JP6306518B2 - ウイルス様粒子組成物 - Google Patents
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この出願は、２０１２年２月１６日に出願された米国仮出願第61/599,746号の利益を主張し、その内容は参照により全体が本明細書に包含される。
この出願は、２０１２年２月１６日に出願された米国仮出願第61/599,746号の利益を主張し、その内容は参照により全体が本明細書に包含される。
技術分野
本発明は、ポリペプチドと少なくとも１つの抗原を含む粒子およびそれをふくむ組成物に関する。
本発明は、ポリペプチドと少なくとも１つの抗原を含む粒子およびそれをふくむ組成物に関する。
ウイルス様粒子(VLP)は、標準の天然ウイルスの組織および構造を模倣しているが、ウイルスゲノムを欠損しており、より安全で安価なワクチン候補を産生できる可能性のある、多蛋白質構造である。予防用の、VLPベースのワクチンは、現在のところ、世界中でごく少数しか市販されていない: GlaxoSmithKlineによるEngerix（登録商標） (Ｂ型肝炎ウイルス) およびCervarix（登録商標） (ヒトパピローマウイルス)およびMerck and Co., Inc.によるRecombivax HB（登録商標） (Ｂ型肝炎ウイルス) およびGardasil（登録商標） (ヒトパピローマウイルス) はそのいくつかの例である。他のVLPベースのワクチンの候補は、臨床試験が行われているかまたは前臨床評価が行われており、例えば、インフルエンザウイルス、パルボウイルス、ノーウォークウイルスおよび種々のキメラVLPである。前臨床試験が成功しているにも関わらず、未だに小規模の基礎研究に限定されているものが他に多く存在する。大規模のVLP産生の意味は、プロセス制御、モニタリング化および最適化の点で議論されている。主要な上流および下流の技術的課題が特定されており、それに基づいて議論されている。VLPベースのワクチンの、成功した画期的新薬が、臨床試験の最新の結果ならびに治療的または予防的なワクチン接種のいずれかのためのキメラVLPベース技術の近年の発展とともに端的に表されている(Expert Rev. Vaccines 9(10), 1149-1176, 2010)。
チクングニアウイルス (CHIKV)は、2004年にこのアルファウイルスがケニヤで再出現して以来、アフリカ、欧州およびアジアにおいて、数百万人の人々に感染している。該疾患の重症度およびこの流行性ウイルスの蔓延は、ワクチンまたは抗ウイルス療法が存在しない場合、深刻な公衆衛生上の脅威を示す。流行性チクングニアウイルスに対するVLPワクチンは、感染に対して非ヒト霊長類を保護することが報告されている(Nat Med. 2010 March; 16(3): 334-338)。米国特許出願公開第2012/0003266号には、感染または少なくとも１つのその症候に対して免疫を誘発するチクングニアウイルスに対する、ワクチンまたは抗原性組成物の製剤に有用な、１以上のチクングニアウイルス構造ポリペプチドを含む、ウイルス様粒子 (VLP) を開示している。国際公開第2012/106356号には、アルファウイルスまたはフラビウイルスの修飾ウイルス様粒子(VLP)およびアルファウイルスおよびフラビウイルス介在疾患の予防または処置に用いるための、修飾VLPの産生の増強方法が開示されている(これらの引用文献は、参照により本明細書中に包含される)。
第一の局面において、本発明は、自己集合が可能な、ポリペプチドと少なくとも１つの抗原を含む粒子であって、ここで、該ポリペプチドは、少なくとも１つの第一付着部位を含み、かかる少なくとも１つの抗原は、少なくとも１つの第二付着部位を含み、該ポリペプチドおよび該抗原は、かかる少なくとも１つの第一付着部位および少なくとも１つの第二付着部位を介して結合している、粒子を提供する。
第二の局面において、本発明は、本発明の第一の局面において提供する粒子をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子を提供する。
第三の局面において、本発明は、本発明の第一の局面において提供する粒子および／または本発明の第二の局面において提供する核酸分子を含む組成物を提供する。
第四の局面において、本発明は、抗体の製造方法であって、本発明の第一の局面において提供する粒子および／または本発明の第二の局面において提供する核酸分子を哺乳類に接触させることを含む、製造方法を提供する。
第五の局面において、本発明は、本発明の第三の局面において提供する組成物を哺乳類に投与することを含む、免疫調節の方法、自己免疫疾患の処置方法、哺乳類における抗原に対する免疫応答を誘発するおよび／または増強する方法およびがんの処置方法を提供する。
第六の局面において、本発明は、本発明の第四の局面において提供する抗体を哺乳類に投与することを含む、受動免疫の方法を提供する。
第七の局面において、本発明は、本発明の第一の局面において提供する粒子および／または本発明の第二の局面において提供する核酸分子を哺乳類に接触させることを含む、抗原のマクロファージ上の提示方法を提供する。
第八の局面において、本発明は、本発明の第一の局面において提供する粒子の製造方法であって、該粒子をコードするヌクレオチド配列を含む遺伝子の調製；該粒子を発現するように該遺伝子を遺伝子導入した細胞の培養；および該粒子の回収を含む、製造方法を提供する。
(1) ポリペプチドと少なくとも１つの抗原とを含む粒子
第一の局面において、本発明は、自己集合が可能な粒子であって、ポリペプチドと少なくとも１つの抗原とを含み、該ポリペプチドが少なくとも１つの第一付着部位を含み、かかる少なくとも１つの抗原が、少なくとも１つの第二付着部位を含み、該ポリペプチドと該抗原が、かかる少なくとも１つの第一付着部位および少なくとも１つの第二付着部位を介して結合している、粒子を提供する。
第一の局面において、本発明は、自己集合が可能な粒子であって、ポリペプチドと少なくとも１つの抗原とを含み、該ポリペプチドが少なくとも１つの第一付着部位を含み、かかる少なくとも１つの抗原が、少なくとも１つの第二付着部位を含み、該ポリペプチドと該抗原が、かかる少なくとも１つの第一付着部位および少なくとも１つの第二付着部位を介して結合している、粒子を提供する。
本明細書中で、「自己集合が可能な粒子」という語は、少なくとも１つの、自発的に集合する構成成分により形成される粒子をさす。該成分は、ポリペプチドであっても非ペプチド化合物であってもよい。態様の一において、「自己集合が可能な粒子」は、少なくとも１つのポリペプチドを含むまたは、それからなる粒子であってよい。かかる少なくとも１つのポリペプチドは、１種類以上のペプチドからなる。態様の一において、該粒子は少なくとも10nmの直径、例えば、少なくとも20nm、好ましくは、少なくとも50nmの直径を有する。態様の一において、該粒子の分子量は、100kDa〜100,000kDaであり、好ましくは400kDa〜30,000kDaである。
本発明で用いるポリペプチドは、自発的に集合する限り、限定されるものではない。該ポリペプチドは、ウイルス構造のポリペプチドであってよい。したがって、本発明の提供する粒子は、ウイルス様粒子であってよい。
ウイルス構造ポリペプチドは、天然起源のウイルスポリペプチドであっても、その修飾ポリペプチドであってもよい。態様の一において、該修飾ポリペプチドは、カプシドおよびエンベロープ蛋白質を含む天然起源のウイルス構造ポリペプチドに、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%または98%アミノ酸配列が同一である。態様の一において、該修飾ポリペプチドは、該アミノ酸の最大１０％が欠落、置換および／またはカプシドおよびエンベロープ蛋白質を含む天然起源のウイルス構造ポリペプチドに付加されている、変異体である。
態様の一において、本発明に用いるウイルス構造ポリペプチドは、カプシドおよび／またはエンベロープ蛋白質またはその断片からなるか、またはそれらを含む。例えば、エンベロープ蛋白質は、E3、E2、6KおよびE1からなる群から選択される少なくとも１つを含む。本発明に用いるウイルス構造ポリペプチドは、アルファウイルスまたはフラビウイルス由来であってよい。したがって、本発明の提供する該粒子は、アルファウイルスまたはフラビウイルス由来のウイルス様粒子であり得る。
アルファウイルスおよびフラビウイルスの例としては、アウラウイルス、ババンキウイルス（Babanki virus）、バーマフォレストウイルス(Barmah Forest virus) (BFV)、ベバルウイルス、カバソウウイルス（Cabassou virus)、チクングニアウイルス(CHIKV)、東部ウマ脳炎ウイルス(EEEV)、エイラートウイルス(Eilat virus)、エバーグレードウイルス(Everglades virus)、フォートモーガンウイルス(Fort Morgan virus)、ゲタウイルス、ハイランドJウイルス(Highlands J virus)、キジラガチウイルス(Kyzylagach virus)、マヤロウイルス、メトリウイルス（Me Tri virus）、ミデルバーグウイルス(Middelburg virus)、モッソダスペドラスウイルス(Mosso das Pedras virus)、ムカンボウイルス、ヌドゥムウイルス、オニョンニョンウイルス、ピクスナウイルス、リオネグロウイルス、ロスリバーウイルス(RRV)、サケ膵臓病ウイルス(Salmon pancreas disease virus)、セムリキ森林ウイルス、シンドビスウイルス、ミナミゾウアザラシウイルス(Southern elephant seal virus)、トナテウイルス(Tonate virus)、トロカラウイルス(Trocara virus)、ウナウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス(VEEV)、西部ウマ脳炎ウイルス(WEEV)、ワタロアウイルス、ウエストナイルウイルス、デングウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルスおよび黄熱ウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。
