء 23= الميزان 24= الصمام 5 25 - تيار الفضلات 6- تيار المنتجات
7 - المحلول المنظم لدرجة الحموضة 86 - كاشف السائل 9 - الكيس المثال 1 لتنقية البروتين بطريقة متواصلة وخافضة للجراثيم من خليط مائع-مستنبت خلوي غير متجانس تم إعداد مصنع مصغر بالوحدات التالية وخطوات عملية مرتبطة بها: ما لم يذكر خلاف ذلك؛ تم استخدام مضخات تموجية EasyLoad4acac MasterFlex 2 في العملية. وكانت الأنابيب المستخدمة 1516 Masterflex أو Cflex أو 580108 وتم تعريض كل المكونات التي على اتصال بالمنتج لأشعة غاما 25 Ag KGy حالات استثنائية يكون فيها 0 التعرض لأشعة غاما غير ممكن بسبب المواد؛ تم تعريض المكونات للإحماء المعقم على درجة حرارة 2121 sad 20 دقيقة؛ Sle تراكيب Lgl بمسابير قياس درجة الحموضة أو مرشحات فيروس. وعند الإمكان؛ تم استخدام مواد جاهزة للاستخدام وحيدة الاستعمال كوحدات Lape لأشعة غاما. ومن دون استثناء؛ كان هذا حال كل الأكياس. وتم وصل الأكياس المذكورة بشكل عام بالوحدات باستخدام وصلات ReadyMate® من جنرال إلكتريك .(GE) General Electric 5 وبين كل وحدة عيارية؛ تم وضع كيس معرض لأشعة غاما وحيد الاستعمال (ReadyCircuit) 1 لترء (GE كخزان معادل بين تيار الخروج للوحدة العيارية Tn وتيار الدخول للوحدة العيارية nn وبشكل عام؛ كان هناك تيار دخول وتيار خروج عند تلك النقطة في نفس الوقت في كل وحدة عيارية. وحيث كانت تهوية سائل المنتج مفيدة؛ تم سد الخزانات عن البيئة المحيطة بواسطة مرشح كاره للماء بحجم مسام 0.2 ميكرومتر. 0 أ. المعالجة الأولية 1) مفاعل تروية لإنتاج متواصل لجسم مضاد أحادي النسيلة 186؛ تم استخدام مفاعل تشريب بسعة 10 لتر. وكانت كثافة الخلايا العيوشة 70-60 مليون خلية/مل في Alls الاستقرار. وكان العيار - 5 ملغم/لتر. وتم إجراء عملية الإنتاج لمدة 28 يوم باستخدام مفاعلات تشريبب متوازية. 2) نظام احتجاز الخلايا
تم إخراج المنتج بشكل متواصل عبر فاصل الألواح المائلة (جهاز ترسيب)؛ بالطريقة التي تم احتجاز معظم الخلايا بها. ب. المعالجة النهائية 1-DSP 1) تصفية الخلايا تم إجراء التصفية باستخدام مرشحات Sartoguard NF بحجم مسام 0.2 ميكرومتر (-1 (Ca 0.65 MaxiCap «style تم تشغيلها بالتوازي. وببين الشكل 2 مدى القرب من إدراك عملية خافضة للجراثيم هنا. وتم تعريض كل من المرشحات وتراكيب الأنابيب لأشعة غاما. وتم وصل خطوط المدخل والمنفذ بواسطة وصلات معقمة بأكياس معرضة لأشعة غاما GE ReadyCircuit) 1 لتر)؛ والتي تم استخدامها كحجم معوض لمعدلات التدفق المتغيرة. ويهدف التهوية؛ تم OR 0 المرشحات لمرشحات كارهة للماء بحجم مسام 0.2 ميكرومتر؛ ونتيجة لذلك؛ تم إغلاق الوحدة العيارية وفقاً لمفهوم الاختراع (الشكل 2). وكانت مرشحات الهواء إما Emflon 2 من بول كروب Corp. الوط أو 2000 Midisart من سارتوريوس ستيدم Stedim 715 58:10. وتم تعديل صمامات التهوية بحيث تكون منفذة حتى في الوضعية المغلقة؛ ولكنها في نفس الوقت مسدودة عن البيئة المحيطة. ولهذه الغاية؛ تمت إزالة حلقة السد الداخلية لصمام التهوية على Sartoguard NF وتم 5 إغلاق الصمام قبل التعرض لأشعة غاما. وتم تأمين الصمام المذكور بشكل إضافي ضد الفتح. نتيجة لذلك؛ كان الصمام 'مغلقاً" في وضعية آمنة؛ واتصف ذلك بتوافق محكم. وتم وصل صمام التهوية بمرشح الهواء بواسطة طول معين من الأنابيب. وبين صمام التهوية ومرشح الهواء؛ تم إيلاج الطول المعين من الأنابيب في صمام قبض الأنابيب. وتمت تعبئة المرشح حتى دخل السائل مرشح الهواء عن طريق صمام التهوية والأنابيب. ثم حجبت مرشحات التهوية الكارهة للماء 0 السائل. وفي نفس الوقت؛ حجب نظام العملية تيار الإنتاج بواسطة صمام على جانب الرشاحة. ويهذا كان هنالك ارتفاع في الضغط أمام المرشح. وتم رصد الضغط المذكور بواسطة مجس ضغط .Pendotech وإذا تم تجاوز العتبة 0.5 بارء تم إغلاق صمام قبض طول الأنابيب المعين؛ وتم فتح الصمام على جانب الرشاحة. 2) التركيز وإعادة ضبط درجة الحموضة تم تركيز الرشاحة من 1) تصفية الخلايا أولاً بشكل متواصل عشر مرات باستخدام غشاء فائق الترشيح ذو ألياف جوفاء Ca 0.2 «GE Healthcare ReadytoProcess) معرض لأشعة
