JP2023182502A - 炎症性疾患または腫瘍を治療する薬物の調製におけるクチナシグサの有効部位の抽出物の使用 - Google Patents
炎症性疾患または腫瘍を治療する薬物の調製におけるクチナシグサの有効部位の抽出物の使用 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】炎症性疾患または腫瘍を治療する薬物の調製におけるクチナシグサの有効部位の抽出物の使用を提供する。【解決手段】本発明は、炎症性疾患または腫瘍を治療する薬物の調製におけるクチナシグサの有効部位の抽出物の使用を提供し、漢方薬抽出物の技術分野に属し、本発明は、様々な分離精製方法（例えば、溶媒抽出、マクロポーラス樹脂カラムクロマトグラフィー、ＭＣＩカラム分離、Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ－２０ゲルカラム分離など）を使用して、それぞれクチナシグサ有効部位を分離精製し、クチナシグサの有効部位の抽出物を得、該クチナシグサの有効部位の抽出物はＴＮＦ－αの分泌を有意に阻害できるだけでなく、乳癌細胞および肺癌細胞の増殖も有意に阻害でき、炎症性疾患または腫瘍を効果的に治療する。【選択図】図１
Description
本発明は、漢方薬抽出物の技術分野に属し、特に、炎症性疾患または腫瘍を治療する薬物の調製におけるクチナシグサの有効部位の抽出物の使用に関する。
炎症は、有害な刺激（例えば、組織損傷、病原体および刺激物）に対する正常な生物学的反応の一部であり、慢性炎症は、持続的な刺激（例えば、刺激物または病原体）または免疫系の機能不全（例えば、自己免疫炎症性疾患）に起因して発症する可能性がある。ＴＮＦ－α阻害剤は、自己免疫炎症性疾患（関節リウマチ（ＲＡ）、強直性脊椎炎（ＡＳ）および乾癬性関節炎（ＰｓＡ）などを含む）を治療するために最優先に選択される治療薬でもある。しかし、現在、ＴＮＦ－α阻害剤は、自己免疫炎症性疾患を効果的に治療できず、例えば、薬物の静脈内投与によりインフリキシマブの初期バイオアベイラビリティが１００％に近い場合でも、薬物動態学の違いにより、個々の患者が輸液の間の長い期間にわたって薬物レベルが不十分となり、応答の失敗をもたらし得る。また、悪性腫瘍は、現在、国民全体の健康水準および生活の質に深刻な影響を与えている。そして、腫瘍を治療する高効率で安全な薬物がないため、悪性腫瘍による死亡率は年々上昇する傾向にあり、人間の死因の第二位となっている。研究によると、多くの天然植物の抽出物が良好な抗腫瘍、抗炎症活性を持っているため、漢方薬から薬物を探すことは既に抗炎症、抗腫瘍薬物の研究の有効な手段となっている。
クチナシグサは、ゴマノハグサ科（Ｓｃｒｏｐｈｕｌａｒｉａｃｅａｅ）クチナシグサ属（Ｍｏｎｏｃｈａｓｍａ）ウスユキクチナシグサ（Ｍｏｎｏｃｈａｓｍａ ｓａｖａｔｉｅｒｉＦｒａｎｃｈ．）の全草で、全草が薬用になり、体内の熱を冷まして解毒し、血液を冷やして止血し、湿邪を取り除いて痛みを止める等の効能を有し、主に風邪、肺炎による発熱、咳、吐血、赤痢、血便、月経不順、リウマチ骨痛、歯痛、乳癰等の病気を治療するために用いられる。しかし、クチナシグサの化学成分に関する研究は比較的少なく、これまで、そのアセトン、水またはエタノール抽出物から、フェニルエタノイド配糖体、イリドイド配糖体、フラボンおよび有機酸等の構造タイプを含む約３０個の化合物のみが報告されている。
これに鑑みて、本発明の目的は、炎症性疾患または腫瘍を治療する薬物の調製におけるクチナシグサの有効部位の抽出物の使用を提供することにあり、該クチナシグサの有効部位の抽出物は、炎症性疾患または腫瘍を効果的に治療できる。
上記発明の目的を達成するために、本発明は以下の技術的解決手段を提供する。
腫瘍を治療する薬物の調製におけるクチナシグサの有効部位の抽出物の使用であって、前記クチナシグサの有効部位の抽出物は、クチナシグサ粗抽出液をマクロポーラス樹脂により分離した水溶出成分ＬＲＣＷ－Ａ、クチナシグサ粗抽出液をマクロポーラス樹脂により分離した４０～６０％エタノール溶出成分ＬＲＣＷ－Ｂのうちの一種または二種を含み、
前記ＬＲＣＷ－ＡおよびＬＲＣＷ－Ｂの調製方法は、
クチナシグサを粉砕し、水と混合した後に２～４回煎じて抽出し、毎回２０～４０ｍｉｎ抽出し、濾液を合わせ、濾液を減圧濃縮して、クチナシグサ粗抽出液を得るステップ（１）と、
クチナシグサ粗抽出液をＨＰ－２０マクロポーラス樹脂カラムクロマトグラフィーにより分離し、順に水および４０～６０％エタノールでそれぞれ１５０～２５０Ｌ溶出して、それぞれＬＲＣＷ－ＡおよびＬＲＣＷ－Ｂを得るステップ（２）とを含む。
前記ＬＲＣＷ－ＡおよびＬＲＣＷ－Ｂの調製方法は、
クチナシグサを粉砕し、水と混合した後に２～４回煎じて抽出し、毎回２０～４０ｍｉｎ抽出し、濾液を合わせ、濾液を減圧濃縮して、クチナシグサ粗抽出液を得るステップ（１）と、
クチナシグサ粗抽出液をＨＰ－２０マクロポーラス樹脂カラムクロマトグラフィーにより分離し、順に水および４０～６０％エタノールでそれぞれ１５０～２５０Ｌ溶出して、それぞれＬＲＣＷ－ＡおよびＬＲＣＷ－Ｂを得るステップ（２）とを含む。
好ましくは、前記クチナシグサの有効部位の抽出物は、ＬＲＣＷ－Ｂ１、ＬＲＣＷ－Ｂ２、ＬＲＣＷ－Ｂ３およびＬＲＣＷ－Ｂ４のうちの一種または複数種を含み、
前記ＬＲＣＷ－Ｂ１、ＬＲＣＷ－Ｂ２、ＬＲＣＷ－Ｂ３およびＬＲＣＷ－Ｂ４の調製方法は、
前記ＬＲＣＷ－ＢをＭＣＩカラムクロマトグラフィーにより分離し、順に水、２５～３５％エタノール、４０～６０％エタノールおよび８０～９５％エタノールでそれぞれ３５～４５Ｌ溶出して、それぞれＬＲＣＷ－Ｂ１、ＬＲＣＷ－Ｂ２、ＬＲＣＷ－Ｂ３およびＬＲＣＷ－Ｂ４を得るステップを含む。
前記ＬＲＣＷ－Ｂ１、ＬＲＣＷ－Ｂ２、ＬＲＣＷ－Ｂ３およびＬＲＣＷ－Ｂ４の調製方法は、
前記ＬＲＣＷ－ＢをＭＣＩカラムクロマトグラフィーにより分離し、順に水、２５～３５％エタノール、４０～６０％エタノールおよび８０～９５％エタノールでそれぞれ３５～４５Ｌ溶出して、それぞれＬＲＣＷ－Ｂ１、ＬＲＣＷ－Ｂ２、ＬＲＣＷ－Ｂ３およびＬＲＣＷ－Ｂ４を得るステップを含む。
好ましくは、前記クチナシグサの有効部位の抽出物は、Ｂ２－２、Ｂ２－３、Ｂ２－６、Ｂ２－１０、Ｂ２－１１、Ｂ２－１２、Ｂ２－１３、Ｂ２－１４、Ｂ２－１５、Ｂ２－１６、Ｂ２－１７およびＢ２－１８のうちの一種または複数種を含み、
Ｂ２－１～Ｂ２－１９の調製方法は、
