JP6727285B2 - 免疫応答ならびに皮膚および/または粘膜バリア機能を改善するための材料および方法 - Google Patents
免疫応答ならびに皮膚および/または粘膜バリア機能を改善するための材料および方法 Download PDFInfo
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- C12R2001/225—Lactobacillus
Description
本出願は、2015年7月20日に出願された米国仮特許出願第62/194,630号の恩典を主張し、これは全体として参照により本明細書に組み入れられる。
ヒトマイクロバイオームは、その多様な常在性共生微生物叢のゆえに、健康および疾患において果たす重要な役割についてかなりの注目を集めている。
[本発明1001]
バイオフィルムとして増殖させた、単離された生物活性L. ファーメンタム (L. fermentum) 細菌株を含み、かつ/または該バイオフィルムの生物活性抽出物を含む組成物であって、該株および/またはその抽出物の生物活性が、抗菌活性、共生細菌の増殖を促進するペルオキシソーム増殖剤活性化受容体 (PPAR) に対するアゴニスト性、皮膚および/または粘膜バリア機能の強化、ならびに皮膚および/または粘膜自然免疫機能の強化より選択される、組成物。
[本発明1002]
L. ファーメンタムバイオフィルムの生物活性抽出物を含む、本発明1001の組成物。
[本発明1003]
薬学的に許容される担体をさらに含む、本発明1001の組成物。
[本発明1004]
美容的に許容される賦形剤をさらに含む、本発明1001の組成物。
[本発明1005]
ローション、クリーム、乳濁液、軟膏、油、またはゲルの形態をした、本発明1004の組成物。
[本発明1006]
アルコールを含む担体をさらに含む、本発明1001の組成物。
[本発明1007]
抗菌活性が、バイオフィルムの成長の阻害、バイオフィルムの接着の阻害、およびバイオフィルムの脱離の促進より選択される、本発明1001の組成物。
[本発明1008]
PPARに対してアゴニスト性である、本発明1001の組成物。
[本発明1009]
共生細菌集団の増加および病原体集団の減少を引き起こす、本発明1001の組成物。
[本発明1010]
バリア機能または自然免疫機能の強化が、粘膜バリア機能また粘膜自然免疫機能の強化を含む、本発明1001の組成物。
[本発明1011]
代謝活性を調節する、本発明1001の組成物。
[本発明1012]
代謝活性が、脂質、グルコース、および/または脂肪酸の貯蔵を含む、本発明1011の組成物。
[本発明1013]
細菌株が、アクセッション番号PTA-122195を有するL. ファーメンタムQi6である、本発明1001の組成物。
[本発明1014]
本発明1001の組成物の治療有効量を、処置を必要とする対象に投与する段階を含む、障害を処置する方法。
[本発明1015]
障害が皮膚科学的障害である、本発明1014の方法。
[本発明1016]
障害が粘膜または腸障害である、本発明1014の方法。
[本発明1017]
障害が代謝障害である、本発明1014の方法。
[本発明1018]
脂質、グルコース、および/または脂肪酸の貯蔵を調節する、本発明1017の方法。
[本発明1019]
処置が全身性である、本発明1014の方法。
[本発明1020]
1つまたは複数の自然免疫ペプチドおよび/または炎症性サイトカインの発現を調節することによって、皮膚自然免疫機能の強化を引き起こす、本発明1014の方法。
[本発明1021]
自然免疫ペプチドが、ヒトβデフェンシン1、ヒトβデフェンシン2、ヒトβデフェンシン3、およびヒトカテリシジン (LL-37)より選択される、本発明1018の方法。
[本発明1022]
炎症性サイトカインが、インターロイキン1α、インターロイキン4、インターロイキン13、および胸腺間質性リンパ球新生因子 (TSLP) より選択される、本発明1018の方法。
[本発明1023]
対象が、皮膚バリア機能障害、皮膚ディスバイオシス、および皮膚自然免疫機能障害より選択される状態を有する、本発明1014の方法。