غاما). وكانت مضخة التدوير المستخدمة مضخة QuattroFlow 1200 SU وحيدة الاستعمال؛ المضخة التي تم دمج رأسها في تركيبة الأنابيب قبل التعرض لأشعة غاما. وتم بعد ذلك تغيير مقومات وسط المنتج المركز بمحلول 50 ملي مولار منظم لدرجة الحموضة إيميدازول NaClfimidazole عبر غشاء ديلزة 300 «Gambro Revaclear وتم توفير الوحدة العيارية مغلفة-معقمة بواسطة المصنع وتم وصلها بتركيبة الأنابيب المعرضة لأشعة غاما في حجرة سلامة حيوية. وتم توجيه المادة النافذة من التركيز وتيار الفضلات المحتوي على الوسط إلى Sartorius Flexboy 200 لتر معرض iy غاما. وتم تغيير Flexboy بإعادة اللحام باستخدام ماكينة لحام Sartorius ترشيح بحجم مسام 0.2 ميكرومتر قبل التعبئة؛ تم ترشيح المنتج بشكل متواصل في Flexboy 200 لتر باستخدام مرشحات Sartoguard NF معرضة لأشعة غاما MaxiCap) قياس 8) تعمل بالتناوب. وكانت الإعدادات والتشغيل مماثلة لها في "ب. المرحلة النهائية 1-087 - 1) تصفية الخلايا". ب. المعالجة النهائية 2-050 ترشيح بحجم مسام 0.2 ميكرومتر بعد التخزين» تم ترشيح المنتج من 1-DSP مجدداً لحماية أعمدة الاستشراب اللاحقة من الجسيمات. الاستشراب الأسري تم استخدام (GE) Mabselect Sure كصمغ Prot-A لعزل IgG وتم تركيز IgG عشر مرات وتمت إزالة معظم الملوثات. وتم استخدام نظام 1051848 متواصل من Tarpon .Inc «Biosystems 0 مع 12 عمود ID) 16 ملي مترء L 80 ملي متر)؛ بحيث تكون 8 أعمدة في منطقة التحميل (عمودين بالتسلسل و4 سلاسل متوازية). وتم جعل كامل مسار التدفق بما فيه الأعمدة خافضة للجراثيم بواسطة الاستصحاح أو التعرض لأشعة غاما. وكان الحمل لكل دورة بحجم 32 عمود لكل عمود. وكانت المحاليل المنظمة لدرجة الحموضة هي محاليل الأسيتات acetate لتنظيم درجة الحموضة بقيم مولارية؛ درجات حموضة وموصليات مختلفة. وتم ترشيح 5 جميع المحاليل المنظمة للحموضة في كيس معرض لأشعة غاما باستخدام مرشح معرض لأشعة غاما أو للأحماء المعقم بحجم مسام 0.2 ميكرومتر. وتم لحام الأنابيب الخارجة من أكياس محاليل
تنظيم درجة الحموضة بمداخل نظام 51051185. ويمتلك النظام المذكور عند كل مدخل غشاء نازع للغاز معرض لأشعة غاما .(Membrana <Liquicell Micro Module) وشكل مماثل؛ تم لحام خط المنتج بمدخل نظام BioSMB بواسطة نازع غاز كهذا. وتم نزع الغاز من جميع التيارات الداخلة بواسطة مضخة تفريغ عند 50 ملي بار. 1. تثبيط ومعادلة الفيروس يتألف تثبيط ومعادلة الفيروس من ثلاث وحدات عيارية ووضع بين الاستشراب الأسري والترشيح بحجم مسام 0.2 ميكرومتر: (أ) حلقة مجانسة مع مضخة تموجية (M0502 (ب) dala زمن البقاء Le بشكل بياني ك أنابيب ملتف؛ (ج) كيس معادلة حيث يمكن ضبط درجة الحموضة على 7.5. وتم تجهيز كل وحدة عيارية بشكل منفرد وتعريضها لأشعة غاما بالتوافق مع 0 تقاط اللحام في الشكل 3؛ بحيث تم لحام الأطراف لإغلاقها في كل Alla وتم تعريض أجزاء الخط بمسابير قياس درجة الحموضة؛ في هذه الحالة 0110501 (pHO502 5 للأحماء المعقم. ثم تم لحام أجزاء مسابير قياس درجة الحموضة بالتراكيب. وكما هو مبين؛ تم وصل الأكياس بواسطة وصلات ReadyMate® . وتم لحام التوصيل bal ناتج تصويل Prot-A ووحدة الترشيح العيارية أولاً لإغلاقه ثم تم deal لوحدات عيارية متعددة. 