前記ＬＲＣＷ－Ｂ２をＳｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ－２０ゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、体積比１：０～０：１の無水エタノールおよび水を移動相として勾配溶出を行い、薄層クロマトグラフィーの結果に基づき、同じ画分を合わせてＢ２－１～Ｂ２－１９を得るステップを含む。
Ｂ２－１～Ｂ２－１９の調製方法は、
前記ＬＲＣＷ－Ｂ２をＳｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ－２０ゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、体積比１：０～０：１の無水エタノールおよび水を移動相として勾配溶出を行い、薄層クロマトグラフィーの結果に基づき、同じ画分を合わせてＢ２－１～Ｂ２－１９を得るステップを含む。
好ましくは、前記クチナシグサの有効部位の抽出物は、Ｂ２－１６－１、Ｂ２－１６－３、Ｂ２－１６－４、Ｂ２－１６－５、Ｂ２－１６－６、Ｂ２－１６－１８、Ｂ２－１６－１９、Ｂ２－１６－２０、Ｂ２－１６－２１およびＢ２－１６－２２のうちの一種または複数種を含み、
Ｂ２－１６－１～Ｂ２－１６－２２の調製方法は、
前記Ｂ２－１６をＳｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ－２０ゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、体積比１：０～０：１の無水エタノールおよび水を移動相として勾配溶出を行い、薄層クロマトグラフィーの結果に基づき、同じ画分を合わせてＢ２－１６－１～Ｂ２－１６－２２を得るステップを含む。
Ｂ２－１６－１～Ｂ２－１６－２２の調製方法は、
前記Ｂ２－１６をＳｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ－２０ゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、体積比１：０～０：１の無水エタノールおよび水を移動相として勾配溶出を行い、薄層クロマトグラフィーの結果に基づき、同じ画分を合わせてＢ２－１６－１～Ｂ２－１６－２２を得るステップを含む。
好ましくは、前記腫瘍は、乳癌および肺癌のうちの一種または二種を含む。
好ましくは、前記腫瘍が肺癌である場合、前記クチナシグサの有効部位の抽出物は、Ｂ２－２、Ｂ２－３、Ｂ２－６、Ｂ２－１６－１、Ｂ２－１６－３、Ｂ２－１６－４のうちの一種または複数種を含む。
本発明はまた、炎症性疾患を治療する薬物の調製におけるクチナシグサの有効部位の抽出物の使用を提供し、前記クチナシグサの有効部位の抽出物は、上記のＢ２－１３、Ｂ２－１５、Ｂ２－１６およびＢ２－１６－１５のうちの一種または複数種を含む。
好ましくは、前記薬物は、炎症性因子ＴＮＦ－αの分泌を有意に阻害する。
好ましくは、前記炎症性疾患は、敗血症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、強直性脊椎炎または乾癬を含む。
好ましくは、前記薬物は、有効成分としてのクチナシグサの有効部位の抽出物および薬学的に許容される担体または添加剤を含む。
従来技術に比べて、本発明は、以下の有益な効果を有する。
本発明は、炎症性疾患または腫瘍を治療する薬物の調製におけるクチナシグサの有効部位の抽出物の使用を提供する。本発明は、様々な分離精製方法（例えば、溶媒抽出、マクロポーラス樹脂カラムクロマトグラフィー、ＭＣＩカラム分離、Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ－２０ゲルカラム分離等）を使用して、それぞれクチナシグサの有効部位を分離精製して、クチナシグサの有効部位の抽出物を得、該クチナシグサの有効部位の抽出物は、ＴＮＦ－αの分泌を有意に阻害できるだけでなく、乳癌細胞および肺癌細胞の増殖も有意に阻害でき、炎症性疾患または腫瘍を効果的に治療する。本発明は、クチナシグサから炎症性疾患または腫瘍を効果的に治療できる薬物を探すことに好ましい理論的根拠を提供し、新薬の開発に重要な意義を有する。
本発明は、炎症性疾患または腫瘍を治療する薬物の調製におけるクチナシグサの有効部位の抽出物の使用を提供する。本発明は、様々な分離精製方法（例えば、溶媒抽出、マクロポーラス樹脂カラムクロマトグラフィー、ＭＣＩカラム分離、Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ－２０ゲルカラム分離等）を使用して、それぞれクチナシグサの有効部位を分離精製して、クチナシグサの有効部位の抽出物を得、該クチナシグサの有効部位の抽出物は、ＴＮＦ－αの分泌を有意に阻害できるだけでなく、乳癌細胞および肺癌細胞の増殖も有意に阻害でき、炎症性疾患または腫瘍を効果的に治療する。本発明は、クチナシグサから炎症性疾患または腫瘍を効果的に治療できる薬物を探すことに好ましい理論的根拠を提供し、新薬の開発に重要な意義を有する。
本発明は、腫瘍を治療する薬物の調製におけるクチナシグサの有効部位の抽出物の使用を提供する。前記クチナシグサの有効部位の抽出物は、クチナシグサ粗抽出液をマクロポーラス樹脂により分離した水溶出成分ＬＲＣＷ－Ａ、クチナシグサ粗抽出液をマクロポーラス樹脂により分離した４０～６０％エタノール溶出成分ＬＲＣＷ－Ｂのうちの一種または二種を含み、
ＬＲＣＷ－ＡおよびＬＲＣＷ－Ｂの調製方法は、
クチナシグサを粉砕し、水と混合した後に２～４回煎じて抽出し、毎回２０～４０ｍｉｎ抽出し、濾液を合わせ、濾液を減圧濃縮して、クチナシグサ粗抽出液を得るステップ（１）と、
クチナシグサ粗抽出液をＨＰ－２０マクロポーラス樹脂カラムクロマトグラフィーにより分離し、順に水および４０～６０％エタノールでそれぞれ１５０～２５０Ｌ溶出して、それぞれＬＲＣＷ－ＡおよびＬＲＣＷ－Ｂを得るステップ（２）とを含む。
ＬＲＣＷ－ＡおよびＬＲＣＷ－Ｂの調製方法は、
クチナシグサを粉砕し、水と混合した後に２～４回煎じて抽出し、毎回２０～４０ｍｉｎ抽出し、濾液を合わせ、濾液を減圧濃縮して、クチナシグサ粗抽出液を得るステップ（１）と、
クチナシグサ粗抽出液をＨＰ－２０マクロポーラス樹脂カラムクロマトグラフィーにより分離し、順に水および４０～６０％エタノールでそれぞれ１５０～２５０Ｌ溶出して、それぞれＬＲＣＷ－ＡおよびＬＲＣＷ－Ｂを得るステップ（２）とを含む。
