JP6459366B2

JP6459366B2 - 両性イオン含有化合物、生体適合性材料、およびその製造方法。

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Publication number: JP6459366B2
Application number: JP2014203840A
Authority: JP
Inventors: 隆明小池; 堀口　雅之; 雅之堀口; 安紀子今里; 淳岡林; 祐代羽廣
Original assignee: Toyo Ink SC Holdings Co Ltd
Current assignee: Toyo Ink SC Holdings Co Ltd
Priority date: 2014-10-02
Filing date: 2014-10-02
Publication date: 2019-01-30
Anticipated expiration: 2034-10-02
Also published as: JP2016069610A

Description

本発明は、両性イオン含有化合物とその製造方法、ならびに該化合物を含有する生体適合性材料に関する。

近年、バイオテクノロジーの急速な発展により、医療用デバイスやヘルスケアデバイスと生体成分とが接触する界面において、たんぱく質などの生体分子が吸着、活性化されない、生体適合性材料の開発が活発に検討されている。中でも、両性イオン基を有する高分子材料は、電解質にもかかわらず、水の水素結合のネットワークを撹乱しない事から、上記の生体適合性に優れる素材として注目を集めている。

特許文献１では、ホスホベタイン基を有する生体適合性材料（ＭＰＣポリマー）が開示されている。しかしながら、原料となるホスホコリン基を有する誘導体の合成は複雑であり、潮解性や化学的安定性などの点から取り扱いが困難である。したがってホスホコリン基が導入された材料を容易に得る事は困難であり、その材料も非常に高価なものになってしまう。

特許文献２では、カルボキシベタイン基を有する生体適合材料（カルボキシベタインポリマー）が開示されている。カルボキシベタイン基を有する誘導体は有機アミンとハロゲン化された有機酸塩との反応により得る事ができる。しかしながら、使用する原料の毒性が非常に高いため、残留成分の除去について十分に考慮しなければならない。また、副生成物の脱塩処理も考慮する必要がある。したがってカルボキシベタイン基が導入された安全性の高い材料を容易に得る事は難しい。

ベタインタイプの生体適合材料と同様に、両性イオン構造を有するアミノ酸骨格も、生体適合素材として注目されている。特許文献３ではアミノ酸骨格を有する両性イオン型単量体の（メタ）アクリル酸セリンエステルとそれを重合した生体適合材料が開示されている。しかしながら、これについても単量体を得るまでの工程が多く、複雑であるため、安価かつ高収率で高純度の目的物を得る事は困難である。以上の事から、上記で延べた問題を克服した、両性イオン基とその導入方法の提案が求められている。

特開Ｈ０９−３１３２号公報特開２００７−１３０１９４号公報特開１９９８−２５１２０９号公報

本発明の目的は、安全かつ簡便に得ることができる新規両性イオン含有化合物、及び生体適合性材料と、その製造方法を提供する事にある。

すなわち、本発明は、エチレン性不飽和基を２個以上有する硬化性化合物（Ｂ）のエチレン性不飽和基に、２級アミノ基およびカルボキシル基を有する化合物（Ｃ）の２級アミノ基をマイケル付加させてなることを特徴とする、３級アミノ基およびカルボキシル基を有する両性イオン含有化合物（Ａ）に関する。

また本発明は、２級アミノ基およびカルボキシル基を有する化合物（Ｃ）が、ピロリジン-２-カルボン酸である上記両性イオン含有化合物（Ａ）に関する。

また本発明は、上記両性イオン含有化合物（Ａ）を含有する生体適合性材料に関する。

また本発明は、エチレン性不飽和基を２個以上有する硬化性化合物（Ｂ）のエチレン性不飽和基に、２級アミノ基およびカルボキシル基を有する化合物（Ｃ）の２級アミノ基をマイケル付加させることを特徴とする、３級アミノ基およびカルボキシル基を有する両性イオン含有化合物（Ａ）の製造方法に関する。

