JP6426752B2 - Copd疾患を治療するための方法及び組成物 - Google Patents
Copd疾患を治療するための方法及び組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6426752B2 JP6426752B2 JP2016560764A JP2016560764A JP6426752B2 JP 6426752 B2 JP6426752 B2 JP 6426752B2 JP 2016560764 A JP2016560764 A JP 2016560764A JP 2016560764 A JP2016560764 A JP 2016560764A JP 6426752 B2 JP6426752 B2 JP 6426752B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- ring
- compound
- formula
- residue
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/256—Polyterpene radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Botany (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
本出願は、出願日が2014年4月14日で、タイトルが「COPD疾患を治療するための方法及び組成物」である米国仮特許出願第61979149号に基づく優先権を主張すると共に、当該出願に記載された全内容を参照によって本願に取り入れたものである。
(ただし、A環、B環、C環、D環又はE環はそれぞれ独立に完全に飽和された若しくは部分的に飽和された環であり;R1はH又は糖残基から選ばれ;C2、C11、C12及びC19はそれぞれ独立にH又は−OHに置換され;R2a及びR2bはH、−COOH又はCOOR4から選ばれ、或いは両者が一つのCO2−を形成し;R4は単糖残基であり;R3a及びR3bは一つのCH2=を形成し、或いはそれぞれ独立に−CH3又は−CH2−OHから選ばれる)。
ある実施形態において、かかる疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支炎、慢性又は急性気管支収縮、成人呼吸促迫症候群、急性肺障害及び気管支拡張症のうちの少なくとも一種を含む肺疾患を含む。特定の実施形態において、肺疾患は喘息又はCOPDを含んでもよい。
ある実施形態において、A環及びB環はそれぞれ独立に完全に飽和された環であり、R2a及びR2bは一つのCO2−を形成する。
ある実施形態において、糖残基は単糖残基又はオリゴ糖残基である。ある実施形態において、前記糖残基は単糖残基又はオリゴ糖残基である。ある実施形態において、単糖はアラビノース(Ara)、グルクロン酸(GlcA)又は2−デオキシ−グルクロン酸、グルコース(Glc)又はラムノース(Rha)であってもよい。ある実施形態において、オリゴ糖残基は二糖残基、三糖残基又は四糖残基であってもよい。
ある実施形態において、A環、B環、C環、E環は完全に飽和された環であり、D環は部分的に飽和された環であり、C12及びC19はそれぞれ独立に−OHに置換され、C15及びC16はそれぞれ独立に2つのHに置換され、R2a及びR2bは一つのCO2−を形成し、R3a及びR3bは−CH3であり、R1は単糖残基又はオリゴ糖残基である。特定の実施形態において、R1は四糖残基である。例えば四糖残基は−Ara−[(1−2)−Rha]−(1−3)−Glc−(1−2)−Glcであってもよい。
ある実施形態において、A環、B環、C環、E環は完全に飽和された環であり、D環は部分的に飽和された環であり、C11及びC19はそれぞれ独立に−OHに置換され、C11はHに置換され、R2a及びR2bは一つの−CO2−を形成し、R3a及びR3bは−CH3であり、R1は単糖残基又はオリゴ糖残基である。特定の実施形態において、R1は三糖残基である。例えば三糖残基は−Ara−[(1−2)−Rha]−(1−3)−Glcであってもよい。
ある実施形態において、式(I)の化合物は苦丁茶抽出物(KE)から分離されるものである。ある実施形態において、供試対象はヒトである。
ある実施形態において、該方法は供試対象の肺気道に治療有効量の式(I)の化合物を投与することを含む。ある実施形態において、該方法は供試対象に式(I)の化合物を吸入させることにより、供試対象の肺気道に治療有効量の式(I)の化合物を投与することを含む。
ある実施形態において、前記キットは例えば噴霧投与デバイスや加圧投与デバイスのような投与デバイスを含む。
本発明の一つの具体的な実施形態において、苦丁茶抽出物及び/又は苦丁茶抽出物誘導体の、供試対象の肺疾患(例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)など)の治療における応用が開示された。本発明に開示された相応の内容から明らかなように、苦丁茶抽出物及び/又は苦丁茶抽出物誘導体は気道平滑筋を弛緩させ、供試対象の肺疾患に関する症状を緩和させることができる。例えば、前記実施形態に示されるように、苦丁茶抽出物(例えばクジノシドA、クジノシドDなど)は気道平滑筋を弛緩させ、喘息様気道収縮を軽減することができる。
別途に定義しない限り、本発明における全ての技術と科学用語は本発明の所属分野の当業者が通常に理解する意味と一致する。本文の記載と類似又は均等する任意の方法と材料を用いて実施又は試験することができるが、本文では好ましい方法と材料が説明される。本発明の保護の目的で、下記用語は以下のように定義される。
「約」とは、量、レベル、値、数字、頻度、百分率、次元、大きさ、数量、重量又は長さが基準の量、レベル、値、数字、頻度、百分率、次元、大きさ、数量、重量又は長さに対して30、25、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2又は1%の差があることを指す。
本特許の明細書において、文中で別途に要求しない限り、用語の「含有」、「含む」、「具備する」は、一つの前記工程や成分、或いは一組の工程や成分を含むが、他のいずれかの工程や成分、或いは一組の工程や成分を除かないと理解すべきである。
「実質的に……からなる」とは、それに記載の成分を全て含み、且つ本発明に記載の成分に定められる活性や作用を阻害しない若しくは関与する他の元素に限定されることを意味する。よって、用語の「実質的に……からなる」は、記載される成分が必須又は必要であり、且つ他の成分が、それらが記載される成分の活性や作用に影響するかどうかによるが、任意に選択できることを示す。
