KR20180023012A - 면역 반응 및 피부 및/또는 점막 장벽 기능을 개선하기 위한 물질 및 방법 - Google Patents
면역 반응 및 피부 및/또는 점막 장벽 기능을 개선하기 위한 물질 및 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 마이크로바이옴-중심 치료 접근법을 사용함으로써 인간 피부학적 증상을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 실시태양은 인간 미생물균총으로부터 유래되고 생물막 표현형으로 성장할 수 있는 락토바실러스 페르멘텀 박테리아 균주, 또는 이의 생물활성 추출물을 포함하는 약학 조성물 및 화장용 조성물, 및 이의 사용 방법을 제공한다.
Description
본 출원은 2015년 7월 20일자 출원된 미국 가출원 제62/194,630호를 우선권 주장하고, 이는 본원에 참고로 이의 전체가 인용되어 있다.
인간 마이크로바이옴(microbiome)은, 그의 다양한 거주하는 공생성 미생물균총(microbiota)에 의해, 건강 및 질병에서 이들이 담당하는 중요한 역할에 대해 상당한 관심을 받고 있다.
외래 침입자에 대항하는 방어의 시초선인 피부는 미생물의 다양한 집단의 서식처가 된다. 이들 미생물로는 거주하는 공생체, 전이체(transient) 및 병원체가 포함된다. 피부의 도전적인 환경에서 살아남기 위해, 미생물은 종종 생물막 표현형을 나타내고, 이는 생존 및 성장을 위해 경쟁적 우위를 제공한다. 피부상에 공생체로서 살고 있는 많은 피부 병원체들이 발견될 수 있고; 미생물 불균형(dysbiosis), 숙주 유전적 변이, 및 면역 상태는 공생체로부터 병원체로의 전이를 유도할 수 있다.
아토피 피부염(AD: atopic dermatitis)은 유전적 인자, 예컨대 필라그린(filaggrin) 결핍(1), 및 환경적 계기, 예를 들면 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)를 포함하는 다인성 만성 염증성 피부 질환이고, 종종 "알레르기 행진(allergic march)"의 초기 제시이다. 전세계적으로, AD는 대략 어린이의 20% 및 성인의 5%에서 발병하고, 전형적으로, 이따금씩 급성 발적기(acute flare)를 갖는 만성적인 건성, 소양성(pruritic) 습진 피부염으로서 임상적으로 나타난다. AD는 종종 천식 및 알레르기성 비염과 연관된다. AD을 앓는 개개인에 대한 삶의 품질은 상당히 떨어지고, 이러한 질환과 연관된 경제적 부담이 큰데, 364M USD 내지 3.8B USD 범위의 연간 국가 직접 경비(annual national direct cost)가 추정된다(4, 5). AD로 인해 더욱 효과적인 치료제에 대한 충족되지 않은 큰 필요성이 제기된다.
스타필로코쿠스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis)와 같은 공생성 박테리아는 병원성 박테리아를 막아내는 수 개의 항박테리아 기작을 갖는다. 몇몇 연구에 따르면, 공생성 스타필로코쿠스 에피데르미디스로부터의 세린 단백질은 스타필로코쿠스 아우레우스의 병원성 균주의 성장을 방지한다(40, 41). 공생성 스타필로코쿠스 에피데르미디스로부터의 신규 지질펩타이드는 TLR2/CD36-MAPK를 경유하여 HβD2 및 HβD3을 증가시키고, 이에 따라 병원성 감염에 대항하는 항미생물 방어를 향상시킨다(42, 43). 다른 연구에 따르면, 인간 피부 마이크로바이옴에서 스타필로코쿠스 에피데르미디스는 추가적인 병원성 박테리아 균주의 성장을 저해하는 2차 발효 대사산물을 생산한다(44). 추가로, 스타필로코쿠스 에피데르미디스와 같은 공생체의 증진은 다른 유리한 역할을 가질 수도 있다. 예를 들면, 피부 스타필로코쿠스 에피데르미디스는 국소적 염증성 환경을 제어하고 거주하는 T 림프구 기능을 조절하는데 있어서 자율적인 역할을 갖고, 이로써 피부의 병원체에 방어 면역력을 제공한다(45).
피부 미생물 불균형은 AD, 여드름 및 장미진(rosacea)을 비롯한 흔한 피부 증상과 연관되어 왔다(21). 급성 AD 발적기 동안 피부 마이크로바이옴 서열분석은 발적기 동안 병원체 스타필로코쿠스 아우레우스 및 공생성 스타필로코쿠스 에피데르미디스의 증가된 수준과 상관되고, 국부 스테로이드 및 항생제와 같은 표준 의학 처치의 적용 동안 후속적으로 감소한다(22).
피부 미생물 불균형은 핵심적인 생화학적 및 면역학적 계기를 개시시킬 수 있고, 연구에 따르면 많은 양의 스타필로코쿠스 박테리아 및 AD 병변의 임상적 악화 사이에 연관성이 존재하고; 예를 들어 MRSA를 갖는 환자는 더 높은 총 신체 임상적 피부염 스코어를 가졌다(15, 29-31).
리포테이코산(lipoteichoic acid)은, 아토피 피부염의 악화에 리포테이코산을 연루시킬 수 있는 TLR 2(32-34)를 통해 주로 면역학적 영향을 끼친다(31, 35). 연구에 따르면, AD 환자의 소아 집단에서, 피부 미생물균총의 일시적 전이가 다음의 3개의 질환 단계에 걸쳐 발생된다: 건강한 대조군과 비교할 경우 기선, 발적기, 및 발적기 후. 특별히, 병변의 피부 박테리아 다양성(diversity)은 발적기 단계 동안 감소하였고, 이는 스타필로코쿠스 아우레우스의 증가된 상대적 양과 평행하지만, 발적기 후 상태 동안 증가하였는데, 이는 질환의 위중성 및 미생물 다양성 사이의 연관성을 나타낸다(21, 22).
필라그린 결핍, 스타필로코쿠스 아우레우스 콜로니화(colonization), 선천성 면역 결핍 및 피부 미생물 불균형은 질환의 진행에 있어서 주된 근본적 인자이다. AD를 앓는 개개인중 90%까지에 스타필로코쿠스 아우레우스가 서식하고; AD에서 MRSA의 출현율은 10 내지 30.8% 범위이다(15).
AD의 발병에 있어서 피부 장벽의 역할은 이제 분명하다(18-20). 이와 관련하여, 이제까지 AD와의 가장 강력한 유전적 연관성은 중요한 장벽 단백질(프로-필라그린)을 인코딩하는 필라그린(FLG) 유전자에서의 기능-손실 돌연변이에 대한 것으로 입증되었다(8, 9). 필라그린은 AD의 병리생리학에서 몇몇 역할을 수행하고, 이는 표피 분화 복합체의 단일 성분의 더 낮은 발현이 피부 장벽의 전체 기능에 이렇게 큰 영향을 줄 수 있는 이유를 설명한다. 피부 장벽 기능은 피부 공생성 균총의 평형을 위한 주요 결정요인이다. 피부 장벽 단백질 FLG는 박테리아의 병원성 균주가 더 깊은 층내로 침투하지 않도록 보장한다. 최근의 연구에서, 필라그린 넉아웃(knockout)은 표피 스타필로코쿠스 아우레우스 콜로니화를 상당히 증가시켰을 뿐만 아니라, 스타필로코쿠스 아우레우스-유도된 IL-8 발현을 상향조절하였다(16).
그러나, FLG 돌연변이는 대부분의 AD 개개인에서 존재하지 않고; 2차적 필라그린 결핍이 AD에서 흔하다(6). 이는 다양한 환경적 인자, 예컨대 AD 염증에서 흔한 Th2/Th22 사이토킨 환경, 박테리아 외독소, 스타필로코쿠스 아우레우스와 연관된 AD 피부 미생물 불균형 및 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(MRSA: methicillin-resistant Staphylococcus aureus), 긁힘과 연관된 기계적 손상, 피부 탈수 및 국부적 피부 자극에 기인한 것으로 상정되었다(9-14).
AD에서 더 낮은 필라그린 수준은 스타필로코쿠스 아우레우스가 콜로니화하는 성향을 갖게 하고(11, 12), 항미생물 펩타이드의 더 낮은 수준은 선천성 면역 결핍 및 스타필로코쿠스 아우레우스에 대한 증가된 세포외 접착과 연관된다(16, 17).
피부 상에서 병원성 생물막 및 그의 대사 산물을 제어하는 것은 공생성 피부 균총의 공생 및 피부 건강을 회복하는데 있어서 주요 요소이다. 그러나, 현행 치료법은, 전체 마이크로바이옴을 조절하여 병원성 생물막의 성장을 저해하고 접착 및 부착을 감소시키는 한편 인간 피부 상의 공생성 생물막의 성장을 촉진시키기 보다는, 주로 증후-제어에 촛점이 맞추어져 있다.
본 발명은 마이크로바이옴-중심 치료 접근법을 사용함으로써 인간 피부학적(및 기타) 증상을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명의 바람직한 실시태양은 약학 조성물 및 화장용 조성물, 및 이를 사용하는 방법을 제공한다.
바람직한 실시태양에서, 조성물은 락토바실러스 페르멘텀(Lactobacillus fermentum) 박테리아 균주, 또는 이의 생물활성 추출물을 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 박테리아의 추출물은 박테리아가 생물막으로서 성장할 경우 수득된다. 본 발명은 또한 락토바실러스 페르멘텀 박테리아, 또는 이의 생물활성 추출물을 동결건조, 냉동 건조, 및/또는 용해물 형태로 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 몇몇 실시태양에서, 피부 장벽 기능의 향상은 본 발명의 박테리아 조성물을 이용하여 피부 장벽 단백질의 발현을 상향조절함으로써 달성된다. 다른 실시태양에서, 피부 선천성 면역 기능의 향상은 본 발명의 박테리아 및 조성물을 이용하여 피부 선천성 면역 펩타이드의 발현 및/또는 염증성 사이토킨을 조절함으로써 제공된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료 효과량의 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 피부 질병을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 조성물은 바람직하게는 Lf Qi6 생물막의 하나 이상의 생물활성 추출물을 포함한다.
유리하게는, 본원에 제공된 바람직한 조성물 및 치료 방법은 인간 피부 장벽 기능장애, 미생물 불균형, 피부 선천성 면역 기능장애, 및/또는 염증성 피부 질환을 치료하는데 효과적일 뿐만 아니라, 피부의 외관 및/또는 감촉을 개선하는데 효과적이다. 본 발명에 따라 치료된 피험체는 완화된 증후 위중성, 급성 발적기의 감소된 발생, 및 개선된 삶의 품질을 경험할 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명은 박테리아 균주, 또는 이로부터의 생물활성 추출물, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 인간 피부학적 질병을 치료하기 위한 치료 조성물을 제공한다. 조성물은 바람직하게는 항미생물 활성, 병원성 생물막 성장의 저해, 병원성 생물막 접착의 저해, 병원성 생물막 탈착의 촉진, 공생성 생물막 성장의 촉진, 피부 장벽 기능의 향상, 및 피부 선천성 면역 기능의 향상으로부터 선택된 하나 이상의 생물학적 활성을 갖는다.
예시적인 실시태양에서, 병원성 박테리아는 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(MRSA)이고 공생성 박테리아는 스타필로코쿠스 에피데르미디스이다.
몇몇 실시태양에서, 박테리아 균주는 락토바실러스 페르멘텀 Qi6이고, 이는 또한 본원에서 Lf Qi6으로서 지칭된다. 하나의 실시태양에서, 본 발명은 Lf Qi6의 단리되거나 생물학적으로 순수한 배양물을 제공한다. 또 다른 실시태양에서 본 발명은 생물막으로서 성장된 Lf Qi6의 생물학적으로 순수한 배양물을 제공한다. 생물막 표현형을 유도하고 단리하는 방법이 본원에 구체적으로 교시된다. 생물막 표현형, 뿐만 아니라 생물막 표현형의 추출물, 및 이의 용해물을 이용하는 방법이 본원에 추가로 제공된다. 바람직한 실시태양에서, 약학 조성물은 Lf Qi6 생물막의 생물활성 추출물을 포함한다.
추가의 한 양태에서, 본 발명은 Lf Qi6, 및/또는 이의 생물활성 추출물을, 하나 이상의 화장용으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는, 인간 피부 상태를 개선하기 위한 화장용 조성물을 제공한다. 바람직한 실시태양에서, 화장용 조성물은 Lf Qi6 생물막의 생물활성 추출물을 포함한다.
몇몇 실시태양에서, 화장용으로 허용가능한 부형제는 로션, 크림, 에멀젼, 연고, 오일, 겔, 세럼 및 이의 조합물로부터 선택된 제형을 위해 사용되는 물질들을 포함한다.
역시 또 다른 양태에서, 본 발명은 박테리아 균주, 및/또는 이의 생물활성 추출물, 및 하나 이상의 화장용으로 허용가능한 부형제를 포함하는 효과량의 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 피부 상태를 개선하는 방법을 제공한다. 치료 조성물과 마찬가지로, 화장용 조성물은 바람직하게는 병원성 생물막 성장의 저해, 병원성 생물막 접착의 저해, 병원성 생물막 탈착의 촉진, 공생성 생물막 성장의 촉진, 피부 장벽 기능의 향상, 피부 선천성 면역 기능의 향상, 및 이의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 생물학적 활성을 갖는다. 바람직한 실시태양에서, 박테리아 균주는 Lf Qi6이다.
도 1은 Lf Qi6 배양 절차를 보여준다. 단계 1: Lf Qi6을 MRS 한천 플레이트에서 배양한다; 단계 2: Lf Qi6을 5 ㎖의 MRS 브로쓰(broth)에서 24 시간 동안 37℃에서 배양한다; 단계 3: 0.1 ㎖의 배양액을 25 ㎖의 MRS 브로쓰가 담긴 T-150 조직 배양 플레이트로 옮긴다; 단계 4: 25 ㎖의 MRS 배지를 48 시간마다 교체하고, 생물막 Lf Qi6은 바닥 상에서 잔디처럼 성장한다; 단계 5: 배양물을 7일 동안 성장시켜 바닥 상에 두꺼운 생물막 층을 얻는다; 단계 6: 생물막 층을 긁어내고 신선한 배지에 현탁시킨다. 냉동고 스톡(stock)을 글리세롤에 의해 제조하고 -80℃에서 저장한다.