5 ترشيح بحجم مسام 0.2 ميكرولتر LS كان من الممكن للبروتينات أن تترسب بعد تغير درجة الحوضة؛ تم ترشيح البروتينات المترسبة. الاستشراب (الوسيط والصقل) تمت تنقية المنتج من ترشيح بحجم مسام 0.2 ميكرومتر بخطوتي استشراب عن Gob 0 أربعة (PCC-4) مشغلين بالتسلسل 2.5 مل Capto Adheres )2.5 مل (GE ثم مبادلي أنيونات 0 مل مشغلين بالتناوب «(Pall Hypercel StarAX) وفي عملية التنقية coda تمت إزالة Prot-A المرتشح» (HCP (DNA والركام. وتم وصل خطوتي الاستشراب ببعضهما البعض بواسطة كيس معرض لأشعة غاما GE ReadyCircuit®) 1 لتر)؛ حيث تم ضبط الموصلية على 7.5 ملي ثانية/سم بواسطة إمداد مياه في خط حسب حاجة مبادل الأنيونات. وتم استصحاح كامل مسار التدفق بما فيه الأعمدة أو تم تعريضها لأشعة غاما. وكان الحمل لكل دورة بحجم 50 عمود لكل عمود. وكانت المحاليل المنظمة لدرجة الحموضة هي
محاليل الأسيتات acetate لتنظيم درجة الحموضة بقيم dose درجات dagen وموصليات مختلفة. وتم ترشيح جميع المحاليل المنظمة للحموضة في كيس معرض لأشعة غاما باستخدام مرشح معرض لأشعة غاما أو للأحماء المعقم بحجم مسام 0.2 ميكرومتر. وتم لحام الأنابيب الخارجة من أكياس محاليل تنظيم درجة الحموضة بمداخل نظام 8:05118. وبمتلك النظام المذكور عند كل مدخل غشاء نازع للغاز معرض لأشعة غاما «Liquicell Micro Module) مصهط11»0). وبشكل مماثل؛ تم لحام خط المنتج من ترشيح بحجم مسام 0.2 ميكرومتر بمدخل نظام BioSMB بواسطة نازع غاز كهذا. وتم نزع الغاز من جميع التيارات الداخلة بواسطة مضخة تفريغ عند 50 ملي بار. وتم توجيه تيار الفضلات إلى Sartorius Flexboy 200 لتر معرض لأشعة غاما. وتم تغيير Flexboy بواسطة sale) اللحام باستخدام لحامة Sartorius ثم تم جمع تيار 0 المنتجات مجدداً في كيس منتجات معرض لأشعة غاما GE ReadyCircuit) | لتر). ترشيح مسبق من كيس المنتج من استشراب الصقل؛ رشح محلول المنتج مسبقاً باستخدام كبسولة بحجم مسام 0.1 ميكرومتر MidiCap ¢Sartopore2) قياس 9 0.2 (a وكانت الإعدادات والتشغيل مماثلة لها في "ب. المرحلة النهائية —1-DSP 1( تصفية الخلايا". 5 ترشيح الفيروس تم وصل الخط الخارج من الترشيح المسبق Bile باللحام بواسطة مضخة تموجية بمدخل ترشيح الفيروس من "ج. المعالجة النهائية (ld BIA 2-DSP كانت الإعدادات والتشغيل لترشيح الفيروس من "ج. المعالجة النهائية 2-050 " مماثلة ل "ج. المعالجة النهائية 2-150 - ترشيح بحجم مسام 0.2 ميكرومتر". على أي حال؛ كان ترشيح الفيروس المستخدم هو مرشح MidiCap) Virosart CPV 0 قياس 9؛ بحجم مسام 0.2 م والذي تم غسله وتعريضه للإحماء المعقم وفقاً لتعليمات المصنع. مجدداً؛ تم لحام المرشحات بالتركيبة. وتم ضخ تيار المنتجات مجدداً إلى كيس معرض لأشعة غاما GE ReadyCircuit) 1 لتر). التركيز وإعادة ضبط درجة الحموضة النهائيان تم إعداد التركيز وإعادة ضبط درجة الحموضة النهائيين بطريقة مماثلة ل + 1-DSP - 5 2) التركيز وإعادة ضبط درجة الحموضة” أعلاه وتختلف فقط في أنه تم دمج خلايا الأشعة فوق بنفسجية المعرضة للإحماء المعقم بدارة التركيز لمراقبة تركيز المنتج. وتم إجراء إعادة ضبط درجة
الحموضة بشكل ممائل ل "ب . -DSP 1 - 0 التركيز وإعادة ضبط درجة "dia gall بمحلول فوسفات phosphate المنظم لدرجة الحموضة 50 ملي مولار 3 درجة حموضة 5 7 استخدم في هذه الحالة. وتم ضخ تيار المنتجات مجدداً إلى كيس منتج معرض لأشعة غاما GE ReadyCircuit) 1 (A 5 ترشيح بحجم مسام 0.2 ميكرومتر
تم إجراء الترشيح النهائي كما وصف أعلاه في 'اب. '(1-1-DSP عبر كبسولات Sartopore2 معرضة لأشعة غاما Midicap) قياس 7« 0.05 (Ca في كيس GE ReadCircuit 5 لتر معرض لأشعة غاما. عندما أصبح مستوى التعبئة للكيس النهائي مقبولاً. تم فك الكيس المذكور وتم إدخال كيس جديد بالعملية.