本文に用いられるように、用語の「ハロゲン」(単独で又は他の用語と組み合わせて用いられるもの)とは、フッ素に置換されること(「フルオロ」、−Fと記してもよい)、塩素に置換されること(「クロロ」、−Clと記してもよい)、臭素に置換されること(「ブロモ」、−Brと記してもよい)或いはヨウ素に置換されること(「ヨード」、−Iと記してもよい)を指す。
本文に用いられるように、用語の「シクロアルキル基」とは、3〜8員全炭素単環、5−6員縮合又は6−6員縮合の全炭素双環又は縮合多環(「縮合」環系とは、系中の環が二つずつ、隣接の一対の炭素原子を共有するものを指す)を指し、ただし、一つ又は複数の環は一つ又は複数の二重結合を有してもよいが、いずれの環も完全な共役Π電子系を有しない。
本文に用いられるように、用語の「アルキニル基」(単独で又は他の用語と組み合わせて用いられるもの)とは、少なくとも2個の炭素原子を有し且つ少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を有する一類の低級アルキル基を指す。代表的な例はエチニル基、1−プロピニル基、2−プロピニル基、1−,2−又は3−ブチニル基、及び類似の構造を含むが、それらに限定されない。
本文に用いられるように、用語の「アルコキシ基」とは、−O−(無置換アルキル基)及び−O−(無置換シクロアルキル基)を指す。代表的な例はメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキシルオキシ基及び類似の構造を含むが、それらに限定されない。
本文に用いられるように、用語の「アリーロキシ基」とは、本文に定義されるように、−O−アリール基及び−O−ヘテロアリール基を指す。代表的な例はフェノキシ基、ピリジニルオキシ基、フラニルオキシ基、チエニルオキシ基、ピリミジニルオキシ基、ピラジニルオキシ基及び類似の構造、並びにそれらの誘導体を含むが、それらに限定されない。
例示としての酸環式ヘテロシクリル基はカルバゾリル基、ベンゾインドリル基、フェナントロリニル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、キサンテニル基及び類似の構造を含む。
本文に用いられるように、用語の「ヒドロキシ基」(単独で又は他の用語と組み合わせて用いられるもの)とは、−OHを指す。
本文に用いられるように、用語の「ニトロ基」(単独で又は他の用語と組み合わせて用いられるもの)とは、−NO2を指す。
糖分子部分は、例えば単糖残基構造を模擬した抗イディオタイプ抗体やシクロヘキサン誘導体のような非糖基を含んでもよい。一例を挙げると、単糖残基構造を模擬したが単糖残基を少量しか若しくは全く有しない化合物は、例えばHricouiniらのモデル(Biochem. 31:10018-10023(1992))のようなコンピューター3次元モデリングプログラムを用いて確定することができる。本文に用いられるように、単糖残基は単糖残基又は単糖残基を模擬した非糖基を含んでもよい。二糖残基は二糖残基又は二糖残基を模擬した非糖基を含んでもよい。オリゴ糖残基はオリゴ糖残基又はオリゴ糖残基を模擬した非糖基を含んでもよい。
置換基は「選択的に置換された」と記載されると、置換基は(1)置換されてもよいが、或いは(2)置換されなくてもよい。置換基群の中の置換基は「選択的に置換された」と記載されると、該置換基群の中の各置換基における置換可能な原子はいずれも(1)置換されてもよいが、或いは(2)置換されなくてもよい。この特徴から明らかなように、該置換基群の中の一部の置換基は置換されてはいけない。置換可能な原子は、例えば少なくとも一つの水素が結合された炭素、少なくとも一つの水素が結合された酸素、少なくとも一つの水素が結合された硫黄又は少なくとも一つの水素が結合された窒素を含む。一方、単独の水素、ハロゲン、オキソ及びシアノ基は置換可能なものに属しない。
「薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤」はアメリカ食品医薬品局の許可を取得した、ヒトや家畜に適用できるいずれかの佐剤、担体、賦形剤、流動化剤、甘味料、希釈剤、防腐剤、染料/着色剤、着香料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定化剤、等張化剤、溶剤又は乳化剤を含むが、それらに限定されない。ある実施形態において、薬学的に許容される担体は一種又は多種の非活性医薬成分を含んでもよい。薬学的に許容される担体系における非活性医薬成分は安定化剤、防腐剤、添加剤、佐剤、噴霧剤、圧縮空気又は他の適切なガス、或いは薬効化合物(例えば一種の活性成分、原料薬)と併用する他の適切な非活性薬用成分を含んでもよい。
薬学的に許容される担体(例えば吸入担体)は、例えばエアゾール噴射剤(例えばヒドロフルオロアルカン噴射剤)、界面活性剤、添加剤、懸濁化剤、溶剤、安定化剤及び類似の成分のような、薬学的に許容される当業者によく知られる多種の吸入剤型に有用な非活性成分を含んでもよい。アルコールは担体としての好ましい例であり、剤型によって、活性成分若しくは非活性成分として扱われる。
「薬学的に許容される酸性塩」とは、遊離塩基の生物的活性と性質を保持できる塩を指し、このような塩は望ましくない生物的活性又は他の面での変化を発現しない。このような塩は無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸及び類似の酸からなってもよいが、それらに限定されない。さらに、このような塩は有機酸、例えば酢酸、2,2−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4−アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、ショウノウ−10−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシルスルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシエチルスルホン酸、ギ酸、フマル酸(fumaric acid)、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2−オキソグルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、蓚酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、4−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸及び類似の酸からなってもよいが、それらに限定されない。
「実質的に」とは、ほとんど全部又は完全であることを指し、例えば95%、96%、97%、98%、99%或いはより高い所定の数を指す。
