BR112019017082A2

BR112019017082A2 - desgaseificação nos métodos para processamento contínuo de um produto para cuidado da saúde

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Publication number: BR112019017082A2
Application number: BR112019017082A
Authority: BR
Inventors: Lobedann Martin; Schwan Peter
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 2017-02-17
Filing date: 2018-02-16
Publication date: 2020-04-07
Also published as: AU2018221143A1; US20200038778A1; CN110267724A; JP2020507333A; WO2018151855A1; SG11201906766TA; CA3053642A1; MX2019009833A; IL268273A; RU2019129076A; EP3582871A1; TW201843299A; KR20190113835A

Abstract

desgaseificação nos métodos para processamento contínuo de um produto para cuidado da saúde. o que é descrito aqui se refere ao uso de um módulo de membrana densa como barreira patogênica, bem como o uso de pelo menos um módulo de membrana densa e/ou pelo menos um módulo de membrana nanoporosa em um método para o processamento contínuo de um produto para cuidado da saúde, um método para o processamento contínuo, reduzido por patógeno, modular de um produto para cuidado da saúde, em que pelo menos um módulo de membrana densa e/ou pelo menos um módulo de membrana nanoporosa é empregado para desgaseificar e/ou desborbulhar uma corrente de fluido, em que a corrente de fluido é passada sobre o módulo de membrana caracterizada pela corrente de fluido ser passada de cima para baixo sobre o módulo de membrana e uma operação de unidade para o processamento contínuo, reduzido por patógeno, modular de um produto para cuidado da saúde compreendendo pelo menos um módulo de membrana densa e/ou pelo menos um módulo de membrana nanoporosa.

Description

DESGASEIFICAÇÃO NOS MÉTODOS PARA PROCESSAMENTO CONTÍNUO DE UM PRODUTO PARA CUIDADO DA SAÚDE

Convencionalmente, os produtos para cuidado da saúde, tais como proteínas biotecnológicas, são purificados em lotes. Desta forma, os ciclos de produção individual são tratados em lotes e de forma descontínua com o produto que está sendo removido completamente em um ponto do tempo após a conclusão de um ciclo de produção. Para um ciclo de produção fresco, um lote fresco deve então ser iniciado. Como essa produção em lotes é demorada, difícil de ampliar e cara, são exploradas novas maneiras para a fabricação de produtos para cuidado da saúde tais como proteínas bacteriológicas. Portanto, o processamento contínuo para a produção de proteína terapêutica ganha mais e mais importância e as primeiras soluções para a realização de sistemas verdadeiramente contínuos estão surgindo.

Em ambos os processos de produção em lote convencionais, bem como processos de produção contínua, o gás preso, especialmente ar, formando bolhas de gás pode potencialmente interromper o processo de produção a uma extensão significativa. Este é o caso já que as bolhas de gás podem, de forma parcial ou completa, impedir a corrente de fluido - compreendendo o produto desejado - de passar de uma operação de unidade tal como filtração e/ou podem impedir a condução normal de uma determinada operação unitária tal como cromatografia a uma extensão significativa. Além disso, as bolhas de gás podem causar erros, por exemplo, para sensores e colunas de cromatografia principalmente ao deixar os componentes secar e as bolhas de gás presentes dentro de uma amostra podem levar a erros de pipetagem e amostragem. Desta forma, nos processos de produção em lote convencionais, os eliminadores de bolhas - tais como o eliminador de bolha Biorad - são usados para remover mecanicamente as bolhas de

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2/27 gás, isto é, para desborbulhar o fluido. Entretanto, porque o nível de fase móvel do eliminador de bolha requer constante monitoramento, controle automático e operação de tal eliminador de bolha são propensos a erros, complicados e difíceis de executar.

Como uma alternativa para remoção mecânica de bolhas de gás em um fluido, o gás também pode ser removido através de desgaseificação do fluido, isto é, através da remoção do gás dissolvido no fluido. Um método para desgaseificar uma corrente de fluido de um processo de produção continua é descrito no documento EP3015542 Al. Especificamente, o documento EP3015542 Al descreve o uso de um módulo de membrana de microfiltração hidrofóbica - por exemplo, um micromódulo de membrana - operado com um vácuo. Comparado a um eliminador de bolha, tal módulo de membrana de microfiltração hidrofóbica tem as vantagens que é esterilizável e pode ser usado em um modo continuo. Além disso, uma vez que o módulo de membrana de microfiltração hidrofóbica não compreende uma fase móvel e, por isso, facilita o controle por um sistema de controle de processo.

Entretanto, durante a operação de tais membranas de microfiltração hidrofóbicas, a passagem de liquido no lado de vácuo pode ocasionalmente ocorrer. Isso pode potencialmente destruir o sistema de vácuo e, por isso, a esterilidade ou pelo menos o estado patogênico reduzido do processo é, pelo menos, em teoria colocado em risco. Em um processo, que deveria idealmente atender aos requisitos regulamentares estabelecidos pelas autoridades de saúde, o risco tem de ser minimizado.

Portanto, há uma necessidade de uma solução otimizada de desborbulhamento e/ou desgaseificação de uma corrente de fluido em métodos contínuos, reduzidos por

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3/27 patógenos para processamento e, portanto, produção de produtos para cuidado da saúde.

Pela primeira vez, foi surpreendentemente descoberto que este objetivo pode ser atendido usado um módulo de membrana densa como barreira de patógeno.

Assim, em um primeiro aspecto, a presente invenção se refere ao uso de um módulo de membrana densa como barreira de patógeno.

Conforme usado aqui, o termo módulo de membrana densa se refere a um módulo de membrana que compreende pelo menos uma camada de separação que é caracterizada por não ter poros que permitiríam uma transferência de massa convectiva de liquido através da membrana. Em outras palavras, um módulo de membrana densa compreende pelo menos uma camada de separação, que não permite a transferência de massa através de movimento em massa de um fluido.

Conforme usado aqui, o termo barreira patogênica se refere a um material, por exemplo, uma membrana, exclusivamente com poros que têm um tamanho entre > 0,01 pm e <0,2 pm. Uma vez que todos os poros são menores que <0,2 pm, a barreira patogênica previne que os micro-organismos tais como bactérias, archaea e protozoários passem para uma extensão que permita um processo contínuo controlado por carga microbiana por mais de 24 horas.