[本発明1024]
組成物がL. ファーメンタムバイオフィルムの生物活性抽出物を含む、本発明1014の方法。
[本発明1025]
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌 (Staphylococcus aureus) (MRSA) によって引き起こされる感染症を処置するために用いられる、本発明1014の方法。
[本発明1026]
共生生物としての表皮ブドウ球菌 (Staphylococcus epidermidis) の増殖を促進する、本発明1014の方法。
[本発明1027]
皮膚バリア機能の強化が、フィラグリン1、フィラグリン2、ロリクリン、インボルクリン、ジャンクション (junction) タンパク質、および接着斑タンパク質より選択される1つまたは複数の皮膚バリアタンパク質の発現を上方制御することによって達成される、本発明1014の方法。
[本発明1028]
細菌株が、アクセッション番号PTA-122195を有するラクトバチルス・ファーメンタム (Lactobacillus fermentum) Qi6である、本発明1014の方法。
[本発明1029]
本発明1001の組成物の美容的に有効な量を対象に投与する段階を含む、皮膚の状態を改善する方法。
[本発明1030]
本発明1001の組成物を、そのような処置を必要とする対象に投与する段階を含む、PPARのアゴニストで処置され得る状態を処置するための方法。
[本発明1031]
本発明1001の組成物の消毒量を表面に施す段階を含む、表面を消毒するための方法。
[本発明1032]
表面が無生物表面である、本発明1030の方法。
[本発明1033]
抗菌活性、共生細菌の増殖の促進、皮膚バリア機能の強化、および皮膚自然免疫機能の強化より選択される1つまたは複数の生物活性を有する組成物を調製するための方法であって、
細菌を増殖させる段階;
該細菌をバイオフィルムとして増殖させる段階;
前記生物活性の1つまたは複数を有するバイオフィルムおよび/またはバイオフィルム由来の抽出物を回収する段階;ならびに
該バイオフィルムおよび/またはその抽出物を担体と共に製剤化する段階
を含む、方法。
[本発明1034]
アクセッション番号PTA-122195を有するラクトバチルス・ファーメンタムQi6の、生物学的に純粋な培養物。
本発明は、ヒトの皮膚科学的状態を処置するための組成物および方法を提供する。本発明の好ましい態様は、ヒト微生物叢に由来しかつバイオフィルム表現型で増殖し得るラクトバチルス・ファーメンタム細菌株、および/またはその1つもしくは複数の生物活性抽出物を含む薬学的および美容的組成物、ならびにそれらの使用方法を提供する。本発明はまた、凍結乾燥、フリーズドライ、および/または溶解物形態の、L. ファーメンタム細菌および/またはその生物活性抽出物を含む組成物を提供する。
細菌株および培養液
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌 (MRSA) ATCC 33591(ATCC、Manassas, VA)は、20% (v/v) グリセロールを含むトリプトンソーヤブロス (TSB)(Thermo Scientific、Waltham, MA)中で-80℃で貯蔵した。110 rpmのロータリーシェーカー上で、培養物を37℃で好気的に一晩インキュベートした。分光光度計(SpectraMax Plus384、Molecular Devices、Sunnyvale, CA)を用いて一晩培養物の光学濃度を読み取り、0.2OD600になるように希釈した。この株はまた、MRSA状態を確認するために、確立されたプロトコールを用いてmetおよびeap PCRの両方に供した (23)。ラクトバチルス・ファーメンタムQi6 (Lf Qi6) は、MRS培地中で37℃で増殖させた。Lf Qi6は、独占所有権のある株である。この株のゲノムは配列決定されている(GenBankアクセッション番号LAIKO0OO0OOO)。Lf Qi6ゲノム配列の記載は、全体として参照により組み入れられ (24)、その中に具体的に含まれるのは、http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/LAIK00000000からの全ゲノム配列へのウェブアクセスである。表皮ブドウ球菌K7は、ヒト微生物叢から単離して同定し、mecA、fdh、esp、eap遺伝子に関する標準的なPCR試験を用いて、その株の共生性質を検証する (25-26)。