本文に用いられるように、用語の「疾患」及び「症状」は互いに交換して使用することができるが、ある特定の症状において異なる意味を持っていてもよく、前記症状は、その病因が既知していない(病因が見出されていない)せいで、疾患ではなく、望ましくない状態や症状として見做されるが、多少の特定の症状は既に臨床医に確認された。一例を挙げると、本発明に開示された疾患及び/又は症状は喘息、慢性又は急性気管支収縮、慢性気管支炎、小気道閉塞と肺気腫、閉塞性又は炎症性気道疾患(例えば慢性好酸球性肺炎、COPDなど)、気管支炎、急性肺障害、気管支拡張症などを含んでもよい。
本文に用いられるように、用語の「接触」及び「露出」は、標的(例えば細胞、組織、器官など)に対して使用する場合、本発明に開示された組成物を標的(例えば細胞、組織、器官、系の一部など)に施用又は投与する、或いは化合物を直接に標的と並存させる過程を言い表す。用語の「施用」及び「投与」は「接触」及び「露出」と互いに交換して使用することができる。
本文に用いられるように、用語の「有効」とは、好ましい、望ましい、予期の結果を十分に達成することを意味する。例えば、「有効量」は治療収益を十分に生じる化合物の量であってもよい。
本文に用いられるように、用語の「治療有効」及び「治療有益」とは、供試対象がある症状に対して治療を受ける場合の、向上や促進が良くなるいずれかの状況を指す。それらは疾患の症状の発作、頻度、継続期間又はシグナルの重篤度の低減を含むが、それらに限定されない。
本文に用いられるように、用語の「安全有効量」とは、適用される成分の、望ましい治療効果を十分に生じるが望ましくない有害反応(例えば毒性、刺激又はアレルギー反応)のない量を指し、例えばここに記載されたように、それには合理的なリスク/ベネフィット比が存在する。特定の場合において、「安全有効量」及び「治療有効量」は、患者の身体状況、治療される哺乳動物又は動物の種類、治療時間、同時治療(有れば)の性質、用いられる特定の処方、及び化合物又はその誘導体の構造のような要素によって異なる。
ただし、A環、B環、D環、E環はそれぞれ独立に完全に飽和された環であり;C環は部分的に飽和された環であり;C2、C3、C5、C9、C10、C11、C12、C18及びC20はそれぞれ独立に水素に置換され;C1、C7、C8、C11、C15、C16、C19、C21及びC22は2つの水素に置換され;R1及びR2aはそれぞれ独立に水素であり;C2は−OHに置換され、R2bは−COOHであり、R3aとR3bは一つのメチレン基を形成し、構造式(Ib)の化合物のようになる:
ここの化合物は(1S,2R,5S,8S,9R,14R,15R,17R)−10,11−ジヒドロキシ−1,2,6a,6b,12a−ペンタメチル−9−メチレン−2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,10,11,12,12a,12b,13,14b−オクタデカヒドロ−1H−ピセン−4a−カルボン酸と命名される。該化合物の汎用名はイレクディノールB(Ilekudinol B)であり、そのChemSpiderデータベース登録番号は8822838である。
互変異性体とは、一種の化合物の多種の形態を指し、それらの相違点は、一つ又は複数の二重結合の変位及びそれに伴う水素原子の変位にある。本発明は前記化合物の全ての互変異性体を含む。
本発明に開示された具体的な実施形態は、肺疾患などを治療する方法に関する。該方法は、必要とする供試対象に治療有効量の式(I)の化合物、並びに前記式(I)の化合物の立体異性体、エナンチオマー又は互変異性体、或いはそれらの薬学的に許容される塩を施用することを含む。
ただし、A環、B環、C環、D環又はE環はそれぞれ独立に完全に飽和された若しくは部分的に飽和された環であり;R1はH又は糖残基から選ばれ;C2、C11、C12及びC19はそれぞれ独立にH又は−OHに置換され;R2a及びR2bはH、−COOH又はCOOR4から選ばれ、或いは両者が一つの−CO2−を形成し;R4は単糖残基であり;R3a及びR3bは一つのCH2=を形成し、或いはそれぞれ独立に−CH3又は−CH2−OHから選ばれる。
ある実施形態において、式(I)の化合物は肺疾患の治療に用いられてもよい。ある実施形態において、式(I)の化合物は薬学的に許容される担体中にある。
ある実施形態において、前記疾患は、喘息、COPD、気管支炎、慢性又は急性気管支収縮、成人呼吸促迫症候群、急性肺障害及び気管支拡張症のうちの少なくとも一種を含む肺疾患である。ある実施形態において、肺疾患は喘息やCOPDを含んでもよい。
気管支拡張症は、異なるタイプ、異なる病因、異なる機序による気管支拡張症を含む。例えば、気管支拡張症は円柱状気管支拡張症、異状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、細気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、乾性気管支拡張症、濾胞性気管支拡張症などを含む。気管支拡張症は患者が受けるCOPDに関連する平滑筋弛緩治療にも関する。
気管支収縮は肺気道収縮の症状を含む。ただし、気道収縮は咳嗽、喘鳴及び息切れを引き起こす気道平滑筋の緊張によるものである。慢性気管支収縮は慢性閉塞性肺疾患によって発症し、急性気管支収縮は、例えば運動、ダスト、薬物が仲介する気管支収縮のような閉塞性肺疾患の急性誘発因子によって発症する。
急性呼吸窮迫症候群(ARDS)は、肺軟部組織炎症を引き起こすことによりガス交換を阻害する肺症候群である。該疾患は炎症性伝達物質の全身性放出を招き、炎症、低酸素血症及び頻発の多臓器不全を引き起こすことができる。
ある実施形態において、前記疾患は高血圧、胃腸運動性又は他の平滑筋関連疾患を含んでもよい。
ある実施形態において、糖残基は単糖残基又はオリゴ糖残基である。ある実施形態において、前記糖残基は単糖残基又はオリゴ糖残基である。ある実施形態において、単糖はアラビノース(Ara)、グルクロン酸(GlcA)又は2−デオキシ−グルクロン酸、グルコース(Glc)又はラムノース(Rha)であってもよい。ある実施形態において、オリゴ糖残基は二糖残基、三糖残基又は四糖残基であってもよい。
ある実施形態において、A環、B環、C環、E環は完全に飽和された環であり、D環は部分的に飽和された環であり、C12及びC19はそれぞれ独立に−OHに置換され、C15及びC16はそれぞれ独立に2つのHに置換され、R2a及びR2bは一つの−CO2−を形成し、R3a及びR3bは−CH3であり、R1は単糖残基又はオリゴ糖残基である。特定の実施形態において、R1は三糖残基である。例えば三糖残基は−Ara−[(1−2)−Rha]−(1−3)−Glcであってもよい。