本発明において、クチナシグサを粉砕し、水と混合した後に２～４回煎じて抽出し、濾液を合わせ、濾液を減圧濃縮して、クチナシグサ粗抽出液を得る。前記粉砕は、好ましくはクチナシグサを長さ３～５ｃｍに粉砕することであり、前記クチナシグサと水の質量体積比は、好ましくは１：４～８（ｇ／ｍＬ）、さらに好ましくは１：５～７（ｇ／ｍＬ）である。本発明は、上記の原料の粉砕と原料溶液比の設定により、有効成分の放出速度と放出量を高め、原料の使用量を減らし、抽出時間も節約する。本発明において、本発明のクチナシグサ粗抽出液の薬効を保証するために、毎回の抽出時間は、好ましくは２５～３５ｍｉｎであり、本発明の抽出時間は、クチナシグサ粗抽出液の有効成分の含有量を大幅に増加させる。本発明において、前記減圧濃縮は、濾液をエキス状になるまで減圧濃縮することが好ましい。
本発明において、前記クチナシグサの有効部位の抽出物は、ＬＲＣＷ－Ｂ１、ＬＲＣＷ－Ｂ２、ＬＲＣＷ－Ｂ３およびＬＲＣＷ－Ｂ４のうちの一種または複数種を含む。
前記ＬＲＣＷ－Ｂ１、ＬＲＣＷ－Ｂ２、ＬＲＣＷ－Ｂ３およびＬＲＣＷ－Ｂ４の調製方法は、前記ＬＲＣＷ－ＢをＭＣＩカラムクロマトグラフィーにより分離し、順に水、２５～３５％エタノール、４０～６０％エタノールおよび８０～９５％エタノールでそれぞれ３５～４５Ｌ溶出して、それぞれＬＲＣＷ－Ｂ１、ＬＲＣＷ－Ｂ２、ＬＲＣＷ－Ｂ３およびＬＲＣＷ－Ｂ４を得るステップを含む。
前記ＬＲＣＷ－Ｂ１、ＬＲＣＷ－Ｂ２、ＬＲＣＷ－Ｂ３およびＬＲＣＷ－Ｂ４の調製方法は、前記ＬＲＣＷ－ＢをＭＣＩカラムクロマトグラフィーにより分離し、順に水、２５～３５％エタノール、４０～６０％エタノールおよび８０～９５％エタノールでそれぞれ３５～４５Ｌ溶出して、それぞれＬＲＣＷ－Ｂ１、ＬＲＣＷ－Ｂ２、ＬＲＣＷ－Ｂ３およびＬＲＣＷ－Ｂ４を得るステップを含む。
本発明において、前記クチナシグサの有効部位の抽出物は、Ｂ２－２、Ｂ２－３、Ｂ２－６、Ｂ２－１０、Ｂ２－１１、Ｂ２－１２、Ｂ２－１３、Ｂ２－１４、Ｂ２－１５、Ｂ２－１６、Ｂ２－１７およびＢ２－１８のうちの一種または複数種を含む。
Ｂ２－１～Ｂ２－１９の調製方法は、前記ＬＲＣＷ－Ｂ２をＳｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ－２０ゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、体積比１：０～０：１の無水エタノールおよび水を移動相として勾配溶出を行い、薄層クロマトグラフィーの結果に基づき、同じ画分を合わせてＢ２－１～Ｂ２－１９を得るステップを含む。
Ｂ２－１～Ｂ２－１９の調製方法は、前記ＬＲＣＷ－Ｂ２をＳｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ－２０ゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、体積比１：０～０：１の無水エタノールおよび水を移動相として勾配溶出を行い、薄層クロマトグラフィーの結果に基づき、同じ画分を合わせてＢ２－１～Ｂ２－１９を得るステップを含む。
本発明において、前記クチナシグサの有効部位の抽出物は、Ｂ２－１６－１、Ｂ２－１６－３、Ｂ２－１６－４、Ｂ２－１６－５、Ｂ２－１６－６、Ｂ２－１６－１８、Ｂ２－１６－１９、Ｂ２－１６－２０、Ｂ２－１６－２１およびＢ２－１６－２２のうちの一種または複数種を含む。
Ｂ２－１６－１～Ｂ２－１６－２２の調製方法は、前記Ｂ２－１６をＳｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ－２０ゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、体積比１：０～０：１の無水エタノールおよび水を移動相として勾配溶出を行い、薄層クロマトグラフィーの結果に基づき、同じ画分を合わせてＢ２－１６－１～Ｂ２－１６－２２を得るステップを含む。
Ｂ２－１６－１～Ｂ２－１６－２２の調製方法は、前記Ｂ２－１６をＳｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ－２０ゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、体積比１：０～０：１の無水エタノールおよび水を移動相として勾配溶出を行い、薄層クロマトグラフィーの結果に基づき、同じ画分を合わせてＢ２－１６－１～Ｂ２－１６－２２を得るステップを含む。
本発明において、前記腫瘍は、好ましくは乳癌および肺癌のうちの一種または二種を含み、好ましい実施形態として、前記腫瘍が肺癌である場合、前記クチナシグサの有効部位の抽出物は、Ｂ２－２、Ｂ２－３、Ｂ２－６、Ｂ２－１６－１、Ｂ２－１６－３、Ｂ２－１６－４のうちの一種または複数種を含む。
本発明はまた、炎症性疾患を治療する薬物の調製におけるクチナシグサの有効部位の抽出物の使用を提供し、前記クチナシグサの有効部位の抽出物は、上記のＢ２－１３、Ｂ２－１５、Ｂ２－１６およびＢ２－１６－１５のうちの一種または複数種を含む。
本発明において、炎症性因子ＴＮＦ－α阻害実験および腫瘍細胞の増殖阻害実験により、一連の成分に対して活性評価を行い、その結果は、成分Ｂ２－１３、Ｂ２－１５、Ｂ２－１６およびＢ２－１６－１５がＴＮＦ－αの分泌を有意に阻害でき、ＬＲＣＷ－Ａ、ＬＲＣＷ－Ｂ１～ＬＲＣＷ－Ｂ４、Ｂ２－３、Ｂ２－６、Ｂ２－１０～Ｂ２－１８、Ｂ２－１６－１、Ｂ２－１６－３～Ｂ２－１６－６およびＢ２－１６－１８～Ｂ２－１６－２２が乳癌細胞ＭＣＦ－７の増殖を阻害する作用を有し、Ｂ２－２、Ｂ２－３、Ｂ２－６、Ｂ２－１６－１、Ｂ２－１６－３およびＢ２－１６－４が肺癌細胞Ａ５４９の増殖を阻害する作用を有することを示した。
本発明において、前記薬物は炎症性因子ＴＮＦ－αの分泌を有意に阻害する。前記炎症性疾患は、好ましくは敗血症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、強直性脊椎炎または乾癬を含む。
本発明において、前記クチナシグサは、好ましくは、ゴマノハグサ科（Ｓｃｒｏｐｈｕｌａｒｉａｃｅａｅ）クチナシグサ属（Ｍｏｎｏｃｈａｓｍａ）ウスユキクチナシグサ（Ｍｏｎｏｃｈａｓｍａ ｓａｖａｔｉｅｒｉ Ｆｒａｎｃｈ．）の乾燥全草である。
本発明において、前記薬物は、有効成分としてのクチナシグサの有効部位の抽出物および薬学的に許容される担体または添加剤を含む。該薬物は当該技術分野で周知の方法に従って調製できる。この目的のために、必要に応じて、本発明の薬物を一種または複数種の固体または液体の医薬賦形剤および／またはアジュバントと組み合わせて、ヒトまたは動物用医薬品として使用する適切な投与形態または剤形に調製できる。
