TW201843299A - 用於健康護理產品連續加工方法之除氣 - Google Patents

用於健康護理產品連續加工方法之除氣 Download PDF

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Abstract

本說明書中說明的內容係關一高密度薄膜模組作為病原體障礙以及至少一種高密度薄膜模組和/或至少一種奈米孔隙的薄膜模組用於健康護理產品連續加工方法、健康護理產品之連續降低病原體的模組加工方法之用途，其中至少一項高密度薄膜模組和/或至少一項奈米孔隙的薄膜模組被採用於除氣和/或消除流體流中的氣泡，其中使該流體流通過特徵在於使流體流從頂部流到底部的薄膜模組，以及包含至少一種高密度薄膜模組和/或至少一種奈米孔隙的薄膜模組之連續降低病原體的健康護理產品模組加工單元操作。

Description

用於健康護理產品連續加工方法之除氣
本案係關於用於健康護理產品連續加工方法之除氣。
傳統上健康護理產品如生物技術的蛋白質係以批次方式純化。因此，個別的生產週期係以批次方式處理並且在生產週期完成後的某個時點不連續地將產物完全移除掉。對新的生產週期而言，必須接著開始新的一批。因為這種批次方式的生產耗時、難以擴大規模且昂貴，因此探求製造健康護理產品如生物技術的蛋白質的新方法。因此，連續加工以生產治療用的蛋白質得到愈來愈多重視並且出現了實現真正連續系統的初解。
在兩種傳統的批次生產方法及連續生產方法中，被捕獲的氣體尤其是空氣形成氣泡可能會阻斷生產過程達到顯著程度。這情形是當氣泡可部分或完全阻擋流體流(包含所想要的產物)而使其無法通過單元操作如過濾和/或可防止正常執行某一單元操作如色層分析術達顯著的程度。此外，氣泡會對於感測器和色層分析法管柱造成誤差，主要原因是其使成分變乾燥和樣品內部氣泡會導致吸管吸取和取樣誤差。因此，在傳統的批次生產方法中，氣泡收集瓶(如Biorad氣泡收集瓶)被用於機械性地移除氣泡，亦即移除流體中的氣泡。然而，因為氣泡收集瓶的移動相含量需要固定監測，自動控制和操作此一氣泡收集瓶傾向有誤差、複雜且難以實行。
機械性移除流體中氣泡的另一選擇是：該氣體亦可藉著將流體除氣來移除，亦即藉著將流體中溶解的氣體移除掉。一種用於將連續生產法中之 流體流除氣的方法說明在EP3015542 A1。特定言之，EP3015542 A1說明一厭水性微過濾薄膜模組-例如真空操作的Membrana微模組之用途。與氣泡收集瓶相較，此一厭水性微過濾薄膜模組具有可被消毒且可用於連續方式的優點。此外，因為該厭水性微過濾薄膜模組不含移動相因此能輔助加工控制系統的控制。
然而，操作此種厭水性微過濾薄膜期間經常會發生液體突穿到真空一側上。這很可能破壞真空系統因而至少在理論上會使無菌性或至少該方法的之降低病原體狀態處於風險。在理想上應該符合健康護理權威設定之管制要求的方法中，此一風險必須被減到最小。
因此，吾人需要在連續降低病原體之方法中有最佳化的溶液氣泡去除和/或將流體流除氣以利加工且從而生產健康護理產品。
吾人首次驚奇地發現此項目的可藉使用高密度薄膜模組作為病原體障礙來達成。
因此，本發明的首要方面係關於高密度薄膜模組作為病原體障礙的用途。
本說明書中使用的「高密度薄膜模組」係指一包含至少一個分離層的薄膜模組，其特徵在於不具容許液體對流性質量傳遞通過該薄膜的孔隙。換言之，一高密度薄膜模組包含至少一個分離層，其不容許藉由流體大量移動之質量傳遞。
本說明書中使用的「病原體障礙」一詞係指一物質例如僅具有介在大約0.01μm和0.2μm之孔隙大小的薄膜。因為所有孔隙均0.2μm且該病原體障礙能防止微生物如細菌、古菌和原蟲通過達一程度使其容許生物負荷量受控制之連續加工進行超過24小時。
因為在操作期間不會發生液體突穿到真空一側上，所以有利於使高密度薄膜模組作為病原體障礙的用途，這是由於高密度薄膜模組不具容許液體通過的孔隙。因而，氣泡去除和/或除氣點上的加工液體滲漏進入真空系 統即非不可行也很難在生產期間消毒的這種風險被減至最小或被完全避免。
本發明的發明人已首度想出這種新穎用途。
本說明書中使用的「降低病原體的」一詞與「低生物負荷量」、「降低微生物的」和「降低病菌的」被交互使用，其指一種降低病原體數目的狀態，亦即每一面積或體積單位之病原體數目接近於零，這可利用適當之降低病菌的方法達成，其中這種降低病菌的方法可選自加瑪射線輻射、貝他射線輻射、高壓蒸氣滅菌、環氧乙烷(ETO)處理、臭氧處理、「原位蒸氣(SIP)法」和/或原位熱處理或消毒劑如1M NaOH處理。
此外，首次驚奇地發現到高密度薄膜模組和/或至少一項奈米孔隙的薄膜模組可被使用於健康護理產品的連續加工方法中。
該健康護理產品之加工被實行以便最終產生健康護理產品。因此該健康護理產品的加工與生產較好是在降低病原體的條件下實行。
本說明書中使用的「連續的」一詞係指一種用於實行至少兩項連續的方法步驟和/或單元操作的方法，其中上游步驟之出口流體流(流動流體)被運輸到下游步驟。在上游步驟完成之前下游步驟就開始對流體流加工。因此，從上游單元連續運輸或轉移液流到下游單元意指下游單元於上游單元停止運作前就已經在運作，亦即該兩單元被順序連接，同時對該流經兩者的流體流進行加工。