アルファウイルスおよびフラビウイルスの例としては、アウラウイルス、ババンキウイルス（Babanki virus）、バーマフォレストウイルス(Barmah Forest virus) (BFV)、ベバルウイルス、カバソウウイルス（Cabassou virus)、チクングニアウイルス(CHIKV)、東部ウマ脳炎ウイルス(EEEV)、エイラートウイルス(Eilat virus)、エバーグレードウイルス(Everglades virus)、フォートモーガンウイルス(Fort Morgan virus)、ゲタウイルス、ハイランドJウイルス(Highlands J virus)、キジラガチウイルス(Kyzylagach virus)、マヤロウイルス、メトリウイルス（Me Tri virus）、ミデルバーグウイルス(Middelburg virus)、モッソダスペドラスウイルス(Mosso das Pedras virus)、ムカンボウイルス、ヌドゥムウイルス、オニョンニョンウイルス、ピクスナウイルス、リオネグロウイルス、ロスリバーウイルス(RRV)、サケ膵臓病ウイルス(Salmon pancreas disease virus)、セムリキ森林ウイルス、シンドビスウイルス、ミナミゾウアザラシウイルス(Southern elephant seal virus)、トナテウイルス(Tonate virus)、トロカラウイルス(Trocara virus)、ウナウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス(VEEV)、西部ウマ脳炎ウイルス(WEEV)、ワタロアウイルス、ウエストナイルウイルス、デングウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルスおよび黄熱ウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で用いる、「抗原」という語は、ＭＨＣ分子によって提示されている場合に、抗体またはＴ細胞受容体(TCR)によって結合され得る分子をさす。本明細書中では、「抗原」という語はまた、Ｔ細胞エピトープを含む。Ｔ細胞エピトープは、赤血球以外の体の全ての細胞に存在するＭＨＣクラスＩまたは免疫細胞および特に抗原提示細胞上に存在するＭＨＣクラスＩＩによって、Ｔ細胞受容体により認識される。この認識イベントは、Ｔ細胞の活性化およびそれに続くエフェクター機構、例えばＴ細胞の増殖、サイトカイン分泌、パーフォリン分泌等の活性化を引き起こす。抗原はさらに、免疫系により認識され、および／またはＢおよび／またはＴリンパ球の活性化を引き起こす体液性免疫応答および／または細胞性免疫応答を誘発し得る。しかし、少なくとも特定の場合において、これには、抗原がＴＨ細胞エピトープを含むかまたは結合しており、アジュバント中にあることが必要であり得る。抗原は、１以上のエピトープを有していてよい（ＢエピトープおよびＴエピトープ）。上述の特異的な応答は、抗原が、典型的には、選択性が高い方法で、その相当する抗体またはＴＣＲとは反応するが、他の抗体によって誘起され得る、複数の他の抗体またはＴＣＲには反応しないことが望ましいことを示す。本明細書中では、抗原は、また、複数の個々の抗原の混合物であり得る。本明細書中で、抗原としては、アレルゲン、自己抗原、ハプテン、がん抗原（すなわち腫瘍抗原）および感染性疾患抗原ならびに有機小分子、例えば乱用性薬物（例えばニコチン）ならびにその断片および誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、本発明に用いる抗原は、ペプチド、蛋白質、ドメイン、糖、アルカロイド、脂質または小分子、例えばステロイド性ホルモンおよびその断片および誘導体、自己抗体およびサイトカインそれ自体であり得る。
サイトカインの例としては、３０種類より多い種類を含むインターロイキン(IL)、例えばIL-1α、IL-1β、IL-2、-3、-4、-5、-6、-7、-8、-9、-10、-11〜-37; インターフェロン(IFN)、例えばIFN-α、IFN-βおよびIFN-γ; 腫瘍壊死因子 (TNF)、例えばTNF-αおよびTNF-β; 形質転換増殖因子 (TGF)、例えばTGF-αおよびTGF-β; コロニー刺激因子(CSF)、例えば顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、マクロファージコロニー刺激因子(M-CSF)、エリスロポエチン(EPO)、幹細胞因子(SCF)およびMCAF (monocyte chemotactic and activating factor); 増殖因子(GF)、例えば上皮増殖因子(EGF)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、インスリン様増殖因子 (IGF)、神経成長因子(NGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、血小板由来増殖因子(PDGF)、血管内皮増殖因子(VEGF)、肝細胞増殖因子(HGF)、ケラチノサイト増殖因子(KGF)、トロンボポエチン(TPO)および骨形成蛋白質(BMP); および他のポリペプチド因子、例えばLIF、Kitリガンド(KL)、MPO (ミエロペルオキシダーゼ)およびCRP（C反応性蛋白質）; COX (シクロオキシゲナーゼ)、例えばCOX-1、COX-2およびCOX-3、NOS (NO合成酵素)、例えばNOS-1、NOS-2およびNOS-3; などが挙げられるが、これらに限定されない。
サイトカインはまた、走化を誘発するサイトカインである、ケモカインを含む。ケモカインには２つの主要なクラスである、ＣＸＣおよびＣＣがある。CXCケモカイン、例えばNAP-2 (neutrophil-activating protein-2)およびMGSA (melanoma growth stimulatory activity protein)は、主に好中球およびＴリンパ球に対して走化性であり、一方、CCケモカイン、例えばRANTES、MIP-lαおよびMIP-lβを含むマクロファージ炎症性蛋白質(MIP)、KC (keratinocyte-derived chemokine)、単球走化性蛋白質(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4およびMCP-5) およびエオタキシン (-1および-2) は、他の細胞種の中で、マクロファージ、Ｔリンパ球、好酸球、好中球、樹状細胞および好塩基球に対して走化性である。かかる主要なケモカインサブファミリーのどちらにも入らないケモカインである、リンホタクチン−１、リンホタクチン−２(どちらもＣケモカイン)およびフラクタルカイン(CX3Cケモカイン)もまた存在する。
本明細書中で用いる、「抗原決定基」という語は、Ｂリンパ球またはＴリンパ球によって特異的に認識される抗原の一部をさす。Bリンパ球は、抗体産生によって、外来性の抗原決定基に応答し、一方、Ｔリンパ球は、細胞性免疫のメディエーターである。したがって、抗原決定基またはエピトープは、抗体、またはＭＨＣの場合にはＴ細胞受容体により認識される抗原の一部である。抗原決定基は、１つ以上のエピトープを含む。
本明細書中で用いる、「抗体」という語は、エピトープまたは抗原決定基に結合できる分子をさす。該用語は、抗体全体および抗原結合断片、例えば一本鎖抗体を含むことを意図する。該抗体は、ヒト抗原結合性抗体断片を含み、Fab、Fab'およびF(ab')2、Fd、一本鎖Fvs (scFv)、一本鎖抗体、ジスルフィド結合Fvs (sdFv) およびVLまたはVHドメインのいずれかを含む断片が挙げられるが、これらに限定されない。該抗体は、鳥および哺乳類を含む任意の動物起源であってよい。好ましくは、抗体は、哺乳類、例えばヒト、マウス、ウサギ、ヤギ、モルモット、ラクダ、ウマ等または他の適当な動物、例えばニワトリであってよい。本明細書中で、「ヒト」抗体は、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有する抗体を含み、ヒト免疫グロブリンライブラリーから単離された抗体または１以上のヒト免疫グロブリンについてトランスジェニックであり、内在性の免疫グロブリンを発現しない動物由来の抗体を含み、例えば、米国特許第5,939,598号に記載されており、その記載は、全体が参照により本明細書中に包含される。
抗原は、ウイルス (例えばチクングニアウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス)由来でない物質（例えば蛋白質）であってよい。
態様の一において、本発明で用いる抗原は、表１に挙げる少なくとも１つの標的またはそのポリペプチドである。
