JP6560341B2 - 進行性骨化性線維異形成症の治療 - Google Patents
進行性骨化性線維異形成症の治療 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6560341B2 JP6560341B2 JP2017513774A JP2017513774A JP6560341B2 JP 6560341 B2 JP6560341 B2 JP 6560341B2 JP 2017513774 A JP2017513774 A JP 2017513774A JP 2017513774 A JP2017513774 A JP 2017513774A JP 6560341 B2 JP6560341 B2 JP 6560341B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- acvr1
- acvr2a
- acvr2b
- antibodies
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- A61K38/179—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Chemical Or Physical Treatment Of Fibers (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
Description
本出願は、米国特許法第119条(e)の定めにより、2014年9月12日に出願された米国仮特許出願第62/049,869号及び2015年4月1日に出願された同第62/141,775号の利益を主張し、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
アンタゴニストは、通常、単離形態で提供される。つまり、アンタゴニストは、通常、少なくとも50w/w%純度の干渉タンパク質及びその産物又精製から生じた他の混入物質であるが、アンタゴニストが過度の薬学的に許容可能な担体又はその使用を促進することを意図する他のビヒクルと組み合わされる可能性を排除しない。場合によっては、アンタゴニストは、少なくとも60、70、80、90、95、又は99w/w%の純度の干渉タンパク質及び産生又は精製から生じた混入物質である。
進行性骨化性線維異形成症(FOP)の治療方法を提供する。かかる方法は、FOPを患う被験者に、有効なレジメンのアクチビン受容体2A型(ACVR2A)及び/若しくはアクチビン受容体2B型(ACVR2B)アンタゴニスト、並びに/又はアクチビン受容体1型(ACVR1)アンタゴニスト、並びに/又はアクチビンAアンタゴニストを投与することを含む。かかるアンタゴニストは、ACVR2A、ACVR2B、及び/又はACVR1の1つ又は2つ以上の細胞外ドメイン(ECD)と、免疫グロブリン重鎖のFcドメインと、を含む融合タンパク質を含む。ACVR2A、ACVR2B、ACVR1、又はアクチビンAの抗体アンタゴニストも提供する。
リガンドのトランスフォーミング成長因子β(TGFβ)スーパーファミリーとしては、例えば、骨形態形成タンパク質(BMP)及び成長分化因子(GDF)が挙げられる。これらのリガンドの受容体は、I型及びII型の膜貫通型セリン受容体/スレオニンキナーゼ受容体で構成される、異種受容体複合体である。I型受容体の例としては、アクチビン受容体I型A(ACTRIA、ACVR1、又はALK2)、BMP受容体I型A、及びBMP受容体I型Bが挙げられる。II型受容体の例としては、アクチビン受容体IIA型及びIIB型(ACTRIIA又はACVR2A、及びACTRIIB又はACVR2B)並びにBMP受容体II型が挙げられる。TGFβスーパーファミリーのリガンドは、異なるI型及びII型受容体に対してそれぞれ異なる親和性を有する。
FOP治療用にI型受容体ACVR1及びII型受容体ACVR2タンパク質(例えば、ACVR2A及び/又はACVR2B)のアンタゴニストを提供する。かかるアンタゴニストは、受容体に結合することによって直接的に(ACVR1、ACVR2A、又はACVR2Bに対する抗体の場合)、又はリガンド若しくはカウンター受容体に結合し、機構の中でも特にACVR1、ACVR2A、若しくはACVR2Bへのリガンド又はカウンター受容体の結合を阻害することによって間接的に(ACVR1、ACVR2A、又はACVR2Bの融合タンパク質の場合)拮抗できる。ACVR2A及びACVR2Bのアンタゴニストはまた、アクチビンAに結合し得る。
アンタゴニストは、それぞれACVR1、ACVR2A、及びACVR2Bのうちの少なくとも1つの活性を阻害するのに有効である、ACVR1、ACVR2A、及びACVR2Bタンパク質、並びにこれらのフラグメントを含む。かかるアンタゴニストは、通常、ACVR1、ACVR2A、若しくはACVR2Bの細胞外ドメイン、又はこれらの一部を含む。好ましくは、かかる細胞外ドメインは、膜貫通及び細胞質領域を完全に含まない、又は実質的に含まない(すなわち、これらの領域からの残っている全残基は、細胞外ドメインの機能に有意な作用を及ぼさない)。換言すると、かかるアンタゴニストのACVR2A、ACVR2B、又はACVR1成分は、上記で定めたようにACVR2A、ACVR2B、若しくはACVR1の細胞外ドメインの全体若しくはその一部からなる、又は本質的になる。かかるアンタゴニストは、以下で詳述するように、ACVR2A、ACVR2B、又はACVR1とは異なる他の成分を含んでも、含まなくてもよい。膜貫通及び細胞質ドメインを含まない、又は実質的に含まないかかる細胞外ドメインは、可溶性である。かかる細胞外ドメインは、可溶性リガンド又はカウンター受容体に結合し、ACVR1、ACVR2A、又はACVR2B細胞表面受容体に結合しているリガンド又はカウンター受容体と効果的に競合し、したがって、in vivoでのリガンド又はカウンター受容体の入手可能性を調整(低減)することによって、アンタゴニストとして機能できる。
上記のACVR1、ACVR2A、及びACVR2Bポリペプチドは、ACVR1、ACVR2A、及び/又はACVR2Bポリペプチドの少なくとも一部と、1つ又は2つ以上の融合ドメインと、を有する、融合タンパク質として発現し得る。
ハイブリッド、つまり多重特異性ECD融合タンパク質アンタゴニストも提供する。ハイブリッドECD融合タンパク質は、ACVR1、ACVR2A、及び/又はACVR2B ECDのうちの2つ又は3つ以上の組み合わせを含み得る。例えば、融合タンパク質は、ACVR1、ACVR2A、及び/又はACVR2B ECDの1個、2個、3個、4個以上の分子を含み得る。一実施形態では、このアンタゴニストは、ACVR2B ECDに結合されたACVR2A ECDを含む。更なる実施形態では、このアンタゴニストは、Fcドメインを更に含む。