図1は、Lf Qi6培養物を播種するための手順を示す。単離して同定した後、Lf Qi6をMRS寒天プレートで培養した。次いでこの培養物を、5 mlのMRSブロス中で37℃で24時間インキュベートした。培養物1 mlを、25 mlのMRSブロスを含むT-150組織培養プレートに移した。25 mlのMRS培地を48時間ごとに交換して、Lf Qi6のバイオフィルムを培養プレートの底上に菌叢として増殖させた。次いで培養物を7日間増殖させて、厚いバイオフィルム層を生成させた。その後、成長したバイオフィルム層を剥離し、新鮮な培地中に懸濁した。グリセロールを用いて冷凍庫貯蔵物を作製し、-80℃で貯蔵した。
Lf Qi6バイオフィルムの下流の加工を図3に示す。50 gのバイオフィルム表現型のLf Qi6を1 Lの滅菌水中に懸濁した。懸濁液を室温で24時間穏やかに混合して、複数の生物活性物質の受動的放出を可能にした。次いで、OmniSonic Ruptor 400を用いて、混合物を30分間超音波処理して(50 KHz、200ワット)均一な溶解物にした。次いで超音波処理した溶解物を凍結し、凍結乾燥して微粉末にした。
HEKa細胞は、Life Technologies (Grand Island, NY, USA Cat# C-005-5C) より購入した。HEKa細胞は、ヒトケラチノサイト成長補助物質 (Cat#S-001-5) を補充した培地154(Life Technologies、Grand Island, NY, USA Cat#M-154-500)中で維持した。
ヒト皮膚の外科手術標本を美容整形手術後に入手した。試料はすべて、研究目的のために余分の皮膚標本を使用することへのインフォームドコンセントを提出した患者から入手した。皮膚は、1%抗菌‐抗真菌溶液(ペニシリン、ストレプトマイシン、アンホテリシン)(Hyclone、Thermo Scientific、Logan, UT)を補充した、L-グルタミン(ATCC、Manassas, VA)を含む新鮮なイーグル最小必須培地 (EMEM) 中で研究室に輸送した。培地および皮膚は、切断するまで4℃で貯蔵した。培養液は、ヒト組換え上皮成長因子 (0.2ng/ml EGF)、ウシ下垂体抽出物 (30μg/ml BPE)(Life technologies、Grand Island, NY)、および1%抗菌‐抗真菌溶液を補充した、ケラチノサイト完全無血清培地から構成された。6ウェルプレートを、ウェルあたり1.3 mlの培養液および1つのMillicell-CM細胞培養インサート(0.4μm、直径30mm)(EMD Millipore、Billerica, MA)を用いて調製した。無菌ペトリ皿内の新鮮な補充済みEMEM中で穏やかに洗浄することにより、外植片試料を切断用に調製した。外植片を、EMEMを含む新たな皿に無菌鉗子で移し、無菌外科用ハサミを用いて1 cm2の小片に切断し、6ウェルプレート中の細胞培養インサート上に配置して、皮膚の下面部を空気(気液界面)に曝露した。外植片を、実験プロトコールに基づいて、毎日培地交換しながら、細胞培養インサート上の気液界面において5% CO2と共に37℃で5〜7日間培養した。
