JP6486300B2 - ヒトcd27に結合する抗体およびその使用 - Google Patents
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Description
T細胞と抗原提示細胞との間の相互作用は、免疫応答の発生を促進する種々のアクセサリ分子を伴う。1つのそのような分子は、CD27であり、これは、CD70と結合し、腫瘍壊死因子受容体(TNF−R)スーパーファミリーに属する(Ranheim EA,et al.,Blood.1995 June 15;85(12):3556−65(非特許文献1))。CD27は、一般的に、グリコシル化I型膜貫通タンパク質として存在し、しばしば、2つの単量体を連結するジスルフィド架橋を伴うホモ二量体の形態である。ジスルフィド架橋は、膜に近い細胞外ドメインの中にある(Camerini et al.,J.Immunol.147:3165−69(1991)(非特許文献2))。CD27は、可溶形態で発現する場合もある(例えば、van Oers MH,et al.,Blood.1993 Dec 1;82(11):3430−6(非特許文献3)、およびLoenen WA,et al.,Eur.J.Immunol.22:447,1992(非特許文献4)を参照されたい)。T細胞上でCD27抗原を架橋させることで、T細胞受容体架橋と協調してT細胞の増殖および細胞免疫活性化を誘発することができる、共刺激シグナルを提供する。
(a)10μg/mLの抗体濃度で、CD27へのsCD70の結合を少なくとも約70%遮断する、
(b)10−9M以下の平衡解離定数Kdで、または代替として、10+9M−1以上の平衡会合定数Kaで、ヒトCD27に結合する、
(c)3μg/mLの抗体濃度および約6%のウサギ血清補体で、少なくとも10%のCD27発現細胞の特異的補体媒介性細胞傷害性(CDC)を誘発する、
(d)3μg/mLの抗体濃度および75:1のエフェクター細胞対標的細胞の比率で、少なくとも10%のCD27発現細胞の抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性(ADCC)特異的溶解を誘発する、
(e)腫瘍細胞(5×105個のRaji細胞または1×106個のDaudi細胞)のインビボ接種後の重症複合免疫不全症(SCID)マウスにおいて、3週間にわたって少なくとも週に2回、0.3mgを投与(腹腔内)した場合に、抗体が投与されないマウスと比較して生存期間中央値を少なくとも20%向上させる、
(f)ワクチンまたは内因性抗原との組み合わせで、抗原特異的免疫応答を誘発または増強する、
(g)ワクチンまたは内因性抗原との組み合わせで、抗原特異的TH1免疫応答を誘発または増強する、
(h)ワクチンまたは内因性抗原との組み合わせで、抗原特異的T細胞の増殖または活性化を誘発または増強する、
(i)T細胞の増殖または活性化を低減または阻害する、
(j)同時の、別々の、または連続的なTCR活性化と組み合わせた場合に、T細胞活性を誘発または増強する、
(k)10μg/mLの抗体濃度で、CD27へのsCD70の結合を少なくとも約70%遮断し、かつFc受容体に結合できないか、またはFc受容体への結合が低減されている場合に、T細胞活性を低減または阻害する、
(l)マカクにおいて、29日間にわたって3mg/kgで投与(静脈内)した場合に、投与直後にCD3+T細胞(NK細胞以外)の減少が50%を下回る結果となる、または
(m)マカクにおいて、29日間にわたって3mg/kgで投与(静脈内)した場合に、投与直後に記憶B細胞の減少が50%を下回る結果となる。
VH3−33生殖系列配列は、以下のように提供される(Genbankアクセッション番号:AAP44382)。
VH3−7生殖系列配列は、以下のように提供される(Genbankアクセッション番号:AAP44389)。
(i)配列番号38を含む重鎖可変領域のCDR1、
配列番号39を含む重鎖可変領域のCDR2、
配列番号40を含む重鎖可変領域のCDR3、
配列番号44を含む軽鎖可変領域のCDR1、
配列番号45を含む軽鎖可変領域のCDR2、
配列番号46を含む軽鎖可変領域のCDR3、または
それらの保存的配列改変体、
(ii)配列番号50を含む重鎖可変領域のCDR1、
配列番号51を含む重鎖可変領域のCDR2、
配列番号52を含む重鎖可変領域のCDR3、
配列番号56を含む軽鎖可変領域のCDR1、
配列番号57を含む軽鎖可変領域のCDR2、
配列番号58を含む軽鎖可変領域のCDR3、または
それらの保存的配列改変体、
(iii)配列番号104を含む重鎖可変領域のCDR1、
配列番号105を含む重鎖可変領域のCDR2、
配列番号106を含む重鎖可変領域のCDR3、
配列番号110を含む軽鎖可変領域のCDR1、
配列番号111を含む軽鎖可変領域のCDR2、
配列番号112を含む軽鎖可変領域のCDR3、または
それらの保存的配列改変体、
(iv)配列番号86を含む重鎖可変領域のCDR1、
配列番号87を含む重鎖可変領域のCDR2、
配列番号88を含む重鎖可変領域のCDR3、
配列番号92もしくは98を含む軽鎖可変領域のCDR1、
配列番号93もしくは99を含む軽鎖可変領域のCDR2、
配列番号94もしくは100を含む軽鎖可変領域のCDR3、または
それらの保存的配列改変体、
(v)配列番号26を含む重鎖可変領域のCDR1、
配列番号27を含む重鎖可変領域のCDR2、
配列番号28を含む重鎖可変領域のCDR3、
配列番号32を含む軽鎖可変領域のCDR1、
配列番号33を含む軽鎖可変領域のCDR2、
配列番号34を含む軽鎖可変領域のCDR3、または
それらの保存的配列改変体、
(vi)配列番号74を含む重鎖可変領域のCDR1、
配列番号75を含む重鎖可変領域のCDR2、
配列番号76を含む重鎖可変領域のCDR3、
配列番号80を含む軽鎖可変領域のCDR1、
配列番号81を含む軽鎖可変領域のCDR2、
配列番号82を含む軽鎖可変領域のCDR3、または
それらの保存的配列改変体、
(vii)配列番号8を含む重鎖可変領域のCDR1、
配列番号9を含む重鎖可変領域のCDR2、
配列番号10を含む重鎖可変領域のCDR3、
配列番号14もしくは20を含む軽鎖可変領域のCDR1、
配列番号15もしくは21を含む軽鎖可変領域のCDR2、
配列番号16もしくは22を含む軽鎖可変領域のCDR3、または
それらの保存的配列改変体、および
(viii)配列番号62を含む重鎖可変領域のCDR1、
配列番号63を含む重鎖可変領域のCDR2、
配列番号64を含む重鎖可変領域のCDR3、
配列番号68を含む軽鎖可変領域のCDR1、
配列番号69を含む軽鎖可変領域のCDR2、
配列番号70を含む軽鎖可変領域のCDR3、または
それらの保存的配列改変体。
(a)それぞれ、配列番号37および/または43、ならびにそれらの保存的配列改変体、
(b)それぞれ、配列番号49および/または55、ならびにそれらの保存的配列改変体、
(c)それぞれ、配列番号103および/または109、ならびにそれらの保存的配列改変体、
(d)それぞれ、配列番号85および/または91、および/または97、ならびにそれらの保存的配列改変体、
(e)それぞれ、配列番号25および/または31、ならびにそれらの保存的配列改変体、
(f)それぞれ、配列番号73および/または79、ならびにそれらの保存的配列改変体、
(g)それぞれ、配列番号7および/または13、および/または19、ならびにそれらの保存的配列改変体、ならびに、
(h)それぞれ、配列番号61および/または67、ならびにそれらの保存的配列改変体。
ヒトCD27に結合する、単離されたヒトモノクローナル抗体またはヒト化モノクローナル抗体であって、以下の性質のうちの少なくとも1つを呈する前記抗体:
(a)10μg/mLの抗体濃度で、CD27へのsCD70の結合を少なくとも約70%遮断する、
(b)10−9M以下の平衡解離定数Kdで、または代替として、10+9M−1以上の平衡会合定数Kaで、ヒトCD27に結合する、
(c)3μg/mLの抗体濃度および約6%のウサギ血清補体で、少なくとも10%のCD27発現細胞の特異的補体媒介性細胞傷害性(CDC)を誘発する、
(d)3μg/mLの抗体濃度および75:1のエフェクター細胞対標的細胞の比率で、少なくとも10%のCD27発現細胞の抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性(ADCC)特異的溶解を誘発する、
(e)腫瘍細胞(5×105個のRaji細胞または1×106個のDaudi細胞)のインビボ接種後の重症複合免疫不全症(SCID)マウスにおいて、3週間にわたって少なくとも週に2回、0.3mgを投与(腹腔内)した場合に、抗体が投与されないマウスと比較して生存期間中央値を少なくとも20%向上させる、
(f)ワクチンまたは内因性抗原との組み合わせで、抗原特異的免疫応答を誘発または増強する、
(g)ワクチンまたは内因性抗原との組み合わせで、抗原特異的TH1免疫応答を誘発または増強する、
(h)ワクチンまたは内因性抗原との組み合わせで、抗原特異的T細胞の増殖または活性化を誘発または増強する、
(i)T細胞の増殖または活性化を低減または阻害する、
(j)同時の、別々の、または連続的なTCR活性化と組み合わせた場合に、T細胞活性を誘発または増強する、
(k)10μg/mLの抗体濃度で、CD27へのsCD70の結合を少なくとも約70%遮断し、かつFc受容体に結合できないか、またはFc受容体への結合が低減されている場合に、T細胞活性を低減または阻害する、
(l)マカクにおいて、29日間にわたって3mg/kgで投与(静脈内)した場合に、投与直後にCD3+T細胞(NK細胞以外)の減少が50%を下回る結果となる、または
(m)マカクにおいて、29日間にわたって3mg/kgで投与(静脈内)した場合に、投与直後に記憶B細胞の減少が50%を下回る結果となる。
[本発明1002]
ヒトCD27に結合し、かつ抗原に対する免疫応答を誘発または増強する、単離されたモノクローナル抗体。
[本発明1003]
TH1免疫応答を誘発または増強する、本発明1002の抗体。
[本発明1004]
ヒトCD27に結合し、かつ抗原に対する免疫応答を誘発または増強する、単離されたモノクローナル抗体であって、T細胞の増殖または活性化を誘発または増強する前記抗体。
[本発明1005]
CD8+T細胞の増殖または活性化を誘発または増強する、本発明1004の抗体。
[本発明1006]
細胞上のCD27へのCD70の結合をさらに阻害する、本発明1004または1005の抗体。
[本発明1007]
配列番号37および/または43を含む、本発明1002〜1006のいずれかの抗体。
[本発明1008]
ヒトCD27に結合し、かつ細胞上のCD27へのCD70の結合を有意には阻害しない、本発明1002〜1005のいずれかの抗体。
[本発明1009]
配列番号7、13、および/または19を含む、本発明1008の抗体。
[本発明1010]
Fc受容体への有効な結合が可能なFc領域を含む、本発明1002〜1009のいずれかの抗体。
[本発明1011]
本発明1002〜1010のいずれかの抗体を含む二重特異性分子であって、該抗体とは異なる結合特異性を有する第2の分子と連結している前記二重特異性分子。
[本発明1012]
第2の分子がT細胞受容体に結合する、本発明1011の二重特異性分子。
[本発明1013]
T細胞受容体が、CD3、CD40、およびCD25から成る群から選択される、本発明1012の二重特異性分子。
[本発明1014]
第2の分子がFc受容体に結合する、本発明1011の二重特異性分子。
[本発明1015]
第2の分子がNK受容体に結合する、本発明1011の二重特異性分子。
[本発明1016]
ヒトCD27に結合し、かつ細胞上のCD27へのCD70の結合を阻害する、単離されたモノクローナル抗体であって、10μg/mLの抗体濃度で、CD27発現細胞へのsCD70の結合を少なくとも約70%阻害し、かつ抗原に対する免疫応答を阻害または低減する前記抗体。
[本発明1017]
T細胞の増殖または活性化を阻害または低減する、本発明1016の抗体。
[本発明1018]
CD8+T細胞の増殖または活性化を阻害または低減する、本発明1016または1017の抗体。
[本発明1019]
配列番号37、43、49、55、103、および/または109を含む、本発明1016〜1018のいずれかの抗体。
[本発明1020]
配列番号37および/または43を含む、本発明1016〜1018のいずれかの抗体。
[本発明1021]
機能的Fcドメインを含まない断片である、本発明1016〜1020のいずれかの抗体。
[本発明1022]
Fc受容体への低減した結合を示すか、またはFc受容体への結合を示さない変異Fc領域を含む、本発明1016〜1020のいずれかの抗体。
[本発明1023]
ヒトCD27に結合し、かつエフェクター細胞機能を誘発または増強する、単離されたモノクローナル抗体であって、10μg/mLの抗体濃度で、CD27発現細胞のADCC特異的溶解を少なくとも約40%誘発するか、または10μg/mLの濃度で、CD27発現細胞の補体媒介性細胞傷害性(CDC)を少なくとも約40%誘発する前記抗体。
[本発明1024]
配列番号61、67、85、91、97、37、43、49、55、19、49、55、103、および/または109を含む、本発明1023の抗体。
[本発明1025]
細胞上のCD27へのCD70の結合を阻害する、本発明1023〜1024のいずれかの抗体。
[本発明1026]
配列番号37、43、49、55、19、103、および/または109を含む、本発明1025の抗体。
[本発明1027]
細胞上のCD27へのCD70の結合を阻害しない、本発明1023または1024の抗体。
[本発明1028]
配列番号61、67、85、91、97、7、13、および/または19を含む、本発明1027の抗体。
[本発明1029]
配列番号37、43、7、13、および/または19を含む、本発明1028の抗体。
[本発明1030]
完全長抗体である、本発明1023〜1029のいずれかの抗体。
[本発明1031]
Fc受容体に対する第2の結合特異性を備える、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1032]
CD27発現細胞がB細胞である、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1033]
CD27発現細胞がT細胞である、本発明1001〜1031のいずれかの抗体。
[本発明1034]
CD27発現細胞がCD8+T細胞である、本発明1001〜1031のいずれかの抗体。
[本発明1035]
CD27発現細胞が、Jurkat細胞、Raji細胞、Ramos細胞、およびDaudi細胞から成る群から選択される、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1036]
CD27発現細胞が腫瘍細胞である、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1037]
IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD、およびIgE抗体から成る群から選択される、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1038]
ヒトCD27に結合し、かつ
ヒト生殖系列VH3−7またはVH3−33遺伝子由来の重鎖可変領域を含む、
単離されたモノクローナル抗体。
[本発明1039]
ヒトCD27に結合し、かつ
ヒト生殖系列VK3−20、VK3−11、VK1D−16、またはVK1−13遺伝子由来の軽鎖可変領域を含む、
単離されたモノクローナル抗体。
[本発明1040]
ヒトCD27に結合し、かつ
ヒト生殖系列VH3−7またはVH3−33遺伝子由来の重鎖可変領域と、ヒト生殖系列VK3−20、VK3−11、VK1D−16、またはVK1−13遺伝子由来の軽鎖可変領域とを含む、
単離されたモノクローナル抗体。
[本発明1041]
ヒトCD27に結合し、かつ
CDR1、CDR2、およびCDR3の配列を含む重鎖可変領域と、CDR1、CDR2、およびCDR3の配列を含む軽鎖可変領域とを含む、
単離されたモノクローナル抗体であって、
該重鎖可変領域のCDR3の配列が、コンセンサス配列R(G,E,D)(S,L,G,−)(G,L,T,W,−)(N,A,T,H,−)(V,T,−)(M,P,−)(G,V,−)(R,−)(G,M,−)(D,H,L,T,W)(A,G,N,W)(D,F,V,Y)(F,L)(D,E)(H,I,L,Y)(配列番号113)から選択されるアミノ酸配列を含み、配列中、「−」は、そのコンセンサス位置にいかなるアミノ酸残基も存在しないという選択肢を示す、
前記抗体。
[本発明1042]
軽鎖可変領域のCDR3の配列が、コンセンサス配列Q(F,R,Y)(N,S)(N,T,S)(Y,W)P(F,L,P,R)T(配列番号114)から選択されるアミノ酸配列を含み、配列中、「−」は、そのコンセンサス位置にいかなるアミノ酸残基も存在しないという選択肢を示す、本発明1041の抗体。
[本発明1043]
重鎖可変領域のCDR2の配列が、コンセンサス配列I(K,W)(Y,N,Q)D G S(E,N)(K,Q)(配列番号115)から選択されるアミノ酸配列を含み、配列中、「−」は、そのコンセンサス位置にいかなるアミノ酸残基も存在しないという選択肢を示し、軽鎖可変領域のCDR2の配列が、コンセンサス配列(A,D)A S(配列番号116)から選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1042の抗体。
[本発明1044]
重鎖可変領域のCDR1の配列が、コンセンサス配列G F(T,S)(F,L)(S,N)(I,S,H)(Y,H)(配列番号117)から選択されるアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のCDR1の配列が、コンセンサス配列Q(D,G,S)(I,V)(D,S)(R,S)(A,W,Y)(配列番号118)から選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1043の抗体。
[本発明1045]
ヒトCD27に結合し、かつ
以下から成る群から選択される重鎖可変領域および軽鎖可変領域のCDR1、CDR2、およびCDR3の配列を含む、
単離されたモノクローナル抗体:
(i)コンセンサス配列G F(T,S)(F,L)(S,N)(I,S,H)(Y,H)(配列番号117)から選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域のCDR1、
(ii)コンセンサス配列I(K,W)(Y,N,Q)D G S(E,N)(K,Q)(配列番号115)から選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域のCDR2、
(iii)コンセンサス配列R(G,E,D)(S,L,G,−)(G,L,T,W,−)(N,A,T,H,−)(V,T,−)(M,P,−)(G,V,−)(R,−)(G,M,−)(D,H,L,T,W)(A,G,N,W)(D,F,V,Y)(F,L)(D,E)(H,I,L,Y)(配列番号113)から選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域のCDR3、
(iv)コンセンサス配列Q(D,G,S)(I,V)(D,S)(R,S)(A,W,Y)(配列番号118)から選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域のCDR1、
(v)コンセンサス配列(A,D)A S(配列番号116)から選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域のCDR2、
(vi)コンセンサス配列Q(F,R,Y)(N,S)(N,T,S)(Y,W)P(F,L,P,R)T(配列番号114)から選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域のCDR3、
配列中、「−」は、そのコンセンサス位置にいかなるアミノ酸残基も存在しないという選択肢を示す。
[本発明1046]
ヒトCD27に結合し、かつ
CDR1、CDR2、およびCDR3の配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、
単離されたモノクローナル抗体であって、
(a)該重鎖可変領域のCDR3の配列が、配列番号10、28、40、52、64、76、88、106、およびそれらの保存的アミノ酸配列改変体から成る群から選択されるアミノ酸配列を含み、
(b)該軽鎖可変領域のCDR3の配列が、配列番号16、22、34、46、58、70、82、94、100、112、およびそれらの保存的アミノ酸配列改変体から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む、
前記抗体。
[本発明1047]
重鎖可変領域のCDR2の配列が、配列番号9、27、39、51、63、75、87、105、およびそれらの保存的アミノ酸配列改変体から成る群から選択されるアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のCDR2の配列が、配列番号15、21、33、45、57、69、81、93、99、111、およびそれらの保存的アミノ酸配列改変体から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1046の抗体。
[本発明1048]
重鎖可変領域のCDR1の配列が、配列番号8、26、38、50、62、74、86、104、およびそれらの保存的アミノ酸配列改変体から成る群から選択されるアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のCDR1の配列が、配列番号14、20、32、44、56、68、80、92、98、110、およびそれらの保存的アミノ酸配列改変体から成る群から選択される、本発明1047の抗体。
[本発明1049]
ヒトCD27に結合し、かつ以下を含む、単離されたモノクローナル抗体:
(i)配列番号38を含む重鎖可変領域のCDR1、
配列番号39を含む重鎖可変領域のCDR2、
配列番号40を含む重鎖可変領域のCDR3、
配列番号44を含む軽鎖可変領域のCDR1、
配列番号45を含む軽鎖可変領域のCDR2、および
配列番号46を含む軽鎖可変領域のCDR3、
(ii)配列番号50を含む重鎖可変領域のCDR1、
配列番号51を含む重鎖可変領域のCDR2、
配列番号52を含む重鎖可変領域のCDR3、
配列番号56を含む軽鎖可変領域のCDR1、
配列番号57を含む軽鎖可変領域のCDR2、および
配列番号58を含む軽鎖可変領域のCDR3、
(iii)配列番号104を含む重鎖可変領域のCDR1、
配列番号105を含む重鎖可変領域のCDR2、
配列番号106を含む重鎖可変領域のCDR3、
配列番号110を含む軽鎖可変領域のCDR1、
配列番号111を含む軽鎖可変領域のCDR2、および
配列番号112を含む軽鎖可変領域のCDR3、
(iv)配列番号86を含む重鎖可変領域のCDR1、
配列番号87を含む重鎖可変領域のCDR2、
配列番号88を含む重鎖可変領域のCDR3、
配列番号92もしくは98を含む軽鎖可変領域のCDR1、
配列番号93もしくは99を含む軽鎖可変領域のCDR2、および
配列番号94もしくは100を含む軽鎖可変領域のCDR3、
(v)配列番号26を含む重鎖可変領域のCDR1、
配列番号27を含む重鎖可変領域のCDR2、
配列番号28を含む重鎖可変領域のCDR3、