本発明の薬物は、単位剤形で投与できる。投与経路は、経腸または非経腸、例えば経口、筋肉内、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮膚、腹膜または直腸等、好ましくは経口である。本発明の薬物の投与経路は、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射および皮内注射等を含む注射投与であってもよい。
本発明の薬物の投与剤形は、液体剤形、固体剤形であってもよく、例えば、液体剤形は真溶液類、コロイド類、微粒剤形、エマルション剤形または懸濁液剤形であってもよく、固体剤形は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、滴丸剤、丸剤、粉剤、凍結乾燥粉末注射剤またはフィルム剤であってもよい。本発明の薬物の投与剤形は、他の剤形、例えば、噴霧剤、溶液剤、懸濁液剤、エマルジョンまたは坐剤等であってもよい。
本発明の薬物は、一般的な製剤、徐放性製剤、制御放出製剤、標的製剤および各種の微粒子投与システムに調製されてもよい。
本発明の薬物の剤形が錠剤である場合、前記担体は、例えばデンプン、デキストリン、硫酸カルシウム、ラクトース、マンニトール、スクロース、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウム等の希釈剤および吸収剤、例えば水、グリセリン、ポリエチレングリコール、エタノール、プロパノール、デンプンスラリー、デキストリン、シロップ、ハチミツ、グルコース溶液、アラビアゴムスラリー、ゼラチンスラリー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、シェラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の湿潤剤および結合剤、例えば乾燥デンプン、アルギン酸塩、寒天粉末、褐藻デンプン、炭酸水素ナトリウムおよびクエン酸、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、ドデシルスルホン酸ナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース等の崩壊剤、例えばスクロース、トリステアリン酸グリセロール、カカオ脂、硬化油等の崩壊阻害剤、例えば第四級アンモニウム塩、ドデシル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、例えばタルク粉末、シリカ、コーンスターチ、ステアリン酸塩、ホウ酸、流動パラフィン、ポリエチレングリコール等の潤滑剤であってもよい。錠剤をコーティング錠、例えば糖コーティング錠、フィルムコーティング錠、腸溶コーティング錠または二層錠および多層錠にさらに調製してもよい。
本発明の薬物の剤形が丸剤である場合、前記担体は、グルコース、ラクトース、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、ポリビニルピロリドン、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、カオリン、タルク粉末等の希釈剤および吸収剤、アラビアゴム、トラガントゴム、ゼラチン、エタノール、ハチミツ、液糖、米ペーストまたはバッター等の結合剤、寒天粉末、乾燥デンプン、アルギン酸塩、ドデシルスルホン酸ナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース等の崩壊剤であってもよい。
本発明の薬物の剤形がカプセルである場合、本発明のクチナシグサの有効部位の抽出物と上記の各種の担体を混合することにより、得られた混合物をハードゼラチンカプセルまたはソフトカプセルに入れる。また、本発明のクチナシグサの有効部位の抽出物をマイクロカプセルに調製し、水性媒体に懸濁して懸濁液剤に形成してもよいし、ハードカプセルに充填してもよいし、注射剤に調製して用いてもよい。
本発明の薬物が溶液剤、懸濁液剤、エマルジョン、凍結乾燥粉末注射剤等の注射用製剤に調製される場合、このような製剤は水性または非水性であってもよく、一種および／または複数種の薬力学的に許容される担体、希釈剤、結合剤、滑沢剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤を含有してもよい。例えば、希釈剤は、水、エタノール、ポリエチレングリコール、１，３－プロパンジオール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリ酸化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル等から選択してもよい。また、等張注射液を調製するために、注射用製剤に適量の塩化ナトリウム、グルコースまたはグリセリンを添加してもよく、また、通常の助溶剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤等を添加してもよい。また、必要に応じて、医薬製剤に着色剤、防腐剤、香料、風味剤、甘味剤または他の材料を添加してもよい。
本発明の薬物の投与用量は、予防または治療される疾患の性質および重症度、患者または動物の性別、年齢、体重、性格および個体の反応、投与経路、投与回数、治療目的等の多くの要因に依存する。したがって、本発明の治療用量は広範囲に変化してよい。一般に、本発明の薬物の用量は、当業者に周知である。本発明の予防または治療の目的を達成するために、治療有効量の要求に満たすように、本発明の医薬製剤に含まれる実際の薬物量に応じて適切に調整してもよい。本発明の薬物の一日の用量は０．００１～１５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．０１～６０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは０．１～１０ｍｇ／ｋｇ体重である。上記の用量は、単一の用量形態または複数の用量形態、例えば、２つ、３つ、または４つの用量形態に分割されてもよい。これは、投与を担当する医師の臨床経験および他の治療手段の使用を含む投薬レジメンによって限定される。
各治療に必要な総用量は、複数回用量または単回用量で投与してもよい。本発明の薬物は、単独で、または他の治療薬もしくは対症薬と組み合わせて投与し、用量を調整してもよい。
以下、実施例を参照しながら本発明が提供する技術的解決手段を詳細に説明するが、それらは本発明の保護範囲を限定するものと理解すべきではない。
実施例１
クチナシグサの有効部位の抽出物の調製方法であって、