本発明は、両性イオン構造を有する新規化合物である。該化合物はエチレン性不飽和基を有する硬化性化合物から簡便な方法で得る事ができ、導入された両性イオン基の効果により優れた親水性、生体適合性（タンパク質の吸着抑制機能）を付与する事ができる。また、該化合物の親水性を自由にコントロールできる上、導入可能な硬化性化合物の骨格の自由度も非常に大きい。したがって、生体適合性が必要とされる用途、好適には医療用途やヘルスケア用途等への展開が期待される。また、生体適合用途のみならず、乳化剤、各種分散剤、表面調整剤、帯電防止剤、保湿剤、粘度調整剤、繊維処理剤等、幅広い分野への応用についても期待できる。

＜両性イオン含有化合物（Ａ）＞
本発明の両性イオン含有化合物（Ａ）は、エチレン性不飽和基を２個以上有する硬化性化合物（Ｂ）の全てのエチレン性不飽和基に、２級アミノ基およびカルボキシル基を有する化合物（Ｃ）をマイケル付加させる事により得られる、３級アミノ基およびカルボキシル基を有する両性イオン含有化合物である。

本明細書において、２級アミノ基とは、アミノ基（−ＮＨ_２）上の水素原子の１つが、炭化水素基や他の有機残基等の炭素遊離基で置換された基を意味し、３級アミノ基とは、アミノ基上の水素原子の２つが、同様な炭素遊離基で置換された基を意味する。

両性イオン含有化合物（Ａ）は、その部分構造として下記一般式（１）、（２）、及び（３）で示される両性イオン構造を有するものが好ましい。より好ましくは、一般式（１）、及び（３）である。

一般式（１）

(Ｘは酸素原子またはＮＨ基を示す。)

一般式（２）

(Ｘは酸素原子またはＮＨ基を示す。)

一般式（３）

(Ｘは酸素原子またはＮＨ基を示す。)

本発明の両性イオン含有化合物（Ａ）は、２級アミノ基とカルボキシル基を有する化合物（Ｃ）１モルあたりの分子量（以下、両性イオン当量と呼ぶ）が３００〜３５００であると生体適合性に優れるため好ましく、より好ましくは３５０〜３０００である。
両性イオン当量は下記の式で算出できる。
両性イオン含有化合物（Ａ）の両性イオン基当量＝（両性イオン基含有化合物（Ａ）の固形分（重量部））／２級アミノ基およびカルボキシル基を有する化合物（Ｃ）のモル数

＜硬化性化合物（Ｂ）＞
本発明で使用する硬化性化合物（Ｂ）は、１分子あたり、少なくとも２個以上のエチレン性不飽和基を有する硬化性化合物である。エチレン性不飽和基を２個以上有していれば特に限定されず、モノマー、オリゴマー、高分子タイプの化合物（例えば、アクリル樹脂、ウレタン樹脂、ポリエステル樹脂、エポキシ樹脂、シリコーン樹脂など）まで分子量を問わず任意の硬化性化合物を使用する事ができる。エチレン性不飽和基は、２級アミノ基とマイケル付加反応するものであればよく、好適な例としてアクリレート基やアクリルアミド基等のアクリロイル基が挙げられる。その中でも、化合物（Ｃ）との反応性が良好なアクリレート基が好ましい。