配列番号32を含む軽鎖可変領域のCDR1、
配列番号33を含む軽鎖可変領域のCDR2、および
配列番号34を含む軽鎖可変領域のCDR3、
(vi)配列番号74を含む重鎖可変領域のCDR1、
配列番号75を含む重鎖可変領域のCDR2、
配列番号76を含む重鎖可変領域のCDR3、
配列番号80を含む軽鎖可変領域のCDR1、
配列番号81を含む軽鎖可変領域のCDR2、および
配列番号82を含む軽鎖可変領域のCDR3、
(vii)配列番号8を含む重鎖可変領域のCDR1、
配列番号9を含む重鎖可変領域のCDR2、
配列番号10を含む重鎖可変領域のCDR3、
配列番号14もしくは20を含む軽鎖可変領域のCDR1、
配列番号15もしくは21を含む軽鎖可変領域のCDR2、および
配列番号16もしくは22を含む軽鎖可変領域のCDR3、または
(viii)配列番号62を含む重鎖可変領域のCDR1、
配列番号63を含む重鎖可変領域のCDR2、
配列番号64を含む重鎖可変領域のCDR3、
配列番号68を含む軽鎖可変領域のCDR1、
配列番号69を含む軽鎖可変領域のCDR2、および
配列番号70を含む軽鎖可変領域のCDR3。
[本発明1050]
ヒトCD27に結合し、かつ
配列番号6、7、24、25、36、37、48、49、60、61、72、73、84、85、102、および103から成る群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、
単離されたモノクローナル抗体。
[本発明1051]
ヒトCD27に結合し、かつ
配列番号12、13、18、19、30、31、42、43、54、55、66、67、78、79、90、91、96、97、108、および109から成る群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、
単離されたモノクローナル抗体。
[本発明1052]
ヒトCD27に結合し、かつ
以下から成る群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、
単離されたモノクローナル抗体:
(a)それぞれ、配列番号37および43、
(b)それぞれ、配列番号49および55、
(c)それぞれ、配列番号103および109、
(d)それぞれ、配列番号85および91、
(e)それぞれ、配列番号85および97、
(f)それぞれ、配列番号25および31、
(g)それぞれ、配列番号73および79、
(h)それぞれ、配列番号7および13、
(i)それぞれ、配列番号7および19、ならびに
(j)それぞれ、配列番号61および67。
[本発明1053]
ヒトCD27に結合し、かつ以下を含む、単離されたモノクローナル抗体:
(a)配列番号37もしくはその保存的アミノ酸置換体を含む、重鎖可変領域、および配列番号43もしくはその保存的アミノ酸置換体を含む、軽鎖可変領域、
(b)配列番号49もしくはその保存的アミノ酸置換体を含む、重鎖可変領域、および配列番号55もしくはその保存的アミノ酸置換体を含む、軽鎖可変領域、
(c)配列番号103もしくはその保存的アミノ酸置換体を含む、重鎖可変領域、および配列番号109もしくはその保存的アミノ酸置換体を含む、軽鎖可変領域、
(d)配列番号85もしくはその保存的アミノ酸置換体を含む、重鎖可変領域、および配列番号91もしくはその保存的アミノ酸置換体を含む、軽鎖可変領域、
(e)配列番号85もしくはその保存的アミノ酸置換体を含む、重鎖可変領域、および配列番号97もしくはその保存的アミノ酸置換体を含む、軽鎖可変領域、
(f)配列番号25もしくはその保存的アミノ酸置換体を含む、重鎖可変領域、および配列番号31もしくはその保存的アミノ酸置換体を含む、軽鎖可変領域、
(g)配列番号73もしくはその保存的アミノ酸置換体を含む、重鎖可変領域、および配列番号79もしくはその保存的アミノ酸置換体を含む、軽鎖可変領域、
(h)配列番号7もしくはその保存的アミノ酸置換体を含む、重鎖可変領域、および配列番号13もしくはその保存的アミノ酸置換体を含む、軽鎖可変領域、
(i)配列番号7もしくはその保存的アミノ酸置換体を含む、重鎖可変領域、および配列番号19もしくはその保存的アミノ酸置換体を含む、軽鎖可変領域、または
(j)配列番号61もしくはその保存的アミノ酸置換体を含む、重鎖可変領域、および配列番号67もしくはその保存的アミノ酸置換体を含む、軽鎖可変領域。
[本発明1054]
ヒトCD27への結合について本発明1052の抗体と競合する、単離された抗体。
[本発明1055]
本発明1052の抗体によって結合されるエピトープ
に結合する、単離された抗体。
[本発明1056]
ヒト抗体またはヒト化抗体である、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1057]
ヒトCD27に結合し、かつ
以下を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗体と、結合について競合する、
単離された抗体:
(a)それぞれ、配列番号37および43、
(b)それぞれ、配列番号49および55、
(c)それぞれ、配列番号103および109、
(d)それぞれ、配列番号85および91、
(e)それぞれ、配列番号85および97、
(f)それぞれ、配列番号25および31、
(g)それぞれ、配列番号73および79、
(h)それぞれ、配列番号7および13、
(i)それぞれ、配列番号7および19、または
(j)それぞれ、配列番号61および67。
[本発明1058]
以下を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗体によって結合されるヒトCD27上のエピトープ
に結合する、単離された抗体:
(a)それぞれ、配列番号37および43、
(b)それぞれ、配列番号49および55、
(c)それぞれ、配列番号103および109、
(d)それぞれ、配列番号85および91、
(e)それぞれ、配列番号85および97、
(f)それぞれ、配列番号25および31、
(g)それぞれ、配列番号73および79、
(h)それぞれ、配列番号7および13、
(i)それぞれ、配列番号7および19、または
(j)それぞれ、配列番号61および67。
[本発明1059]
ヒトCD27に結合し、かつ
(a)それぞれ、配列番号5および11、
(b)それぞれ、配列番号5および17、
(c)それぞれ、配列番号23および29、
(d)それぞれ、配列番号35および41、
(e)それぞれ、配列番号47および53、
(f)それぞれ、配列番号59および65、
(g)それぞれ、配列番号71および77、
(h)配列番号83および89、
(i)配列番号83および95、ならびに
(j)それぞれ、配列番号101および107
から成る群から選択される核酸配列、または
(a)〜(j)の核酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有する核酸配列
によってコードされる重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、
単離されたモノクローナル抗体。
[本発明1060]
本発明1050または1051のヒトCD27に結合する抗体の軽鎖、重鎖、または軽鎖および重鎖双方の可変領域をコードするヌクレオチド配列を含む、発現ベクター。
[本発明1061]
本発明1060の発現ベクターで形質転換された細胞。
[本発明1062]
IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgAsec、IgD、およびIgE抗体から成る群から選択される、本発明1001〜1010または本発明1016〜1059のいずれかの抗体。
[本発明1063]
ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体である、本発明1001〜1010または本発明1016〜1059のいずれかの抗体。
[本発明1064]
本発明1001〜1059のいずれかの抗体または二重特異性分子と、担体とを含む、組成物。
[本発明1065]
アジュバントをさらに含む、本発明1064の組成物。
[本発明1066]
免疫賦活剤をさらに含む、本発明1064または1065の組成物。
[本発明1067]
免疫賦活剤が、CD40リガンド、FLT3リガンド、サイトカイン、コロニー刺激因子、抗CTLA−4抗体、LPS(エンドトキシン)、ssRNA、dsRNA、カルメット−ゲラン桿菌(BCG)、塩酸レバミソール、静注用免疫グロブリン、およびトール様受容体(TLR)作動薬から成る群から選択される、本発明1066の組成物。
[本発明1068]
トール様受容体作動薬が、TLR3作動薬、TLR4作動薬、TLR5作動薬、TLR7作動薬、TLR8作動薬、およびTLR9作動薬から成る群から選択される、本発明1067の組成物。
[本発明1069]
免疫抑制剤をさらに含む、本発明1064の組成物。
[本発明1070]
別の抗体をさらに含む、本発明1064の組成物。
[本発明1071]
抗原をさらに含む、本発明1064の組成物。
[本発明1072]
抗原が病原体の成分を含む、本発明1071の組成物。
[本発明1073]
抗原が、腫瘍抗原、アレルゲン、または自己抗原を含む、本発明1071の組成物。
[本発明1074]
抗原が腫瘍抗原を含む、本発明1071の組成物。
[本発明1075]
腫瘍抗原が、βhCG、gp100またはPmel17、HER2/neu、WT1、メソテリン、CEA、gp100、MART1、TRP−2、melan−A、NY−ESO−1、NY−BR−1、NY−CO−58、MN(gp250)、イディオタイプ、MAGE−1、MAGE−3、MAGE−A3、チロシナーゼ、テロメラーゼ、SSX2抗原、MUC−1抗原、および生殖細胞由来の腫瘍抗原から成る群から選択される、本発明1074の組成物。
[本発明1076]
抗原に対する免疫応答を誘発または増強するのに有効な量の前記本発明のいずれかの抗体、組成物、または二重特異性分子を対象に投与することを含む、対象における抗原に対する免疫応答を誘発または増強するための方法。
[本発明1077]
抗体が、細胞上のCD27へのCD70の結合を阻害する、本発明1077の方法。
[本発明1078]
抗体が配列番号37および/または43を含む、本発明1077の方法。
[本発明1079]
抗体が、細胞上のCD27へのCD70の結合を阻害しない、本発明1076の方法。
[本発明1080]
抗体が配列番号7、13、および/または19を含む、本発明1079の方法。
[本発明1081]
抗体が完全長抗体である、本発明1076〜1080のいずれかの方法。
[本発明1082]
CD27発現細胞と、CD27発現細胞の増殖を阻害するのに有効な量の前記本発明のいずれかの抗体または組成物とを接触させることを含む、CD27発現細胞の増殖を阻害する方法。
[本発明1083]
細胞を、エフェクター細胞の存在下、標的細胞の抗体依存性細胞介在性細胞傷害性(ADCC)を誘発するのに十分な条件下で抗体と接触させる、本発明1082の方法。
[本発明1084]
抗体が、10μg/mLの濃度で、CD27発現細胞のADCC媒介性特異的溶解を少なくとも約40%誘発し、かつ配列番号61、67、85、91、97、37、および/または43を含む、本発明1083の方法。
[本発明1085]
細胞を、該細胞のCDCを誘発するのに十分な条件下で抗体と接触させる、本発明1082の方法。
[本発明1086]
抗体が、10μg/mLの濃度で、CD27発現細胞のCDCを少なくとも約40%誘発し、かつ配列番号7、13、19、49、55、103、および/または109を含む、本発明1085の方法。
[本発明1087]
抗体が、ヒトCD27に結合し、かつ細胞上のCD27へのCD70の結合を遮断または防止する、本発明1082の方法。
[本発明1088]
抗体が配列番号37、43、7、13、19、103、および/または109を含む、本発明1087の方法。
[本発明1089]
抗体が、ヒトCD27に結合し、かつ細胞上のCD27へのCD70の結合を遮断または防止しない、本発明1082の方法。
[本発明1090]
抗体が配列番号61、67、85、91、97、7、13、および/または19を含む、本発明1089の方法。
[本発明1091]
抗体が配列番号37、43、7、13、および/または19を含む、本発明1082の方法。
[本発明1092]
抗体が完全長抗体である、本発明1082〜1091のいずれかの方法。
[本発明1093]
抗体が、Fc受容体に対する第2の結合特異性を備える、本発明1082〜1091のいずれかの方法。
[本発明1094]
細胞が腫瘍細胞である、本発明1082〜1091のいずれかの方法。
[本発明1095]
障害が、白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、バーキットリンパ腫および辺縁帯B細胞リンパ腫、真性多血症リンパ腫(Polycythemia vera Lymphoma)、ホジキン病、非ホジキン病、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、固形腫瘍、肉腫、および癌腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫(endotheliosarcoma)、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫(lymphangioendotheliosarcoma)、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸肉腫(colon sarcoma)、結腸直腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、ヘパトーマ、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起細胞腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、上咽頭癌、食道癌、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、骨癌、脳および中枢神経系(CNS)癌、子宮頸癌、絨毛癌、結腸直腸癌、結合組織癌、消化器系の癌、子宮体癌、食道癌、眼癌、頭頸部癌、胃癌、上皮内腫瘍、腎臓癌、喉頭癌、肝癌、肺癌(小細胞、大細胞)、黒色腫、神経芽細胞腫、口腔癌(例えば、口唇、舌、口、および咽頭)、卵巣癌、膵癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、直腸癌、呼吸器系の癌、肉腫、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、ならびに泌尿器系の癌から成る群から選択される癌である、本発明1082の方法。
[本発明1096]
障害が、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、バーキットリンパ腫、および辺縁帯B細胞リンパ腫から成る群から選択される癌である、本発明1082の方法。
[本発明1097]
障害が、細菌、真菌、ウイルス、および寄生虫感染性の疾患から成る障害の群から選択される、本発明1082の方法。
[本発明1098]
前記本発明のいずれかの抗体、二重特異性分子、または組成物を対象に投与することによる、障害を有する対象における細胞上のCD27へのCD70の結合を阻害する方法。
[本発明1099]
前記本発明のいずれかの抗体、二重特異性分子、または組成物を対象に投与することによる、障害を有する個人におけるT細胞応答を下方制御する方法。
[本発明1100]
配列番号37、43、49、55、103、および/または109を含む抗体が対象に投与される、本発明1098の方法。
[本発明1101]
抗体が配列番号37および/または43を含む、本発明1100の方法。
[本発明1102]
抗体がFab断片である、本発明1098〜1101のいずれかの方法。
[本発明1103]
抗体が変異Fc領域を含む、本発明1098〜1101のいずれかの方法。
[本発明1104]
障害が、移植片拒絶反応、アレルギー、および自己免疫疾患から成る群から選択される、本発明1098〜1101のいずれかの方法。
[本発明1105]
自己免疫疾患が、多発性硬化症、関節リウマチ、1型糖尿病、乾癬、クローン病および潰瘍性大腸炎等の他の炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス(SLE)、自己免疫性脳脊髄炎、重症筋無力症(MG)、橋本甲状腺炎、グッドパスチャー症候群、天疱瘡、グレーブス病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少性紫斑病、抗コラーゲン抗体による強皮症、混合性結合組織疾患、多発性筋炎、悪性貧血、特発性アジソン病、自己免疫関連性の不妊、糸球体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、増殖性糸球体腎炎、水疱性類天疱瘡、シェーグレン症候群、乾癬性関節炎、インスリン抵抗性、自己免疫性糖尿病、自己免疫性肝炎、自己免疫性血友病、自己免疫性リンパ増殖症候群(ALPS)、自己免疫性肝炎、自己免疫性血友病、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫性ブドウ膜網膜炎、ギラン・バレー症候群、動脈硬化、ならびにアルツハイマー病から成る群から選択される、本発明1104の方法。
[本発明1106]
生物学的試料中のCD27の存在または非存在を検出するための方法であって、
(a)生物学的試料と、検出可能な物質で標識されている本発明1001〜1010または本発明1016〜1059のいずれかの抗体とを接触させることと、
(b)CD27に結合した該抗体を検出し、それによって、該生物学的試料中のCD27の存在または非存在を検出することと
を含む前記方法。
[本発明1107]
i)ヒト抗CD27抗体またはヒト化抗CD27抗体、および
ii)抗原
を対象に投与することによる、該抗原に対する免疫応答をそれを必要とする対象において増強するための方法であって、
該抗CD27抗体が、該抗原とは別々に、かつ該抗原が投与される前に投与される、
前記方法。
[本発明1108]
抗CD27抗体が、抗原の少なくとも2時間前に投与される、本発明1107の方法。
[本発明1109]
抗CD27抗体が、抗原の少なくとも12時間前に投与される、本発明1107の方法。
[本発明1110]
抗CD27抗体が、抗原の少なくとも24時間前に投与される、本発明1107の方法。
[本発明1111]
抗CD27抗体が、抗原の少なくとも48時間前に投与される、本発明1107の方法。
[本発明1112]
抗CD27抗体が、抗原の少なくとも72時間前に投与される、本発明1107の方法。
[本発明1113]
抗CD27抗体が、抗原の少なくとも2時間前〜96時間前に投与される、本発明1107の方法。
[本発明1114]
i)ヒト抗CD27抗体またはヒト化抗CD27抗体、
ii)TLR作動薬、および
iii)任意で、抗原
を対象に同時に、別々に、または連続的に投与することによる、該抗原に対する免疫応答をそれを必要とする対象において増強するための方法。
[本発明1115]
TLR作動薬がTLR3作動薬である、本発明1114の方法。
[本発明1116]
TLR作動薬がポリIC:LCである、本発明1114の方法。
本発明の他の特徴および利点は、以下の発明を実施するための形態および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
本発明は、免疫機能(例えば、ワクチン療法にあるようなT細胞媒介性免疫応答、癌治療におけるNK活性化)の上方制御、細胞増殖(例えば、癌治療において)の阻害、およびT細胞媒介性免疫応答(例えば、自己免疫性治療において)の下方制御を含む、顕著な治療効果と相関する特定の機能的性質を呈する、抗CD27抗体を提供する。これらの機能的特徴としては、例えば、(1)CD27発現細胞への可溶性CD70の結合の、少なくとも約70%、さらには、例えば、少なくとも80%または少なくとも90%の阻害(例えば、完全なまたは部分的な遮断)、(2)1×10−9M以下のKDでのヒトCD27への結合、(3)10μg/mLの濃度での、CD27発現細胞の、少なくとも約40%の補体媒介性細胞傷害性(CDC)の誘発、(4)10μg/mLの濃度での、ADCCによるCD27発現細胞の、少なくとも約40%の特異的溶解(さらには、例えば、少なくとも約50%、少なくとも約60%、または少なくとも約70%の特異的溶解)の誘発、(5)免疫応答、特にTH1応答の誘発または増強、および/または(6)T細胞活性、特に特異的CD8+T細胞の数および/または活性の誘発または増強が挙げられる。他の実施形態において、抗体は、特定の重鎖可変領域および軽鎖可変領域、ならびに/またはCDRの配列を含む。
本発明は、抗体、例えばCD27に結合する完全なヒト抗体(例えば、ヒトCD27)を包含する。CD27に結合する例示的なモノクローナル抗体としては、1F5、1H8、3H12、3A10、2C2、2G9、3H8、および1G5が挙げられる。本発明のモノクローナル抗体は、Kohler and Milstein,Nature 256:495(1975)によって説明される標準的な体細胞ハイブリッド形成手法等の、種々の既知の手法を使用して産生することができる。体細胞ハイブリッド形成手順が好ましいが、基本的に、モノクローナル抗体を産生するための他の手法、例えば、Bリンパ球のウイルス形質転換または癌化、ヒト抗体遺伝子のライブラリーを使用したファージディスプレイ技術も使用することができる。
CD27に対する完全なヒト抗体を生成するために、ヒト免疫グロブリン遺伝子を含むトランスジェニックマウスまたはトランスクロモソーマルマウス(例えば、HCo12マウス、HCo7マウス、またはKMマウス)を、例えば、Lonberg et al.(1994)Nature 368(6474):856−859、Fishwild et al.(1996)Nature Biotechnology 14:845−851、および国際公開公報第98/24884号によって説明されているように、CD27抗原の精製した調製物もしくは富化した調製物、および/またはCD27を発現する細胞で免疫化することができる。本明細書で説明されるように、HuMAbマウスは、免疫原としての組換えCD27タンパク質またはCD27を発現する細胞株のいずれかで免疫化される。代替として、マウスは、ヒトCD27をコードするDNAで免疫化することができる。好ましくは、マウスは、最初の注入時に6〜16週齢である。例えば、組換えCD27抗原の精製した調製物または富化した調製物(5〜50μg)を使用して、HuMAbマウス腹腔内で免疫化することができる。CD27抗原の精製した調製物または富化した調製物を使用した免疫化によって抗体が得られなかった場合は、免疫応答を促進するために、CD27を発現する細胞(例えば、細胞株)でマウスを免疫化することもできる。例示的な細胞株としては、CD27を過剰発現する安定したCHO細胞株およびRaji細胞株が挙げられる。
CD27に対するモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマを生成するために、免疫化マウス由来の脾細胞およびリンパ節細胞を単離して、マウス骨髄腫細胞株等の適切な不死化細胞株に融合することができる。次いで、結果として生じるハイブリドーマを、抗原特異的抗体の産生についてスクリーニングすることができる。例えば、免疫化マウス由来の脾臓リンパ球の単一細胞懸濁物を、50%のPEG(w/v)で、SP2/0−Ag8.653非分泌マウス骨髄腫細胞(ATCC、CRL1580)に融合することができる。細胞は、平底マイクロタイタープレート中で約1×105個を平板培養し、続いて、通常の試薬の他に、10%の胎児クローン血清、5〜10%のOrigenハイブリドーマクローニング因子(IGEN)、および1X HAT(Sigma)を含有する選択培地中で2週間インキュベートすることができる。約2週間後に、細胞は、HATをHTと置換した培地中で培養することができる。次いで、個々のウェルは、ヒト抗CD27モノクローナルIgM抗体およびIgG抗体についてELISAによってスクリーニングするか、またはCD27を発現する細胞、例えばCD27を発現するCHO細胞株の表面への結合について、FLISA(蛍光結合免疫吸着アッセイ)によってスクリーニングすることができる。大規模なハイブリドーマ増殖が起こると、通常10〜14日後に培地を観察することができる。抗体分泌ハイブリドーマを再度平板培養し、再度スクリーニングし、それでもIgGについて陽性であった場合、抗CD27モノクローナル抗体は、限界希釈によって少なくとも2回サブクローン化することができる。次いで、安定したサブクローンをインビトロで培養して、特徴付けのために、組織培養培地中で抗体を生成することができる。
本発明の抗体はまた、当技術分野でよく知られているように、例えば、組換えDNA手法と遺伝子形質移入法との組み合わせを使用して、宿主細胞トランスフェクトーマ中で産生することもできる(Morrison,S.(1985)Science 229:1202)。
抗体は、主に6つの重鎖および軽鎖の相補性決定領域(CDR)の中に位置するアミノ酸残基を通して、標的抗原と相互作用する。このため、CDR内のアミノ酸配列は、CDRの外側の配列よりも個々の抗体間で多様である。CDRの配列は、大部分の抗体−抗原相互作用を担うので、異なる性質を伴う異なる抗体由来のフレームワーク配列上に移植される特異的な自然発生する抗体由来のCDRの配列を含む発現ベクターを構築することによって、特異的な自然発生する抗体の性質を模倣する、組換え抗体を発現することが可能である(例えば、Riechmann,L.et al.,1998,Nature 332:323−327、Jones,P.et al.,1986,Nature 321:522−525、およびQueen,C.et al.,1989,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.86:10029−10033を参照されたい)。そのようなフレームワーク配列は、生殖系列抗体遺伝子配列を含む、公開DNAデータベースから得ることができる。これらの生殖系列配列は、B細胞成熟中にV(D)J連結によって形成される完全に組み立てられた可変遺伝子を含まないので、成熟抗体遺伝子配列とは異なる。生殖細胞遺伝子配列はまた、可変領域全体にわたって、それぞれにおいて高親和性二次レパートリー抗体の配列と均一に異なる。例えば、体細胞変異は、フレームワーク領域のアミノ末端部分では比較的に頻度が少ない。例えば、体細胞変異は、フレームワーク領域1のアミノ末端部分およびフレームワーク領域4のカルボキシ末端部分では比較的に頻度が少ない。さらに、多くの体細胞変異は、抗体の結合性を有意には変化させない。このため、元の抗体に類似する結合特性を有する無傷の組換え抗体を再作成するために、特定の抗体の全DNA配列を得る必要はない(1999年3月12日に出願のPCT/US99/05535号を参照されたい)。一般的に、この目的には、CDR領域に及ぶ部分的な重鎖および軽鎖の配列で十分である。この部分的な配列を使用して、どの生殖系列の可変および連結遺伝子セグメントが組換え抗体可変遺伝子に寄与したのかを決定する。次いで、生殖系列配列を使用して、可変領域の喪失部分を埋める。重鎖および軽鎖のリーダー配列は、タンパク質成熟中に開裂され、最終的な抗体の性質に寄与しない。喪失配列を加えるために、クローン化cDNA配列を、ライゲーションまたはPCR増幅によって合成オリゴヌクレオチドと組み合わせることができる。代替として、全可変領域を、一組の短い重複したオリゴヌクレオチドとして合成し、PCR増幅によって組み合わせて、完全合成の可変領域クローンを作成することができる。この過程は、特定の制限部位の除去もしくは包含、または特定のコドンの最適化等の一定の利点を有する。
(1)CD27発現細胞へのCD70の結合を少なくとも約70%(例えば、10μg/mL抗体濃度で、少なくとも約70%、または少なくとも70%)阻害すること、
(2)10−9M以下の平衡解離定数Kdで、または代替として、10+9M−1以上の平衡会合定数Kaで、ヒトCD27に結合すること、
(3)10μg/mLの濃度で、CD27発現細胞の補体媒介性細胞傷害性(CDC)を少なくとも約30%誘発する(または10μg/mLの濃度で、CD27発現細胞のCDCを少なくとも30%、もしくは少なくとも約40%、もしくは少なくとも40%誘発する)こと、
(4)10μg/mLの濃度で、CD27発現細胞の特異的ADCC媒介性溶解を少なくとも約30%誘発する(または10μg/mLの濃度で、CD27発現細胞の特異的ADCC媒介性溶解を少なくとも30%、もしくは少なくとも約40%、もしくは少なくとも40%誘発する)こと、
(5)異種移植モデルにおけるCD27発現腫瘍細胞の増殖を防止または阻害する(例えば、インビボで0.5mgの腫瘍細胞を腹腔内接種して20日目の重症複合免疫不全症(SCID)マウスにおいて、少なくとも6日目に、腫瘍のサイズが少なくとも約50%低減する)こと、
(6)ワクチンまたは他の抗原と組み合わせた場合に、抗原特異的免疫応答を誘発または増強すること、
(7)特にTH1免疫応答が挙げられるが、これに限定されない、免疫応答を誘発または増強すること、
(8)特に特異的CD8+T細胞の数もしくは機能活性が挙げられるが、これに限定されない、T細胞の活性、またはT細胞の増殖もしくは活性化を誘発または増強すること、および/または
(9)T細胞の増殖または活性化を低減または阻害すること、等である。一実施形態では、本発明の抗体の1つ以上のCDR領域を、既知のフレームワーク領域およびCDRと組換えにより組み合わせて、さらなる組換えにより操作された本発明の抗CD27抗体を作成することができる。重鎖および軽鎖可変フレームワーク領域は、同一であるかまたは異なる抗体配列に由来することができる。抗体配列は、自然発生的な抗体の配列とすることができ、または複数の抗体のコンセンサス配列とすることができる。Kettleborough et al.,Protein Engineering 4:773(1991)、Kolbinger et al.,Protein Engineering 6:971(1993)、およびCarter et al.,国際公開公報第92/22653号を参照されたい。
別の実施形態において、本発明の抗CD27抗体の可変領域配列またはその一部分は、結合(すなわち、未改変抗体と同じエピトープへの)を保持し、したがって、機能的に同等である、構造的に関連する抗CD27抗体を作成するために改変される。抗原結合を除去せずに変化させることができる残基を同定するための方法は、当技術分野においてよく知られている(例えば、Marks et al.(Biotechnology(1992)10(7):779−83(monoclonal antibodies diversification by shuffling light chain variable regions, then heavy chain variable regions with fixed CDR3 sequence changes)、Jespers et al.(1994)Biotechnology 12(9):899−903(selection of human antibodies from phage display repertoires to a single epitope of an antigen)、Sharon et al.(1986)PNAS USA 83(8):2628−31(site−directed mutagenesis of an invariant amino acid residue at the variable−diversity segments junction of an antibody)、Casson et al.(1995)J.Immunol.155(12):5647−54(evolution of loss and change of specificity resulting from random mutagenesis of an antibody heavy chain variable region)を参照されたい)。
(1)抗原に直接非共有結合するアミノ酸残基、
(2)CDR領域に隣接するアミノ酸残基、
(3)別の場合であればCDR領域と相互作用する(例えば、コンピュータモデリングによって判定したときに、CDR領域の約3〜6Åの範囲である)アミノ酸残基、または
(4)VL−VH界面に関与するアミノ酸残基。
(1)CD27発現細胞へのCD70の結合を少なくとも約70%阻害する(例えば、完全にまたは部分的に遮断する)こと、
(2)10−9M以下の平衡解離定数Kdで、または代替として、10+9M−1以上の平衡会合定数Kaで、ヒトCD27に結合すること、
(3)10μg/mLの濃度で、CD27発現細胞の補体媒介性細胞傷害性(CDC)を少なくとも約40%誘発すること、および/または
(4)10μg/mLの濃度で、CD27発現細胞のADCC媒介性特異的溶解を少なくとも約40%誘発すること、等である。
本発明のモノクローナル抗体は、種々の既知の手法を使用して、CD27への結合について特徴付けることができる。一般には、抗体を、最初にELISAによって特徴付ける。簡潔に述べると、マイクロタイタープレートを、精製したPBS中のCD27で被覆し、次いで、PBSで希釈したウシ血清アルブミン(BSA)等の、無関係なタンパク質で遮断することができる。CD27で免疫化したマウス由来の血漿の希釈物を各ウェルに加えて、37℃で1〜2時間インキュベートする。プレートをPBS/Tween20で洗浄し、次いで、37℃で1時間、アルカリホスファターゼにコンジュゲートしたヤギ抗ヒトIgG Fc特異的ポリクローナル試薬とともにインキュベートする。洗浄後、プレートをABTS基質で発色させて、OD405で分析する。好ましくは、最も高い力価を生じるマウスを融合に使用する。
別の実施形態において、本発明の抗体は、例えば細胞毒素、薬物、または放射性同位体等の治療部分に連結させる。細胞毒素とコンジュゲートさせた場合、これらの抗体コンジュゲートを「免疫毒素」と称する。細胞毒素または細胞毒性剤には、細胞に有害な(例えば、死滅させる)任意の薬剤が含まれる。例としては、タキソール、サイトカラシンB、グラミシジンD、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラセンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、1−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、およびピューロマイシン、ならびにその類似体または相同体が挙げられる。治療薬としては、代謝拮抗物質(例えば、メトトレキサート、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、シタラビン、5−フルオロウラシルデカルバジン)、アルキル化剤(例えば、メクロレタミン、チオエパ(thioepa)クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン(BSNU)およびロムスチン(CCNU)、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンC、ならびにcis−ジクロロジアミン白金(II)(DDP)シスプラチン)、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン(以前は、ダウノマイシン)およびドキソルビシン)、抗生物質(例えば、ダクチノマイシン(以前は、アクチノマイシン)、ブレオマイシン、ミトラマイシン、およびアントラマイシン(AMC))、および有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン)が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の抗体は、放射性同位体(例えば、放射性ヨウ素)とコンジュゲートさせて、自己免疫疾患または炎症性疾患等の樹状突起関連の障害、または移植片対宿主疾患を治療するための細胞毒性放射性医薬を生成することができる。
別の実施形態において、本発明は、組成物、例えば、担体(薬学的に許容される担体)とともに調合される、本発明のモノクローナル抗体の1つまたは組み合わせを含有する組成物を提供する。本発明の抗体を含む二重特異性分子を含有する組成物も提供する。一実施形態において、組成物は、複数の(例えば、2つ以上の)本発明の単離された抗体の組み合わせを含む。好ましくは、組成物の抗体のそれぞれは、CD27の、予め選択した異なるエピトープに結合する。
一実施形態において、本発明の抗体、二重特異性分子、および組成物は、種々の疾患および状態を治療および/または予防(例えば、それらに対して免疫化)するために使用することができる。
CD27特異的ヒトモノクローナル抗体の生成
ヒト抗CD27モノクローナル抗体は、HuMAb(登録商標)トランスジェニックマウス(「HuMab」は、Medarex,Inc.,Princeton,New Jerseyの商標である)のHC2/KCo7株を、可溶性ヒトCD27抗原で免疫化することによって生成した。HC2/KCo7 HuMAbマウスを、米国特許第5,770,429号および同第5,545,806号(その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる)で説明されるように作製した。
表面プラズモン共鳴(SPR)によるヒトmAb親和定数および速度定数の決定
実施例1由来の種々のヒト抗CD27抗体の結合親和性および結合反応速度を、製造業者のガイドラインに従って、Biacore(商標)2000SPR計測器(Biacore AB,Uppsala,Sweden)を使用して、Biacore(商標)表面プラズモン共鳴(SPR)分析によって検査した。
CD27に対するヒトmAb結合特性を判定するためのELISAアッセイ
マイクロタイタープレートを、PBS中の可溶性または組換えヒトもしくはマカクCD27で被覆し、次いで、PBS中の5%のウシ血清アルブミンで遮断した。プロテインA精製したヒトmAbおよびアイソタイプ対照を、飽和濃度で加え、37℃でインキュベートした。プレートを、PBS/Tweenで洗浄し、次いで、アルカリホスファターゼとコンジュゲートしたヤギ抗ヒトIgG Fc特異的ポリクローナル試薬とともに37℃でインキュベートした。洗浄後、プレートを、pNPP基質(1mg/mL)で発色させて、マイクロタイタープレートリーダーを使用してOD405−650で分析した。代表的な結合曲線を図2に示す。この結果を使用して、下記表1に示されるように、50%飽和濃度(4パラメータ適合曲線のC値)も推定した。
4A:ELISAによるsCD70の結合の遮断
可溶性CD70(sCD70)のCD27タンパク質への結合に対する実施例1によるヒトmAbの影響を、ELISAによって測定した。マイクロタイタープレートを、1μg/mLの可溶性組換えヒトCD27および1μg/mLのFcキメラ(R&D Systems)で被覆し、次いで、5%のPBAで遮断した。抗CD27抗体([最終]=25μg/mL)を、可溶性ヒト組換えCD70−ビオチン(US Biologicals)([最終]=0.5μg/mL)と事前に混合して、プレートに加えた。CD27捕捉rCD70を、ストレプトアビジン−HRPおよび基質Super BlueTMBで検出した。示される対照とともに結果(遮断割合(%)で示される)を図4に示す。これらの結果は、抗体のいくつか(1F5、1H8、3H12、および1A4を含む)が、sCD70の結合を遮断するか、または少なくとも有意に阻害する性質を有したことを示している。
ヒトリンパ芽球様細胞株への抗ヒトCD27 mAb 1F5の結合と、sCD70の結合の遮断とを、Becton Dickinson FACSCanto IIフローサイトメーターを使用して、フローサイトメトリーによって分析した。図5に示される結果は、1F5が種々の細胞株と効果的に結合して、sCD70の結合を、競合的に阻害することを示す。
ヒトCD27を発現する細胞へのヒトmAbの結合
抗CD27ヒトmAbがヒトCD27を発現する細胞上でそれらの表面でCD27に結合する能力を、以下のようにフローサイトメトリーによって調査した。
ELISAによって判定されるヒトmAbの交差遮断/競合
マイクロタイタープレートを、組換えヒトCD27−Fcキメラ融合タンパク質で被覆し、次いで、PBS中の5%のBSAで遮断した。非コンジュゲートヒトmAb(20μg/mL)を西洋わさびペルオキシダーゼで標識した二次抗体(0.5μg/mL)と混合し、次いで、プレートに加えて、37℃でインキュベートした。プレートをPBS/Tweenで洗浄し、TMB基質で発色させて、マイクロタイタープレートリーダーを使用してOD450で分析した。図8〜10に示される結果は、第1のヒトmAb組(mAb 1F5、1H8、および3H12を含む)が相互に交差競合したことを示し(図8を参照されたい)、さらなるヒトmAb組(mAb 2C2、3H8、1G5、および2G9を含む)も相互に交差競合したことを示し(図9を参照されたい)、また、ヒトmAb 3A10は、固有のエピトープに結合するが、mAb 1F5、1H8、および3H12がCD27への3A10の結合を部分的に交差遮断することが可能であるので、これらの抗体の結合部位とは異なる部位であるが、可能性としてその近くに結合し得ることを示している(図10を参照されたい)。
補体依存性細胞介在性細胞傷害性(CDCCまたはCDC)
標的細胞(リンパ腫Raji細胞)を、150μLの最終体積で、抗CD27抗体およびウサギ補体(1:15の最終希釈割合)の存在下で、37℃、5%のCO2で1〜2時間(AIM−V培地中で)培養した。同様に、漏出シグナル(標的のみ)および最大シグナル(4%の最終濃度に対して12%のLysol(商標)洗浄剤を伴う標的)を伴う適切な対照も含めた。細胞を、1×106個/mLに調整し、(50,000個/ウェルの細胞を得るように)50μLを各ウェルに加えた。次いで、ウェルを再懸濁し、100μLの細胞懸濁液を不透明な白色のプレートに移した。これらのウェルのそれぞれに対して、100μLのPromega CellTiter Glo試薬を加え、プレートを室温で2分間混合した。プレートを、10分間インキュベートして、発光シグナルを安定させた。発光を、Perkin Elmer Victor X4プレートリーダー上で記録した。細胞傷害性を、次式で判定した。(100−((試料−最大)/(漏出−最大)))×100。結果(溶解%で示す)を図11に示す。この結果から、数多くの抗CD27抗体がかなりのCDCC活性を示したことが分かる。
抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性(ADCC)
標的細胞(リンパ腫Raji細胞)を洗浄して、BATDA試薬(Perkin Elmer)を充填した。次いで、充填された細胞を、再度洗浄し、培養培地(RPMI+10%のFBS)中で2×105個/mLに再懸濁した。エフェクター細胞を、エフェクターと標的との所望の比率(100:1〜50:1)を得るように、培養培地中で適切な濃度に調製および調整した。丸底プレートにおいて、150μLの最終体積で、標的細胞、エフェクター細胞、および抗体を加えた。漏出シグナル(標的のみ)、自発的溶解シグナル(標的+エフェクター)、および最大溶解シグナル(4%の最終濃度に対して12%の標的+Lysol(商標)洗浄剤を伴う標的)を含む、適切な対照を使用した。細胞を、プレート中でペレット化して、37℃、5%CO2で2時間インキュベートした。インキュベーションに続いて、ウェルから20μLの上清を、不透明な白色のプレートに移した。これらのウェルのそれぞれに対して、200μLのEuropium溶液(Perkin Elmer)を加え、プレートを15分間混合した。時間分解蛍光を、Perkin Elmer Victor X4プレートリーダー上で記録した。特異的細胞傷害性を、次式を使用して判定した。(実験−自発的溶解)/(最大溶解−自発的溶解)×100。結果(溶解割合で示す)を図13に示す。この結果から、数多くの抗CD27抗体がかなりのADCC活性を示したことが分かる。
抗体の配列決定
実施例1において前述したように、特異的ヒトmAb IgGを産生するハイブリドーマ由来のヒトmAbをプロテインAカラムクロマトグラフィによって精製し、特に関心の抗体のパネル(ヒトmAb)を単離した。ヒトmAb 4B7、3H12、1F5、2C2、2G9、1H8、3H12、3G1(1B10)4A2、3A10、2G11、4H11、2H3、4A7、3H8、および1G5のVHおよびVLコード領域を、対応するハイブリドーマ由来のRNAを使用して同定した。RNAをcDNAに逆転写し、Vコード領域をPCRによって増幅し、PCR産物を配列決定した。以下は、ヒトmAbのVHおよびVL領域の核酸配列およびアミノ酸配列である(アミノ酸配列の場合、相補性決定領域(CDR)に下線を引いている)。
VH核酸配列(配列番号5)
VHアミノ酸配列(配列番号6)(下線付きイタリック体のシグナルペプチドを含む):
シグナルペプチドを除くVH「成熟」アミノ酸配列(配列番号7):
VL核酸配列(配列番号11)
VLアミノ酸配列(配列番号12)(下線付きイタリック体のシグナルペプチドを含む):
シグナルペプチドを除くVLアミノ酸配列(配列番号13):
以下のようにさらなる軽鎖が活性であることも分かった(ただし、上述の実施例では、上述の軽鎖(3H8−1B11 VK#2)だけを使用した):
VL核酸配列(配列番号17)
VLアミノ酸配列(配列番号18)(下線付きイタリック体のシグナルペプチドを含む):
シグナルペプチドを除くVLアミノ酸配列(配列番号19):
VH核酸配列(配列番号23)
VHアミノ酸配列(配列番号24)(下線付きイタリック体のシグナルペプチドを含む):
シグナルペプチドを除くVHアミノ酸配列(配列番号25):
VL核酸配列(配列番号29)
VLアミノ酸配列(配列番号30)(下線付きイタリック体のシグナルペプチドを含む):
シグナルペプチドを除くVLアミノ酸配列(配列番号31):
VH核酸配列(配列番号35)
VHアミノ酸配列(配列番号36)(下線付きイタリック体のシグナルペプチドを含む):
シグナルペプチドを除くVHアミノ酸配列(配列番号37):
VL核酸配列(配列番号41)
VLアミノ酸配列(配列番号42)(下線付きイタリック体のシグナルペプチドを含む):
シグナルペプチドを除くVLアミノ酸配列(配列番号43):
VH核酸配列(配列番号47)
VHアミノ酸配列(配列番号48)(下線付きイタリック体のシグナルペプチドを含む):
シグナルペプチドを除くVHアミノ酸配列(配列番号49):
VL核酸配列(配列番号53)
VLアミノ酸配列(配列番号54)(下線付きイタリック体のシグナルペプチドを含む):
シグナルペプチドを除くVLアミノ酸配列(配列番号55):
VH核酸配列(配列番号59)
VHアミノ酸配列(配列番号60)(下線付きイタリック体のシグナルペプチドを含む):
シグナルペプチドを除くVHアミノ酸配列(配列番号61):
VL核酸配列(配列番号65)
VLアミノ酸配列(配列番号66)(下線付きイタリック体のシグナルペプチドを含む):
シグナルペプチドを除くVLアミノ酸配列(配列番号67):
VH核酸配列(配列番号71)
VHアミノ酸配列(配列番号72)(下線付きイタリック体のシグナルペプチドを含む):
VHアミノ酸配列(配列番号73)シグナルペプチドを除く:
VL核酸配列(配列番号77)
VLアミノ酸配列(配列番号78)(下線付きイタリック体のシグナルペプチドを含む):
シグナルペプチドを除くVLアミノ酸配列(配列番号79):
VH核酸配列(配列番号83)
VHアミノ酸配列(配列番号84)(下線付きイタリック体のシグナルペプチドを含む):
シグナルペプチドを除くVHアミノ酸配列(配列番号85):
VL核酸配列(配列番号89)
VLアミノ酸配列(配列番号90)(下線付きイタリック体のシグナルペプチドを含む):
VLアミノ酸配列(配列番号91)シグナルペプチドを除く:
以下のようにさらなる軽鎖が活性であることも分かった(ただし、上述の実施例では、上述の軽鎖(3H8−1B11 VK#1)だけを使用した):
VL核酸配列(配列番号95)
VLアミノ酸配列(配列番号96)(下線付きイタリック体のシグナルペプチドを含む):
シグナルペプチドを除くVLアミノ酸配列(配列番号97):
VH核酸配列(配列番号101)
VHアミノ酸配列(配列番号102)(下線付きイタリック体のシグナルペプチドを含む):
VHアミノ酸配列(配列番号103)シグナルペプチドを除く:
VL核酸配列(配列番号107)
VLアミノ酸配列(配列番号108)(下線付きイタリック体のシグナルペプチドを含む):
シグナルペプチドを除くVLアミノ酸配列(配列番号109):
アラインメントを図15および図16に示す。
非ヒト霊長類のインビボ研究
非ヒト霊長類における抗ヒトCD27mAb 1F5の耐容性を評価するために、3匹のカニクイザルを1、3、または10mg/kgの1F5の単回静脈内投薬で処置した。動物を29日にわたって観察した。総リンパ球(側方散乱および前方散乱サイズに基づく)、記憶B細胞(CD20+およびCD95ブライト)、および単球(側方散乱および前方散乱サイズに基づく)を、抗ヒトIgG抗体(太字線)で染色して、未染色の対照(陰影のあるヒストグラム)と比較した。結果を図17に示す。これらの結果は、1F5 mAbが、試験期間全体にわたって、CD27を発現することが分かっている循環リンパ球の表面に結合したことを示している。CD27を発現しない細胞である単球は、1F5を結合させなかった。
抗CD27mAbは、抗原特異的CD8+T細胞の増殖および活性化を増強した
マウス末梢血液細胞および脾細胞の五量体染色
ヒトCD27トランスジェニックマウス(huCD27−Tg)に、5mgのニワトリオバルブミンおよび実施例1のように生成したヒトCD27(CD27ヒトmAb)を認識する完全ヒト抗体のパネルを注射した。ラット抗マウスCD27クローンAT124および無関係なヒトIgG1を、それぞれ、陽性対照および陰性対照として含めた。各抗体(250μg)を、0日目にオバルブミンと共注射し、さらに1日目に250μgの抗体を単独で注射した。末梢血液および脾臓細胞を、7日目に採取した。脾細胞(1×106個)または全血(100μL)を、染色に使用した。Fc受容体の遮断後に、細胞を、室温で30分間、10μLのH−2Kb/SIINFEKL、オバルブミン(Beckman Coulter)由来のペプチドT細胞エピトープと複合体化したマウスMHCの四量体複合体もしくは類似する五量体複合体(ProImmune)、抗CD8(eBioscience)、および抗huCD27mAbもしくは抗msCD27mAb(BD Biosciences)で染色した。次いで、細胞を、RBC溶解し、洗浄し、固定して、フローサイトメーターLSR(BD Biosciences)で少なくとも100,000イベントを得た。CD8+またはCD27+のゲートした集団中の四量体または五量体陽性細胞の画分を判定した。結果を図19および図21に示す。これらの結果から、抗CD27抗体が免疫応答を有意に増強したことが分かる。
ELISPOTアッセイ
上述の実施例8の五量体染色にて調製したもの由来の脾細胞(2.5×105個および0.5×105個)を、RBC溶解の後に、3つ一組のウェルで抗IFNγモノクローナル抗体(mAb)を被覆したプレートに配置した。SIINFEKLペプチドを、2μg/mLの最終濃度で加えた。バックグラウンド対照を、ペプチドの非存在下で、3つ一組の各試料について準備した。刺激を、組織培養恒温器中で、37℃で一晩維持した。製造業者のプロトコルに従って、ELISPOTキット(BD Biosciences)を使用して、ELISPOT検出を行った。IFNγ−スポット数を数えた。結果を図20および図21に示す。これらの結果から、抗CD27 mAbがT細胞活性を有意に増強したことがわかる。
抗CD27mAbは、ワクチン抗原に対するT細胞応答を増強する
HuCD27トランスジェニックマウスを、種々の用量(25、50、100、200、または400μg)で、抗CD27ヒトmAb 1F5(腹腔内)と組み合わせて、オバルブミン(OVA)に融合させた抗マウスDEC−205 IgG抗体(α−mDEC−205−OVAと称する)を含む、5μgのAPC標的ワクチンで(皮下)免疫化した。1週間後、それぞれ、実施例8および実施例9で概ね説明されている手順によって、四量体染色によるOVA SIINFEKLペプチド(OVAペプチド257〜264)、およびINF−γELISPOTに対するCD8+T細胞の反応性(全CD8+の四量体陽性の割合(%)で示す)について分析した。結果を図22A〜Cに示すが、図22Aは、使用したプロトコルを示し、図22Bは、四量体染色実験の結果を示し、図22Cは、INF−γELISPOT実験の結果を示す。これらの結果は、共投与したヒトmAb 1F5が、投与されたワクチン成分に対するT細胞応答を有意に増強したことを示す。
ワクチン(抗DEC205−OVA)へのT細胞応答に対する、抗CD27mAb(1F5)およびTLR作動薬(ポリIC)の相乗効果
3日前に、抗CD27mAb 1F5(50μg)をhuCD27−Tg(トランスジェニック)マウスおよび野生型(WT)マウス同腹子に腹腔内注射し、次いで、0日目に、抗mDec205−OVA(5μg)+ポリIC(0、25、50、または100μg)を4つの足から皮下注射した。脾臓を、7日目に採集し、四量体染色、IFNγ−ELISPOT、およびIFNγ−ICSによって評価した。1群あたり3匹のマウス由来のゲートしたCD8T細胞の中の陽性IFNγ−ICSの平均±標準偏差を計算し、代表的なドットプロットのパネルを収集した。図23A〜Dに示される結果は、抗CD27ヒトmAbが、TLR3作動薬ポリICと相乗的に作用して、投与されたワクチンの成分に対するT細胞応答を増強したことを示している。
TLR作動薬の非存在または存在における、Dec205標的ワクチン前の抗CD27mAbの投与
図28で示されるようにワクチンに関連して、種々の日数に抗CD27mAb(50μg)をhuCD27−Tgマウスおよび野生型(WT)同腹子に腹腔内注射し、そして0日目に、抗mDec205−OVA(5μg)をTLR作動薬ポリIC−LC(20μg)とともに、またはそれを含めずに4つの足から皮下注射した。脾臓を、7日目に採集し、四量体染色およびIFNγ−ELISPOTによって評価した。ゲートしたCD8T細胞の中の四量体染色の代表パネルを図24および図25に示す。IFNγ−ELISPOTは、類似したパターンを示した。
TCR活性化と組み合わせた抗CD27mAbは、ヒトCD27トランスジェニックマウス由来のT細胞を活性化する
1F5 mAbのT細胞活性化能力を評価するために、T細胞を、ビーズによる負の選択によってhCD27−Tgマウスの脾臓から精製した。細胞は、CFSEで標識し、3日間、0.2μg/mLの抗CD27ヒトmAb 1F5またはアイソタイプ対照とともにインキュベートした。使用前に、架橋抗ヒトIgGをエンドトキシン除去カラムに通過させた。CD8およびCD4T細胞の中のIFNγ−ICおよびCSFE希釈を、図26および図27に示す。TNFa−ICは、IFNgと同じパターンを示した。図26および図27に示されるように、TCR活性化と組み合わせた場合に、1F5 mAbは、インビトロでの増殖およびT細胞からのサイトカイン産生を誘発する。データは、抗ヒトIgGによる架橋および抗CD3mAbによるT細胞受容体の活性化が、どちらも1F5誘発増殖およびサイトカイン産生に必要であったことを示している。
抗CD27mAbは、MO4メラノーマチャレンジモデルにおけるワクチンの有効性を増強する
インビボでの抗腫瘍活性を評価するために、0日目に、0.3×105個のMO4細胞を、huCD27−TgおよびWT対照(1群あたり8匹のマウス)に皮下接種した。5日目および12日目に、抗CD27mAb 1F5(50μg)を、これらのマウスに腹腔内注射した。8日目および15日目に、CD27 HuMab(50μg)をさらに投与し、抗mDec205−OVA(5μg)を接種した。腫瘍成長を、週2回カリパスで測定した。結果を図24に示す。
1F5は、BCL1 Bリンパ腫の同系トランスジェニックマウスの腫瘍チャレンジモデルにおいて、強力な抗腫瘍活性を呈する
インビボでの1F5の抗腫瘍活性を評価するために、群あたり9〜10のhCD27トランスジェニックマウス(Balb/cバックグラウンド)を、0日目に、静脈内投与した107個のBCL1 Bリンパ腫細胞でチャレンジした。次いで、動物を、示されるように、5用量の抗ヒトCD27mAb 1F5で処置した。図29Aおよび29Bに示されるように、用量に依存する様式で、腫瘍チャレンジしたマウスの生存を有意に延長した。
Raji異種移植片SCIDマウスモデルにおける腫瘍の殺傷
CB.17 SCIDマウス(Taconicから購入)を、病原体を含まないマウス施設で維持した。リンパ腫Raji細胞(1×105個)を、SCIDマウス(1群あたり4匹のマウス)に皮下注射した。6日目に、これらのマウスをCD27ヒトmAbsで処置し、3週間にわたって投与1回あたり0.5mgで週2回投与した。腫瘍の成長を、週3回カリパスで測定した。腫瘍の成長およびカプラン−マイヤー分析の結果を図30Aおよび30Bに示す。これらの結果から、抗CD27mAbが、腫瘍チャレンジしたマウスの生存を有意に延長したことが分かる。
Daudi異種移植片SCIDマウスモデルにおける腫瘍の殺傷
CB.17 SCIDマウス(Taconicから購入)を、病原体を含まないマウス施設で維持した。ヒトリンパ腫Daudi細胞(1×106個)を、0日目に、SCIDマウス(1群あたり6匹のマウス)に皮下注射した。5日目に、これらのマウスを、抗CD27ヒトmAb 1F5で処置し、3週間にわたって投与1回あたり0.033、0.1、または0.3mgで週2回投与した。腫瘍成長を、週2回カリパスで測定した。
受容体に結合しないように操作した抗CD27mAbは、ワクチン抗原に対するT細胞応答を増強しない
HuCD27トランスジェニックマウスを、抗CD27ヒトmAb 1F5(腹腔内)もしくはmAb 1F5変異株(Fc受容体結合を予防するように、Fc部分を変異させた)、または対照IgG mAbと組み合わせて、オバルブミン(OVA)(α−mDEC−205−OVAと称する)に融合させた抗マウスDEC−205 IgG抗体を含む、5μgのAPC標的ワクチンで(皮下)免疫化した。1週間後、一般に説明される手順によって、OVA SIINFEKLペプチド(OVAペプチド257〜264)およびINF−γELISPOTに対するCD8+T細胞の反応性について分析した。
当業者は、日常的実験を超えるものを用いなくても、本明細書で説明される本発明の特定の実施形態には多くの等価物があることを認識するであろうし、または確認することが可能であろう。このような等価物は、以下の請求項によって包含されることが意図される。
Claims (18)
- ヒトCD27に結合する、単離されたモノクローナル抗体であって、抗体が、
(i) それぞれ、配列番号103および109に示されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域および軽鎖可変領域;または
(ii) それぞれ、配列番号101および107に示される核酸配列と少なくとも95%同一である核酸配列によってコードされる、重鎖可変領域および軽鎖可変領域
を含み、かつ
抗体が、配列番号104を含む重鎖可変領域のCDR1、配列番号105を含む重鎖可変領域のCDR2、配列番号106を含む重鎖可変領域のCDR3、配列番号110を含む軽鎖可変領域のCDR1、配列番号111を含む軽鎖可変領域のCDR2、および配列番号112を含む軽鎖可変領域のCDR3を含む、単離されたモノクローナル抗体。 - 抗体が、それぞれ配列番号103および109に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、請求項1に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- 抗体が、それぞれ、配列番号101および107に示される核酸配列によってコードされる重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、請求項1または2に記載の単離されたモノクローナル抗体。
- 抗体が、
(i) IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD、およびIgE抗体;ならびに/または
(ii) ヒト抗体、ヒト化抗体、もしくはキメラ抗体
から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗体。 - 請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗体を含む二重特異性分子であって、該抗体とは異なる結合特異性を有する第2の分子と連結している前記二重特異性分子。
- 第2の分子が、Fc受容体、NK受容体、またはCD3、CD40、およびCD25から選択されるT細胞受容体に結合する、請求項5に記載の二重特異性分子。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗体の重鎖可変領域および/または軽鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列を含む、発現ベクター。
- 請求項7に記載の発現ベクターで形質転換された細胞。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗体または請求項5もしくは6に記載の二重特異性分子、および担体を含む、組成物。
- さらに以下を含む、請求項9に記載の組成物:
(i) アジュバントおよび/もしくは免疫賦活剤;または
(ii) 免疫抑制剤、別の抗体、および/もしくは抗原。 - 免疫賦活剤が、CD40リガンド、FLT3リガンド、サイトカイン、コロニー刺激因子、抗CTLA-4抗体、LPS(エンドトキシン)、ssRNA、dsRNA、カルメット−ゲラン桿菌(BCG)、塩酸レバミソール、静注用免疫グロブリン、およびトール様受容体(TLR)作動薬から選択される、請求項10記載の組成物。
- トール様受容体(TLR)作動薬が、TLR3作動薬、TLR4作動薬、TLR5作動薬、TLR7作動薬、TLR8作動薬、およびTLR9作動薬から選択される、請求項11記載の組成物。
- 抗原が、病原体の成分、アレルゲン、自己抗原、または腫瘍抗原を含む、請求項10記載の組成物。
- 腫瘍抗原が、βhCG、gp100またはPmel17、HER2/neu、WT1、メソテリン、CEA、gp100、MART1、TRP-2、melan-A、NY-ESO-1、NY-BR-1、NY-CO-58、MN(gp250)、イディオタイプ、MAGE-1、MAGE-3、MAGE-A3、チロシナーゼ、テロメラーゼ、SSX2抗原、MUC-1抗原、および生殖細胞由来の腫瘍抗原から選択される、請求項13記載の組成物。
- 白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、バーキットリンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、真性多血症リンパ腫(Polycythemia vera Lymphoma)、ホジキン病、非ホジキン病、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、固形腫瘍、肉腫および癌腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫(endotheliosarcoma)、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫(lymphangioendotheliosarcoma)、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸肉腫(colon sarcoma)、結腸直腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、ヘパトーマ、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起細胞腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、上咽頭癌、食道癌、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、骨癌、脳および中枢神経系(CNS)癌、子宮頸癌、絨毛癌、結腸直腸癌、結合組織癌、消化器系の癌、子宮体癌、食道癌、眼癌、頭頸部癌、胃癌、上皮内腫瘍、腎臓癌、喉頭癌、肝癌、肺癌(小細胞、大細胞)、黒色腫、神経芽細胞腫、口腔癌、口唇癌、舌癌、口癌、咽頭癌、卵巣癌、膵癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、直腸癌、呼吸器系の癌、肉腫、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、ならびに泌尿器系の癌から成る群から選択される癌を治療する方法において使用するための、請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗体。
- 生物学的試料中のCD27の存在または非存在を検出するための方法であって、
(a) 生物学的試料と、請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗体とを接触させる段階であって、該抗体は、検出可能な物質で標識されている、段階;および
(b) CD27に結合した抗体を検出して、該生物学的試料中のCD27の存在または非存在を検出する段階
を含む、方法。 - 白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、バーキットリンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、真性多血症リンパ腫(Polycythemia vera Lymphoma)、ホジキン病、非ホジキン病、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、固形腫瘍、肉腫および癌腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫(endotheliosarcoma)、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫(lymphangioendotheliosarcoma)、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸肉腫(colon sarcoma)、結腸直腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、ヘパトーマ、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起細胞腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、上咽頭癌、食道癌、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、骨癌、脳および中枢神経系(CNS)癌、子宮頸癌、絨毛癌、結腸直腸癌、結合組織癌、消化器系の癌、子宮体癌、食道癌、眼癌、頭頸部癌、胃癌、上皮内腫瘍、腎臓癌、喉頭癌、肝癌、肺癌(小細胞、大細胞)、黒色腫、神経芽細胞腫、口腔癌、口唇癌、舌癌、口癌、咽頭癌、卵巣癌、膵癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、直腸癌、呼吸器系の癌、肉腫、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、ならびに泌尿器系の癌から成る群から選択される癌を治療する方法において使用するための、請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗体を含む薬学的組成物。
- 白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、バーキットリンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、真性多血症リンパ腫(Polycythemia vera Lymphoma)、ホジキン病、非ホジキン病、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、固形腫瘍、肉腫および癌腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫(endotheliosarcoma)、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫(lymphangioendotheliosarcoma)、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸肉腫(colon sarcoma)、結腸直腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、ヘパトーマ、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起細胞腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、上咽頭癌、食道癌、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、骨癌、脳および中枢神経系(CNS)癌、子宮頸癌、絨毛癌、結腸直腸癌、結合組織癌、消化器系の癌、子宮体癌、食道癌、眼癌、頭頸部癌、胃癌、上皮内腫瘍、腎臓癌、喉頭癌、肝癌、肺癌(小細胞、大細胞)、黒色腫、神経芽細胞腫、口腔癌、口唇癌、舌癌、口癌、咽頭癌、卵巣癌、膵癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、直腸癌、呼吸器系の癌、肉腫、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、ならびに泌尿器系の癌から成る群から選択される癌を治療する方法において使用するための薬学的組成物を製造するための、請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗体の使用。
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