ある実施形態において、A環、B環、C環、E環は完全に飽和された環であり、D環は部分的に飽和された環であり、C12及びC19はそれぞれ独立に−OHに置換され、C15及びC16はそれぞれ独立に2つのHに置換され、R2a及びR2bは一つの−CO2−を形成し、R3a及びR3bは−CH3であり、R1は単糖残基又はオリゴ糖残基である。特定の実施形態において、R1は四糖残基である。例えば四糖残基は−Ara−[(1−2)−Rha]−(1−3)−Glc−(1−2)−Glcであってもよい。
ある実施形態において、A環、B環、E環は完全に飽和された環であり、C環、D環は部分的に飽和された環であり、C19は−OHに置換され、C9はHに置換され、R2a及びR2bは一つの−CO2−を形成し、R3a及びR3bは−CH3であり、R1は単糖残基又はオリゴ糖残基である。特定の実施形態において、R1は三糖残基である。例えば三糖残基は−Ara−[(1−2)−Rha]−(1−3)−Glcであってもよい。
ある実施形態において、式(I)の化合物は苦丁茶抽出物(KE)から分離されるものである。ある実施形態において、苦丁茶抽出物(KE)は、本発明に開示された方法及び/又は本分野で常用の方法により苦丁茶から抽出した一種又は多種の溶液及び/又は化合物を含む。苦丁茶は例えば苦丁樹(Ilex Kudingcha)、ザンソロエア「ラティフォリア」(x latifolia)、扣樹(Ilex kaushue)、五陵苦丁茶(Ilex pentagona)、シナヒイラギ(Ilex cornuta)、イェルバ・マテ(Ilex paraguariensis)、リグストルム・ロブストゥム(ligustrum robustum)を含んでもよく、前記苦丁茶は複数の地方から採取されてもよい。
ある実施形態において、前記供試対象はヒトである。他のある実施形態において、前記供試対象は家畜、例えばネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ及び類似の動物であってもよい。
ある実施形態において、該方法は供試対象の肺気道に治療有効量の式(I)の化合物を投与することを含む。ある実施形態において、該方法は供試対象に式(I)の化合物を吸入させることにより、供試対象の肺気道に治療有効量の式(I)の化合物を投与することを含む。
ある実施形態において、前記キットは例えば噴霧投与デバイスや加圧投与デバイスのような投与デバイスを含んでもよい。
苦丁茶は多種の植物から調製できる。例えば、植物は紫茎女貞(Ligustrum purpurascens Y.C. Yang)、アリサ ンイボタ(Ligustrum pricei Hayata)、ケネズミモチ(Ligustrum japonicum var. pubescens Koidz.)、デラワイ・イボタノキ(Ligustrum delavayanum Hariot.)、麗葉女貞(Ligustrum henryi Hemsl.)、トウネズミモチ(Ligustrum lucidum Ait.)、苦丁茶冬青(Ilex kudingcha C.J.Tseng)、タラヨウ(Ilex latifoliaThunb)、シナヒイラギ(Ilex cornuta Lindl.)、五陵苦丁茶(Ilex pentagona S.K.Chen)、扣樹(Ilex kaushue S.Y. Hu)、プリベット(Ligustrum sinense var. myrianthum (Diels) Hofk.)、リグストルム・ロブストゥム(Ligustrum robustum (Roxb.) BI.)、赤芽木(Cratoxylum formosum subsp. Pruniflorum (Kurz) Gogelin)、厚殻木(Ehretia thyrsiflora(Sieb.Et.Zucc.)Nakai.)、燈籠草(Clerodendrum fortunatum Linn.)、土オウバク(Mahonia (Fort) Carrie.)、支那ズイナ(Itea ilicifolia Oliver)などを含んでもよい。それらの植物のうち、現在で苦丁茶として最も広く使用されるのはモチノキ属(Ilex)植物、苦丁茶冬青(lex kudingcha C.J.Tseng)、五陵苦丁茶(Ilex pentagona S.K.Chen)、霍山冬青(Ilex huoshanensis Y.H.He)及びイボタノキ属(Ligustrum)(例えばLigustrum robustum(Roxb.)BI.、Ligustrum henryi Hemsl、Ligustrum pricei Hayata)である。
免疫系において、苦丁茶抽出物とサポニンはマクロファージ、リンパ球の機能を制御する活性を有することにより、異なる炎症性反応を抑制する。茶として飲まれると、苦丁茶は血管及び皮膚炎症に作用することができる。
呼吸系において、タラヨウ(Ilex latifolia Thunb)抽出物は外来カルシウムイオンによる気道平滑筋収縮を抑制することができるが、それに潜在する機序及び活性成分はまだ判明しない。トウネズミモチ(L.LucidumAit.)抽出物は有効に痰を切り、咳を止めることができるが、それを喘息やCOPDも含む呼吸系疾患の治療に用いることは臨床でまだ報告されていない。
喘息は偶発性持続性気道閉塞を特徴とする慢性肺疾患である。患者の発症率が高く、且つ死亡のリスクがある。喘息は世界中で約3億の人に影響し、重大な社会損失と経済損失を生む。喘息発作時の主な症状は息切れ、胸内苦悶、咳嗽を含む。アレルゲン、冷気、運動などによる刺激と接触すると、喘息のそれらの症状は誘発される。喘息の主な病理学的変化は慢性炎症、粘膜増殖、可逆性気道閉塞及び気道高反応性(AHR)を含むが、ただし、気道平滑筋の高反応性収縮は気道収縮を引き起こす一つの原因と思われる。気道高反応性(AHR)とは、健常人にとってあまり影響しない多種の化学的・物理的刺激による気道の過剰収縮を指し、この場合、刺激物に対する気道の用量−反応曲線は明らかに左上にシフトする。刺激物に対する気道の感受性の向上は通常、気道平滑筋組織の炎症性反応によるものである。喘息による収縮の発症機序に基づき、現在では、アレルギー反応の抑制、気道リモデリングの抑制、及び気道平滑筋の弛緩を含む多数の治療方針が開発された。
1000gタラヨウ(Ilex latifolia thunb)の乾燥葉を90〜100%のエタノールに徹夜若しくはそれ以上に含浸させ、乾燥してエタノールを除去した。得られた産物を蒸留水に溶解させ、順次に酢酸エチルとn−ブタノールで抽出した。溶媒を蒸発乾燥した後、酢酸エチル相物質、n−ブタノール相物質及び水相物質がそれぞれ得られた。それらの気道平滑筋に対する弛緩活性を解析するように、異なる相の抽出物をエタノールに溶解させた。苦丁茶葉は安徽恵隆漢方薬煎じ出しピース有限会社から購入し、南京中医薬大学の潘揚教授に勘定してもらった。
苦丁茶抽出物は気道平滑筋に対して良好な弛緩効果及び低毒性リスクを有することから、その発展は前途有望であることが分かった。