本発明で使用される硬化性化合物（B）であるモノマーまたはオリゴマーとしては、例えば、アルキレングリコール系ジアクリレートおよびアクリルアミド、ポリオキシアルキレン系ジアクリレートおよびアクリルアミド、ビスフェノールＡのポリオキシアルキレン付加物系のジアクリレートおよびアクリルアミド、又はエポキシエステル系ジアクリレートおよびアクリルアミド等のジアクリレートおよびアクリルアミド化合物、アルコキシオリゴマーの多官能アクリレートおよびアクリルアミド化合物等が挙げられる。好ましくは、エポキシエステル系ジアクリレートおよびアクリルアミド、アルコキシオリゴマーの多官能アクリレートおよびアクリルアミド化合物である。
また、ペンタエリスリトールトリアクリレートおよびアクリルアミド、ペンタエリスリトールテトラアクリレートおよびアクリルアミド、トリメチロールプロパントリアクリレートおよびアクリルアミド、ＥＯ変性トリメチロールプロパントリアクリレートおよびアクリルアミド、ＰＯ変性トリメチロールプロパントリアクリレートおよびアクリルアミド、トリメチロールエタントリアクリレートおよびアクリルアミド、ジペンタエリスリトールテトラアクリレートおよびアクリルアミド、ジペンタエリスリトールペンタアクリレートおよびアクリルアミド、ジペンタエリスリトールヘキサアクリレートおよびアクリルアミド、アルキル変性ジペンタエリスリトールトリアクリレートおよびアクリルアミド、アルキル変性ジペンタエリスリトールテトラアクリレートおよびアクリルアミド、アルキル変性ジペンタエリスリトールペンタアクリレートおよびアクリルアミド、カプロラクトン変性ジペンタエリスリトールヘキサアクリレートおよびアクリルアミド、又は１,２，３−シクロヘキサンテトラアクリレートおよびアクリルアミド等の、多価アルコールとアクリル酸およびアクリルアミドとのエステル化合物が挙げられる。
また、トリス（アクリロキシエチル）イソシアヌレート、カプロラクトン変性トリス（アクリロキシエチル）イソシアヌレート等のイソシアヌレート化合物が挙げられる。

また、ポリマーとしては、例えば、ポリウレタン樹脂、ポリウレタン・アクリル複合樹脂、ポリエステル樹脂、ポリエーテル、アクリル樹脂、ポリアルキッド、エポキシ樹脂、ポリスピロアセタール、ポリブタジエン、ポリチオールポリエン、又はポリシリコーンの多官能アクリレートおよびアクリルアミド化合物が挙げられる。好ましくは、アクリル樹脂、ポリウレタン樹脂、エポキシ樹脂、ポリシリコーン、またはポリウレタン・アクリル複合樹脂の多官能アクリレートおよびアクリルアミド化合物である。
また、多価アルコールと多塩基酸およびアクリル酸とから合成されるエステル化合物、例えばトリメチロールエタン／コハク酸／アクリル酸＝２／１／４（モル比）から合成されるエステル化合物等が挙げられる。これらは単独で使用しても良いし、任意の組み合わせで２種以上を併用しても良い。

上記で示した１分子中にエチレン性不飽和基を少なくとも２つ以上有する硬化性化合物（Ｂ）は、合成しても良いし、市販品を使用しても構わない。市販品としては、例えば、
荒川化学工業（株）製ビームセットＥＬ−２（アクリル樹脂系）、５７５、５７７（ウレタン樹脂系）、３７１（エポキシ樹脂系）、
大成ファインケム製アクリット８ＫＸ−０７７、８ＫＸ−０７８（アクリル樹脂系）、８ＢＲ−５００（ウレタン・アクリル樹脂系）、
東亞合成社製アロニックス７１００、７３００Ｋ、８０３０、８０６０、８１００、８５３０、８５６０、９０５０（ポリエステル樹脂系）、
日立化成社製ヒタロイド７９７５、７９８８、７９７５Ｄ（アクリル樹脂系）、７６６３（エポキシ樹脂系）、
日本合成化学工業製紫光ＵＶ−７６１０Ｂ（ウレタン樹脂系）、
根上工業（株）製ＵＮ−３３２０ＨＡ、ＵＮ−３３２０ＨＢ、ＵＮ−３３２０ＨＣ、ＵＮ−３３２０ＨＳ、ＵＮ−９０４、ＵＮ−９０１Ｔ、ＵＮ−９０５、ＵＮ−９５２（ウレタン樹脂系）、
ダイセル社製ＥＢＥＣＲＹＬ４５０、８００、８１０、８１１、８１２、１８３０、８４６、８５２、８５３、１８７０、８８４、８８５（ポリエステル樹脂系）、
信越化学社製 KR-５１３(アルコキシオリゴマー)、
ＥＶＯＮＩＫ社製ＴＥＧＯＲＡＤ２０１０、２０１１、２１００、２６００、２６５０、２７００（シリコーン樹脂系）が挙げられる。