独占所有権のある培養法を用いて、L. ファーメンタムQi6をMRS培地中で増殖させた。次いで、この場合も同様に独占所有権のある培養法を用いて、細菌をさらなる期間にわたって500ml MRS培地中に継代培養した。細菌を超音波処理し(Reliance Sonic 550、STERIS Corporation、Mentor, OH, USA)、10,000gで遠心分離し、細胞ペレットを滅菌水中に分散させ、回収された細胞を溶解し(Sonic Ruptor 400、OMNI International、Kennesaw, GA, USA)、再度10,000 gで遠心分離し、可溶性画分を遠心分離した(50kDa Amicon限外濾過膜、EMD Millipore Corporation、Darmstadt, Germany、Cat#UFC905008)。得られた画分を0.5mlの一定分量になるよう分注し、液体窒素中で瞬時凍結して-80℃で貯蔵した。
MRSAを、無菌ポリスチレン、組織培養 (TC) 処理済み、平底プレート(Genesee Scientific、San Diego, CA、Cat #25-109)のウェルに添加した。TSBを無菌対照とした。増殖対照ウェルには、等量のMRSAおよび培養液を添加した。選択された濃度のLf Qi601または他の試験薬剤を添加し、プレートを37℃で18時間インキュベートし、次いで染色およびバイオフィルム定量化のセクションに記載されているようにバイオフィルムを定量化した。
MRSAを無菌TCプレートのウェルに添加し、37℃で18時間インキュベートした。BioTek 405 Select LSマイクロプレートウォッシャー(BioTek、Winooski, VT)を用いて、プレートを1Xリン酸緩衝生理食塩水 (PBS)(Thermo Scientific、Waltham, MA)で3回洗浄した。新鮮なTSBを各ウェルに添加した。選択された濃度のLf Qi6を添加し、次いでプレートを37℃のインキュベーター中に10分間置いた。残存するバイオフィルムを、以下に記載されるように染色し定量化した。
TCプレートのウェルを、選択された濃度のLf Qi6または他の試験薬剤でコーティングした;増殖対照ウェルおよび陰性対照ウェルにはPBSを添加し、4℃で静的に一晩インキュベートした。BioTekマイクロプレートウォッシャーを用いて、プレートをPBSで3回洗浄した。洗浄後、MRSAを添加し、プレートを4℃で5時間インキュベートした。接着したバイオフィルムを染色し定量化した。
BioTekプレートウォッシャーを用いてプレートをPBSで3回洗浄し、47℃のインキュベーター中に1時間入れて、バイオフィルムを熱固定した。プレートを室温まで冷却し、0.1 % (v/v) クリスタルバイオレットで15分間染色し、次いでマイクロプレートウォッシャーを用いて脱イオンH2Oで洗浄した。クリスタルバイオレット染色液を溶解するために、100%エタノールを添加して30分置いた。分光光度計(SpectraMax Plus384、Molecular Devices、Sunnyvale, CA)を用いて、プレートを590nmおよび600nmで読み取った。
Hochstimら (2010) (27) によって開発されたヘマトキシリン・エオシン染色プロトコールを用いて、エクスビボ皮膚におけるバイオフィルムの組織学的検査を確認した。選択された濃度のLf Qi6でエクスビボ皮膚培養物を処理し、低密度または高密度のいずれかのMRSA培養物100μlを接種し、一晩増殖させた。次いで皮膚組織をホモジナイズし、希釈し、TSBプレート上で培養して、試料当たりのコロニー形成単位 (CFU) を定量化した。
6ウェルプレートをLf Qi6または細菌培養物で5時間処理した。同一光学濃度 (OD) のMRSAおよび表皮ブドウ球菌K7接種材料を、TSB中で調製した。2 mlのこれらの混合物を、6ウェルプレートの処理ウェル 対 対照ウェル中に3つ組で接種した。
皮膚外植片表面を、Lf Qi6、陽性対照としての化学洗剤0.2% Triton、または陰性対照としてのPBSで処理し、37℃、5% CO2で一晩インキュベートした。同一光学濃度のMRSAおよびK7培養物を、TSB中で調製した。皮膚表面に50μlの各細菌培養物を接種し、37℃で一晩インキュベートした。次いで皮膚組織をホモジナイズし、希釈し、TSBプレートおよびORSABプレート上で培養して、組織当たりの病原性CFU 対 共生CFUを定量化し、識別した。