도 2는 Lf Qi6 스케일-업(Scale-up) 배양 절차를 도시한다. 단계 1: 생물막 표현형 Lf Qi6을 10 ㎖의 신선한 MRS 배지에서 24 시간 동안 37℃에서 배양한다; 단계 2: 10 ㎖의 배양액을 500 g의 멸균 글라스 울(glass wool)이 담긴 25 ℓ의 MRS 배지 내로 접종한다; 단계 3: 이를 72 시간 동안 정적 조건(static condition)하에 37℃에서 배양한다. 배양액을 24 시간 마다 온화하게 진탕시키면서 혼합한다; 단계 4: 배지 및 글라스 울을 수거한다. 글라스 울을 초음파처리하여 생물막 세포를 탈착시킨다; 단계 5: 세포를 원심분리하여 생물막 Lf Qi6을 농축시킨다. 멸균수에 현탁시킨다.
도 3은 Lf Qi6 분리정제 공정(downstream processing)의 일예를 도시한다. 단계 1: 50 g의 생물막 표현형 Lf Qi6을 1 ℓ의 멸균수에 현탁시킨다; 단계 2: 생물활성 물질의 수동적 방출을 위해 현탁액을 24 시간 동안 실온에서 온화하게 혼합하였다; 단계 3: 이어서 옴니소닉 루프터(OmniSonic Ruptor) 400을 사용하여 혼합물을 균일한 용해물이 되도록 30 분 동안 초음파처리한다(50 KHz, 200 와트); 단계 4: 초음파처리된 용해물을 냉동시킨다; 단계 5: 냉동된 용해물을 미세 분말로 동결건조시킨다.
도 4는 스케일-업 배양에서 기질에서의 Lf Qi6의 생물막 성장을 도시한다.
도 5는 Lf Qi6 생물막 표현형으로부터 제조된 생물추출물에서 특유의 단백질을 나타내는 SDS 밴드를 도시한다. 화살표는 부유성(planktonic) 표현형과 비교된 생물막 표현형에서의 특유의 단백질을 보여준다.
도 6은 Lf Qi6 생물막 표현형으로부터 제조된 생물추출물에서의 특유의 단백질을 나타내는 크기-배제 HPLC를 도시한다.
도 7은 Lf Qi6 생물막 표현형으로부터 제조된 생물추출물에서의 특유의 단백질을 나타내는 크기-배제 HPLC를 도시한다.
도 8은 MRSA에 대항하는 높은 항-생물막 활성을 갖는 Lf Qi6 생물막 추출물을 도시한다.
도 9는 생물막에서의 MRSA 콜로니 형성 단위를 도시한다.
도 10은 > 50 kDA의 Qi6 배지 분별물에 의한 공생성 스타필로코쿠스 에피데르미디스 생물막 촉진을 도시한다(CV 염색).
도 11은 생물막에서의 스타필로코쿠스 에피데르미디스 콜로니 형성 단위를 도시한다.
도 12는 공생성 스타필로코쿠스 에피데르미디스 성장 제어를 도시한다.
도 13은 Lf Qi507이 생체외 인간 피부 기관형(organotypic) 배양 시스템에서 MRSA 생물막을 신속히 탈착시킴을 도시한다.
도 14a는 공동-배양 모델에서 시험관내 6-웰 플레이트에서의 Lf Qi601 생물막에 의한 병원성 MRSA 대 공생성 스타필로코쿠스 에피데르미디스의 조절을 도시한다. 도 14b는 공동-배양 모델에서 생체외 피부 외식편(explant)에서의 Lf Qi601 생물막에 의한 병원성 MRSA 대 공생성 스타필로코쿠스 에피데르미디스의 조절을 도시한다. 데이터는 평균 ± SEM(평균의 표준 오차)으로 표시되고 원-웨이(one-way) ANOVA가 처리 수단 사이의 차이를 결정하기 위해 사용되었다(P < 0.05). 동일한 문자를 갖는 수단은 서로 유의적으로 상이하지 않았다[P < 0.05, 뉴먼-쿨스(Newman-Keuls) 다중 비교 시험].
도 15a 내지 15f는 Lf Qi6으로부터의 생물추출물에 의해 상향조절된 각질형성세포에서의 피부 장벽 단백질 필라그린(FLG)의 발현을 도시한다. 도 15a는 Lf Qi6 생물추출물에 의해 처리되지 않은 동종형(isotype) 대조군을 보여준다. 도 15b는 PBS-기선을 보여준다. 도 15c는 0.5 mg/㎖의 Lf Qi6 생물추출물에 의해 처리된 생체외 피부 외식편이다. 도 15d는 1 mg/㎖의 Lf Qi6 생물추출물에 의해 처리된 생체외 피부 외식편이다. 도 15e는 PBS, 0.5 mg/㎖의 Lf Qi6 생물추출물, 또는 1 mg/㎖의 Lf Qi6 생물추출물에 의한 피부 외식편 처리의 정량적 면역비(immunoratio)를 보여준다. 도 15f는 PBS, 0.5 mg/㎖의 Lf Qi6 생물추출물, 또는 1 mg/㎖의 Lf Qi6 생물추출물에 의한 피부 외식편 처리의 정량적 FLG ELISA를 보여준다. 데이터는 평균 ± SEM(평균의 표준 오차)으로 표시되고 원-웨이 ANOVA가 처리 수단 사이의 차이를 결정하기 위해 사용되었다(P < 0.05). **는 P < 0.01을 표시하고 ***는 P < 0.001을 표시한다.
도 16은 Lf Qi6 생물활성이 각질형성세포에서 PPAR 베타 및 감마를 증가시킴을 도시한다.
도 17은 LF Qi507이 인간 베타 데펜신(defensin)의 발현을 증가시킴을 도시한다.
도 18a는 반코마이신(vancomycin) 및 메로페넴(meropenem)과 비교된, Lf Qi6 생물추출물에 의한 MRSA 생물막 저해율을 보여준다.
도 18b는 반코마이신 및 메로페넴과 비교된, Lf Qi6 생물추출물에 의한 MRSA 생물막 접착의 감소율을 보여준다.
도 18c는 반코마이신, 메로페넴, 또는 Lf Qi6 생물추출물로 처리한 이후의 MRSA 생물막 탈착율을 보여준다.
도 18d는 6-웰 플레이트에서 Lf Qi6 생물추출물로 처리된 MRSA 생물막의 저해를 쿠마시(coomassie) 생물막 염색에 의해 보여준다.
도 18e는 헤마톡실린-에오신(hematoxylin-eosin)으로 염색된 생체외 피부 상에 형성된 MRSA 생물막을 보여주고, 이때 화살표는 강건한 생물막 형성을 지시한다. 데이터는 평균 ± SEM(평균의 표준 오차)으로 표시되고 원-웨이 ANOVA가 처리 수단 사이의 차이를 결정하기 위해 사용되었다(P < 0.05). 유의적인 차이가 발견될 경우, 수단은 뉴먼-쿨스 다중 비교 시험을 사용하여 비교되었다. 동일한 문자를 갖는 수단은 서로 그다지 차이가 없다.
도 19a는 Lf Qi6 생물추출물에 의한 인간 베타-데펜신 2의 상향조절을 나타낸다.
도 19b는 Lf Qi6 생물추출물로 처리된 생체외 피부 모델에서 인간 베타-데펜신 3의 상향조절을 보여준다.
도 19c는 Lf Qi6 생물추출물로 처리된 조직 배양 배지로부터 HPLC를 통한 베타-데펜신 2의 식별을 보여준다. 데이터는 평균 ± SEM(평균의 표준 오차)으로 표시되고 원-웨이 ANOVA가 처리 수단 사이의 차이를 결정하기 위해 사용되었다(P < 0.05). ***는 P < 0.001을 표시한다.
도 2는 Lf Qi6 스케일-업(Scale-up) 배양 절차를 도시한다. 단계 1: 생물막 표현형 Lf Qi6을 10 ㎖의 신선한 MRS 배지에서 24 시간 동안 37℃에서 배양한다; 단계 2: 10 ㎖의 배양액을 500 g의 멸균 글라스 울(glass wool)이 담긴 25 ℓ의 MRS 배지 내로 접종한다; 단계 3: 이를 72 시간 동안 정적 조건(static condition)하에 37℃에서 배양한다. 배양액을 24 시간 마다 온화하게 진탕시키면서 혼합한다; 단계 4: 배지 및 글라스 울을 수거한다. 글라스 울을 초음파처리하여 생물막 세포를 탈착시킨다; 단계 5: 세포를 원심분리하여 생물막 Lf Qi6을 농축시킨다. 멸균수에 현탁시킨다.
도 3은 Lf Qi6 분리정제 공정(downstream processing)의 일예를 도시한다. 단계 1: 50 g의 생물막 표현형 Lf Qi6을 1 ℓ의 멸균수에 현탁시킨다; 단계 2: 생물활성 물질의 수동적 방출을 위해 현탁액을 24 시간 동안 실온에서 온화하게 혼합하였다; 단계 3: 이어서 옴니소닉 루프터(OmniSonic Ruptor) 400을 사용하여 혼합물을 균일한 용해물이 되도록 30 분 동안 초음파처리한다(50 KHz, 200 와트); 단계 4: 초음파처리된 용해물을 냉동시킨다; 단계 5: 냉동된 용해물을 미세 분말로 동결건조시킨다.
도 4는 스케일-업 배양에서 기질에서의 Lf Qi6의 생물막 성장을 도시한다.
도 5는 Lf Qi6 생물막 표현형으로부터 제조된 생물추출물에서 특유의 단백질을 나타내는 SDS 밴드를 도시한다. 화살표는 부유성(planktonic) 표현형과 비교된 생물막 표현형에서의 특유의 단백질을 보여준다.
도 6은 Lf Qi6 생물막 표현형으로부터 제조된 생물추출물에서의 특유의 단백질을 나타내는 크기-배제 HPLC를 도시한다.
도 7은 Lf Qi6 생물막 표현형으로부터 제조된 생물추출물에서의 특유의 단백질을 나타내는 크기-배제 HPLC를 도시한다.
도 8은 MRSA에 대항하는 높은 항-생물막 활성을 갖는 Lf Qi6 생물막 추출물을 도시한다.
도 9는 생물막에서의 MRSA 콜로니 형성 단위를 도시한다.
도 10은 > 50 kDA의 Qi6 배지 분별물에 의한 공생성 스타필로코쿠스 에피데르미디스 생물막 촉진을 도시한다(CV 염색).
도 11은 생물막에서의 스타필로코쿠스 에피데르미디스 콜로니 형성 단위를 도시한다.
도 12는 공생성 스타필로코쿠스 에피데르미디스 성장 제어를 도시한다.
도 13은 Lf Qi507이 생체외 인간 피부 기관형(organotypic) 배양 시스템에서 MRSA 생물막을 신속히 탈착시킴을 도시한다.
도 14a는 공동-배양 모델에서 시험관내 6-웰 플레이트에서의 Lf Qi601 생물막에 의한 병원성 MRSA 대 공생성 스타필로코쿠스 에피데르미디스의 조절을 도시한다. 도 14b는 공동-배양 모델에서 생체외 피부 외식편(explant)에서의 Lf Qi601 생물막에 의한 병원성 MRSA 대 공생성 스타필로코쿠스 에피데르미디스의 조절을 도시한다. 데이터는 평균 ± SEM(평균의 표준 오차)으로 표시되고 원-웨이(one-way) ANOVA가 처리 수단 사이의 차이를 결정하기 위해 사용되었다(P < 0.05). 동일한 문자를 갖는 수단은 서로 유의적으로 상이하지 않았다[P < 0.05, 뉴먼-쿨스(Newman-Keuls) 다중 비교 시험].
도 15a 내지 15f는 Lf Qi6으로부터의 생물추출물에 의해 상향조절된 각질형성세포에서의 피부 장벽 단백질 필라그린(FLG)의 발현을 도시한다. 도 15a는 Lf Qi6 생물추출물에 의해 처리되지 않은 동종형(isotype) 대조군을 보여준다. 도 15b는 PBS-기선을 보여준다. 도 15c는 0.5 mg/㎖의 Lf Qi6 생물추출물에 의해 처리된 생체외 피부 외식편이다. 도 15d는 1 mg/㎖의 Lf Qi6 생물추출물에 의해 처리된 생체외 피부 외식편이다. 도 15e는 PBS, 0.5 mg/㎖의 Lf Qi6 생물추출물, 또는 1 mg/㎖의 Lf Qi6 생물추출물에 의한 피부 외식편 처리의 정량적 면역비(immunoratio)를 보여준다. 도 15f는 PBS, 0.5 mg/㎖의 Lf Qi6 생물추출물, 또는 1 mg/㎖의 Lf Qi6 생물추출물에 의한 피부 외식편 처리의 정량적 FLG ELISA를 보여준다. 데이터는 평균 ± SEM(평균의 표준 오차)으로 표시되고 원-웨이 ANOVA가 처리 수단 사이의 차이를 결정하기 위해 사용되었다(P < 0.05). **는 P < 0.01을 표시하고 ***는 P < 0.001을 표시한다.
도 16은 Lf Qi6 생물활성이 각질형성세포에서 PPAR 베타 및 감마를 증가시킴을 도시한다.
도 17은 LF Qi507이 인간 베타 데펜신(defensin)의 발현을 증가시킴을 도시한다.
도 18a는 반코마이신(vancomycin) 및 메로페넴(meropenem)과 비교된, Lf Qi6 생물추출물에 의한 MRSA 생물막 저해율을 보여준다.