＜２級アミノ基およびカルボキシル基を有する化合物（Ｃ）＞
本発明で使用する２級アミノ基およびカルボキシル基を有する化合物（Ｃ）は特に限定されないが、好ましくは１分子中に１つのカルボキシル基と１つの２級アミノ基を有している化合物であり、好適な具体例として環状のイミノ酸が挙げられる。化合物（Ｃ）は製造方法の観点からアルコール溶剤に可溶であることが好ましい。アルコール溶剤への溶解性に優れること、また、水への溶解性にも非常に優れ、親水基として導入した場合に強力な親水基になることから、一般式（４）〜（６）で表される環状のイミノ酸が好ましい。

一般式（４）

一般式（５）

一般式（６）

一般式（４）〜（６）で表される環状のイミノ酸としては、例えば、ピロリジン-２-カルボン酸、４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸、ピペリジン−２−カルボン酸、ピペリジン−４−カルボン酸等が挙げられる。その中でも、ピロリジン-２-カルボン酸（L体）は天然物由来の原料であり、安価に入手でき、安全性の面でより優れているため好ましい。

＜製造方法＞
エチレン性不飽和基を２個以上有する硬化性化合物（Ｂ）のエチレン性不飽和基に、２級アミノ基およびカルボキシル基を有する化合物（Ｃ）の２級アミノ基をマイケル付加させることを特徴とする３級アミノ基およびカルボキシル基を有する両性イオン含有化合物（Ａ）の製造方法について説明する。
マイケル付加反応は溶剤の存在下で行うことが好ましく、使用できる溶剤としては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール等のアルコール系溶剤；
メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン系溶剤；
酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶剤；
エタノール、メタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、ヘキサノール等のアルコール系溶剤；
ジイソプロピルエーテル、ブチルセロソルブ、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ブチルカルビトール等のエーテル系溶剤；
ジエチレングリコールモノメチルエーテル、トリエチレングルコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル等のグリコールエーテル系溶剤；
エチレングリコールモノメチルエーテルアセテート、プロプレングリコールモノメチルエーテルアセテート、ジエチレングリコールモノエチルエーテルアセテート等のグリコールエステル系溶剤等が挙げられる。これらは単独で使用しても良いし、任意の組み合わせで２種以上を併用しても良い。

中でも、アルコール溶剤は２級アミノ基およびカルボキシル基を有する化合物（Ｃ）の溶解性に優れ、マイケル付加反応を促進させる効果があることからアルコール系溶剤を用いることが好ましい。また、アルコール溶剤を使用することで反応時間を短縮することができる。アルコール溶剤の含有量は、反応溶媒１００重量％中、３０％重量％〜１００重量％である事が好ましく、更には６０重量％〜１００重量％である事が好ましい。アルコール溶剤は２級アミノ基およびカルボキシル基を有する化合物（Ｃ）が溶解すれば、任意のものを使用する事ができるが、溶媒の安全性、除去の容易さを考慮すると、エタノールを使用する事がさらに好ましい。

好ましい製造方法の一例としては、還流器および撹拌機を備えた反応容器に１分子中にエチレン性不飽和基を少なくとも２つ以上有する硬化性化合物（Ｂ）を仕込む。原料の硬化性化合物（Ｂ）にはあらかじめ有機溶剤が含まれていても構わない。次に２級アミノ基およびカルボキシル基を有する化合物（Ｃ）を仕込み、さらに溶媒としてアルコール溶剤を仕込む。２級アミノ基およびカルボキシル基を有する化合物（Ｃ）は生成物にエチレン性不飽和基が残らないように、アクリロイル基に対して当モル以上になるように仕込む。続いて、反応槽を撹拌しながら昇温する。反応中のアクリロイル基の重合を防ぐために、反応温度は５０〜９０℃の範囲で行う事が好ましく、反応時間は５時間〜２４時間である事が好ましい。２級アミノ基およびカルボキシル基を有する化合物（Ｃ）の粉末は緩やかに溶解しながら反応に消費される。生成物はジエチルエーテルやヘキサンなどの溶剤で洗浄して不純物を除去する事ができる。

反応の完了は、ＦＴ-ＩＲにより、原料の硬化性化合物（Ｂ）のエチレン性不飽和基の不飽和結合由来のピーク（C＝C伸縮振動１６３７cm^-1もしくはC＝C変角振動８１０cm^-1）の消失により確認する事ができる。

