CN108567769A - 葛根素在制备预防和/或治疗肺动脉高压及其并发症药物中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及化合物葛根素(Puerarin)在制备预防、缓解和/或治疗肺动脉高压及其并发症产品中的用途。本发明通过大量实施例发现，葛根素对肺动脉高压有良好的治疗作用基础，是一种理想的治疗肺动脉高压及其并发症的化合物，可应用于制备预防、缓解和/或治疗肺动脉高压、慢性肺炎、外源性物质引起的肺损伤性疾病以及不明原因产生的肺动脉压力增高及其并发症慢性阻塞性肺气肿、慢性肺源性心脏病、心力衰竭的产品。

Description

葛根素在制备预防和/或治疗肺动脉高压及其并发症药物中 的用途

技术领域

本发明涉及创新药物葛根素(Puerarin)的新药理作用，以及葛根素在制备预防、缓解和/或治疗肺动脉高压及其并发症产品中的用途，属创新药物技术领域。

技术背景

原发性肺动脉高压是一种较少见但却非常严重的疾病。其发病人群年龄偏低，约75％患者集中于20-40岁年龄段，且有约15％患者年龄在20岁以下。目前针对肺动脉高压的发病原因仍没有明确的结论，肺部小动脉原发性增生病变导致血管闭塞可能是其发病的主要原因。

当肺动脉高压发生时，病人表现出呼吸困难、心悸、胸痛、咳血、晕厥等症状，晚期会出现缺氧、右心肥大甚至右心衰竭症状，严重时会发生死亡。目前针对这一疾病的治疗手段和药物仍旧十分欠缺，预后情况很差，仅20％患者能够得到较为有效的控制，多数病人在疾病确诊后2-3年内就可能死亡。目前临床上治疗肺动脉高压的一线药物是波生坦，但其治疗效果不尽人意。开发新的能够有效治疗肺动脉高压的药物是一项十分重要和迫切的工作。

葛根素是一种来源于豆科植物葛根的单一成份黄酮苷，其化学名为8-β-D-葡萄吡喃糖-4’,7-二羟基异黄酮；4,7-二羟基-8β-D葡萄糖基异黄酮。其主要药理作用为提高免疫力，增强心肌收缩力，保护心肌细胞，具有抗血小板聚集活性。目前在临床上采用的多为葛根素注射液。本发明在前期在SD大鼠上对葛根素晶型物质吸收评价的基础上，通过药效实验发明了葛根素口服产生的新的用途。

目前针对葛根素的研究主要集中在心血管活性和降糖方面。通过查阅文献，发现至今没有任何文献报道这一化合物在肺动脉高压治疗方面的作用和应用。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供葛根素及其药学上可接受的盐以及包含其的药物组合物在制备预防、缓解和/或治疗肺动脉高压及其并发症产品中的应用。

为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：

本发明技术方案的第一方面是提供了如通式I所示的葛根素(Puerarin)及其药学上可接受的盐在制备预防、缓解和/或治疗肺动脉高压及其并发症产品中的应用，

其中，所述的肺动脉高压及其并发症选自慢性阻塞性肺气肿、慢性肺炎、外源性物质引起的肺损伤性疾病以及不明原因产生的肺动脉压力增高、以及慢性肺源性心脏病、心力衰竭。

所述的预防、缓解和/或治疗慢性阻塞性肺气肿、慢性肺炎、外源性物质引起的肺损伤性疾病以及不明原因产生的肺动脉压力增高是通过葛根素舒张肺动脉血管，降低肺动脉压力，修复肺血管损伤，减轻肺组织器官水肿，减轻肺组织病理损伤，改善肺组织功能，降低肺动脉高压的死亡率。

所述的预防、缓解和/或治疗慢性肺源性心脏病、心力衰竭是通过葛根素减轻肺动脉高压所引起的右心衰竭，改善右心室肥厚和增大症状，降低心脏指数，减少心肌损伤标志酶的漏出，降低其在血清中的含量，恢复心功能。

所述的产品包括药品、食品、保健品。

采用一次性皮下注射野百合碱建立大鼠肺动脉高压模型，造模后立即开始给药，连续给予28天葛根素。通过在实验终点观察动物死亡情况、心电图变化、主动脉压力及肺动脉压力变化、各脏器指数变化、测定动物血清酶、组织损伤情况及组织形态学变化，判定葛根素对大鼠肺动脉高压的预防、缓解和治疗作用及其应用。

本发明技术方案的第二方面是提供一种药物组合物在制备预防、缓解和/或治疗肺动脉高压及其并发症产品中的应用，其特征在于，所述的药物组合物含有治疗有效剂量的通式(I)所示的葛根素(Puerarin)及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或辅料；

其中，所述的药物组合物选自如下的剂型：片剂、溶液、混悬液、冻干粉针、乳剂、丸剂、胶囊、粉末、控制释放制剂、持续释放制剂及微粒体给药系统。

所述的产品包括药品、食品、保健品。

在本发明中，根据施用途径，所述葛根素药物组合物可呈选自如下剂型：片剂、溶液、混悬液、冻干粉针、乳剂、丸剂、胶囊、粉末、控制释放或持续释放制剂。

本发明的葛根素药物组合物可以用已知的方法配制，使用几种途径对受试者施用，包括但不限于肠胃外、经口、局部、皮内、肌肉内、腹膜内、皮下、静脉、鼻内途径。

本发明中葛根素可通过已知方法制备得到。

本发明的葛根素药物组合物任选的可以通过任何常规方法用一种或多种药学可接受的载体和/或赋形剂来配制。因此，葛根素和它药学可接受的衍生物可特别配制为例如吸入或吹入(通过口或鼻)或经口、含化、肠胃外或直肠给药。

葛根素的药物组合物也可以采用片剂、溶液、混悬液、乳剂、丸剂、胶囊、粉末、控制释放或持续释放制剂。这些制剂将含有治疗有效量的葛根素，优选为纯化形式，以及适量的载体，以提供对患者适当给药的形式。

在本发明中，所述纯化形式的葛根素是指基本上纯的葛根素，尤其是纯度大于80％，优选的大于85％，特别优选的大于90％，甚至更优选的大于95％的葛根素。所述纯化形式的葛根素纯度范围可以是例如80-99％。

本发明的特点与优势在于，本发明的优势晶型葛根素物质来源可靠、生产成本较低、作用机制新颖、改变传统注射给药途径、市场前景好等特点，而且前期研究工作基础扎实、药物疗效确切，降低了后续开发的风险。另外，葛根素作为来源于天然产物具有广泛活性的单体化合物，本发明发现其具有舒张肺动脉血管、降低肺动脉压力、保护肺动脉高压所致的肺血管损伤、恢复肺组织功能、修复心脏和肝脏等器官损伤、显著降低肺动脉高压动物的死亡率、预防和治疗肺动脉高压疾病的药理作用；具有减轻组织器官水肿，减少组织器官损伤，改善组织器官功能，防治右心室肥厚的作用，可应用于制备预防、缓解和/或治疗肺动脉高压及其导致的慢性阻塞性肺气肿、慢性肺源性心脏病、右心衰竭等并发症的产品。

附图说明

图1.葛根素对肺动脉高压大鼠体重及生存率影响。A：造模及给药开始后动物每日体重变化；B：实验终点(第28天)各组动物体重增长情况；C：实验过程中各组动物生存率变化情况。

图2.葛根素显著降低肺动脉高压大鼠的肺动脉压力。

图3.超声心动图显示葛根素对于右心室功能具有改善作用，上图为超声心动图右心室M模式代表图片，下图为统计分析结果。A：右心室每搏输出量；B：右心室每分钟输出量；C：右心室壁厚度；D：右心室室腔宽度。

图4.右心室HE染色病理切片显示葛根素对肺动脉高压大鼠右心室结构损伤具有改善作用。上图为HE染色图片(大图400X，小图100X)，下图为右心室重量及HE染色照片统计分析结果：A：全心室指数(心室/体重)；B：右心室指数(右心室/体重)；C：右心室与左心室及室间隔重量比；D：右心室心肌细胞大小。

图5.葛根素对肺动脉高压大鼠肺部炎症反应具有一定的抑制作用。A：肺部组织病理切片HE染色照片(200X)；B：肺部组织病理切片CD68免疫组化照片(200X)；ELISA检测肺组织中炎症因子的产生结果，包括：C：IL-1β；D：IL-6；E：TNFα；F：对肺脏脏器指数进行检测，评价肺部水肿情况。

图6.葛根素对肺动脉高压大鼠肺部组织中内皮素-1(ET-1)的产生和释放具有抑制作用。

图7.葛根素对肺动脉高压大鼠肺部小血管重塑具有显著抑制作用。上图为肺部组织病理切片EVG染色代表照片(400X)，下图为对直径大于150μm、50-150μm及小于50μm的肺动脉血管的血管壁厚度占血管直径比例进行的统计分析结果。

图8.肺动脉超声显示葛根素对肺动脉血流具有改善作用。上图为肺动脉血流超声心动图PW模式代表图片，下图为统计分析结果。A：肺动脉主干直径；B：肺动脉血流加速时间；C：肺动脉血流最大速度；D：肺动脉血流速度时间积分。

图9.离体肺动脉血管条实验表明葛根素对肺动脉高压大鼠的肺动脉血管张力具有改善作用。A：对10^-6M苯肾上腺素刺激的反应；B：对10-8M ET-1刺激的反应；C：乙酰胆碱对10^-6M苯肾上腺素预收缩血管的舒张作用；D：硝普钠对10^-6M苯肾上腺素预收缩血管的舒张作用。

图10.用ELISA方法检测肺动脉高压大鼠血清中的生化指标。A：丙二醛；B：谷胱甘肽过氧化物酶；C：肺动脉高压疾病标志物N端前脑钠素(NT-proBNP)；D：心肌损伤疾病标志物心肌特异性肌钙蛋白T。

具体实施方式

下面结合本发明进一步说明葛根素在体内对预防、缓解和/或治疗抗肺动脉高压及其并发症的药理作用与药物用途。

下述实施例更详细地举例说明本发明，并不是对本发明的任何限制。

实施例1-10的建模和检测总述

野百合碱是从野百合种子中提取的一种吡咯烷生物碱，它在大鼠体内被肝脏的混合功能氧化酶转化为野百合吡咯，野百合吡咯损伤肺血管内皮细胞，从而引起肺动脉平滑肌细胞进行性增殖，肺动脉壁增厚，管腔变窄，收缩力变强，导致肺动脉压进行性增高，造成大鼠肺动脉高压模型。

SD大鼠，280-200g，由中国医学科学院动物研究所提供。雄性SD大鼠适应性饲养3天后，皮下一次性注射野百合碱(MCT)50mg/kg，建立大鼠肺动脉高压模型，造模后第二天立即开始给药，连续给予葛根素28天，每天一次。动物分组及给药剂量情况如下：正常对照组、模型对照组、口服固体给药10、30、100mg/kg晶V型葛根素组和口服给予30mg/kg阳性药物波生坦组，每组15只。在给药过程中实时记录动物的体重变化及死亡情况。

末次给药后各组大鼠均禁食过夜，于第二天戊巴比妥钠50mg/kg麻醉。通过小动物超声心动图监测，观察右心室形态及功能变化及肺动脉结构和功能变化；右颈静脉插管测量大鼠肺动脉压力(右心室收缩压力)。实验结束后，腹主动脉取血用于各指标检测，分离出肺动脉血管，用血管张力检测仪对肺动脉血管顺应性进行检测；取心、肺称重，计算脏器指数；部分心脏、肺、肺动脉用于病理检测、细胞因子检测及功能检测。

本实施例通过测定大鼠肺动脉压力(右心室收缩压力)，测定动物各脏器指数、右心室增厚程度、血清酶及肺动脉高压标志物、组织炎症因子以及组织形态学变化，判定葛根素对大鼠肺动脉高压的保护作用及在制备预防和治疗肺动脉高压及其并发症产品中的用途。

实施例1：葛根素显著提高肺动脉高压大鼠的动物生存率。

本实施例在给药期间每天记录动物的体重(附图1A)及生存情况(附图1C)，在实验终点(第28天)统计各组动物的体重增长结果(附图1B)和动物生存率(附表1)，造模后每天对动物体重进行记录，发现造模动物的体重增长减慢，阳性化合物对于体重有轻微的提高作用，葛根素对体重变化的影响并不明显。生存率曲线结果显示(附图1C)，野百合碱造模11天后，模型组动物开始发生死亡，实验终点模型组动物存活率仅有66.7％；阳性药波生坦可以将生存率提高到86.7％；葛根素中、高剂量，可以显著提高疾病动物生存率，存活率为100％，低剂量也有一定的改善作用，生存率为80％，葛根素在提高动物生存率方面的作用优于阳性药，表明葛根素具有显著的预防、缓解和治疗肺动脉高压大鼠的作用。

表1.实验终点各组大鼠死亡情况和生存率统计结果

实施例2：葛根素对肺动脉高压大鼠的肺动脉压力(右心室收缩压)的降低作用。

由于大鼠肺动脉压与右心室收缩压基本一致，且肺动脉压较难测量，因此本实施例用右心室收缩压代替肺动脉压来进行药效评价。首先沿大鼠右肩剪开皮肤，暴露右颈静脉。然后钝性分离，仔细分离出右颈静脉，结扎远心端后做v形切口，将预先充满肝素生理盐水的弯头PE导管插入静脉中，用缝合线将导管与血管稍作固定以减少出血。将导管缓慢推进，沿上腔静脉插入至右心室中，注意避免插入腋静脉、右心房及下腔静脉中。调整导管头部角度，当出现稳定的右心室压力波形后观察并记录右心室压力。结果显示(附图2)，野百合碱造模后大鼠右心室压力显著升高，阳性药波生坦可以显著降低肺动脉高压大鼠的右心室压力，葛根素各给药组能够显著降低肺动脉高压大鼠右心室压力。

实施例3：葛根素显著改善肺动脉高压大鼠的右心室功能。

实验终点大鼠轻度麻醉，胸部脱毛，固定后在胸部涂抹偶联剂，使用小动物超声成像系统于M模式长轴切面检测大鼠心功能(附图3)，并统计分析右心室每搏输出量、右心室每分钟输出量、右心室壁厚度、右心室室腔宽度等。结果显示肺动脉高压大鼠右心室壁厚度明显增加，右心室腔扩大，给予葛根素治疗后，右心室肥厚现象得到明显抑制，并且效果明显强于阳性药波生坦，表明葛根素能够显著改善肺动脉高压大鼠的右心室功能。

实施例4：葛根素对肺动脉高压大鼠的右心室结构病变改善作用。

肺动脉压力检测完毕后，打开大鼠胸腔，分离并剪下心脏，用生理盐水冲洗干净余血，滤纸将多余液体吸干，测量心脏重量后，沿心耳下缘将整个心房部分剪下，留下心室。沿室间隔边缘将右心室壁剪下，称量全心室、右心室壁重量，计算全心室、右心室壁与整个左心室及右心室与左心室及室间隔的重量比值，以此评价右心室肥厚程度。取心脏中下1/3处的部分心肌，用4％的多聚甲醛固定，石蜡包埋后连续切片，HE染色，光镜下观察右心室壁病理改变，CCD记录图像。

HE染色病理切片结果显示(附图4上图)，肺动脉高压发生时，右心室负荷加重导致右心室壁肥厚，心肌横切面显示心肌细胞排列致密，细胞肥大，给予葛根素后改善心肌细胞肥大现象。阳性药波生坦和葛根素均能够明显改善肺动脉高压所致的右心室肥厚，葛根素显著降低肺动脉高压大鼠的全心室指数(附图4A)、右心室指数(附图4B)、右心室与左心室及室间隔重量比(附图4C)、右心室心肌细胞大小(附图4D)等右心室壁肥厚经典指标，减轻肺动脉高压大鼠的右心肥厚和心室结构病变，且效果强于阳性药波生坦，表明葛根素能够显著改善肺动脉高压大鼠的右心室结构病变。

实施例5：葛根素对肺动脉高压大鼠的肺部形态结构的影响及对炎症反应的抑制作用。

实验发现，在肺动脉高压发生发展过程中，大鼠肺部组织结构发生变化，并且产生和释放大量炎症因子，造成组织的进一步损伤。炎症因子对血管细胞的作用是多样的，可以激活前列腺素级联反应，诱导环氧合酶类蛋白激酶产生前列腺素类产物。总之，免疫炎症反应在肺动脉高压的病理变化中发挥着重要的作用

实验终点，对大鼠全肺湿重称量，计算肺脏指数，然后对肺部左叶用多聚甲醛进行固定，石蜡包埋后进行HE染色，观察肺部病理变化(附图5A)。利用免疫组化技术，观察巨噬细胞标志物CD68表达情况(附图5B)，从而评价葛根素对肺部炎症反应的抑制作用。取肺动脉高压大鼠新鲜肺组织，按0.1g组织加入1mL PBS，对其进行匀浆，通过反复冻融2次达到使组织细胞破裂的目的，14000g低温离心20分钟，取上清，得到肺组织匀浆液。利用ELISA方法对肺组织中3种炎症因子，IL-1β(附图5C)、IL-6(附图5D)、TNFα(附图5E)，发现IL-6在肺动脉高压发生发展过程中释放显著升高，而给予葛根素对IL-6的释放产生明显抑制作用，表明葛根素能够显著改善肺动脉高压大鼠的肺部炎症反应。

实施例6：葛根素抑制肺动脉高压大鼠的肺部组织中内皮素的产生和释放。

实验发现，在肺动脉高压发生发展过程中，大鼠肺部组织结构发生变化，并且产生和释放大量炎症因子，造成组织的进一步损伤，还可以诱导内皮素-1(Endothelium，ET-1)的释放。内皮素是目前发现的最强的血管紧张素，可持久地促使肺动脉血管收缩。此外，还可以通过诱导血小板衍化生长因子等物质的释放促进平滑肌细胞增殖。因此ET-1成为判断肺动脉高压疾病严重程度的重要指标。

按照上述实施例6的方法得到肺组织匀浆液，对其中ET-1含量用ELISA方法进行检测。结果显示(附图6)，肺动脉高压模型大鼠的肺组织中ET-1含量显著升高，给予葛根素可以显著降低肺部ET-1的产生和释放，证明葛根素可以有效防治肺动脉高压。

实施例7：葛根素对肺动脉高压大鼠的肺部肺动脉血管重塑的影响。

肺动脉小血管重塑是肺动脉高压发生的重要原因和主要表现。实验终点，取大鼠肺部组织进行固定，石蜡包埋后连续切片，制备EVG染色的病理切片，在显微镜下观察肺动脉血管的增厚情况(附图7上)。利用Image-J软件对直径大于150μm、50-150μm和小于50μm的血管的血管壁厚度百分比进行统计(附图7下)，结果发现，三种直径的肺动脉血管在肺动脉高压发生后，血管壁厚度均显著增高，给予葛根素后这种增厚得到抑制，并且呈现良好的剂量依赖性，表明葛根素能够显著改善肺动脉高压大鼠的肺动脉血管重塑。

实施例8：葛根素对肺动脉高压大鼠的肺动脉血流的影响。

动物麻醉固定后，利用小动物超声心动图，在M模式下测量肺动脉主干直径，PW模式下观察肺动脉血流情况，测量统计分析肺动脉血流加速时间、肺动脉血流最大速度及肺动脉血流速度时间积分(附图8)。肺动脉高压发生时，肺动脉血流明显减弱，给予葛根素后对血流有一定的改善作用，表明葛根素具有改善肺动脉高压大鼠的肺动脉血流的作用。