ACVR1、ACVR2A、又はACVR2Bアンタゴニストには、これらの受容体のいずれかに対する抗体(換言すると、これらに特異的に結合する)、好ましくは細胞外ドメイン内にエピトープを有する抗体が含まれる。抗体又は融合タンパク質の、その標的抗原への特異的結合とは、少なくとも106、107、108、109、又は1010M−1の親和性を意味する。特異的結合は、検出可能により強く、少なくとも1つの無関係標的に対して生じる非特異的結合と区別できる。抗体の調製方法は、当該技術分野において既知である。例えば、Kohler & Milstein(1975)Nature 256:495〜497及びHarlow & Lane(1988)Antibodies:a Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Lab.,Cold Spring Harbor,NYを参照されたい。
を有する。一部の抗体は、109〜1012M−1の範囲内の親和性を有する。好ましい抗体は、4nM未満、好ましくは400pM未満、又は40pMのIC50でアクチビンAのシグナル伝達を阻害する。一部の抗体は、4nM〜10pM、又は3.5nM〜35pMの範囲のIC50でシグナル伝達を阻害する。
ACVR1、ACVR2A、及びACVR2Bのアンタゴニストはまた、小分子アンタゴニストであり得る。かかる小分子アンタゴニストは、ACVR1、ACVR2A、ACVR2B、又はアクチビンAの活性を阻害し得る。ACVR1の小分子アンタゴニストとしては、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Mohedas et al.,(2013)ACS Chem.Biol.8:1291〜1302に記載のLDN−212854が挙げられる。
様々なACVR1、ACVR2A、及び/又はACVR2Bアンタゴニスト並びにこれらの変異体又はフラグメントの活性は、様々なアッセイでスクリーニングできる。例えば、ACVR1、ACVR2A、及び/又はACVR2Bアンタゴニスト並びにこれらの変異体は、リガンドに結合する能力、ACVR1、ACVR2A、若しくはACVR2B受容体に結合する能力、ACVR1及び/若しくはACVR2ポリペプチドへのリガンドの結合を阻害する能力、並びに/又はACVR1若しくはACVR2受容体の活性を阻害する能力をスクリーニングできる。
FOPは、異所性骨化によって結合組織など骨外性部位において組織学的かつ生物学的に「正常な」骨を形成する、稀な遺伝性疾患である。この疾患は、偶発性であるが、累積的であり、重篤度が増加する不可逆的障害をもたらす。
本明細書では、FOPを患う被験者に、有効なレジメンのACVR1、ACVR2A、及び/又はACVR2Bアンタゴニストを投与することを含むFOPの治療方法を提供する。一実施形態では、有効なレジメンのACVR2Aアンタゴニスト及びACVR2Bアンタゴニストが投与される。更なる実施形態では、ACVR2Aアンタゴニストは、Fc融合タンパク質であり、ACVR2BアンタゴニストはFc融合タンパク質である。別の実施形態では、FOPは、有効なレジメンのアクチビンAに対する抗体を投与することによって治療される。
ACVR1、ACVR2A、及び/若しくはACVR2Bアンタゴニスト、又はアクチビンAに対する抗体は、通常、タンパク質又は小分子として直接投与するが、タンパク質の場合、かかるタンパク質をコードする核酸として投与できる。かかるアンタゴニストは、細胞トランスフェクション、遺伝子治療、送達ビヒクル又は薬学的に許容可能な担体での直接投与、本明細書で提供するACVR1、ACVR2A、及び/若しくはACVR2Bアンタゴニスト、又はアクチビンAに対する抗体をコードする核酸を含む組み換え細胞を提供することによる間接送達など、様々な方法で投与できる。
本明細書で提供するACVR1、ACVR2A、及びACVR2Bアンタゴニスト、又はアクチビンAに対する抗体は、互いに組み合わせて、又他の治療法と組み合わせて投与できる。一実施形態では、FOPの治療方法は、ACVR2AアンタゴニストとACVR2Bアンタゴニストとの同時投与を含む。別の実施形態では、FOPの治療方法は、ACVR1、ACVR2A、及びACVR2Bアンタゴニストの同時投与を含む。他の実施形態では、ACVR1アンタゴニストは、ACVR2A及び/又はACVR2Bアンタゴニストと同時投与できる。ACVR1、ACVR2A、及びACVR2Bアンタゴニストは、別個の医薬組成物として投与できる、又はこれらの薬剤の組み合わせを含む単一の医薬組成物として投与できる。ACVR1、ACVR2A、及び/若しくはACVR2Bアンタゴニスト、又はアクチビンAに対する抗体は、単独で、又は組み合わせて、1種又は2種以上の追加の治療用化合物と共に投与できる。併用療法は、同時投与又は交互投与を包含し得る。加えて、組み合わせは、急性投与又は慢性投与を包含し得る。
本発明はまた、本明細書で提供するアクチビンA、ACVR1、ACVR2A、及び/若しくはACVR2Bアンタゴニスト、又はアクチビンAに対する抗体を含む医薬組成物、並びに薬学的に許容可能な担体を提供する。用語「薬学的に許容可能な」は、動物、とりわけヒトで使用するために、連邦政府又は州政府の規制機関の承認を受けているか、米国薬局方又は他の一般的に承認されている薬局方に記載されていることを意味する。用語「担体」は、治療が投与される希釈剤、補助剤、賦形剤、又はビヒクルを指す。かかる医薬担体は、石油、動物、植物、又は合成起源(ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ごま油など)を含む、水及び油など滅菌液であり得る。好適な薬学的に許容可能な賦形剤としては、澱粉、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。所望に応じて、組成物はまた、少量の湿潤剤、乳化剤、又はpH緩衝剤を含み得る。
ACVR2A−Fc/ACVR2B−Fc治療によるタモキシフェン治療後、ACVR1[R206H]COIN/+;Gt(ROSA26)SorCreERt2/+を異所性骨形成から保護した。
図1に示す。
ACVR1キナーゼ阻害剤LDN−212854治療によるタモキシフェン治療後、ACVR1[R206H]COIN/+;Gt(ROSA26)SorCreERt2/+