도 18b는 반코마이신 및 메로페넴과 비교된, Lf Qi6 생물추출물에 의한 MRSA 생물막 접착의 감소율을 보여준다.
도 18c는 반코마이신, 메로페넴, 또는 Lf Qi6 생물추출물로 처리한 이후의 MRSA 생물막 탈착율을 보여준다.
도 18d는 6-웰 플레이트에서 Lf Qi6 생물추출물로 처리된 MRSA 생물막의 저해를 쿠마시(coomassie) 생물막 염색에 의해 보여준다.
도 18e는 헤마톡실린-에오신(hematoxylin-eosin)으로 염색된 생체외 피부 상에 형성된 MRSA 생물막을 보여주고, 이때 화살표는 강건한 생물막 형성을 지시한다. 데이터는 평균 ± SEM(평균의 표준 오차)으로 표시되고 원-웨이 ANOVA가 처리 수단 사이의 차이를 결정하기 위해 사용되었다(P < 0.05). 유의적인 차이가 발견될 경우, 수단은 뉴먼-쿨스 다중 비교 시험을 사용하여 비교되었다. 동일한 문자를 갖는 수단은 서로 그다지 차이가 없다.
도 19a는 Lf Qi6 생물추출물에 의한 인간 베타-데펜신 2의 상향조절을 나타낸다.
도 19b는 Lf Qi6 생물추출물로 처리된 생체외 피부 모델에서 인간 베타-데펜신 3의 상향조절을 보여준다.
도 19c는 Lf Qi6 생물추출물로 처리된 조직 배양 배지로부터 HPLC를 통한 베타-데펜신 2의 식별을 보여준다. 데이터는 평균 ± SEM(평균의 표준 오차)으로 표시되고 원-웨이 ANOVA가 처리 수단 사이의 차이를 결정하기 위해 사용되었다(P < 0.05). ***는 P < 0.001을 표시한다.
본 발명은 인간 피부학적 증상을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명의 바람직한 실시태양은 인간 미생물균총으로부터 유래되고 생물막 표현형으로 성장가능한, 락토바실러스 페르멘텀 박테리아 균주, 및/또는 이의 하나 이상의 생물활성 추출물을 포함하는 약학 조성물 및 화장용 조성물, 및 이를 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 락토바실러스 페르멘텀 박테리아, 및/또는 이의 생물활성 추출물을 동결건조, 냉동 건조, 및/또는 용해물 형태로 포함하는 조성물을 제공한다.
유리하게는, 본원에 제공된 바람직한 조성물 및 치료 방법은 인간 피부 장벽 기능장애, 미생물 불균형, 피부 선천성 면역 기능장애, 염증성 피부 질환을 치료하는데 효과적일 뿐만 아니라, 피부의 외관 및/또는 감촉을 개선하는데 효과적이다. 이러한 마이크로바이옴-중심 접근법에 의해 치료된 피험체는 완화된 증후 위중성, 급성 발적기의 감소된 발생, 및 개선된 삶의 품질을 경험할 수 있다.
몇몇 실시태양에서, 박테리아 균주는 락토바실러스 페르멘텀 Qi6이고, 이는 또한 본원에서 Lf Qi6으로서 지칭된다. 하나의 실시태양에서, 본 발명은 Lf Qi6의 단리되거나 생물학적으로 순수한 배양물을 제공한다. 또 다른 실시태양에서 본 발명은 생물막으로서 성장된 Lf Qi6의 생물학적으로 순수한 배양물을 제공한다. 생물막 표현형을 유도하고 단리하는 방법이 본원에 구체적으로 교시된다. 생물막 표현형, 뿐만 아니라 생물막 표현형의 추출물(이의 용해물 포함)을 이용하는 방법이 본원에 추가로 제공된다. 바람직한 실시태양에서, 약학 조성물은 Lf Qi6 생물막의 생물활성 추출물을 포함한다.
락토바실러스 페르멘텀 미생물의 배양물은 미국 버지니아주 20110-2209 마나사스 10801 유니버시티 불러바드 소재의 미국 균주은행(ATCC: American Type Culture Collection)에 기탁되었다. 기탁물은 수탁번호 ATCC PTA-122195로 보관소에 배정되고, 2015년 6월 10일자로 기탁되었다.
본 배양물은, 37 CFR 1.14 및 35 U.S.C 122하에 권한을 부여받은 특허 및 상표청장(Commissioner of Patents and Trademarks)에 의해 결정된 자에게 본 특허출원의 계류 동안 배양물에 대한 이용가능함을 보장하는 조건하에 기탁되었다. 기탁물은 본 출원의 대응 출원(counterpart), 또는 이의 후임 출원(progeny)이 제출된 나라에서 해외 특허법에 의해 요청될 경우 이용가능하다. 그러나, 기탁물의 이용가능성이 정부 조치에 의해 부여받은 특허권을 훼손하면서 본 발명을 실행하는 자격을 구성하는 것이 아님을 알아야 한다.
추가로, 본 배양 기탁물은 미생물 기탁에 관한 부다페스트 조약(Budapest Treaty for the Deposit of Microorganisms)의 규정에 따라서 저장되고 대중에게 이용될 수 있고, 즉 이는 기탁물의 샘플의 제공에 대한 가장 최근의 요청 후 적어도 5년의 기간 동안, 및 임의의 경우 기탁일로부터 적어도 30(삼십) 년의 기간 동안, 또는 배양물 개시를 공표하는 임의의 특허의 시행가능한 기간 동안 이를 생육가능하고 오염되지 않도록 유지시키는데 필요한 모든 조치하에 저장될 것이다. 기탁자는, 보관소가 기탁물의 상태에 기인하여 샘플을 제공할 수 없는 경우 기탁물을 대체할 의무를 인정한다. 본 배양 기탁물의 대중의 이용가능성에 대한 모든 제한은 이를 개시하는 특허의 허여시 변경불가하게 제거될 것이다.
본원에 사용될 경우, "단리된" 미생물에 대한 언급은 천연적으로 함께 존재하던 물질들로부터 제거된 미생물을 지칭한다. 미생물은, 예를 들면, 토양, 혈액, 점막, 또는 밀크(milk)로부터 단리되어 이들 물질로부터 제거되고, 이들이 천연적으로 존재하는 정도로 이들과 더이상 혼합되거나 달리는 회합되지 않게 된다. 이러한 단리는 미생물에게 현저히 상이한 특징, 예컨대 천연 상태로 존재하는 미생물의 특징과 비교하여 상이한 화합물의 생산, 또는 이의 상이한 양을 부여하기 위해 사용될 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명은 생물학적으로 순수한 박테리아 균주, 및/또는 이의 생물활성 추출물(여기서 박테리아 균주 및 이의 추출물은 부유성 표현형 및 생물막 표현형 둘 다로 성장가능함), 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 인간 피부학적 질병을 치료하기 위한 약학 조성물을 제공하고, 이러한 조성물은 일반적인 항미생물 활성, 병원성 생물막 성장의 저해, 병원성 생물막 접착의 저해, 병원성 생물막 탈착의 촉진, 공생성 생물막 성장의 촉진, 피부 장벽 기능의 향상, 및 피부 선천성 면역 기능의 향상으로부터 선택된 하나 이상의 생물학적 활성을 갖는다.
본원에 사용될 경우 용어 "추출물"은 생물막 배양물을 가공함으로써 수득되는 조성물을 지칭한다. 가공은, 예를 들면, 물리적 및/또는 화학적 처리를 포함할 수 있다. 물리적 및/또는 화학적 처리는, 예를 들면, 여과, 원심분리, 초음파처리, 압력 처리, 방사선 처리, 용해, 용매 또는 기타 화학물질에 의한 처리, 및 이러한 처리의 조합을 포함할 수 있다. 추출물은, 예를 들면, 원심분리를 통해 생산되는 바와 같은 상청액의 형태일 수 있다. 추출물은 또한 원심분리를 통해 수득되는 세포 덩어리를 포함할 수 있다. 세포는 온전하거나 온전하지 않을 수 있고, 생육가능하거나 생육가능하지 않을 수 있다. 추출물은 세포 막 성분 및/또는 세포내 성분을 포함할 수 있다. 특정 실시태양에서, 추출물은 적어도 80, 85, 90, 또는 95 중량%의 세포량이다. 특정 실시태양에서, 온전한 세포의 적어도 95%는 생육불가능하다. 특정 실시태양에서, 추출물중 세포량의 10% 미만이 온전한 세포이다.
인간 피부는 2개의 구획, 즉 심부 구획(진피) 및 표면 구획(표피)을 포함한다. 피부는 외부 공격, 특별히 화학적, 기계적, 또는 감염성 공격에 대비하는 장벽, 뿐만 아니라 환경적 인자, 예컨대, 예를 들면, 기후, 자외선, 및 담배, 및/또는 생체이물(xenobiotic) 인자, 예컨대, 예를 들면, 미생물에 대비하는 다수의 방어 반응을 구성한다. 이러한 특성은 피부 장벽 기능으로서 지칭되고, 주로 표피의 가장 얕은 층, 즉 각질층에 의해 제공된다. 장벽에서 해로운 변화는, 예를 들면, 피부의 불편함, 감각 현상 및/또는 피부의 건조에 의해 반영될 수 있다.
본 발명의 몇몇 실시태양에 따른 조성물은 장벽 기능의 감소를 방지하고/하거나 장벽 기능을 수복하고 재생하는데 유용하다. 피부 및/또는 점막 장벽의 훼손과 연관된 질병으로는, 제한되지 않지만, 건선, 어린선, 유육종증, 아테롬성경화증, 염증성 장 질환, 여드름(화농성 한선염 포함), 화상, 기저귀 발진, 네테르톤 증후군(Netherton's syndrome), 광선 각화증, 피부진균증, 피부병 또는 외배엽 형성이상, 아토피 피부염, 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 사마귀, 호산구성 식도염, 필라그린 결핍, 및 피부 및/또는 점막 장벽의 손상 또는 파괴와 연관된 다른 질병들이 포함된다.
몇몇 실시태양에서, 장벽의 수복 또는 재생은 점막의 수복 또는 재생을 포함한다. 점막으로는 구강[볼, 연구개(軟口蓋), 혀(혀의 아래 표면 포함) 및 혀밑 바닥], 코, 인후(인두, 후두, 기도 및 식도 포함), 기관지, 폐, 눈, 귀, 위장관, 질, 음경, 요도, 방광 및 항문의 점막이 포함된다. 특정 실시태양에서, 본 발명의 조성물은 급성 및 만성 바이러스 감염의 치료에 사용될 수 있다. 특별히, 만성 엡스타인-바(Epstein-Barr) 바이러스, 사이토메갈로바이러스(cytomegalovirus) 및 기타 헤르페스(herpes)-유형 바이러스 감염의 치료이고, 이러한 감염은 대중적으로 흔하고 면역 감시의 감소와 연관된다.
본원에 제공된 약학 조성물은 또한 당분야의 숙련가에게 공지된 약학적으로 허용가능한 다른 구성성분을 포함할 수 있고, 예컨대 제한되지 않지만, 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제, 부형제, 희석제, 충전제, 완충제, 보존제, 항산화제, 윤활제, 안정화제, 가용화제, 계면활성제(예를 들어, 습윤제), 차폐제, 및 착색제가 포함된다. 제형은 추가로 다른 활성 제제, 예를 들면, 치료학적 또는 예방학적 제제를 포함할 수 있다.
본원에 제공될 경우, "약학적으로 허용가능한"은 연방 정부 또는 주 정부의 관리 기관에 의해 승인되거나 승인가능함, 또는 미국 약전 또는 인간을 비롯한 동물에서 사용하기 위해 보편적으로 인정되는 다른 약전에 언급되어 있음을 지칭한다.
"약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 보조제"는 활성 구성성분과 함께 피험체에 투여될 수 있고, 활성 구성성분의 약리학적 활성을 파괴하지 않으며, 본원에 제공된 조성물의 치료량을 전달하기에 충분한 용량으로 투여될 경우 무독성인 부형제, 담체 또는 보조제를 지칭한다.
몇몇 실시태양에서, 생물학적으로 순수한 균주는 락토바실러스 페르멘텀 Qi6이고, 이후 또한 Lf Qi6으로서 지칭된다. 바람직한 실시태양에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 생물막 표현형으로 성장된 이후 수득된 Lf Qi6의 하나 이상의 생물활성 추출물을 포함한다.
"부유성"은 액체 배지에서 자유롭게 떠다니는 미생물[박테리아, 곰팡이, 및/또는 원생동물, 연관된 박테리오파아지(bacteriophage) 및 기타 바이러스]에 대해 전형적인 표현형을 지칭한다. 한편, "생물막"은 세포외 중합체성 기질(EPS: extracellular polymeric matrix)에 함침되고 고형의 생물학적 표면 또는 생물 이외의 표면에 접착된 미생물의 축적물이다. Lf Qi6이 전형적인 부유성 표현형을 가질 뿐만 아니라 생물막을 형성할 수 있다는 사실이 관찰되었고, 본원에 제공된 실시예에서 보고된다.
생물막을 성장시키기 위한 방법은 당분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 참고로 인용된 문헌, 예컨대 명세서 제59면 내지 제69면에 언급된 문헌을 비롯하여, 본원에 전체가 참고로 인용된 국제 특허출원 공개공보 제WO 2012/118535호에 기재되어 있다.
병원성 박테리아, 예컨대 스타필로코쿠스 아우레우스의 생물막이 높은 내성의 박테리아 감염을 일으킬 수 있는 반면, Lf Qi6의 생물막 및 이의 추출물은 항-미생물 불균형 및 항-생물막(예를 들어, 병원성 박테리아의 생물막) 특성, 피부 장벽 향상, 및 인간 각질형성세포 및 생체외 인간 피부 배양물에 대한 면역조절 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다.
더욱이, 공동-배양 연구에 따르면, 0.5 내지 1.0 mg/㎖의 Lf Qi6 생물막 추출물은 피부 상에 적재된 병원성 생물막의 양을 감소시키는 한편, 공생성 박테리아 성장을 촉진시키는 것으로 밝혀졌다. 거주하는 공생성 박테리아의 상대적 비율의 향상은 표면 상의 병원성 생물막의 적재량을 감소시킬 수 있다.
예시적인 실시태양에서, 병원성 박테리아는 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(MRSA)이고, 공생성 박테리아는 스타필로코쿠스 에피데르미디스이다.
감염은 질병 유발 미생물이 신체 조직에 침투하는 경우 발생한다. 이들 미생물 및 이들이 생산하는 독소는 신체의 조직과 반응하여, 종종 감염된 숙주에 의한 면역 반응을 일으킨다. 감염은 박테리아, 바이러스, 바이로이드(viroid), 곰팡이 및 다른 기생충에 의해 발생될 수 있다. 감염은 신체의 임의의 조직, 예컨대 피부, 소화관 또는 막을 경유하여 발생될 수 있다. 특정 실시태양에서, 본 발명은 신체, 및 특별히 피부의 외부 표면의 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물을 제공한다. 감염은 박테리아, 예컨대 병원성 스타필로코쿠스 박테리아에 의해 발생될 수 있다. 본원에 제공된 약학 조성물은 감염성 제제, 예컨대 MRSA에 대한 노출과 별도로, 순차적으로 또는 동시에 적용될 수 있다. 다른 실시태양에서, 본 발명은 장 질환 또는 기타 내부 질환을 치료하기 위한 물질 및 방법을 제공한다.
스타필로코쿠스 아우레우스는 주로 신체의 축축하고 따뜻한 영역, 예컨대 서혜부, 액와 및 전비공(anterior nares)에서의 피부의 일시적 서식자이다. 집단의 60%까지는 간헐적인 운반체인 반면, 또 다른 20%는 안정적으로 콜로니화할 수 있다. 정상적인 운반체는 무증상인 반면, 스타필로코쿠스 아우레우스는 조직에 침입하고(예를 들어, 손상된 피부를 통해), 여기서 이는 비교적 가벼운 농가진 및 화상양 피부 증후군으로부터 생명을 위협하는 증상, 예컨대 패혈증에 이르는 질환을 초래한다. 더욱이, 스타필로코쿠스 아우레우스 감염은 종종 기본 증상, 예컨대 아토피 피부염(AD)을 갖는 피부에서의 2차 현상이다.
본 발명에 의해 제공된 예시적인 조성물은, 제한되지 않지만, 스타필로코쿠스 종, 슈도모나스(Pseudomonas) 종, 스타필로코쿠스 사프로파이티쿠스(Staphyloccus saprophyticus), 스타필로코쿠스 자일로수스(Staphyloccocus xylosus), 스타필로코쿠스 루그두넨시스(Staphyloccocus lugdunensis), 스타필로코쿠스 슐레이페리(Staphyloccocus schleiferi), 스타필로코쿠스 카프라에(Stapylococcus caprae), 스타필로코쿠스 사프로파이티쿠스(Staphylococcus saprophyticus), 스타필로코쿠스 호미니스(Staphylococcus hominis), 스타필로코쿠스 아우레우스, 엔테로코쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 반코마이신-내성 엔테로코쿠스(VRE), 바실러스 세레우스(Bacillus cereus), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes), 스트렙토코쿠스 피로게네스(Streptococcus pyrogenes), 스트렙토코쿠스 살리바리우(Streptococcus salivariu), 스트렙토코쿠스 무탄스(Streptococcus mutans), 및 스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumonia)를 비롯한 다수의 병원성 박테리아에 의한 감염을 치료하는데 유용하다. 기타 병원성 박테리아는 당분야의 숙련가에 의해 쉽게 인식될 것이다.
본원에 제공된 특정 조성물은 항-스타필로코쿠스 아우레우스, 바람직하게는 MRSA 활성을 나타내고, 따라서 박테리아 성장의 저해, 박테리아 접착의 저해, 및 박테리아 탈착의 촉진을 비롯하여 스타필로코쿠스 아우레우스 감염의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명에 따라서, Lf Qi6은 시험관내 및 살아있는 생체외 인간 피부 외식편 모델 둘 다에서 MRSA 생물막에 대항하여 접착 방지, 저해 및 탈착 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. Lf Qi6 MRSA 항-생물막 활성에 대해 몇몇 가능한 기작이 존재한다. 예를 들어, Lf Qi6, 또는 그의 추출물은 항-생물막 펩타이드 또는 열 충격 단백질, 및/또는 (p)ppGpp-차단제(blocker)를 함유할 수 있다. Lf Qi6의 전체 게놈 서열분석으로부터의 단백질 유전 정보 분석은 몇몇 특유의 열 충격 단백질 및 기타 관련된 스트레스 단백질을 제시한다.
본 발명의 몇몇 실시태양은 피부 장벽 기능의 향상이 피부 장벽 단백질의 발현을 상향조절함으로써 달성된다는 사실을 제공한다. 다른 실시태양에서, 피부 선천성 면역 기능의 향상은 피부 선천성 면역 펩타이드 및/또는 염증성 사이토킨의 발현을 조절함으로써 제공된다.
몇몇 실시태양에서, Lf Qi6 생물막으로부터 추출된 생물활성은 퍼옥시좀 증식체-활성화된 수용체(PPAR: peroxisome proliferator-activated receptor), 즉 PPAR-알파, PPAR-베타/델타, 및/또는 PPAR-감마에 대한 작용적(agonistic) 활성을 갖는다. PPAR은 핵 수용체 단백질의 한 그룹이고 다양한 생리학적 자극에 반응하여 유전자 발현을 조절하는 전사 인자로서 작용한다. 이들 구조는 매우 보존적이고, 아미노-말단 활성화 도메인(AF1), 아연-집게(zinc-finger) DNA 결합 도메인, 리간드-결합 카복시-말단 도메인 및 c-말단에서의 제2 활성화 도메인(AF2)으로 구성된다.
PPAR-알파는 대사적으로 활성인 조직, 예컨대 갈색 지방, 간, 심장, 근육, 신장, 면역 세포에서 발현된다. 그의 리간드는 도코사헥사노산(DHA), WY 14643, 클로피브레이트(clofibrate), 산화된 인지질, 프탈레이트 에스테르, 및 다양한 제초제를 포함한다. 첫번째 3개의 리간드는 필라그린 및 열 충격 단백질 27(HSP27)을 증가시키는 것으로 공지되어 있다. PPAR-알파는 간 지질 대사의 주요 조절자로서, 케톤체 생성을 개시하는 에너지 손실의 조건하에, 즉 장기간의 단식에 대한 적응하에 활성화된다. PPAR-알파 합성 리간드는 항-고지혈증성 피브레이트(fibrate) 약물을 포함한다. PPAR-알파 리간드가 간 지질 대사를 조절하기 때문에, 이들은 지방간염(steatohepatisis) 또는 지방간의 치료에 유용성을 가질 수 있다.
PPAR-베타/델타는 피부, 장관, 간, 심장, 근골격, 폐, 뇌, 흉선, 비장, 각질형성세포 및 다양한 면역 세포를 비롯한 대사적으로 활성인 조직에서 발현된다. 그의 리간드는 GW1514 및 레티노산을 포함한다. PPAR-베타/델타의 작용은 신체 연료 선호도를 글루코스에서 지질로 바꾸고, 또한 뇌량(corpus callosum)의 수초화, 표피 세포 증식, 뿐만 아니라 각질형성세포에서의 분화, 지질 축적, 방향성 감지, 분극화, 및 이주에 있어서 일정 역할을 수행하는 것으로 입증되었다.
PPAR-감마는 지방 조직, 결장 및 대식세포에 주로 존재하지만, 도처에서 발현된다. 그의 리간드가 티아졸리딘디온(TZD: thiazolidinedione), 로시글리타존(rosiglitazone), 피오글리타존(pioglitazone), 트로글리타존(troglitazone)을 포함하기 때문에, PPAR 감마는 또한 "글리타존" 수용체로서 지칭된다. 지방세포 분화의 조절자로서, 이는 지방산 저장 및 글루코스 대사의 조절자로서 중요하다. PPAR-감마 자리에서 활성을 갖는 화합물은 당뇨병, 인슐린 내성, 대사 증후군, 비만, 아테롬성경화증성 심장 질환 및 기타 이상대사 상태를 위한 경구 치료, 주사 치료 또는 다르게는 전신 치료로서 특별히 귀중한 약리학적 효능을 갖는다. PPAR 감마 수용체의 리간드-중재된 활성화는 배양된 인간 유방, 위, 폐, 전립선 및 기타 암 세포주의 성장을 저해하는데 책임이 있는 것으로 생각된다(46).
PPAR이 항-아포토시스(apoptosis) 및 세포 분화, 항염증성 활성, 및 지질 및 글루코스 대사에 상당한 영향을 주기 때문에, 본 발명의 실시태양은 또한 Lf Qi6 생물추출물이 PPAR 작용으로부터 이익을 얻는 다양한 질병, 예컨대 이상대사성, 만성 염증성 상태, 비만, 인슐린 내성, 당뇨병, 대사 증후군, 아테롬성경화증, 지방간염, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 뿐만 아니라 피부 질병, 예컨대 탈모, 급성 및 만성 상처, 만성 피부 염증 질환, 예컨대 아토피 피부염, 장미진, 여드름, 지루성 피부염, 및 기도 호중구증가증과 연루된 것으로 생각되는 질환, 예컨대 급성 호흡곤란 증후군(ARDS: acute respiratory distress syndrome) 및 만성 폐색성 폐 질환(COPD: chronic obstructive pulmonary disease)에서 국소적 또는 전신적 약리학적 제제로서 특별히 귀중한 유용성을 가진다는 사실을 제공한다. 대사성 질병의 치료는, 예를 들면, 지질, 글루코스 및/또는 지방산 저장의 조절을 포함한다.
본 발명의 몇몇 실시태양에서, 피부 장벽 기능의 향상은, 예를 들면, 필라그린 1, 필라그린 2, 로리크린(loricrin), 인볼루크린(involucrin), 접합 단백질, 및/또는 데스모솜성(desmosomal) 단백질로부터 선택된 하나 이상의 피부 장벽 단백질의 발현을 상향조절함으로써 달성된다.
몇몇 실시태양에서, 피부 선천성 면역 기능의 향상은 하나 이상의 선천성 면역 펩타이드 및/또는 염증성 사이토킨의 발현을 조절함으로써 달성되고, 이는 피부 표면 상에 적재된 병원성 생물막 양의 감소와 연관된다.
몇몇 실시태양에서, 선천성 면역 펩타이드는 인간 베타 데펜신 1, 인간 베타 데펜신 2, 인간 베타 데펜신 3, 인간 카테리시딘(cathelicidin)(LL-37), 및 이의 조합물로부터 선택된다.
몇몇 실시태양에서, 염증성 사이토킨은 인터류킨(interleukin)-1 알파, 인터류킨-4, 인터류킨-13, 흉선 스트로마 림포단백질(TSLP: thymic stromal lymphoprotein), 및 이의 조합물로부터 선택된다.
인간 피부 장벽, 면역, 및 항염증성 기능을 조절하는 기타 단백질, 펩타이드, 및 사이토킨은 당분야의 숙련가에 의해 쉽게 인식될 것이다.
특정 실시태양에서, 본 발명은 또한 인간 또는 동물 신체의 의학적 치료를 위한 것이 아닌, 세정 제품, 세척제, 표면 코팅제 또는 기타 조성물의 형태로 항박테리아 조성물을 제공한다. 이와 같이, 특정 실시태양에서, 이들 조성물은 무생물 표면을 소독하기 위해 사용된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 바람직하게는 Lf Qi6 생물막의 하나 이상의 생물활성 추출물을 포함하는 치료 효과량의 약학 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 피부학적 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
"피험체"는, 본원에 사용될 경우, 인간 또는 인간 이외의 동물, 예를 들어, 개, 고양이, 마우스, 래트, 소, 양, 돼지, 염소, 인간 이외의 영장류 또는 조류, 예를 들어, 닭, 뿐만 아니라 임의의 다른 척추 또는 무척추 동물을 의미한다.
본원에 제공된 약학 조성물의 투여는 바람직하게는 "치료 효과량"으로 이루어지고, 이는 치료되는 세포, 조직, 신체 계통, 동물, 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 초래하기에 충분한 양이다. 투여되는 실제량, 및 투여 속도 및 시간 경과는, 치료되는 질환의 성질 및 위중성 뿐만 아니라 피험체에 따라 달라질 것이다. 치료의 처방, 예를 들어, 투여량에 대한 결정 등은, 일반의, 및 기타 의사의 책임하에 있고, 전형적으로 개별 환자의 증상, 전달 부위, 투여 방법 및 일반의에게 공지된 기타 인자를 고려한다.
조성물은 단독으로 또는 다른 치료법과 조합하여, 치료되는 증상에 따라 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본원에 제공되는 약학 조성물은 하나 이상의 다른 약학적으로 허용가능한 구성성분들에 용해되거나, 이에 현탁되거나, 이와 혼합될 수 있다. 조성물은 리포솜(liposome) 또는 다른 미립자로 존재할 수 도 있다.
바람직한 실시태양에서, 약학 조성물은 국부 투여를 위해, 특별히 피부를 사용하거나 이에 적용하거나 피부 상에 투여하기 위해 제형화된다. 이러한 제형은 생물학적 표면 또는 생물 이외의 표면 상에서 병원성 박테리아, 예컨대 MRSA를 제거하거나, 사멸하거나, 이의 접착 및 축적을 방지하거나, 박테리아의 작용 또는 성장을 저해하는데 유용할 수 있다. 더욱이, 특정 실시태양에서, Lf Qi6의 생물막, 또는 이의 추출물을 포함하는 조성물은 인간 피부 마이크로바이옴에서의 공생성 박테리아의 성장을 촉진시키는 이점을 갖는다. 공생성 박테리아의 비-제한적 예로는, 제한되지 않지만, 스타필로코쿠스 에피데르미디스, 스타필로코쿠스 와네리(Staphylococcus warneri), 스트렙토코쿠스 미티스(Streptococcus mitis), 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes), 코리네박테리움(Corynebacterium) 종, 아시네토박터 존소니(Acinetobacter johnsonii), 및 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)가 포함된다.
본원에 제공된 약학 조성물은 적합하게는 패치(patch), 반창고, 붕대, 드레싱(dressing), 또는 미생물 생물막 및/또는 이의 하나 이상의 추출물, 및 임의적으로 하나 이상의 다른 약학적으로 허용가능한 구성성분, 예를 들면, 침투, 투과, 및 흡수 증진제가 함침되거나 이로 코팅된 유사품들로서 제공된다.
본 발명의 실시태양에 따른 항박테리아 조성물은, 피험체에게 투여하거나, 이를 치료하거나 사용하기 이전에, 생물물질, 이식편 및 인공삽입물[스텐트(stent), 밸브, 시각 청각 보조기, 위 밴드, 의치, 인공 관절 대체품 포함], 수술 기구 또는 기타 의학용 장치를 처리하는데 유용하다. 항박테리아 조성물은 박테리아로 콜로니화되거나 이에 노출되는 경향이 있는 표면, 예컨대 난간, 식품 제조 표면, 부엌 표면 또는 장비, 탁자, 싱크대, 화장실 또는 다른 욕실 기재를 처리하는데 유용할 수 있다.
항박테리아 조성물은 미생물(예를 들어, Lf Qi6) 생물막 또는 그의 생물활성 추출물에 더하여 제제, 예컨대 세정제, 안정화제, 음이온성 계면활성제, 방향제, 킬레이트화제, 산, 알칼리, 완충제 또는 세제(detergent)를 포함할 수 있다. 이러한 제제는 조성물의 항박테리아 특성, 예컨대 박테리아의 사멸 또는 저해, 또는 세정된 표면의 재콜로니화의 방지를 촉진하거나 향상시킬 것이다.
예시적인 실시태양은, 피험체가 피부 장벽 기능장애, 피부 미생물 불균형, 피부 선천성 면역 기능장애, 및 이의 조합으로부터 선택된 증상을 겪는 경우를 제공한다.
본원에 제공된 실시태양은, 예를 들면 건선, 어린선, 유육종증, 아테롬성경화증, 염증성 장 질환, 여드름(화농성 한선염 포함), 피부염, 상처 치유, 여드름(화농성 한선염 포함), 화상, 기저귀 발진, 네테르톤 증후군, 광선 각화증, 피부진균증, 피부병 또는 외배엽 형성이상, 아토피 피부염, 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 사마귀, 호산구성 식도염, 필라그린 결핍, 및/또는 피부 장벽의 손상 또는 파괴와 연관된 다른 질병의 치료에 유용하다.
몇몇 실시태양에서, 장벽의 수복 또는 재생은 점막의 수복 또는 재생을 포함한다. 점막으로는 구강[볼, 연구개, 혀(혀의 아래 표면 포함) 및 혀밑 바닥], 코, 인후(인두, 후두, 기도 및 식도 포함), 기관지, 폐, 눈, 귀, 위장관, 질, 음경, 요도, 방광 및 항문의 점막이 포함된다.
특정 실시태양에서, 본 발명의 조성물은 급성 및 만성 바이러스 감염의 치료에 효과적으로 사용될 수 있다. 특별히, 만성 엡스타인-바 바이러스, 사이토메갈로바이러스 및 기타 헤르페스-유형 바이러스 감염의 치료이고, 이러한 감염은 대중적으로 흔하고 면역 감시의 감소와 연관된다.
추가의 한 양태에서, 본 발명은 박테리아의 생물학적으로 순수한 균주 및/또는 이의 하나 이상의 생물활성 추출물, 및 화장용으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 인간 피부 상태를 개선하기 위한 화장용 조성물을 제공한다. 바람직한 실시태양에서, 조성물은 Lf Qi6 생물막의 생물활성 추출물을 포함한다.
"화장용"은 본원에 사용될 경우 비-치료학적이다. 이러한 조성물은 인간 또는 동물을 치료법에 의해 치료하는 것과 관련되지 않는다. 예를 들면, 조성물은 피부의 수화 수준을 향상시킬 수 있다. 증가된 수화 수준은 피부의 외관을 개선하고 더욱 건강한 미용상의 외관을 유도하는 것으로 공지되어 있다.
몇몇 실시태양에서, 화장용으로 허용가능한 부형제는 로션, 크림, 에멀젼, 연고, 겔, 세럼, 및 이의 조합물로부터 선택된 제형에 사용되는 물질을 포함한다.
본 발명에 따른 화장용 조성물은 장벽 유지 및 수복 활성을 갖는다. 이처럼, 이들은 장벽 기능의 감소를 방지하고/하거나 이를 강화하는데 유용하다. 이는 피부의 수화를 개선하고/하거나 피부의 외관을 개선하는데 유용하다.
경피 투여 및/또는 피부 경유 투여에 적합한 제형으로는, 제한되지 않지만, 겔, 페이스트, 연고, 크림, 로션 및 오일, 뿐만 아니라 패치, 반창고, 붕대, 드레싱, 데포(depot), 시멘트, 아교, 및 리저버(reservoir)가 포함된다.
연고는 전형적으로 본원에 제공된 화장용 조성물 및 파라핀계 또는 수-혼화성 연고 베이스로부터 제조된다.
크림은 전형적으로 본원에 제공된 화장용 조성물 및 수중유적형 크림 베이스로부터 제조된다. 필요할 경우, 크림 베이스의 수성 상은, 예를 들면, 적어도 약 30 중량/중량%의 다가 알코올, 즉 2개 이상의 하이드록실 기를 갖는 알코올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
당분야의 숙련가에게 쉽게 이해될 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 제형은 또한 다른 알코올, 예컨대, 예를 들면, 이소프로필 알코올 또는 에탄올을 포함할 수 있고, 또한 다른 알코올-기제 제형, 예를 들면 알코올-기제 손 소독제를 포괄할 수 있다.
국소 제형은 원한다면 피부 또는 다른 감염된 영역을 통해 활성 화합물의 흡수 및 침투를 향상시키는 화합물을 포함한다. 이러한 진피 침투 증진제의 예로는 디메틸설폭사이드 및 관련 유사체가 포함된다.
에멀젼은 전형적으로 본원에 제공된 화장용 조성물 및 오일 상으로부터 제조되고, 오일 상은 임의적으로 단지 유화제[달리는 에멀겐트(emulgent)로 공지됨]만 포함하거나 이는 적어도 1종의 유화제와 지방 또는 오일, 또는 지방 및 오일 둘 다와의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 오일 및 지방 둘 다를 포함하는 것이 또한 바람직하다. 이와 함께, 안정화제(들)의 존재 또는 부재하에 유화제(들)는 소위 유화 왁스(emulsifying wax)를 구성하고, 이러한 왁스는 오일 및/또는 지방과 함께, 크림 제형의 오일 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다.
적합한 에멀겐트 및 유화 안정화제로는 트윈(Tween) 60, 스판(Span) 80, 세토스테아릴 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트가 포함된다. 제형을 위해 적합한 오일 또는 지방의 선택은 원하는 화장품 특성을 달성하는 것에 기초하는데, 이는 약학 에멀젼 제형에서 사용되는 경향이 있는 대부분의 오일에서 활성 화합물의 용해도가 매우 낮을 수 있기 때문이다. 이에 따라, 크림은 바람직하게는 튜브 또는 기타 용기로부터 유출되는 것을 방지하기에 적합한 점조도(consistency)를 갖는 기름기 없고 오염되지 않으며 세척가능한 제품이어야 한다. 선형 또는 분지형의 일염기성 또는 이염기성 알킬 에스테르, 예컨대 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올리에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 크로다몰(Crodamol) CAP로서 공지된 분지형 에스테르들의 블렌드가 사용될 수 있고, 마지막으로 언급된 3 종류가 바람직한 에스테르이다. 이들은 필요한 특성에 따라서 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있다. 다르게는, 높은 용융점의 지질, 예컨대 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 기타 광유가 사용될 수 있다. 다른 제형으로는 치과용 스프레이, 구강세정제, 치약, 로젠지(lozenge), 항박테리아 세척제, 드링크류(예를 들어, 우유, 요거트), 식료품(예컨대 요거트, 아이스크림, 캔디 바), 또는 분말 식품(예컨대 분유)가 포함된다.
몇몇 실시태양에서, 화장용 조성물은 병원성 생물막 성장의 저해, 병원성 생물막 접착의 저해, 병원성 생물막 탈착의 촉진, 공생성 생물막 성장의 촉진, 피부 장벽 기능의 향상, 피부 선천성 면역 기능의 향상, 및 이의 조합으로부터 선택된 생물학적 활성을 갖는다.
역시 또 다른 양태에서, 본 발명은 생물학적으로 순수한 박테리아 균주, 및/또는 이의 하나 이상의 생물활성 추출물(여기서 박테리아 균주 및 이의 추출물은 부유성 표현형 및 생물막 표현형 둘 다로 성장가능함), 및 화장용으로 허용가능한 부형제를 포함하는 화장용으로 효과적인 양의 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 피부 상태를 개선하는 방법을 제공하고, 이러한 조성물은 병원성 생물막 성장의 저해, 병원성 생물막 접착의 저해, 병원성 생물막 탈착의 촉진, 공생성 생물막 성장의 촉진, 피부 장벽 기능의 향상, 피부 선천성 면역 기능의 향상, 및 이의 조합으로부터 선택된 생물학적 활성을 갖는다. 바람직한 실시태양에서, 박테리아 균주는 Lf Qi6이다.
피부의 외관 및/또는 감촉을 개선하기 위해 화장 처리가 사용될 수 있다. 하나의 예시적인 실시태양에서, 이 방법은 피부의 수화 수준 또는 외관의 개선에 관한 것이다. 본원에 사용될 경우 용어 "화장 방법"은 인간 또는 동물 신체에 실행되는 수술 또는 치료법, 또는 진단 방법에 의한 인간 또는 동물 신체에 대한 치료 방법을 지칭하지 않는다.
처리되는 피험체는 임의의 동물 또는 인간일 수 있다. 피험체는 인간 이외의 동물일 수 있지만, 더욱 바람직하게는 인간이다. 피험체는 남성 또는 여성일 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 피험체는 그 또는 그녀의 피부 장벽의 수복이 필요없거나, 감염, 예컨대 박테리아 감염이 치료될 필요가 없다. 몇몇 실시태양에서, 피험체는 화장 처리가 적용되는 부위에 치료가 필요하지 않다.
본 발명에 따른 화장 방법은 바람직하게는 "화장용으로 효과적인 양"의 투여를 포함한다. 이는 화장 이점을 유도하기에 효과적인 양으로 화합물, 구성성분, 물질, 조성물, 투여형 등을 투여함에 관한 것이다. 이는 담당 의사의 타당한 판단의 범주내에 있다. 활성 화합물, 및 활성 화합물을 포함하는 조성물의 적절한 투여량은 피험체 사이에서 다양할 수 있음을 당분야의 숙련가라면 인식할 것이다.
본원에 제공된 약학 조성물 또는 화장용 조성물은 단일 (단위) 용량의 프로바이오틱(probiotic) 박테리아, 또는 이의 용해물, 또는 추출물을 함유할 수 있다. 프로바이오틱 박테리아(온전하거나, 용해되거나 추출됨)의 적합한 용량은 104 내지 1012 cfu의 범위, 예를 들어, 104 내지 1010, 104 내지 108, 106 내지 1012, 106 내지 1010, 또는 106 내지 108 cfu중 하나의 범위내일 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 용량은 1일 1회 또는 2회 투여될 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 조성물은 Lf Qi6 추출물을 적어도 약 0.01%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1.0%, 약 1.5%, 약 2.0%, 약 3.0%, 약 4.0%, 약 5.0%, 약 6.0%, 약 7.0%, 약 8.0%, 약 9.0%, 약 10.0%, 약 11.0%, 약 12.0%, 약 13.0%, 약 14.0%, 약 15.0%, 약 16.0%, 약 17.0%, 약 18.0%, 약 19.0%, 약 20.0%, 약 25.0%, 약 30.0%, 약 35.0%, 약 40.0%, 약 45.0%, 약 50.0%(중량) 포함할 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 조성물은 Lf Qi6 추출물을 적어도 약 0.01% 내지 약 30%, 약 0.01% 내지 약 20%, 약 0.01% 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 30%, 약 0.1% 내지 약 20%, 약 0.1% 내지 약 15%, 약 0.1% 내지 약 10%, 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.2% 내지 약 5%, 약 0.3% 내지 약 5%, 약 0.4% 내지 약 5%, 약 0.5% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 5%(중량) 범위중 하나의 범위로 포함할 수 있다.
본 발명의 목적을 위해, 약자 cfu는 "콜로니 형성 단위를 표시하고, 이는 한천 플레이트 상에서의 미생물 계수에 의해 밝혀진 박테리아 세포의 수로서 정의된다.
본원에 지칭되거나 언급된 모든 특허, 특허 출원, 가특허 출원, 및 문헌들은, 본 명세서의 분명한 교시내용과 모순되지 않는 범위로, 모든 도면 및 표를 비롯하여 이들의 전체에 참고로 인용된다.