实施例9：葛根素对肺动脉高压大鼠的肺动脉血管顺应性影响

取两个培养皿，倒入少量配制好的K-H液，通入95％O₂和5％CO₂混合气预饱和，并将培养皿置于冰上预冷。实验终点，断头处死大鼠，迅速取出心肺，置于其中一个培养皿，轻轻摇动，去除血液残留后置于第二个培养皿中。小心剪去多余组织后，将心肺同针成三角形固定在带硅胶的平皿中，完全撑开后暴露肺动脉主干及左右分支，将分支血管剪成长度约为3mm的肺动脉环。

小心用两个不锈钢三角环插入到血管环中，将一端固定于浴槽底部，另一端连于张力换能器，浴槽中加入8mL KH液，维持37℃，充入95％O₂和5％CO₂的混合气体。血管张力由MP100A记录。调节初始张力为0.7g，并不断调节一维位移微调器，使血管环张力稳定在初始张力附近，稳定1h，期间每隔30min换一次K-H液。随后给予两次高钾K-H(60mmol·L^-1KCl)液刺激收缩。升高0.7g以上的血管环可用。

实验采用乙酰胆碱和硝普钠两种血管舒张药物考察各组动物肺动脉的舒张功能。用苯肾上腺素(phenorepinephrine，Phe)预收缩血管，浓度加入乙酰胆碱(Acetylcholine，Ach)，之后加入内皮素(Endothelin-1，ET-1)收缩血管，待平衡后，洗脱，用Phe收缩血管，浓度加入硝普钠(SNP)舒张血管。结果显示(附图9)，肺动脉高压模型大鼠对Phe(附图9A)和ET-1(附图9B)的敏感性均降低、血管显著僵化，而葛根素给药组具有一定的改善作用，并具良好的剂量依赖性。同样肺动脉高压模型大鼠对Ach(附图9C)和SNP(附图9D)介导的血管舒张作用减弱，葛根素给药组可以增加血管的顺应性，特别是对Ach介导的血管舒张作用，说明葛根素具有一定的保护肺动脉高压大鼠内皮细胞的作用。

实施例10：葛根素对肺动脉高压大鼠的血清生化指标的影响：

实验终点，大鼠压力检测完毕后，打开腹腔进行腹主动脉取血，室温静置凝固40分钟后，5000rpm离心20分钟，得到血清。对血清中的生化指标及疾病标志物进行检测。本实施例利用酶联免疫吸附法(ELISA)来检测肺动脉高压大鼠血清中生化指标的含量，具体步骤为：往包被抗待测生化指标蛋白抗体的微孔板中依次加入样品血清或标准品、生物素化的抗待测指标抗体、HRP标记的亲和素，经过彻底洗涤后用底物TMB显色；TMB在过氧化物酶的催化下转化成蓝色，并在酸的作用下最终转化成黄色，颜色的深浅和样品中的待测生化指标呈正相关；用酶标仪在450nm波长下测定吸光度(OD值)，计算血清中该物质浓度。

丙二醛(MDA)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)分别用来反映机体器官损伤情况和机体抗氧化应激能力，肺动脉高压发生发展过程中靶器官受损细胞膜破裂，血清中MDA含量上升(附图10A)，给予葛根素后可以有效保护靶器官，降低MDA水平；同时机体抗氧化能力下降，血清GSH-PX含量降低(附图10B)，低和高剂量葛根素对GSH-PX水平有轻微上调作用。NT-proBNP是目前公认的肺动脉高压疾病标志物，B型脑钠肽前体(proBNP)是心脏为弥补收缩无力而增大时，心壁被拉伸时由心脏释放到血液中的化学物质。也就是说proBNP的释放水平与心肌负担水平有直接相关性，在肺动脉高压中，由于右心室负担加重，室壁肥厚，患者血液中的proBNP含量相应增加。当proBNP从心脏释放到血液中，proBNP就会分割成为NT-proBNP和BNP。目前普遍认为，NT-proBNP更加稳定，易于追踪，使用简便高效，因此其已成为更灵敏、更广泛使用的表征肺动脉高压的指标。模型组动物该指标显著上升，葛根素给药组动物对NT-proBNP的释放具有一定的抑制作用(附图10C、附图10D)，表明葛根素具有肺动脉高压大鼠治疗作用。