４７ｋｇの乾燥したクチナシグサ全草を長さが４ｃｍになるまで粉砕し、３００Ｌの水と混合した後に３回煎じて抽出し、毎回３０ｍｉｎ抽出し、濾液を合わせ、濾液をペースト状になるまで減圧濃縮して、クチナシグサ粗抽出液７．６８ｋｇを得たステップ（１）と、
クチナシグサ粗抽出液をＨＰ－２０マクロポーラス樹脂カラムクロマトグラフィーにより分離し、順に水、５０％エタノールおよび９５％エタノールでそれぞれ２００Ｌ溶出して、それぞれクチナシグサ粗抽出液をマクロポーラス樹脂により分離した水溶出成分（ＬＲＣＷ－Ａ）５０００ｇ、クチナシグサ粗抽出液をマクロポーラス樹脂により分離した５０％エタノール溶出成分（ＬＲＣＷ－Ｂ）１７００ｇ、およびクチナシグサ粗抽出液をマクロポーラス樹脂により分離した９５％エタノール溶出成分（ＬＲＣＷ－Ｃ）４１ｇを得たステップ（２）と、
前記ＬＲＣＷ－ＢをＭＣＩカラムクロマトグラフィーにより分離し、順に水、３０％エタノール、５０％エタノールおよび９５％エタノールでそれぞれ４０Ｌ溶出して、それぞれＬＲＣＷ－Ｂ１ ５５０ｇ、ＬＲＣＷ－Ｂ２ ５００ｇ、ＬＲＣＷ－Ｂ３ ２１２ｇおよびＬＲＣＷ－Ｂ４ ３１．９５ｇを得たステップ（３）と、
前記ＬＲＣＷ－Ｂ２をＳｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ－２０ゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、体積比１：０～０：１の無水エタノールおよび水を移動相として勾配溶出を行い、薄層クロマトグラフィーの結果に基づき、同じ画分を合わせてＢ２－１～Ｂ２－１９を得、その質量が順にそれぞれ１１．８２ｇ、６２．３８ｇ、３２．０７ｇ、３３．２８ｇ、５５．８８ｇ、５２．６５ｇ、１８．９４ｇ、１２．１３ｇ、７．１９ｇ、４．６０ｇ、７．０７ｇ、４．６０ｇ、４．９９ｇ、６３．７９ｇ、２．７７ｇ、５８．７７ｇ、２７．８７ｇ、１９．８４ｇ、２．１１ｇであったステップ（４）と、
前記Ｂ２－１６をＳｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ－２０ゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、体積比１：０～０：１の無水エタノールおよび水を移動相として勾配溶出を行い、薄層クロマトグラフィーの結果に基づき、同じ画分を合わせてＢ２－１６－１～Ｂ２－１６－２２を得、その質量が順にそれぞれ０．２１ｇ、１．２４ｇ、０．４９ｇ、０．３５ｇ、１．１８ｇ、２．２３ｇ、２．８９ｇ、６．１３ｇ、１．２８ｇ、３．１２ｇ、１．２１ｇ、８．５８ｇ、２．３４ｇ、７．４２ｇ、４．４３ｇ、６．３６ｇ、１．２９ｇ、４．２０ｇ、１．１１ｇ、０．５３ｇ、０．２１ｇ、０．３０ｇであったステップ（５）とを含む。
４７ｋｇの乾燥したクチナシグサ全草を長さが４ｃｍになるまで粉砕し、３００Ｌの水と混合した後に３回煎じて抽出し、毎回３０ｍｉｎ抽出し、濾液を合わせ、濾液をペースト状になるまで減圧濃縮して、クチナシグサ粗抽出液７．６８ｋｇを得たステップ（１）と、
クチナシグサ粗抽出液をＨＰ－２０マクロポーラス樹脂カラムクロマトグラフィーにより分離し、順に水、５０％エタノールおよび９５％エタノールでそれぞれ２００Ｌ溶出して、それぞれクチナシグサ粗抽出液をマクロポーラス樹脂により分離した水溶出成分（ＬＲＣＷ－Ａ）５０００ｇ、クチナシグサ粗抽出液をマクロポーラス樹脂により分離した５０％エタノール溶出成分（ＬＲＣＷ－Ｂ）１７００ｇ、およびクチナシグサ粗抽出液をマクロポーラス樹脂により分離した９５％エタノール溶出成分（ＬＲＣＷ－Ｃ）４１ｇを得たステップ（２）と、
前記ＬＲＣＷ－ＢをＭＣＩカラムクロマトグラフィーにより分離し、順に水、３０％エタノール、５０％エタノールおよび９５％エタノールでそれぞれ４０Ｌ溶出して、それぞれＬＲＣＷ－Ｂ１ ５５０ｇ、ＬＲＣＷ－Ｂ２ ５００ｇ、ＬＲＣＷ－Ｂ３ ２１２ｇおよびＬＲＣＷ－Ｂ４ ３１．９５ｇを得たステップ（３）と、
前記ＬＲＣＷ－Ｂ２をＳｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ－２０ゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、体積比１：０～０：１の無水エタノールおよび水を移動相として勾配溶出を行い、薄層クロマトグラフィーの結果に基づき、同じ画分を合わせてＢ２－１～Ｂ２－１９を得、その質量が順にそれぞれ１１．８２ｇ、６２．３８ｇ、３２．０７ｇ、３３．２８ｇ、５５．８８ｇ、５２．６５ｇ、１８．９４ｇ、１２．１３ｇ、７．１９ｇ、４．６０ｇ、７．０７ｇ、４．６０ｇ、４．９９ｇ、６３．７９ｇ、２．７７ｇ、５８．７７ｇ、２７．８７ｇ、１９．８４ｇ、２．１１ｇであったステップ（４）と、
前記Ｂ２－１６をＳｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ－２０ゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、体積比１：０～０：１の無水エタノールおよび水を移動相として勾配溶出を行い、薄層クロマトグラフィーの結果に基づき、同じ画分を合わせてＢ２－１６－１～Ｂ２－１６－２２を得、その質量が順にそれぞれ０．２１ｇ、１．２４ｇ、０．４９ｇ、０．３５ｇ、１．１８ｇ、２．２３ｇ、２．８９ｇ、６．１３ｇ、１．２８ｇ、３．１２ｇ、１．２１ｇ、８．５８ｇ、２．３４ｇ、７．４２ｇ、４．４３ｇ、６．３６ｇ、１．２９ｇ、４．２０ｇ、１．１１ｇ、０．５３ｇ、０．２１ｇ、０．３０ｇであったステップ（５）とを含む。
実施例２
クチナシグサの有効部位の抽出物の調製方法であって、
５０ｋｇの乾燥したクチナシグサ全草を長さが３ｃｍになるまで粉砕し、２００Ｌの水と混合した後に４回煎じて抽出し、毎回４０ｍｉｎ抽出し、濾液を合わせ、濾液をペースト状になるまで減圧濃縮して、クチナシグサ粗抽出液を得たステップ（１）と、
クチナシグサ粗抽出液をＨＰ－２０マクロポーラス樹脂カラムクロマトグラフィーにより分離し、順に水および６０％エタノールでそれぞれ１５０Ｌ溶出して、それぞれＬＲＣＷ－ＡおよびＬＲＣＷ－Ｂを得たステップ（２）と、
前記ＬＲＣＷ－ＢをＭＣＩカラムクロマトグラフィーにより分離し、順に水、２５％エタノール、６０％エタノールおよび８０％エタノールでそれぞれ３５Ｌ溶出して、それぞれＬＲＣＷ－Ｂ１、ＬＲＣＷ－Ｂ２、ＬＲＣＷ－Ｂ３およびＬＲＣＷ－Ｂ４を得たステップ（３）と、
前記ＬＲＣＷ－Ｂ２をＳｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ－２０ゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、体積比１：０～０：１の無水エタノールおよび水を移動相として勾配溶出を行い、薄層クロマトグラフィーの結果に基づき、同じ画分を合わせてＢ２－１～Ｂ２－１９を得たステップ（４）と、