態様の一において、本発明に用いる抗原は、以下からなる群から選択される少なくとも１つの蛋白質またはそのポリペプチドである： CTLA-4、PD-1、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、CD28、OX40、GITR、CD137、CD27およびHVEM。CTLA-4、PD-1、TIM-3、BTLA、VISTAおよびLAG-3は、Ｔ細胞刺激の阻害受容体であり、CD28、OX40、GITR、CD137、CD27およびHVEMは、Ｔ細胞刺激の活性化受容体である (Mellman et al., Nature 480, 480-489 (2011)参照)。
本発明に用いる抗原は、天然起源の蛋白質由来の修飾ポリペプチドであってよい。該修飾ポリペプチドは、天然起源の蛋白質の断片であり得る。態様の一において、該修飾ポリペプチドは、天然起源の蛋白質由来のポリペプチドと、少なくとも、70%、75%、80%、85%、90%、95%または98%アミノ酸配列が同一である。態様の一において、得られた修飾ポリペプチドは、天然起源の蛋白質由来のポリペプチドに基づいて、アミノ酸の最大１０％が欠損、置換および／または付加されている、変異体である。
本発明の提供する粒子において、ポリペプチドと抗原は、該ポリペプチド中に存在する少なくとも１つの第一付着部位および該抗原中に存在する少なくとも１つの第二付着部位を介して結合していてよい。
本明細書中の、「第一付着部位」および「第二付着部位」という語はそれぞれ、１つ以上の物質がお互いに結合している部位をさす。
態様の一において、該ポリペプチドおよび該抗原は直接融合している。あるいは、１つまたは２つのリンカーが該抗原および該ポリペプチドのＮ−末端残基および／または該抗原および該ポリペプチドのＣ−末端残基の間に介在していてもよい。
該抗原またはポリペプチドは、切断されており、短いリンカーにより置換されていてよい。いくつかの態様において、該抗原またはポリペプチドは１つ以上のペプチドリンカーを含んでいてよい。典型的には、リンカーは２〜２５アミノ酸からなる。通常、リンカーは、２〜１５アミノ酸の長さであるが、特定の状況下では、１アミノ酸のみ、例えば単独のグリシン残基であってもよい。
態様の一において、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドが遺伝学的に抗原をコードするポリペプチドと融合している核酸分子は、ホスト細胞において、第一付着部位および第二付着部位がペプチド結合を介して結合するように発現する。この場合、該ポリペプチドおよび該抗原は、ペプチド結合を介して結合する。この態様に関して、該第一付着部位および／または第二付着部位は、本来のポリペプチドまたは抗体から遺伝的に修飾されていてもよい。例えば、該第一付着部位は、ポリペプチドがSG、GS、SGG、GGSおよびSGSGを含むリンカー結合を介して抗原と結合するように、ポリペプチドから修飾されている。
該ポリペプチドが抗原と化学的に結合している場合、該第一付着部位および第二付着部位は、化合物である化学クロスリンカーを介して結合し得る。
該クロスリンカーの例としては、SMPH、スルホ−MBS、スルホ−EMCS、スルホ−GMBS、スルホ−SIAB、スルホ−SMPB、スルホ−SMCC、SVSB、SIAおよびPierce Chemical Companyより入手可能な他のクロスリンカーが挙げられるが、これらに限定されない。
態様の一において、本発明の提供する粒子は、抗原に結合したポリペプチドを含み、ここで、該抗原のＮ−末端残基とＣ−末端残基の間の空間距離は、該抗原または該抗原を含む天然起源の蛋白質またはその修飾蛋白質の結晶において測定した場合に、３０Å以下である。
本発明で用いる抗原は、当業者がデザインしてよい。例えば、本発明で用いる抗原は、天然起源の蛋白質またはその断片であってよい。あるいは、本発明で用いる抗原は、天然起源の蛋白質から修飾された蛋白質またはその断片であってよい。当業者は、該抗原のＮ−末端残基とＣ−末端残基の間の空間距離が、抗原または該抗原を含む天然起源の蛋白質またはその修飾蛋白質において測定した場合に、３０Å以下であるように、抗原をデザインしてよい。例えば、本発明の提供する粒子に用いる抗原は、フリーソフトウェア、例えばPyMOL (例えば、PyMOL v0.99: http:/www.pymol.org)を用いてデザインしてよい。態様の一において、該抗原のＮ−末端残基およびＣ−末端残基の空間距離は、３０Å(オングストローム)以下、20Å以下、または10Å以下 (例えば、5Å〜15Å、5Å〜12Å、5Å〜11Å、5Å〜10Å、5Å〜8Å、8Å〜15Å、8Å〜13Å、8Å〜12Å、8Å〜11Å、9Å〜12Å、9Å〜11Å、9Å〜10Åまたは10Å〜11Å)である。
チクングニアウイルス様粒子またはベネズエラウマ脳炎ウイルス様粒子
態様の一において、本発明は、チクングニアまたはベネズエラウマ脳炎ウイルス構造ポリペプチドと少なくとも１つの抗原とを含む、チクングニアウイルス様粒子またはベネズエラウマ脳炎ウイルス様粒子を提供し、ここで、該チクングニアウイルス構造ポリペプチドまたは該ベネズエラウマ脳炎ウイルス構造ポリペプチドは、少なくとも１つの第一付着部位を含み、かかる少なくとも１つの抗原は、少なくとも１つの第二付着部位を含み、ここで、該チクングニアまたはベネズエラウマ脳炎ウイルス構造ポリペプチドおよびかかる少なくとも１つの抗原は、かかる少なくとも１つの第一付着部位および第二付着部位を介して結合している。
態様の一において、本発明は、チクングニアまたはベネズエラウマ脳炎ウイルス構造ポリペプチドと少なくとも１つの抗原とを含む、チクングニアウイルス様粒子またはベネズエラウマ脳炎ウイルス様粒子を提供し、ここで、該チクングニアウイルス構造ポリペプチドまたは該ベネズエラウマ脳炎ウイルス構造ポリペプチドは、少なくとも１つの第一付着部位を含み、かかる少なくとも１つの抗原は、少なくとも１つの第二付着部位を含み、ここで、該チクングニアまたはベネズエラウマ脳炎ウイルス構造ポリペプチドおよびかかる少なくとも１つの抗原は、かかる少なくとも１つの第一付着部位および第二付着部位を介して結合している。
態様の一において、抗原のＮ−末端残基およびＣ−末端残基の間の空間距離は、該抗原または該抗原を含む天然起源の蛋白質またはその修飾蛋白質の結晶で測定した場合に、30Å以下; 25Å以下; 20Å以下; 15Å以下; 14Å以下; 13Å以下; 12Å以下; 11Å以下; 10Å以下; 9Å以下; または8Å以下 (例えば、5Å〜15Å、5Å〜12Å、5Å〜11Å、5Å〜10Å、5Å〜8Å、8Å〜15Å、8Å〜13Å、8Å〜12Å、8Å〜11Å、9Å〜12Å、9Å〜11Å、9Å〜11Åまたは10Å〜11Å)である。
態様の一において、該抗原は、化学クロスリンクによって、または遺伝工学によって製造した融合蛋白質として、チクングニアまたはベネズエラウマ脳炎ウイルス構造ポリペプチドに結合している。
本発明で用いるチクングニアまたはベネズエラウマ脳炎ウイルス構造ポリペプチドは、チクングニアまたはベネズエラウマ脳炎ウイルスエンベロープ蛋白質および／またはカプシドを含んでいてよい。
チクングニアウイルスの例としては、37997およびLR2006 OPY-1株が挙げられるが、これらに限定されない。
ベネズエラウマ脳炎ウイルスの例としては、TC-83が挙げられるが、これに限定されない。
本発明で用いるチクングニアまたはベネズエラウマ脳炎ウイルス構造ポリペプチドは、天然起源のウイルス構造ポリペプチドまたはその修飾ポリペプチドを含んでいてよい。該修飾ポリペプチドは、天然起源のウイルス構造ポリペプチドの断片であってよい。態様の一において、該修飾ポリペプチドは、天然起源のウイルスカプシドおよび／またはエンベロープ蛋白質と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%または98%アミノ酸配列が同一である。態様の一において、修飾ポリペプチドは、アミノ酸の最大１０％が天然起源のウイルスカプシドおよび／またはエンベロープ蛋白質に基づいて欠損、置換およびまたは付加されている変異体である。例えば、K64AまたはK64N変異を、本発明で用いるベネズエラウマ脳炎ウイルス構造ポリペプチドのカプシドに導入してよい。
チクングニアまたはベネズエラウマ脳炎ウイルスのエンベロープ蛋白質は、E3、E2、6KおよびElからなる群より選択される少なくとも１つを含んでいてよい。
チクングニアウイルス構造ポリペプチドの例としては、チクングニアウイルス株37997のE3-E2-6K-E1、チクングニアウイルス株37997のカプシド-E3-E2-6K-E1、チクングニアウイルス株LR2006 OPY-1のE3-E2-6K-E1およびチクングニアウイルス LR2006 OPY-1のカプシド-E3-E2-6K-E1が挙げられるが、これらに限定されない。
ベネズエラウマ脳炎ウイルス構造ポリペプチドの例としては、ベネズエラウマ脳炎ウイルス株TC-83のE3-E2-6K-E1およびベネズエラウマ脳炎ウイルス株TC-83のカプシド-E3-E2-6K-E1が挙げられるが、これらに限定されない。
チクングニアウイルス構造ポリペプチド配列の例は、Genbank受入番号第ABX40006.1にて提供される、以下の配列である(配列番号:1):
チクングニアウイルス構造ポリペプチド配列の他の例は、Genbank受入番号第ABX40011.1にて提供される以下の配列である(配列番号:2):