を異所性骨形成から保護した。
23例のACVR1[R206H]COIN/+;Gt(ROSA26)SorCreERt2/+マウスは、1mg/マウスの容量のタモキシフェンで腹腔内投与により8日間治療した。7例のマウスは、25mg/kgのアイソタイプ対照抗体で週2回治療し、8例のマウスは、25mg/kgのアクチビンA抗体(H4H10446P)で週2回治療し、8例のマウスは、10mg/kgのACVR2a−Fcで週2回、3週間治療した。これらの薬剤での治療は、タモキシフェン治療の開始と同時に開始した。マウスは、ベースライン時、タモキシフェン投与開始から2週間後及び3週間後に、in vivoマイクロコンピュータ断層撮影(μCT)を使用して観察した。図3は、3週間後に、アイソタイプ対照抗体グループの全てのマウスが、少なくとも1つの位置で異所性骨を形成し、対照的に、アクチビンA抗体グループのマウスは、この時点で異所性骨の形成を示さなかったことを示す。ACVR2a−Fcグループの2例のマウスは、3週間の時点で異所性骨を形成した。
アクチビンA並びにAcvr2a及びb遮断抗体の両方によるタモキシフェン治療後、ACVR1[R206H]COIN/+;Gt(ROSA26)SorCreERt2/+を異所性骨形成から保護した。
アクチビンA遮断抗体によるタモキシフェン治療後、ACVR1[R206H]COIN/+;Gt(ROSA26)SorCreERt2/+を異所性骨形成から保護した。
Claims (10)
- 進行性骨化性線維異形成症(FOP)の治療のための、アクチビンAに対する抗体を含む、医薬組成物。
- 前記抗体が、配列番号:1及び5、配列番号:9及び13、又は配列番号:18及び17で示される重鎖及び軽鎖可変領域を含む抗体との結合を競合する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記抗体が、配列番号:1及び5、配列番号:9及び13、又は配列番号:18及び17の重鎖及び軽鎖可変領域を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記抗体が、キメラ抗体、ベニヤ化抗体、ヒト化抗体、又はヒト抗体である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記抗体がインタクトな抗体である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記抗体がヒトκIgG1抗体である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記抗体がヒトκIgG1抗体である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記抗体がヒトκIgG1抗体である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記抗体がヒトκIgG1抗体である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記抗体がヒトκIgG1抗体である、請求項5に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462049869P | 2014-09-12 | 2014-09-12 | |
US62/049,869 | 2014-09-12 | ||
US201562141775P | 2015-04-01 | 2015-04-01 | |
US62/141,775 | 2015-04-01 | ||
PCT/US2015/000100 WO2016039796A2 (en) | 2014-09-12 | 2015-09-14 | Treatment of fibrodysplasia ossificans progressiva |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017528476A JP2017528476A (ja) | 2017-09-28 |
JP2017528476A5 JP2017528476A5 (ja) | 2018-10-04 |
JP6560341B2 true JP6560341B2 (ja) | 2019-08-14 |
Family
ID=54207748
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017513774A Active JP6560341B2 (ja) | 2014-09-12 | 2015-09-14 | 進行性骨化性線維異形成症の治療 |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20160075772A1 (ja) |
EP (2) | EP3191512B1 (ja) |
JP (1) | JP6560341B2 (ja) |
KR (1) | KR102564079B1 (ja) |
CN (1) | CN107106648B (ja) |
AU (1) | AU2015315829B2 (ja) |
CA (1) | CA2960950C (ja) |
CL (2) | CL2017000603A1 (ja) |
CY (1) | CY1122188T1 (ja) |
DK (1) | DK3191512T3 (ja) |
ES (1) | ES2739605T3 (ja) |
HR (1) | HRP20191929T1 (ja) |
HU (1) | HUE046558T2 (ja) |
IL (1) | IL251063B (ja) |
LT (1) | LT3191512T (ja) |
MA (1) | MA40621B1 (ja) |
ME (1) | ME03541B (ja) |
MX (1) | MX2017003175A (ja) |
MY (1) | MY179654A (ja) |
NZ (1) | NZ730773A (ja) |
PL (1) | PL3191512T3 (ja) |
PT (1) | PT3191512T (ja) |
RS (1) | RS59412B1 (ja) |
SG (2) | SG10201902175RA (ja) |
SI (1) | SI3191512T1 (ja) |
TW (1) | TWI688402B (ja) |
WO (1) | WO2016039796A2 (ja) |
