JP2017528476A - 進行性骨化性線維異形成症の治療 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法第119条(e)の定めにより、2014年9月12日に出願された米国仮特許出願第62/049,869号及び2015年4月1日に出願された同第62/141,775号の利益を主張し、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
アンタゴニストは、通常、単離形態で提供される。つまり、アンタゴニストは、通常、少なくとも50w/w%純度の干渉タンパク質及びその産物又精製から生じた他の混入物質であるが、アンタゴニストが過度の薬学的に許容可能な担体又はその使用を促進することを意図する他のビヒクルと組み合わされる可能性を排除しない。場合によっては、アンタゴニストは、少なくとも60、70、80、90、95、又は99w/w%の純度の干渉タンパク質及び産生又は精製から生じた混入物質である。
進行性骨化性線維異形成症(FOP)の治療方法を提供する。かかる方法は、FOPを患う被験者に、有効なレジメンのアクチビン受容体2A型(ACVR2A)及び/若しくはアクチビン受容体2B型(ACVR2B)アンタゴニスト、並びに/又はアクチビン受容体1型(ACVR1)アンタゴニスト、並びに/又はアクチビンAアンタゴニストを投与することを含む。かかるアンタゴニストは、ACVR2A、ACVR2B、及び/又はACVR1の1つ又は2つ以上の細胞外ドメイン(ECD)と、免疫グロブリン重鎖のFcドメインと、を含む融合タンパク質を含む。ACVR2A、ACVR2B、ACVR1、又はアクチビンAの抗体アンタゴニストも提供する。
リガンドのトランスフォーミング成長因子β(TGFβ)スーパーファミリーとしては、例えば、骨形態形成タンパク質(BMP)及び成長分化因子(GDF)が挙げられる。これらのリガンドの受容体は、I型及びII型の膜貫通型セリン受容体/スレオニンキナーゼ受容体で構成される、異種受容体複合体である。I型受容体の例としては、アクチビン受容体I型A(ACTRIA、ACVR1、又はALK2)、BMP受容体I型A、及びBMP受容体I型Bが挙げられる。II型受容体の例としては、アクチビン受容体IIA型及びIIB型(ACTRIIA又はACVR2A、及びACTRIIB又はACVR2B)並びにBMP受容体II型が挙げられる。TGFβスーパーファミリーのリガンドは、異なるI型及びII型受容体に対してそれぞれ異なる親和性を有する。
FOP治療用にI型受容体ACVR1及びII型受容体ACVR2タンパク質(例えば、ACVR2A及び/又はACVR2B)のアンタゴニストを提供する。かかるアンタゴニストは、受容体に結合することによって直接的に(ACVR1、ACVR2A、又はACVR2Bに対する抗体の場合)、又はリガンド若しくはカウンター受容体に結合し、機構の中でも特にACVR1、ACVR2A、若しくはACVR2Bへのリガンド又はカウンター受容体の結合を阻害することによって間接的に(ACVR1、ACVR2A、又はACVR2Bの融合タンパク質の場合)拮抗できる。ACVR2A及びACVR2Bのアンタゴニストはまた、アクチビンAに結合し得る。
アンタゴニストは、それぞれACVR1、ACVR2A、及びACVR2Bのうちの少なくとも1つの活性を阻害するのに有効である、ACVR1、ACVR2A、及びACVR2Bタンパク質、並びにこれらのフラグメントを含む。かかるアンタゴニストは、通常、ACVR1、ACVR2A、若しくはACVR2Bの細胞外ドメイン、又はこれらの一部を含む。好ましくは、かかる細胞外ドメインは、膜貫通及び細胞質領域を完全に含まない、又は実質的に含まない(すなわち、これらの領域からの残っている全残基は、細胞外ドメインの機能に有意な作用を及ぼさない)。換言すると、かかるアンタゴニストのACVR2A、ACVR2B、又はACVR1成分は、上記で定めたようにACVR2A、ACVR2B、若しくはACVR1の細胞外ドメインの全体若しくはその一部からなる、又は本質的になる。かかるアンタゴニストは、以下で詳述するように、ACVR2A、ACVR2B、又はACVR1とは異なる他の成分を含んでも、含まなくてもよい。膜貫通及び細胞質ドメインを含まない、又は実質的に含まないかかる細胞外ドメインは、可溶性である。かかる細胞外ドメインは、可溶性リガンド又はカウンター受容体に結合し、ACVR1、ACVR2A、又はACVR2B細胞表面受容体に結合しているリガンド又はカウンター受容体と効果的に競合し、したがって、in vivoでのリガンド又はカウンター受容体の入手可能性を調整(低減)することによって、アンタゴニストとして機能できる。
上記のACVR1、ACVR2A、及びACVR2Bポリペプチドは、ACVR1、ACVR2A、及び/又はACVR2Bポリペプチドの少なくとも一部と、1つ又は2つ以上の融合ドメインと、を有する、融合タンパク質として発現し得る。
ハイブリッド、つまり多重特異性ECD融合タンパク質アンタゴニストも提供する。ハイブリッドECD融合タンパク質は、ACVR1、ACVR2A、及び/又はACVR2B ECDのうちの2つ又は3つ以上の組み合わせを含み得る。例えば、融合タンパク質は、ACVR1、ACVR2A、及び/又はACVR2B ECDの1個、2個、3個、4個以上の分子を含み得る。一実施形態では、このアンタゴニストは、ACVR2B ECDに結合されたACVR2A ECDを含む。更なる実施形態では、このアンタゴニストは、Fcドメインを更に含む。
ACVR1、ACVR2A、又はACVR2Bアンタゴニストには、これらの受容体のいずれかに対する抗体(換言すると、これらに特異的に結合する)、好ましくは細胞外ドメイン内にエピトープを有する抗体が含まれる。抗体又は融合タンパク質の、その標的抗原への特異的結合とは、少なくとも106、107、108、109、又は1010M−1の親和性を意味する。特異的結合は、検出可能により強く、少なくとも1つの無関係標的に対して生じる非特異的結合と区別できる。抗体の調製方法は、当該技術分野において既知である。例えば、Kohler & Milstein(1975)Nature 256:495〜497及びHarlow & Lane(1988)Antibodies:a Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Lab.,Cold Spring Harbor,NYを参照されたい。
を有する。一部の抗体は、109〜1012M−1の範囲内の親和性を有する。好ましい抗体は、4nM未満、好ましくは400pM未満、又は40pMのIC50でアクチビンAのシグナル伝達を阻害する。一部の抗体は、4nM〜10pM、又は3.5nM〜35pMの範囲のIC50でシグナル伝達を阻害する。
ACVR1、ACVR2A、及びACVR2Bのアンタゴニストはまた、小分子アンタゴニストであり得る。かかる小分子アンタゴニストは、ACVR1、ACVR2A、ACVR2B、又はアクチビンAの活性を阻害し得る。ACVR1の小分子アンタゴニストとしては、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Mohedas et al.,(2013)ACS Chem.Biol.8:1291〜1302に記載のLDN−212854が挙げられる。
様々なACVR1、ACVR2A、及び/又はACVR2Bアンタゴニスト並びにこれらの変異体又はフラグメントの活性は、様々なアッセイでスクリーニングできる。例えば、ACVR1、ACVR2A、及び/又はACVR2Bアンタゴニスト並びにこれらの変異体は、リガンドに結合する能力、ACVR1、ACVR2A、若しくはACVR2B受容体に結合する能力、ACVR1及び/若しくはACVR2ポリペプチドへのリガンドの結合を阻害する能力、並びに/又はACVR1若しくはACVR2受容体の活性を阻害する能力をスクリーニングできる。
FOPは、異所性骨化によって結合組織など骨外性部位において組織学的かつ生物学的に「正常な」骨を形成する、稀な遺伝性疾患である。この疾患は、偶発性であるが、累積的であり、重篤度が増加する不可逆的障害をもたらす。
本明細書では、FOPを患う被験者に、有効なレジメンのACVR1、ACVR2A、及び/又はACVR2Bアンタゴニストを投与することを含むFOPの治療方法を提供する。一実施形態では、有効なレジメンのACVR2Aアンタゴニスト及びACVR2Bアンタゴニストが投与される。更なる実施形態では、ACVR2Aアンタゴニストは、Fc融合タンパク質であり、ACVR2BアンタゴニストはFc融合タンパク質である。別の実施形態では、FOPは、有効なレジメンのアクチビンAに対する抗体を投与することによって治療される。
ACVR1、ACVR2A、及び/若しくはACVR2Bアンタゴニスト、又はアクチビンAに対する抗体は、通常、タンパク質又は小分子として直接投与するが、タンパク質の場合、かかるタンパク質をコードする核酸として投与できる。かかるアンタゴニストは、細胞トランスフェクション、遺伝子治療、送達ビヒクル又は薬学的に許容可能な担体での直接投与、本明細書で提供するACVR1、ACVR2A、及び/若しくはACVR2Bアンタゴニスト、又はアクチビンAに対する抗体をコードする核酸を含む組み換え細胞を提供することによる間接送達など、様々な方法で投与できる。
本明細書で提供するACVR1、ACVR2A、及びACVR2Bアンタゴニスト、又はアクチビンAに対する抗体は、互いに組み合わせて、又他の治療法と組み合わせて投与できる。一実施形態では、FOPの治療方法は、ACVR2AアンタゴニストとACVR2Bアンタゴニストとの同時投与を含む。別の実施形態では、FOPの治療方法は、ACVR1、ACVR2A、及びACVR2Bアンタゴニストの同時投与を含む。他の実施形態では、ACVR1アンタゴニストは、ACVR2A及び/又はACVR2Bアンタゴニストと同時投与できる。ACVR1、ACVR2A、及びACVR2Bアンタゴニストは、別個の医薬組成物として投与できる、又はこれらの薬剤の組み合わせを含む単一の医薬組成物として投与できる。ACVR1、ACVR2A、及び/若しくはACVR2Bアンタゴニスト、又はアクチビンAに対する抗体は、単独で、又は組み合わせて、1種又は2種以上の追加の治療用化合物と共に投与できる。併用療法は、同時投与又は交互投与を包含し得る。加えて、組み合わせは、急性投与又は慢性投与を包含し得る。
本発明はまた、本明細書で提供するアクチビンA、ACVR1、ACVR2A、及び/若しくはACVR2Bアンタゴニスト、又はアクチビンAに対する抗体を含む医薬組成物、並びに薬学的に許容可能な担体を提供する。用語「薬学的に許容可能な」は、動物、とりわけヒトで使用するために、連邦政府又は州政府の規制機関の承認を受けているか、米国薬局方又は他の一般的に承認されている薬局方に記載されていることを意味する。用語「担体」は、治療が投与される希釈剤、補助剤、賦形剤、又はビヒクルを指す。かかる医薬担体は、石油、動物、植物、又は合成起源(ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ごま油など)を含む、水及び油など滅菌液であり得る。好適な薬学的に許容可能な賦形剤としては、澱粉、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。所望に応じて、組成物はまた、少量の湿潤剤、乳化剤、又はpH緩衝剤を含み得る。
ACVR2A−Fc/ACVR2B−Fc治療によるタモキシフェン治療後、ACVR1[R206H]COIN/+;Gt(ROSA26)SorCreERt2/+を異所性骨形成から保護した。
図1に示す。
ACVR1キナーゼ阻害剤LDN−212854治療によるタモキシフェン治療後、ACVR1[R206H]COIN/+;Gt(ROSA26)SorCreERt2/+
を異所性骨形成から保護した。
23例のACVR1[R206H]COIN/+;Gt(ROSA26)SorCreERt2/+マウスは、1mg/マウスの容量のタモキシフェンで腹腔内投与により8日間治療した。7例のマウスは、25mg/kgのアイソタイプ対照抗体で週2回治療し、8例のマウスは、25mg/kgのアクチビンA抗体(H4H10446P)で週2回治療し、8例のマウスは、10mg/kgのACVR2a−Fcで週2回、3週間治療した。これらの薬剤での治療は、タモキシフェン治療の開始と同時に開始した。マウスは、ベースライン時、タモキシフェン投与開始から2週間後及び3週間後に、in vivoマイクロコンピュータ断層撮影(μCT)を使用して観察した。図3は、3週間後に、アイソタイプ対照抗体グループの全てのマウスが、少なくとも1つの位置で異所性骨を形成し、対照的に、アクチビンA抗体グループのマウスは、この時点で異所性骨の形成を示さなかったことを示す。ACVR2a−Fcグループの2例のマウスは、3週間の時点で異所性骨を形成した。
アクチビンA並びにAcvr2a及びb遮断抗体の両方によるタモキシフェン治療後、ACVR1[R206H]COIN/+;Gt(ROSA26)SorCreERt2/+を異所性骨形成から保護した。
アクチビンA遮断抗体によるタモキシフェン治療後、ACVR1[R206H]COIN/+;Gt(ROSA26)SorCreERt2/+を異所性骨形成から保護した。
Claims (33)
- 進行性骨化性線維異形成症(FOP)の治療方法であって、FOPを患う被験者に、有効なレジメンのアクチビン受容体2A型(ACVR2A)及び/又はアクチビン受容体2B型(ACVR2B)アンタゴニストを投与することを含む、方法。
- 前記アンタゴニストがACVR2A又はACVR2B細胞外ドメインを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記アンタゴニストがACVR2A又はACVR2B Fc融合タンパク質を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記Fc融合タンパク質のアイソタイプがヒトIgG1である、請求項3に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、ACVR2B細胞外ドメインに結合された、ACVR2A細胞外ドメインを含む、請求項2に記載の方法。
- 前記アンタゴニストがFcドメインを更に含む、請求項5に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、第1のFcドメインと融合するACVR2A細胞外ドメインと、第2のFcドメインと融合するACVR2B細胞外ドメインと、を含み、前記第1のFcドメイン及び前記第2のFcドメインが互いに複合体化している、請求項6に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、それぞれFcドメインと融合する、前記ACVR2A細胞外ドメインと前記ACVR2B細胞外ドメインとの間にリンカーを含む、請求項7に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、ACVR2A細胞外ドメインと、ACVR2B細胞外ドメインと、Fcドメインと、を含む融合タンパク質である、請求項5に記載の方法。
- 有効なレジメンのACVR2Aアンタゴニスト及びACVR2Bアンタゴニストが投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記ACVR2AアンタゴニストがACVR2A Fc融合タンパク質であり、前記ACVR2BアンタゴニストがACVR2B Fc融合タンパク質である、請求項10に記載の方法。
- 前記アンタゴニストがACVR2A又はACVR2Bに対する抗体である、請求項1に記載の方法。
- 前記被験者が、II型糖尿病、筋ジストロフィ、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、又は骨粗鬆症を患っておらず、これらのリスクもない、請求項1に記載の方法。
- 進行性骨化性線維異形成症(FOP)の治療方法であって、FOPを患う被験者に有効なレジメンのアクチビン受容体1型(ACVR1)アンタゴニストを投与することを含む、方法。
- 前記アンタゴニストがACVR1細胞外ドメインを含む、請求項14に記載の方法。
- 前記アンタゴニストがACVR1融合タンパク質を含む、請求項15に記載の方法。
- 前記Fc融合タンパク質のアイソタイプがヒトIgG1である、請求項16に記載の方法。
- 前記アンタゴニストがACVR1に対する抗体である、請求項14に記載の方法。
- 進行性骨化性線維異形成症(FOP)の治療方法であって、FOPを患う被験者に、アクチビン受容体1型(ACVR1)アンタゴニストと共に有効なレジメンのアクチビン受容体2A型(ACVR2A)及び/又はアクチビン受容体2B型(ACVR2B)アンタゴニストを投与することを含む、方法。
- 前記アンタゴニストが、ACVR1、ACVR2A、及び/又はACVR2B細胞外ドメインを含む、請求項19に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、ACVR1、ACVR2A、及び/又はACVR2B Fc融合タンパク質を含む、請求項20に記載の方法。
- 前記Fc融合タンパク質のアイソタイプがヒトIgG1である、請求項21に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、ACVR1、ACVR2A、及び/又はACVR2Bに対する抗体である、請求項19に記載の方法。
- 進行性骨化性線維異形成症(FOP)の治療方法であって、FOPを患う被験者に有効なレジメンのアクチビンAに対する抗体を投与することを含む、方法。
- 前記抗体が、H4H10446P、H4H10430P、又はA1と称される抗体の重鎖及び軽鎖可変領域を含む抗体との結合を競合する、請求項24に記載の方法。
- 前記抗体が、H4H10446P、H4H10430P、又はA1と称される前記抗体の重鎖及び軽鎖可変領域を含む、請求項24に記載の方法。
- 前記抗体が、キメラ抗体、ベニヤ化抗体、ヒト化抗体、又はヒト抗体である、請求項24に記載の方法。
- 前記抗体がインタクトな抗体である、請求項24に記載の方法。
- 前記抗体がヒトκIgG1抗体である、請求項24に記載の方法。
- 前記抗体がヒトκIgG1抗体である、請求項25に記載の方法。
- 前記抗体がヒトκIgG1抗体である、請求項26に記載の方法。
- 前記抗体がヒトκIgG1抗体である、請求項27に記載の方法。
- 前記抗体がヒトκIgG1抗体である、請求項28に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
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