＜生体適合性材料＞
次に本発明の生体適合性材料について説明する。本発明の生体適合性材料は、両性イオン含有化合物（Ａ）を含有しており、悪影響を及ぼさない範囲で、架橋剤など各種添加剤を含有する事ができる。

本発明の生体適合材料は、優れた生体適合性発現の観点から、生体適合材料における両性イオン基当量が３００〜３５００の範囲である事が好ましく、４００〜３０００がより好ましい。両性イオン基当量が３００〜３５００の範囲である事により、塗膜成分の水相への溶出が抑制されると同時に、両性イオン基が塗膜界面に十分に配向するため、より良好なタンパク質吸着抑制能（生体適合性）を発現する事ができる。
両性イオン当量は下記の式で算出できる。
生体適合材料の両性イオン基当量＝［両性イオン基含有化合物（Ａ）の固形分（重量部）＋添加剤の固形分（重量部）］/２級アミノ基およびカルボキシル基を有する化合物（Ｃ）のモル数

生体適合性材料をコーティング塗膜として使用する場合には、耐水性や耐擦性などの耐久性を求められる場合が多いため、両性イオン含有化合物（Ａ）が高分子量である事、さらに言えばその原料となる硬化性化合物（Ｂ）が高分子量である事が好ましい。硬化性化合物（Ｂ）の重量平均分子量は５０００〜１０００００の範囲であることが好ましく、さらに好ましくは１５０００〜５００００の範囲である。上記範囲内であると、塗膜成分の水相への溶出が抑制され、より良好なタンパク質吸着抑制能（生体適合性）を発現する事ができ、また、２級アミノ基およびカルボキシル基を有する化合物（Ｃ）の反応時に溶液の粘度が極端に増加することにより反応性が低下することがなく、目的の両性イオン含有化合物（Ａ）を得やすいため好ましい。ここでいう重量平均分子量（Ｍｗ）は、ＧＰＣ（ゲルパーミエーションクロマトグラフィー）測定によるポリスチレン換算の値である。

また、本発明の生体適合材料は、物性に悪影響を及ぼさない範囲で各種架橋剤を併用する事が好ましい。架橋剤は両性イオン含有化合物（Ａ）中の官能基と反応する官能基を有しているものであれば、水系、溶剤系問わず、任意のものを使用する事ができる。物性に悪影響を及ぼさない範囲であれば、変性された両性イオン基の一部のカルボキシル基を架橋させても構わない。

使用できる架橋剤としては例えば、水酸基と反応するイソシアネート系架橋剤、ブロックイソシア系架橋剤、アルコキシシラン系架橋剤、カルボキシル基やアミノ基と反応するエポキシ系架橋剤、カルボジイミド系架橋剤などが挙げられる。

生体適合性材料からなる被膜を形成する方法は、特に限定されず、例えば、基材に、塗布、スプレー、蒸着をした後に、熱乾燥させて被膜を形成させる方法などが挙げられる。

前記基材を構成する素材としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ナイロン、ポリウレタン、ポリウレア、ポリエステル、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリ(メタ)アクリル酸、ポリ(メタ)アクリル酸誘導体、ポリアクリロニトリル、ポリ(メタ)アクリルアミド、ポリ(メタ)アクリルアミド誘導体、ポリスルホン、ポリカーボネート、セルロース、セルロース誘導体、ポリシリコーン、ガラス、セラミック、金属などが挙げられる。これらの素材は、それぞれ単独でまたは２種以上を組合せて用いることができる。

本発明の生体適合材料からなる被膜は、水相と接した場合、両性イオン基が配向し、タンパク質などの生体分子の吸着を抑制する。

以下に、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、以下の実施例は本発明の権利範囲を何ら制限するものではない。なお、実施例における「部」は「重量部」、「％」は「重量％」を表す。