喘息時の気道収縮は高反応性の平滑筋と組織リモデリングによって引き起こされるかもしれない。苦丁茶抽出物による弛緩効果を検出するために、動物喘息モデルを建築し、n−ブタノール相苦丁茶抽出物の効果を評価した。
マウス喘息モデルは報告された方法に従って構築した。6−8週齢のメスC57BL/6マウスを選択し、それぞれ0日目と14日目に100μgの卵白アルブミンと4mg水酸化アルミニウム佐剤(ThermoFisher Scientific)からなる混合液を0.2mL腹腔注射した。その後、それぞれ24、25、26日目に濃度が1.5%〜2%のエアロゾル化卵白アルブミンでそれらのマウスを1時間刺激した。最後の刺激試験から24時間後、それらのマウスの気道抵抗を計測することで薬効解析を行った。
カラムクロマトグラフィーにシリカゲル(100〜200メッシュ、青島海洋化学工場)を用い、薄層クロマトグラフィーにシリカゲル(H級、青島海洋化学工場)を用いた。F級薄層クロマトグラフィー(TLC)シリカゲル板(青島海洋化学工場)を用いて成分の同一性を解析した。10%硫酸エタノール溶液により噴霧発色(105℃で5分間加熱)を行い、化合物を含有する領域には紫のスポットが現れた。
順次に酢酸エチル(5×100mL)とn−ブタノール(5×100 mL)で100mL苦丁茶抽出物を抽出した。n−ブタノール相を合わせてから、濃縮、真空乾燥した。固体を粉末(合計27.41g)に粉砕した後、そのうちの12gをカラムクロマトグラフィー(CC)により分離し(用いられたシリカゲルは、540gの100〜200メッシュシリカゲルと180gのH級シリカゲルを混合してなるものである)、トリクロロメタン:メタノール勾配溶出液で溶出した(100:0,3.5L),(98:2,3L),(95:5,5.5L),(90:10,33.5L),(85:15,20L),(80:20,24.5L)。最後に、溶出液を均一化し、27つの溶出成分を得た(Fr.1〜Fr.27)。
活性化合物を確認するために、HPLCにより成分18の物質を分離・精製し、その後NMR及び他の方法により得られた化合物の構造を解析した。実施例において、抽出物はタラヨウ(Ilex latifolia Thunb)及び苦丁茶冬青(lex kudingcha C.J.Tseng)から由来するものであった。
メタノール−H2Oを移動相とするプレパラティブHPLCにより、カラムクロマトグラフィーで精製された抽出物をさらに精製した。吸収ピークを一つずつ収集し、スペクトル解析を行った。
1H NMR、13C NMR、1H−1H COSY、DEPT、HMBC及びHSQCを含む核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、ピリジン−d5を用いて、500MHzの核磁気共鳴デバイスにより得られた。プレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(HPLC)システムはWaters 2545 binary gradient module、Waters 2489 UV/Visible detector、Waters 2767 sample manager及びXBridgeTMprep C18 5μM OBDTM Column(19OBDTM C、260 nmで計測)を含んだ。
HPLCにより精製すると、抽出物から一連の化合物を得た。NMRスペクトルの結果から分かるように、それらの化合物はトリテルペノイドサポニン系化合物であり、クジノシド(Kudinosides)及びイレクジノシド(Ilekudinosides)を含む。表1はNMRスペクトルデータの実例及びクジノシドAとクジノシドDの二つの活性化合物の分子構造を示した。活性化合物の構造は図4にまとめた。
タラヨウ(Ilex latifolia Thunb)及び苦丁茶冬青(lex kudingchaC.J.Tseng)から分離された多種のトリテルペノイド系物質は確認されており、且つそれらの構造と生物的活性の間の関係も初歩に特徴づけられた。図4に示すように、五環トリテルペノイド系化合物の基本的構造は含まれ、並びに側鎖修飾(例えばラクトン部分)はその生物的活性に影響する可能性があった。例えば、クジノシドHは有効な気管支環弛緩活性を示していなかった。
表1 クジノシドA(1)、C(2)、D(3)及びF(4)のピリジン−d5における13C NMRスペクトルデータ(125 MHz)
図4に示すように、タラヨウ(Ilex latifolia Thunb)及び苦丁茶冬青(lex kudingchaC.J.Tseng)において、トリテルペノイドサポニンの主要なアグリコンはC30骨格を含有し、五環構造とする。それらのトリテルペノイドサポニンのアグリコンは、C19とC20位にいずれもメチル置換基を有するので、ウルサン型の五環トリテルペノイドサポニンに属する。一部のクジノシドの基本的なアグリコン骨格はその弛緩活性に重要な作用を有する。また、クジノシドHは気道平滑筋を弛緩できなかったという結果から分かるように、ラクトン部分もクジノシドの弛緩活性に重要な作用を有する。例えば、五環トリテルペノイドサポニンはトリテルペノイドサポニンに属し、多種の薬理活性を有する。五環トリテルペノイドサポニンであるクジノシドは、相対的に少ない薬理活性を有すると共に、ラクトン環構造を有する。
マウス急性喘息モデルは報告された方法に従って構築した。6−8週齢のメスC57BL/6マウスを選択し、それぞれ0日目と14日目に100μgの卵白アルブミンと4mg水酸化アルミニウム佐剤(ThermoFisher Scientific)からなる混合液を0.2mL腹腔注射した。その後、それぞれ24、25、26日目に濃度が1.5%〜2%のエアロゾル化卵白アルブミンでそれらのマウスを1時間刺激した。最後の刺激試験から24時間後、それらのマウスの気道抵抗を計測することで薬効解析を行った。気道抵抗を従来文献に報告された侵襲的な方法によって測定した。240mg/kg投与量のトリブロモエタノール(Avertin)でマウスを麻酔した後、18#金属ニードルを用いてマウスに気管挿管を行った。デバイス(FlexiVent;SCIREQ Inc,モントリオール,カナダ)の設定は:呼吸頻度が毎分で150回、一回換気量10ml/kg、呼気終末陽圧2.5cm水柱であった。メサコリンで刺激する前に、PBSをエアロゾル化した後、マウスに投与して深呼吸検査を行うことで、安定した気道抵抗値(Rrs、cmH2O・s/mL)を得、PBSエアロゾル化後の気道抵抗値を基線値とした。その後、超音波エアロゾル化により、気管支が高反応性になる(この場合の気道抵抗は基線値より4〜5倍高い)ように刺激されるまで、マウスに濃度が順次に高まるメサコリン(2.0mg/mL、4.0mg/mL、8.0mg/mL、16mg/mL、32mg/mL、64mg/mL)を順次に投与した。最後の刺激から3分間後、受試薬物を同様に超音波エアロゾル化により投与した。全試験の過程において、30sごとにRrs値を測定した。ここで、全ての受試薬物の溶媒はPBSであるので、PBSを実験の陰性対照とし;現在でその応用が最も広く、有効に気管支を拡張できるβ受容体作動薬であるアルブテロール(Sigma)を陽性対照とした。