ZA (1) | ZA201702112B (ja) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2012339722B2 (en) | 2011-11-14 | 2017-09-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for increasing muscle mass and muscle strength by specifically antagonizing GDF8 and/or Activin A |
TW201920262A (zh) | 2013-07-30 | 2019-06-01 | 美商再生元醫藥公司 | 抗活化素a之抗體及其用途 |
US20160075772A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of Fibrodysplasia Ossificans Progressiva |
EA201792298A1 (ru) | 2015-04-15 | 2018-04-30 | Регенерон Фармасьютикалз, Инк. | Способы увеличения силы и функциональности с помощью ингибиторов gdf8 |
PL3286206T3 (pl) | 2015-04-22 | 2021-09-13 | Biogen Ma Inc. | Nowe hybrydowe białka pułapki na ligand actriib do leczenia chorób powodujących zanik mięśni |
EP3415527A1 (de) | 2017-06-14 | 2018-12-19 | Technische Universität Dresden | Verwendung der extrazellulären domäne des transferrinrezeptor 2 zur diagnostik und behandlung von primär und sekundär sklerosierenden erkrankungen |
MA52417A (fr) | 2018-03-01 | 2021-01-06 | Regeneron Pharma | Procédés de modification de composition corporelle |
CN111836643A (zh) * | 2018-03-05 | 2020-10-27 | 学校法人埼玉医科大学 | 用于治疗或预防异位骨化的药物组合物 |
JP7520726B2 (ja) | 2018-06-13 | 2024-07-23 | カイマブ・リミテッド | 骨の疾患の治療に用いるためのトランスフェリン受容体2のアンタゴニスト及びアゴニスト |
CA3099441A1 (en) * | 2018-06-13 | 2019-12-19 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | A rodent model of fibrodysplasia ossificans progressiva |
JP2021533200A (ja) | 2018-08-02 | 2021-12-02 | ダイン セラピューティクス, インコーポレーテッドDyne Therapeutics, Inc. | 顔面・肩甲・上腕筋ジストロフィーを処置するための筋標的化複合体およびそれらの使用 |
WO2020028831A1 (en) * | 2018-08-02 | 2020-02-06 | Dyne Therapeutics, Inc. | Muscle targeting complexes and uses thereof for treating fibrodysplasia ossificans progressiva |
KR20210088591A (ko) * | 2018-10-23 | 2021-07-14 | 케로스 테라퓨틱스, 인크. | Alk2 항체 및 그의 사용 방법 |
JP2022512346A (ja) * | 2018-12-18 | 2022-02-03 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | レプチン受容体、gdf8、およびアクチビンaに対するアンタゴニストを使用して、体重および除脂肪筋肉量を増やすための組成物および方法 |
AU2021205929A1 (en) | 2020-01-08 | 2022-09-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of fibrodysplasia ossificans progressiva |
WO2021142260A1 (en) * | 2020-01-10 | 2021-07-15 | Dyne Therapeutics, Inc. | Muscle targeting complexes and uses thereof for modulation of acvr1 |
JP2023532203A (ja) * | 2020-06-18 | 2023-07-27 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | アクチビンa抗体製剤及びその使用方法 |
US11638761B2 (en) | 2021-07-09 | 2023-05-02 | Dyne Therapeutics, Inc. | Muscle targeting complexes and uses thereof for treating Facioscapulohumeral muscular dystrophy |
EP4395822A1 (en) * | 2021-09-03 | 2024-07-10 | Laekna Therapeutics Shanghai Co., Ltd. | Anti-acvr2a antibodies and uses thereof |