재료 및 방법
박테리아 균주 및 배양 배지
메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(MRSA) ATCC 33591(ATCC, 미국 버지니아주 마나사스)를 20%(v/v) 글리세롤이 함유된 트립토판 대두 브로쓰(TSB: tryptone soya broth)[써모 사이언티픽(Thermo Scientific), 미국 매사츠세츠주 왈탐]에서 -80℃에서 저장하였다. 배양액을 하룻밤 37℃에서 호기성으로 회전 진탕기 상에서 110 rpm으로 항온처리하였다. 하룻밤 지난 배양액의 광학 밀도를 분광광도계[스펙트라맥스 플러스(SpectraMax Plus)384, 몰레큘라 디바이시즈(Molecular Devices), 미국 캘리포니아주 서니베일]로 판독하고 0.2 OD600까지 희석시켰다. MRSA 상태를 확인하기 위해 확립된 프로토콜을 사용하여 균주를 met 및 eap PCR 처리하였다(23). 락토바실러스 페르멘텀 Qi6(Lf Qi6)을 MRS 배지에서 37℃에서 성장시켰다. Lf Qi6은 특허등록된 균주이다. 균주의 게놈을 서열분석한다(유전자은행 수탁번호 LAIKO0OO0OOO). Lf Qi6 게놈 서열에 대한 설명은 참고로 이들 전체가 인용되고(24), 구체적으로 본원에 포함되고, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/LAIK00000000으로부터 전체 게놈 서열에 대해 웹 허용된다. 스타필로코쿠스 에피데르미디스 K7은 인간 미생물균총으로부터 단리 및 식별되었고, 균주의 공생성 성질은 mecA, fdh, esp, eap 유전자에 대한 표준 PCR 시험에 의해 입증된다(25-26).
Lf Qi6 생물막의 배양
도 1은 Lf Qi6 배양물을 식종(seeding)하기 위한 절차를 보여준다. 단리되고 식별된 이후, Lf Qi6을 MRS 한천 플레이트에서 배양하였다. 이어서 배양물을 5 ㎖의 MRS 브로쓰 중에서 24 시간 동안 37℃에서 항온처리하였다. 1 ㎖의 배양액을 25 ㎖의 MRS 브로쓰가 담긴 T-150 조직 배양 플레이트 내로 옮겼다. 25 ㎖의 MRS 배지를 48 시간마다 교체하여 Lf Qi6의 생물막이 배양 플레이트의 바닥 상에서 잔디처럼 성장하도록 허용하였다. 이어서 배양물을 7일 동안 성장시켜 두꺼운 생물막 층을 형성하였다. 성장된 생물막 층을 후속적으로 긁어내고 신선한 배지에 현탁시켰다. 냉동고 스톡을 글리세롤에 의해 제조하고 -80℃에서 저장하였다.
Lf Qi6 생물막의 스케일-업 생산이 도 2에 도시되어 있다. 냉동된 스톡중의 Lf Qi6의 생물막 표현형을 10 ㎖의 신선한 MRS 배지중에서 24 시간 동안 37℃에서 배양하였다. 10 ㎖의 배양액을 500 g의 멸균 글라스 울이 담긴 25 ℓ의 MRS 배지에 접종하였다. 이어서 생물막을 정적 조건하에 72 시간 동안 37℃에서 배양하였다. 배양액을 24 시간마다 온화한 진탕하에 혼합하였고, 이후 배지 및 글라스 울을 수거하였다. 후속적으로 생물막 세포를 글라스 울로부터 초음파처리를 통해 탈착시켰다. 추가로 세포를 원심분리하여 Lf Qi6의 생물막을 농축시키고, 이어서 이를 멸균수에 현탁시켰다. 이러한 스케일-업은 50 g/25 ℓ의 농도로 생물막 배양액을 수득하였다. Lf Qi6 생물막 성장은 추가로 도 4에 도시되어 있고, 여기서 생물막은 본원에 기재된 바와 같이 스케일-업 배양액에서 기질 상에 배양되었다.
Lf Qi6 생물막 분리정제 공정
Lf Qi6 생물막의 분리정제 공정은 도 3에 제시된다. Lf Qi6의 생물막 표현형 50 g을 1 ℓ의 멸균수에 현탁시켰다. 현탁액을 24 시간 동안 실온에서 온화하게 혼합하여 다수의 생물활성체의 수동적 방출을 허용하였다. 이어서 옴니소닉 루프터 400을 사용하여 혼합물을 30 분 동안 균일한 용해물로 초음파처리하였다(50 KHz, 200 와트). 이어서 초음파처리된 용해물을 냉동시키고 미세한 분말로 동결건조시켰다.
인간 각질형성세포 세포주의 배양
HEKa 세포를 라이프 테크놀로지스(Life Technologies)(미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드, 카탈로그 번호 C-005-5C)로부터 구입하였다. HEKa 세포를 인간 각질형성세포 성장 보충제(카탈로그 번호 S-001-5)가 보충된 배지 154(라이프 테크놀로지스, 미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드, 카탈로그 번호 M-154-500)에 유지시켰다.
인간 생체외 기관형 배양
미용 성형 수술 이후 인간 피부의 수술 견본을 수득하였다. 연구 목적을 위해 가외의 피부 견본을 사용할 것을 사전동의한 환자로부터 모든 샘플을 수득하였다. 피부를 1% 항생성-항진균성 용액[페니실린(penicillin), 스트렙토마이신(streptomycin), 암포테리신(amphotericin)][하이클론(Hyclone), 써모 사이언티픽, 미국 유타주 로간]이 보충된 L-글루타민(ATCC, 미국 버지니아주 마나사스)을 갖는 신선한 이글의 최소 필수 배지(EMEM: Eagle's minimum essential medium)에 넣어 실험실로 옮겼다. 배지 및 피부를 계수 전에 4℃에서 저장하였다. 배양 배지는 인간 재조합 표피 성장 인자(0.2 ng/㎖ EGF), 소 뇌하수체 추출물(30 ㎍/㎖ BPE)(라이프 테크놀로지스, 미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드), 및 1% 항생성-항진균성 용액이 보충된 각질형성세포-완전 무혈청 배지로 구성되었다. 6-웰 플레이트를 웰 당 1.3 ㎖의 배양 배지 및 하나의 밀리셀(Millicell)-CM 세포 배양 삽입물(0.4 ㎛, 30 mm 직경)[EMD 밀리포어(Millipore), 미국 매사추세츠주 빌레리카]에 의해 제조하였다. 외식편 샘플을 멸균 페트리 접시(petri dish)에서 신선하게 보충된 EMEM 중에서 온화하게 세척함으로써 절단하기 위해 준비하였다. 외식편을 EMEM이 함유된 신선한 접시로 멸균 겸자에 의해 옮기고, 멸균 수술용 가위를 이용하여 1 ㎠ 조각으로 절단하고, 6-웰 플레이트중의 세포 배양 삽입물 위에 놓아서, 피부의 밑면 부위가 공기에 노출되도록 하였다(공기-액체 계면). 실험 프로토콜에 기초하여, 매일 배지를 교체하면서 외식편을 세포 배양 삽입물 상의 공기-액체 계면에서 37℃ 및 5% C02하에 5 내지 7 일 동안 배양하였다.
프로바이오틱 박테리아로부터 Lf Qi6의 제조
락토바실러스 페르멘텀 Qi6을 MRS 배지에서 특허등록된 배양 방법을 사용하여 성장시켰다. 이어서, 다시 특허등록된 배양 방법을 사용하여, 박테리아를 500 ㎖의 MRS 배지내로 추가의 기간 동안 계대배양하였다. 박테리아를 초음파처리하고[렐리언스 소닉(Reliance Sonic) 550, 스테리스 코포레이션(STERIS Corporation), 미국 오하이오주 멘터], 10,000 g에서 원심분리하고, 세포 펠릿을 멸균수에 분산시키고, 수거된 세포를 용해시키고[소닉 루프터 400, 옴니 인터내셔널(OMNI International), 미국 조지아주 케네소], 10,000 g에서 다시 원심분리하고, 가용성 분별물을 원심분리하였다[50 kDa 아미콘 울트라(Amicon Ultra) 막 필터, EMD 밀리포어 코포레이션, 독일 다름스타트, 카탈로그 번호 UFC905008]. 생성된 분별물을 0.5 ㎖의 분취량으로 분배하고, 액체 질소에서 순간 냉동시키고 -80℃에서 저장하였다.
생물막 저해 검정
MRSA를 멸균 폴리스티렌, 조직-배양물(TC) 처리된 평저(flat-bottom) 플레이트의 웰에 첨가하였다[제네시 사이언티픽(Genesee Scientific), 미국 캘리포니아주 샌 디에고, 카탈로그 번호 25-109]. TSB는 무균 대조군으로서 작용하였다. 성장 대조 웰은 동일한 부분의 MRSA 및 배양 배지를 제공받았다. 선택된 농도의 Lf Qi601 또는 다른 시험 제제를 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 18 시간 동안 항온처리한 다음, 생물막을 '염색 및 생물막 정량' 부분에 기재된 바와 같이 정량화하였다
생물막 탈착 검정
MRSA를 멸균 TC 플레이트의 웰에 첨가하고 37℃에서 18 시간 동안 항온처리하였다. 바이오텍(BioTek) 405 셀렉트(Select) LS 마이크로플레이트 세척기(Microplate Washer)(바이오텍, 미국 버몬트주 위누스키)를 사용하여 플레이트를 1× 인산염 완충된 염수(PBS: phosphate buffered saline)(써모 사이언티픽, 미국 매사추세츠주 왈탐)로 3회 세척하였다. 신선한 TSB를 각각의 웰에 첨가하였다. 선택된 농도의 Lf Qi6을 첨가하고, 이후 플레이트를 37℃의 항온처리기에 10 분 동안 놓아두었다. 남은 생물막을 염색하고 아래에 기재된 바와 같이 정량화하였다.
항-생물막 접착 검정
TC 플레이트의 웰을 선택된 농도의 Lf Qi6 또는 다른 시험 제제로 코팅하고; 성장 대조군 및 음성 대조군 웰에 PBS를 제공하고, 하룻밤 4℃에서 정적으로 항온처리하였다. 바이오텍 마이크로플레이트 세척기를 사용하여 플레이트를 PBS로 3회 세척하였다. 세척 후, MRSA를 첨가하고 플레이트를 4℃에서 5 시간 동안 항온처리하였다. 접착된 생물막을 염색하고 정량화하였다.
염색 및 생물막 정량화
바이오텍 플레이트 세척기를 사용하여 플레이트를 PBS로 3회 세척하고, 47℃의 항온처리기에 1 시간 동안 놓아두어 생물막을 열-고정시켰다. 플레이트를 실온으로 냉각하고, 0.1%(v/v) 크리스탈 바이올렛(crystal violet)으로 15 분 동안 염색한 다음, 마이크로플레이트 세척기를 사용하여 탈이온화된 H2O로 세척하였다. 크리스탈 바이올렛 염색을 용해시키기 위해 100% 에탄올을 30 분 동안 첨가하였다. 590 nm 및 600 nm에서 분광광도계(스펙트라맥스 플러스384, 몰레큘라 디바이시즈, 미국 캘리포니아주 서니베일)를 사용하여 플레이트를 판독하였다.
생체외 피부 생물막 연구
생체외 피부에서 생물막의 조직학적 검사를 획스팀(Hochstim) 등(2010)에 의해 개발된 헤마톡실린-에오신 염색 프로토콜에 의해 확인하였다(27). 생체외 피부 배양물을 선택된 농도의 Lf Qi6으로 처리하고, 100 ㎕의 저밀도 또는 고밀도 MRSA 배양액을 접종하고, 하룻밤 성장시켰다. 이어서 피부 조직을 균질화시키고, 희석시키고, TSB 플레이트 상에서 배양하여 샘플 당 콜로니 형성 단위(CFU)를 정량화하였다.
시험관내 병원성 및 공생성 공동-배양 연구
6-웰 플레이트를 Lf Qi6 또는 박테리아 배양물로 5 시간 동안 처리하였다. 동일한 광학 밀도(OD)의 MRSA 및 스타필로코쿠스 에피데르미디스 K7 접종물을 TSB에서 제조하였다. 2 ㎖의 이들 혼합물을 6-웰 플레이트의 처리 웰 대 대조 웰에 3중으로 접종하였다.
인간 피부 외식편에서의 생체외 병원성 및 공생성 공동-배양 연구
피부 외식편 표면을 Lf Qi6, 양성 대조군으로서의 화학적 세제인 0.2% 트리톤(Triton), 또는 음성 대조군으로서의 PBS로 처리하고, 하룻밤 37℃에서 5% C02하에 항온처리하였다. 동일한 광학 밀도의 MRSA 및 K7 배양액을 TSB에서 제조하였다. 피부 표면에 50 ㎕의 각각의 박테리아 배양액을 접종하고, 하룻밤 37℃에서 항온처리하였다. 이어서 피부 조직을 균질화시키고, 희석시키고, TSB 및 ORSAB 플레이트 상에서 배양하여 조직 당 병원성 대 공생성 CFU를 정량화하고 차별화시켰다.
필라그린 ELISA
인간 필라그린 ELISA 키트(EIAab, 중국 우한, 카탈로그 번호 1186h)를 사용하여 필라그린을 정량화하였다. 처리된 피부 외식편 조직을 단백질분해효소 저해제 칵테일(cocktail)(써모 사이언티픽, 제품 번호 78425)이 혼합된 1 ㎖의 PBS와 함께 균질화시키고, 하룻밤 -20℃에서 냉동시켰다. 이어서 샘플에 2회의 냉동/해동 주기를 가하여 세포 막을 파괴하였다. 균질액을 10000 x g에서 5 분 동안 원심분리하였다. 상청액을 분취하고 -20℃/-80℃에서 2 내지 5 일 동안 저장하였다. 제조업체의 지시에 따라 피부 외식편의 균질액중 필라그린의 수준을 정량화하였다. 검정을 샘플 조건당 3중으로 수행하였다. 소프트맥스(SoftMax: 등록상표) 프로(Pro) 소프트웨어(몰레큘라 디바이시즈, 미국 캘리포니아주 서니베일)를 사용하여 몰레큘라 디바이시즈 스펙트라맥스 플러스384 상에서 ELISA 결과를 분석하였다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 버전 6.03[그래프패드 소프트웨어 인코포레이티드(GraphPad Software, Inc.), 미국 캘리포니아주 라 호야]을 사용하여 통계학적 분석을 수행하였다.