本說明書中使用的「流體流」或「流動流體」之詞係指連續的液體和/或氣體流動。該流體流或流動流體可包含產物。
本說明書中使用的「健康護理產品」一詞係指用於對病患診斷、治療或或護理，如指醫藥工業所生產的中間體或活性成分。
雖然可利用任何數目的高密度薄膜模組與任何數目的奈米孔隙或甚至厭水性微孔隙薄膜模組的組合在一連續降低病原體的健康護理產品加工方法中，但是熟習本技藝者可鑑認出可能適合只採用高密度薄膜模組或只採用奈米孔隙的薄膜模組或只採用厭水性微孔隙薄膜模組的情況，使用在連續降低病原體的健康護理產品加工方法中。
在本說明書中說明之高密度薄膜模組和/或該奈米孔隙的薄膜模組用途的一項具體實例中，該健康護理產品本身就是或包含致使一項選自包括之胜肽、蛋白質、小分子藥物、核酸之群組的成分。
本說明書中使用的「胜肽」一詞係指長度相當短的胺基酸聚合物(例如少於50個胺基酸)。該聚合物可為直鏈或分支的，其可包括經修飾的胺基酸，且其可被非胺基酸介入。該詞意涵蓋已經被修改過的胺基酸聚合物；例如被二硫鍵形成、糖基化、脂化、乙醯化、磷酸化修改過，或任何其他處理一如與以下的例如但不限於：螢光標記物、顆粒、生物素、珠子、蛋白質、放射性標記物、化學發光標籤、生物發光標記物等標記成分連接。
本說明書中使用的「蛋白質」一詞係指胺基酸的多肽。該詞涵蓋可能為完整長度、野生型的蛋白質或其片段。該蛋白質可為人類的、非人類的，且可為人造的或化學模仿對應之天然胺基酸，以及天然胺基酸聚合物(複數)和天然的胺基酸聚合物(單數)。
較佳是該蛋白質為治療用蛋白質。
本說明書中使用的「治療用蛋白質」一詞係指可被施用於生物體以誘發該生物體之組織、器官或系統的生物或醫學反應之蛋白質。
甚至更佳是該蛋白質為一抗體。
「抗體」一詞用於本說明書中係指結合蛋白質如免疫球蛋白或依免疫球蛋白之具免疫活性的部分，亦即一包含抗原結合部位的分子。
本說明書中使用的「小分子藥物」一詞係指能幫助調控生物過程之低分子量(<900道爾吞)化合物。
本說明書中使用的「核酸」一詞係指去氧核糖核酸或核糖核酸及其呈單股或雙股形式的聚合物。除非有特定的限制，否則該詞涵蓋包含天然核酸類似物的核酸，其具有相似於所論及之核酸的結核性質且以相似於天然核酸的方式被代謝。除非另有指明，否則某一特別的核酸序列也暗示性的涵蓋其經保守修飾的變異體(例如簡併的密碼子取代)和互補序列以及明確指出的序列。
至少一項高密度薄膜模組和/或至少一項奈米孔隙的薄膜模組可用於連續降低病原體的健康護理產品加工方法中的這個發現令人驚奇，因為至今尚無任何薄膜模組或例外情形下有厭水性微孔隙薄膜模組被使用在連續降低病原體之健康護理產品的生產過程。
此外，孔隙薄膜模組與如本說明書中說明方式使用之高密度薄膜模組相異之處在於該孔隙薄膜模組包含至少一項有孔隙的分離層，容許液體通過薄膜之對流性質量傳遞，亦即容許流體濕潤該孔隙。
本說明書中使用的「奈米孔隙」一詞係指具有孔隙大小介在0.01μm和0.2μm之間的材料。
本說明書中使用的「微孔隙的」一詞係指包含具有孔隙直徑>0.3μm且<2μm之材料和/或指包含具有小於30μm大小之孔隙的材料。微孔隙薄膜的實例為使用於EP3015542 A1的厭水性微過濾薄膜。
在一項本說明書中說明的高密度薄膜模組和/或奈米孔隙的薄膜模組之用途的實施例中，該高密度薄膜模組和/或該奈米孔隙的薄膜模組是利用真空操作的。
在一項本說明書中說明的高密度薄膜模組和/或奈米孔隙的薄膜模組用途的實施例中，該高密度薄膜模組和/或該奈米孔隙的薄膜模組被用作除氣裝置和作為病原體障礙。
本說明書中使用的「除氣裝置」或「除氣」係指一種從液體中移除溶解之氣體的裝置或方法。換言之，緊接在除氣之後較少氣體會存在於該流體中。
本說明書中使用的「去除氣泡」或「氣泡去除裝置」係指防止氣泡與流體流一起流動的方法或裝置。換言之，緊接在去除氣泡之後較少氣泡會存在於該流體流中，但是該流體流整體所溶解的氣體含量並未改變。
在一項如本說明書說明之高密度薄膜模組用途的實施例中，該高密度薄膜模組可使溶解的氣體滲透但對液體中的氣泡僅有受限的可滲透性。
在一項如本說明書說明之高密度薄膜模組用途的較佳實施例中，該薄膜模組包含極度/超厭水性聚烯烴。
在一項尤佳的實施例中，該高密度薄膜模組是超厭水性®1x3薄膜模組收縮物的G681W薄膜模組。
在一項本說明書中說明的高密度薄膜模組和/或奈米孔隙的薄膜模組用途的實施例中，該高密度薄膜模組和/或該奈米孔隙的薄膜模組被放在該流體流中且使該流體流通過特徵為流體流從頂部通過高密度薄膜至底部的薄膜模組，從而使該高密度薄膜模組作用為除氣裝置和作為病原體障礙以及作為因重力去除氣泡的裝置。
雖然僅只是將高密度薄膜模組連接到流體流的流動途徑來使用高密度薄膜模組作為病原體障礙，吾人卻未預期地發現流體流中的氣泡不再如同先前使用微孔隙薄膜模組的情形一般通過高密度薄膜模組。
令人驚奇的是發現，若流體流經高密度薄膜從頂部流到底部，則高密度薄膜模組仍可被用作為除氣裝置和去除氣泡裝置。
