CN110267724A - 连续加工保健产品的方法中的脱气 - Google Patents

Abstract

本文所述的内容涉及致密膜组件作为病原体屏障的用途以及至少一个致密膜组件和/或至少一个纳米孔膜组件在保健产品的连续加工方法中的用途，用于保健产品的连续的、病原体减少的组件化加工的方法，其中使用至少一个致密膜组件和/或至少一个纳米孔膜组件来对流体流进行脱气和/或脱泡，其中所述流体流通过所述膜组件，其特征在于，所述流体流从顶部到底部通过所述膜组件，以及用于保健产品的连续的、病原体减少的组件化加工的单元操作，其包括至少一个致密膜组件和/或至少一个纳米孔膜组件。

Description

连续加工保健产品的方法中的脱气

相关申请的交叉引用

本申请是专利合作条约下的国际申请，本申请要求2017年2月17日提交的EP申请号17156600.3的优先权，其全部内容特此通过引用并入。

通常，诸如生物技术蛋白质的保健产品是分批纯化的。因此，分批且不连续地处理各个生产循环，在生产循环完成后的一个时间点完全取出产品。对于新的生产循环，则必须开始新的批次。由于这种分批生产是耗时的、难以扩大和昂贵的，因此探索了制备诸如生物技术蛋白质的保健产品的新方式。因此，用于生产治疗性蛋白质的连续加工变得越来越重要，并且正在出现用于实现真正连续系统的首个解决方案。

在传统的分批生产过程以及连续生产过程中，捕获气体(尤其是空气)形成气泡可能潜在地在很大程度上破坏生产过程。这种情况是因为气泡可以部分或完全阻止包含所需产品的流体流通过单元操作如过滤和/或可以在很大程度上阻止给定单元操作如色谱的正常传导。另外，气泡可主要通过使部件干燥导致例如传感器和色谱柱出现误差，并且样本内存在气泡可导致移液和取样误差。因此，在传统的分批生产过程中，使用气泡捕集器-例如Biorad气泡捕集器-机械地除去气泡，即用于流体的脱泡。然而，由于气泡捕集器的流动相水平需要持续监测，因此这种气泡捕集器的自动控制和操作容易出现误差、复杂且难以实现。

作为机械去除流体中气泡的替代方案，也可以通过流体的脱气，即通过除去溶解在流体中的气体来除去气体。EP3015542A1中描述了一种用于使连续生产过程的流体流脱气的方法。具体地，EP3015542A1描述了使用用真空操作的疏水性微滤膜组件(例如，Membrana微型组件)。与气泡捕集器相比，这种疏水性微滤膜组件具有可消毒并且可以以连续方式使用的优点。此外，由于疏水性微滤膜组件不包括流动相，因此便于通过过程控制系统进行控制。

然而，在这种疏水性微滤膜的操作过程中，偶尔会发生液体穿透到真空侧。这可能潜在地破坏真空系统，并且因此至少在理论上，该过程的无菌或至少病原体减少状态会处于风险中。在理想上应满足保健机构设置的监管要求的过程中，必须最小化这种风险。

因此，需要在用于加工并由此生产保健产品的连续的、病原体减少的方法中使流体流脱泡和/或脱气的优化解决方案。

首次令人惊讶地发现，通过使用致密膜组件作为病原体屏障，可以满足该目的。

因此，在第一方面，本发明涉及致密膜组件作为病原体屏障的用途。

如本文所用，术语“致密膜组件”是指包括至少一个分离层的膜组件，其特征在于不具有允许液体通过膜的对流传质的孔。换句话说，致密膜组件包括至少一个分离层，其不允许通过流体的整体运动进行传质。

如本文所用，术语“病原体屏障”是指仅具有尺寸为≥0.01μm至≤0.2μm的孔的材料(例如膜)。由于所有的孔都小于≤0.2μm，因此病原体屏障阻止微生物如细菌、古细菌和原生动物通过，达到允许生物负载控制的连续过程持续超过24小时的程度。

致密膜组件作为病原体屏障的这种用途是有利的，因为在操作期间不会发生液体穿透到真空侧，因为致密膜组件不具有允许流体通过的孔。因此，同时最小化或避免过程流体在脱泡和/或脱气点泄漏例如进入真空系统（将其在生产期间消毒如果不是不可能的也是困难的）的风险。