硬化性化合物（Ｂ）の重量平均分子量（Ｍｗ）は、ＧＰＣ（ゲルパーミエーションクロマトグラフィー）測定によるポリスチレン換算の値である。具体的には、生成した樹脂をテトラヒドロフランに溶解させ、０．１％溶液を調製し、以下の装置ならびに測定条件により測定した。
装置：ＨＬＣ−８３２０−ＧＰＣシステム（東ソー社製）
カラム；ＴＳＫｇｅｌ−ＳｕｐｅｒＭｕｌｔｉｐｏｒｅＨＺ−Ｍ００２１４８８
４．６ｍｍＩ．Ｄ．×１５ｃｍ×３本（分子量測定範囲２千〜約２００万）
溶出溶媒；テトラヒドロフラン
標準物質；ポリスチレン（東ソー社製）
流速；０．６ｍＬ／分、試料溶液使用量；１０μＬ、カラム温度；４０℃。

両性イオン含有化合物（Ａ）および生体適合性材料の両性イオン基当量は、本願明細書に記載の式によって算出した。

＜２官能以上の硬化性化合物（Ｂ）の製造＞
［製造例１］
攪拌器、温度計、２つの滴下ロート、還流器を備えた別の反応容器に、プロピレングリコールモノメチルエーテルアセテ−ト５０．０部を仕込み、攪拌しながら、窒素還流下で温度１００℃まで昇温した。次に、２つの滴下ロートにおいて、一方からは、メチルメタクリレート３０．０部、ｎ−ブチルアクリレート６０．０部、２−ヒドロキシエチルアクリレート１５．０部を３時間かけて滴下した。もう一方からは、ジメチル２，２‘−アゾビスイソブチレート１．５部をプロピレングリコールモノメチルエーテルアセテ−ト１０．０部に溶解させ、４時間かけてそれを滴下した。滴下完了後、更に４時間反応させてラジカル重合を完了した。続いて２−イソシアトエチルアクリレート１６．３部、メトキシフェノール０．１部を仕込み、１００℃で１２時間反応させ、アクリロイル基を有するアクリル樹脂を合成した。反応完了後、エタノールを加えて固形分を６０％に調製した。生成物の重量平均分子量は４５０００であった。
［製造例２］
攪拌器、温度計、２つの滴下ロート、還流器を備えた別の反応容器に、酢酸ブチル６０．０部を仕込み、攪拌しながら、窒素還流下で温度１００℃まで昇温した。次に、２つの滴下ロートにおいて、一方からは、ベンジルメタクリレート５０．０部、グリシジルメタクリレート１５．０部、メチルメタクリレート３５．０部を３時間かけて滴下した。もう一方からは、ジメチル２，２‘−アゾビスイソブチレート２．０部を酢酸ブチル１０．０部に溶解させ、４時間かけてそれを滴下した。滴下完了後、更に４時間反応させて重合を完了した。続いてアクリル酸７．６部、メトキシフェノール０．１部、ジメチルベンジルアミン０．１部を仕込み、９０℃で１５時間反応させ、アクリロイル基を有するアクリル樹脂を合成した。反応完了後、エタノールを加えて固形分を６０％に調製した。製造例１と同様にして生成物の重量平均分子量を測定した。重量平均分子量は３８０００であった。

［製造例３］
攪拌器、温度計、２つの滴下ロート、還流器を備えた別の反応容器に、メチルイソブチルケトン６０．０部を仕込み、攪拌しながら、窒素還流下で温度１００℃まで昇温した。次に、２つの滴下ロートにおいて、一方からは、スチレン３５．０部、グリシジルメタクリレート５．０部、メチルメタクリレート３５．０部を３時間かけて滴下した。もう一方からは、ジメチル２，２‘−アゾビスイソブチレート１．８部をメチルイソブチルケトン１０．０部に溶解させ、４時間かけてそれを滴下した。滴下完了後、更に４時間反応させてラジカル重合を完了した。続いてアクリル酸２．５部、メトキシフェノール０．１部、ジメチルベンジルアミン０．１部を仕込み、９０℃で１５時間反応させ、アクリロイル基を有するアクリル樹脂を合成した。反応完了後、エタノールを加えて固形分を６０％に調製した。製造例１と同様にして生成物の重量平均分子量を測定した。重量平均分子量は４４０００であった。