Este uso de um módulo de membrana densa como uma barreira patogênica é vantajoso, uma vez que não pode haver ruptura de liquido no lado do vácuo durante a operação, uma vez que o módulo de membrana densa não tem poros que permitam a passagem do fluido. Por isso, o risco de vazamento do fluido do processo em um ponto de desborbulhamento e/ou desgaseificação, por exemplo, em um sistema de vácuo, que é difícil, se não impossível, de higienizar durante a produção, é minimizado ou evitado todos juntos.

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Os inventores da presente invenção pensaram neste novo uso pela primeira vez.

Como usado aqui, o termo reduzido em patógeno é usado de forma intercambiável com baixo carga microbiana, reduzido em micróbio e reduzido em germe e se refere a um estado de contagem patogênica reduzida, isto é, uma contagem patogênica por área ou unidade de volume de perto de zero que é alcançável através de um método de redução de germe adequado, em que este método de redução de germe pode ser selecionado de irradiação gama, irradiação beta, autoclavagem, tratamento de Óxido de Etileno (ETC), tratamento de Ozônio, Steam-In-Place' (SIP) e/ou Tratamento de Calor no Local ou tratamento com agente de higienização como NaOH a 1 M.

Além disso, foi surpreendentemente descoberto pela primeira vez que pelo menos um módulo de membrana densa e/ou pelo menos um módulo de membrana nanoporosa pode ser usado em um método para o processamento continuo de um produto para cuidado da saúde.

dito processamento de um produto para cuidado da saúde é executado para prover em última análise o produto para cuidado da saúde. Assim, tanto o processamento quanto a produção do produto para cuidado da saúde são executados, de preferência, sob condições reduzidas por patógenos.

Como usado aqui, o termo contínuo se refere a um método para executar pelo menos duas etapas do método e/ou operações de unidade em série, em que a corrente de fluido de saída (fluxo de fluido) de uma etapa a montante é transportada para uma etapa a jusante. A etapa a jusante começa a processar o fluxo de fluido antes de completar a etapa a montante. Consequentemente, o transporte contínuo ou transferência de um fluxo de fluido de uma unidade a montante para uma unidade a jusante significa que a unidade a jusante

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5/27 já está em operação antes de a montante ser desligada, isto é, que duas unidades conectadas em série processam simultaneamente o fluxo de fluido que está fluindo através delas.

Como usado aqui, o termo corrente de fluido ou fluxo de fluido se refere a um fluxo continuo de liquido e/ou gás. A corrente de fluido ou fluxo de fluido pode compreender um produto.

Como usado aqui, o termo produto para cuidado da saúde se refere a produtos usados para diagnosticar, tratar ou cuidar de pacientes, tal como intermediar ou princípios ativos produzidos pela indústria farmacêutica.

Enquanto é possível usar uma combinação de qualquer número de módulos de membrana densa com qualquer número de módulos de membrana nanoporosa ou mesmo microporosa hidrofóbica em um método para o processamento contínuo, ou reduzido por patógeno de um produto para cuidado da saúde, um técnico no assunto pode identificar situações onde pode ser adequado empregar apenas módulos de membrana densa ou apenas módulos de membrana nanoporosa ou apenas módulos de membrana microporosa hidrofóbica em um método para o processamento contínuo, reduzido por patógeno de um produto para cuidado da saúde.

Em uma realização do uso de um módulo de membrana densa e/ou o módulo de membrana nanoporosa conforme descrito aqui, o produto para cuidado da saúde é ou compreende pelo menos um componente selecionado do grupo consistindo em um peptídeo, proteína, uma droga de molécula pequena, um ácido nucleico.

Como usado aqui, o termo peptídeo se refere a um polímero de aminoácidos de comprimento relativamente curto (por exemplo, menos de 50 aminoácidos) . O polímero pode ser linear ou ramificado, ele pode compreender aminoácidos

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6/27 modificados, e ele pode ser interrompido pelos não aminoácidos. 0 termo também engloba um polímero de aminoácido que foi modificado; por exemplo, pela formação de ligação de dissulfeto, glicosilação, lipidação, acetilação, fosforilação ou qualquer outra manipulação, tal como conjugação com um componente de rotulação, tal como, mas não limitado a, marcadores fluorescentes, partículas, biotina, esferas, proteínas, rótulos radioativos, etiquetas quimioluminescentes, rótulos bioluminescentes e similares.

Como usado aqui, o termo proteína se refere a um polipeptídeo de aminoácidos. 0 termo engloba proteínas que podem ser de comprimento total, tipo selvagem ou fragmentos delas. A proteína pode ser humana, não humana e mimético artificial ou químico de um aminoácido de ocorrência natural correspondente, bem como polímeros de aminoácido de ocorrência natural e polímero de aminoácido de ocorrência não natural. De preferência, a proteína é uma proteína terapêutica.

Como usado aqui, o termo proteína terapêutica se refere a uma proteína que pode ser administrada a um organismo para extrair uma resposta médica ou biológica de um tecido, um órgão ou um sistema do dito organismo.

Ainda mais preferencialmente, a proteína é um anticorpo. 0 termo anticorpo, como usado aqui, se refere a uma molécula de ligação tal como uma imunoglobulina ou porção imunologicamente ativa de uma imunoglobulina, isto é, uma molécula que contém um local de ligação de antígeno. Como usado aqui, o termo droga de molécula pequena se refere a um composto de peso molecular baixo (< 900 dáltons) que pode ajudar a regular um processo biológico.

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Como usado aqui, o termo ácido nucleico se refere a desoxirribonucleotideos ou ribonucleotideos e polímeros dos mesmos tanto na forma de cadeia dupla ou única. A menos que especificamente limitado, os termos englobam ácidos nucleicos contendo análogos de nucleotídeos naturais que têm propriedades de ligação similares às do ácido nucleico de referência e são metabolizados de uma maneira similar aos nucleotídeos de ocorrência natural. A menos que indicado de outra maneira, uma sequência de ácido nucleico particular também engloba implicitamente variantes suas modificadas de maneira conservadora (por exemplo, substituições de códon degenerado) e sequências complementares, bem como a sequência explicitamente indicada.

A descoberta que pelo menos um módulo de membrana densa e/ou pelo menos um módulo de membrana nanoporosa podem ser usados em um método para o processamento reduzido por patógeno, contínuo de um produto para cuidado da saúde foi surpreendente como até agora nenhum módulo de membrana ou em casos excepcionais de módulos de membrana microporosa hidrofóbica foram usados em processos de produção reduzidos por patógeno, contínuos dos produtos para cuidado da saúde.