クジノシドCの治療効果を計測すると、クジノシドCは気道平滑筋に対して比較的に強い弛緩作用を有することが見出された。顕著な気道収縮抑制作用も示しており、IC50値は150μgである。クジノシドHはインビトロで弛緩作用をあまり有さず、インビボでも気道収縮抑制活性をあまり有しない。それらの結果から分かるように、インビトロで弛緩活性を有する他のクジノシド系物質はインビボでも気道収縮抑制活性を有する可能性があるが、逆もまた同様である。
カルシウムイメージング(1〜3):レーザー共焦点顕微鏡(FV−1000,オリンパス)により488nmで励起されたFluo−4蛍光強度を計測することで、Ca2+シグナルを測定した。初代培養の気道平滑筋細胞をD−Hanks溶液で3回洗浄した後、2.5μMのFluo−4 AMと0.02%プルロニック酸(F127)を含有するD−Hanks溶液を加え、室温で30分間インキュベートした。さらにD−Hanks溶液で3回洗浄し、H−T緩衝液を加え、37℃で40分間インキュベートした。レーザー共焦点顕微鏡(FV−1000,オリンパス)により488nmで励起されたFluo−4蛍光強度を計測することで、Ca2+シグナルを測定した。
クジノシドが仲介する気道平滑筋弛緩はカルシウムイオン濃度の低下によって実現するかどうかを評価するために、膜透過性を有する平滑筋組織を作成した。C57BL/6Jマウスから新鮮な気管支環を剥離し、H−T緩衝液中に10分間置き、さらにCa2+非含有H−T緩衝液中において5分間処理し、その後緩衝液A(30mmol/L TES、0.5mmol/Lジチオスレイトール、50mmol/L塩化カリウム、5mmol/L K2EGTA、150mmol/L蔗糖、pH 7.4)で5分間含浸させ、さらにαトクシン(16000units/mL;Sigma)を含有する緩衝液Aを用いて、室温で透過処理を40分間行った。
仮に細胞内カルシウムイオン濃度の低下はクジノシドによる弛緩作用の原因であったら、細胞内カルシウムイオン濃度の固定化により弛緩を阻害できるはずだ。平滑筋の細胞膜を崩壊させると、pCa 4.5溶液により平滑筋の持続性収縮を引き起こすことができた。クジノシドDによる処理は、該収縮状態での細胞膜崩壊平滑筋を弛緩させることはおろか、逆に張力をわずか増強させた。それらの結果から分かるように、クジノシドDはカルシウムイオン濃度が固定化された平滑筋を弛緩させることができない。それらの結果からさらに分かるように、カルシウムイオンの流入の変化はクジノシドが仲介する弛緩に必要であり、クジノシドが仲介する弛緩の機序はカルシウムイオンの流入の変化に関連する。
年齢が20〜50歳で、喘息管理国際指針(GINA)の基準により中等度喘息と診断された患者をボランティアとして選択した(表3)。喘息発作期間において、全ての患者は、糖質コルチコイド、ベクロメタゾン、長時間作用性β2−アドレナリン作動薬、サルメテロール、又はその他の類似の作用を有する薬物の吸入を含む薬物を使用することで、症状を制御する必要がある。
吸入式治療を受けた患者を無作為に10名選択した。患者の喘息症状はいずれも緩和であって、完全に又は部分的に治療できたため、治療する前のそれら自身を対照とすることができた。主要な効果は呼吸困難の速やかな緩和であった。
Claims (18)
- 肺疾患治療用の医薬を製造するための、式(I)の単離した化合物、又は前記式(I)の化合物の立体異性体、エナンチオマー又は互変異性体、或いはそれらの薬学的に許容される塩の使用。
(ただし、
A環、B環、C環、D環及びE環はそれぞれ独立に完全に飽和された若しくは部分的に飽和された環であり;
R1 は糖残基であり;
C2、C11、C12及びC19はそれぞれ独立にH又は−OHに置換され;
R2a及びR2b は一つの−CO2−を形成し;
R 3a 及びR3bは一つのCH2=を形成し、或いはそれぞれ独立に−CH3又は−CH2−OHから選ばれる。) - 前記肺疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支炎、慢性又は急性気管支収縮、成人呼吸促迫症候群、急性肺障害及び気管支拡張症のうちの少なくとも一種を含む、請求項1に記載の使用。
- 前記糖残基は単糖残基又はオリゴ糖残基である、請求項1に記載の使用。
- A環、B環、C環、E環は完全に飽和された環であり;
D環は部分的に飽和された環であり;
C12及びC19はそれぞれ独立に−OHに置換され;
R 3a 及びR3bは−CH3であり;且つ
R1は単糖残基又はオリゴ糖残基である、請求項1に記載の使用。 - A環、B環、C環、E環は完全に飽和された環であり;
D環は部分的に飽和された環であり;
C11及びC19はそれぞれ独立に−OHに置換され;
R 3a 及びR3bは−CH3であり;且つ
R1は単糖残基又はオリゴ糖残基である、請求項1に記載の使用。 - A環、B環、E環は完全に飽和された環であり;
C環、D環は部分的に飽和された環であり;
C19は−OHに置換され;
R 3a 及びR3bはそれぞれ独立に−CH3であり;且つ
R1は単糖残基又はオリゴ糖残基である、請求項1に記載の使用。 - 前記化合物は以下の構造式で表される、請求項1に記載の使用。
- 前記単糖残基はアラビノース、グルクロン酸、2−デオキシグルクロン酸、又はラムノースから選択される、請求項3−7に記載の使用。
- 前記オリゴ糖残基は二糖残基、三糖残基、又は四糖残基から選択される、請求項3−7に記載の使用。
- 前記単糖残基は直鎖又は分岐鎖を含む、請求項3−7に記載の使用。
- 前記直鎖又は分岐鎖は、グルコース、アラビノース、ラムノース又はグルクロン酸の任意の組合せを有する、請求項10に記載の使用。
- 式(I)の前記化合物は、クジノシドA、クジノシドB、クジノシドC、クジノシドD、クジノシドE、クジノシドF、クジノシドI、クジノシドJ、イレクジノシドH、イレクジノシドI、及びイレクジノシドJからなる群より選択される、請求項1に記載の使用。
- 式(I)の前記化合物は苦丁茶抽出物から分離されるものである、請求項1に記載の使用。
- 前記医薬を必要とする供試対象に肺気道経由で投与することを含み、供試対象はヒトである、請求項1に記載の使用。
- 式(I)の前記化合物、又は式(I)の前記化合物の立体異性体、エナンチオマー又は互変異性体、或いはそれらの薬学的に許容される塩は、吸入剤型を有し、