［製造例４］
攪拌器、温度計、２つの滴下ロート、還流器を備えた別の反応容器に、プロピレングリコールモノメチルエーテルアセテ−ト６０．０部を仕込み、攪拌しながら、窒素還流下で温度１００℃まで昇温した。次に、２つの滴下ロートにおいて、一方からは、メチルメタクリレート３０．０部、グリシジルメタクリレート７０．０部を３時間かけて滴下した。もう一方からは、ジメチル２，２‘−アゾビスイソブチレート２．２部をメチルイソブチルケトン１０．０部に溶解させ、４時間かけてそれを滴下した。滴下完了後、更に４時間反応させてラジカル重合を完了した。続いてアクリル酸３５．５部、メトキシフェノール０．３部、ジメチルベンジルアミン０．１部を仕込み、９０℃で１５時間反応させ、アクリロイル基を有するアクリル樹脂を合成した。反応完了後、エタノールを加えて固形分を６０％に調製した。製造例１と同様にして生成物の重量平均分子量を測定した。重量平均分子量は３７０００であった。

［製造例５］
攪拌器、温度計、２つの滴下ロート、還流器を備えた別の反応容器に、１，５−ペンタンジオール２．４部、Ｃ−２０９０（クラレ社製ポリカーボネートポリオール数平均分子量：２０００）４６．０部、エポキシエステル７０ＰＡ（共栄社製プロピレングリコールジグリシジルエーテルのアクリル酸付加物）２６．０部と、イソホロンジイソシアネート２５．６部と、オルガチックスＴＣ-７５０（マツモトファインケミカル社製チタンエチルアセトアセテート）０．０５部、酢酸ブチル５０．０部とを投入し、攪拌しながら９０℃で１０時間反応させた。ＦＴ−ＩＲでイソシアネート基のC＝N伸縮運動のピーク２２６４ｃｍ^−１の消失により反応の進行を確認し、アクリロイル基を有するウレタン樹脂を得た。反応完了後、エタノールを加えて固形分を６０％に調製した。製造例１と同様にして生成物の重量平均分子量を測定した。重量平均分子量は２１０００であった。

［製造例６］
還流器および撹拌機を備えた反応容器に、ＪＥＲ（旧エピコート）１５４（三菱化学社製多官能ノボラックフェノール型エポキシ樹脂）５０．０重量部、アクリル酸２０．２部、プロプレングリコールモノメチルエーテルアセテ−ト４０．０部、ジアザビシクロウンデセン０．１部を仕込んだ。攪拌しながら９０℃で１２時間反応させた。滴定により酸価を測定し、反応の完了を確認し、アクリロイル基を有するエポキシ樹脂を得た。反応完了後、エタノールを加えて固形分を６０％に調製した。

＜両性イオン含有化合物（Ａ）の製造＞
[実施例１]
還流器および撹拌機を備えた反応容器に、製造例１の硬化性化合物（B）の溶液１００．０部、ピロリジン―２−カルボン酸６．５部、エタノール５９．７部を仕込んだ。攪拌しながら昇温した後、還流条件で１２時間反応させた。ＦＴ-ＩＲでエチレン性不飽和基由来のピークの消失を確認し、反応の終点とした。反応完了後、ジエチルエーテルで生成物を再沈し、減圧乾燥して溶剤を除去し、目的物を得た。

[実施例２〜１０］
表１に示す組成で、実施例１と同様に両性イオン含有化合物を合成した。

表１に記載の化合物を下記に示す。
・エポキシエステル２００ＰＡ（共栄社製、トリプロピレングリコールジグリシジルエーテルのアクリル酸付加物）
・ＥＢＥＣＲＹＬ４５０（ダイセル・オルネクス製、水酸基含有多官能のポリエステルアクリレート；アクリレート官能基数６、分子量１６００）
・ＫＲ-５１３（信越化学製、アルコキシオリゴマーの多官能アクリレート；Ｃ＝Ｃ当量２１０）
・Ｔｅｇｏ rad ２７００（エボニック社製、水酸基含有の多官能シリコーンアクリレート；官能基数６、重量平均分子量１５０００）
・アクリット８ＢＲ−９３０（大成ファインケム社製、多官能のアクリロイル基含有ウレタン・アクリル樹脂（有効成分５０%）；Ｃ＝Ｃ当量８００、重量平均分子量１６０００）
＜生体適合性材料を含む塗工用組成物の調製＞
［実施例１３］
実施例１の両性イオン含有化合物２０．０部、溶剤としてエタノール８０．０部を加え、生体適合性評価用の塗工用組成物を調製した。固形分は２０．０％に調製した。