前記Ｂ２－１６をＳｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ－２０ゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、体積比１：０～０：１の無水エタノールおよび水を移動相として勾配溶出を行い、薄層クロマトグラフィーの結果に基づき、同じ画分を合わせてＢ２－１６－１～Ｂ２－１６－２２を得たステップ（５）とを含む。
５０ｋｇの乾燥したクチナシグサ全草を長さが３ｃｍになるまで粉砕し、２００Ｌの水と混合した後に４回煎じて抽出し、毎回４０ｍｉｎ抽出し、濾液を合わせ、濾液をペースト状になるまで減圧濃縮して、クチナシグサ粗抽出液を得たステップ（１）と、
クチナシグサ粗抽出液をＨＰ－２０マクロポーラス樹脂カラムクロマトグラフィーにより分離し、順に水および６０％エタノールでそれぞれ１５０Ｌ溶出して、それぞれＬＲＣＷ－ＡおよびＬＲＣＷ－Ｂを得たステップ（２）と、
前記ＬＲＣＷ－ＢをＭＣＩカラムクロマトグラフィーにより分離し、順に水、２５％エタノール、６０％エタノールおよび８０％エタノールでそれぞれ３５Ｌ溶出して、それぞれＬＲＣＷ－Ｂ１、ＬＲＣＷ－Ｂ２、ＬＲＣＷ－Ｂ３およびＬＲＣＷ－Ｂ４を得たステップ（３）と、
前記ＬＲＣＷ－Ｂ２をＳｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ－２０ゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、体積比１：０～０：１の無水エタノールおよび水を移動相として勾配溶出を行い、薄層クロマトグラフィーの結果に基づき、同じ画分を合わせてＢ２－１～Ｂ２－１９を得たステップ（４）と、
前記Ｂ２－１６をＳｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ－２０ゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、体積比１：０～０：１の無水エタノールおよび水を移動相として勾配溶出を行い、薄層クロマトグラフィーの結果に基づき、同じ画分を合わせてＢ２－１６－１～Ｂ２－１６－２２を得たステップ（５）とを含む。
実施例３
クチナシグサの有効部位の抽出物の調製方法であって、
５０ｋｇの乾燥したクチナシグサ全草を長さが５ｃｍになるまで粉砕し、４００Ｌの水と混合した後に２回煎じて抽出し、毎回２０ｍｉｎ抽出し、濾液を合わせ、濾液をペースト状になるまで減圧濃縮して、クチナシグサ粗抽出液を得たステップ（１）と、
クチナシグサ粗抽出液をＨＰ－２０マクロポーラス樹脂カラムクロマトグラフィーにより分離し、順に水および４０％エタノールでそれぞれ２５０Ｌ溶出して、それぞれＬＲＣＷ－ＡおよびＬＲＣＷ－Ｂを得たステップ（２）と、
前記ＬＲＣＷ－ＢをＭＣＩカラムクロマトグラフィーにより分離し、順に水、３５％エタノール、４０％エタノールおよび９０％エタノールでそれぞれ４５Ｌ溶出して、それぞれＬＲＣＷ－Ｂ１、ＬＲＣＷ－Ｂ２、ＬＲＣＷ－Ｂ３およびＬＲＣＷ－Ｂ４を得たステップ（３）と、
前記ＬＲＣＷ－Ｂ２をＳｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ－２０ゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、体積比１：０～０：１の無水エタノールおよび水を移動相として勾配溶出を行い、薄層クロマトグラフィーの結果に基づき、同じ画分を合わせてＢ２－１～Ｂ２－１９を得たステップ（４）と、
前記Ｂ２－１６をＳｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ－２０ゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、体積比１：０～０：１の無水エタノールおよび水を移動相として勾配溶出を行い、薄層クロマトグラフィーの結果に基づき、同じ画分を合わせてＢ２－１６－１～Ｂ２－１６－２２を得たステップ（５）とを含む。
５０ｋｇの乾燥したクチナシグサ全草を長さが５ｃｍになるまで粉砕し、４００Ｌの水と混合した後に２回煎じて抽出し、毎回２０ｍｉｎ抽出し、濾液を合わせ、濾液をペースト状になるまで減圧濃縮して、クチナシグサ粗抽出液を得たステップ（１）と、
クチナシグサ粗抽出液をＨＰ－２０マクロポーラス樹脂カラムクロマトグラフィーにより分離し、順に水および４０％エタノールでそれぞれ２５０Ｌ溶出して、それぞれＬＲＣＷ－ＡおよびＬＲＣＷ－Ｂを得たステップ（２）と、
前記ＬＲＣＷ－ＢをＭＣＩカラムクロマトグラフィーにより分離し、順に水、３５％エタノール、４０％エタノールおよび９０％エタノールでそれぞれ４５Ｌ溶出して、それぞれＬＲＣＷ－Ｂ１、ＬＲＣＷ－Ｂ２、ＬＲＣＷ－Ｂ３およびＬＲＣＷ－Ｂ４を得たステップ（３）と、
前記ＬＲＣＷ－Ｂ２をＳｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ－２０ゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、体積比１：０～０：１の無水エタノールおよび水を移動相として勾配溶出を行い、薄層クロマトグラフィーの結果に基づき、同じ画分を合わせてＢ２－１～Ｂ２－１９を得たステップ（４）と、
前記Ｂ２－１６をＳｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ－２０ゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、体積比１：０～０：１の無水エタノールおよび水を移動相として勾配溶出を行い、薄層クロマトグラフィーの結果に基づき、同じ画分を合わせてＢ２－１６－１～Ｂ２－１６－２２を得たステップ（５）とを含む。
試験例１
ＴＮＦ－α分泌阻害作用
炎症反応は、生体の一般的な病理学的過程であり、つまり、生体の外因性病原性因子に対する防御反応であり、また生体損傷の重要な原因である。様々なサイトカインが関与しているが、ＴＮＦ－αは最も重要な炎症性因子の１つであり、様々な炎症性疾患の発症と進行において重要な役割を果たす。