這樣從頂部流到底部是有利的，因為它會造成氣泡相對於流體流因重力而逆流升起，且因而上游在連續生產過程中的流體流會被導引至下游緊接的單元操作。因而以此方式位於流體流中的高密度薄膜模組和/或奈米孔隙的薄膜模組會因重力導致氣泡從流體流中被分離出來。因此，從頂部至底部通過輔助流體流去除氣泡。
因此，高密度薄膜模組和/或奈米孔隙的薄膜模組可作為去除氣泡裝置，若是流體流由頂部到底部通過它，則如以上說明的一因重力造成氣泡相對於流體劉逆流升起且因此將氣泡從流體流中分離出來。換言之，在高密度薄膜模組和/或該奈米孔隙的薄膜模組中之相界限介面中，氣泡從流體流中被分出來。因而高密度薄膜模組和/或該奈米孔隙的薄膜模組作為氣體液體分離器，物理性地將氣泡從向下流動的流體流中被分離出來。
只要流體流速度和因而氣泡量不要超過除氣裝置的容量，例如通過該高密度薄膜的氣體比率，則此方法作用得特別好。只要流體流速度和從而氣泡量在除氣裝置的容量範圍內，則所有氣泡都會在界限介面被分離出來。
應注意的是藉由該流體流氣泡的去除，流體流中之所有氣體的所有氣 泡都同等的移被除。
此外使流體流由頂部至底部通過會使氣泡可能自由通過高密度薄膜模組或奈米孔隙薄膜的風險縮減。理論上這種風險是由於高密度薄膜模組或奈米孔隙的薄膜模組具低特定性的除氣比率的事實。因此，為克服這種氣泡自由通過的風險，若該流體流是從底部到頂部通過該高密度薄膜模組或奈米孔隙薄膜則必須採用非常大的高密度薄膜模組或非常大的奈米孔隙薄膜。然而，藉著使流體流從頂部到底部通過該高密度薄膜模組或奈米孔隙的薄膜模組，可使流體流經控制地去除氣泡。
較好是本說明書中說明的高密度薄膜模組作為除氣裝置、作為去除氣泡裝置和作為病原體障礙。此項實施例具有的優點是，其代表尤其在需要連續降低病原體之健康護理產品的加工方法中之消毒的或降低病原體的條件下將液流去除氣泡和除氣的最佳化解決方法。
較好是本說明書中說明的高密度薄膜模組和/或奈米孔隙薄膜模組作為除氣裝置、作為去除氣泡裝置、作為病原體障礙和作為氣體液體分離器。
若使用真空操作該高密度薄膜模組和/或奈米孔隙的薄膜模組，則此薄膜模組較好是包括由該通常包含有產物的流體流的流體所形成的氣相和液相。換言之，氣體可從氣相和從液相兩者以真空方向通過該高密度的和/或奈米孔隙的薄膜模組。在此設置中使用真空的影響是該高密度和/或奈米孔隙的薄膜模組中氣體移除比率在氣相中比在液相中較大，其中在液相會產生另外的質量傳遞阻力。然而，儘管該阻力，真空方向之氣體移除也會從液相發生，因為在液相之中和在該高密度和/或奈米孔隙薄膜之真空一側溶解的氣體之分壓差異。總之，在此一設置中氣體可以真空方向從氣相和從液相通過該高密度和/或奈米孔隙薄膜。此外，在該高密度和/或奈米孔隙薄膜的非真空側，氣體從氣泡被溶解到液相中。然後此溶解的氣體可通過薄膜擴散出去。
較好是若該薄膜模組是高密度薄膜模組且利用真空操作，則薄膜模組中的液體含量係藉由氣體擴散通過該高密度薄膜來控制。
換言之，薄膜模組中氣相和液體含量的比率保持在預先測定的水平，吾人藉著控制其真空強度和/或流體流的速度一以及從而如以上所提過之氣 泡量一來控制從氣相透過高密度薄膜之氣體擴散。
這樣做具有的好處是其容許可信任和健全的控制薄膜模組的流體含量。
在一使用真空之高密度薄膜模組和/或該奈米孔隙的薄膜模組的較佳操作實施例中，高密度薄膜模組和/或該奈米孔隙的薄膜模組是利用真空幫浦操作的。
在一如本說明書中說明之高密度薄膜模組和/或奈米孔隙的薄膜模組用途的實施例中，高密度薄膜模組和/或該奈米孔隙的薄膜模組是利用真空幫浦操作的且該幫浦是利用液體收集瓶加以保護的。
一液體收集瓶的實施例是一具有可移除帽蓋的玻璃瓶。該真空管系統可經該帽蓋連接，亦即經由兩根管子。因其經由一條管子施加真空，因此耗盡瓶中的空氣且並且誘導另一管內真空。顯然的，任何意外經一根連結至加工系統的管子所攜載的水可被捕獲至該玻璃瓶中，而不被攜載至另一管子或幫浦中。
在一如本說明書中說明之高密度薄膜模組和/或奈米孔隙的薄膜模組用途的實施例中，該高密度薄膜模組是以加工控制系統控制的。
使用加工控制系統具有使該連續降低病原體之健康護理產品加工方法自動化的效果。而自動化能輔助有效率、安全、可信賴、標準化的生產過程的設置，產出高品質的產品。
本說明書中使用的「加工控制」一詞係指一系統及監測製造環境以及根據使用者所給的多個設定點以電子控制該加工或製造液流之系統裝置。
尤其此加工控制系統可監測性能的數據，如操作該高密度薄膜的真空幫浦之幫浦速率。該性能數據的偏差可指示出滲漏，因而容許早期關閉系統以使汙染風險減至最小。例如監測真空幫浦的轉速和將幫浦設定為運輸25毫巴。若有滲漏發生則該轉速增加，因為幫浦要抽吸更多以達運輸設定的25毫巴。此一加工控制系統亦可監測高密度薄膜模組的性能。例如，可在高密度薄膜模組的下游使用一氣泡偵測器。若有氣泡被偵測到，則加工控制系統可停止加工流和/或使加工流改道而使得下游之重要的單元操作不 會受氣泡影響。
因而在一實施例中，在高密度薄膜模組和/或該奈米孔隙的薄膜模組的下游裝置一氣泡偵測器。
此外，在同樣的和另一實施例中，監測該真空幫浦的速度以探知可能的滲漏。
在一項如本說明書中說明之高密度薄膜模組和/或奈米孔隙的薄膜模組用途的實施例中，高密度薄膜模組和/或該奈米孔隙的薄膜模組被放在流經選自以下單元操作中至少一項的流體流中：
˙細胞分離機
˙濃縮用超過濾單元
˙在循環迴路
˙用於緩衝或介質交換，較好是能濃縮例如超過濾的單元
˙降低生物負荷量，較好是具有消毒濾器
˙捕獲用色層分析術
˙病毒去活化，例如盤繞式變流器(coiled flow inverter)，亦即阻抗時間模組。
˙色層分析術之中度和精密純化，例如離子交換、混合模式、厭水性交互作用、SEC色層分析術
˙均質化迴路
˙病毒過濾
˙用於加工分析如pH、導電度、流速測量的貫流(flow)分析池
˙加工處理中之樣品取樣埠
在一如本說明書中說明的高密度薄膜模組和/或該奈米孔隙的薄膜模組用途之具體實例中，該高密度薄膜模組和/或該奈米孔隙的薄膜模組被放在流體流中，其係選自包含輔助流體如校正用緩衝液、清潔液、pH和導電性試劑、賦形劑或包含產物的流體流之群組。
本說明書中使用的「單元」或「單元操作」一詞係指在一健康護理產 品之生產方法中表現一項加工步驟的裝置，和指該特定裝置所表現的加工過程。換言之，為了提供健康護理產品，包含健康護理產品的流體流必須流經數個單元操作，直到產物具有所需的特徵和/或所需的純度。
在一如本說明書中說明之高密度薄膜模組和/或奈米孔隙的薄膜模組的較佳實例中，該連續、降低病原體之健康護理產品的生產方法是連續、降低病原體之治療用蛋白質(例如抗體)之生產方法。
在一如本說明書中說明之高密度薄膜模組和/或奈米孔隙的薄膜模組的較佳實例中，該連續、降低病原體之健康護理產品的生產方法使用可丟棄的物件。
本說明書中使用的「可丟棄物件」一詞係指與液流接觸的個別成分，尤其是設備、容器、濾器和連接元件適合一次使用接著就丟棄，其中這些容器可用塑膠和金屬兩者製作。在本發明的範疇之中，該用詞包括可丟棄之物件如根據本發明之方法僅使用一次且在該方法中不再被使用之不銹鋼製作的物件。這些可丟棄物件，例如那些以不鏽鋼製作者也在本發明的範疇中指明為「被用做可丟棄物件」之物品。然後此種被用過的可丟棄物件亦可在根據本發明的方法中被指明為「可丟棄的」或「單次使用的」物件(「SU技術」)。以此方式，根據本發明之方法與模組系統之降低病原體的情形會改進更多。
驚奇地發現到採用可丟棄的管子/可丟棄的配管，尤其是可焊接的配管需要將流體流除氣和/或消除氣泡。不希望受限於理論，這項發現被認為是因為空氣以較期望更高和/或更快的速度進入可焊接配管，而目前的技藝水平對此洞見尚無人提出主張。
本說明書中使用的「可焊接配管」一詞係指從塑膠製造的管子和配管，例如包括矽膠。可焊接的配管的實例為似矽膠的配管以及包含矽化合物的配管，例如：Pharmed BPT、Cflex Sanipure配管和PVC配管。
因而使用高密度薄膜和/或奈米孔隙薄膜尤其有利於採用可丟棄物件之連續、降低病原體之健康護理產品的生產方法。
在如本說明書中說明之高密度薄膜模組和/或奈米孔隙薄膜模組用途的 一項較佳實施例中，該連續、降低病原體之健康護理產品的生產方法是模組的。
本說明書中使用的「模組的」一詞係指個別之單元操作可以分開之不連接的模組來進行，其中該模組是預先配置的、降低微生物且密閉，並可用各種組合交互連接的。
本說明書中使用的「密閉的」一詞係指所說明的方法係以流體流未接觸到室內環境的方式操作。材料、物品、緩衝液等等可從外部添加，然而其中此項添加係以避免流體流與室內環境接觸的的方式進行。
本說明書中使用的「密閉的」一詞係指「功能上封閉」以及「關閉的」兩種意義。
詳細地說，一家密閉生產的工廠(加工系統process system)經設計與操作使得產物從不接觸到周圍環境。把東西添加到密閉系統和從系統中取出東西必須要以完全密閉的方式來進行。消毒濾器可被用於提供防止環境中之汙染物的有效障礙。「功能上封閉」一詞係指一項可能開放的過程，然而其被適用於或與加工需求一致的清潔、衛生處理和/或消毒，無論是消毒、無菌或低生物負荷量/低病原體的方式「被提供封閉」。這些系統應在系統內部進行生產期間保持密閉。實例包括介在使用之間可能為CIP’d和SIP’d的加工容器。為消毒的系統如色層分析術或某些過濾系統可被以低生物負荷量/低病原體操作提供封閉，若在某一系統設置期間進行正確的測量。
在一項如本說明書中說明之高密度薄膜模組和/或奈米孔隙的薄膜模組用途的實施例中，該高密度薄膜模組和/或該奈米孔隙的薄膜模組在該流體流進入單元操作和/或通過選自包括細胞分離器、色層分析術、取樣位置、用於濃縮、透析過濾、透析、過濾、再循環迴路的單元，用於緩衝或介質交換，較好是能濃縮例如超過濾的單元，病毒去活性單元，例如一盤繞式變流器，亦即阻抗時間模組和/或均質化迴路之前，就被放在流體流中。
傳統上，治療用蛋白質如抗體係以批次方式純化。意思是個別生產週期以批次且不連續的方式處理，其產物在生產週期完成以後全部被移出。對於新的生產週期而言，必須要開始新的一批生產。
在這種批次的方法中，包含所想要之產物的流體流在其進入色層分析裝置之前要被除氣。