Além disso, módulos de membrana porosa diferem dos módulos de membrana densa usados conforme descrito aqui em que os módulos de membrana porosa compreendem pelo menos uma camada de separação com poros que permitem uma transferência de massa convectiva de líquido através da membrana, isto é, permitem um umedecimento dos poros com um fluido.

Como usado aqui, o termo nanoporosa se refere a um material com poros que têm um tamanho entre 1 0,01 pm e < 0,2 pm.

Como usado aqui, o termo microporosa se refere a um material que compreende poros com diâmetros de > 0,3 pm e < 2 pm e/ou a um material que compreende cavidades com

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8/27 tamanhos menores que 30 pm. Um exemplo de membranas microporosas são as membranas de microfiltração hidrofóbicas usadas no documento EP3015542 Al.

Em uma realização do uso de um módulo de membrana densa e/ou um módulo de membrana nanoporosa, como descrito aqui, o módulo de membrana densa e/ou o módulo de membrana nanoporosa é operado usando um vácuo.

Em uma realização do uso de um módulo de membrana densa e/ou um módulo de membrana nanoporosa, como descrito aqui, o módulo de membrana densa e/ou o módulo de membrana nanoporosa é usado como desgaseificador e como barreira patogênica.

Como usado aqui, o termo desgaseificador ou desgaseificação se refere a um dispositivo ou um processo que remove o gás dissolvido de um líquido. Em outras palavras, imediatamente após a desgaseificação, menos gás está presente no dito fluido.

Como usado aqui, o termo desborbulhamento ou desborbulhador se refere a um dispositivo ou um processo que previne que as bolhas de gás fluam com uma corrente de fluido. Em outras palavras, imediatamente após o desborbulhamento, menos bolhas de gás estão presentes na dita corrente de fluido, mas o teor de gás dissolvido do todo da dita corrente de fluido não é alterado.

Em uma realização do uso de um módulo de membrana densa, como descrito aqui, o módulo de membrana densa é permeável para gás dissolvido, mas apenas tem uma permeabilidade limitada para bolhas de gás no líquido.

Em uma realização preferida do uso de um módulo de membrana densa descrito aqui, o módulo de membrana compreende poliolefina ultra/super-hidrofóbica.

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Em uma realização especialmente preferida, o módulo de membrana densa é um módulo de membrana G681W contratante superphobic® 1x3 módulo de membrana.

Em uma realização do uso de um módulo de membrana densa e/ou um módulo de membrana nanoporosa, como descrito aqui, o módulo de membrana densa e/ou o módulo de membrana nanoporosa está situado em uma corrente de fluido e a corrente de fluido é passada sobre o módulo de membrana caracterizado pela corrente de fluido ser passada de cima para baixo sobre a membrana densa, possibilitando assim que o módulo de membrana densa aja como desgaseificador e como barreira patogênica, bem como desborbulhador devido à gravidade.

Embora usando o módulo de membrana densa como barreira patogênica através de conexão simples de um módulo de membrana densa para um caminho de fluxo de uma corrente de fluido, foi inesperadamente descoberto que as bolhas de gás na corrente de fluido não passaram o módulo de membrana densa como foi o caso com os módulos de membrana microporosa empregados anteriormente.

Surpreendentemente foi descoberto que o módulo de membrana densa podería, no entanto, ser usado como desgaseificador e desborbulhador, se a corrente de fluido for passada de cima para baixo sobre a membrana densa.

Essa passagem de cima para baixo é vantajosa já que faz com que as bolhas de gás subam em contracorrente à corrente de fluido devido à gravidade e, portanto, a montante, enquanto a corrente de fluido em um processo de produção continua é tipicamente levada a jusante para uma operação de unidade subsequente. Por isso, um módulo de membrana densa e/ou um módulo de membrana nanoporosa situado desta maneira em uma corrente de fluido leva a uma separação de bolhas de gás da corrente de fluido devido à gravidade. Portanto, a passagem

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10/27 de cima para baixo facilita o desborbulhamento da corrente de fluido .

Assim, um módulo de membrana densa e/ou um módulo de membrana nanoporosa pode agir como desborbulhador, se uma corrente de fluido passar de cima para baixo, porque a gravidade faz com que as bolhas de gás subam em contracorrente à corrente de fluido e, por isso, separa as bolhas de gás da corrente de fluido conforme descrito acima. Em outras palavras, na interface de limite de fase no módulo de membrana densa e/ou o módulo de membrana nanoporosa, as bolhas de gás são separadas da corrente de fluido. Por isso, o módulo de membrana densa e/ou o módulo de membrana nanoporosa age como separador de gás líquido separando fisicamente as bolhas de gás da corrente de fluido que flui a jusante.

Este processo trabalha especialmente bem, contanto que a velocidade da corrente de fluido e por isso a quantidade de bolhas de gás não exceda a capacidade do desgaseificador, por exemplo, taxa de gás através da membrana densa. Contanto que a velocidade da corrente de fluido e, consequentemente, a quantidade de bolhas de gás esteja dentro da faixa de capacidade do desgaseificador, todas as bolhas de gás serão separadas na interface limite.

Deveria ser notado que através do dito desborbulhamento da corrente de fluido, todas as bolhas de todos os gases presentes na corrente de fluido são igualmente removidas.

Além disso, a passagem de cima para baixo da corrente de fluido elimina o risco que as bolhas de gás podem passar livremente através de um módulo de membrana densa ou uma membrana nanoporosa. Em teoria, este risco é devido ao fato que um módulo de membrana densa ou um módulo de membrana nanoporosa tem uma taxa de desgaseificação específica baixa. Assim, a fim de superar o risco de livre passagem das bolhas

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11/27 de gás, módulos de membrana muito grandes ou membranas nanoporosas muito grandes teriam de ser empregados, se a corrente de fluido for passada de baixo para cima sobre o módulo de membrana densa ou de membrana nanoporosa. Entretanto, através da passagem da corrente de fluido de cima para baixo sobre o módulo de membrana densa ou o módulo de membrana nanoporosa, é possível um desborbulhamento controlado da corrente de fluido.

De preferência, o módulo de membrana densa, como descrito aqui, age como desgaseificador, como desborbulhador e como barreira patogênica. Esta realização tem a vantagem que ela representa uma solução otimizada para desborbulhamento e desgaseificação de uma corrente de fluido especialmente sob as condições estéreis ou reduzidas por patógeno requeridas em métodos reduzidos por patógeno, contínuos para processamento de produtos para cuidado da saúde.