10 وكان زمن تشغيل العملية التي جرت بشكل اعتيادي بناءً على الاختراع؛ كما وصف في المثال 1 3 أيام من دون نمو للجراثيم»؛ حيث تم استصحاح الأعمدة بواسطة 740 أيزوبروبانول isopropanol + 0.5 مولار NaOH وفي الحالة التي كان فيها زمن التشغيل AS من 3 أيام للعملية بناءً على الاختراع» تم تعريض أعمدة الاستشراب لأشعة غاما.
ودتم تلخيص متوسط معدلات التدفق وتراكيز الجسم المضاد للمواقع المبينة في الشكل 1
15 في الجدول 1.
الجدول 1 معدل التدفق تركيز الجسم معدل تدفق الجسم تيار العمليا الحجمى المضاد المضاد - مل دقيقة ٠" غرام لتر ٠" غرام Fas والمعالجة النهائية 0 .0 5.5 1 1 3 33.3 0.1 5.5 4 53 0.7 54 5.3 0.7 5.4 6 30 0.7 30.0 7 30 0.7 30.0 8 4.2 4.6 28.0 المعالجة النهائية 9 4.6 4.2 28.0 2 10 9.3 1.8 23.6 11 9.3 1.7 23.3 12 2.0 8.0 22.8 13 2.0 8.0 22.7
— 8 2 — تم تمويل العمل الذي قاد لهذا التطبيق بناءً على موافقة على منحة " Bio.NRW: Modulare Bioproduktion - 016 110- وحيد الاستخدام ومتواصل" [ - Bio.NRW: MoBiDIK —modular bioproduction وحيد الاستخدام ومتواصل] كجزء من صندوق التنمية الإقليمي الأوروبي (ERDF)
Claims (1)
- عناصر الحماية 1- طريقة للإنتاج المتواصل الخافض للجراقيم continuous, microbe-reduced production و/أو معالجة منتج صيدلي حيوي ضخم الجزيئات من خليط مائع ومستنبت خلوي غير متجانس heterogeneous cell culture-fluid mixture تتضمن الخطوات التالية: 0 تزويد مائع خالي من الجسيمات particle-free fluid من خليط المائع والمستنبت الخلوي غير المتجانس المحتوي على pil في صورة تيار المنتجات )26( (ب) إجراء عملية ترشيح واحدة على الأقل مما يزوّد رشاحة filtrate (ج) إجراء خطوتي استشراب chromatography اثنتين على الأقل لتنقية المنتج؛ (د) إجراء عملية نضوب للفيروس virus depletion واحدة على الأقل مختارة من المجموعة المكونة من ضبط درجة الحموضة pH بواسطة حمض مناسب»؛ استخدام معالجة بالمذيب والمادة 0 المنظفة؛ والمعالجة بالأشعة فوق بنفسجية UV Ultraviolet أو المعالجة الحرارية؛ (ه) إجراء عملية ترشيح فائق ultrafiltration واحدة على الأقل و/أو عملية ترشيح ثنائية diafiltration واحدة على الأقل لتيار المنتجات (26) الناتج من الخطوات (ب)» (ج) و/أو )3( حيث تتضمن خطوتا الاستشراب الاثنتان على الأقل الواردتين في الخطوة (ج) التنقية بواسطة عمودي استشراب اثنين على الأقل )4( و/أو وحدات امتزاز غشائية membrane adsorbers )5(¢ 5 وحيث يتم إجراء الطريقة بكيفية مغلقة وعيارية وتكييفها للسماح بإضافة مواد من خارج النظام المغلق والعياري؛ حيث لا يتم تعريض المنتج إلى بيئة الغرفة» و Cus يتم تعريض كافة العناصر المستخدمة في الخطوات )( إلى (ه) الملامسة للمنتج sha) خفض الجراثيم بواسطة طريقة خفض الجراثيم» ويفضل أن يتم اختيار طريقة خفض الجراثيم 0 من المجموعة المكونة من طرق التعرض للأشعة غاما cgamma irradiation التعرض للأشعة بيتا beta irradiation الإحماء المعقم ع201060208»_المعالجة بأكسيد الإثيلين ethylene oxide «(ETO) المعالجة بالأوزون ozone (©0)؛ المعالجة ببيروكسيد الهيدروجين hydrogen peroxide (H20,) والمعالجة بالبخار في الموقع 517 ¢steam-in-place و Cua يتم إجراء خطوة ترشيح filtration واحدة على الأقل تشتمل على مرشح filter واحد 5 على الأقل (13) بين الخطوات أ) إلى ه) و/أو بعدهاء و حيث يتم تغيير المرشح الواحد على الأقل (13) المذكور أوتوماتيكياً في ظل ظروف خافضة للجراثيم؛ وتتضمن عملية تغيير المرشح الأوتوماتيكية ما يلي: (1) تحويل مسار التدفق إلى مرشح جديد (16) في حالة تجاوز قيمة العتبة لمجس الضغط pressure sensor (18) على الجاتب غير المخصص للرشاحة مع غلق مسار التدفق» أو فيحالة تجاوز الزمن الأقصى للمرشح المستخدم (17) في مسار التدفق؛ أو في حالة تجاوز الحجم الأقصى للرشاحة خلال المرشح المستخدم (17)؛ )2( تنفيس المرشح الجديد )16( بواسطة مرشح هوائي air filter (19) له حجم مسامي يبلغ أو يقل عن 0.25 ميكرومتر عند صمام التنفيس venting valve )20( للمرشح الجديد )16(¢(3) الكشف عن إتمام تنفيس المرشح الجديد (16) على الجانب غير المخصص للرشاحة بواسطة مجس الضغط (18) أو مجس تحديد مستوى التعبئة (22) أو الميزان (23) أو كاشف السائل )28(« )4( فتح مخرج الرشاحة وغلق مسار التدفق بين صمام التنفيس )20( والمرشح الهوائي )19( بواسطة صمام (24)؛ و0 (5) تبديل المرشح المستخدم (17) بمرشح جديد (16).