目前令人驚奇的是發現在一生產健康護理產品的連續方法/過程之中，在流體流進入色層分析裝置前不僅將含有所想要產物的流體流之氣泡去除而且更頻繁的將氣泡去除是有利的。不希望受限於這項理論，吾人目前相信更頻繁去除氣泡的需求--撇開以上提到空氣以較吾人期望更快/更高速進入可丟棄的配管之外--係源自用於生產健康護理產品之連續方法/過程的充氣貯存袋，這可以解釋不同的單元操作在加工流體流時具有不同的速度。此種飽和作用導致氣體形成氣泡會從而引起健康護理產品的沉澱。此外，氣泡行程會降低論及之單元操作的效率並且阻礙或改變流體流的連續流動，這可能會改變包含所想要產物之流體流的阻抗時間表現。這項改變會影響代表性的取樣。因此氣泡形成在包括：再循環迴路之單元操作，例如：超過濾、過濾、停駐時間模組、均質化步驟和空心纖維模組之前和/或其中尤其重要。
典型的，吾人採用數個高密度薄膜和/或奈米孔隙薄膜在一連續、降低病原體之健康護理產品的生產方法中。替代在所有重要的位置僅採用高密度薄膜和/或奈米孔隙薄膜，吾人可合理地採用氣泡-點>3巴的微孔厭水性薄膜或氣泡-點>3巴的厭水性超過濾薄膜。換言之，用於生產本說明書中說明的健康護理產品的連續方法/過程可利用一高密度薄膜和/或奈米孔隙和厭水性微孔隙的薄膜。
然而，熟習本技藝者可對情況加以鑑認，在連續、降低病原體之健康護理產品的生產方法中可能適合僅採用高密度薄膜或僅採用奈米孔隙薄膜或僅採用厭水性微孔隙薄膜。
本說明書中使用的「氣泡點」一詞係指加工液體可進入該孔隙且因而置換孔隙中之氣體的壓力。
本發明的另一方面係關用於健康護理產品之降低病原體的模組連續加工方法，其中至少一項高密度薄膜模組和/或至少一項奈米孔隙的薄膜模組被採用於流體流的除氣和/或消除氣泡，其中該流體流通過薄膜模組之特徵 在於該流體流是以從頂部到底部的方式通過高密度薄膜。
此種方法是有好處的，因為其能防止氣泡進入單元操作，保持對環境的病原體障礙，並且可能導致微生物回長之意外滲漏風險被減至最小。
在該用於健康護理產品之降低病原體的模組連續加工方法的較佳實施例中，薄膜模組是一高密度薄膜模組且該薄膜模組中液體含量是以氣體通過高密度薄膜之擴散作用來控制。
本發明尚還有一方面係關包含至少一項高密度薄膜模組和/或至少一項奈米孔隙的薄膜模組之連續降低病原體的健康護理產品模組加工單元操作。
該單元操作較好是選自以下群組：
˙細胞分離機
˙用於緩衝或介質交換，較好是能濃縮例如超過濾的單元
˙降低生物負荷量，較好是具有消毒濾器
˙捕獲用色層分析術
˙病毒去活化，例如盤繞式變流器，亦即阻抗時間模組
˙色層分析術之中度和精密純化，例如陰離子交換色層分析術
˙降低生物負荷量，較好是用消毒濾器
˙均質化迴路
˙病毒過濾
1‧‧‧貯槽
2‧‧‧幫浦
3‧‧‧壓力感測器
4，5‧‧‧厭水性微過濾薄膜
6‧‧‧單元操作
7‧‧‧感測器
8‧‧‧真空幫浦
9‧‧‧配管
10，11‧‧‧無菌的連接器
12‧‧‧高密度薄膜
12a，12c，12d，12e‧‧‧高密度薄膜
13‧‧‧介面
14‧‧‧包含產物之流體流
15‧‧‧色層分析裝置
16‧‧‧色層分析緩衝液
17‧‧‧氣泡感測器
18‧‧‧超過濾裝置
19‧‧‧透析過濾單元
20‧‧‧緩衝液
21‧‧‧感測器
22‧‧‧加工控制系統
23‧‧‧中央真空配管
24‧‧‧真空幫浦
圖1顯示用於在連續降低病原體以生產治療用蛋白質的方法中操作本技藝中已知之厭水性微過濾薄膜之降低病原體方法之示意圖。
用一具有壓力感測器(3)的幫浦(2)將被氣體飽和的流體從貯槽(1)中推送出來，且用厭水性微過濾薄膜(4)將該流體除氣。該流體流入單元操作(6)，其對於氣泡存在很敏感。真空幫浦(8)被用於在厭水性微過濾薄膜(4)下除氣。消毒的厭水性微過濾薄膜(5)能確保降低病原體的狀態。在操作期間，由真空幫浦(8)產生的壓力[以感測器(7)測量]不能超過水的分壓，否則會發生薄膜的水 蒸餾。薄膜(4)和薄膜(5)係藉由抗真空的矽膠配管連接。在操作期間，必須對壓力感測器(3)進行監測以確保厭水性微過濾薄膜(4)的氣泡點不超過，否則該濾器的孔隙會被弄濕，這可能導致微生物回長，因而破壞病原體降低的狀態。在確認降低病原體狀態時，若真空區的濾器須被置換，則必須進行以下程序。因為配管(9)不能被焊接，因此必須採用無菌的連接器(10)、(11)。在此實例中，該無菌連接器(11)在真空一側作為置換連接用於包含厭水性微過濾薄膜(4)和(5)以及配管(9)的置換組合。
圖2顯示一高密度薄膜模組的示意圖，其在連續降低病原體的方法中被用作為去除氣泡、裝置除氣裝置和作為病原體障礙以供生產治療用蛋白質。
以幫浦(2)將氣體飽和的流體流從貯槽(1)推送出來並利用一包含高密度薄膜(12)的薄膜模組除氣和去除氣泡。該除氣和去除氣泡的流體流往下游流動進入一對於氣泡存在敏感的單元操作(6)。將真空幫浦(8)連接至包含高密度薄膜(12)的薄膜模組。該高密度薄膜(12)作用為病原體障礙。在操作期間，由感應器(7)測量到的真空幫浦(8)所產生的壓力理想上不要超過水的分壓，否則會發生薄膜的水蒸餾。此外，在操作期間，包含產物的流體流會從頂部至底部通過包含高密度薄膜(12)的薄膜模組，在包含高密度薄膜(12)的薄膜模組的流體流(液體)和氣相之間形成相邊界之介面(13)。因而，包含高密度薄膜(12)的薄膜模組包括一預先測定過含量的流體流(液體)以及預先測定過的氣體體積。從頂部流到底部能確保氣泡因重力與液流逆向升起，離開往下游通到單元操作(6)的流體流。因為真空幫浦(8)所產生的真空，此種被分開的氣體滲透高密度薄膜，在包含高密度薄膜(12)的薄膜模組中造成經控制的氣相和液相比率，亦即氣相/液相的高度經控制。因為液相中的溶解氣體和高密度薄膜之真空一側的分壓差異，除了在相邊界介面去除氣泡和使氣體朝真空方向轉移通過薄膜以外，亦使相邊界介面(13)下方液流除氣。