De preferência, o módulo de membrana densa e/ou a nanoporosa membrana descritos aqui agem como desgaseificador, como desborbulhador, como barreira patogênica e como separador de gás-líquido.

Se o módulo de membrana densa e/ou um módulo de membrana nanoporosa for operado usando um vácuo, este módulo de membrana compreende, de preferência, uma fase de gás e uma fase líquida formada pelo fluido da corrente de fluido que geralmente compreende o produto. Em outras palavras, o gás pode passar o módulo de membrana densa e/ou nanoporosa na direção do vácuo, tanto da fase de gás quanto da fase líquida. Em tal cenário, usar um vácuo tem o efeito que no dito módulo de membrana densa e/ou nanoporosa, a taxa de remoção de gás é maior na fase de gás do que na fase líquida, onde podem ocorrer resistências adicionais de transferência de massa na barreira de membrana líquida. Entretanto, apesar da dita

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12/27 resistência, a remoção de gás na direção do vácuo também ocorrerá a partir da fase líquida devido à diferença de pressões parciais dos gases dissolvidos na fase líquida e o lado do vácuo da membrana densa e/ou nanoporosa. No geral, o gás em tal configuração pode passar a membrana densa e/ou nanoporosa na direção do vácuo a partir da fase de gás e da fase líquida. Além disso, no lado sem vácuo da membrana densa e/ou nanoporosa, o gás é dissolvido a partir da bolha de gás na fase líquida. Este gás dissolvido pode então difundir através da membrana.

De preferência, se o módulo de membrana for um módulo de membrana densa e for operado usando um vácuo, o nível de líquido no módulo de membrana é controlado por difusão de gás através da membrana densa.

Em outras palavras, a razão da fase de gás e do nível líquido no módulo de membrana é mantida em um nível predeterminado através da regulação da resistência ao vácuo e/ou da velocidade da corrente de fluido - e consequentemente conforme mencionado acima, a quantidade de bolhas de gás controlando assim a difusão de gás a partir da fase de gás através da membrana densa.

Isso tem a vantagem que permite um controle confiável e robusto do nível de fluido no módulo de membrana.

Em uma realização preferida de operação do módulo de membrana densa e/ou do módulo de membrana nanoporosa usando um vácuo, o módulo de membrana densa e/ou o módulo de membrana nanoporosa é operado usando uma bomba de vácuo.

Em uma realização do uso de um módulo de membrana densa e/ou um módulo de membrana nanoporosa, como descrito aqui, o módulo de membrana densa e/ou o módulo de membrana nanoporosa é operado usando uma bomba de vácuo e a dita bomba é protegida usando um sifão.

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Um exemplo de um sifão é uma garrafa de vidro com uma tampa removível. 0 sistema de tubo a vácuo pode ser conectado através da tampa, isto é, através de dois tubos. Conforme o vácuo é aplicado através de um tubo, ele esgotou o ar na garrafa e induziu um vácuo no outro tubo. Obviamente, qualquer água que possa acidentalmente ser transportada através do tubo para o sistema de processo seria capturada na garrafa de vidro e não transportada no outro tubo ou bomba.

Em uma realização do uso de um módulo de membrana densa e/ou um módulo de membrana nanoporosa, como descrito aqui, o módulo de membrana densa é controlado por um sistema de controle de processo.

Usar um sistema de controle de processo tem o efeito que o método para o processamento reduzido por patógeno, contínuo de um produto para cuidado da saúde pode ser automático. A automação, por sua vez, facilita a configuração de um processo de produção eficiente, seguro, confiável, padronizado rendendo um produto de alta qualidade.

Como usado aqui, o termo controle de processo se refere a um sistema e os dispositivos daquele sistema que monitoram o ambiente de fabricação e controla eletronicamente o processo ou fluxo de fabricação com base nos vários pontos de ajuste dados pelo usuário.

Tal sistema de controle de processo pode, inter alia, monitorar os dados de desempenho, tais como a taxa de bomba da bomba de vácuo que opera a membrana densa. Desvios nos ditos dados de desempenho podem indicar um vazamento e, consequentemente, pode permitir um fechamento antecipado do sistema a fim de minimizar o risco de contaminação. Por exemplo, a velocidade rotacional da bomba de vácuo é monitorada e a bomba é definida para entregar 25 mbar. No caso de um vazamento, a velocidade rotacional aumentará, uma vez que a bomba tem de bombear mais a fim de entregar os 25

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14/27 mbar definidos. Tal sistema de controle de processo também pode monitorar o desempenho do módulo de membrana densa. Por exemplo, um detector de bolha pode ser usado a jusante do módulo de membrana densa. Se asa bolhas forem detectadas, o sistema de controle de processo pode interromper a corrente do processo e/ou desviar a corrente do processo de uma maneira que a operação de unidade crítica a jusante não seja afetada pelas bolhas.

Assim, em uma realização, um detector de bolhas é instalado a jusante do módulo de membrana densa e/ou do módulo de membrana nanoporosa.

Além disso, em uma realização igual ou diferente, a velocidade da bomba de vácuo é monitorada para detectar potenciais vazamentos.

Em uma realização do uso de um módulo de membrana densa e/ou um módulo de membrana nanoporosa, como descrito aqui, o módulo de membrana densa e/ou o módulo de membrana nanoporosa é situado em uma corrente de fluido, que passa pelo menos uma operação de unidade selecionada do grupo que compreende:

• um separador de célula • uma unidade de ultrafiltração para concentração • um circuito de recirculação • uma unidade para buffer ou troca de mídia, de preferência com concentração, por exemplo, uma ultrafiltração • uma redução de carga microbiana, de preferência com filtros estéreis • uma cromatografia de captura • uma inativação de vírus, por exemplo, um inversor de fluxo enrolado, isto é, um módulo de tempo de residência

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15/27 • um intermediário cromatográfico e purificação fina, por exemplo, troca iônica, modo misto, interação hidrofóbica, SEC • um circuito de homogeneização • uma filtração viral • uma célula de fluxo para análise de processo como pH, condutividade, medidor de fluxo • uma porta de amostra para amostras em processo Em uma realização do uso de um módulo de membrana densa e/ou o módulo de membrana nanoporosa, como descrito aqui, o módulo de membrana densa e/ou o módulo de membrana nanoporosa está situado em uma corrente de fluido, que é selecionado do grupo que compreende: um fluido auxiliar, como buffer de calibração, soluções de limpeza, pH e agente de condutividade, excipientes ou uma corrente de fluido que compreende um produto.