本发明的发明人首次考虑了这种新用途。

如本文所用，术语“病原体减少的”可与“低生物负载”、“微生物减少的”和“细菌减少的”互换使用，并且是指病原体数减少的状态，即每个面积或体积单位的病原体数接近零，这可以通过适合的减少细菌的方法实现，其中该减少细菌的方法可以选自γ辐射、β辐射、高压灭菌、环氧乙烷(ETO)处理、臭氧处理、“原位蒸汽(Steam-In-Place)”(SIP)和/或原位加热(Heat in Place)处理或用消毒剂如1M NaOH处理。

此外，首次令人惊讶地发现，至少一个致密膜组件和/或至少一个纳米孔膜组件可以用于连续加工保健产品的方法中。

进行所述保健产品的加工以最终提供保健产品。因此，所述保健产品的加工和生产都优选在病原体减少的条件下进行。

如本文所用，术语“连续”是指用于串联进行至少两个方法步骤和/或单元操作的方法，其中上游步骤的出口流体流(fluid stream或fluid flow)被输送到下游步骤。下游步骤在上游步骤完成之前开始加工流体流。因此，流体流从上游单元到下游单元的连续输送或转移意味着下游单元在上游关闭之前已经在运行，即，串联连接的两个单元同时加工流过它们的流体流。

如本文所用，术语“流体流(fluid stream)”或“流体流(fluid flow)”是指连续的液体和/或气体流。流体流(fluid stream)或流体流(fluid flow)可包括产品。

如本文所用，术语“保健产品”是指用于诊断、治疗或护理患者的产品，例如由制药工业生产的中间或活性成分。

虽然在用于保健产品的连续的、病原体减少的加工的方法中可以使用任何数量的致密膜组件与任何数量的纳米孔或甚至疏水性微孔膜组件的组合，但是本领域技术人员可以确定在用于保健产品的连续的、病原体减少的加工的方法中，可能适合仅采用致密膜组件或仅采用纳米孔膜组件或仅采用疏水性微孔膜组件的情况。

在如本文所述的致密膜组件和/或纳米孔膜组件的用途的一个实施方案中，保健产品是或包含至少一种选自肽、蛋白质、小分子药物、核酸的组分。

如本文所用，术语“肽”是指长度较短(例如小于50个氨基酸)的氨基酸聚合物。聚合物可以是直链或支链的，它可以包含修饰的氨基酸，并且它可以被非氨基酸中断。该术语还包括已被修饰的氨基酸聚合物；例如，通过二硫键形成、糖基化、脂化、乙酰化、磷酸化或任何其他操作如与标记组分结合修饰，该标记组分例如但不限于荧光标记物、颗粒、生物素、珠子、蛋白质、放射性标记、化学发光标签、生物发光标签等。

如本文所用，术语“蛋白质”是指氨基酸的多肽。该术语包括可以是全长、野生型或其片段的蛋白质。蛋白质可以是人类蛋白质、非人类蛋白质和相应天然存在的氨基酸的人工或化学模拟物，以及天然存在的氨基酸聚合物和非天然存在的氨基酸聚合物。

优选地，蛋白质是治疗性蛋白质。

如本文所用，术语“治疗性蛋白质”是指可以施用于生物体以引发所述生物体的组织、器官或系统的生物学或医学反应的蛋白质。

甚至更优选地，蛋白质是抗体。

如本文所用，术语“抗体”是指结合分子，例如免疫球蛋白或免疫球蛋白的免疫活性部分，即含有抗原结合位点的分子。

如本文所用，术语“小分子药物”是指可以帮助调节生物过程的低分子量(<900道尔顿)化合物。

如本文所用，术语“核酸”是指单链或双链形式的脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸及其聚合物。除非特别限定，否则该术语包括含有天然核苷酸类似物的核酸，其具有与参考核酸相似的结合特性并且以与天然存在的核苷酸类似的方式代谢。除非另有说明，否则特定核酸序列也隐含地包括其保守修饰的变体(例如简并密码子置换)和互补序列以及明确指出的序列。

发现至少一个致密膜组件和/或至少一个纳米孔膜组件可用于保健产品的连续的、病原体减少的加工的方法是令人惊讶的，因为到目前为止根本没有膜组件或(在例外情况下)疏水性微孔膜组件用于保健产品的连续的、病原体减少的生产过程。

