JP5193871B2 - エリトリン ムルング(Erythrine Mulungu)誘導体を含む医薬組成物及びその製造方法 - Google Patents
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Description
エリトリン(Erythrine)種の研究に関する関心は、Dominguez及びAltamiranoが、E.アメリカーナ(E.americana))の種子抽出物の薬理作用がd−ツボクラリン(Chondodendron tomentosumから抽出される物質)の作用と類似していることを発見した1877年に始まった(HARGREAVESら、1974;HIDERら、1986;GARIN−AGUILARら、2000)。その時以来、異なるエリトリン(Erythrine)種の抽出物の植物化学及び薬理学的特性についての調査が実施された。数年後、様々なエリトリン(Erythrine)種の抽出物で示された薬理作用が確認されてから、調査は、この種類の植物のアルカロイドを単離し、同定することへ向けられた(SARRAGIOTOら、1981)。そのような時まで、薬理学的試験が粗抽出物に関して実施された。1937年、Folkers及びMajor(1937)は、E.アメリカーナ ミル(E.americana Mill.)の種子についての化学的調査を実施し、d−ツボクラリンのコリン作動性活性と同等の活性を示した結晶性アルカロイド(エリトロイジン)を単離した。その後の解析(BOEKELHEIDE及びGRUNDON、1953;BOEKELHEIDEら、1953)では、エリトロイジンがα−エリトロイジン及びβ−エリトロイジンと命名された2種の異性体アルカロイドの混合物であり、β−エリトロイジンは、末梢のニコチン受容体に拮抗する能力により、コリン作動性活性の原因であることを示した(HARGREAVESら、1974;HIDERら、1986;GARIN−AGUILARら、2000)。
エリトリン(Erythrine)の主要な薬理作用の1つは、d−ツボクラリンの作用と比較されているコリン作動系に対する末梢活性である(HARGREAVESら、1974;HIDERら、1986;GARIN−AGUILARら、2000)。本作用は、E.アメリカーナ(E.americana)(BOEKELHEIDE及びGRUNDON、1953;BOEKELHEIDEら、1953)及びE.トロニアナ(E.tholloniana)(CHAWLAら、1985)から単離したニコチン様アンタゴニスト受容体(HIDERら、1986)であるアルカロイドジヒドロ−β−エリトロイジン(DHBE)に起因した。より最近、インビトロにおいて、DHBEが、セロトニン作動性3アンタゴニスト受容体(5−HT3)として特徴付けられた(ELSELEら、1993)。また、セロトニン作動系の活性が別の研究で観察されており(ROGERら、2001)、ここでは5−HT3受容体のアンタゴニストの主な活性の1つである血小板セロトニンのカルシウム依存的放出を、E.ヴェスペルティリオ(E.vespertilio)の粗抽出物が阻害することが実証された。しかし、大部分の研究は、依然として、観察された活性において関与する物質の検証なしに、異なるエリトリン(Erythrine)種の粗抽出物を用いて実施されている。中枢神経系に対する活性の例として、抗痙攣、催眠、麻酔、鎮静及び抗不安作用を挙げることができる(GHOSALら、1972;HARGREAVESら、1974;RATNASOORIYA及びDHARMASIRI、1999;ONUSICら、2002、2003)。
植物化学
植物収集及び抽出物調製
成木の花を、例えば、アララクアラ(Araraquara)(SP)地域において、冬季に収集した。新鮮な植物材料(6kg)を、エタノール/水(EtOH/H2O)(7:3)による浸軟の工程により7日間抽出にかけた。次に、この抽出物をろ過し、回転蒸発器(rota−evaporator)を用いて濃縮し、乾燥水アルコール抽出物292gを得た。
酸塩基抽出を、粗抽出物を精製し、エリトリンアルカロイド濃縮が最適化された画分を生じさせるために実施した。このことを達成するために、乾燥水アルコール抽出物(120g)を酢酸(10%)水溶液に溶解し、クロロホルム(CHCl3)による液/液抽出にかけた。
クロマトグラフィー、器具使用及び分光測定
段階的溶媒を、「分析のために」使用した。
薬理学
3.1 動物試験
サンパウロ州立大学(UNESP/アララクアラ)の中央動物研究所(central animal laboratory)由来の体重25〜35gのスイス系マウスを使用した。
アルカリ、標準薬物及びビヒクル中の未精製標準抽出物及び高純度精製画分
したがって、F2(3、6、10、17及び30mg/kg)並びにアルカロイドのエリトラルチン、エリトラビン及び11−OH−エリトラビン(3及び10mg/kg)に加えて、凍結乾燥された水アルコール抽出物(50、100、200及び400mg/kg)を、強制飼養により経口摂取を通して投与した。使用した標準薬物は、2mg/kg(腹腔内(i.p)経由)の用量のジアゼパム(DZP)であった。
高T迷路は、透明ガラスの壁及び木の床で作成し、木の支柱により床から上に38.5cm上げられたオープンアーム(30×5×0.25cm)に垂直につながれたクローズドアーム(30×5×15cm)からなる。本試験では、各試行の間が30秒間隔で、5回連続した抑制回避の測定(ベースラインの潜時、回避1、2、3及び4)及び1回のオープンアームからの逃避の測定を実施した。回避測定では、動物を、クローズドアームの遠位部に配置し、4つすべての足上での、オープンアームに対するこのアームの逃避潜時を計った。逃避測定では、動物を右のオープンアームの先端に配置し、このアームからの退去時間を測定した。この測定中の迷路のアーム内における動物の最大滞在時間は、300秒であった。各動物を試験した後、装置を20%エタノールで洗浄した。
単離アルカロイドの化学構造を判定するために、1H及び13C RMN分光測定、並びにHMQC、HMBC及びCOSY二次元分光測定を使用した。結果を、E.アルカロイドについての文献にすでに存在する情報と比較した。
1)植物化学(核磁気共鳴−RMN)
アルカロイド1を、FBを用いてCCDPにより単離した。アルカリ2を、FC及びFDから単離した。また、アルカロイド3もFDから単離することができた。
E.骨格の水素特性シグナルの特定後(表2)、物質1のみが、C−3に位置するメトキシルの3つの水素に起因するシグナルδ3,24を示すことに注目した。アルカロイド11−酸素に関する文献で見られるデータにより、1H(4,64の幅広三重線(t))及び13C(δ64.55)のRMNスペクトルで見られたシフト、並びにHMQC試験で得られた相関を考えると、C−11の1つのヒドロキシルの存在について注目した。この点に関して、アルカロイド1をエリトラルチンであると同定した。一方、以前の研究とは異なり、H10a−11e(J=3.54Hz)とH10e−11e(J=3.07Hz)の間の結合定数の値から、C−11のヒドロキシル基のエクアトリアル配向(equatorial orientation)が示唆された。
以前の物質とは異なり、物質2の1H RMNスペクトルは、C−3位でメトキシルのシグナルを示さなかった(表2)。13Cのスペクトルのδ63.73で観察された化学シフトに関連したδ4,37で観察された多重線(m)は、この位置での1つの酸素置換の存在を示唆している。
11−OH−エリトラビンに関する1HのNMRスペクトルにおいて(表2)、エリトラビンと類似して、C−3位のメトキシル水素の徴候は確認されなかったが、C−3位に起因する酸素置換に関するδ4.5で多重線が唯一確認された。エリトラルチンで観察された同じ方法で、NMR 1H及び13Cのスペクトルは、C−11でのヒドロキシルの存在に起因したそれぞれδ4.74(t)及びδ63.69での化学シフトを示した。これらの結果は、初めての報告であり、したがって、物質3は、新規なエリトリンアルカロイドであると認められ、11−ヒドロキシ−エリトラビン(11−OH−エリトラビン)と名付けられた。
粗抽出物
2.1)高T迷路(つまり高架式T字迷路試験)
表3で示したように、EMの標準粗抽出物の急性処置は、高T迷路のオープンアームでの抑制回避における動物の能力を阻害した。
アリーナでの動物の運動活性の測定値は、EMの粗抽出物のいずれの用量による急性処置によっても変化していない(表4)。
3.1)高T迷路
F2による急性処置は、表5に示すように、高T迷路のオープンアームにおいて抑制回避の習得を阻害した。二元配置ANOVAは、処置(F(4,40)=7.00;p<0.0001)及び試行(F(4,160)=11.18;p<0.0001)の有意な効果を示したが、処置と試行の間の相互作用(F(16,160)=1.48、p=0.112)では示さなかった。一元配置ANOVAは、LB(F(6,69)=2.7;p=0.02)、E1(F(6,69)=4.86;p<0.0001)、E2(F(6,69)=7.49;p<0.0001);E3(F(6,69)=5.60;p<0.0001)及びE4(F(6,69)=7.83;p<0.0001)において、処理群間に有意差が生じることを示した。Duncanの事後検定による群間差を、表5で観察することができる。
アリーナにおける動物の運動活性の測定は、F2のいずれの用量での急性処置によっても変化しなかった(表6)。
1)エリトラビン
明暗移行(clearly−dark transition)モデルにかけたハツカネズミにおいてエリトラビンで得られた結果を表7に示す。
表8において、11−ヒドロキシ−エリトラビンの明暗移行モデルで得られた結果を示す。
エリトラルチンにより明暗移行モデルで得られた効果を、表9で示したデータにより見ることができる。
Claims (7)
- 抗不安薬としての薬物の調製における、11−OH−エリトラビン、エリトラビン、エリトラルチン、これらの塩、及び薬学的に許容されるこれらの溶媒和物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物の活性成分としての使用であって、該活性成分が他のアルカロイドを含まない、上記使用。
- 前記活性成分が11−OH−エリトラビンである、請求項1に記載の使用。
- 前記活性成分が3mg/kg〜10mg/kgの割合で前記薬物に存在する、請求項1又は2に記載の使用。
- 薬学的に許容されるビヒクル並びに11−OH−エリトラビン、エリトラビン、エリトラルチン、これらの塩、及び薬学的に許容されるこれらの溶媒和物からなる群から選択される少なくとも一つの単離された化合物を活性成分として含み、該活性成分が他のアルカロイドを含まない、抗不安薬としての使用のための医薬組成物。
- 前記活性成分が11−OH−エリトラビンである、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記活性成分が3mg/kg〜10mg/kgの割合で前記医薬組成物に存在する、請求項4又は5に記載の医薬組成物。
- a)薬学的に許容されるビヒクルを調製するステップと;
b)請求項1〜3のいずれか一項に定義される少なくとも一つの活性成分の上記ビヒクルへの組入れステップと
を含む、抗不安薬としての使用のための医薬組成物の製造方法。
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