— 3 1 — ااا Nod 4 ES 3 boo 4, A المح | تآ 0 TREE : 40 أ 3 3 2 2 7 مسيم ا ا 407 ل 2 اب 1 د لي MM = 1 7 Eon ىا | 4ك I 3 ف o INN ow PS 3 = Los 3 3" A, 1 he EE A 13 3 wb BE مه £ 2 EF K 3) 3 Py 4 { 2 J 7: 5 PO Err اا ا م - 34 3 3 ih aE © ا pve 1 +3 R 4 3 ا Sod 8 ل هيا \ الشكل— 3 2 — i a 7 ob 1 0 NT ب 7 7 يه 8 ادك لا / = / 2 و3 / R N \/ bod bY ا po ضما > ١ الشكل٠ 3 3 ٠ [Bs 0 - SEL { لم 5 3 يسبت NUR == eee | g = NLS © B® ض 0 T= > يساح : my BO ley ا مام "3 ا رقن سبك i 1 سه ا خا ole. £3 8 0 8] Bo ض مسمس متها 4 ا :: =2 = a ب ey LS لمحا 3 a سسا «إتلتبيهميهها ا 4 \ ! “TN i ivy S al “> J 2 الشكل ؟- [pm NE خا بت زح — me Es NA iv 7 نع 1 v ا ري TR ال 1 7ج ا لمر 1 بج سل ما a — co ١ ler] DA pouI. a H a NI 1 7 4 = | — ا ب 0 1 ا od = oT Pd LF - م 0 0 “لت لد ج سلا دمو 5 : Kadلاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا Sued Authority for intallentual Property RE .¥ + \ ا 0 § 8 Ss o + < م SNE اج > عي كي الج TE I UN BE Ca a ةا ww جيثة > Ld Ed H Ed - 2 Ld وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها of سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. Ad صادرة عن + ب ب ٠. ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب 101١ .| لريا 1*١ v= ؛ المملكة | لعربية | لسعودية SAIP@SAIP.GOV.SA
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP15166686.4A EP3015542A1 (de) | 2015-05-07 | 2015-05-07 | Modulare anlage und verfahren zur kontinuierlichen, keimreduzierten produktion und/oder aufbereitung eines produktes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA517390299B1 true SA517390299B1 (ar) | 2021-03-02 |
Family
ID=53177140
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA517390299A SA517390299B1 (ar) | 2015-05-07 | 2017-11-07 | نظام عياري وطريقة للإنتاج المتواصل و/أو تحضير منتج بكيفية معقمة |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10696940B2 (ar) |
| EP (2) | EP3015542A1 (ar) |
| JP (1) | JP6794372B2 (ar) |
| KR (1) | KR20180002783A (ar) |
| CN (1) | CN107995924B (ar) |
| AR (1) | AR104523A1 (ar) |
| AU (1) | AU2016257253B2 (ar) |
| BR (1) | BR112017023912A2 (ar) |
| CA (1) | CA2984981A1 (ar) |
| HK (1) | HK1254902A1 (ar) |
| IL (1) | IL255383B (ar) |
| MX (1) | MX2017014278A (ar) |
| RU (1) | RU2721535C2 (ar) |
| SA (1) | SA517390299B1 (ar) |
| SG (1) | SG11201709094WA (ar) |
| TW (1) | TWI696696B (ar) |
| WO (1) | WO2016177650A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA201708284B (ar) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9458450B2 (en) | 2012-03-15 | 2016-10-04 | Flodesign Sonics, Inc. | Acoustophoretic separation technology using multi-dimensional standing waves |
| US10704021B2 (en) | 2012-03-15 | 2020-07-07 | Flodesign Sonics, Inc. | Acoustic perfusion devices |
| US10967298B2 (en) | 2012-03-15 | 2021-04-06 | Flodesign Sonics, Inc. | Driver and control for variable impedence load |
| US9950282B2 (en) | 2012-03-15 | 2018-04-24 | Flodesign Sonics, Inc. | Electronic configuration and control for acoustic standing wave generation |