整体动物实验结果表明，与肺动脉高压模型组比较，在肺动脉高压发病早期给予葛根素能够明显改善肺动脉高压发病过程中的体重降低现象，显著降低肺动脉高压的动物死亡率，证明其能够减轻肺动脉高压造成的心脏损伤。给予葛根素后，肺动脉高压大鼠的右心室收缩压明显降低，即肺动脉压力降低，并且对代偿性的主动脉压力升高具有良好的控制作用。给予葛根素能够降低肺动脉高压引起的血清AST、LDH和ALT的升高，降低组织损伤，保护动物心脏，肺、心等脏器指数也明显降低。葛根素对肺动脉高压所引起的右心室肥厚也有明显的抑制作用，右心室指数明显降低，改善心功能。另外给予大鼠葛根素对肺组织中的ET-1和血清中的NT-proBNP也起到明显的降低作用，说明其改善受损心肺功能。

综上所述，葛根素具有预防、缓解和/或治疗肺动脉高压的作用；具有舒张肺动脉血管、降低肺动脉压力、保护肺动脉高压所致肺血管损伤、恢复肺组织功能的作用；具有减轻右心室肥厚和增大、改善心力衰竭和心功能、有效对抗肺动脉高压造成的右心衰竭的作用；具有显著降低肺动脉高压动物的死亡率、预防和治疗肺动脉高压及其并发症的药理作用。葛根素的优势药物晶型已经获得专利授权，具有物质来源可靠、生产成本较低、改变传统注射给药途径的显著特点，具有很好的应用与开发前景，是一种治疗肺动脉高压及其并发症的理想的化合物，可应用于制备预防、缓解和/或治疗肺动脉高压、慢性肺炎、外源性物质引起的肺损伤性疾病以及不明原因产生的肺动脉压力增高及其并发症慢性阻塞性肺气肿、慢性肺源性心脏病、心力衰竭等并发症的产品。

Claims (7)

1.如通式I所示的葛根素(Puerarin)及其药学上可接受的盐在制备预防、缓解和/或治疗肺动脉高压及其并发症产品中的应用，

2.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述的肺动脉高压及其并发症选自慢性阻塞性肺气肿、慢性肺炎、外源性物质引起的肺损伤性疾病以及不明原因产生的肺动脉压力增高、以及慢性肺源性心脏病、心力衰竭。

3.根据权利要求2的应用，其特征在于，所述的预防、缓解和/或治疗慢性阻塞性肺气肿、慢性肺炎、外源性物质引起的肺损伤性疾病以及不明原因产生的肺动脉压力增高是通过葛根素舒张肺动脉血管，降低肺动脉压力，修复肺血管损伤，减轻肺组织器官水肿，减轻肺组织病理损伤，改善肺组织功能，降低肺动脉高压的死亡率。

4.根据权利要求2的应用，其特征在于，所述的预防、缓解和/或治疗慢性肺源性心脏病、心力衰竭是通过葛根素减轻肺动脉高压所引起的右心衰竭，改善右心室肥厚和增大症状，降低心脏指数，减少心肌损伤标志酶的漏出，降低其在血清中的含量，恢复心功能。

5.一种药物组合物在制备预防、缓解和/或治疗肺动脉高压及其并发症产品中的应用，其特征在于，所述的药物组合物含有治疗有效剂量的通式(I)所示的葛根素(Puerarin)及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或辅料；

6.根据权利要求5的应用，其特征在于，所述的药物组合物选自如下的剂型：片剂、溶液、混悬液、冻干粉针、乳剂、丸剂、胶囊、粉末、控制释放制剂、持续释放制剂及微粒体给药系统。

7.根据如权利要求1-6任一项的应用，其特征在于，所述的产品包括药品、食品、保健品。