Family Cites Families (57)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH652145A5 (de) | 1982-01-22 | 1985-10-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur in vitro-herstellung von hybridomen welche humane monoklonale antikoerper erzeugen. |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4634666A (en) | 1984-01-06 | 1987-01-06 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Human-murine hybridoma fusion partner |
US4980286A (en) | 1985-07-05 | 1990-12-25 | Whitehead Institute For Biomedical Research | In vivo introduction and expression of foreign genetic material in epithelial cells |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
DE3883899T3 (de) | 1987-03-18 | 1999-04-22 | Sb2, Inc., Danville, Calif. | Geänderte antikörper. |
US6018026A (en) | 1988-01-22 | 2000-01-25 | Zymogenetics, Inc. | Biologically active dimerized and multimerized polypeptide fusions |
US5567584A (en) | 1988-01-22 | 1996-10-22 | Zymogenetics, Inc. | Methods of using biologically active dimerized polypeptide fusions to detect PDGF |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5225538A (en) | 1989-02-23 | 1993-07-06 | Genentech, Inc. | Lymphocyte homing receptor/immunoglobulin fusion proteins |
US5859205A (en) | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
EP0463151B1 (en) | 1990-01-12 | 1996-06-12 | Cell Genesys, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
US5814318A (en) | 1990-08-29 | 1998-09-29 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
DE69127627T2 (de) | 1990-08-29 | 1998-02-19 | Genpharm Int | Produktion und Nützung nicht-menschliche transgentiere zur Produktion heterologe Antikörper |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5877397A (en) | 1990-08-29 | 1999-03-02 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5874299A (en) | 1990-08-29 | 1999-02-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5789650A (en) | 1990-08-29 | 1998-08-04 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5858657A (en) | 1992-05-15 | 1999-01-12 | Medical Research Council | Methods for producing members of specific binding pairs |
DE69230142T2 (de) | 1991-05-15 | 2000-03-09 | Cambridge Antibody Technology Ltd. | Verfahren zur herstellung von spezifischen bindungspaargliedern |
DK0590058T3 (da) | 1991-06-14 | 2004-03-29 | Genentech Inc | Humaniseret heregulin-antistof |
ES2136092T3 (es) | 1991-09-23 | 1999-11-16 | Medical Res Council | Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados. |
AU3328493A (en) | 1991-12-17 | 1993-07-19 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5733743A (en) | 1992-03-24 | 1998-03-31 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
EP0672142B1 (en) | 1992-12-04 | 2001-02-28 | Medical Research Council | Multivalent and multispecific binding proteins, their manufacture and use |
CA2115811A1 (en) | 1993-02-17 | 1994-08-18 | Claus Krebber | A method for in vivo selection of ligand-binding proteins |
US5914349A (en) | 1994-01-10 | 1999-06-22 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compositions containing and methods of using 1-aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives |
US5834597A (en) | 1996-05-20 | 1998-11-10 | Protein Design Labs, Inc. | Mutated nonactivating IgG2 domains and anti CD3 antibodies incorporating the same |
EP1453000B1 (en) | 1999-02-05 | 2010-12-01 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Image texture retrieving method and apparatus thereof |
MXPA05000511A (es) | 2001-07-12 | 2005-09-30 | Jefferson Foote | Anticuepros super humanizados. |
CA2550551C (en) | 2004-01-16 | 2013-10-29 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Fusion polypeptides capable of activating receptors |
EP2332977B1 (en) | 2004-07-23 | 2015-11-25 | Acceleron Pharma Inc. | ActRII receptor polypeptides |
US8128933B2 (en) | 2005-11-23 | 2012-03-06 | Acceleron Pharma, Inc. | Method of promoting bone growth by an anti-activin B antibody |
US8859752B2 (en) * | 2006-04-18 | 2014-10-14 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | SIRNA-based therapy of Fibrodyplasia Ossificans Progressiva (FOP) |
JP2010502220A (ja) * | 2006-09-05 | 2010-01-28 | メダレックス インコーポレーティッド | 骨形態形成タンパク質およびその受容体に対する抗体ならびにその使用方法 |
CL2007002567A1 (es) * | 2006-09-08 | 2008-02-01 | Amgen Inc | Proteinas aisladas de enlace a activina a humana. |
TWI782836B (zh) | 2007-02-02 | 2022-11-01 | 美商艾瑟勒朗法瑪公司 | 衍生自ActRIIB的變體與其用途 |
CN107412734A (zh) | 2007-09-18 | 2017-12-01 | 阿塞勒隆制药公司 | 活化素‑actriia拮抗剂和减少或抑制fsh分泌的用途 |
JP5270913B2 (ja) | 2007-12-26 | 2013-08-21 | サンゴバン・ティーエム株式会社 | 高電気抵抗高ジルコニア鋳造耐火物 |
CA2718403A1 (en) * | 2008-03-13 | 2009-09-17 | The General Hospital Corporation | Inhibitors of the bmp signaling pathway |
WO2009137075A1 (en) | 2008-05-06 | 2009-11-12 | Acceleron Pharma Inc. | Anti-activin antibodies and uses for promoting bone growth |
CN102946908B (zh) * | 2010-06-18 | 2015-04-22 | Lsip基金运营联合公司 | 显性等位基因表达抑制剂 |
WO2013063536A1 (en) * | 2011-10-27 | 2013-05-02 | Acceleron Pharma, Inc. | Actriib binding agents and uses thereof |
AU2012339722B2 (en) * | 2011-11-14 | 2017-09-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for increasing muscle mass and muscle strength by specifically antagonizing GDF8 and/or Activin A |
JPWO2014051109A1 (ja) | 2012-09-28 | 2016-08-25 | 協和発酵キリン株式会社 | 抗ヒトbmp9抗体および該抗体を有効成分とする異所性骨化疾患の治療剤 |
TWI635098B (zh) | 2013-02-01 | 2018-09-11 | 再生元醫藥公司 | 含嵌合恆定區之抗體 |
TW201920262A (zh) | 2013-07-30 | 2019-06-01 | 美商再生元醫藥公司 | 抗活化素a之抗體及其用途 |
JP6601687B2 (ja) | 2014-03-31 | 2019-11-06 | 大日本住友製薬株式会社 | 進行性骨化性線維異形成症の予防剤及び治療剤 |
US20160075772A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of Fibrodysplasia Ossificans Progressiva |
AR103675A1 (es) * | 2015-02-13 | 2017-05-24 | Sorrento Therapeutics Inc | Anticuerpos anti-ctla4 terapéuticos |
KR20170140318A (ko) | 2015-04-29 | 2017-12-20 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 진행성 골화성 섬유이형성증의 치료 |
-
2015
- 2015-09-10 US US14/850,844 patent/US20160075772A1/en not_active Abandoned
- 2015-09-11 TW TW104130079A patent/TWI688402B/zh active
- 2015-09-14 NZ NZ730773A patent/NZ730773A/en unknown
- 2015-09-14 MY MYPI2017700819A patent/MY179654A/en unknown
- 2015-09-14 MA MA40621A patent/MA40621B1/fr unknown
- 2015-09-14 ES ES15775835T patent/ES2739605T3/es active Active
- 2015-09-14 KR KR1020177009673A patent/KR102564079B1/ko active IP Right Grant
- 2015-09-14 EP EP15775835.0A patent/EP3191512B1/en active Active
- 2015-09-14 LT LTEP15775835.0T patent/LT3191512T/lt unknown
- 2015-09-14 SG SG10201902175RA patent/SG10201902175RA/en unknown
- 2015-09-14 SI SI201530852T patent/SI3191512T1/sl unknown
- 2015-09-14 IL IL251063A patent/IL251063B/en unknown
- 2015-09-14 WO PCT/US2015/000100 patent/WO2016039796A2/en active Application Filing
- 2015-09-14 PL PL15775835T patent/PL3191512T3/pl unknown
- 2015-09-14 CA CA2960950A patent/CA2960950C/en active Active
- 2015-09-14 CN CN201580049029.1A patent/CN107106648B/zh active Active
- 2015-09-14 PT PT15775835T patent/PT3191512T/pt unknown
- 2015-09-14 EP EP19177741.6A patent/EP3604335A1/en not_active Withdrawn
- 2015-09-14 SG SG11201701913SA patent/SG11201701913SA/en unknown
- 2015-09-14 JP JP2017513774A patent/JP6560341B2/ja active Active
- 2015-09-14 AU AU2015315829A patent/AU2015315829B2/en active Active
- 2015-09-14 ME MEP-2019-279A patent/ME03541B/me unknown
- 2015-09-14 DK DK15775835.0T patent/DK3191512T3/da active
- 2015-09-14 RS RSP20191331 patent/RS59412B1/sr unknown
- 2015-09-14 HU HUE15775835A patent/HUE046558T2/hu unknown
- 2015-09-14 MX MX2017003175A patent/MX2017003175A/es unknown
-
2017
- 2017-03-10 CL CL2017000603A patent/CL2017000603A1/es unknown
- 2017-03-27 ZA ZA2017/02112A patent/ZA201702112B/en unknown
- 2017-08-28 US US15/688,740 patent/US20180111983A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-10-17 CL CL2018002962A patent/CL2018002962A1/es unknown
-
2019
- 2019-09-17 CY CY20191100972T patent/CY1122188T1/el unknown
- 2019-09-23 US US16/579,126 patent/US11407822B2/en active Active
- 2019-10-23 HR HRP20191929TT patent/HRP20191929T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6560341B2 (ja) | 進行性骨化性線維異形成症の治療 | |
JP7301106B2 (ja) | 線維芽増殖因子受容体2に対するモノクローナル抗体 | |
US20210061898A1 (en) | Treatment of fibrodysplasia ossificans progressiva | |
US20210253685A1 (en) | Treatment of fibrodysplasia ossificans progressiva | |
EA039118B1 (ru) | Способ лечения прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии | |
BR112017004812B1 (pt) | Uso de um anticorpo contra ativina a para preparação de um medicamento para tratamento de fibrodisplasia ossificante progressiva |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180824 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180824 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190618 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190718 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6560341 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |