JP6382262B2 - 動物の関節修復のための医薬組成物調製への間葉幹細胞の使用法 - Google Patents
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Description
究協会第45回大会議事録,24巻,1035ページ(1999年))。この研究はタフトユニバーシティー,獣医学科の協力で行われた。多様な範囲での変形性関節変化がこれらの動物の後膝関節で起こり、変化の厳しさは使用される手術手順に依存していた。最も軽い損傷はACL切除の結果として生じ、またもっとも厳しい損傷は組合せ手順の結果として生じた。内側半月切除のみが標準の損傷を産出した。ACL切除は骨棘の形成および他の軟骨下変化と、主として全内側顆上にある軟骨面にある線維攣縮を生じた。内側半月切除は更に骨棘形成および他の軟骨変化と中間内側顆に主として閉じ込められた軟骨損傷を誘導した。これらの変化はACL切除の結果見出されたものよりもずっと厳しかった。ACL切除と組み合わせた内側半月板切除は12週後にヤギ後膝関節での硬軟両組織に対してより進んだ変形性関節変化をもたらした。保護されていない内側脛骨プラトー面の軟骨も影響を受けたがこの部位では自発的変形性関節症のある程度のものが存在していた。12週後のこれらのヤギでACLまたは内側半月板の修復は存在しなかったが、内側半月切除の結果として明らかな線維増多があった。線維性半月板状組織の進化がACL切除と内側半月切除の組合せに続き1個の動物で観察された。これは多分不完全な半月切除の結果のためであった。
間葉幹細胞は当業者に公知の方法により獲得することができる。例えば間葉幹細胞は骨髄吸引により獲得され、次いで培養で拡張される。一度培養で拡張されると、間葉幹細胞は関節に投与される。
択は当業者の技術の範囲内にある。適切な薬理担体は必ずしもそれに限定されないが、ヒアルロナン、化学的に修飾されたヒアルロナン、食塩加リン酸緩衝液、コンドロイチン硫酸、グルコサミン、マンノサミン、プロテオグリカン、プロテオグリカン断片、キチン、キトサン、または他の多糖類もしくはポリマー材料を含む。
Q熱、ブルセラ症、ヤギ関節炎、脳炎に陰性であることが確認された全体で12頭の去勢された雄ウェスタンクロスヤギが獲得された。ヤギは年齢または体重でお互いに異なっていない4グループに任意抽出された。すべてのヤギは間葉幹細胞(MSCs)を得るための骨髄吸引と、実験上の変形性関節症の進行を見るために1個の膝部に不安定性を創り出すように手術を受けた。ヤギはACLの切除(n=6)または全内側半月切除(n=6)のいずれかを受けた。2週の回復期の後、ヤギは各週5日で12週の運動を受けた。自己由来緑色蛍光タンパク質(GFP)形質導入間葉幹細胞は、次いで操作され反対側に位置する対照関節に導入された。各グループのすべてのヤギは高分子量のヒアルロナン(4mg/ml)あり(n=3)またはなし(n=3)の1×106細胞/mlの懸濁液5mの注射を受けた。関節は7日後に剖検で検査された。すべての場合でGFP形質導入細胞が滑液および滑液洗浄で検出され、更に細胞は生存可能状態で滑液から集められ、培養で拡張することができた。蛍光顕微鏡検査は、追加された細胞がコロニーを作り、半月を含む関節内での軟組織の表層と結合したことを明らかにした。これらの観察は、間葉幹細胞が直接注射により変形性関節症の関節にうまく運搬できることを示し、細胞が関節内に保持され、軟組織表面でコロニーを形成し、1週後に生存可能状態で回収することができる。実施例2
Q熱、ブルセラ症、ヤギ関節炎、脳炎に陰性であることが確認された全体で24頭の去勢された雄ウェスタンクロスヤギが獲得された。ヤギは年齢によりお互いに異なっていない4グループに任意抽出された。すべてのヤギは間葉幹細胞(MSCs)を得るための骨髄吸引と、実験上の変形性関節症の進行を見るために1個の膝部に不安定性を創り出すように手術を受けた。このグループは表1で示された。
膝関節注入のための形質導入MSCsの調製
GFPタンパク質をコード化するポリヌクレオチド配列を含むプラスミドpOT24がGP+E86パッケージング細胞系に形質移入され、修飾GP+E86細胞によりウイルスが産生された。このウイルスは次いでPG13パッケージング細胞系に形質導入され、修飾PG13細胞によりウイルスが産生された。
lPBSに再懸濁された。細胞懸濁液50μlがトリパンブルーを使用して生存細胞数決定のために除去された。全体で10×106の細胞が20mlPBSで2回洗浄され、付着18G針を持つ12ml注射器を用いて4mg/mlハイアラーティンV(ファルマシア)5mlに再懸濁された。細胞懸濁液はヤギ膝部への注入のために、注射器に吸引され、1mlのPBSが洗浄のために管に加えられた。
形質導入ヤギMSCsのヤギ後膝関節への注入
ヤギは体重測定され、血清を得るために血液が収集された。膝領域は毛をそり落とされ、ヤギは麻酔され挿管された。両膝部の頭側から尾側および外側放射線写真を得た後に、ヤギは注入が行われる膝部を持ち上げる背面横臥に配置された。膝部の周りの領域は滅菌され、膝は滑液を循環するために20回屈曲伸長された。70−90°の屈曲におかれた膝ではできるだけ多くの液が関節から吸引され、分析のために保持された。同じ位置の膝で、PBS10−20mlが関節外側面に注入された。18G針がそれらの接合部により形成される大腿の上顆、半月/脛骨プラトー面および切痕により形成される三角を通じて半月の丁度近位で、また膝蓋靭帯の外側端部の後部に挿入された。20回屈曲伸長された後、洗浄液は関節から吸引され保持された。付着された18G針を持つ三方向ストップコックが丁度膝蓋靭帯の丁度内側で関節の内側にある前記三角に挿入された。開かれた位置でストップコックを使って前記の通り準備された細胞懸濁液はストップコックに付着され、細胞懸濁液は関節包に注入された。ストプコックに残存する懸濁液はPBS1mlで洗浄された。関節は20回屈曲伸長され、ヤギは回復および畜舎への移送の前、少なくとも10分この位置で保持された。
ヤギ剖検と組織収集
グループ1と2のヤギは形質導入細胞の関節への注入後6週に犠牲とされた。膝窩と鼠径部リンパ節が股関節部での関節離断の前に手術肢と対側性対照肢の両方から収集された。放射線写真が撮影され、滑液が洗浄なしおよび10mlPBS洗浄後に収集された。洗浄液吸引後に関節は切開され、以下の組織、すなわち関節/滑膜包内層、脂肪パッド、長趾伸筋腱(extensor digitorum longus tendon)、後十字靭帯および外側半月などの組織が得られた。修復された内側半月組織も収集された。
い部分、ならびに頭蓋骨に位置していた。小刀を使って、中央および外側内側顆から、また内側および外側脛骨プラトー面の保護されない領域からの軟骨サンプルが得られた。収集されたすべての組織の部分は分子分析のために短期凍結され、組織分析のためにホルマリンで固定された。関節もホルマリンで固定された。すべての関節は固定の前に写真撮影され、格付けスコアを確認し骨棘の存在を注記するために写真撮影され、再試験された。内側と外側滑車隆線の間の距離が測定され、滑車距離(TRD)と表現された。中央および外側内側顆のセグメント、および内側と外側の脛骨プラトー面の保護されない領域は鋸で切断され、いずれも組織分析のために脱石灰されパラフィンに包埋されるか、あるいは脱石灰なしでメチルメタアクリレートに包埋された。いくつかの対側性関節は手術された関節と同じように処置され対照組織として評価された。