면역조직화학
형태학적 및 면역형광 분석을 5 ㎛의 파라핀-함침된 NEM 절개부 상에서 수행하였다. 형태학의 분석을 위해, 피부 외식편을 10% 포르말린에 고정시키고, 절개하고, 탈파라핀화하고, 재수화시키고, 헤마톡실린 및 에오신(HE)으로 염색하였다. 필라그린 발현의 분석을 위해, 절개부를 절단하고, 탈파라핀화하고, 재수화시킨 후, 열-중재된 항원 회수(antigen retrieval)를 수행하였다. 1% 소 혈청 알부민[BSA, 시그마(Sigma)] 및 2% 정상 인간 혈청[NHS, 산퀸(Sanquin), 네덜란드 라이덴]이 함유된 PBS를 사용하여 비-특이적 결합을 차단한 후, 절개부를 하룻밤 4℃에서 필라그린에 대한 1차 항체와 함께 항온처리하였다[1:1000; 코반스(Covance), 네덜란드 로테르담]. PBS로 세척한 후, 절개부를 2차 염소 항체 항-토끼[로다민 레드(Rhodamine Red), 1:300, 잭슨 이뮤노 리써치(Jackson Immuno Research), 네덜란드 암스테르담]와 함께 항온처리하였다. 이어서 절개부를 스트렙타비딘 퍼옥시다아제(streptavidin peroxidase)와 함께 10 분 동안 실온에서 항온처리하고, 완충액으로 4회 세정하였다. DAB 색원체를 절개부에 첨가하여 5 분 동안 염색을 시각화하였다. 슬라이드를 헤마톡실린 용액으로 1 분 동안 대비염색하였다. 항체를 첨가하지 않고 음성 대조군을 제조하였다. 동종형 대조군을 또한 프로토콜에 포함시켰다. 핵을 시각화하기 위해 DAPI가 함유된 벡타쉴드(Vectashield)[벡터 래보레이토리스(Vetcor Laboratories), 네덜란드 암스테르담]를 절개부에 장착시켰다. 면역염색된 슬라이드로부터 다양한 8 내지 9개의 구역으로부터의 정량적 면역비 분석을, 투오미넨(Tuominen) 등(2010)에 의해 개발된 프로토콜을 변형시켜 수행하였다(28).
RNA 단리, cDNA 합성 및 qPCR 분석
qRT-PCR을 위한 조직 외식편을 액체 질소에서 순간 냉동시켰다. 전체 RNA를 단리하고 제조업체의 지시에 따라 알엔아쿠오스(RNAqueous)-4PCR 키트[암비온(Ambion)]에 의해 정제하고, 역전사가 일어날 때까지 -80℃에서 저장하였다. 실시간 PCR 분석을 위해, 제조업체의 지시에 따라 고성능 cDNA 역전사 키트[어플라이드 바이오시스템스(Applied Biosystems), 미국 캘리포니아주 포스터 시티]를 사용하여 cDNA를 O.1 ㎍의 총 RNA로부터 합성하였다. 파워 SYBR 그린 PCR 마스터 믹스(master mix)를 사용하여 7500 실시간 PCR 시스템(어플라이드 바이오시스템스) 상에서 정량적 PCR을 수행하였다. 문헌(표 S1)으로부터 프라이머를 선택하고 IDT 기술에 의해 수득하였다. 순환 조건은 다음과 같았다: 50℃에서 2 분, 95℃에서 10 분, 및 95℃에서 15 초 및 60℃에서 1 분의 40회 순환. 반응 후 용해 단계가 수반되고, 용융 곡선을 프라이머 특이성에 대해 평가하였다. 각각의 주형에 대한 PCR을 96-웰 플레이트에서 3중으로 수행하였다. 데이터 어시스트(Data Assist: 등록상표) 소프트웨어(어플라이드 바이오시스템스)에 의한 비교용 CT(ddCT) 방법을 사용하여 mRNA 발현 수준을 β-마이크로글로불린 기준 유전자에 대해 정규화시켰다. 주형이 없는 음성 대조 반응을 각각의 프라이머 조합을 위해 포함시켰다.
통계학적 분석
다양한 매개변수의 정량적 데이터를 평균 ± SEM(평균의 표준 오차)으로서 도면에 제시한다. 다양한 매개변수에서 통계적으로 유의적인 차이는 원웨이 ANOVA 시험에 의해 결정되었다. 유의적인 차이(P ≤ 0.05)가 존재할 경우, 수단들을 뉴먼-쿨스 다중 비교 시험에 의해 비교하였다. 통계 소프트웨어 그래프패드 프리즘(그래프패드 소프트웨어 인코포레이티드, 미국 캘리포니아주 샌 디에고)을 사용하여 통계학적 분석을 수행하였다.
qRT-PCPv 결과는 PBS 기선에 비해 생물추출물에 의해 처리된 피부에서 필라그린이 약 250배 상향조절됨을 보여주었다. 본 발명자들은 ELISA 및 면역조직화학 분석을 통해 증가된 필라그린 단백질 생산을 확인하였다.
다음은 본 발명을 실행하기 위한 절차를 예시하는 실시예이다. 이들 실시예는 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예 1 - Lf Qi6 생물막 표현형은 부유성 표현형과 상이하다.
하기 표 1에서 볼 수 있듯이, 생성물 추출 및 단백질 추정은 생물막 표현형 및 부유성 표현형 사이의 상이한 단백질 수준을 입증한다. 부유성 표현형에는 존재하지 않는 Lf Qi6 생물막 표현형에서 발현된 가외의 밴드(이는 생물막의 생물추출물에서의 특유의 단백질을 지시함)에 의해 제시되듯이, 도 5에서 SDS 데이터는 이러한 차이를 추가로 확증한다. 도 6 및 7에서 크기-배제 HPLC 데이터는 Lf Qi6 생물막 및 부유성 표현형으로부터 제조된 생물추출물중의 단백질들 사이에 분자량의 차이를 도시한다.
[표 1]
생물막 및 부유성 표현형으로부터의 생성물 추출 및 단백질 추정은 상이한 단백질 수준을 보여준다.
도 8에 제시된 바와 같이, MRSA에 대항하는 항-생물막 활성을 6-웰 플레이트에서 Lf Qi6 생물막 및 부유성 표현형 사이에서 평가하였고, 여기서 음성 대조군은 TSB에서 성장된 MRSA의 GC-풍부 배양물이고, 양성 대조군은 반코마이신으로 처리된 MRSA-생물막이었다. MRSA 배양물에 0.5% 글루코스를 접종하고 하룻밤 37℃에서 항온처리하였다. 부유성 또는 생물막 전체 세포 표현형 둘다에서, 각각 0.5 mg/㎖ 및 1.0 mg/㎖로, Lf Qi6을 각각의 웰에서 2 시간 동안 4℃에서 예비-코팅하였다. 각각의 표현형에 대해 2가지 상이한 농도에서 소비되는 Lf Qi6 배양물의 > 50 kDa 잔기를 관찰에 포함시켰다. Lf Qi6 생물막 표현형의 추출물이 0.5 및 1.0 mg/㎖ 둘 다에서 MRSA 생물막 성장의 저해를 나타내었음은 명백하다. 이들 결과는 도 9에 정량화되어 제시되었고, 여기서 MRSA의 콜로니 형성 단위는, 대조군 및 부유성 배양 배지 둘 다와 비교할 경우, Lf Qi6 생물막 배양 배지에 의해 유의적으로 감소하였다.
Lf Qi6 배지 분별물(> 50 kDa의 추출물)에 의한 공생성 박테리아 스타필로코쿠스 에피데르미디스의 촉진을 부유성 및 생물막 배양 배지 둘 다에 대해 평가하였다(도 10). 이 결과는 스타필로코쿠스 에피데르미디스의 성장을 70% 초과하여 향상시키는 생물막 배지의 이점을 분명히 입증하였고, 반면 부유성 표현형은 공생성 생물막 성장의 이러한 촉진에 있어서 단지 40% 미만으로 효과적이었다. Lf Qi6 생물막 및 부유성 배양 배지의 존재하에 스타필로코쿠스 에피데르미디스에 대한 정량적 콜로니 형성 단위는 도 11에 제시된 차트에서 비교된다. 더욱이, 도 12는 대조군(즉, 스타필로코쿠스 에피데르미디스 성장 배양물), 부유성 배양 배지로부터의 Lf Qi6 생물추출물(> 50 kDa)과 함께의 스타필로코쿠스 에피데르미디스, 및 생물막 배양 배지로부터의 Lf Qi6 생물추출물(> 50 kDa)과 함께의 스타필로코쿠스 에피데르미디스 사이의 시각적 비교 결과를 보여준다.
실시예 2 - Lf Qi6 생물막은 시험관내에서 MRSA에 대한 항-생물막 활성(저해, 접착 방지, 및 탈착)을 갖는다.
저해, 접착 방지 및 탈착을 비롯하여 Lf Qi6의 다양한 항-생물막 활성을 초기에 시험관내에서 96-웰 플레이트 검정을 통해 평가하였다. 생물막 저해 검정은 Lf Qi6과 함께 공동-항온처리될 경우 MRSA의 신규 생물막 형성 능력을 평가한다. 결과는 Lf Qi6이 0.5 내지 1.0 mg/㎖에서 24-시간 공동-항온처리시 측정된 MRSA 생물막 형성을 40 내지 50% 저해함을 입증한다(도 18a). 접착 방지 검정은 MRSA가 표면에 결합하는 것을 방지하는 Lf Qi6의 능력을 평가한다. 0.5 내지 1.0 mg/㎖의 Lf Qi6으로 하룻밤 전처리한 후 5-시간 MRSA 생물막을 노출시킨 결과 24-시간 배양 검정에서 MRSA 생물막 접착을 80 내지 85% 차단하였다(도 18b). 생물막 탈착 검정은 미리 형성된 생물막을 제거하는 Lf Qi6의 능력을 입증하고; 5 분 처리시 0.5 내지 1.0 mg/㎖의 Lf Qi6은 30%의 MRSA 생물막을 탈착시켰고(도 18c), 유사한 결과가 더 큰 형식의 조직 배양 플레이트에서 수득되었다(6-웰 플레이트, 8.5 ㎠; 도 18d).
실시예 3 - Lf Qi6은 MRSA 생물막을 생체외 인간 피부 기관형 배양 시스템에서 신속히 탈착시킨다.
수술용 견본으로부터 수득된 살아있는 인간 피부 외식편 상으로 생물막을 접종할 목적을 위해 생체외 기관형 인간 피부 배양 시스템을 최적화시켰다. MRSA 생물막 배양물을 생체외 표면 상으로 접종하고 48 시간 동안 성장시켰다. 생물막을 염색을 통해 시각화하였고, 강건한 생물막이 24 내지 48 시간에 피부 상에 형성되었다(도 18e). 처리 전 후를 비교한 결과, MRSA 생물막 적재량의 유의적인 감소가 0.5 내지 1.0 mg/㎖의 Lf Qi6으로 처리한지 10 분째 주지되었다(도 13).
실시예 4 - Lf Qi6은 시험관내 및 생체외 피부 상에서 선택적으로 스타필로코쿠스 에피데르미디스를 증진시키는 반면 MRSA를 감소시킨다.
Lf Qi6의 생물막 조절 특징에 대한 초기 연구는 MRSA 및 스타필로코쿠스 에피데르미디스를 사용하여 6-웰 병원체-공생성 공동-배양 모델에서 이루어졌다. 결과에 따르면, 0.5 내지 1.0 mg/㎖로 적용된 Lf Qi6이 MRSA 생물막 병원체 적재량을 감소시킨 반면 공생성 박테리아를 촉진시켰고(도 14a), 생체외 인간 기관형 배양 시스템에서 유사한 결과를 나타내었다(도 14b).
실시예 5 - Lf Qi6은 피부 장벽 항상성 단백질, 필라그린을 RNA 발현 및 단백질 수준에서 상향조절하고, 생체외 인간 기관형 배양 시스템에서 필라그린 면역조직화학 염색을 유의적으로 증가시킨다.
필라그린 면역조직화학 분석은, 0.5 내지 1 mg/㎖의 Lf Qi6으로 6-시간의 기간 동안 처리된 생체외 인간 기관형 배양 시스템으로부터의 샘플의 표피 상에서 필라그린 단백질에 대한 유의적으로 증가된 염색을 보여준다(도 15a 내지 15d). Lf Qi6-처리된 생체외 피부는 ELISA를 사용하여 필라그린 단백질이 약 3-배 증가함을 보여주고(도 15e), 뿐만 아니라 정량적 PCR을 사용하여 RNA 발현이 약 250-배 증가함을 보여준다(도 15f).
실시예 6 - Lf Qi6은 숙주 선천성 면역 방어 펩타이드, 인간 베타 데펜신-1, 인간 베타 데펜신-2, 및 인간 베타 데펜신-3의 발현을 증가시킨다.
도 19는 ELISA에 의해 가공된 HEK 세포 모델에서, 각각 다양한 농도, 즉 0%, 0.03%, 및 0.10%에서 Lf Qi6 생물막 배양물의 존재하에 인간 베타 데펜신 1, 2, 및 3의 발현의 증가를 비교한다(도 19). 결과는 전술된 베타 데펜신의 발현에 대한 용량-의존성 효과 뿐만 아니라, 각각의 특징적 베타 데펜신에 대한 Lf Qi6의 전체 효과에서의 차이를 입증한다.
더욱이, 숙주 선천성 면역 항미생물성 펩타이드는 피부 방어 시스템의 필수 구성요소이다. 정량적 PCR 결과에 따르면, 대조군에 비하여 Lf Qi6 생물막으로 처리된 피부에서 ΗβD-2(도 19a) 및 ΗβD-3(도 19b)이 약 800-배 상향조절되었다.
실시예 7 - Lf Qi6 생물막은 퍼옥시좀 증식체-활성화된 수용체(PPAR)를 조절한다.
Lf Qi6이 필라그린 생산을 증가시키고 필라그린이 PPAR-알파의 전사 산물이므로, Lf Qi6 추출물을 핵 수용체 자극 능력에 대하여 조사하였다. Lf Qi6 생물막 추출물의 생물활성은 도 16에 제시된 바와 같이 각질형성세포에서 PPAR-베타 및 PPAR-감마의 발현을 증가시키는 것으로 제시되었다. 특별히, 작은 분자 크기의 분별화된 추출물[< 30 kD 분별물, < 30 kD을 위한 특정 필터, 예를 들어, 아미콘 울트라(Amicon Ultra)-15, 30K NMWL(카탈로그 번호 UFC 903096)를 사용하여 특정 시간 동안 전체 추출물의 차등적 원심분리에 의해 생성됨; 추출물은 4,000 rpm x 45 분에서 원심분리됨]은 분별화되지 않은 Lf Qi601 추출물에 비해 더욱 강력한 활성을 갖는 것으로 보였다.
실시예 8 - Lf Qi6 생물막은 다양한 보습 피부-케어 제품에서 활성 구성성분으로서 사용될 수 있다.
Lf Qi6 생물막 추출물은 피부 장벽의 물리적 및 생화학적 기능성 특성을 개선하려는 목적의 다양한 제품에 활성 구성성분으로서 사용될 수 있다. 예를 들면, Lf Qi6 생물막 추출물은 피부를 통한 수분 손실을 감소시키고, 그 결과 피부 수화를 개선하기 위해 사용될 수 있다. 하기 예시적인 제형은 얼굴 로션, 아이 크림, 세럼 및 세안제를 비롯한 다양한 피부-케어 제품에 관한 것이다. 각각의 구성성분은 각각 그의 상표/브랜드 명칭 및 화장용 구성성분에 대한 국제 명명법(INCI: international nomenclature of cosmetic ingredients)에 따른 명칭으로 조성물에 일정 퍼센트로 존재한다. 각각의 제형의 전형적인 특성 및 이의 제조 방법이 또한 포함된다.
[표 2a]
Lf Qi6 생물추출물을 포함하는 얼굴 로션 제형
[표 2b]
[표 2c]
천연 보습 인자(NMF: natural moisturizing factor)의 제형이 표 4에 제공된다. 얼굴 로션을 하기 절차에 따라 제조하였다. 오일 상(세라마이드 제외)을 연속적인 교반하에 75℃로 가온하였다. 수성 상을 70℃로 가온하였다. 최적 온도, 예를 들어 70℃에서, 오일 상을 천천히 수성 상에 첨가하고 혼합물을 연속적인 교반하에 70 내지 75℃에서 10 분 동안 유화시켰다. 혼합물을 후속적으로 교반하면서 약 45 내지 50℃로 냉각시켰다. 세라마이드, 보존제, 활성제, 및 방향제 믹스를 혼합물에 첨가하고, 추가의 10 분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 추가로 수동 블렌더로 약 2 내지 4 분 동안 혼합한 후, 진공 믹서기에서 4 분 동안 격렬히 혼합하였다. 생성된 로션 블렌드를 실온으로 냉각하고 병에 포장하였다. 얼굴 로션의 전형적인 특성은 하기 표에 제시된다.
[표 3]
얼굴 로션의 전형적인 특성
[표 4a]
NMFx(등록상표)의 제형
[표 4b]
[표 5a]
Lf Qi6 생물추출물을 포함하는 아이 크림의 제형
[표 5b]
[표 5c]
아이 크림을 하기 절차에 의해 제조하였다. 오일 상(세라마이드 제외)을 연속적인 교반하에 75℃로 가온하였다. 수성 상을 70℃로 가온하였다. 최적 온도, 예를 들어 70℃에서, 오일 상을 천천히 수성 상에 첨가하고 혼합물을 연속적인 교반하에 70 내지 75℃에서 10 분 동안 유화시켰다. 혼합물을 후속적으로 교반하면서 약 45 내지 50℃로 냉각시켰다. 세라마이드, 보존제, 활성제, 및 방향제 믹스를 혼합물에 첨가하고, 추가의 10 분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 추가로 수동 블렌더로 약 2 내지 4 분 동안 혼합한 후, 진공 믹서기에서 4 분 동안 격렬히 혼합하였다. 생성된 로션 블렌드를 실온으로 냉각하고 병에 포장하였다. 아이 크림의 전형적인 특성은 하기 표에 제시된다.
[표 6]
아이 크림의 전형적인 특성
[표 7a]
Lf Qi6 생물추출물을 포함하는 세럼의 제형
[표 7b]
표 7에 열거된 구성성분들을 본원에 제시된 순서로 온화한 교반하에 혼합하여 히알루론산이 완전히 수화되어 혼합물에 혼입되도록 함으로써 세럼을 제조하였다. 시트르산을 사용하여 pH를 약 4.5 내지 5.0으로 조정하였다. 세럼의 전형적인 특성은 표 8에 열거된다.
[표 8]
세럼의 전형적인 특성
[표 9]
Lf Qi6 생물추출물을 포함하는 세안제 제형
세안제를 하기 절차에 의해 제조하였다. 우선 물을 혼합 용기에 첨가하고 용기를 낮은 속도(100 내지 150 rpm)로 작동시켰다. 자일리톨, 판테놀, 니아신아미드, NMF, 게오가드 울트라를 순차적으로 첨가하고 물에 용해시켰다. 게오가드 221 및 Lf Qi6 생물추출물을 후속적으로 혼합물에 첨가하였다. 이어서 미라케어 플레이전트를 혼합물에 첨가하고 혼합물이 투명해질 때까지 교반하였다. 미라놀 울트라 32를 혼합물에 첨가하고 혼합물이 투명해질 때까지 교반하였고, 이후 플란테론 2000을 혼합물에 첨가하였다. 이어서 혼합물이 투명해질 때까지 교반하고, 시트르산을 사용하여 그의 pH를 후속적으로 조정하였다. 세안제의 전형적인 특성은 하기 표 10에 열거된다.
[표 10]
세안제의 전형적인 특성
실시예 9 - 호산구성 위장 질환의 치료
호산구성 위장 질환은 지난 수 십년 이내에 이환수(incidence)가 크게 증가하였다. 이들 질환중, 호산구성 식도염이 가장 흔한 질환이다. 현행 치료는 어렵고/어렵거나 전신 스테로이드 노출을 포함한다. 예를 들어, 식품 알레르기 유발원, 예컨대 우유, 밀가루, 해산물 및 대두가 없는 기본 식이가 효과적이지만 환자에게는 부담이 된다. 따라서, 국부용 스테로이드의 경구 슬러리(slurry)가 종종 사용된다. 이는 염증이 있는 조직에 치료 성분을 직접적으로 전달시키는 이점을 갖는다. 이러한 효능에도 불구하고, 경구 스테로이드는 잠재적인 부작용, 예컨대 면역억제, 성장 속도 감소, 및 골밀도에 대한 부정적 영향을 가질 수 있다. 호산구성 위장 질환을 위한 효과적이며 부담되지 않고 스테로이드를 사용하지 않는 치료법이 시급하다. 제형의 활성 성분으로 국소 조직 노출을 증가시키기 위해 유리하게는 점막 접착제가 사용된다. 본원에서 본 발명자들은 락토바실러스 추출물을 함유하는 안정한 고-점성의 경구적으로 투여되는 겔의 약학 제형을 기재한다. 필요한 경우, 스테로이드, 예컨대 부데소나이드(budesonide)(예를 들어, 총 제형의 0.01%)가 첨가될 수 있다.
락토바실러스 추출물: 0.001 - 0.5 g
파라벤(paraben): 0.5 g
프로필렌 글리콜: 5 g
*루트롤(Lutrol) F127: 20 g
물:75 g
총량: 1OO g
루트롤 F 127 및 파라벤을 80℃로 가열된 물에 용해시킨다. 프로필렌 글리콜 및 락토바실러스 추출물을 첨가한다. 투명한 무색 겔이 수득될 때까지 계속 가열한다. *다른 점막접착제, 예컨대 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 또는 하이드록시프로필 셀룰로스가 사용될 수 있다.
본원에 기재된 실시예 및 실시태양은 단지 예시할 목적이고, 이의 견지에서 다양한 변경 또는 변형이 당분야의 숙련가에게 제안될 것이고, 본원의 취지 및 범위, 및 첨부된 특허청구범위의 범주내에 포함됨을 알아야 한다.
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Claims (34)
- 생물막으로서 성장된 단리된 생물활성 락토바실러스 페르멘텀(Lactobacillus fermentum) 박테리아 균주를 포함하고/하거나, 상기 생물막의 생물활성 추출물을 포함하는 조성물로서, 상기 균주 및/또는 이의 추출물의 생물학적 활성이 항미생물 활성, 퍼옥시좀 증식체-활성화된 수용체(PPAR: peroxisome proliferator-activated receptor)에 대한 작용성(agonistic), 공생성 박테리아 성장의 촉진, 피부 및/또는 점막 장벽 기능의 향상, 및 피부 및/또는 점막 선천성 면역 기능의 향상으로 구성된 군에서 선택되는, 조성물.
- 제1항에 있어서,
락토바실러스 페르멘텀 생물막의 생물활성 추출물을 포함하는 조성물. - 제1항에 있어서,
약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 조성물. - 제1항에 있어서,
화장용으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는 조성물. - 제4항에 있어서,
로션, 크림, 에멀젼, 연고, 오일 또는 겔의 형태인 조성물. - 제1항에 있어서,
알코올을 포함하는 담체를 추가로 포함하는 조성물. - 제1항에 있어서,
항미생물 활성이 생물막 성장의 저해, 생물막 접착의 저해 및 생물막 탈착의 촉진으로 구성된 군에서 선택되는, 조성물. - 제1항에 있어서,
PPAR에 대해 작용성인 조성물. - 제1항에 있어서,
상업용 박테리아 집단의 증가 및 병원체 집단의 감소를 일으키는 조성물. - 제1항에 있어서,
장벽 기능 또는 선천성 면역 기능의 향상이 점막 장벽 기능 또는 점막 선천성 면역 기능의 향상을 포함하는, 조성물. - 제1항에 있어서,
대사 활성을 조절하는 조성물. - 제11항에 있어서,
대사 활성이 지질, 글루코스 및/또는 지방산 저장을 포함하는, 조성물. - 제1항에 있어서,
박테리아 균주가 수탁번호 PTA-122195를 갖는 락토바실러스 페르멘텀 Qi6인, 조성물. - 치료 효과량의 제1항에 따른 조성물을 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는, 질병의 치료 방법.
- 제14항에 있어서,
질병이 피부학적 질병인, 치료 방법. - 제14항에 있어서,
질병이 점막 또는 장 질병인, 치료 방법. - 제14항에 있어서,
질병이 대사성 질병인, 치료 방법. - 제17항에 있어서,
지질, 글루코스 및/또는 지방산 저장을 조절하는 치료 방법. - 제14항에 있어서,
치료가 전신성인, 치료 방법. - 제14항에 있어서,
하나 이상의 선천성 면역 펩타이드 및/또는 염증성 사이토킨의 발현을 조절함으로써 피부 선천성 면역 기능을 향상시키는 치료 방법. - 제18항에 있어서,
선천성 면역 펩타이드가 인간 베타 데펜신(defensin) 1, 인간 베타 데펜신 2, 인간 베타 데펜신 3 및 인간 카테리시딘(cathelicidin)(LL-37)으로 구성된 군에서 선택되는, 치료 방법. - 제18항에 있어서,
염증성 사이토킨이 인터류킨(interleukin)-1 알파, 인터류킨-4, 인터류킨-13 및 흉선 스트로마 림포단백질(TSLP: thymic stromal lymphoprotein)로 구성된 군에서 선택되는, 치료 방법. - 제14항에 있어서,
피험체가 피부 장벽 기능장애, 피부 미생물 불균형(dysbiosis) 및 피부 선천성 면역 기능장애로 구성된 군에서 선택되는 증상을 갖는, 치료 방법. - 제14항에 있어서,
조성물이 락토바실러스 페르멘텀 생물막의 생물활성 추출물을 포함하는, 치료 방법. - 제14항에 있어서,
메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(MRSA: methicillin-resistant Staphylococcus aureus)에 의해 야기되는 감염의 치료에 사용되는 치료 방법. - 제14항에 있어서,
공생체로서의 스타필로코쿠스 에피데르미디스의 성장을 촉진시키는 치료 방법. - 제14항에 있어서,
필라그린(filaggrin) 1, 필라그린 2, 로리크린(loricrin), 인볼루크린(involucrin), 접합 단백질 및 데스모솜성(desmosomal) 단백질로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 피부 장벽 단백질의 발현을 상향조절함으로써 피부 장벽 기능의 향상을 달성하는 치료 방법. - 제14항에 있어서,
박테리아 균주가 수탁번호 PTA-122195를 갖는 락토바실러스 페르멘텀 Qi6인, 치료 방법. - 화장용으로 효과적인 양의 제1항에 따른 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는, 피부의 상태를 개선하는 방법.
- PPAR의 작용물질로 치료될 수 있는 증상의 치료가 필요한 피험체에게 제1항에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, PPAR의 작용물질로 치료될 수 있는 증상의 치료 방법.
- 소독량의 제1항에 따른 조성물을 표면에 투여하는 단계를 포함하는, 표면을 소독하는 방법.
- 제30항에 있어서,
표면이 무생물 표면인, 치료 방법. - 박테리아를 성장시키는 단계;
상기 박테리아를 생물막으로서 성장시키는 단계;
생물막 및/또는 생물막으로부터의 추출물을 수거하는 단계로서, 상기 생물막 또는 이의 추출물이 항미생물 활성, 공생성 박테리아 성장의 촉진, 피부 장벽 기능의 향상 및 피부 선천성 면역 기능의 향상으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 생물학적 활성을 갖는, 단계; 및
상기 생물막 및/또는 이의 추출물을 담체와 함께 제형화하는 단계
를 포함하는, 항미생물 활성, 공생성 박테리아 성장의 촉진, 피부 장벽 기능의 향상 및 피부 선천성 면역 기능의 향상으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 생물학적 활성을 갖는 조성물의 제조 방법. - 수탁번호 PTA-122195를 갖는 락토바실러스 페르멘텀 Qi6의 생물학적으로 순수한 배양물.
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