CN117137931A - 鹅掌楸苷在制备治疗肺动脉高压药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了鹅掌楸苷在制备治疗肺动脉高压药物中的应用，所述鹅掌楸苷的化学结构式如式I所示：在细胞水平鹅掌楸苷可以促使酶PFKFB3的减少，影响细胞的糖酵解，显著抑制缺氧诱导的肺动脉平滑肌细胞的增殖；在动物水平鹅掌楸苷显著改善了肺动脉血管壁增厚，降低了右心室收缩压，减轻了肺动脉高压造成的右心室增厚。将鹅掌楸苷制备成治疗肺动脉高压的药物，可以通过直接抑制肺动脉平滑肌细胞的增殖，从而达到治疗和预防肺动脉高压的效果，所述鹅掌楸苷可以抑制肺动脉平滑肌细胞表型转换逆转肺动脉血管重构，从根本上治疗肺动脉高压，在治疗肺动脉高压中具有巨大潜力，具有良好的应用前景和较高的临床应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及鹅掌楸苷在制备治疗肺动脉高压药物中的应用。
背景技术
肺动脉高压(Pulmonary hypertension，PH)是指多种病因和发病机制造成以血管壁重构为重要病理特征的肺血管结构功能异常，从而引起肺血管阻力和肺动脉压力升高的临床综合征，后续可继发右心功能衰竭甚至造成死亡。肺动脉高压是一种虽少见但自然预后较差的疾病，成人的肺动脉高压发病率约2.4/百万人年，患病率约15/百万，中位生存期仅为2.8年，5年生存率仅为34％。
目前治疗肺动脉高压的药物多为靶向药物，其主要治病原理为通过扩张血管降低肺动脉压力，从而达到改善患者症状，延缓疾病进展的效果，但是无法从根本上抑制血管重构从而治疗疾病，另外，在应用靶向药物治疗肺动脉高压后，患者的5年生存率也仅提高至57％。
发明内容
本发明的目的是克服现有的靶向药物无法根治肺动脉高压的缺陷。
为了达到上述目的，本发明提供了鹅掌楸苷在制备治疗肺动脉高压药物中的应用，所述鹅掌楸苷的化学结构式如式I所示：
较佳地，所述鹅掌楸苷的给药剂量为1mg/kg·d～50mg/kg·d。
较佳地，所述鹅掌楸苷的给药剂量为50mg/kg·d。
较佳地，所述鹅掌楸苷靶向PFKFB3酶抑制平滑肌细胞的表型转换，从而抑制血管重构。
较佳地，所述鹅掌楸苷能够预防肺动脉高压的右心室收缩压及右心室肥厚指数升高。
较佳地，所述鹅掌楸苷能够治疗肺动脉高压的右心室收缩压及右心室肥厚指数升高。
较佳地，所述药物选自口服片剂、静脉输液制剂、胶囊剂、吸入制剂中的任意一种剂型。
较佳地，所述药物采用口服给药、静脉给药方式、吸入给药方式中的任意一种给药方式。
本发明还提出一种药物组合物在制备治疗肺动脉高压药物中的应用，所述药物组合物包含如式I所示的鹅掌楸苷及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或辅料：
较佳地，所述药物组合物选自片剂、粉末、胶囊、溶液、乳剂中的任意一种剂型。
本发明的有益效果：
(1)本发明首次发现鹅掌楸苷可以用于治疗肺动脉高压，通过靶向糖酵解通路上的重要关键酶PFKFB3从而抑制肺动脉平滑肌细胞的表型转换，进而直接抑制血管壁重构，达到治疗肺动脉高压的作用，因此，鹅掌楸苷可用于制备预防、缓解和/或治疗肺动脉高压药物，具有良好的应用前景和较高的临床应用价值。
(2)本发明的鹅掌楸苷作为中药大血藤中提取的天然单体化合物，安全性较高且原材料易获取，成本低廉，适合大规模使用。
附图说明
图1为本发明的鹅掌楸苷对肺动脉平滑肌细胞增殖的抑制作用结果图。
图2为本发明的鹅掌楸苷对肺动脉平滑肌细胞迁移的抑制作用结果图。
图3为本发明的鹅掌楸苷对肺动脉平滑肌细胞抑制增殖促进凋亡的结果图。
图4为本发明的鹅掌楸苷对HySu诱导的小鼠肺动脉高压血流动力学及心功能影响。
图5为本发明的鹅掌楸苷对HySu诱导的小鼠肺动脉高压肺血管组织病理染色图。
图6为本发明的鹅掌楸苷对HySu诱导的小鼠肺动脉高压肺血管周巨噬细胞浸润的免疫荧光染色图。
图7为本发明的鹅掌楸苷对MCT诱导的大鼠肺动脉高压血流动力学及心功能影响。
图8为本发明的鹅掌楸苷对MCT诱导的大鼠肺动脉高压肺血管组织病理染色图。
图9为本发明的鹅掌楸苷对PFKFB3酶活性的影响结果图。
图10为本发明的鹅掌楸苷对PFKFB3蛋白量的影响结果图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。本发明中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行，所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
肺动脉高压是以肺血管重塑及肺动脉压力升高为特征的难治性肺血管疾病，是由已知或未知原因引起肺动脉压力升高超过一定界值的一种血流动力学和病理生理状态，可以导致右心肥厚衰竭而死亡。1998年，世界卫生组织依据肺动脉高压的病理特点，将其分为五类：动脉型肺动脉高压，左心疾病所致肺动脉高压，肺部疾病和(或)低氧所致肺动脉高压；慢性血栓栓塞性肺动脉高压；多种未明机制所致肺动脉高压。无论潜在的病因如何，肺动脉高压的特征是不同程度的肺动脉重构和肺内血流受限。尽管在基础研究和患者管理的改进方面取得了重大进展，但肺动脉高压仍然是一种危及生命的疾病，预后不良。如果不对肺动脉高压加以控制和治疗，容易发生右心室重构，最终导致右心衰竭而至死亡。
目前对肺动脉高压的治疗主要有三类针对特异通路的靶向药物：1)前列环素类似物和前列环素受体激动剂，如依前列醇、依洛前列素、曲前列尼尔，模拟前列环素结构，具有强效扩张血管的作用；2)内皮素受体拮抗剂，如波生坦和安立生坦，内皮素-1能通过与血管平滑肌上相应受体结合引起血管收缩促进细胞分裂，这类药物通过拮抗该受体以扩张血管；3)磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂和可溶性鸟苷环化酶激动剂，如西地那非、他达拉非、利奥西呱，通过抑制PDE5减少环磷酸鸟苷的降解，或促进环磷酸鸟苷的生成，达到舒张血管的目的。但是上述靶向药物均是通过扩张血管的方式来改善肺动脉高压的症状，无法从根本上抑制肺血管的重塑，因此无法从根本上治疗肺动脉高压。
血管重构是指高血压、动脉粥样硬化、心肌梗塞、脑卒中等心脑血管疾病发生时，血管细胞与内环境平衡的复杂变化过程。血管重构是血管结构发生改变的主动过程，包括细胞增生、细胞凋亡、细胞迁移及细胞外基质的产生和降解等过程，与局部生长因子、血管活性物质与血流动力学之间的相互作用有关，血管重构是多种心、脑血管疾病的病理生理基础。肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)的过度增殖和迁移是血管重构的突出特征，在肺动脉高压时，肺血管平滑肌细胞由收缩表型向增殖状态的合成表型转化，主要表现为肺血管平滑肌细胞的增殖和肥大。上述病理改变最终导致肺血管管腔狭窄，管壁僵硬，进而促进肺动脉高压的发生发展。因此，肺动脉高压细胞模型可以利用PASMCs细胞低氧(1％氧浓度)处理建立。
动物造模是一种以动物的形态、结构、材料等为参考，通过手工或计算机辅助设计和制作具有相似形态和功能的模型的技术，动物造模是通过在动物体内模拟人类疾病或生理过程来研究疾病机制和开发新治疗方法的方法。对于肺动脉高压的动物模型有野百合碱(MCT)诱导法、缺氧诱导法等。其中，在MCT诱导中，野百合碱(MCT)是一种吡咯里西啶生物碱，存在于植物紫花野百合中，MCT在大鼠体内被肝脏的混合功能氧化酶转化为野百合吡咯，野百合吡咯损伤肺血管内皮细胞，从而引起肺动脉平滑肌细胞进行增殖，导致肺动脉压进行性增高，造成大鼠肺动脉高压模型。该模型能够模拟人类肺动脉高压的几个关键方面，包括血管重构、内皮功能障碍、炎性细胞浸润和右心室衰竭。VEGFR2受体参与血管生长的调节，SU5416是一种选择性阻断VEGFR2受体活性的小分子药物。低氧和SU5416的联合(HySu诱导)可通过扰乱肺部血液的流动，促进血管的异常生长来促进肺动脉高压的发展。因此，本发明在人肺动脉平滑肌细胞(HPASMCs)的基础上，以缺氧方式在细胞水平进行造模，以HySu诱导和MCT诱导这两种方式在体外水平进行动物模型构建，提出一种可以通过抑制血管重构的药物来治疗肺动脉高压，可以从根本上达到治疗肺动脉高压疾病的效果。