ベネズエラウマ脳炎ウイルス構造ポリペプチドの例は、後述の配列である(配列番号:3):
態様の一において、第一付着部位は、アミノ基、好ましくはリジン残基のアミノ基を含む。態様の一において、第二付着部位は、スルフヒドリル基、好ましくはシステインのスルフヒドリル基を含む。
態様の一において、２つ以上の物質(例えば、抗原およびチクングニアまたはベネズエラウマ脳炎ウイルス構造ポリペプチド)の、第一付着部位または第二付着部位を介する結合は、化学クロスリンカーを介して達成される。該クロスリンカーの例としては、SMPH、スルホ-MBS、スルホ-EMCS、スルホ-GMBS、スルホ-SIAB、スルホ-SMPB、スルホ-SMCC、SVSB、SIAおよびPierce Chemical Companyより入手し得る他のクロスリンカーが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明によれば、チクングニアまたはベネズエラウマ脳炎ウイルス構造ポリペプチドと抗原とを含む、チクングニアまたはベネズエラウマ脳炎ウイルス様粒子であって、該チクングニアまたはベネズエラウマ脳炎ウイルス構造ポリペプチドおよび該抗原が、融合蛋白質として発現する、チクングニアまたはベネズエラウマ脳炎ウイルス様粒子を提供し得る。
態様の一において、該抗原は、チクングニアまたはベネズエラウマ脳炎ウイルス構造ポリペプチドの任意の部位と融合していてよい。例えば、該抗原は、チクングニアまたはベネズエラウマ脳炎ウイルス構造ポリペプチドのＮ−またはＣ−末端 (例えば、カプシド、E3、E2、6KまたはE1)に直接または間接的に結合してよく、または、該抗原は、チクングニアまたはベネズエラウマ脳炎ウイルス構造蛋白質 (例えば、カプシド、E3、E2、6KまたはE1)に挿入されていてよい。
態様の一において、少なくとも１つの抗原は、チクングニアまたはベネズエラウマ脳炎ウイルス構造蛋白質のE2に挿入される。例えば、チクングニアウイルス構造蛋白質について、少なくとも１つの抗原は、配列番号1または2の519番目と520番目の残基の間 (すなわち、配列番号1または2の、519番目のGと520番目のQの間); 配列番号1または2の530番目および531番目の残基の間(すなわち、配列番号1または2の、530番目のGと531番目のSの間); 配列番号1または2の、531番目と532番目の残基の間 (すなわち、配列番号1または2の531番目のSと532番目のNの間); 配列番号1または2の529番目と530番目の残基の間 (すなわち、配列番号1または2の、529番目のGと530番目のGの間); または配列番号1または2の510番目と511番目の残基の間 (すなわち、配列番号1または2の、510番目のSと511番目のGの間);または配列番号1または2の511番目と512番目の残基の間(すなわち、配列番号1または2の511番目のGと512番目のNの間); または配列番号1または2の509番目と510番目の残基の間(すなわち、配列番号1または2の509番目のQと510番目のSの間)に挿入される。
例えば、ベネズエラウマ脳炎ウイルス構造蛋白質について、少なくとも１つの抗原は、配列番号3の517番目と518番目の残基の間(すなわち、配列番号3の517番目のGと518番目のSの間); 配列番号3の518番目と519番目の残基の間(すなわち配列番号3の518番目のSと519番目のSの間); 配列番号3の519番目と520番目の残基の間 (すなわち配列番号3の519番目のSと520番目のVの間); 配列番号3の515番目と516番目の残基の間 (すなわち、配列番号3の515番目のLと516番目のSの間); 配列番号3の516番目と517番目の残基の間 (すなわち配列番号3の516番目のSと517番目のGの間); 配列番号3の536番目と537番目の残基の間(すなわち配列番号3の536番目のCと537番目のGの間); 配列番号3の537番目と538番目の残基の間 (すなわち配列番号3の537番目のGと538番目のGの間); 配列番号3の538番目と539番目の残基の間(すなわち、配列番号3の538番目のGと539番目のTの間)に挿入される。
該融合蛋白質は、当該分野で慣用される技術を用いて発現させてよい。該融合蛋白質の発現に、種々の発現系を用いてよい。例えば、該融合蛋白質は、293細胞、Sf9細胞または大腸菌（E.coli）に発現させてよい。
態様の一において、抗原は、チクングニアまたはベネズエラウマ脳炎ウイルス由来ではない物質（例えば蛋白質）である。抗原は、自己抗原およびがん抗原からなる群から選択される少なくとも１つであってよい。例えば、抗原は、TNF-α、CD20またはCTLA4から選択されるポリペプチドである。したがって、本発明に用いるポリペプチドと抗原の組み合わせの例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：
i) チクングニアウイルス (CHIKV)由来のポリペプチドとTNF-α由来のポリペプチド;
ii) チクングニアウイルス (CHIKV) 由来のポリペプチドとCD20由来のポリペプチド;
iii) ベネズエラウマ脳炎ウイルス (VEEV)由来のポリペプチドとTNF-α由来のポリペプチド;または
iv) ベネズエラウマ脳炎ウイルス (VEEV) 由来のポリペプチドとCD20由来のポリペプチド
v) ベネズエラウマ脳炎ウイルス (VEEV) 由来のポリペプチドとCTLA4由来のポリペプチド。
i) チクングニアウイルス (CHIKV)由来のポリペプチドとTNF-α由来のポリペプチド;
ii) チクングニアウイルス (CHIKV) 由来のポリペプチドとCD20由来のポリペプチド;
iii) ベネズエラウマ脳炎ウイルス (VEEV)由来のポリペプチドとTNF-α由来のポリペプチド;または
iv) ベネズエラウマ脳炎ウイルス (VEEV) 由来のポリペプチドとCD20由来のポリペプチド
v) ベネズエラウマ脳炎ウイルス (VEEV) 由来のポリペプチドとCTLA4由来のポリペプチド。
チクングニアウイルス (CHIKV) またはベネズエラウマ脳炎ウイルス (VEEV) 由来のポリペプチドは、天然起源のウイルスポリペプチドであっても、その修飾ポリペプチドであってもよい。さらに、TNF-α、CD20またはCTLA4由来のポリペプチドは、天然起源のポリペプチドもしくは該天然起源のポリペプチドの修飾ポリペプチドであるか、または天然起源のポリペプチドもしくは修飾ペプチドの断片であってよい。該修飾ポリペプチドは、天然起源のウイルス構造ポリペプチドの断片であってよい。
態様の一において、TNF-α、CD20またはCTLA4由来の修飾ポリペプチドは、天然起源のポリペプチドと、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%または98%アミノ酸配列が同一である。態様の一において、TNF-α、CD20またはCTLA4由来の該修飾ペプチドはTNF-α、CD20またはCTLA4由来の天然起源のポリペプチドに基づいて、アミノ酸の最大10%が欠損、置換および／または付加されている変異体である。
ウイルス由来のポリペプチドが抗原由来のポリペプチドと結合している場合、SG、GS、SGG、GGS SGSGおよびTRGGSを含むリンカーペプチドを用いてよい。ウイルス由来のポリペプチド（以降「PFV」と呼ぶ）の抗原由来のポリペプチド（以降「PFA」と呼ぶ）との結合の例としては、PFV-SG-PFA-GS-PFV; PFV-SG-PFA-GGS-PFV; PFV-SSG-PFA-GS-PFV; PFV-SGG-PFA-GGS-PFV;PFV-SGSG-PFA-GS-PFV; およびPFA-SGG-PFA-TRGGS-PFVが挙げられるが、これらに限定されない。
態様の一において、本発明は、以下を含むウイルス様粒子を提供する：
i) 配列番号4で表されるアミノ酸配列からなる、チクングニアウイルス (CHIKV)由来のポリペプチドとTNF-α由来のポリペプチドの融合蛋白質;
ii) 配列番号5で表されるアミノ酸配列からなる、チクングニアウイルス (CHIKV)由来のポリペプチドとCD20由来のポリペプチドの融合蛋白質;
iii) 配列番号6で表されるアミノ酸配列からなる、ベネズエラウマ脳炎ウイルス (VEEV) 由来のポリペプチドとTNF-α由来のポリペプチドの融合蛋白質; または
iv) 配列番号7で表されるアミノ酸配列からなる、ベネズエラウマ脳炎ウイルス (VEEV)由来のポリペプチドとCD20由来のポリペプチドの融合蛋白質;
v) 配列番号8で表されるアミノ酸配列からなる、ベネズエラウマ脳炎ウイルス (VEEV) 由来のポリペプチドとCTLA4由来のポリペプチドの融合蛋白質。
i) 配列番号4で表されるアミノ酸配列からなる、チクングニアウイルス (CHIKV)由来のポリペプチドとTNF-α由来のポリペプチドの融合蛋白質;
ii) 配列番号5で表されるアミノ酸配列からなる、チクングニアウイルス (CHIKV)由来のポリペプチドとCD20由来のポリペプチドの融合蛋白質;
iii) 配列番号6で表されるアミノ酸配列からなる、ベネズエラウマ脳炎ウイルス (VEEV) 由来のポリペプチドとTNF-α由来のポリペプチドの融合蛋白質; または
iv) 配列番号7で表されるアミノ酸配列からなる、ベネズエラウマ脳炎ウイルス (VEEV)由来のポリペプチドとCD20由来のポリペプチドの融合蛋白質;
v) 配列番号8で表されるアミノ酸配列からなる、ベネズエラウマ脳炎ウイルス (VEEV) 由来のポリペプチドとCTLA4由来のポリペプチドの融合蛋白質。