| CN105939767B (zh) | 2014-01-08 | 2018-04-06 | 弗洛设计声能学公司 | 具有双声电泳腔的声电泳装置 |
| US11377651B2 (en) | 2016-10-19 | 2022-07-05 | Flodesign Sonics, Inc. | Cell therapy processes utilizing acoustophoresis |
| US11021699B2 (en) | 2015-04-29 | 2021-06-01 | FioDesign Sonics, Inc. | Separation using angled acoustic waves |
| US11708572B2 (en) | 2015-04-29 | 2023-07-25 | Flodesign Sonics, Inc. | Acoustic cell separation techniques and processes |
| US11459540B2 (en) | 2015-07-28 | 2022-10-04 | Flodesign Sonics, Inc. | Expanded bed affinity selection |
| US11474085B2 (en) | 2015-07-28 | 2022-10-18 | Flodesign Sonics, Inc. | Expanded bed affinity selection |
| US11085035B2 (en) | 2016-05-03 | 2021-08-10 | Flodesign Sonics, Inc. | Therapeutic cell washing, concentration, and separation utilizing acoustophoresis |
| US11214789B2 (en) | 2016-05-03 | 2022-01-04 | Flodesign Sonics, Inc. | Concentration and washing of particles with acoustics |
| EP3529347A1 (en) | 2016-10-19 | 2019-08-28 | Flodesign Sonics, Inc. | Affinity cell extraction by acoustics |
| MX2019005567A (es) * | 2016-11-11 | 2019-08-12 | Bayer Ag | Metodo para el muestreo de correintes de fluido para controlar contaminantes en un flujo continuo. |
| EP3141594A3 (en) * | 2016-11-11 | 2017-06-14 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Method for sampling fluid streams for monitoring contaminants in a continuous flow |
| CN106474466B (zh) * | 2016-12-07 | 2018-04-13 | 申联生物医药（上海）股份有限公司 | 一种口蹄疫疫苗的制备方法 |
| CA3053642A1 (en) | 2017-02-17 | 2018-08-23 | Bayer Aktiengesellschaft | Degassing in methods for continuous processing of a healthcare product |
| EP3363517A1 (en) | 2017-02-17 | 2018-08-22 | Bayer Healthcare LLC | Degassing in methods for continuous production of a healthcare product |
| CN107286226A (zh) * | 2017-06-28 | 2017-10-24 | 浙江新银象生物工程有限公司 | 高清澈度和高效价乳酸链球菌素水溶液的制备方法 |
| EP3431168A1 (en) * | 2017-07-19 | 2019-01-23 | Bayer Aktiengesellschaft | Élimination de médicament non lié après couplage conjugué anticorps-médicament |
| DE102017127017A1 (de) * | 2017-11-16 | 2019-05-16 | Sartorius Stedim Biotech Gmbh | Automatisierte Einweg-Filtrationsvorrichtung und Verfahren zur Steuerung einer automatisierten Einweg-Filtrationsvorrichtung |
| DE102017127020A1 (de) * | 2017-11-16 | 2019-05-16 | Sartorius Stedim Biotech Gmbh | Verfahren zum Filtrieren eines großen Volumens eines Mediums mit einer vorsterilisierbaren, wenigstens teilautomatisierten Einweg-Filtrationsvorrichtung |
| CA3085784A1 (en) | 2017-12-14 | 2019-06-20 | Flodesign Sonics, Inc. | Acoustic transducer driver and controller |
| US10792618B2 (en) * | 2018-06-19 | 2020-10-06 | Sartorius Stedim Biotech Gmbh | Particle separation and/or purification of a fluid |
| US11028359B2 (en) * | 2018-09-11 | 2021-06-08 | Global Life Sciences Solutions Usa Llc | Separation devices, associated methods, and systems |
| WO2020079274A1 (en) * | 2018-10-19 | 2020-04-23 | Univercells S.A. | Method for decontaminating a biomolecule production system and a system suitable for decontamination |
| US11420143B2 (en) * | 2018-11-05 | 2022-08-23 | Hollingsworth & Vose Company | Filter media with irregular structure and/or reversibly stretchable layers |