而且在包含高密度薄膜(12)的薄膜模組中之高密度薄膜亦作為病原體的障礙。
為了確保氣泡不存在於離開包含高密度薄膜(12)的薄膜模組的液流，因此採用氣泡偵測器(4)。這些對於熟習本技藝者例如從色層分析術裝置的使用開 始是熟習的。此種氣泡偵測器之一實例是超音波感測器，其可利用加工控制系統進行監測。若該加工控制系統偵測到不正常一例如幫浦的轉速高過其應有或是偵測器(4)測量到氣泡，則可立即將幫浦(2)關掉或可藉著另一配管(未描繪出)將流體流導向廢液棄置處。若該高密度薄膜(12)的性能降低，其可藉無菌焊接將其置換。
圖3顯示一如何在連續降低病原體的方法中使用高密度薄膜模組進行除氣和去除氣泡以供生產治療用蛋白質的示意圖。
此工作期間的目標是要確保不含氣泡，儘可能在各個部位都是除氣、降低病原體的狀態。
藉包含高密度薄膜(12a)的薄膜模組將包含產物的流體流(14)去除氣泡和除氣並導入色層分析裝置(15)。色層分析緩衝液(16)也藉由包含高密度薄膜(12b)的薄膜模組去除氣泡和除氣。去除氣泡和除氣能確保沒有氣泡影響該色層分析裝置的性能。離開色層分析裝置的流體流經由包含高密度薄膜(12c)的薄膜模組流至下一單元操作，例如一個具有在循環線路的超過濾裝置(18)。因為氣泡很可能例如藉著沉澱產物破壞流體流中的產物，因此在此位置採用一個用來偵測氣泡的氣泡感測器(17)。接著離開單元操作(18)的流體流藉由包含高密度薄膜(12d)的薄膜模組去除氣泡和除氣且流入單元操作(19)，例如透析過濾單元。此外用於透析過濾單元(19)的緩衝液(20)必須藉由包含高密度薄膜(12e)的薄膜模組去除氣泡和除氣。較好是藉由中央真空配管(23)和真空幫浦(24)來提供真空。真空一側的壓力是利用感測器(21)測量的。該壓力可局部調節或藉由加工控制系統(22)調節。加工控制系統(PLS)(22)監測感測器(17)中的變化，亦即氣泡突穿通道。此種突穿會帶來病原體進入流體流和/或氣泡形成的潛在風險，這會影響單元操作的表現和/或破壞包含在該流體流中的產物。因此，若是一潛在突破被加工控制系統偵測到，該系統可引起單一單元操作或整個生產過程暫停，因為損壞的零件可能要更換。
圖4示意地描繪出在正常操作模式中真空幫浦的控制表現和滲漏發生狀況下轉速之增加，若數值增加到以上預先測出的閾值以上則會導致加工 步驟被延宕。
實例1
在本實例中，使用3M公司出品的G681W模組作為高密度薄膜。為了測試最大的除氣速率，因此將該模組經由一淨空的3.2毫米cflex配管連接到含水的貯存容器中。封閉該模組的出口並將該真空出口連接至一壓力為25毫巴的真空幫浦。該淨空模組的最大除氣速率是0.5ml/min。該流體(亦即水)從底部至頂部通過該模組。幫浦速率20ml/min時，該模組入口處即便偶爾發生的氣泡都無法從流體流被分開。
實例2
在連續降低病原體以供生產單株抗體的方法和用於此項生產的系統中，分別使用之高密度薄膜模組在本情形之中為3M公司出品的G681W模組。該模組在經由環氧乙烷處理予以裝設前先消毒並將之藉由無菌連接器或焊接連接到生產系統。流體流和緩衝溶液的流速分別在0-30ml/min之間改變。進入G681W模組的流動是經一根4.8mm Cflex配管。流動方向是從頂部至底部。該模組的真空一側藉一內徑6毫米的收集配管與真空幫浦連接。所採用的真空幫浦是具真空控制器CVC3000的Vacuubrand MD4CNT Vario。真空設點為25毫巴且幫浦開始運作時該點為50毫巴。幫浦壓力和轉速被傳送到西門子(Siemens)出品的加工控制系統PCS-7。若超過閾值則延宕加工步驟的轉速。
在生產方法中於以下位置裝配G681W模組：利用購自Pall公司的BioSMB裝置進行蛋白質A色層分析術。對此單元操作而言，將G681模組直接裝配到幫浦抽吸側前方。在本實例中，對緩衝液裝配五個G681W模組，而對進入的液流裝配一個。此外，在流經模式中亦在購自Pall公司的BioSMB裝置上進行兩個色層分析分析(亦即精製)步驟。對此單元操作而言，再度將G681W模組直接裝配到幫浦抽吸側前方。在此情 形中，對緩衝液裝配三個G681W模組，而對進入的液流裝配兩個。在緊接的單元操作中-在本說明書是連續超過濾，以原水進料量約等於淡水產出量(feed and bleed)的模式進行濃縮步驟。
將一G681模組直接裝配到蠕動幫浦的抽吸側前方幫浦以供進料流入。連續超過濾之後，使用Gambro 2H透析模組將該流體流以連續逆流透析過濾法(diafiltration)再加工。在此單元操作中，將一G681模組直接裝配到蠕動幫浦的抽吸側前方以供進料流入。