ヒトフィラグリンELISAキット(EIAab、Wuhan, China、Cat# 1186h)を用いて、フィラグリンを定量化した。処理済みの皮膚外植片組織を、プロテアーゼ阻害剤カクテル(Thermo Scientific、Product #78425)と混合した1 ml PBSを用いてホモジナイズし、-20℃で一晩凍結した。次いで試料を2回の凍結融解サイクルに供して、細胞膜を破壊した。ホモジネートを10000 x gで5分間遠心分離した。上清を一定分量に分割し、-20℃/-80℃で2〜5日間貯蔵した。製造業者の指示に従って、皮膚外植片のホモジネート中のフィラグリンのレベルを定量化した。アッセイは3つ組/試料条件で行った。ELISAの結果は、SoftMax(登録商標)Proソフトウェア(Molecular Devices、Sunnyvale, CA, USA)を用いてMolecular DeviceのSpectraMax Plus384で解析した。統計解析は、GraphPad Prismバージョン6.03(GraphPad Software, Inc.、La Jolla, CA, USA)を用いて行った。
5μmパラフィン包埋NEM切片において、形態学的解析および免疫蛍光解析を行った。形態の解析のついては、皮膚外植片を10%ホルマリンで固定し、切片化し、脱パラフィンし、再水和し、ヘマトキシリンおよびエオシン (HE) で染色した。フィラグリン発現の解析については、切片を切断し、脱パラフィンし再水和し、続いて熱媒介性抗原回復を行った。1%ウシ血清アルブミン(BSA、Sigma)および2%正常ヒト血清(NHS、Sanquin、Leiden, the Netherlands)を含むPBSを用いて非特異的結合をブロッキングした後、切片をフィラグリンに対する一次抗体(1:1000;Covance、Rotterdam, the Netherlands)と共に4℃で一晩インキュベートした。PBSで洗浄した後、切片を二次ヤギ抗体抗ウサギ(Rhodamine Red、1:300、Jackson Immuno Research、Amsterdam, the Netherlands)と共にインキュベートした。次いで切片をストレプトアビジンペルオキシダーゼと共に室温で10分間インキュベートし、緩衝液で4回リンスした。DAB色素原を切片に添加して、5分間かけて染色を可視化した。スライドをヘマトキシリン溶液で1分間、対比染色した。抗体を添加せずに、陰性対照を調製した。プロトコールにはアイソタイプ対照も含めた。核の可視化のためにDAPIを含むVectashield(Vector Laboratories、Amsterdam, the Netherlands)で、切片を封入した。Tuominenら (2010) (28) によって開発されたプロトコールを修正することにより、免疫染色したスライドからの様々な8〜9個の視野の定量的Immunoratio解析を行った。
qRT-PCRのための組織外植片を、液体窒素中で瞬時凍結した。製造業者の説明書に従ってRNAqueous-4PCRキット (Ambion) を用いて、全RNAを単離し精製し、逆転写時まで-80℃で貯蔵した。リアルタイムPCR解析のために、製造業者の説明書に従って高容量cDNA逆転写キット(Applied Biosystems、Foster City, CA)を用いて、全RNA 0.1μgからcDNAを合成した。定量的PCRは、7500 Real-Time PCR システム (Applied Biosystems) においてPower SYBR Green PCRマスターミックスを用いて行った。プライマーは文献(表S1)から選択し、IDT technologiesから入手した。サイクリング条件は以下の通りであった: 50℃で2分、95℃で10分、ならびに95℃で15秒および60℃で1分の40サイクル。反応後に解離段階を行い、融解曲線をプライマー特異性について評価した。各鋳型についてのPCRを、96ウェルプレートにおいて3つ組で行った。Data Assist(商標)ソフトウェア (Applied Biosystems) と共に比較CT (ddCT) 法を用いて、mRNA発現レベルをβミクログロブリン参照遺伝子に対して標準化した。鋳型なしの陰性対照反応を、各プライマーの組み合わせについて含めた。