Como usado aqui, o termo unidade ou operação de unidade se refere a um dispositivo que desempenha uma etapa de processo em um processo de produção de um produto para cuidado da saúde e para o processo que dispositivo específico realiza. Em outras palavras, a fim de prover o produto final para cuidado da saúde, diversas operações de unidade terão de ser passadas por uma corrente de fluido que compreende o produto para cuidado da saúde até que o produto tenha as características desejadas e/ou a pureza desejada.

Em uma realização preferida do uso de um módulo de membrana densa e/ou um módulo de membrana nanoporosa, como descrito aqui, o processo de produção reduzido por patógeno, contínuo de um produto para cuidado da saúde é uma produção reduzida por patógeno, contínua de uma proteína terapêutica, por exemplo, um anticorpo.

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Em uma realização preferida do uso de um módulo de membrana densa e/ou o módulo de membrana nanoporosa, como descrito aqui, o processo de produção reduzido por patógeno, continuo de um produto para cuidado da saúde usa artigos descartáveis.

Como usado aqui, o termo artigos descartáveis significa que os respectivos componentes que entram em contato com a corrente de fluido, particularmente equipamentos, recipientes, filtros, e elementos de conexão, são adequados para usar uma vez seguido por descarte, em que esses recipientes podem ser feitos tanto de plástico quanto de metal. Dentro do escopo da presente invenção, o termo também compreende artigos descartáveis como aqueles feitos de aço que são apenas usados uma vez no processo de acordo com a invenção e não usados novamente no processo. Esses artigos descartáveis, por exemplo, aqueles feitos de aço, então também são designados dentro do escopo da invenção como objetos usados como artigos descartáveis. Tais artigos descartáveis usados podem então também ser designados no processo de acordo com a invenção como artigos descartáveis ou de uso único (tecnologia SU). Desta maneira, o status reduzido por patógeno do processo e sistema modular de acordo com a invenção é melhorado ainda mais.

Foi surpreendentemente descoberto que empregar tubos descartáveis/tubulação descartável, especialmente tubulação soldável, requer desgaseificação e/ou desborbulhamento da corrente de fluido. Sem querer estar limitado pela teoria, acha-se que esta descoberta é devido à entrada de ar na tubulação soldável em uma taxa mais alta e/ou mais rápida do que antecipada, com a técnica anterior sendo silencioso para esta visão.

Como usado aqui, o termo tubulação soldável se refere a tubos e tubulações fabricadas de plástico, por

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17/27 exemplo, compreendendo silicone. Exemplos de tubulações soldáveis são tubulações do tipo silicone, bem como tubulações que compreendem compostos de silício, por exemplo, tubulações Pharmed BPT, Cflex Sanipure e tubulações de PVC.

Por isso, o uso das membranas densas e/ou membranas nanoporosas é especialmente vantajoso em um processo de produção reduzido por patógeno, contínuo de um produto para cuidado da saúde que emprega artigos descartáveis.

Em uma realização preferida do uso de um módulo de membrana densa e/ou um módulo de membrana nanoporosa, como descrito aqui, o processo de produção reduzido por patógeno, contínuo de um produto para cuidado da saúde é modular.

Como usado aqui, o termo modular significa que as operações de unidade individuais podem ser executadas em módulos interconectados separados, em que os módulos são préconfigurados, reduzidos em germe e fechados, e podem ser interconectados em várias combinações.

Como usado aqui, o termo fechado significa que o método descrito é operado de tal maneira que a corrente de fluido não seja exposta ao ambiente da sala. Materiais, objetos, buffers, e similares podem ser adicionados do lado de fora, em que, entretanto, esta adição ocorra de tal maneira que seja evitada a exposição da corrente de fluido ao ambiente da sala.

Como usado aqui, o termo fechado se refere tanto a funcionalmente fechado bem como fechado.

Em detalhe, uma planta de produção fechada (sistema de processo) é designada e operada de modo que o produto nunca seja exposto ao ambiente em volta. Adições e retiradas de sistemas fechados devem ser realizadas em uma maneira completamente fechada. Os filtros estéreis podem ser usados para prover barreiras eficazes dos contaminantes no ambiente. 0 termo funcionalmente fechado se refere a um processo que

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18/27 pode ser aberto, mas é renderizado fechado por uma limpeza, higienização e/ou esterilização que é apropriada ou consistente com os requisitos do processo, se estéril, asséptico ou baixo carga microbiana/baixo patógeno. Esses sistemas devem permanecer fechados durante a produção dentro do sistema. Exemplos incluem vasos de processo que podem ser CIP'd e SIP'd entre usos. Os sistemas não estéreis como cromatografia ou alguns sistemas de filtração também podem ser renderizados fechados em operações de baixo carga microbiana/baixo patógeno se medidas apropriadas são tomadas durante a configuração de sistema particular.

Em uma realização do uso de um módulo de membrana densa e/ou um módulo de membrana nanoporosa, como descrito aqui, o módulo de membrana densa e/ou o módulo de membrana nanoporosa está situado em uma corrente de fluido antes da dita corrente de fluido entrar em operação de unidade e/ou passar um ponto de validação selecionado do grupo que compreende um separador de célula, uma cromatografia, um local de amostragem, uma unidade para concentração, uma diafiltração, uma diálise, uma filtração, um circuito de recirculação, uma unidade para buffer ou troca de mídia, de preferência com concentração, por exemplo, uma ultrafiltração, uma unidade de inativação de vírus, por exemplo, um inversor de fluido enrolado, isto é, um módulo de tempo de residência e/ou um circuito de homogeneização.

Convencionalmente, as proteínas terapêuticas como anticorpos são purificadas em lotes. Os significados que os ciclos de produção individuais são manipulados em lotes e descontinuamente com o produto sendo removido como um todo após conclusão de um ciclo de produção. Para um ciclo de produção fresco, um lote fresco deve então ser iniciado.

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Em tais processos em lote, a corrente de fluido que compreende o produto desejado é desgaseifiçado antes de entrar em um dispositivo cromatográfico.