式(I)の前記化合物、又は式(I)の前記化合物の立体異性体、エナンチオマー又は互変異性体、或いはそれらの薬学的に許容される塩は、噴霧投与デバイス又は加圧投与デバイスなどの投与デバイスに入れられる、請求項1−13に記載の使用。 - 肺疾患の治療に用いる治療有効量の、請求項1−13の何れか一項に記載の式(I)の前記化合物、又は式(I)の前記化合物の立体異性体、エナンチオマー又は互変異性体、或いはそれらの薬学的に許容される塩を含むキットであって、
式(I)の前記化合物、又は式(I)の前記化合物の立体異性体、エナンチオマー又は互変異性体、或いはそれらの薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される担体中にあり、
前記肺疾患は少なくとも喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支炎、慢性又は急性気管支収縮、成人呼吸促迫症候群、急性肺障害及び気管支拡張症である、キット。 - さらに投与デバイスを含み、前記投与デバイスは噴霧投与デバイス又は加圧投与デバイスである、請求項16に記載のキット。
- 請求項1−13の何れか一項に記載の式(I)の前記化合物、又は式(I)の前記化合物の立体異性体、エナンチオマー又は互変異性体、或いはそれらの薬学的に許容される塩は吸入剤型を有し、前記吸入剤型はエアゾール剤型である、請求項16に記載のキット。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201461979149P | 2014-04-14 | 2014-04-14 | |
PCT/CN2015/076120 WO2015158216A1 (en) | 2014-04-14 | 2015-04-09 | Methods and compositions for treatment of copd diseases |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018200115A Division JP6714671B2 (ja) | 2018-10-24 | 2018-10-24 | Copd疾患を治療するための方法及び組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017526613A JP2017526613A (ja) | 2017-09-14 |
JP6426752B2 true JP6426752B2 (ja) | 2018-11-21 |
Family
ID=54323475
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016560764A Active JP6426752B2 (ja) | 2014-04-14 | 2015-04-09 | Copd疾患を治療するための方法及び組成物 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10046004B2 (ja) |
EP (1) | EP3131556B1 (ja) |
JP (1) | JP6426752B2 (ja) |
CN (2) | CN106456657B (ja) |
WO (1) | WO2015158216A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106456657B (zh) | 2014-04-14 | 2020-10-16 | 上海凯屹医药科技有限公司 | 用于治疗copd疾病的方法与组合物 |
CN108567769A (zh) * | 2017-03-09 | 2018-09-25 | 中国医学科学院药物研究所 | 葛根素在制备预防和/或治疗肺动脉高压及其并发症药物中的用途 |
CN111067911A (zh) * | 2018-10-18 | 2020-04-28 | 刘琦 | 白头翁皂苷b4抗急性痛风性关节炎的医药用途 |
CN109331030A (zh) * | 2018-11-02 | 2019-02-15 | 刘丽宏 | 木通皂苷d在治疗支气管哮喘疾病中的应用 |
CN111110692A (zh) * | 2020-03-03 | 2020-05-08 | 刘琦 | 白头翁皂苷b4在治疗口腔溃疡中的医药用途 |
CN111956655B (zh) * | 2020-08-19 | 2023-04-07 | 广西馨海药业科技有限公司 | 白头翁皂苷b4制备治疗慢性阻塞性肺疾病的药物的用途 |
CN112237584B (zh) * | 2020-08-21 | 2021-10-01 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 化合物预防和/或治疗冠状病毒感染所致疾病的用途 |
CN114642677A (zh) | 2020-12-21 | 2022-06-21 | 上海凯屹医药科技有限公司 | 一种稳定的含有苦丁皂苷类化合物的液体药物组合物 |
CN115703815A (zh) * | 2021-08-04 | 2023-02-17 | 上海凯屹医药科技有限公司 | 苦丁皂苷a化合物的晶型、其药物组合物和用途 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1103600C (zh) * | 1999-12-07 | 2003-03-26 | 中国医学科学院血液学研究所 | 用于治疗咳喘病及肺动脉高压的药物组合物 |
JP2006008597A (ja) * | 2004-06-25 | 2006-01-12 | Pola Chem Ind Inc | 美肌用のキット |
EP2300028A4 (en) * | 2008-05-01 | 2012-10-17 | Afexa Life Sciences Inc | PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING EFFICIENT HUANGLIAN (COPTIS SINENSIS) AND KU DING CHA EXTRACTS AS HYPOLIPEMANTS |
CN101274953B (zh) * | 2008-05-19 | 2012-05-09 | 福州大学 | 从植物中提制科罗索酸的方法 |
CN101775061A (zh) * | 2009-09-15 | 2010-07-14 | 沈阳药科大学 | 一组苦丁茶皂苷类化合物 |
CN102499925B (zh) * | 2011-10-21 | 2015-11-11 | 上海中医药大学 | 一种中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂 |
CN103381173B (zh) * | 2012-05-02 | 2016-02-03 | 北京大学 | 苦丁茶皂苷d的制药用途 |