鹅掌楸苷(Liriodendrin)是中药材大血藤的活性成分之一，在抗肿瘤、抗炎方面具有一定的作用。本发明所使用的鹅掌楸苷的CAS号为573-44-4，化学分子式为C34H46O18，化学结构式如式I所示。本发明从大血藤中提取纯化得到鹅掌楸苷药物粉末，将鹅掌楸苷药物粉末溶解在DMSO中，配制成100μM的工作液备用。
实施例1鹅掌楸苷对体外肺动脉平滑肌细胞表型转换的影响
1.Edu检测细胞增殖
Edu(5-ethynyl-2-deoxyuridine)，是胸腺嘧啶脱氧核苷类似物，在DNA合成过程中，它可替代胸腺嘧啶脱氧核苷，掺入到新合成的DNA中。Edu上的乙炔基能与荧光标记的小分子叠氮化物探针(如FITC Azide、AF系列染料等)，在一价铜离子的催化下，形成稳定的三唑环。该反应非常迅速，因此被称作点击反应(Click reaction)。通过点击反应，新合成的DNA会被相应的荧光探针所标记，此时，可以使用荧光检测设备，检测细胞增殖状况。
实验方法：取对数生长期的人肺动脉平滑肌细胞(HPASMCs，购自上海赛百慷生物技术股份有限公司)接种于24孔板中，待细胞汇合至60％，对照组无特殊处理，模型组予1％氧浓度低氧处理，给药组在1％氧浓度培养条件下加入鹅掌楸苷处理48h。向各组细胞中加入2×Edu溶液孵育2h后清洗，4％多聚甲醛对细胞进行固定后使用TritonX-100破膜处理，加入Edu点击反应液反应30min后清洗，最后使用Hoechst3342染核10min，清洗后拍照。
实验结果：如图1所示，其中，图1的a为四组荧光染色图(两组模型组，两组给药组)，图1的b为结果统计图(以下其余图中的b和图中的c均为对应的结果统计图)。可以看出，相较于模型组，给药组显著抑制了缺氧诱导的人肺动脉平滑肌细胞的增殖。
2.细胞划痕实验检测细胞迁移
细胞迁移是指细胞在接收到迁移信号或感受到某些物质的梯度后而产生的移动，其参与到很多生理和病理的活动中。细胞划痕实验是实验室分析细胞迁移能力的常用方法，是通过在细胞单层上划痕并通过延时显微镜定期捕获图像，从而研究细胞迁移运动、修复能力和细胞间相互作用的实验室技术。
实验方法：取对数生长期的人肺动脉平滑肌细胞接种于6孔板中，待细胞汇合至60％时，使用200μL枪头垂直板底划线，PBS清洗两遍后拍照，换用添加或不添加鹅掌楸苷的无血清培养基，分别在常氧或低氧条件下培养24h后再次拍照。使用ImageJ计算划痕宽度以评估细胞迁移情况。
实验结果：如图2所示，相较于模型组，添加鹅掌楸苷药物后显著抑制了缺氧诱导的人肺动脉平滑肌细胞的迁移。
3.Western blot检测细胞增殖及凋亡表型
实验方法：取对数生长期的人肺动脉平滑肌细胞接种于6孔板中，待细胞汇合至60％予低氧及鹅掌楸苷处理24h后收样，模型组予1％氧浓度低氧处理，给药组予1％氧浓度及鹅掌楸苷。吸弃培养基后加入PBS清洗两遍。预冷的RIPA强裂解液临用前加入蛋白酶抑制剂，直接滴入孔板中并用细胞刮刮取收集吸出至离心管内，冰上裂解10min后12000rpm离心，收集上清。BCA定量后加入loading buffer100℃煮沸10min后-20℃保存。使用10％SDS-PAGE凝胶将蛋白分离，转印至2.5μm孔径PVDF膜上，5％脱脂牛奶室温封闭1.5h后与特异一抗孵育过夜，次日与HRP标记二抗室温孵育1.5h后，使用A1600显色系统显色。
实验结果：如图3所示，相较于模型组，给药组人肺动脉平滑肌细胞的增殖蛋白PCNA及抗凋亡蛋白BCL2下调，说明药物鹅掌楸苷显著抑制了缺氧诱导的人肺动脉平滑肌细胞的增殖。
综上，根据肺动脉平滑肌在细胞增殖、细胞迁移、细胞凋亡方面实验结果可知，药物鹅掌楸苷可以在细胞水平抑制血管壁重构，达到治疗肺动脉高压的作用。
以下从动物水平进行两种模型的构建(HySu诱导和MCT诱导)，以研究药物鹅掌楸苷对于小鼠和大鼠肺动脉高压的影响。
实施例2鹅掌楸苷对HySu诱导小鼠肺动脉血管重构的预防性保护作用