様々なパラメータの定量的データは、図中では平均値±SEM(平均値の標準誤差)として表してある。様々なパラメータにおける統計的有意差は、一元配置ANOVA検定により決定した。有意差 (p≦0.05) が存在する場合には、ニューマン・コイルス多重比較検定を用いて平均値を比較した。統計ソフトウェアGraphPad Prism(GraphPad Software, Inc.、San Diego, CA)を使用して、統計解析を行った。
生成物の抽出およびタンパク質の概算により、以下の表1に見られるように、バイオフィルム表現型とプランクトン様表現型との間の異なるタンパク質レベルが実証される。図5のSDSデータによりそのような違いがさらに裏付けられ、それは、バイオフィルムの生物抽出物中の特有のタンパク質を示す、プランクトン様表現型には存在しない、Lf Qi6バイフィルム表現型で発現される余分なバンドによって示される。図6および7のサイズ排除HPLCデータにより、Lf Qi6バイオフィルム表現型とプランクトン様表現型から調製された生物抽出物中のタンパク質の間の分子量の違いが説明される。
阻害、抗接着、および脱離を含むLf Qi6の様々な抗バイオフィルム活性を、最初に96ウェルプレートアッセイによりインビトロで評価した。バイオフィルム阻害アッセイは、Lf Qi6と共インキュベートした場合のMRSAの新たなバイオフィルム形成能を評価する。結果から、0.5〜1.0 mg/mLのLf Qi6は、24時間の共インキュベーションで測定されるMRSAバイオフィルム形成を40〜50%阻害することが実証される(図19A)。抗接着アッセイは、MRSAが表面に結合するのを妨げるLf Qi6の能力を評価する。0.5〜1.0 mg/mL Lf Qi6で一晩前処理した後に、MRSAバイオフィルムに5時間曝露したところ、24時間培養アッセイにおいてMRSAバイオフィルム接着が80〜85%阻止された(図19B)。バイオフィルム脱離アッセイは、予め形成されたバイオフィルムを除去するLf Qi6の能力を実証する;5分間の処理で、0.5〜1.0 mg/mLのLf Qi6は、MRSAバイオフィルムの30%を脱離させ(図19C)、より大きな形式の組織培養プレート(6ウェルプレート、8.5 cm2)においても同様の結果が得られた(図19D)。
外科手術標本から得られた生存ヒト皮膚外植片へのバイオフィルム接種の目的で、エクスビボ器官型ヒト皮膚培養系を最適化した。MRSAバイオフィルム培養物をエクスビボ表面上に接種し、48時間増殖させた。バイオフィルムを染色により可視化したところ、24〜48時間で皮膚上に形成された頑強なバイオフィルムが見られた(図19E)。処理前と処理後を比較すると、0.5〜1.0 mg/mLのLf Qi6による10分間の処理において、MRSAバイオフィルム負荷の有意な減少が認められた(図13)。
Lf Qi6のバイオフィルム調節特性に関する予備研究は、MRSAおよび表皮ブドウ球菌を用いる6ウェル病原体‐共生生物共培養モデルにおいて研究した。結果から、0.5〜1.0 mg/mLで適用されたLf Qi6が、共生細菌を促進しながらMRSAバイオフィルム病原体負荷を減少させることが示され(図14A)、エクスビボヒト器官型培養系においても同様の結果が得られた(図14B)。
フィラグリン免疫組織化学的検査は、6時間にわたるLf Qi6の0.5〜1 mg/ml適用で処理されたエクスビボヒト器官型培養系からの試料の表皮上で、フィラグリンタンパク質の有意に増加した染色を示す(図15A〜D)。Lf Qi6で処理したエクスビボ皮膚は、ELISAを用いてフィラグリンタンパク質のおよそ3倍の増加を示すと同時に(図15E)、定量的PCRを用いてRNA発現のおよそ250倍の増加を示す(図15F)。