Agora, foi surpreendentemente descoberto que em um método/processo contínuo para a produção de um produto para cuidado da saúde, é vantajoso que a corrente de fluido que compreende o produto desejado seja desborbulhada não apenas antes de entrar em um dispositivo cromatográfico, mas mais frequentemente. Sem desejar ser limitado por esta teoria, acredita-se atualmente que a dita necessidade de desborbulhar com mais frequência - além da descoberta mencionada acima que o ar entra na tubulação descartável mais rápido/em uma taxa mais alta do que o esperado - se origina das bolsas de armazenamento arejadas usadas no método/processo contínuo para a produção de produto para cuidado da saúde para dar conta da velocidade variável com a qual diferentes operações de unidade processam a corrente de fluido. Esta saturação pode fazer com que o gás forme bolhas que podem, por sua vez, causar a precipitação do produto para cuidado da saúde. Além disso, a formação de bolha pode diminuir a eficiência da operação de unidade em questão e impedir ou mudar o fluxo contínuo da corrente de fluido que pode alterar o comportamento do tempo de residência de uma corrente de fluido que compreende um produto desejado. Esta alteração pode interferir com a amostragem representativa. Assim, a formação de bolha é especialmente crítica antes e/ou em operações de unidade que compreendem circuitos de recirculação, por exemplo, ultrafiltração, filtração, módulos de tempo de residência, etapas de homogeneização e módulos de fibra oca.

Tipicamente, diversas membranas densas e/ou membranas nanoporosas serão empregadas em um processo de produção reduzido por patógeno, contínuo de um produto para cuidado da saúde. Ao invés de empregar apenas membranas

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20/27 densas e/ou membranas nanoporosas em todos os pontos críticos, pode ser razoável empregar membranas hidrofóbicas microporosas com um ponto de bolha > 3 bar ou membranas hidrofóbicas de ultrafiltração com um ponto de bolha > 3 bar. Em outras palavras, o método/processo contínuo para a produção de um produto para cuidado da saúde descrito aqui pode utilizar uma combinação de membranas densas e/ou membranas hidrofóbicas nanoporosas e microporosas.

Entretanto, um técnico no assunto pode identificar situações onde pode ser adequado empregar apenas membranas densas ou apenas membranas nanoporosas ou apenas membranas hidrofóbicas microporosas em um processo de produção reduzido por patógeno, contínuo de um produto para cuidado da saúde.

Como usado aqui, o termo ponto de bolha se refere à pressão na qual o líquido de processo pode entrar nos poros e assim substituir o gás nos poros.

Em outro aspecto, a invenção se refere a um método para o processamento contínuo, reduzido por patógeno, modular de um produto para cuidado da saúde, em que pelo menos um módulo de membrana densa e/ou pelo menos um módulo de membrana nanoporosa é empregado para desgaseificação e/ou desborbulhamento de uma corrente de fluido, em que a corrente de fluido é passada sobre o módulo de membrana caracterizado pela corrente de fluido ser passada de cima para baixo sobre a membrana densa.

Este método é vantajoso já que previne que as bolhas de gás entrem em uma operação de unidade, uma barreira patogênica para o ambiente é mantida e o risco de um vazamento acidental, que pode levar ao crescimento microbiano de volta, é minimizado.

Em uma realização preferida do dito método para o processamento contínuo, reduzido por patógeno, modular de um produto para cuidado da saúde, o módulo de membrana é um

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21/27 módulo de membrana densa e o nível de liquido no módulo de membrana é controlado pela difusão de gás através da membrana densa.

Ainda em outro aspecto, a invenção se refere a uma operação de unidade para o processamento contínuo, reduzido por patógeno, modular de um produto para cuidado da saúde que compreende pelo menos um módulo de membrana densa e/ou pelo menos um módulo de membrana nanoporosa.

A dita operação de unidade é selecionada, de preferência, a partir do grupo que compreende:

• um separador de célula • uma unidade para buffer ou troca de mídia, de preferência com concentração, por exemplo uma ultrafiltração • uma redução de carga microbiana, de preferência com filtros estéreis • uma cromatografia de captura • uma inativação de vírus, por exemplo, um inversor de fluxo enrolado, isto é, um módulo de tempo de residência • um intermediário cromatográfico e purificação fina, por exemplo, uma cromatografia de troca aniônica • uma redução de carga microbiana, por exemplo, com filtros estéreis • um circuito de homogeneização • uma filtração viral

FIGURAS

A Figura 1 mostra um desenho esquemático de um método reduzido por patógeno para operação das membranas hidrofóbicas de microfiltração conhecidas na técnica anterior para uso nos métodos contínuos reduzidos por patógeno para a produção de proteínas terapêuticas.

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Um fluido saturado de gás é bombeado a partir de um reservatório (1) por bomba (2), que tem um sensor de pressão (3) e é desgaseifiçado usando a membrana hidrofóbica de microfiltração (4) . Os fluxos de fluido em uma operação de unidade (6), que é sensível à presença de bolhas de gás. Uma bomba de vácuo (8) é usada para a desgaseificação na membrana hidrofóbica de microfiltração (4) . Uma membrana hidrofóbica de microfiltração estéril (5) garante o estado reduzido por patógeno. Durante a operação, a pressão gerada pela bomba de vácuo (8), que é medida no sensor (7) não deve exceder a pressão parcial de água, já que de outro modo ocorrerá uma destilação de água da membrana. Membrana (4) e membrana (5) são conectadas através de tubulação de silicone resistente a vácuo. Durante a operação, o sensor de pressão (3) deve ser monitorado para garantir que o ponto de bolha da membrana hidrofóbica de microfiltração (4) não seja excedido, já que de outro modo, os poros do filtro seriam umedecidos, o que podería levar potencialmente ao crescimento microbiano de volta e, consequentemente, podería destruir o estado reduzido por patógeno. Se um filtro na área de vácuo dever ser substituído enquanto garante o estado reduzido por patógeno, o procedimento a seguir deve ser executado. Uma vez que a tubulação (9) não pode ser soldada, os conectores assépticos (10), (11) devem ser empregados. Neste exemplo, o conector asséptico (11) age como conexão de substituição no lado do vácuo para o conjunto de substituição que consiste em membranas hidrofóbicas de microfiltração (4) e (5) bem como a tubulação (9) .

A Figura 2 mostra um desenho esquemático de um módulo de membrana densa usado como desborbulhador, desgaseificador e como barreira patogênica em um método contínuo reduzido por patógeno para a produção de proteínas terapêuticas.