本試験例は、インビトロ細胞レベルで炎症反応をシミュレートし、つまり、リポ多糖（ＬＰＳ）を用いてマウス腹腔マクロファージ細胞（ＲＡＷ２６４．７）を誘導して炎症反応を発生させて炎症性因子を生成するモデルであり、ＥＬＩＳＡ方法により、クチナシグサ有効部位の細胞から分泌したＴＮＦ－αに対する阻害作用を検出し、その抗炎症作用を評価した。
試験試薬：ＲＡＷ２６４．７細胞、ＤＭＥＭ培地、１６４０培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ）、ＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ）、ＥＬＩＳＡキット（ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＣＣＫ８試薬（Ｔｏｐｓｃｉｅｎｃｅ）。
試験試料：実施例１で調製したＢ２－１３、Ｂ２－１５、Ｂ２－１６およびＢ２－１６－１５、陽性薬：デキサメタゾン。
試験装置：細胞スクレーパー、ＣＯ２インキュベーター（ＳＡＮＹＯ）、マイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ Ｈ１）。
試験方法：
１．細胞培養：１６４０＋１０％ＦＢＳでＲＡＷ２６４．７細胞を培養し、培養条件は３７℃、５％ＣＯ２で、細胞が対数増殖しているときに継代した。細胞が８０％の融合率に達したとき、９６ウェルプレートに播種し（密度：２×１０４の細胞／ウェル）、１００μｌＬ／ウェル、３７℃、５％ＣＯ２で１２～１８時間インキュベートした。
２．試験設計：群設定：（１）対照群（ｃｏｎｔｒｏｌ）：１０％ＦＢＳの培地、（２）モデル群（ｍｏｄｅｌ）：ＬＰＳ（１μｇ／ｍ）Ｌ）、（３）試料群（ｓａｍｐｌｅ）：ＬＰＳ（１μｇ／ｍＬ）、Ｂ２－１３、Ｂ２－１５、Ｂ２－１６およびＢ２－１６－１５（それぞれ１００μｇ／ｍＬ）、デキサメタゾン１０μＭ。
３．実験手順：（１）細胞が９６ウェルプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２で１２～１８ｈインキュベートし、（２）上清を除去し、２％ＦＢＳ培地を８０μＬ／ウェル加え、４ｈインキュベートし、（３）Ｂ２－１３、Ｂ２－１５、Ｂ２－１６およびＢ２－１６－１５およびデキサメタゾンを１０μＬ／ウェル加え、１ｈインキュベートし、（４）ＬＰＳを１０μＬ／ウェル加え、２４ｈインキュベートし、（５）上清を取ってＴＮＦ－αを検出し、具体的な方法はＥＬＩＳＡキットの説明書に従って操作した。
評価指標：炎症性因子ＴＮＦ－αの阻害率であった。４５０ｎｍ、５７０ｎｍでＯＤ値を読み取り、標準曲線を作成し、培養液中のＴＮＦ－αの濃度を計算し、評価試料による細胞のＴＮＦ－αの産生に対する阻害率および阻害活性ＩＣ５０値を計算した。
１．細胞培養：１６４０＋１０％ＦＢＳでＲＡＷ２６４．７細胞を培養し、培養条件は３７℃、５％ＣＯ２で、細胞が対数増殖しているときに継代した。細胞が８０％の融合率に達したとき、９６ウェルプレートに播種し（密度：２×１０４の細胞／ウェル）、１００μｌＬ／ウェル、３７℃、５％ＣＯ２で１２～１８時間インキュベートした。
２．試験設計：群設定：（１）対照群（ｃｏｎｔｒｏｌ）：１０％ＦＢＳの培地、（２）モデル群（ｍｏｄｅｌ）：ＬＰＳ（１μｇ／ｍ）Ｌ）、（３）試料群（ｓａｍｐｌｅ）：ＬＰＳ（１μｇ／ｍＬ）、Ｂ２－１３、Ｂ２－１５、Ｂ２－１６およびＢ２－１６－１５（それぞれ１００μｇ／ｍＬ）、デキサメタゾン１０μＭ。
３．実験手順：（１）細胞が９６ウェルプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２で１２～１８ｈインキュベートし、（２）上清を除去し、２％ＦＢＳ培地を８０μＬ／ウェル加え、４ｈインキュベートし、（３）Ｂ２－１３、Ｂ２－１５、Ｂ２－１６およびＢ２－１６－１５およびデキサメタゾンを１０μＬ／ウェル加え、１ｈインキュベートし、（４）ＬＰＳを１０μＬ／ウェル加え、２４ｈインキュベートし、（５）上清を取ってＴＮＦ－αを検出し、具体的な方法はＥＬＩＳＡキットの説明書に従って操作した。
評価指標：炎症性因子ＴＮＦ－αの阻害率であった。４５０ｎｍ、５７０ｎｍでＯＤ値を読み取り、標準曲線を作成し、培養液中のＴＮＦ－αの濃度を計算し、評価試料による細胞のＴＮＦ－αの産生に対する阻害率および阻害活性ＩＣ５０値を計算した。
ＴＮＦ－αの阻害率（％）＝（Ｃモデル－Ｃ試料）／Ｃモデル×１００％、ＣはＴＮＦ－αの絶対濃度であり、モデル群ＴＮＦ－αの絶対濃度は１２．８５７ｎｇ／ｍＬであった。
クチナシグサの有効部位の抽出物の作用によるＴＮＦ－αへの影響結果を表１に示した。
表１ クチナシグサの有効部位の抽出物のＴＮＦ－αに対する作用結果
表１の結果から、陽性薬対照群と比較して、Ｂ２－１３、Ｂ２－１５、Ｂ２－１６およびＢ２－１６－１５の阻害率がそれぞれ８１．６０％、７１．７２％、７１．５７％および５９．０４％であった。１０μＭ濃度の陽性薬デキサメタゾンによるＴＮＦ－αの産生に対する阻害率が５８．６７％であった。したがって、Ｂ２－１３、Ｂ２－１５、Ｂ２－１６およびＢ２－１６－１５がいずれも炎症性因子ＴＮＦ－αの産生を有意に阻害する作用があることを示した。
Ｂ２－１３、Ｂ２－１５、Ｂ２－１６およびＢ２－１６－１５によるマクロファージ（ＲＡＷ２６４．７）のＴＮＦ－αの産生への阻害強度をさらに明確にするために、５つの濃度を設定してＢ２－１３、Ｂ２－１５、Ｂ２－１６およびＢ２－１６－１５によるＴＮＦ－αの阻害のＩＣ５０値を計算し、結果を表２に示した。
表２ Ｂ２－１３、Ｂ２－１５、Ｂ２－１６およびＢ２－１６－１５によるマクロファージＲＡＷ２６４．７のＴＮＦ－αの産生への阻害作用の強度
表２の結果から、Ｂ２－１３、Ｂ２－１５、Ｂ２－１６およびＢ２－１６－１５がＴＮＦ－αを阻害するＩＣ５０値は、それぞれ４６．５８μｇ／ｍＬ、５５．６０μｇ／ｍＬ、４８．５６μｇ／ｍＬ、３３．０４μｇ／ｍＬであることを示した。
試験例２
本試験例は、肺癌細胞株Ａ５４９および乳癌細胞株ＭＣＦ－７を選択してクチナシグサの有効部位の抽出物の腫瘍細胞の増殖に対する阻害作用を評価した。
試験方法：ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳでＡ５４９およびＭＣＦ－７細胞を培養し、培養条件は３７℃、５％ＣＯ２で、細胞が対数増殖しているときに継代した。細胞が８０％の融合率に達したとき、９６ウェルプレート播種し（密度：４×１０３の細胞／ウェル）、１００μＬ／ウェル、３７℃、５％ＣＯ２で１２～１８ｈインキュベートし、上清を除去し、ＤＭＥＭ完全培地を９０μＬ／ウェル加え、試験対象化合物を１０μＬ／ウェル加え、７２ｈインキュベートした。上清を廃棄し、１０％ＣＣＫ８試薬含有のＰＢＳを１００μＬ／ウェル加え、１ｈインキュベートし、４５０ｎｍでＯＤ値を読み取った。