| US11433332B2 (en) * | 2018-11-05 | 2022-09-06 | Hollingsworth & Vose Company | Filter media with irregular structure |
| EP3663623A1 (en) * | 2018-12-05 | 2020-06-10 | Bayer AG | Pressure stabilizer |
| CN109603201B (zh) * | 2018-12-28 | 2021-07-16 | 晨光生物科技集团股份有限公司 | 辣椒提取物中苯甲酸的去除方法 |
| CN110776138B (zh) * | 2019-10-31 | 2021-12-24 | 南京工大膜应用技术研究所有限公司 | 一种钢铁酸洗废水膜法处理装置及方法 |
| DE102020103925A1 (de) * | 2020-02-14 | 2021-08-19 | Sartorius Stedim Biotech Gmbh | Einweg-Vorrichtung zur Separation oder Aufreinigung eines großen Volumens eines Stoffgemischs |
| WO2022215495A1 (ja) * | 2021-04-08 | 2022-10-13 | 株式会社カネカ | 環状リポペプチド化合物のバイオバーデンの低減方法 |
| TWI788850B (zh) * | 2021-05-17 | 2023-01-01 | 張勝致 | 生物力學測試系統及其反應器模組 |
| WO2023191009A1 (ja) * | 2022-03-30 | 2023-10-05 | 富士フイルム株式会社 | バイオ医薬品の原薬の製造方法、バイオ医薬品の原薬の製造システム、およびバイオ医薬品の原薬 |
| CN115645996B (zh) * | 2022-12-28 | 2023-04-11 | 威县双赢化工有限公司 | 一种用于乳液输出的除气泡装置 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62298536A (ja) * | 1986-06-17 | 1987-12-25 | Green Cross Corp:The | 生理活性物質の自動精製方法および自動精製装置 |
| US6359114B1 (en) * | 1995-06-07 | 2002-03-19 | Aphton Corp. | System for method for the modification and purification of proteins |
| US6773613B1 (en) * | 1998-10-15 | 2004-08-10 | Sangart, Inc. | Method for production of stroma-free hemoglobin |
| JP2000202239A (ja) * | 1999-01-13 | 2000-07-25 | Canon Inc | バイオリアクタ―及びそれを用いた微生物分解方法 |
| US20060246537A1 (en) * | 2005-04-29 | 2006-11-02 | Jenkins Lauri L | Multi-step process for the manufacture of therapeutic protein |
| GB2452301A (en) | 2007-08-30 | 2009-03-04 | Ge Healthcare Bio Sciences Ab | Sterilization Method |
| US8109284B2 (en) * | 2007-09-29 | 2012-02-07 | Pendotech | Bubble trap assembly for critical bioprocess applications |
| US8707760B2 (en) * | 2009-07-31 | 2014-04-29 | Tricorntech Corporation | Gas collection and analysis system with front-end and back-end pre-concentrators and moisture removal |
| US9565967B2 (en) * | 2009-10-08 | 2017-02-14 | Nestec S.A. | Portioned system for preparing a nutritional product |
| EP2591349B1 (en) * | 2010-07-07 | 2016-06-08 | GE Healthcare Bio-Sciences AB | Fluid mixing in a disposable fluid processing system |
| KR20130142128A (ko) * | 2010-10-11 | 2013-12-27 | 애브비 인코포레이티드 | 단백질의 정제 방법 |
| US20140284271A1 (en) * | 2010-10-31 | 2014-09-25 | Algaeon, Inc. | Photobioreactor system and method of using the same |
| KR102027596B1 (ko) | 2010-12-06 | 2019-10-01 | 타폰 바이오시스템즈, 인코포레이티드 | 생물학적 산물을 위한 연속 처리 방법 |
| KR101949187B1 (ko) * | 2011-07-08 | 2019-04-22 | 이엠디 밀리포어 코포레이션 | 일회용 생명공학적 공정용의 개선된 심층 필터 |
| CN104284676B (zh) * | 2012-05-11 | 2018-11-27 | 诺华股份有限公司 | 用于纯化单克隆抗体的结晶方法 |
| HUE031601T2 (hu) * | 2012-06-21 | 2017-07-28 | Baxalta GmbH | Sejttenyésztõ közegek vírusszûrése |
| EP2682168A1 (en) * | 2012-07-02 | 2014-01-08 | Millipore Corporation | Purification of biological molecules |
| RU2493872C1 (ru) * | 2012-08-08 | 2013-09-27 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" Министерства здравоохранения Российской Федерации ( ФГУП "НПО "Микроген" Минздрава России) | Способ очистки вируса гриппа |
| RU2768003C2 (ru) | 2013-03-08 | 2022-03-22 | Джензим Корпорейшн | Интегрированное непрерывное производство терапевтических белковых лекарственных веществ |
| EP2994485B1 (en) * | 2013-05-06 | 2018-01-10 | Sanofi | Continuous multistep process for purifying antibodies |