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Uma corrente de fluido de gás saturado é bombeada a partir de um reservatório (1) por bomba (2) e é desgaseifiçado e desborbulhado usando um módulo de membrana que compreende uma membrana densa (12). Os fluxos de fluido desgaseificaram e desborbulharam a jusante em uma operação de unidade (6), que é sensível à presença de bolhas de gás. Uma bomba de vácuo (8) é conectada ao módulo de membrana que compreende a membrana densa (12) . A membrana densa (12) também age como barreira patogênica. Durante a operação, a pressão gerada pela bomba de vácuo (8), que é medida no sensor (7), idealmente não excede a pressão parcial de água, já que, de outro modo, ocorrerá uma destilação de água da membrana. Além disso, durante a operação, a corrente de fluido que compreende o produto passa através do módulo de membrana que compreende a membrana densa (12) de cima para baixo resultando na formação de um interface de limite de fase (13) entre a corrente de fluido (líquida) e a fase de gás no módulo de membrana que compreende uma membrana densa (12). Por isso, o módulo de membrana que compreende uma membrana densa (12) compreende quantidade predeterminada da corrente de fluido (líquida) e bem como um volume de gás predeterminado. A passagem de cima para baixo garante que as bolhas de gás subirão por gravidade em contracorrente à corrente de fluido longe da corrente de fluido que passa a jusante da operação de unidade (6). Devido ao vácuo gerado pela bomba de vácuo (8), este gás separado permeia através da membrana densa resultando em uma razão controlada da fase de gás e da fase líquida no módulo de membrana que compreende uma membrana densa (12), isto é, a altura do gás/líquido é controlada. Além do desborbulhamento na interface de limite de fase e a transferência de gás através da membrana na direção do vácuo, a corrente de fluido também é desgaseifiçada no líquido (corrente de fluido) abaixo da interface de limite de fase (13) devido à diferença das

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24/27 pressões parciais dos gases dissolvidos na fase líquida e o lado do vácuo da membrana densa.

Além disso, a membrana densa no módulo de membrana que compreende uma membrana densa (12) também age como barreira patogênica.

Para garantir que não estejam presentes bolhas de gás na corrente de fluido que deixa o módulo de membrana compreendendo uma membrana densa (12), é empregado um detector de bolha de gás (4) . Esses são conhecidos dos técnicos no assunto, por exemplo, a partir de uso nos dispositivos de cromatografia. Um exemplo de tal detector de bolha de gás é um sensor ultrassônico, que pode ser monitorado usando um sistema de controle de processo. Se o sistema de controle de processo detecta uma irregularidade, por exemplo, a velocidade rotacional da bomba é maior do que deveria ser ou as bolhas são medidas pelo detector (4), a bomba (2) pode ser imediatamente desligada ou a corrente de fluido pode ser direcionada para um local de eliminação de resíduo através de uma tubulação adicional (não descrita). Se o desempenho da membrana densa (12) diminui isso, pode ser substituído através de soldagem estéril.

A Figura 3 mostra um desenho esquemático de como a desgaseificação e o desborbulhamento são realizados em um método contínuo reduzido por patógeno para a produção de proteínas terapêuticas usando um módulo de membrana densa.

objetivo durante o risco é garantir um estado livre de bolhas, desgaseifiçado tanto quanto possível, reduzido por patógeno em vários locais.

A corrente de fluido que compreende o produto (14) é desborbulhada e desgaseifiçada através de um módulo de membrana que compreende uma membrana densa (12a) e direcionada para um dispositivo cromatográfico (15). Os buffers cromatográficos (16) também são desborbulhados e

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25/27 desgaseifiçados através de módulos de membrana que compreendem membranas densas (12b). 0 desborbulhamento e a desgaseificação garantem que as bolhas de gás não influenciem o desempenho do dispositivo cromatográfico. A corrente de fluido que sai do dispositivo cromatográfico flui através de um módulo de membrana que compreende uma membrana densa (12c) para a próxima operação de unidade, por exemplo, uma unidade de ultrafiltração (18) com uma linha de recirculação. Uma vez que as bolhas de gás podem danificar potencialmente o produto na corrente de fluido, por exemplo, levando à precipitação do produto, é empregado um sensor de bolha (17) para detecção de bolhas de gás neste local. A corrente de fluido que sai da operação de unidade (18) é, por sua vez, desborbulhada e desgaseifiçada através do módulo de membrana que compreende uma membrana densa (12d) e flui para a operação de unidade (19), por exemplo, uma unidade de diafiltração. Além disso, o buffer (20) a ser usado na unidade de diafiltração (19) deve ser desborbulhado e gaseificado através dos módulos de membrana que compreendem uma membrana densa (12e). Um vácuo é provido, de preferência, através de uma tubulação de vácuo central (23) e uma bomba de vácuo (24). A pressão no lado do vácuo é medida usando o sensor (21). A dita pressão pode ser regulada localmente ou através do sistema de controle de processo (22) . O sistema de controle de processo (PLS) (22) monitora alterações no sensor (17), isto é, o avanço das bolhas de gás. Tal avanço carrega o risco potencial de patógenos que entram na corrente de fluido e/ou a formação de bolhas de gás, que pode influenciar o desempenho da operação de unidades e/ou danificar o produto compreendido na corrente de fluido. Assim, um potencial avanço deve ser detectado pelo sistema de controle de processo, o sistema pode fazer com que uma única operação de unidades ou o processo de produção

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26/27 total pare para que as partes defeituosas possam ser substituídas .

Figura 4 descreve esquematicamente o comportamento de controle da bomba de vácuo em modo de operação normal e o aumento na velocidade rotacional no caso de um vazamento, que leva às etapas de processo que são colocadas em espera se os valores aumentam acima de um limiar predeterminado.

EXEMPLOS

EXEMPLO 1

Neste exemplo, o módulo G681W de 3M foi usado como membrana densa. Para testar a taxa máxima de desgaseificação, o módulo foi conectado através de uma tubulação Cflex vazia de 3,2 mm para um vaso de armazenamento contendo água. A saída do módulo foi selada e a saída de vácuo foi conectada a uma bomba de vácuo com uma pressão de 25 mbar. A taxa de desgaseificação máxima do módulo vazio foi de 0,5 ml/min. Este é o fluido, isto é, a água, passado do módulo de baixo para cima. Em uma taxa de bomba de 20 ml/min, mesmo bolhas de gás esporádicas não poderíam ser separadas da corrente de fluido na entrada do módulo.