1.实验动物分组造模及处理
实验方法：将30只8周大雄性C57BL/6小鼠(购自北京维通利华实验动物技术有限公司)随机分为3组：常氧组、HySu模型组、HySu给药组。将小鼠放置于10％氧浓度低氧箱中四周，并每周进行皮下注射SU5416(20mg/kg)一次，以诱导小鼠肺动脉高压模型。给药组在低氧造模前两天开始每天予50mg/kg鹅掌楸苷灌胃，持续至实验结束。
2.血流动力学检测
实验方法：予三溴乙醇麻醉小鼠后，小心剪开胸壁暴露心脏，将1.2F微型压力传感器导管尖端插入右心室内，使用PowerLab数据采集系统稳定持续检测小鼠右心室压力值，进行小鼠右心室压力测定。
用PBS从右心室灌洗肺组织至其发白，小心剪下小鼠心室，分离小鼠右心室(RV)、左心室(LV)及室间隔(S)并称重记录，按照公式右心室肥厚指数(RVHI)＝RV质量/(LV质量+S质量)，进行小鼠心功能测定。
3.组织病理学
实验方法：取小鼠肺组织后利用4％多聚甲醛固定24h后进行石蜡包埋、切片及HE染色。
实验结果：如图4所示，给药组小鼠的右心室收缩压降低，表明其肺动脉压力相较于模型组有所减低；给药组右心肥厚指数RV质量/(LV质量+S质量)降低，提示肺动脉压力增加引起的右心增厚也有所缓解；如图5所示，HE染色结果可见，给药组减轻了肺动脉血管壁的增厚。
4.免疫荧光
实验方法：取小鼠组织石蜡切片脱蜡水化后使用柠檬酸钠抗原修复液修复，使用3％BSA室温封闭半小时后，一抗4℃孵育过夜，次日与荧光二抗室温孵育40min后，共聚焦拍照。
实验结果：如图6所示，给药组小鼠巨噬细胞浸润程度较模型组减轻。
综上，说明鹅掌楸苷能够预防HySu诱导的肺动脉高压的右心室收缩压及右心室肥厚指数的升高。
实施例3鹅掌楸苷对MCT诱导大鼠肺动脉血管重构的治疗作用
1.实验动物分组造模及处理
实验方法：将30只8周大雄性SD大鼠(购自北京维通利华实验动物技术有限公司)随机分为3组：常氧组、MCT模型组、MCT给药组。3％异氟烷气体麻醉大鼠，予MCT 60mg/kg单次皮下注射，维持四周以诱导大鼠肺动脉高压模型。给药组在MCT注射两周后开始予鹅掌楸苷50mg/kg每日灌胃持续至实验结束。
2.血流动力学检测
实验方法：予水合氯醛麻醉小鼠后，小心剪开胸壁暴露心脏，将1.4F微型压力传感器导管尖端插入右心室内，使用PowerLab数据采集系统稳定持续检测大鼠右心室压力值，对小鼠进行右心室压力测定。
用PBS从右心室灌洗肺循环系统，小心剪下大鼠心室，分离右心室、左心室及室间隔并称重记录，计算RV质量/(LV质量+S质量)，进行心功能测定。
3.组织病理学
实验方法：取大鼠肺组织后利用4％多聚甲醛固定24h后进行石蜡包埋、切片及HE染色。
实验结果：如图7、图8所示，给药组大鼠的右心室压力及右心肥厚指数较模型组低，HE染色结果可见，给药组明显减轻了肺动脉血管壁的增厚。
综上，说明鹅掌楸苷能够改善MCT诱导的肺动脉高压的右心室收缩压及右心室肥厚指数的升高。
实施例4鹅掌楸苷对PFKFB3的影响
1.PFKFB3酶活性的检测
实验方法：取对数生长期HPASMCs接种于6孔板，待细胞汇合至60％，对照组无特殊处理，模型组予1％氧浓度低氧处理，给药组同时加入鹅掌楸苷处理48h。加入PBS清洗后将细胞刮取收集于1.5mL离心管，加入酶提取试剂超声冰浴破碎细胞后离心取上清，按照试剂盒说明进行酶活检测。
2.Western Blot检测PFKFB3蛋白量
实验方法：取对数生长期HPASMCs接种于6孔板，待细胞汇合至60％予PDGF-BB及鹅掌楸苷处理24h后收样。吸弃培养基后加入PBS清洗两遍。预冷的RIPA强裂解液临用前加入蛋白酶抑制剂，直接滴入孔板中并用细胞刮刮取收集吸出至离心管内，冰上裂解10min后12000rpm离心，收集上清。BCA定量后加入loading buffer100℃煮沸10min后-20℃保存。使用10％SDS-PAGE凝胶将蛋白分离，转印至2.5μm孔径PVDF膜上，5％脱脂牛奶室温封闭1.5h后与特异一抗孵育过夜，次日与HRP标记二抗室温孵育1.5h后，使用A1600显色系统显色。