態様の一において、本発明は、配列番号4〜8のいずれかによって表されるアミノ酸配列を有する、融合蛋白質から修飾された融合蛋白質を含むウイルス様粒子を提供する。該修飾融合蛋白質は、配列番号4〜8のいずれかによって表されるアミノ酸配列を有する融合蛋白質と、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%または98%が同一のアミノ酸配列を有していてよい。また、該修飾融合蛋白質は、配列番号4〜8のいずれかによって表されるアミノ酸配列を有する融合蛋白質に基づいて、アミノ酸の最大１０％が欠損、置換および／または付加されている変異体であってよい。
(2) ヌクレオチド、ベクター、ホスト細胞
第二の局面において本発明は、本発明の第一の局面にて提供する粒子をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子を提供する。
第二の局面において本発明は、本発明の第一の局面にて提供する粒子をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子を提供する。
態様の一において、本発明は、上述のチクングニアまたはベネズエラウマ脳炎ウイルス様粒子をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子を提供する。
チクングニアまたはベネズエラウマ脳炎ウイルス様粒子をコードするヌクレオチド配列の例としては、チクングニアウイルス株37997のE3-E2-6K-E1をコードするヌクレオチド配列、チクングニアウイルス株37997のカプシド-E3-E2-6K-E1をコードするヌクレオチド配列、チクングニアウイルス株LR2006 OPY-1のE3-E2-6K-E1をコードするヌクレオチド配列、チクングニアウイルス LR2006 OPY-1のカプシド-E3-E2-6K-E1をコードするヌクレオチド配列、ベネズエラウマ脳炎ウイルス株TC-83のE3-E2-6K-E1をコードするヌクレオチド配列およびベネズエラウマ脳炎ウイルス TC-83のカプシド-E3-E2-6K-E1をコードするヌクレオチド配列が挙げられるが、これらに限定されない。
チクングニアウイルスについて、E3-E2-6K-E1をコードするヌクレオチド配列の例を以下に示す (配列番号:9):
チクングニアウイルスについて、E3-E2-6K-E1をコードする他のヌクレオチド配列の例を以下に示す (配列番号:10):
チクングニアウイルスについて、カプシド-E3-E2-6K-E1をコードするヌクレオチド配列の例を以下に示す(配列番号:11):
チクングニアウイルスについて、カプシド-E3-E2-6K-E1をコードするヌクレオチド配列の他の例を以下に示す (配列番号:12):
態様の一において、本発明は、上述の核酸分子を含むベクターを提供し、ここで、該ベクターは、該核酸分子に操作可能に結合した発現調節配列を含んでいてよい。
発現調節配列の例としては、プロモーター、例えばＣＭＶプロモーター、ファージラムダＰＬプロモーター、大腸菌のlac、phoAおよびtacプロモーター、SV40初期および後期プロモーターおよびレトロウイルスのLTRのプロモーターが挙げられるが、これらに限定されない。
該発現ベクターは、国際公開第2012/006180号に基づいて当業者により作製されてよく、当該文献はその全体が参照により本明細書に包含される。
チクングニアウイルス (CHIKV)由来のポリペプチドと抗原のポリペプチドの融合蛋白質の発現に用い得るベクターの例としては、CHIKV VLPポリヌクレオチド (配列番号28; 配列番号:29に表されるアミノ酸配列に相当)を含むVLP_CHI 512ベクター (配列番号:23); およびCHIKV VLPポリヌクレオチド (配列番号30; 配列番号:31に表されるアミノ酸配列に相当)を含むVLP_CHI 532ベクター (配列番号: 24) に表されるベクターが挙げられる。
発現ベクターは、当業者によって、米国特許第2012/0003266号に基づいて製造されてよく、当該文献はその全体が、参照により本明細書中に包含される。
ベネズエラウマ脳炎ウイルス (VEEV)由来のポリペプチドと、抗原のポリペプチドとの融合蛋白質の発現に用い得るベクターの例としては、VEEV VLP ポリヌクレオチド (配列番号32; 配列番号:33で表されるアミノ酸配列に相当)を含むVLP_VEEV VLP 518ベクター(配列番号:25); VEEV VLP ポリヌクレオチド (配列番号34; 配列番号:35で表されるアミノ酸配列に相当)を含むVLP_VEEV VLP 519ベクター(配列番号26);およびVEEV VLPポリヌクレオチド (配列番号36; 配列番号:37で表されるアミノ酸配列に相当)を含むVLP_VEEV VLP 538ベクター (配列番号: 27) で表されるベクターが挙げられる。
態様の一において、本発明は以下を提供する：
i) 配列番号13によって表されるヌクレオチド配列からなる、チクングニアウイルス (CHIKV) 由来のポリペプチドとTNF-α由来のポリペプチドの融合蛋白質をコードする核酸分子;
ii) 配列番号14によって表されるヌクレオチド配列からなる、チクングニアウイルス (CHIKV)由来のポリペプチドとCD20由来のポリペプチドの融合蛋白質をコードする核酸分子;
iii) 配列番号15によって表されるヌクレオチド配列からなる、ベネズエラウマ脳炎ウイルス (VEEV) 由来のポリペプチドとTNF-α由来のポリペプチドの融合蛋白質をコードする核酸分子;
iv) 配列番号16によって表されるヌクレオチド配列からなる、ベネズエラウマ脳炎ウイルス(VEEV) 由来のポリペプチドとCD20由来のポリペプチドの融合蛋白質をコードする核酸分子; または
v) 配列番号17によって表されるヌクレオチド配列からなる、ベネズエラウマ脳炎ウイルス (VEEV) 由来のポリペプチドとCTLA4由来のポリペプチドの融合蛋白質をコードする核酸分子。
i) 配列番号13によって表されるヌクレオチド配列からなる、チクングニアウイルス (CHIKV) 由来のポリペプチドとTNF-α由来のポリペプチドの融合蛋白質をコードする核酸分子;
ii) 配列番号14によって表されるヌクレオチド配列からなる、チクングニアウイルス (CHIKV)由来のポリペプチドとCD20由来のポリペプチドの融合蛋白質をコードする核酸分子;
iii) 配列番号15によって表されるヌクレオチド配列からなる、ベネズエラウマ脳炎ウイルス (VEEV) 由来のポリペプチドとTNF-α由来のポリペプチドの融合蛋白質をコードする核酸分子;
iv) 配列番号16によって表されるヌクレオチド配列からなる、ベネズエラウマ脳炎ウイルス(VEEV) 由来のポリペプチドとCD20由来のポリペプチドの融合蛋白質をコードする核酸分子; または
v) 配列番号17によって表されるヌクレオチド配列からなる、ベネズエラウマ脳炎ウイルス (VEEV) 由来のポリペプチドとCTLA4由来のポリペプチドの融合蛋白質をコードする核酸分子。
態様の一において、本発明は、配列番号13〜17のいずれかによって表されるヌクレオチド配列を有する核酸分子から修飾された核酸分子を提供する。該修飾核酸分子は、配列番号13〜17のいずれかによって表されるヌクレオチド配列を有する核酸分子と、ヌクレオチド配列が少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%または98%同一であってよい。また、該修飾核酸分子は、配列番号13〜17のいずれかによって表されるヌクレオチド配列を有する核酸分子に基づいて、アミノ酸の最大10%が欠損、置換および／または付加されている変異体であってよい。
(3) 組成物
第三の局面において、本発明は、本発明の第一の局面で提供する粒子および／または本発明の第二の局面で提供する核酸分子を含む組成物を提供する。
第三の局面において、本発明は、本発明の第一の局面で提供する粒子および／または本発明の第二の局面で提供する核酸分子を含む組成物を提供する。
態様の一において、本発明は、上述のチクングニアもしくはベネズエラウマ脳炎ウイルス様粒子、または上述の核酸分子を含む組成物を提供する。
該組成物はさらに、薬学的に許容される担体および／またはアジュバントを含んでいてよい。アジュバントの例としては、Ribi solution (Sigma Adjuvant system, Sigma-Aldrich)が挙げられるが、これに限定されない。
本発明の医薬組成物は、本発明の目的に反しない限り、単一の有効成分または２つ以上の有効成分の組み合わせを含んでいてよい。例えば、ケモカインを含むサイトカイン、サイトカインの抗体、例えば抗TNF抗体 (例えばインフリキシマブ、アダリムマブ)、抗VEGF抗体 (例えばベバシズマブおよびラニビズマブ)、サイトカイン受容体拮抗薬、例えば抗HER2抗体 (例えばトラスツズマブ)、抗EGF受容体抗体 (例えばセツキシマブ)、抗VEGFアプタマー(例えばペガプタニブ)および免疫調節剤、例えばシクロスポリン、タクロリムス、ウベニメクスを組み合わせ治療に用いてよい。
複数の有効成分の組み合わせにおいて、それぞれの含量は、その治療効果および安全性によって適宜増減してよい。
本明細書中で、「組み合わせ」という語は、２つ以上の有効成分を単一の実体または用量の形態で同時に患者に投与するか、または両方を別々の実体で同時にまたは時間に特定の制限なく連続的に患者に投与することをさし、ここで、該投与は、体内において、好ましくは同時に、かかる２つの成分の治療上有効なレベルをもたらす。
態様の一において、該組成物はＤＮＡワクチンを含むワクチン組成物である。態様の一において、本発明の提供する該ＤＮＡワクチンは、CpG含有オリゴヌクレオチドを含む。
(4) 抗体の産生方法、免疫調節の方法、自己免疫疾患の処置方法、哺乳類における抗原に対する免疫応答の誘発および／または増強方法、がんの処置方法、受動免疫の方法、抗原のマクロファージ上の提示方法および粒子の製造方法
第四の局面において、本発明は、第一の局面において提供する粒子および／または本発明の第二の局面において提供する核酸分子を哺乳類に接触させることを含む、抗体の産生方法を提供する。
第四の局面において、本発明は、第一の局面において提供する粒子および／または本発明の第二の局面において提供する核酸分子を哺乳類に接触させることを含む、抗体の産生方法を提供する。
本発明の第四の局面で産生する抗体は、慣用の技術を用いてヒト化してよい。したがって、態様の一において、本発明の第四の局面にて提供する方法は、非ヒト哺乳類産生抗体をヒト化する工程をさらに含む。
本発明の第一の局面において提供する粒子および／または本発明の第二の局面において提供する核酸分子は、患者に直接、罹患臓器にまたは全身に投与しても、該患者由来の細胞または細胞株に生体外適用して、次いで該細胞を該患者に投与しても、または該患者由来の免疫細胞、例えばＢ細胞およびＴ細胞のサブポピュレーションを試験管内で選択した後、該患者に再び投与するのに用いてもよい。
本発明によれば、本ウイルス様粒子は免疫療法に適用してよい。
第五の局面において、本発明は、本発明の第三の局面において提供する組成物を哺乳類に投与することを含む、免疫調節の方法、自己免疫疾患の処置方法、哺乳類における抗原に対する免疫応答の誘発および／または増強方法およびがんの処置方法を提供する。
第六の局面において、本発明は、第四の局面において提供する抗体を、哺乳類に投与することを含む、受動免疫の方法を提供する。
第七の局面において、本発明は、本発明の第一の局面において提供する粒子および／または本発明の第二の局面において提供する核酸分子を哺乳類に接触させることを含む、抗原のマクロファージ上の提示方法を提供する。
第八の局面において、本発明は、粒子をコードするヌクレオチド配列を含む遺伝子を調製し；該粒子を発現するように該遺伝子を遺伝子導入した細胞を培養し；該粒子を回収することを含む、本発明の第一の局面において提供する粒子の製造方法を提供する。
態様の一において、本発明は、上述のチクングニアまたはベネズエラウマ脳炎ウイルス様粒子および／または上述の核酸分子を哺乳類に接触させることを含む、抗体の産生方法を提供する。産生された抗体は、該チクングニアまたはベネズエラウマ脳炎ウイルス様粒子に含まれる抗原または該核酸分子がコードする抗原に特異的に結合し得る抗体であってよい。本発明の提供する抗体の産生方法は、抗原（例えばTNFα、CD20およびCLTA4)に対するモノクローナルまたはポリクローナル抗体を産生する有用な方法であり得る。
態様の一において、本発明の抗体の製造方法により得られる抗体は、受動免疫に用いられる。受動免疫の方法は、かかる得られた抗体を哺乳類に投与することを含んでいてよい。
本発明において、本発明の組成物は免疫調節に有用である。該免疫調節は、特に、自己免疫疾患、神経疾患、炎症性疾患、例えば急性呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患および喘息を含む炎症性肺疾患、腫瘍を含む血管新生関連疾患の処置のためのものである。
好ましい態様の一において、本発明の提供する免疫調節は、哺乳類において抗原に対する免疫応答の誘発および／または増強である。したがって、態様の一において、本発明は、有効量の上述の該組成物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における抗原に対する免疫応答の誘発および／または増強方法を提供する。哺乳類の例としてはヒトが挙げられるが、これに限定されない。
多くの抗体が疾患の処置に有用であるため、本発明の提供する方法および組成物は、疾患の処置に有用であり得る。例えば、表１に挙げる標的に特異的に結合する抗体または表１に挙げる標的上のエピトープに結合する抗体は、表１に挙げる疾患の処置に有用である。
態様の一において、本発明に用いる少なくとも１つの抗原は、表１に挙げる標的の少なくとも１つである。本発明に用いる少なくとも１つの抗原が、表１に挙げる標的の少なくとも１つである場合、本発明の提供する粒子、単離された核酸、ベクター、組成物および方法は、表１に挙げる疾患または症状の処置に有用であり得る(表1の「使用」参照)。
例えば、本発明に用いる少なくとも１つの抗原が１つ以上のがん抗原である場合、本発明の提供する粒子、単離された核酸、ベクター、組成物および方法は、がんの処置に有用であり得る。
がん抗原の例としては、VEGF、上皮増殖因子受容体、CD33、CD20およびErbB2が挙げられるが、これらに限定されない。２つ以上のがん抗原を含む本発明の組成物を哺乳類に投与する場合、かかる２つ以上のがん抗原に対する抗体は、がんを攻撃し得る。
例えば、本発明に用いる少なくとも１つの抗原がアミロイドβである場合、本発明の提供する単離された核酸、ベクター、組成物および方法は、アルツハイマー病の処置に使用し得る。
例えば、本発明に用いる少なくとも１つの抗原がTNFαである場合、本発明の提供する単離された核酸、ベクター、組成物および方法は、炎症；自己免疫疾患、例えば関節リウマチ；乾癬、クローン病；潰瘍性大腸炎等の処置に使用し得る。
例えば、本発明に用いる少なくとも１つの抗原がＣＤ２０である場合、本発明の提供する単離された核酸、ベクター、組成物および方法は、自己免疫疾患、例えば関節リウマチおよびＳＬＥ；非ホジキンリンパ腫を含むがん等の処置に使用し得る。
例えば、本発明に用いる少なくとも１つの抗原がＣＴＬＡ４である場合、本発明の提供する単離された核酸、ベクター、組成物および方法は、黒色腫を含むがんの処置；およびＴ細胞の活性化等に使用し得る。
チクングニアまたはベネズエラウマ脳炎に感染した患者の症候を、チクングニアまたはベネズエラウマ脳炎ウイルスの異常な分子の大きさと合わせて考えると、このVLPは、効果的および効率的に作用して、マクロファージおよびその組成物、例えばサイトカインならびに免疫調節性化合物を標的とし得る。
局面の一において、本発明は、上述のチクングニアまたはベネズエラウマ脳炎ウイルス様粒子および/または上述の核酸分子を哺乳類に投与することを含む、抗原のマクロファージ上の提示方法を提供する。本発明の提供するチクングニアまたはベネズエラウマ脳炎ウイルス様粒子は、マクロファージを標的とする上で優れている。態様の一において、本発明の提供するチクングニアまたはベネズエラウマ脳炎ウイルス様粒子は、該チクングニアまたはベネズエラウマ脳炎ウイルス様粒子に含まれている少なくとも１つの抗原をマクロファージに送達する送達システムの一種である。
態様の一において、本発明は、本発明の第一の局面において提供するチクングニアまたはベネズエラウマ脳炎ウイルス様粒子を製造する方法であって、該粒子をコードするヌクレオチド配列を含む遺伝子を調製すること；該粒子を発現するように該遺伝子を導入した細胞を培養すること；および該粒子を回収すること、を含む製造方法を提供する。この態様において、遺伝子導入は、慣用の方法を用いて行ってよい。遺伝子導入に用いる細胞は293細胞であってよい。VLPの回収は、細胞を、遺伝子を含むプラスミドを用いて遺伝子導入を行った後、馴化培地を回収することを含んでよく、その後、該馴化培地から超遠心分離によりVLPを精製することをさらに含んでよい。態様の一において、本発明の第八の局面において提供するチクングニアまたはベネズエラウマ脳炎ウイルス様粒子の製造方法に、さらなる工程を含んでいてよく、ここで、抗原をコードするポリヌクレオチドは、該抗原のＮ−末端残基とＣ−末端残基の間の空間距離が、該抗原または該抗原を含む天然起源の蛋白質もしくはその修飾蛋白質の結晶で測定した場合に、30Å以下 (例えば5Å〜15Å、5Å〜12Å、5Å〜11Å、5Å〜10Å、5Å〜8Å、8Å〜15Å、8Å〜13Å、8Å〜12Å、8Å〜11Å、9Å〜12Å、9Å〜11Å、9Å〜10Åまたは10Å〜11Å)になるように設計されている。
免疫系は、例えばウイルスまたはバクテリアのような病原体を殺すために、外来性の抗原を認識するように進化する。免疫系はまた、自己の蛋白質を保護するために、自己蛋白質を認識しないようにも進化する。これを免疫寛容系と呼ぶ。したがって、伝統的な免疫方法により、自己抗原に対して抗体を誘発するのは困難である。免疫寛容を克服するために、自己抗原を含む、自己集合サブユニットを用いた新規のワクチン方法を開発した。該自己集合サブユニットは、自発的に集合し、表面に高度に反復して抗原を提示する安定した組織化ユニットを形成する。高度に反復した抗原免疫原は、伝統的な免化方法のような単一抗原免疫原よりも、Ｂ細胞におけるシグナル伝達経路を強化し、抗体反応の刺激を引き起こす。この機構をワクチン開発に適用することにより、標的の免疫原に対する抗体反応が上昇するだけでなく、自己抗原寛容が克服される。
本発明は、以下の実施例により詳細に記述されるが、これは本発明を限定することを意図するものではない。
(1)ウイルス構造ポリペプチドとヒトTNFαの断片とを含むチクングニアウイルス様粒子の製造
TNFαは天然の条件下では三量体で見られるため、チクングニアウイルス構造ポリペプチドと融合したTNFαポリペプチドのモノマーを、安定して発現させることは困難であると予測された。しかし、TNFαモノマーペプチド(TNFαモノマーペプチドの断片)が、チクングニアウイルス構造ポリペプチドと、TNFα由来のペプチドのＮ−末端およびＣ−末端のリンカーを介して融合している融合蛋白質を、TNFα由来ペプチドのチクングニアウイルス構造ポリペプチドへの付着に用いることにより、ウイルス構造ポリペプチドとTNFαモノマー由来ペプチドとを含むチクングニアウイルス様粒子の安定な発現が引き起こされた。
TNFαは天然の条件下では三量体で見られるため、チクングニアウイルス構造ポリペプチドと融合したTNFαポリペプチドのモノマーを、安定して発現させることは困難であると予測された。しかし、TNFαモノマーペプチド(TNFαモノマーペプチドの断片)が、チクングニアウイルス構造ポリペプチドと、TNFα由来のペプチドのＮ−末端およびＣ−末端のリンカーを介して融合している融合蛋白質を、TNFα由来ペプチドのチクングニアウイルス構造ポリペプチドへの付着に用いることにより、ウイルス構造ポリペプチドとTNFαモノマー由来ペプチドとを含むチクングニアウイルス様粒子の安定な発現が引き起こされた。
詳細には、本来のヒトTNFαをコードするポリヌクレオチドを修飾し、本来のTNFα由来のペプチドのＮ−末端配列であるRTPSDがSGGに置換され、TNFαのＣ−末端にTRGGSが付加されている、修飾TNFα由来ペプチをコードするポリヌクレオチドを調製した (図１に示す、配列番号18〜20)。得られたポリヌクレオチドを配列番号2の519番目のＧと520番目のＱをコードするコドンの間に挿入して、修飾TNFα由来ペプチドが、チクングニアウイルス構造ポリペプチド (C-E3-E2-6K-E1)のE2に挿入されているチクングニアウイルス様粒子の発現のためのプラスミド(以降、CHIKV-TNFa4と呼ぶ)を作製した。続いて、293F細胞(1.5x106個/ml) を、CHIKV-TNFa4 250μgで遺伝子導入した。4日間培養した後、上清を回収した。得られた上清をOpti Prep (Sigma D1556) 上にのせ、続いてSW28ローターを用いて超遠心分離(20000rpm、120分)を行い、VLP (すなわち、ウイルス様粒子)を濃縮した。濃縮VLPをOpti Prepと混合して密度勾配を形成した後、NVT100ローターを用いて超遠心分離を行った (75000rpm、4時間)。超遠心分離の後、精製したVLPを回収した。チクングニアウイルス構造ポリペプチドと結合したTNFαを含むVLPの発現は、CHIVKに対する特異的な抗体(ATCC: VR-1241AF)およびTNFαに対する特異的な抗体 (Cell Signal: #6945)を用いてウェスタンブロッティングにより確認した。
TNFα由来ペプチドのＮ−末端残基とＣ−末端残基の間の空間距離は、TNFαの結晶で測定した場合、8.27Åである。
(2)ウイルス構造ポリペプチドとヒトTNFα由来ペプチドとを含むベネズエラウマ脳炎ウイルス様粒子(「VEEV-TNFa VLP」と呼ぶ)の作製
上記(1)によれば、ベネズエラウマ脳炎ウイルス構造ポリペプチをコードするポリヌクレオチドと融合した修飾TNFα由来ペプチドをコードするポリヌクレオチドを調製し(配列番号15参照)、発現ベクターを作製し、続いて293F細胞において遺伝子導入を行った。
上記(1)によれば、ベネズエラウマ脳炎ウイルス構造ポリペプチをコードするポリヌクレオチドと融合した修飾TNFα由来ペプチドをコードするポリヌクレオチドを調製し(配列番号15参照)、発現ベクターを作製し、続いて293F細胞において遺伝子導入を行った。
VEEV-TNFa VLPを、濃度勾配遠心分離により精製した。レーン４に見られるように、TNFα由来ペプチドおよびVEEVの発現は、それぞれ、TNFαモノクローナル抗体（上のパネル）およびVEEVポリクローナル抗体（下のパネル）を用いてウェスタンブロッティングにより確認した（図２を参照のこと）。
TNFα由来ペプチドのＮ−末端残基とＣ−末端残基の間の空間距離は、TNFαの結晶で測定した場合に、8.27Åである。
(3) 免疫化マウスにおける抗ヒトTNFα抗体の検出
マウスを３つの群に分けた (各群、n=5)。上述の(1)にしたがって作製したウイルス構造ポリペプチドとヒトTNFα由来ポリペプチドとを含むチクングニアウイルス様粒子(以降「CHIKV-TNFα」と呼ぶ)、ヒトTNFα由来ポリペプチドを含まないチクングニアウイルス様粒子(以降「CHIKV-VLP」と呼ぶ)、上述の(2)にしたがって作製した、ウイルス構造ポリペプチドとヒトTNFα由来ポリペプチドとを含むベネズエラウマ脳炎ウイルス様粒子(以降、「VEEV-TNFα」と呼ぶ)、ヒトTNFα由来ポリペプチドを含まないベネズエラウマ脳炎ウイルス様粒子(以降「VEEV-VLP」と呼ぶ) または溶媒 (すなわちPBS)を各群のマウスに筋肉内投与した。該マウスは、以下に記載するように、実験の最初（以降「０週目」と呼ぶ）および最初の投与から３週間後（以降「３週目」と呼ぶ）に投与を受けた: 群1: VEEV-TNFα (0週目)、CHIKV-TNFα (3週目); 群2: VEEV-VLP (0週目)、CHIKV-VLP (3週目); および群3: PBS (0週目)、PBS (3週目)。
マウスを３つの群に分けた (各群、n=5)。上述の(1)にしたがって作製したウイルス構造ポリペプチドとヒトTNFα由来ポリペプチドとを含むチクングニアウイルス様粒子(以降「CHIKV-TNFα」と呼ぶ)、ヒトTNFα由来ポリペプチドを含まないチクングニアウイルス様粒子(以降「CHIKV-VLP」と呼ぶ)、上述の(2)にしたがって作製した、ウイルス構造ポリペプチドとヒトTNFα由来ポリペプチドとを含むベネズエラウマ脳炎ウイルス様粒子(以降、「VEEV-TNFα」と呼ぶ)、ヒトTNFα由来ポリペプチドを含まないベネズエラウマ脳炎ウイルス様粒子(以降「VEEV-VLP」と呼ぶ) または溶媒 (すなわちPBS)を各群のマウスに筋肉内投与した。該マウスは、以下に記載するように、実験の最初（以降「０週目」と呼ぶ）および最初の投与から３週間後（以降「３週目」と呼ぶ）に投与を受けた: 群1: VEEV-TNFα (0週目)、CHIKV-TNFα (3週目); 群2: VEEV-VLP (0週目)、CHIKV-VLP (3週目); および群3: PBS (0週目)、PBS (3週目)。
実験開始から6週間後、各マウスから血液試料を得、血清を調製した。産生された抗ヒトTNFα抗体を、TNFα蛋白質をＥＬＩＳＡプレートにコーティングしてＥＬＩＳＡにより検出した。結果より、ウイルス構造ポリペプチドとヒトTNFα由来ポリペプチドを含むウイルス様粒子は、マウスにおいて抗ヒトTNFα抗体を誘発することが示された(図9参照)。
(4) ウイルス構造ポリペプチドとヒトCD20の断片を含むベネズエラウマ脳炎ウイルス様粒子の作製
上述の(1) および (2)にしたがって、VEEV-CD20 VLPを密度勾配遠心分離により精製し、CD20およびVEEVの断片の発現をウェスタンブロッティングにより確認した。CD20の断片であるIYNCEPANPSEKNSPSTQYCYSIQ (配列番号: 21)を、ベネズエラウマ脳炎ウイルス構造ポリペプチドに融合させて抗原として用いた。
上述の(1) および (2)にしたがって、VEEV-CD20 VLPを密度勾配遠心分離により精製し、CD20およびVEEVの断片の発現をウェスタンブロッティングにより確認した。CD20の断片であるIYNCEPANPSEKNSPSTQYCYSIQ (配列番号: 21)を、ベネズエラウマ脳炎ウイルス構造ポリペプチドに融合させて抗原として用いた。
CD20断片のＮ−末端残基とＣ−末端残基の間の空間距離は、CD20の結晶で測定して10.07Åである。
(5) ウイルス構造ポリペプチドとヒトＣＴＬＡ４の断片を含むベネズエラウマ脳炎ウイルス様粒子の作製
CTLA4の断片: CKVELMYPPPYYLGIG(配列番号: 22) は、CTLA4アミノ酸配列全長に基づいて、ベネズエラウマ脳炎ウイルス構造ポリペプチドE2に挿入される断片の、Ｎ−末端残基とＣ−末端残基の間の空間距離がCLTA4結晶で測定した場合に約5.6Åになるように選択された。
CTLA4の断片: CKVELMYPPPYYLGIG(配列番号: 22) は、CTLA4アミノ酸配列全長に基づいて、ベネズエラウマ脳炎ウイルス構造ポリペプチドE2に挿入される断片の、Ｎ−末端残基とＣ−末端残基の間の空間距離がCLTA4結晶で測定した場合に約5.6Åになるように選択された。
CTLA4の断片をコードするポリヌクレオチドをVLP_VEEV VLP 518ベクターに導入し、配列番号:8のアミノ酸配列からなる、ベネズエラウマ脳炎ウイルス構造ポリペプチドと融合した、ＣＴＬＡ４の断片の発現用プラスミドを作製した。
(6) ウイルス構造ポリペプチドと全長ヒトCTLA4を含むベネズエラウマ脳炎ウイルス様粒子の作製（比較例）
ヒトCTLA4の全長をコードするポリヌクレオチドをVLP_VEEV VLP 518ベクターに導入しベネズエラウマ脳炎ウイルス構造ポリペプチドと融合したCTLA4の発現のためのプラスミドを作製した。
ヒトCTLA4の全長をコードするポリヌクレオチドをVLP_VEEV VLP 518ベクターに導入しベネズエラウマ脳炎ウイルス構造ポリペプチドと融合したCTLA4の発現のためのプラスミドを作製した。
全長のヒトCTLA4のＮ−末端残基とＣ−末端残基の間の空間距離は、ＣＴＬＡ４の結晶で測定した場合、約39.6Åである。
ベネズエラウマ脳炎ウイルス構造ポリペプチドと融合したＣＴＬＡ４の発現は、作製したプラスミドで293細胞に遺伝子導入した後のＥＬＩＳＡにより検出することはできなかった。
(7)ウイルス構造ポリペプチドとヒトもしくはマウスのCD20の断片を含むチクングニアウイルス様粒子の作製と抗ヒトまたはマウスCD20抗体の検出
ウイルス構造ポリペプチドとヒトまたはマウスＣＤ２０の断片を含むチクングニアウイルス様粒子を、VLP_CHI 532ベクターおよびヒトまたはマウスTNFα抗体の断片を用いて作製した。ヒトおよびマウスTNFα抗体の断片は以下に記載する通りである: CD20 ヒト iyncepanpseknspstqycysiq (配列番号:21); CD20 マウス ydcepsnsseknspstqycnsi (配列番号:41)。
ウイルス構造ポリペプチドとヒトまたはマウスＣＤ２０の断片を含むチクングニアウイルス様粒子を、VLP_CHI 532ベクターおよびヒトまたはマウスTNFα抗体の断片を用いて作製した。ヒトおよびマウスTNFα抗体の断片は以下に記載する通りである: CD20 ヒト iyncepanpseknspstqycysiq (配列番号:21); CD20 マウス ydcepsnsseknspstqycnsi (配列番号:41)。
リンカー (例えばSGG、SG、GSまたはGGS) は、後述のCD20断片を配列番号2の519番目のGと520番目Qの間に挿入するのに用いた:
CD20 ヒト: SGGiyncepanpseknspstqycysiqGS (配列番号:42)
CD20 マウス バージョン2: SGydcepsnsseknspstqycnsiGGS (配列番号:43)
CD20 マウス バージョン3: SGGydcepsnsseknspstqycnsiGS (配列番号:44)。
CD20 ヒト: SGGiyncepanpseknspstqycysiqGS (配列番号:42)
CD20 マウス バージョン2: SGydcepsnsseknspstqycnsiGGS (配列番号:43)
CD20 マウス バージョン3: SGGydcepsnsseknspstqycnsiGS (配列番号:44)。
プラスミド: VLP_CHI VLP 532 CD20H、VLP_CHI VLP 532 CD20-2 マウスおよびVLP_CHI VLP 532 CD20-3 マウスを、ウイルス構造ポリペプチドとヒトまたはマウスＣＤ２０の断片(配列番号: 45 (発現するポリペプチドのアミノ酸配列は、配列番号: 46で表される)、配列番号: 47 (発現するポリペプチドのアミノ酸配列は配列番号: 48で表される) および配列番号: 49 (発現するポリペプチドのアミノ酸配列は配列番号: 50で表される)を含むチクングニアウイルス様粒子の発現に用いた。
ウイルス様粒子は(1)に記載の方法にしたがって精製した。マウスは該精製VLP100μg； ヒトまたはマウスのＣＤ２０の断片100μg; またはPBS (対照)で１回免疫化した。免疫化の１０日後、血液試料を該マウスから取り、血清を調製した。免疫化により誘発された抗ヒトＣＤ２０抗体を、ヒトＣＤ２０の断片でコートしたＥＬＩＳＡにより検出し；免疫化により誘発された抗マウスＣＤ２０抗体は、マウスＣＤ２０の断片でコートしたＥＬＩＳＡにより検出した。その結果により、抗ヒトＣＤ２０抗体および抗マウスＣＤ２０抗体は、ウイルス構造ポリペプチドと融合したヒトまたはマウスＣＤ２０の断片を含むチクングニアウイルス様粒子の投与により、十分に誘発されていることが示された。また、結果により、自己抗原について特異的な抗体は、ウイルス構造ポリペプチドと融合した自己抗原の断片を含むチクングニアウイルス様粒子を投与することにより十分に誘発し得ることが示された（図１０および１１を参照）。
Claims (32)
- ウイルス構造ポリペプチドと、該ウイルス構造ポリペプチドとは異なる少なくとも１つのＮ末端とＣ末端の空間距離が３０Å以下である抗原とを含む粒子であって、該ウイルス構造ポリペプチドのエンベロープ蛋白質が少なくとも１つの第一付着部位を含み、少なくとも１つの抗原が少なくとも１つの第二付着部位を含み、該抗原が少なくとも１つの第一付着部位および少なくとも１つの第二付着部位を介して該ウイルス構造ポリペプチドのエンベロープ蛋白質に結合しており、該粒子がウイルス様粒子であり、該ウイルス構造ポリペプチドがチクングニアウイルス (CHIKV)またはベネズエラウマ脳炎ウイルス (VEEV)由来である、粒子。
- ウイルス構造ポリペプチドがチクングニアウイルス (CHIKV)由来である、請求項１記載の粒子。
- ポリペプチドがカプシドおよび／またはエンベロープ蛋白質E3、E2、6KおよびE1を含むウイルス構造ポリペプチドである、請求項１または２に記載の粒子。
- 少なくとも１つの抗原が、エンベロープ蛋白質のE2に挿入されている、請求項３記載の粒子。
- 抗原が自己抗原およびがん抗原からなる群より選択される少なくとも１つである、請求項１〜４のいずれかに記載の粒子。
- 抗原がTNF-α、CD20またはCTLA4由来のポリペプチドである、請求項１〜５のいずれかに記載の粒子。
- 該ポリペプチドと少なくとも１つの抗原が
i)チクングニアウイルス (CHIKV)由来のポリペプチドおよびTNF-α由来のポリペプチド;
ii)チクングニアウイルス (CHIKV)由来のポリペプチドおよびCD20由来のポリペプチド;
iii)ベネズエラウマ脳炎ウイルス (VEEV)由来のポリペプチドおよびTNF-α由来のポリペプチド; または
iv)ベネズエラウマ脳炎ウイルス (VEEV) 由来のポリペプチドおよびCD20由来のポリペプチド
v)ベネズエラウマ脳炎ウイルス (VEEV) 由来のポリペプチドおよびCTLA4由来のポリペプチド
である、請求項１〜６のいずれかに記載の粒子。 - 少なくとも１つの抗原とポリペプチドが融合蛋白質として発現する、請求項１〜７のいずれかに記載の粒子。
- ポリペプチドと少なくとも１つの抗原が直接融合している、請求項８記載の粒子。
- 少なくとも１つの抗原がポリペプチドと融合しており、該抗原および該ポリペプチドのＮ−末端残基および／または該抗原および該ポリペプチドのＣ−末端残基間に１つまたは２つのリンカーが介在する、請求項８記載の粒子。
- 少なくとも１つの抗原が、配列番号1または2の、519番目と520番目の残基の間、配列番号1または2の530番目と531番目の残基の間、配列番号1または2の531番目と532番目の残基の間または配列番号1または2の532番目と533番目の残基の間に挿入されている、請求項９または１０記載の粒子。
- 融合蛋白質が、配列番号4、5、6、7または8で表されるアミノ酸配列からなる蛋白質である、請求項８〜１１のいずれかに記載の粒子。
- 少なくとも１つの抗原が、化学クロスリンクを用いてポリペプチドに結合している、請求項１〜７のいずれかに記載の粒子。
- 請求項１〜１３のいずれかに記載の粒子をコードするヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子。
- 配列番号１３、１４、１５、１６または１７で表されるヌクレオチド配列からなる、請求項１４に記載の核酸分子。
- 請求項１４または１５に記載の核酸分子を含み、さらに該核酸分子に操作可能なように結合した発現調節配列を含む、ベクター。
- 請求項１〜１３のいずれかに記載の粒子および／または請求項１４〜１６のいずれかに記載の核酸分子を含む組成物。
- (a) 請求項１〜１３のいずれかに記載の粒子および／または請求項１４〜１６のいずれかに記載の核酸分子; および
(b) 薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物。 - 請求項１〜１３のいずれかに記載の粒子を含むワクチン組成物。
- 請求項１４〜１６のいずれかに記載の核酸分子を含むＤＮＡワクチン組成物。
- 抗体を産生する方法であって、請求項１〜１３のいずれかに記載の粒子および／または請求項１４〜１６のいずれかに記載の核酸分子をヒトを除く哺乳類に接触させることを含む、方法。
- 抗体がモノクローナル抗体である、請求項２１記載の方法。
- 免疫調節のための請求項１７〜２０のいずれかに記載の組成物。
- 自己免疫疾患処置のための請求項１７〜２０のいずれかに記載の組成物。
- 哺乳類における抗原に対する免疫応答を誘発および／または増強に用いられる、請求項１７〜２０のいずれかに記載の組成物。
- がんの処置のための請求項２０〜２３のいずれかに記載の組成物。
- 抗原に対する受動免疫を付与するために用いられる抗体を産生する方法である、請求項２１または２２に記載の方法。
- 抗体ががんの処置のためのものである、請求項２７記載の方法。
- 少なくとも１つの抗原ががん抗原である、請求項２７または２８に記載の方法。
- 少なくとも１つの抗原が１つ以上のがん抗原である、請求項２７または２８に記載の方法。
- 抗原をマクロファージ上に提示するために用いられる、請求項１〜１３のいずれかに記載の粒子および／または請求項１４〜１６のいずれかに記載の核酸分子。
- 請求項８〜１２のいずれかに記載の粒子の製造方法であって、該粒子をコードするヌクレオチド配列を含む遺伝子を調製し；該粒子を発現するように該遺伝子を遺伝子導入した細胞を培養し；該粒子を回収することを含む、製造方法。
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