放射線写真
最初の手術、注入、および犠牲に先立ち放射線写真が撮影された。
結果と討議
3ヶ月での犠牲に際し、すべての手術された関節(グループ1および2、賦形剤のみ、および+細胞)は線維症で滲出していた。滲出範囲の指標としての滑液の量、軟骨スコア、および滑車溝を拡大する軟骨下変化または骨棘の指標としてのTRDが下記の表4で示される。
MSCsで処置された6個の膝のうち4個では、骨棘形成は低かった。これらのヤギの関節の他の部位での骨棘の形成も、ヒアルロナンのみに露出した膝と比べた時には低かった。すべての場合において、後部内側脛骨プラトー面では激しい骨棘形成が存在した。しかしMSCsに露出された膝で新しく形成された表面はより滑らかであるように見え、賦形剤のみのヤギの3頭のうち2頭の場合にこの部位で血腫が認められた。G165(MSCsおよび賦形剤)の場合、骨棘は半月状構造で上回る多量の硬い石灰質化組織(31.2mm×41.2mm×23.65mm)としてそれ自身を明示した。すべての対側性関節は外観上正常であり、犠牲の際にも滲出は示さなかった。
の軟骨にいくらか保護され、また大腿顆および溝で骨棘の形成が少ないように見え、従い変形性関節症がひどくないことを示している。G151の場合は、同じく形成された障害がずっと小さく何らかの保護があるように見えた。これらの場合、滲出の度合とTRDでの変化は最小であった(表4)。かくして未成熟半月状組織は内側顆と内側脛骨プラトー面の対向する面をクッションで和らげる領域に再生され、これらの関節での変更された機械的負荷の結果として変形性関節症の進行から関節を保護した。
前記結果のもう一つの適用は関節置換の必要性を未然に防ぎあるいはそれを除くことにある。更にもう一つの適用は損傷したまたは疾病の関節での炎症を弱め、かくして関節の疼痛を減少し関節の機能を回復することである。
実施例3
本実施例はヒアルロナンナトリウムの関節内注入またはヒアルロナンナトリウムに懸濁されたMSCsの関節内注入(HA+MSC処置グループ)を受けた3ヶ月のヤギの内側中央顆の組織的分析を記載する。HA処置ヤギ(n=3、左側パネル)およびHA+MSC処置ヤギ(n=6、中央および右側パネル)からの中央内側顆の横径切片が図5で示される。
牲にされたヤギのすべての術後関節からの中央内側顆の横径切片が示される。これらの動物の対側性関節からの切片はすべて組織学的に正常であった。
実施例4
〈前置き〉
本実験の目的は、ヤギの膝損傷のモデルで不適合の供与者から誘導されたMSCsの投与の作用を示すことであった。この場合、後膝関節に対する損傷はACL切開なしで完全な内側半月切除により創り出され、それは変形性関節症に類似した関節での変性変化を起こすことを示した手順であった。免疫抑制療法は与えられなかった。
〈方法〉
研究設計
研究に使用された動物は去勢された雄ウェスタンクロスヤギ(n=20)で、 Q
熱、ブルセラ症、ヤギ関節炎脳炎に罹患していないことが確認された。ヤギは年齢で異なっていない4グループに任意抽出された。全片側内側半月切除が行われ、2週の回復期の後、動物は強制運動訓練を受けた。術後の関節は手術手続き後1週または6週のいずれかでヒアルロナントリウム(4mg/ml)5mlでの107同種異系MSCsの懸濁液の注入により処置された。同種異系供与者細胞の3個の調製物が受容者動物の間で無作為に分配された。対照動物は細胞なしでヒアルロナンナトリウム5mlを受けた。研究設計は表6で要約される。
細胞の調製
冷凍保存された形質導入同種異系ヤギMSCsを含む小びんが37℃で解凍されhMSC培地で洗浄された。細胞は5分1500rpmおよび20℃で遠心され、PBS10mlに再懸濁された。細胞懸濁液50mlがトリパンブルーを用いる生存細胞数の決定のために除かれた。第2回目のPBS洗浄(20ml)の後、10×106細胞が50ml滅菌試験管でペレット化され12ml注射器と18ゲージ針を用いてハイアラーチンV(4mg/ml)に再懸濁された。