EXEMPLO 2

Em um método contínuo reduzido por patógeno para a produção de anticorpos monoclonais e o sistema usado para esta produção, respectivamente, os módulos de membrana densa, neste caso, módulos G681W de 3M, foram usados. Os módulos foram esterilizados antes da instalação através do tratamento com etilenóxido e foram conectados ao sistema de produção através de conectores assépticos ou soldagem. As taxas de fluxo da corrente de fluido e as soluções buffer, respectivamente, variaram entre 0 e 30 ml/min. O fluxo nos módulos G681W foi através de uma tubulação Cflex de 4,8 mm. A direção do fluxo foi de cima para baixo. O lado do vácuo do módulo foi conectado através da tubulação de coleção com um diâmetro

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27/27 interno de 6 mm com uma bomba de vácuo. A bomba de vácuo empregada foi uma Vacuubrand MD4CNT Vario com um controlador de vácuo CVC3000. 0 ponto estabelecido do vácuo foi de 25 mbar e o ponto no qual a bomba começou a trabalhar foi de 50 mbar. Pressão e velocidade rotacional da bomba foram transmitidas a um sistema de controle de processo Siemens PCS-7. Se um valor limiar foi excedido, a velocidade rotacional das etapas do processo foi colocada em espera.

Os módulos G681W foram instalados nos seguintes locais dentro do processo de produção:

A cromatografia de proteína A foi executada usando um dispositivo BioSMB de Pali. Para esta operação de unidade, os módulos G681W foram instalados diretamente antes do lado de sucção das bombas. Neste exemplo, os cinco módulos G681W foram instalados para os buffers e um para a corrente de fluido de entrada. Além disso, duas etapas de cromatografia no modo através de fluxo, isto é, para polimento, também foram executadas em um BioSMB de Pali. Para esta operação de unidade, os módulos G681W foram instalados novamente diretamente antes do lado de sucção das bombas. Neste caso, três módulos G681W foram instalados para os buffers e dois para as correntes de fluido de entrada. Na operação de unidade subsequente - aqui uma etapa de concentração executada em uma ultrafiltração contínua no modo de alimentação e sangramento um módulo G681W foi instalado diretamente antes do lado de sucção da bomba peristáltica para o fluxo de alimentação. Após ultrafiltração contínua, a corrente de fluido foi novamente processada em uma diafiltração contracorrente contínua usando um módulo de diálise Gambro 2H. Nesta operação de unidade, um módulo G681W foi instalado diretamente antes do lado de sucção da bomba peristáltica para o fluxo de alimentação.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1 . USO DE UM MÓDULO DE MEMBRANA DENSA, caracterizado por ser como barreira patogênica.
2 . USO DE PELO MENOS UM MÓDULO DE MEMBRANA DENSA E/OU PELO MENOS UM MÓDULO DE MEMBRANA NANOPOROSA, caracterizado por estar em um método para o processamento contínuo de um produto para cuidado da saúde.
3. USO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo módulo de membrana ser um módulo de membrana densa e o dito módulo de membrana densa é operado usando um vácuo.
4. USO, de acordo com a reivindicação 3, em que o módulo de membrana densa é situado em uma corrente de fluido e a corrente de fluido é passada sobre o módulo de membrana, caracterizado pela corrente de fluido ser passada de cima para baixo sobre o módulo de membrana densa, possibilitando assim que o módulo de membrana densa aja como desgaseificador e como barreira patogênica, bem como um desborbulhador devido à gravidade.
5. USO, de acordo com a reivindicação 4,

caracterizado pelo nível de líquido no módulo de membrana densa ser controlado pela difusão de gás através da densa. membrana 6. USO, de acordo com as reivindicações 4 e 5, caracterizado pelo vácuo ser gerado usando uma bomba e a dita bomba ser protegida usando um sifão. de vácuo 7. USO, de acordo com as reivindicações 2 a 6, caracterizado pelo módulo de membrana densa e/ou o módulo de membrana nanoporosa ser controlado por um sistema de de processo. controle 8. USO, de acordo com as reivindicações 2 a 7,

caracterizado pelo detector de bolha ser instalado a jusante

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2/3 do módulo de membrana densa e/ou do módulo de membrana nanoporosa.
9. USO, de acordo com as reivindicações 2 a 8, caracterizado pela velocidade da bomba de vácuo ser monitorada para detectar potenciais vazamentos.
10. USO, de acordo com as reivindicações 2 a 9, caracterizado pelo módulo de membrana densa e/ou pelo módulo de membrana nanoporosa estar situado em uma corrente de fluido antes da dita corrente de fluido entrar em uma operação de unidade e/ou passar um ponto de validação selecionado do grupo que compreende uma unidade ultrafiltração para a concentração, um circuito de recirculação, uma unidade para buffer ou troca de mídia, de preferência com concentração, por exemplo, uma ultrafiltração, uma redução de carga microbiana, de preferência com filtros estéreis, uma cromatografia de captura, uma inativação de vírus, um intermediário cromatográfico e purificação fina, por exemplo, troca iônica, modo misto, interação hidrofóbica, cromatografia SEC, um circuito de homogeneização, uma filtração viral, uma célula de fluxo para análise de processo como pH, condutividade, medidor de fluxo, uma porta de amostra para amostras em processo sample.
11. MÉTODO PARA O PROCESSAMENTO CONTÍNUO, REDUZIDO POR PATÓGENO, MODULAR DE UM PRODUTO PARA CUIDADO DA SAÚDE, em que pelo menos um módulo de membrana densa e/ou pelo menos um módulo de membrana nanoporosa é empregado para desgaseificar e/ou desborbulhar uma corrente de fluido, em que a corrente de fluido é passada sobre o módulo de membrana caracterizada pela corrente de fluido ser passada de cima para baixo sobre o módulo de membrana.
12. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo módulo de membrana ser módulo de membrana

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3/3 densa e o nível de liquido no módulo de membrana ser controlado pela difusão de gás através da membrana densa.
13. OPERAÇÃO DE UNIDADE PARA 0 PROCESSAMENTO CONTÍNUO, REDUZIDO POR PATÓGENO, MODULAR DE UM PRODUTO PARA CUIDADO DA SAÚDE, caracterizada por compreender pelo menos um módulo de membrana densa e/ou pelo menos um módulo de membrana nanoporosa.