Claims (13)

  1. 一種高密度薄膜模組作為病原體障礙的用途。
  2. 一種至少一種高密度薄膜模組和/或至少一種奈米孔隙的薄膜模組用於健康護理產品之連續加工方法的用途。
  3. 根據請求項2的用途，其中該薄膜模組是高密度薄膜模組且該高密度薄膜模組是利用真空操作的。
  4. 根據請求項3的用途，其中該高密度薄膜模組被放在流體流中且使該流體流通過薄膜模組，特徵在於該流體流通過高密度薄膜模組是從頂部流至底部，從而使該高密度薄膜模組作為除氣裝置以及作為病原體障礙以及因重力作為去除氣泡的裝置。
  5. 根據請求項4的用途，其中高密度薄膜模組中的液體含量係以氣體擴散通過高密度薄膜來控制。
  6. 根據請求項4-5的用途，其中該真空是利用真空幫浦產生的且該幫浦係用液體捕獲器加以保護。
  7. 根據請求項2-6的用途，其中該高密度薄膜模組和/或該奈米孔隙的薄膜模組係藉加工控制系統控制。
  8. 根據請求項2-7的用途，其中氣泡偵測器被裝在高密度薄膜模組和/或該奈米孔隙的薄膜模組下游處。
  9. 根據請求項2-8的用途，其中監測該真空幫浦的速度以偵測可能發生的滲漏。
  10. 根據請求項2-9的用途，其中該高密度薄膜模組和/或該奈米孔隙的薄膜模組被放在流體流中，然後使該流體流進入單元操作和/或通過選自以下群組之確認點，包括：用於濃縮的超過濾單元、再循環迴路、用於緩衝液或介質交換而較好是具有濃縮例如超過濾作用的單元、較好是具有消毒過濾器的生物負荷量降低裝置、捕獲用的色層分析術、病毒去活性、色層分析術的中度和精密純化，例如：離子交換、混合型式、厭水性交互作用、SEC色層分析術、均質化迴路、病毒過濾、用 於加工分析如pH、導電度、流速測量的貫流分析池、加工處理中之樣品取樣埠。
  11. 一種用於健康護理產品之降低病原體的模組連續加工方法，其中至少一種高密度薄膜模組和/或至少一種奈米孔隙的薄膜模組被採用於流體流之除氣和/或消除氣泡，其中使該流體流通過薄膜模組而特徵在於使流體流從該薄膜模組的頂部流到底部。
  12. 根據請求項11的方法，其中該薄膜模組為高密度薄膜模組且該薄膜模組中的液體含量係藉由氣體擴散通過該高密度薄膜來控制。
  13. 一種用於健康護理產品之降低病原體的模組連續加工的單元操作，其包含至少一項高密度薄膜模組和/或至少一項奈米孔隙的薄膜模組。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11085905B2 (en) * 2018-06-12 2021-08-10 Waters Technologies Corporation Techniques for monitoring chromatographic fluid flows
US11534701B2 (en) 2018-11-28 2022-12-27 Idex Health & Science, Llc Fluid degassing control system
US20220288290A1 (en) * 2021-03-09 2022-09-15 Fresenius Medical Care Holdings, Inc. Medical Fluid Cassette Leak Detection Methods And Devices
EP4331626A1 (en) * 2022-09-02 2024-03-06 Getinge Sterilization AB A method of controlling a steam sterilizer system

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH051964A (ja) * 1991-06-24 1993-01-08 Mitsubishi Electric Corp 真空リークテスト装置
US5591344A (en) * 1995-02-13 1997-01-07 Aksys, Ltd. Hot water disinfection of dialysis machines, including the extracorporeal circuit thereof
DE19905645C1 (de) * 1999-02-11 2000-10-26 Sartorius Gmbh Filteraufsatz zur Vakuumfiltration
AU2000278642A1 (en) * 2000-10-05 2002-04-15 Miller Brewing Company Method of removing carbon dioxide from fermenting medium using a polymeric membrane
US8070859B2 (en) * 2004-02-25 2011-12-06 Membrane Technology And Research, Inc. Method for producing a non-porous membrane