实验结果：如图9、图10所示，对细胞给予鹅掌楸苷处理后，会造成PFKFB3酶活性的降低，PFKFB3蛋白量的减少，说明鹅掌楸苷通过影响PFKFB3的表达进而抑制肺动脉平滑肌细胞增殖。
细胞实验表明，鹅掌楸苷造成PFKFB3的减少，影响细胞糖酵解，显著抑制了缺氧诱导的肺动脉平滑肌细胞的增殖。动物实验表明，鹅掌楸苷给药显著改善了肺动脉血管壁增厚这一肺动脉高压疾病发生发展的关键病理过程，显著降低了右心室收缩压即肺动脉压力，减轻了肺动脉高压造成的右心室增厚。因此，由细胞实验和动物实验可知，鹅掌楸苷能够通过直接抑制肺动脉平滑肌细胞的增殖这一重要病理过程，从而起到治疗和预防肺动脉高压的效果。因此，可将一定剂量的(如1mg/kg·d～50mg/kg·d)鹅掌楸苷制备成治疗肺动脉高压的口服片剂、静脉输液制剂、胶囊剂、吸入制剂等药物进行给药，可以通过抑制血管重构进而治疗肺动脉高压。本发明还提供一种药物组合物在制备肺动脉高压药物中的应用，所述药物组合物包含如上式I所示的鹅掌楸苷以及药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或辅料。
综上所述，本发明首次发现在细胞水平中，鹅掌楸苷能够抑制缺氧诱导的肺动脉平滑肌细胞的增殖、迁移，在动物实验水平，鹅掌楸苷可以促使HySu和MCT诱导的小鼠右心室收缩压降低、右心肥厚指数降低、减轻肺动脉血管壁的增厚，通过抑制肺动脉平滑肌细胞的表型转换，从而抑制血管壁重构，从根本上防治肺动脉高压，具有良好的应用前景和较高的临床应用价值。
尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍，但应当认识到上述的描述不应被认为是对本发明的限制。在本领域技术人员阅读了上述内容后，对于本发明的多种修改和替代都将是显而易见的。因此，本发明的保护范围应由所附的权利要求来限定。
Claims (10)
1.鹅掌楸苷在制备治疗肺动脉高压药物中的应用，其特征在于，所述鹅掌楸苷的化学结构式如式I所示：
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述鹅掌楸苷的给药剂量为1mg/kg·d～50mg/kg·d。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述鹅掌楸苷的给药剂量为50mg/kg·d。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述鹅掌楸苷靶向PFKFB3酶抑制平滑肌细胞的表型转换，从而抑制血管重构。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述鹅掌楸苷能够预防肺动脉高压的右心室收缩压及右心室肥厚指数升高。
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述鹅掌楸苷能够治疗肺动脉高压的右心室收缩压及右心室肥厚指数升高。
7.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物选自口服片剂、静脉输液制剂、胶囊剂、吸入制剂中的任意一种剂型。
8.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物采用口服给药、静脉给药方式、吸入给药方式中的任意一种给药方式。
9.一种药物组合物在制备治疗肺动脉高压药物中的应用，其特征在于，所述药物组合物包含如式I所示的鹅掌楸苷及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或辅料：
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述药物组合物选自片剂、粉末、胶囊、溶液、乳剂中的任意一种剂型。
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