［実施例１４〜２４］
表２に示す組成で実施例１３と同様に生体適合性評価用の塗工用組成物を調製した。

表２に記載の化合物を下記に示す。
・バイヒジュール３１００（住友化学バイエルウレタン製ノニオン性自己乳化型ポリイソシアネートＮＣＯ含有率１７．４％）
・（信越化学社製メトキシ基含有アルコキシオリゴマ− アルコキシ基含有量２８％）
［比較例１〜１１］
表３に示す組成で実施例１３と同様に生体適合性評価用の塗工用組成物を調製した。

＜評価用被膜の調製＞
処理ＰＥＴ基材に実施例１３〜２４ならびに比較例１〜１１の生体適合材料を含む塗工用組成物をバーコータ―（Ｎｏ.０９）で塗工した。塗工物をオーブンで８０℃・５分乾燥し、さらに４０℃で２４時間、減圧乾燥をおこなった。塗工物表面をイオン交換水で洗浄した後、再度、４０℃で２４時間、減圧乾燥して評価用被膜を得た。両性イオン基導入前後の効果を検証できる様、変性前（比較例）と変性後（実施例）での被膜をそれぞれ調製した。

＜接触角の測定＞
上記で調製した被膜を使用して接触角計（協和界面科学社製ＤＭ−５０１）によりイオン交換水を垂らして、その時の接触角を測定した。

＜生体適合性（タンパク質吸着抑制）の評価＞
２４ウェルプレートに塗工物の試験片（直径１４ｍｍ）を入れて底面に固定した。リン酸緩衝生理食塩水（以下ＰＢＳ溶液と呼ぶ）を２ｍｌ加え、２４時間静置した。続いて１％タンパク質溶液（フィブリノゲンのＰＢＳ希釈溶液）を０．７ｍｌ添加し３７℃のインキュベータで２４時間静置した。ウェルのタンパク質溶液を除去し、ＰＢＳ溶液で１０回洗浄した。さらにウェルを入れ替えてＰＢＳ溶液で５回洗浄した。ＰＢＳ溶液を除去後、１％ドデシル硫酸ナトリウム水溶液を１ｍｌ加えて１時間静置し、吸着しているタンパク質を溶出させ、ＢＣＡ法（ビスコンシン酸試薬を用いたタンパク定量）で定量した。

表４および表５に被膜の接触角ならびに生体適合性（タンパク質吸着抑制）の評価結果を示す。

表４ならびに表５の結果から、実施例１〜１２の両性イオン含有化合物（Ａ）を含有した被膜（実施例１３〜２４の生体的合成材料）は、原料である硬化性化合物（Ｂ）の被膜（比較例１〜１１）と比較して、両性イオン基導入により、親水性が付与され、水の接触角が低下する事が確認された。また、タンパク質の吸着も大幅に抑制されており、優れた生体適合性を発現する事も同時に確認された。

Claims

エチレン性不飽和基を２個以上有する硬化性化合物（Ｂ）のエチレン性不飽和基に、一般式（４）〜（６）で表される環状のイミノ酸の２級アミノ基をマイケル付加させてなることを特徴とする、３級アミノ基およびカルボキシル基を有する両性イオン含有化合物（Ａ）。
一般式（４）

一般式（５）

一般式（６）
前記環状のイミノ酸が、ピロリジン-２-カルボン酸である請求項１記載の両性イオン含有化合物（Ａ）
請求項１または２記載の両性イオン含有化合物（Ａ）を含有する生体適合性材料。
エチレン性不飽和基を２個以上有する硬化性化合物（Ｂ）のエチレン性不飽和基に、一般式（４）〜（６）で表される環状のイミノ酸の２級アミノ基をマイケル付加させることを特徴とする３級アミノ基およびカルボキシル基を有する両性イオン含有化合物（Ａ）の製造方法。