図18は、ELISAによって処理された、HEK細胞モデルにおける、様々な濃度、すなわちそれぞれ0%、0.03%、および0.10%のLf Qi6バイオフィルム培養物の存在下におけるヒトβデフェンシン1、2、および3の発現の増加を比較する(図18)。結果から、前述のβデフェンシンの発現に対する用量依存的効果、および各々特徴的なβデフェンシンに対するLF Qi6の全体的な効果の違いが実証される。
LfQi6はフィラグリン産生を増加させ、フィラグリンはPPAR-αの転写産物であるため、PPAR核内受容体を刺激する能力に関してLfQi6抽出物を調べた。Lf Qi6バイオフィルム抽出物の生物活性物質は、図16に示されるように、ケラチノサイトにおいてPPAR-βおよびPPAR-γの発現を増加させることが示された。特に、小さい分子サイズの分画抽出物(<30 kD用の特異的フィルターを用いる特定の時間にわたる全抽出物の分画遠心、例えば、Amicon Ultra-15, 30K NMWL, cat# UFC 903096;抽出物を4,000 rpm x 45分で遠心分離、によって生成された、< 30kD画分)は、分画されていないLfQi601抽出物よりも強力な活性を有するようであった。
Lf Qi6バイオフィルム抽出物は、皮膚バリアの物理的および生化学的機能特性を改善することを目的とした種々の製品中の有効成分として使用され得る。例えば、Lf Qi6バイオフィルム抽出物は、経表皮水分喪失を減少させ、次には皮膚水和を改善するために使用され得る。以下の例示的な製剤は、化粧水、アイクリーム、美容液、および洗顔料を含む種々のスキンケア製品に関する。各成分は、それぞれその商品名/商標名および化粧品成分の国際命名法 (INCI) 名と共にパーセント組成で示してある。各製剤の典型的な特性および調製法もまた含める。
好酸球性消化管疾患は、過去数十年間に発生率が顕著に上昇した。これらの疾患のうち、好酸球性食道炎が最もよく見られる。現在の処置は困難であり、かつ/または全身のステロイド曝露を伴う。例えば、牛乳、小麦、海産物、および大豆などの食物アレルゲンを含まない成分栄養は効果的であるが、患者にとって負担がかかる。したがって、局所ステロイドの経口スラリーが使用される場合が多い。これは、治療成分を炎症組織に直接送達するという利点を有する。その有効性にもかかわらず、経口ステロイドは、免疫抑制、増殖速度の低下、および有害な骨密度作用などの潜在的副作用を有し得る。好酸球性消化管疾患のための効果的で負担のかからない、ステロイドなしの処置の差し迫った必要性が存在する。製剤の活性成分への局所組織曝露を増加させるために、粘膜付着剤が有利に用いられる。ここで本発明者らは、ラクトバチルス抽出物を含む、安定で高粘度の経口投与ゲルの薬学的製剤を記載する。必要に応じて、ブデソニドなどのステロイド(例えば、全製剤の0.01%)が添加され得る。
ラクトバチルス抽出物 0.001〜0.5g
パラベン 0.5g
プロピレングリコール 5g
*Lutrol F127 20g
水 75g
合計: 100g
80℃まで加熱した水中で、Lutrol F127およびパラベンを溶解する。
プロピレングリコールおよびラクトバチルス抽出物を添加する。
透明な無色のゲルが得られるまで、加熱を続ける。
*カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはヒドロドロキシプロピル (hydrodroxypropyl) セルロースなどの代替の粘膜付着剤も使用され得る。
Claims (14)
- バイオフィルムとして増殖させた、単離された、2015年6月10日にアクセッション番号PTA-122195としてブダペスト条約下でATCCに寄託された生物活性L. ファーメンタム (L. fermentum) Qi6細菌株を含み、かつ/または該バイオフィルムの生物活性抽出物を含む組成物であって、該株および/またはその抽出物の生物活性が、抗菌活性、共生細菌の増殖を促進するペルオキシソーム増殖剤活性化受容体 (PPAR) に対するアゴニスト性、皮膚および/または粘膜バリア機能の強化、ならびに皮膚および/または粘膜自然免疫機能の強化より選択される、組成物。
- アクセッション番号PTA-122195を有するL. ファーメンタムQi6細菌株のバイオフィルムの生物活性抽出物を含む、請求項1記載の組成物。
- 薬学的に許容される担体、美容的に許容される賦形剤、および/または、アルコールを含む担体をさらに含む、請求項1記載の組成物。
- 抗菌活性が、バイオフィルムの成長の阻害、バイオフィルムの接着の阻害、およびバイオフィルムの脱離の促進より選択され、および/または、組成物が、共生細菌集団の増加および病原体集団の減少を引き起こし、および/または、PPARに対してアゴニスト性であり、および/または、バリア機能または自然免疫機能の強化が、粘膜バリア機能また粘膜自然免疫機能の強化を含み、および/または、組成物が、好ましくは、脂質、グルコース、および/または脂肪酸の貯蔵を含む代謝活性を調節する、請求項1記載の組成物。
- 障害を処置する方法に使用するための、請求項1記載の組成物であって、該方法が請求項1記載の組成物の治療有効量を処置を必要とする対象に投与することを含む、組成物。
- 障害が皮膚科学的障、粘膜もしくは腸障害、または、代謝障害であり、および/または、対象が皮膚バリア機能障害、皮膚ディスバイオシス、および皮膚自然免疫機能障害より選択される状態を有する、請求項5記載の使用のための組成物。
- 傷害が代謝障害であり、および、方法が脂質、グルコース、および/または脂肪酸の貯蔵を調節する、請求項6記載の使用のための組成物。
- 処置が全身性であり、および/または、方法が1つまたは複数の自然免疫ペプチドおよび/または炎症性サイトカインの発現を調節することによって、皮膚自然免疫機能の強化を引き起こす、請求項5記載の使用のための組成物。
- 自然免疫ペプチドが、ヒトβデフェンシン1、ヒトβデフェンシン2、ヒトβデフェンシン3、およびヒトカテリシジン (LL-37)より選択され、および/または、炎症性サイトカインが、インターロイキン1α、インターロイキン4、インターロイキン13、および胸腺間質性リンパ球新生因子 (TSLP) より選択される、請求項8記載の使用のための組成物。
- 組成物がL. ファーメンタムバイオフィルムの生物活性抽出物を含み、および/または、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌 (Staphylococcus aureus) (MRSA) によって引き起こされる感染症を処置するために用いられ、および/または、方法が共生生物としての表皮ブドウ球菌 (Staphylococcus epidermidis) の増殖を促進し、および/または、皮膚バリア機能の強化が、フィラグリン1、フィラグリン2、ロリクリン、インボルクリン、ジャンクション (junction) タンパク質、および接着斑タンパク質より選択される1つまたは複数の皮膚バリアタンパク質の発現を上方制御することによって達成される、請求項5記載の使用のための組成物。
- 請求項1記載の組成物の美容的に有効な量を対象に投与することを含む、皮膚の状態を改善する美容方法。
- PPARのアゴニストで処置され得る状態を処置するための方法に用いるための、請求項1記載の組成物であって、該方法がそのような処置を必要とする対象に請求項1記載の組成物を投与することを含む、組成物。
- 無生物表面を消毒するための方法であって、該方法が請求項1記載の組成物の消毒量を表面に施すことを含む、方法。
- 抗菌活性、共生細菌の増殖の促進、皮膚バリア機能の強化、および皮膚自然免疫機能の強化より選択される1つまたは複数の生物活性を有する、請求項1〜10および12のいずれか一項記載の組成物を調製するための方法であって、
細菌を増殖させる段階;
該細菌をバイオフィルムとして増殖させる段階;
前記生物活性の1つまたは複数を有するバイオフィルムおよび/またはバイオフィルム由来の抽出物を回収する段階;ならびに
該バイオフィルムおよび/またはその抽出物を担体と共に製剤化する段階
を含む、方法。
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