CN101500692B (zh) * 2005-07-13 2012-05-23 雷奥戴纳有限公司 集成的脱气和脱泡装置
DE102006007868A1 (de) * 2006-02-17 2007-08-30 Boehringer Ingelheim Microparts Gmbh Membranaufbau zur Gasabscheidung, Entgasungsvorrichtung mit einem derartigen Membranaufbau sowie Verfahren zur Herstellung
US7641795B2 (en) * 2006-06-05 2010-01-05 Celgard Llc Membrane contactor
US8567239B2 (en) * 2011-06-16 2013-10-29 Ford Global Technologies, Llc Method and system for determining vacuum leaks
US9120580B2 (en) * 2011-08-31 2015-09-01 United Technologies Corporation Ejector-driven fuel stabilization system
SG11201503712TA (en) * 2012-12-03 2015-06-29 Emd Millipore Corp Methods and devices used for redundant sterile filtration
US9072987B2 (en) * 2013-03-15 2015-07-07 Gas Technology Institute Method and apparatus for desorption using a microporous membrane operated in wetted mode
US9403121B2 (en) * 2013-06-06 2016-08-02 Idex Health & Science, Llc Carbon nanotube composite membrane
CA2891161A1 (en) * 2014-05-28 2015-11-28 Chemetics Inc. Membrane separation at high temperature differential
DE112015004556T5 (de) * 2014-10-28 2017-08-03 Idex Health & Science, Llc Seitliche Hüllenentgasung mit axialer Durchleitung
US9452251B2 (en) * 2014-12-10 2016-09-27 Medtronic, Inc. Degassing membrane for dialysis
WO2016117565A1 (ja) * 2015-01-19 2016-07-28 旭化成メディカル株式会社 多孔質中空糸濾過膜
EP3015542A1 (de) 2015-05-07 2016-05-04 Bayer Technology Services GmbH Modulare anlage und verfahren zur kontinuierlichen, keimreduzierten produktion und/oder aufbereitung eines produktes
US10143942B2 (en) * 2015-08-28 2018-12-04 Idex Health & Science Llc Membrane gas/liquid contactor
DE102015014496A1 (de) * 2015-11-10 2017-05-11 Hydac Technology Gmbh Entgasungsvorrichtung
KR102162717B1 (ko) * 2016-06-30 2020-10-07 디아이씨 가부시끼가이샤 중공사 탈기 모듈 및 당해 중공사 탈기 모듈을 이용해서 액체를 탈기하는 방법
FI20166042L (fi) * 2016-12-29 2018-06-30 Janesko Oy Kalvo ja menetelmä kalvon valmistamiseksi

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KR20190113835A (ko) 2019-10-08
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WO2018151855A1 (en) 2018-08-23

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