此外，多孔膜组件与如本文所述使用的致密膜组件的不同之处在于，多孔膜组件包括至少一个分离层，其具有允许液体通过膜的对流传质的孔，即允许用流体润湿孔。

如本文所用，术语“纳米孔”是指具有尺寸为≥0.01μm且≤0.2μm的孔的材料。

如本文所用，术语“微孔”是指包含直径>0.3 μm且<2 μm的孔的材料和/或包含尺寸小于30 μm的腔的材料。微孔膜的实例是EP3015542A1中使用的疏水性微滤膜。

在如本文所述的致密膜组件和/或纳米孔膜组件的用途的一个实施方案中，使用真空操作致密膜组件和/或纳米孔膜组件。

在如本文所述的致密膜组件和/或纳米孔膜组件的用途的一个实施方案中，致密膜组件和/或纳米孔膜组件用作脱气器和病原体屏障。

如本文所用，术语“脱气器”或“脱气”是指从液体中除去溶解气体的装置或过程。换句话说，紧接着脱气，较少的气体存在于所述流体中。

如本文所用，术语“脱泡”或“脱泡器”是指阻止气泡与流体流一起流动的装置或过程。换句话说，紧接着脱泡，较少的气泡存在于所述流体流中，但是整个所述流体流的溶解气体的含量不会改变。

在如本文所述的致密膜组件的用途的一个实施方案中，致密膜组件对溶解的气体是可渗透的，但对液体中的气泡仅具有有限的渗透性。

在如本文所述的致密膜组件的用途的优选实施方案中，膜组件包含超/超级疏水聚烯烃。

在尤其优选的实施方案中，致密膜组件是superphobic® 1x3膜组件contractorG681W膜组件。

在如本文所述的致密膜组件和/或纳米孔膜组件的用途的一个实施方案中，致密膜组件和/或纳米孔膜组件位于流体流中并且流体流通过膜组件，其特征在于流体流从顶部到底部通过致密膜，从而使致密膜组件能够充当脱气器和病原体屏障以及由于重力而充当脱泡器。

在通过简单地将致密膜组件连接到流体流的流程来使用致密膜组件作为病原体屏障时，意外地发现流体流中的气泡不能通过致密膜组件，事实上这是以前采用的微孔膜组件的情况。

令人惊讶地发现，如果流体流从顶部到底部通过致密膜，则致密膜组件可仍然用作脱气器和脱泡器。

这种从顶部到底部的通过是有利的，因为它导致气泡由于重力而逆流上升到流体流并因此在上游，而连续生产过程中的流体流通常被下游引导到随后的单元操作。因此，以这种方式位于流体流中的致密膜组件和/或纳米孔膜组件导致气泡由于重力而与流体流分离。因此，从顶部到底部的通过有利于流体流的脱泡。

因此，如果流体流从顶部到底部通过，则致密膜组件和/或纳米孔膜组件可以充当脱泡器，因为如上所述，重力导致气泡逆流上升到流体流并因此使气泡与流体流分离。换句话说，在致密膜组件和/或纳米孔膜组件中的相边界界面处，气泡与流体流分离。因此，致密膜组件和/或纳米孔膜组件充当气液分离器，物理地将气泡与向下流动的流体流分离。

只要流体流的速度和因此气泡的量不超过脱气器的容量，例如通过致密膜的气体速率，该过程就能特别好地起作用。只要流体流的速度和因此气泡的量在脱气器的容量范围内，所有气泡就将在边界界面处分离。

应该注意的是，通过所述流体流的脱泡，流体流中存在的所有气体的所有泡被均等地除去。

此外，流体流的从顶部到底部通过消除了气泡可以自由地通过致密膜组件或纳米孔膜的风险。理论上，这种风险是因为致密膜组件或纳米孔膜组件具有低的特定脱气速率的事实。因此，为了克服自由通过气泡的这种风险，如果流体流从底部到顶部通过致密膜组件或纳米孔膜，则必须使用非常大的致密膜组件或非常大的纳米孔膜。然而，可以通过使流体流从顶部到底部通过致密膜组件或纳米孔膜组件来控制流体流的脱泡。

优选地，本文所述的致密膜组件用作脱气器、脱泡器和病原体屏障。该实施方案的优点在于它代表了用于流体流的脱泡和脱气的优化解决方案，尤其是在用于加工保健产品的连续的、病原体减少的方法中需要的无菌或病原体减少的条件下用于流体流的脱泡和脱气的优化解决方案。

优选地，本文所述的致密膜组件和/或纳米孔膜组件用作脱气器、脱泡器、病原体屏障和气液分离器。

如果使用真空操作致密膜组件和/或纳米孔膜组件，则该膜组件优选包括气相和液相(由通常包含产品的流体流的流体形成)。换句话说，气体可以朝真空方向从气相和从液相通过致密和/或纳米孔膜组件。在这种设置中，使用真空具有如下效果：在所述致密和/或纳米孔膜组件中，气相中的气体去除速率大于液相中的气体去除速率，其中液体膜屏障中可能发生额外的传质阻力。然而，尽管有所述阻力，但由于致密和/或纳米孔膜的液相和真空侧中的溶解气体的分压差异，朝真空方向的气体去除也将从液相发生。总之，在这种设置中的气体可以朝真空方向从气相和液相通过致密和/或纳米孔膜。此外，在致密和/或纳米孔膜的非真空侧，气体从气泡中溶解到液相中。然后，该溶解的气体可以通过膜扩散。

优选地，如果膜组件是致密膜组件并且使用真空操作，则膜组件中的液位通过穿过致密膜的气体扩散来控制。

换句话说，通过调节流体流的真空强度和/或速度(因此如上所述，气泡的量)，将膜组件中的气相和液位的比例保持在预定水平，从而控制气体从气相通过致密膜扩散。

这具有的优点是，它允许可靠且稳健地控制膜组件中的液位。

在使用真空操作致密膜组件和/或纳米孔膜组件的优选实施方案中，使用真空泵操作致密膜组件和/或纳米孔膜组件。

在如本文所述的致密膜组件和/或纳米孔膜组件的用途的一个实施方案中，使用真空泵操作致密膜组件和/或纳米孔膜组件，并使用液体捕集器保护所述泵。

液体捕集器的一个实例是具有可移除盖子的玻璃瓶。真空管系统可以通过盖子，即经由两个管连接。当真空通过一个管施加时，它排出瓶中的空气并在另一个管中引起真空。显然，任何可能意外地通过连接到加工系统的一个管被携带的水将被困在玻璃瓶中而不会被带入另一个管或泵中。

在如本文所述的致密膜组件和/或纳米孔膜组件的用途的一个实施方案中，致密膜组件由过程控制系统控制。

使用过程控制系统具有下述效果：用于保健产品的连续的、病原体减少的加工的方法可以是自动化的。自动化又有助于建立有效、安全、可靠、标准化的生产过程，从而产生高质量的产品。

如本文所用，术语“过程控制”是指系统和该系统的装置，其监测制造环境并电子控制过程或制造流程(基于用户给出的各种设定点)。

这种过程控制系统尤其可以监测性能数据，例如操作致密膜的真空泵的泵速。所述性能数据的偏差可以指示泄漏，因此可以允许系统的早期关闭以最小化污染风险。例如，监测真空泵的转速，并将泵设定为输送25 mbar。在泄漏的情况下，转速将增加，因为泵必须泵送更多以便输送设定的25 mbar。这种过程控制系统还可以监测致密膜组件的性能。例如，可以在致密膜组件的下游使用气泡检测器。如果检测到气泡，则过程控制系统可以停止过程流和/或以下游的关键单元操作不受气泡影响的方式转移过程流。

因此，在一个实施方案中，气泡检测器安装在致密膜组件和/或纳米孔膜组件的下游。

此外，在相同或不同的实施方案中，监测真空泵速度以检测潜在的泄漏。

在如本文所述的致密膜组件和/或纳米孔膜组件的用途的一个实施方案中，致密膜组件和/或纳米孔膜组件位于流体流中，其通过选自下组的至少一个单元操作，该组包括：

• 细胞分离器

• 用于浓缩的超滤单元

• 再循环回路

• 用于缓冲剂或培养基更换的单元，优选通过浓缩进行，例如超滤

• 生物负载减少，优选用无菌过滤器进行

• 捕获色谱

• 病毒灭活，例如螺旋流逆变微反应器(coiled flow inverter)，即停留时间组件(residence time module)

• 色谱的中间和精细纯化，例如， 离子交换、混合模式、疏水相互作用、SEC色谱

• 均质化回路

• 病毒过滤

• 用于过程分析的流通池，如pH、电导率、流量计，

• 用于过程中样本的样本口。

在如本文所述的致密膜组件和/或纳米孔膜组件的用途的一个实施方案中，致密膜组件和/或纳米孔膜组件位于流体流中，所述流体流选自包括以下的组：辅助流体如校准缓冲剂、清洁溶液、pH和导电剂、赋形剂或包含产品的流体流。

如本文所用，术语“单元”或“单元操作”是指在保健产品的生产过程中执行一个过程步骤的装置以及该特定装置执行的过程。换句话说，为了提供最终的保健产品，必须使包含保健产品的流体流通过若干单元操作，直到产品具有所需的特性和/或所需的纯度。

在如本文所述的致密膜组件和/或纳米孔膜组件的用途的优选实施方案中，保健产品的连续的、病原体减少的生产过程是治疗性蛋白质如抗体的连续的、病原体减少的生产。

在如本文所述的致密膜组件和/或纳米孔膜组件的用途的优选实施方案中，保健产品的连续的、病原体减少的生产过程使用一次性制品。

如本文所用，术语“一次性制品”是指与流体流接触的各个部件(特别是器材、容器、过滤器和连接元件)适合于一次使用，然后处理，其中这些容器可以由塑料以及金属制成。在本发明的范围内，该术语还包括一次性制品，例如由钢制成的制品，其仅在根据本发明的过程中使用一次并且不再在该过程中使用。于是这些一次性制品(例如由钢制成的制品)在本发明的范围内也被指定为“用作一次性制品”的物体。于是这样使用的一次性制品在根据本发明的过程中也可指定为“一次性”或“单次使用的”制品(“SU技术”)。以这种方式，根据本发明的过程和组件化系统的病原体减少状态得到甚至更多的改善。

令人惊讶地发现，采用一次性管/一次性管道，尤其是可焊接管道，需要对流体流进行脱气和/或脱泡。不希望受理论束缚，这一发现被认为是由于空气以比预期更高和/或更快的速率进入可焊接管道，现有技术没有记载此见解。

如本文所用，术语“可焊接管道”是指由塑料制成的管和管道，其例如包含硅酮。可焊接管道的实例是硅酮类管道，以及包含硅化合物的管道，例如Pharmed BPT、CflexSanipure管道和PVC管道。

因此，使用致密膜和/或纳米孔膜在使用一次性制品的保健产品的连续的、病原体减少的生产过程中是尤其有利的。

在如本文所述的致密膜组件和/或纳米孔膜组件的用途的优选实施方案中，保健产品的连续的、病原体减少的生产过程是组件化的。

如本文所用，术语“组件化”意味着单独的单元操作可以在分开的互连组件中执行，其中组件是预先配置的、细菌减少的和封闭的，并且可以以各种组合互连。

如本文所用，术语“封闭的”是指所述方法以使得流体流不暴露于室内环境的方式操作。材料、物体、缓冲剂等可以从外部添加，然而，其中这种添加以避免将流体流暴露于室内环境的方式进行。

如本文所用，术语“封闭的”是指“功能上封闭的”以及“封闭的”二者。

详细地，设计和操作封闭的生产设备(过程系统)，使得产品决不暴露于周围环境。必须以完全封闭的方式执行向封闭系统添加和从封闭系统提取。无菌过滤器可用于为环境中的污染物提供有效屏障。术语“功能上封闭的”是指可以打开但通过适合或符合过程要求(无论是无菌的、防腐的还是低生物负载/低病原体的)的清洁、消毒和/或灭菌“变得封闭”的过程。在系统内生产期间，这些系统应保持封闭。实例包括可以在使用之间进行CIP和SIP的过程容器。如果在特定系统设置期间采取适当的措施，则也可以以低生物负载/低病原体操作使非无菌系统(例如色谱或一些过滤系统)变得封闭。

在如本文所述的致密膜组件和/或纳米孔膜组件的用途的一个实施方案中，致密膜组件和/或纳米孔膜组件在所述流体流进入单元操作和/或通过验证点之前位于流体流中，所述验证点选自包括下列的组：细胞分离器，色谱法，取样位置，用于浓缩的单元，渗滤，透析，过滤，再循环回路，用于缓冲剂或培养基更换的单元，优选通过浓缩进行，例如超滤，病毒灭活单元，例如螺旋流逆变微反应器，即停留时间组件和/或均质化回路。

通常，诸如抗体的治疗性蛋白质是分批纯化的。这意味着分批且不连续地处理各个生产循环，在生产循环完成后作为整体取出产品。对于新的生产循环，则必须开始新的批次。

在这种分批过程中，包含所需产品的流体流在进入色谱装置之前脱气。

现在令人惊讶地发现，在用于生产保健产品的连续方法/过程中，有利的是包含所需产品的流体流不仅在其进入色谱装置之前脱泡而且更频繁地脱泡。不希望受这种理论的束缚，目前认为所述需要更频繁地脱泡-除了空气以比预期更快/更高的速率进入一次性管道的上述发现-源自用于生产保健产品的连续方法/过程中使用的贮气袋，从而导致不同单元操作加工流体流的变化速度。这种饱和可导致气体形成气泡，这又可导致保健产品的沉淀。此外，气泡形成会降低所讨论的单元操作的效率并阻碍或改变流体流的连续流动，这可改变包含所需产品的流体流的停留时间行为。这种改变可干扰代表性采样。因此，在包括再循环回路的单元操作(例如超滤、过滤、停留时间组件、均质化步骤和中空纤维组件)之前和/或之中，气泡形成尤其重要。

通常，若干致密膜和/或纳米孔膜将用于保健产品的连续的、病原体减少的生产过程中。使用起泡点> 3巴的微孔疏水膜或起泡点> 3巴的疏水性超滤膜代替在所有关键点仅使用致密膜和/或纳米孔膜可能是合理的。换句话说，用于制备本文所述的保健产品的连续方法/过程可以利用致密膜和/或纳米孔和疏水性微孔膜的组合。

然而，本领域技术人员可以确定在保健产品的连续的、病原体减少的生产过程中可能适合仅使用致密膜或仅使用纳米孔膜或仅使用疏水性微孔膜的情况。

如本文所用，术语“起泡点”是指过程液体可以进入孔并由此代替孔中的气体的压力。

在另一方面，本发明涉及一种用于保健产品的连续的、病原体减少的组件化加工的方法，其中使用至少一个致密膜组件和/或至少一个纳米孔膜组件来对流体进行脱气和/或脱泡，其中使流体流通过膜组件，其特征在于流体流从顶部到底部通过致密膜。

该方法是有利的，因为它阻止气泡进入单元操作，维持对环境的病原体屏障，并且使可以导致微生物恢复生长(back growth)的意外泄漏的风险最小化。

在用于保健产品的连续的、病原体减少的组件化加工的所述方法的优选实施方案中，膜组件是致密膜组件，并且膜组件中的液位通过穿过致密膜的气体扩散来控制。

在另一方面，本发明涉及用于保健产品的连续的、病原体减少的组件化加工的单元操作，其包括至少一个致密膜组件和/或至少一个纳米孔膜组件。

所述单元操作优选地选自包括以下的组：

• 细胞分离器

• 用于缓冲剂或培养基更换的单元，优选通过浓缩进行，例如超滤

• 生物负载减少，优选用无菌过滤器进行

• 捕获色谱

• 病毒灭活，例如螺旋流逆变微反应器，即停留时间组件

• 色谱的中间和精细纯化，例如， 阴离子交换色谱

• 生物负载减少，例如用无菌过滤器进行

• 均质化回路

• 病毒过滤。

附图

图1显示了现有技术中已知的用于操作疏水性微滤膜的病原体减少方法的示意图，该方法用于生产治疗性蛋白质的连续的病原体减少的方法。

通过泵(2)从贮存器(1)泵送气体饱和的流体，泵(2)具有压力传感器(3)并使用疏水性微滤膜(4)脱气。流体流入单元操作(6)，其对气泡的存在敏感。真空泵(8)用于在疏水性微滤膜(4)脱气。无菌疏水性微滤膜(5)确保病原体减少的状态。在操作期间，在传感器(7)测量的真空泵(8)产生的压力不超过水的分压，因为不然的话将发生水的膜蒸馏。膜(4)和膜(5)通过耐真空硅酮管道连接。在操作期间，必须监测压力传感器(3)以确保不超过疏水性微滤膜(4)的起泡点，因为不然的话过滤器的孔将被润湿，这可能潜在地导致微生物恢复生长，并因此可能破坏病原体减少的状态。如果必须更换真空区域中的过滤器同时确保病原体减少状态，则必须执行以下程序。由于管道(9)不能焊接，因此必须使用无菌连接器(10)、(11)。在该实例中，无菌连接器(11)充当真空侧的替换连接，以用于由疏水性微滤膜(4)和(5)以及管道(9)组成的替换组件。

图2显示了在用于生产治疗性蛋白质的连续的病原体减少的方法中用作脱泡器、脱气器和病原体屏障的致密膜组件的示意图。

通过泵(2)从贮存器(1)泵送气体饱和的流体流，并使用包括致密膜的膜组件(12)对其进行脱气和脱泡。脱气和脱泡的流体向下游流入单元操作(6)，该单元操作对气泡的存在敏感。真空泵(8)连接到包括致密膜的膜组件(12)。致密膜(12)也充当病原体屏障。在操作期间，在传感器(7)测量的真空泵(8)产生的压力理想地不超过水的分压，因为不然的话将发生水的膜蒸馏。此外，在操作期间，包含产品的流体流从顶部到底部通过包括致密膜的膜组件(12)，导致在包括致密膜的膜组件(12)中在流体流(液体)和气相之间形成相边界界面(13)。因此，包括致密膜的膜组件(12)包括预定量的流体流(液体)以及预定体积的气体。从顶部到底部的通过确保气泡将通过重力逆流上升到流体流，远离向下游转到单元操作(6)的流体流。由于真空泵(8)产生的真空，这种分离的气体渗透通过致密膜，导致包括致密膜的膜组件(12)中气相和液相的受控比例，即气体/液体的高度受到控制。除了在相边界界面的脱泡和气体通过膜朝真空方向转移之外，由于致密膜的液相和真空侧中的溶解气体分压差异，也在相边界界面(13)下方的液体(流体流)中使流体流脱气。

此外，包括致密膜的膜组件(12)中的致密膜也充当病原体屏障。

为了确保在离开包括致密膜的膜组件(12)的流体流中不存在气泡，使用气泡检测器(4)。这些是本领域技术人员已知的，例如，从色谱装置的使用中已知。这种气泡检测器的一个实例是超声波传感器，其可以使用过程控制系统进行监测。如果过程控制系统检测到不规则，例如泵的转速高于应有的转速，或者由检测器(4)测量到气泡，泵(2)可以立即关闭，或者可以通过附加的管道(未示出)将流体流引导到废物处理场。如果致密膜(12)的性能降低，则可以通过无菌焊接来替换。

图3显示了如何使用致密膜组件在用于生产治疗性蛋白质的连续的病原体减少的方法中进行脱气和脱泡的示意图。

在此任务期间的目标是确保在各个位置无气泡、尽可能脱气、病原体减少的状态。

通过包括致密膜的膜组件(12a)将包含产品的流体流(14)脱泡和脱气并引导到色谱装置(15)。色谱缓冲剂(16)也通过包括致密膜的膜组件(12b)脱泡并脱气。脱泡和脱气确保没有气泡影响色谱装置的性能。离开色谱装置的流体流经由包括致密膜的膜组件(12c)流到下一个单元操作，例如，具有再循环管线的超滤单元(18)。由于气泡可能潜在地损坏流体流中的产品，例如，通过导致产品沉淀，在该位置使用用于检测气泡的气泡传感器(17)。离开单元操作(18)的流体流又通过包括致密膜的膜组件(12d)脱泡和脱气，并流入单元操作(19)，例如，渗滤单元。另外，要在渗滤单元(19)中使用的缓冲剂(20)必须通过包括致密膜的膜组件(12e)脱泡和脱气。优选通过中央真空管道(23)和真空泵(24)提供真空。使用传感器(21)测量真空侧的压力。所述压力可以局部调节或通过过程控制系统(22)调节。过程控制系统(PLS)(22)监测传感器(17)中的变化，即气泡的穿透。这种穿透带来了病原体进入流体流和/或形成气泡的潜在风险，这可能影响单元操作的性能和/或损坏包含在流体流中的产品。因此，如果过程控制系统检测到潜在的穿透，则系统可以导致单个单元操作或整个生产过程暂停，以便可以更换有缺陷的部件。

图4示意性地描绘了真空泵在正常操作模式下的控制行为以及在泄漏情况下转速的增加，这导致如果值增加超过预定阈值则暂停过程步骤。

实施例

实施例1

在该实施例中，3M的组件G681W用作致密膜。为了测试最大脱气速率，组件通过空的3.2mm cflex管道连接到含有水的储存容器。密封组件的出口，并将真空出口连接到压力为25 mbar的真空泵。空组件的最大脱气速率为0.5 ml/min。流体即水从底部到顶部通过组件。在20 ml/min的泵速下，甚至零星的气泡也不能在组件入口处与流体流分离。

实施例2

在用于生产单克隆抗体的连续病原体减少的方法和用于该生产的系统中，分别使用致密膜组件，在这种情况下是3M的组件G681W。在安装之前通过氧化乙烯处理对组件进行灭菌，并通过无菌连接器或焊接连接到生产系统。流体流和缓冲溶液的流速分别在0-30 ml/min之间变化。通过4.8 mm Cflex管道流入G681W组件。流动方向是从顶部到底部。组件的真空侧通过内径为6 mm的收集管道与真空泵连接。使用的真空泵是具有真空控制器CVC3000的Vacuubrand MD4CNT Vario。真空的设定点为25 mbar，泵开始工作的点为50 mbar。泵的压力和转速传输到Siemens过程控制系统PCS-7。如果超过阈值，则暂停过程步骤的转速。

将G681W组件安装在生产过程中的以下位置：

使用来自Pall的BioSMB装置进行蛋白A色谱。对于该单元操作，G681W组件直接安装在泵的吸入侧之前。在此实施例中，为缓冲剂安装了五个G681W组件，为进入的流体流安装了一个G681W组件。此外，还在来自Pall的BioSMB上进行流通模式的两个色谱步骤，即用于精制。对于该单元操作，将G681W组件再次直接安装在泵的吸入侧之前。在这种情况下，为缓冲剂安装了三个G681W组件，为进入的流体流安装了两个G681W组件。在随后的单元操作中-这里是在进料和排出模式下连续超滤中进行的浓缩步骤-将G681W组件直接安装在蠕动泵的吸入侧之前以用于进料流。在连续超滤之后，使用Gambro 2H透析组件在连续逆流渗滤中进一步加工流体流。在该单元操作中，G681W组件直接安装在蠕动泵的吸入侧之前以用于进料流。

Claims (13)

1.致密膜组件作为病原体屏障的用途。

2.至少一个致密膜组件和/或至少一个纳米孔膜组件在保健产品的连续加工方法中的用途。

3.根据权利要求2所述的用途，其中所述膜组件是致密膜组件，并且使用真空操作所述致密膜组件。

4.根据权利要求3所述的用途，其中所述致密膜组件位于流体流中，并且所述流体流通过所述膜组件，其特征在于，所述流体流从顶部到底部通过所述致密膜组件，从而使所述致密膜组件能够充当脱气器和病原体屏障以及由于重力而充当脱泡器。

5.根据权利要求4所述的用途，其中所述致密膜组件中的液位通过穿过致密膜的气体扩散来控制。

6.根据权利要求4-5所述的用途，其中使用真空泵产生真空，并且使用液体捕集器保护所述泵。

7.根据权利要求2-6所述的用途，其中所述致密膜组件和/或所述纳米孔膜组件由过程控制系统控制。

8.根据权利要求2-7所述的用途，其中在所述致密膜组件和/或纳米孔膜组件的下游安装气泡检测器。

9.根据权利要求2-8所述的用途，其中监测所述真空泵速度以检测潜在的泄漏。

10.根据权利要求2-9所述的用途，其中所述致密膜组件和/或纳米孔膜组件在流体流进入单元操作和/或通过验证点之前位于所述流体流中，所述验证点选自包括下列的组：用于浓缩的超滤单元，再循环回路，用于缓冲剂或培养基更换的单元，优选通过浓缩进行，例如超滤，生物负载减少，优选用无菌过滤器进行，捕获色谱，病毒灭活，色谱的中间和精细纯化，例如，离子交换、混合模式、疏水相互作用、SEC色谱，均质化回路，病毒过滤，用于过程分析的流动池，例如pH、电导率、流量计，用于过程中样本的样本口。

11.用于保健产品的连续的、病原体减少的组件化加工的方法，其中使用至少一个致密膜组件和/或至少一个纳米孔膜组件来对流体流进行脱气和/或脱泡，其中所述流体流通过所述膜组件，其特征在于，所述流体流从顶部到底部通过所述膜组件。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述膜组件是致密膜组件，并且所述膜组件中的液位通过穿过所述致密膜的气体扩散来控制。

13.用于保健产品的连续的、病原体减少的组件化加工的单元操作，其包括至少一个致密膜组件和/或至少一个纳米孔膜组件。