群設定：対照群：１０％ＦＢＳの培地、試料群：実施例１で調製して得られたＬＲＣＷ－Ａ、ＬＲＣＷ－Ｂ１～ＬＲＣＷ－Ｂ４、Ｂ２－１～Ｂ２－１９、Ｂ２－１６－１～Ｂ２－１６－２２。
評価指標：腫瘍細胞増殖阻害率であった。４５０ｎｍでＯＤ値を読み取り、腫瘍細胞の増殖阻害率を計算した。
群設定：対照群：１０％ＦＢＳの培地、試料群：実施例１で調製して得られたＬＲＣＷ－Ａ、ＬＲＣＷ－Ｂ１～ＬＲＣＷ－Ｂ４、Ｂ２－１～Ｂ２－１９、Ｂ２－１６－１～Ｂ２－１６－２２。
評価指標：腫瘍細胞増殖阻害率であった。４５０ｎｍでＯＤ値を読み取り、腫瘍細胞の増殖阻害率を計算した。
腫瘍増殖阻害率（％）＝（Ａ対照－Ａ試料）／Ａ対照×１００％、ＡはＯＤ値であった。
具体的な結果を下記表３に示した。
表３ クチナシグサの有効部位の抽出物の抗腫瘍作用
表３の結果から、対照群と比較して、ＬＲＣＷ－Ａ、ＬＲＣＷ－Ｂ１～ＬＲＣＷ－Ｂ４、Ｂ２－３、Ｂ２－６、Ｂ２－１０～Ｂ２－１８、Ｂ２－１６－１、Ｂ２－１６－３～Ｂ２－１６－６およびＢ２－１６－１８～Ｂ２－１６－２２の２８個の成分は、乳癌細胞ＭＣＦ－７の増殖に対して明らかな阻害作用を有し、Ｂ２－２、Ｂ２－３、Ｂ２－６、Ｂ２－１６－１、Ｂ２－１６－３およびＢ２－１６－４の６個の成分は、肺癌細胞Ａ５４９の増殖に対して明らかな阻害作用を有するが、Ｂ２－１、Ｂ２－４、Ｂ２－５、Ｂ２－７、Ｂ２－８、Ｂ２－９、Ｂ２－１９、Ｂ２－１６－２、Ｂ２－１６－７～Ｂ２－１６－１７はいずれも乳癌細胞ＭＣＦ－７および肺癌細胞Ａ５４９の増殖に対して阻害作用を有さないことを示した。
以上は本発明の好ましい実施形態に過ぎず、当業者にとって、本発明の原理から逸脱することなく、複数の改良および修飾を行うことができ、これらの改良および修飾も本発明の保護範囲と見なされるべきである。
Claims (10)
- 腫瘍を治療する薬物の調製におけるクチナシグサの有効部位の抽出物の使用であって、前記クチナシグサの有効部位の抽出物は、クチナシグサ粗抽出液をマクロポーラス樹脂により分離した水溶出成分ＬＲＣＷ－Ａ、クチナシグサ粗抽出液をマクロポーラス樹脂により分離した４０～６０％エタノール溶出成分ＬＲＣＷ－Ｂのうちの一種または二種を含み、
前記ＬＲＣＷ－ＡおよびＬＲＣＷ－Ｂの調製方法は、
クチナシグサを粉砕し、水と混合した後に２～４回煎じて抽出し、毎回２０～４０ｍｉｎ抽出し、濾液を合わせ、濾液を減圧濃縮して、クチナシグサ粗抽出液を得るステップ（１）と、
クチナシグサ粗抽出液をＨＰ－２０マクロポーラス樹脂カラムクロマトグラフィーにより分離し、順に水および４０～６０％エタノールでそれぞれ１５０～２５０Ｌ溶出して、それぞれＬＲＣＷ－ＡおよびＬＲＣＷ－Ｂを得るステップ（２）とを含むことを特徴とする腫瘍を治療する薬物の調製におけるクチナシグサの有効部位の抽出物の使用。 - 前記クチナシグサの有効部位の抽出物は、ＬＲＣＷ－Ｂ１、ＬＲＣＷ－Ｂ２、ＬＲＣＷ－Ｂ３およびＬＲＣＷ－Ｂ４のうちの一種または複数種を含み、
前記ＬＲＣＷ－Ｂ１、ＬＲＣＷ－Ｂ２、ＬＲＣＷ－Ｂ３およびＬＲＣＷ－Ｂ４の調製方法は、
前記ＬＲＣＷ－ＢをＭＣＩカラムクロマトグラフィーにより分離し、順に水、２５～３５％エタノール、４０～６０％エタノールおよび８０～９５％エタノールでそれぞれ３５～４５Ｌ溶出して、それぞれＬＲＣＷ－Ｂ１、ＬＲＣＷ－Ｂ２、ＬＲＣＷ－Ｂ３およびＬＲＣＷ－Ｂ４を得るステップを含むことを特徴とする請求項１に記載の使用。 - 前記クチナシグサの有効部位の抽出物は、Ｂ２－２、Ｂ２－３、Ｂ２－６、Ｂ２－１０、Ｂ２－１１、Ｂ２－１２、Ｂ２－１３、Ｂ２－１４、Ｂ２－１５、Ｂ２－１６、Ｂ２－１７およびＢ２－１８のうちの一種または複数種を含み、
Ｂ２－１～Ｂ２－１９の調製方法は、
前記ＬＲＣＷ－Ｂ２をＳｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ－２０ゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、体積比１：０～０：１の無水エタノールおよび水を移動相として勾配溶出を行い、薄層クロマトグラフィーの結果に基づき、同じ画分を合わせてＢ２－１～Ｂ２－１９を得るステップを含むことを特徴とする請求項２に記載の使用。 - 前記クチナシグサの有効部位の抽出物は、Ｂ２－１６－１、Ｂ２－１６－３、Ｂ２－１６－４、Ｂ２－１６－５、Ｂ２－１６－６、Ｂ２－１６－１８、Ｂ２－１６－１９、Ｂ２－１６－２０、Ｂ２－１６－２１およびＢ２－１６－２２のうちの一種または複数種を含み、
Ｂ２－１６－１～Ｂ２－１６－２２の調製方法は、
前記Ｂ２－１６をＳｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ－２０ゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、体積比１：０～０：１の無水エタノールおよび水を移動相として勾配溶出を行い、薄層クロマトグラフィーの結果に基づき、同じ画分を合わせてＢ２－１６－１～Ｂ２－１６－２２を得るステップを含むことを特徴とする請求項３に記載の使用。 - 前記腫瘍は、乳癌および肺癌のうちの一種または二種を含むことを特徴とする請求項１～４のいずれか一項に記載の使用。
- 前記腫瘍が肺癌である場合、前記クチナシグサの有効部位の抽出物は、Ｂ２－２、Ｂ２－３、Ｂ２－６、Ｂ２－１６－１、Ｂ２－１６－３、Ｂ２－１６－４のうちの一種または複数種を含むことを特徴とする請求項１～４のいずれか一項に記載の使用。
- 炎症性疾患を治療する薬物の調製におけるクチナシグサの有効部位の抽出物の使用であって、前記クチナシグサの有効部位の抽出物は、請求項３に記載のＢ２－１３、Ｂ２－１５、Ｂ２－１６および請求項４に記載のＢ２－１６－１５のうちの一種または複数種を含むことを特徴とする炎症性疾患を治療する薬物の調製におけるクチナシグサの有効部位の抽出物の使用。
- 前記薬物は、炎症性因子ＴＮＦ－αの分泌を有意に阻害することを特徴とする請求項７に記載の使用。
- 前記炎症性疾患は、敗血症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、強直性脊椎炎または乾癬を含むことを特徴とする請求項７に記載の使用。
- 前記薬物は、有効成分としてのクチナシグサの有効部位の抽出物および薬学的に許容される担体または添加剤を含むことを特徴とする請求項１～４のいずれか一項に記載の使用または請求項６～８のいずれか一項に記載の使用。
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