-
2015
- 2015-05-07 EP EP15166686.4A patent/EP3015542A1/de not_active Withdrawn
-
2016
- 2016-04-29 RU RU2017142617A patent/RU2721535C2/ru active
- 2016-04-29 SG SG11201709094WA patent/SG11201709094WA/en unknown
- 2016-04-29 AU AU2016257253A patent/AU2016257253B2/en not_active Ceased
- 2016-04-29 WO PCT/EP2016/059700 patent/WO2016177650A1/de active Application Filing
- 2016-04-29 EP EP16722580.4A patent/EP3292195A1/de not_active Withdrawn
- 2016-04-29 MX MX2017014278A patent/MX2017014278A/es unknown
- 2016-04-29 KR KR1020177034919A patent/KR20180002783A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-04-29 CA CA2984981A patent/CA2984981A1/en not_active Abandoned
- 2016-04-29 BR BR112017023912-4A patent/BR112017023912A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-04-29 CN CN201680039860.3A patent/CN107995924B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2016-04-29 US US15/571,754 patent/US10696940B2/en active Active
- 2016-04-29 JP JP2017557944A patent/JP6794372B2/ja active Active
- 2016-05-04 AR ARP160101271A patent/AR104523A1/es active IP Right Grant
- 2016-05-05 TW TW105113911A patent/TWI696696B/zh not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-11-01 IL IL255383A patent/IL255383B/en unknown
- 2017-11-07 SA SA517390299A patent/SA517390299B1/ar unknown
- 2017-12-06 ZA ZA2017/08284A patent/ZA201708284B/en unknown
-
2018
- 2018-11-02 HK HK18114001.8A patent/HK1254902A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2016257253B2 (en) | 2020-06-18 |
| MX2017014278A (es) | 2018-03-07 |
| RU2721535C2 (ru) | 2020-05-19 |
| JP6794372B2 (ja) | 2020-12-02 |
| HK1254902A1 (zh) | 2019-08-02 |
| ZA201708284B (en) | 2021-05-26 |
| TWI696696B (zh) | 2020-06-21 |
| EP3292195A1 (de) | 2018-03-14 |
| US10696940B2 (en) | 2020-06-30 |
| IL255383A0 (en) | 2017-12-31 |
| AU2016257253A1 (en) | 2017-11-30 |
| CN107995924B (zh) | 2021-09-07 |
| JP2018518161A (ja) | 2018-07-12 |
| TW201706403A (zh) | 2017-02-16 |
| CA2984981A1 (en) | 2016-11-10 |
| CN107995924A (zh) | 2018-05-04 |
| US20180135006A1 (en) | 2018-05-17 |
| EP3015542A1 (de) | 2016-05-04 |
| AR104523A1 (es) | 2017-07-26 |
| RU2017142617A (ru) | 2019-06-10 |
| KR20180002783A (ko) | 2018-01-08 |
| IL255383B (en) | 2021-09-30 |
| BR112017023912A2 (pt) | 2018-07-17 |
| RU2017142617A3 (ar) | 2019-10-04 |
| SG11201709094WA (en) | 2017-12-28 |
| WO2016177650A1 (de) | 2016-11-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA517390299B1 (ar) | نظام عياري وطريقة للإنتاج المتواصل و/أو تحضير منتج بكيفية معقمة | |
| AU2016259745B2 (en) | Method for the continuous elution of a product from chromatography columns | |
| JP2018518161A5 (ar) | ||
| Kalyanpur | Downstream processing in the biotechnology industry | |
| EP3431173A1 (en) | Continuous manufacture of guidance molecule drug conjugates | |
| CN113105992B (zh) | 从消毒处理容器一体化连续分离流体流 | |
| US20190359930A1 (en) | Method for sampling fluid streams for monitoring contaminants in a continuous flow | |
| JP2018082987A (ja) | ウイルス不活化方法及びウイルス不活化装置 | |
| EP3141594A2 (en) | Method for sampling fluid streams for monitoring contaminants in a continuous flow | |
| US20190351091A1 (en) | Non-sterile waste removal from a sterile process | |
| KR20180033904A (ko) | 면역글로블린의 제조방법 | |
| JP2006522024A (ja) | 無菌様式での自然源からのタンパク質の単離 |