注入
術後膝関節への細胞の注入前に、ヤギは体重測定され血液サンプルが血漿を得るために収集された。膝の周りの領域は滅菌され、70−90度の屈曲で置かれ、滑液を関節腔全体に循環させるために20回屈曲と伸展を繰返された。できるだけ多量の液が近位の滑車溝から吸引された。18ゲージ針が大腿の上顆、半月/脛骨プラトー面およびそれらの連続により形成される切痕により形成される三角を通じて膝蓋靭帯の内側端部の後方に挿入された。細胞懸濁液を含む注射器は針を装着され、細胞懸濁液は関節包に注入された。関節は20回屈曲伸展され、ヤギは麻酔がさめるまで約10分腹臥の姿勢を保たれた。動物は回復して正常な呼吸の徴候が見られた時に畜舎に連れていかれた。ヤギは次いで放牧に戻された。
運動
運動訓練は外周28.6m、内周16.3mの円形トラックで12回早駆けで構成された。これは1日1回、週5回で実行された。
組織収集
術後関節と対側関節が股関節の関節離断で収穫され、写真撮影され巨視的変化を評価された。関節は次いでホルマリンで固定され、写真撮影され、格付けスコアを確認し、また骨棘の存在を確認するために固定後に再試験された。
〈結果〉
犠牲にされた関節の全体評価は、同種異系MSCsで処置された関節の後内側区画と関連する修復組織の存在を示した(図6)。この修復組織は事実上ヒアリンであるように見え、脛骨プラトー面から分離され、そのため支持面が確立された。対照動物(ヒアルロナンナトリウムのみで処置されたもの)はこの部位の滑液増殖の徴候を示し、その部位は関節面への最小の伸展で一般的に近位脛骨に付着していた。
〈結論〉
これらの観察は、同種異系MSCsの懸濁液の直接注入による半月切除膝の処置が新半月組織の急速な組織化と軟骨保護の可能性に帰着することを示唆している。関節腔への同種異系MSCsの直接注入は、従って例えば半月障害の結果としての破壊された関節の処置に適用することができる。
ここで前記医薬組成物は、足場の非存在下で関節における半月組織を修復するための、有効量の同種異系間葉幹細胞を含み、そしてここで前記間葉幹細胞は半月組織への分化または半月組織の産生を刺激する、使用。
[請求項3] 前記関節が膝、肩関節、および側頭顎関節より成るグループから選択されることを特徴とする請求項1記載の使用。
[請求項6] 前記関節が膝、肩関節、および側頭顎関節より成るグループから選択されることを特徴とする請求項4記載の使用。
[請求項9] 前記薬理許容担体がヒアルロナンであることを特徴とする請求項7記載の使用。
[請求項11] 動物の関節の半月組織を再生するための医薬組成物の調製のための同種異系間葉幹細胞および薬理許容担体の使用であって、ここで前記医薬組成物は、足場の非存在下で半月組織を再生するための、有効量の同種異系間葉幹細胞を含み、そしてここで前記間葉幹細胞は半月組織へ分化するかまたは半月組織の産生を刺激する、使用。
特徴とする請求項11記載の使用。
[請求項13] 前記薬理担体がヒアルロナンであることを特徴とする請求項11記載の使用。
[請求項15] 動物の損傷関節を安定させるための医薬組成物の調製のための同種異系間葉幹細胞の使用であって、ここで前記医薬組成物は足場なしに関節腔に注入されるために調製され、そしてここで前記間葉幹細胞は半月組織へ分化するかまたは半月組織の産生を刺激して、損傷した半月組織を再生もしくは修復する、使用。
[請求項18] 動物の関節痛を弱めるための医薬組成物の調製のための同種異系間葉幹細胞の使用であって、ここで前記医薬組成物は、足場の非存在下で動物の関節痛を弱めるための、有効量の同種異系間葉幹細胞を含み、そしてここで前記間葉幹細胞が半月組織に分化するかまたは半月組織の産生を刺激する、使用。
[請求項20] 関節の半月損傷によって損傷を受けた部位において軟骨下骨硬化を予防し、または弱めるための医薬組成物の調製のための同種異系間葉幹細胞の使用であって、ここで前記医薬組成物は、足場の非存在下で軟骨下骨硬化を予防し、または弱めるための、有効量の同種異系間葉幹細胞を含み、そしてここで前記間葉幹細胞は半月組織に分化するかまたは半月組織の産生を刺激する、使用。
Claims (28)
- 動物の関節損傷を予防するかまたは軽減するための医薬組成物の調製のための同種異系間葉幹細胞の使用であって、
ここで該医薬組成物は、足場の非存在下での関節腔への注入用に製剤化され、そしてここで該医薬組成物は、関節における半月組織を増殖させるための有効量の同種異系間葉幹細胞を含み、そしてここで該間葉幹細胞は半月組織に分化するかまたは半月組織の産生を刺激する、前記使用。 - 前記医薬組成物がさらにヒアルロナンを含む、請求項1に記載の使用。
- 予防または軽減される関節損傷が、膝関節、肩関節、および側頭顎関節からなる群から選択される関節にある、請求項1に記載の使用。
- 動物の半月傷害の部位において変形性関節症を予防するための医薬組成物の調製のための同種異系間葉幹細胞の使用であって、
ここで該医薬組成物は、足場の非存在下での関節腔への注入用に製剤化され、そしてここで該医薬組成物は、半月傷害の部位において変形性関節症を予防するための有効量の同種異系間葉幹細胞を含む、前記使用。 - 前記医薬組成物がさらにヒアルロナンを含む、請求項4に記載の使用。
- 前記関節が、膝関節、肩関節、および側頭顎関節からなる群から選択される、請求項4に記載の使用。
- 動物の半月傷害により損傷を受けた部位において関節での炎症を予防するための医薬組成物の調製のための同種異系間葉幹細胞および薬理許容担体の使用であって、
ここで該医薬組成物は、足場の非存在下で関節での炎症を予防するための有効量の同種異系間葉幹細胞を含む、前記使用。 - 該薬理許容担体が生理食塩水である、請求項7に記載の使用。
- 前記薬理許容担体がヒアルロナンである、請求項7に記載の使用。
- 前記関節が、膝関節、肩関節、および側頭顎関節からなる群から選択される、請求項7に記載の使用。
- 動物の関節痛を予防するための医薬組成物の調製のための同種異系間葉幹細胞の使用であって、
ここで該医薬組成物は、足場の非存在下での関節腔への注入用に製剤化され、そしてここで該医薬組成物は、動物の関節痛を予防するための有効量の同種異系間葉幹細胞を含み、そしてここで前記間葉幹細胞は半月組織に分化するかまたは半月組織の産生を刺激する、前記使用。 - 関節の半月損傷を予防するための医薬組成物の調製のための同種異系間葉幹細胞の使用であって、
ここで前記医薬組成物は、足場の非存在下で前記関節の前記半月損傷を予防するための有効量の同種異系間葉幹細胞を含み、そしてここで該間葉幹細胞は半月組織に分化するかまたは半月組織の産生を刺激する、前記使用。 - 足場の非存在下で動物の関節における半月組織を修復するための医薬組成物であって、ここで前記医薬組成物は、関節における半月組織を修復するための、有効量の同種異系間葉幹細胞を含み、そしてここで前記間葉幹細胞は半月組織に分化するかまたは半月組織の産生を刺激する、前記医薬組成物。
- 足場の非存在下で半月傷害によって損傷を受けた部位において動物の変形性関節症を処置するための医薬組成物であって、ここで前記医薬組成物は、半月傷害によって損傷を受けた部位において変形性関節症を処置するための、有効量の同種異系間葉幹細胞を含む、前記医薬組成物。
- 足場の非存在下で動物における半月傷害の部位において関節の軟骨を保護するための医薬組成物であって、ここで前記医薬組成物は、関節の軟骨を保護するための、有効量の同種異系間葉幹細胞を含み、そしてここで前記間葉幹細胞は半月組織へ分化するかまたは半月組織の産生を刺激して、損傷した半月組織を再生もしくは修復する、前記医薬組成物。
- 足場の非存在下で動物の半月傷害による関節痛を弱めるための医薬組成物であって、ここで前記医薬組成物は、動物の関節痛を弱めるための、有効量の同種異系間葉幹細胞を含み、そしてここで前記間葉幹細胞は半月組織に分化するかまたは半月組織の産生を刺激する、前記医薬組成物。
- 生理食塩水および食塩加リン酸緩衝液からなる群より選択される薬理担体をさらに含む、請求項13〜16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 動物がヒトである、請求項13〜17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 動物の関節における半月組織の再生または修復のための医薬組成物の調製のための同種異系間葉幹細胞の使用であって、ここで該医薬組成物は、関節腔への注入用に製剤化され、そしてここで該医薬組成物は、関節における半月組織の再生または修復のための有効量の同種異系間葉幹細胞を含む、前記使用。
- 動物の半月傷害により損傷を受けた部位において関節での炎症を軽減するための医薬組成物の調製のための同種異系間葉幹細胞の使用であって、ここで該医薬組成物は、関節腔への注入用に製剤化され、そしてここで該医薬組成物は、関節における炎症を軽減するための有効量の同種異系間葉幹細胞を含む、前記使用。
- 動物の半月傷害により損傷を受けた部位において関節痛を軽減するための医薬組成物の調製のための同種異系間葉幹細胞の使用であって、ここで該医薬組成物は、関節腔への注入用に製剤化され、そしてここで該医薬組成物は、関節痛を軽減するための有効量の同種異系間葉幹細胞を含む、前記使用。
- 生理食塩水、食塩加リン酸緩衝液、またはヒアルロナンをさらに含む、請求項19〜21のいずれか一項に記載の使用。
- 前記関節が膝、肩関節、および側頭顎関節からなる群から選択される、請求項19〜21のいずれか一項に記載の使用。
- 動物の関節における半月組織を修復するための医薬組成物であって、ここで前記医薬組成物は、関節における半月組織を修復するための、有効量の同種異系間葉幹細胞を含み、そしてここで前記間葉幹細胞は半月組織に分化する、前記医薬組成物。
- 半月傷害によって損傷を受けた部位において動物の変形性関節症を処置するための医薬組成物であって、ここで前記医薬組成物は、半月傷害によって損傷を受けた部位において変形性関節症を処置するための、有効量の同種異系間葉幹細胞を含む、前記医薬組成物。
- 動物における半月傷害の部位において関節の軟骨を保護するための医薬組成物であって、ここで前記医薬組成物は、関節の軟骨を保護するための、有効量の同種異系間葉幹細胞を含み、そしてここで前記間葉幹細胞は半月組織へ分化するかまたは半月組織の産生を刺激して、損傷した半月組織を再生もしくは修復する、前記医薬組成物。
- 生理食塩水および食塩加リン酸緩衝液からなる群より選択される薬理担体をさらに含む、請求項24〜26のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 動物がヒトである、請求項24〜27のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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