CN106456657B (zh) | 2014-04-14 | 2020-10-16 | 上海凯屹医药科技有限公司 | 用于治疗copd疾病的方法与组合物 |
-
2015
- 2015-04-09 CN CN201580019329.5A patent/CN106456657B/zh active Active
- 2015-04-09 EP EP15779875.2A patent/EP3131556B1/en active Active
- 2015-04-09 CN CN202011270143.6A patent/CN112370462A/zh active Pending
- 2015-04-09 WO PCT/CN2015/076120 patent/WO2015158216A1/en active Application Filing
- 2015-04-09 US US15/129,965 patent/US10046004B2/en active Active
- 2015-04-09 JP JP2016560764A patent/JP6426752B2/ja active Active
-
2018
- 2018-07-06 US US16/028,858 patent/US10786521B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN106456657A (zh) | 2017-02-22 |
EP3131556A1 (en) | 2017-02-22 |
US20180311265A1 (en) | 2018-11-01 |
CN106456657B (zh) | 2020-10-16 |
US10786521B2 (en) | 2020-09-29 |
US10046004B2 (en) | 2018-08-14 |
WO2015158216A1 (en) | 2015-10-22 |
EP3131556B1 (en) | 2019-10-09 |
EP3131556A4 (en) | 2017-10-25 |
US20170173057A1 (en) | 2017-06-22 |
JP2017526613A (ja) | 2017-09-14 |
CN112370462A (zh) | 2021-02-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6426752B2 (ja) | Copd疾患を治療するための方法及び組成物 | |
WO2013060258A1 (zh) | 伸筋草碱a-c、其制法和其药物组合物与用途 | |
JP6714671B2 (ja) | Copd疾患を治療するための方法及び組成物 | |
CN104383052B (zh) | 黄皮果提取物及其在制备用于防治阿尔茨海默病药物中的应用 | |
KR20120085048A (ko) | 오가피 열매 추출물, 오가피 열매 분획물, 이로부터 분리된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물 | |
EP2431041A1 (en) | Pharmaceutical composition for treating cardiovascular disorder and use thereof | |
JPS6212791A (ja) | オウギサポニン、その単離法およびその用途 | |
KR20140003644A (ko) | 자가면역 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법 | |
JP2023182502A (ja) | 炎症性疾患または腫瘍を治療する薬物の調製におけるクチナシグサの有効部位の抽出物の使用 | |
JP5193871B2 (ja) | エリトリン ムルング(Erythrine Mulungu)誘導体を含む医薬組成物及びその製造方法 | |
CN100413877C (zh) | 豆腐果苷修饰物及其制备方法与应用 | |
CN109810058B (zh) | 紫金龙素类衍生物及其药物组合物、制备方法和用途 | |
CN102174083A (zh) | 菊科类型环肽,以其为活性成分的免疫抑制药物及其制备方法和应用 | |
CN110680819A (zh) | 一种三萜皂苷类化合物的应用 | |
JPS6217598B2 (ja) | ||
JPH0952899A (ja) | ロイコトリエン拮抗剤 | |
KR20070008228A (ko) | 관동화 추출물 또는 투실라곤을 포함하는 비만 및 제2형당뇨병 예방 및 치료용 조성물 | |
US10329316B2 (en) | Phenylpropanoid compound and preparation method and use thereof | |
JPH02111785A (ja) | スフインゴ糖脂質 | |
KR20090130633A (ko) | 길경으로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 함유하는심혈관 질환의 예방 및 치료를 위한 약학조성물 | |
JP2009235035A (ja) | アレルギー性気管支喘息抑制剤 | |
WO2023160302A1 (zh) | 一种c19二萜生物碱及其制备方法和用途 | |
CN103450308B (zh) | 化合物、其提取方法、包含其的药物组合物及其用途 | |
JPS6289692A (ja) | アズキサポニン類、その単離法と用途 | |
CN115594707A (zh) | 附子生物碱衍生物及其在制备抗炎药物中的用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170628 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170628 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180403 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180629 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180925 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20181025 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6426752 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |