JP6261621B2 - アルファ−シヌクレイン抗体及びその使用 - Google Patents
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Description
該VHが配列番号2において示されるアミノ酸配列を備え、該VLが配列番号4において示されるアミノ酸配列を備えるか;
該VHが配列番号6において示されるアミノ酸配列を備え、該VLが配列番号8において示されるアミノ酸配列を備えるか;又は
該VHが配列番号10において示されるアミノ酸配列を備え、該VLがは配列番号12において示されるアミノ酸配列を備える。
CDR1領域は、配列番号16,28,又は40のアミノ酸配列を有し、;
CDR2領域は、配列番号17,29,又は41のアミノ酸配列を有し、;かつ、
CDR3領域は、配列番号18,30,又は42のアミノ酸配列を有する。
CDR1領域は、配列番号22,34,又は46のアミノ酸配列を有し、;
CDR2領域は、配列番号23,35,又は47のアミノ酸配列を有し、;かつ
CDR3領域は、配列番号24,36,又は48のアミノ酸配列を有している。
該VH鎖において、CDR1領域は配列番号16のアミノ酸配列を有し、CDR2領域は配列番号17のアミノ酸配列を有し、CDR3領域は配列番号18のアミノ酸配列を有し、 ;かつ
該VL鎖において、CDR1領域は配列番号22のアミノ酸配列を有し、CDR2領域は配列番号23のアミノ酸配列を有し、CDR3領域は配列番号24のアミノ酸配列を有する。
該VH鎖において、CDR1領域は配列番号28のアミノ酸配列を有し、CDR2領域は配列番号29のアミノ酸配列を有し、CDR3領域は配列番号30のアミノ酸配列を有し、;かつ
該VL鎖において、CDR1領域は配列番号34のアミノ酸配列を有し、CDR2領域は配列番号35のアミノ酸配列を有し、CDR3領域は配列番号36のアミノ酸配列を有する。
該VH鎖において、CDR1領域は配列番号40のアミノ酸配列を有し、CDR2領域は配列番号41のアミノ酸配列を有し、CDR3領域は配列番号42のアミノ酸配列を有し、;かつ
該VL鎖において、CDR1領域は配列番号46のアミノ酸配列を有し、CDR2領域は配列番号47のアミノ酸配列を有し、CDR3領域は配列番号48のアミノ酸配列を有する。
抗体又はそのフラグメントを生物学試料に付加するステップ、;及び
α−シヌクレイン凝集物と抗体又はフラグメントとの間で形成される複合体の存在を検出するステップを備える。
α−シヌクレイン凝集物抗体の調製
α−シヌクレインフィブリルの調製
新しく調製されたα−シヌクレイン溶液は、ドーパミンと分子量比1:7(α−シヌクレイン:ドーパミン)で混合され、サーモミキサー(800rpm)内で37℃、夜通しで混合された。翌日、オリゴマーを含む水溶液が、一定分量化されて、小さな試料とされ、使用までは−80℃で貯蔵された。
BALB/c系マウスが皮下免疫用にα−シヌクレインにより用いられた。各マウスは、フロイント完全アジュバントと(1:1v/v)混合された50μgのα−シヌクレイン溶液の初期免疫を受けた。初期免疫に後続して追加免疫は、3週間間隔で、フロイント不完全アジュバント(1:1v/v)と混合されたα−シヌクレインの25μgにより行われた。各追加免疫の10日目に、血が尻尾の静脈から収集され、血清が分離された。ELISAが実施されて、α−シヌクレインに対する宿主の免疫応答のチェックが実施された。
96のウェルのクリアのマキシソーププレート(96 well clear maxisorp plate (NUNC) )が、PBS内の夜通しのインキュベーションで1ウェルにつき100μl(70ng/ウェル)被覆された。プレートは、次に、PBST(0.05%のTween−20を含むPBS)で3回、洗浄し、次に、室温で1h(hは時間)、ブロッキングバッファ(2.25%のゲラチンを含むPBST)でインキュベートした。該プレートは、PBSで3回洗浄され、マウスからの連続して希釈された抗血清の100μl(1/100が10倍の希釈により後続される)が複製でウェル(複数)に付加され、該プレートは室温で1h、インキュベートされた。プレートがPBSTで洗浄された後、1:20000に希釈したヤギの抗マウスIgG−HRP(ウェルにつき100μl、Jackson Immunoresearch(ジャクソン免疫研究社))が各ウェルに付加され、室温で1h、インキュベートされた。プレートは、次に、PBSTで3回洗浄され、TMBの基質(KPL, Gaitherburg, USA(KPLガイサブルグUSA社))の100μlで色が着くまでインキュベートした。反応は、H2S04(0.6N,1ウェルに付き100μl)を付加して停止させ、450nmの吸光度がVictor(ビクター社)のX3マイクロタイタープレート読取器を使って測定された。良好な免疫反応を示す宿主が、次に、融合のため採取された。
前回の実験のマウスは、最後の腹腔内免疫に、初期の投与量の3倍、PBSで与えられた。3日後、マウスは犠牲になった。脾臓が無菌的に単離され、IMDM(Gibco(ギブコ社))で洗浄された。脾細胞が抽出され、計測され、50%のPEG4000(Merck(マーク社))を用いてSP2/0の骨髄しゅ細胞と融合された。融合された細胞は、IMDMの成長培地(2mMのグルタマクス(GlutaMAXTM Gibco社の登録商標)において再懸濁された。成長培地は、IX Penstrep(100U/mlのペニシリンと100μg/mlのストレプトマイシン;Sigma(シグマ社))、50μg/mlのゲンタマイシン(Sigma)、50μM 2−メルカプトエタノール(Sigma)で、HAT(IX,Sigma)とマクロファジとが追加された20%胎児ウシの血清(Hyclone(ハイクロネ社))、6×105細胞/プレート(5−6週間の古いBALB/c系マウスからの新しく単離された細胞)であった。該細胞は、(200μl/ウェル)蒔かれ、96−ウェルの組織培養皿(Nunc(ナンク社))とされ、37℃の5%CO2で成長された。1週間のインキュベーションの後、プレートからの培地が、新しく調製されてHT(IX,Sigma)が追加されたIMDA成長培地に変化した。雑種細胞が、培地色が黄色に変化するまで成長を許容された。培養表面は、陽性クローンのスクリーニングに用いられた。
96のウェルのクリアのマキシソーププレート(96 well clear maxisorp plate (NUNC) )が、PBS内のα−シヌクレインのフィブリル又はオリゴマーのウェル当たり100μl(70ng/ウェル)で夜通しのインキュベーションにより被覆された。プレートは、PBST(0.05%のTween−20を含むPBS)で3回洗浄され、ブロッキングバッファ(0.05%のTween−20を含むPBST)で室温で1h、インキュベートされた。その後、プレートは、融合プレートからの培養表面の100μl/ウェルを付加された。プレートは、室温で1h、インキュベートされた。プレートがPBST(3X)で洗浄された後、1:20000に希釈したヤギの抗マウスのIgG−HRP(ウェル当たり100μl,Jackson Immunoresearch)が各ウェルに付加されて、室温で1h、インキュベートされた。プレートはそれからPBSTで洗浄され、TMBの基質(KPL,Gaitherburg, USA)で、色が着くまでインキュベートされた。反応は、10μlのH2S04(0.6)を付加することによって停止させ、450nmの吸光度がVictor3の1420マルチ標識マイクロタイタープレート読取器を使って測定された。陽性クローンは、24ウェルのプレートに移され、再びスクリーンされて、安定的なクローンを識別した(identify)。
96のウェルのクリアのマキシソーププレート(NUNC)が、PBSのpH7.4において1/1000に希釈の抗マウスの重鎖の抗体(Sigma,アイソタイプキット)の100μl/ウェルで4℃での夜通しのインキュベーションにより被覆された。プレートは、PBST(0.05%のTweee20を含むPBS)で3回洗浄され、ブロッキングバッファ(2.5%のゲラチンと0.05%のTween20とを含むPBS;ウェル当たり400μl)で室温、1hでインキュベートされた。プレートは、次に、PBSTで3回洗浄され、各クローンから培養表面の100μlがウェルに付加された。プレートは、室温で1h、インキュベートされ、プレートがPBSTで洗浄された後、1:20000に希釈したヤギの抗マウスのIgG−HRP(100μl/ウェル)が各ウェルに付加され、1h、室温でインキュベートされた。プレートは、それから、PBSTで洗浄され、色が着くまで、100μl/ウェルのTMB基質(KPL,Gaitherburg, USA)でインキュベートされた。反応は、100μl/ウェルのH2S04(0.6N,)を付加することによって停止され、450nmの吸光度がVictor3 1420マルチ標識マイクロタイタープレート読取器を使って測定された。IgGの陽性クローンがT−25フラスコに移され、単一細胞クローニングのために採取された。
細胞は、陽性の雑種細胞クローンのT−25フラスコから収集された。該細胞は、計数され、IMDM内で希釈化され、〜100個の細胞が採取され、20mlの成長培地に付加された。成長培地は、グルタマクス(登録商標)(2mM,Gibco)と、ベンストレプ(Penstrep Sigma)と、50μg/mlのゲンタミシン(Gentamycin Sigma)と、50μMのベタ−ME(Sigma)と、20%の胎児ウシの血清(Hyclone)と、若いBALB/cから新たに単離されたマクロファジ(6000個の細胞/ウェル)とが追加されたIMDMであった。該細胞は、混合され、蒔かれた(200μl/ウェル)。該プレートは、37℃、5%のCO2でインキュベーとされた。雑種細胞は、成長を許容された、それら細胞が集密的(confluent)になるまで、単一細胞を含むウェルがマークされた。単一コロニーを示すウェルからの培養表面が、ELISAによるスクリーニングのために採取され、陽性のウェルからの細胞が24ウェルのプレートに移され、T−25フラスコへの移し前に再度スクリーンされた。T−25フラスコからの培養表面が少なくとも3回スクリーンされて、安定したクローンを選択した。
ドットブロットによるα−シヌクレイン凝集物に対する雑種細胞の特異性のスクリーニング
単クローン抗体の大量の培養及び精製
精製された抗体の特徴づけ
抑制ELISA
抗体−ドットブロットの交差反応性の試験
運動定数の決定
ビアコア(Biacore:商標)分析
mAbに対するエピトープのマッピング
ニトロセルロースの膜は、0.1%のEDC(1−Etyl−3−[3−ジメチルアミノプロピル])のカルボジイミドと、PBS内で10分、室温で前処理され、空気乾燥される。200ng(5μlのPBSでph7.4において)のペプチド1−19(α−シヌクレインのペプチドライブラリ、表5)と、50ngのα−シヌクレインフィブリル(スポット20)が膜上にスポットされた。−空気乾燥後、膜は、PBST内の5%の脱脂粉乳をブロックし、1h、室温でインキュベートした。膜は、Syn−F1,Syn−F2,Syn−01,Syn−02,Syn−03,Syn−04、又はSyn−1の単クローンの抗体(PBST内の50n/ml)と共にインキュベートされる前に、3回、洗浄され、2h、室温でインキュベートされた。膜は、PBSTで洗浄され、(PBSTにおいて)1:20000で希釈したヤギ抗マウスIgG−HRP(ジャクソン免疫研究社(Jackson Immunoresearch)でインキュベートされた。ペプスカンの結果は図8において見ることができる。
ドットプロットを用いたペプスカンの結果を確認するために、mAbは、また、ELISAを用いたペプスカンにより試験された。384のウェルの黒のマキシソーププレート(NUNC)は、完全な可能を可能にする37℃の夜通しのインキュベーションによって、0.2MのNaHCO3のpH9.6、内の50μl(500ng/ウェル)のペプチド(表5に詳説されているα−シヌクレインペプチド1−19)と、PBSのpH7.4内の50μl(100ng/ウェル)のα−シヌクレインフィブリルとで被覆された。プレートは、PBSTで3回洗浄され、100μlのブロッキングバッファ(PBST内の2.25%ゲラチン)と共に1h、室温でブロックした。該プレートをPBSTで3回の洗浄後、次のmAbの50μl(100ng/ml)と次のコントロール抗体とが付加されて、1h、室温でインキュベートされた。該次のmAbとは、Syn−F1,Syn−F2,Syn−01,Syn−02,Syn−03及びSyn−04である。該次のコントロール抗体とは、Syn−1(マウスの抗α−シヌクレイン;BD Bioscience)の50μl(100ng/ml)、N−19(ヤギの抗α−シヌクレイン;サンタ クルツ バイオテクノロジイ社(Santa Cruz Biotechnology))の50μl(100ng/ml)、211(マウスの抗α−シヌクレイン;Santa Cruz Biotechnology)の50μl(100ng/ml)、FL−140(ウサギの抗α−シヌクレイン;Santa Cruz Biotechnology)の50μl(200ng/ml)、5C2(マウスの抗α−シヌクレイン;Santa Cruz Biotechnology)の50μl(1μg/ml)、及び3B6(マウスの抗α−シヌクレイン;Santa Cruz Biotechnology)の50μl(1μg/ml)である。プレートはPBSTで洗浄され、次の付加物が付加され、1h、室温でインキュベートされる。該付加物とは、ヤギの抗マウスIgG−HRP抱合体(1/20000;ジャクソン免疫研究社(Jackson Immunoresearch))又はヤギの抗ウサギのIgG−HRP抱合体(1/5000;Jackson Immunoresearch)又は希釈されたチキンの抗ヤギのIgG−HRP抱合体(1/20000)である。該プレートは、PBSTで洗浄され、基質(SuperSignal ELISA Femto Maximum Sensitivity Substrate, Thermo Scientific)の50μlが付加され、直ちに、ビクターX3のマイクロタイタープレート読取器により読み取った。ELISAの信号が測定された後、該プレートは、X線フィルムに感光され、スポットが現像された。
α−シヌクレイン凝集物を検出するサンドイッチELISA
384ウェルELISAの黒のミクロプレート(Nunc Maxisorb, NUNC, Denmark)は、200mMのNaHCO3において4℃での夜通しのインキュベーションにより我々の立体構造の単クローン抗体(Syn−F1,Syn−F2,Syn−01,Syn−02,Syn−03又はSyn−04)(50μm/ウェル)の1つの抗体の0.1μg/mlで被覆された。
凝集されリン酸化したSer129−α−シヌクレイン(p−S129−α−syn)
免疫組織化学
mAbは、パーキンソン病(PD)及び多系統萎縮症(MSA)の症例においてペルオキシダーゼの免疫組織化学を用いて働きを向上してきた。すべての抗体は、PD脳のレビー小体及びレビー神経炎における強い免疫染色(図14)及び多系統萎縮症の白質グリア細胞質内封入体(図15)を生成した。マウスの陰性のコントロールスライド(control slide)もまた処理されたが、セクションにおいてどんな免疫反応性も生成しなかった。
神経変性疾患を有すると知られている患者からの感謝脳組織の試料がSyn−02抗体で試験された。抗体は、5000分の1(0.2μg/ml)の希釈で用いられた。抗体は、全ての患者の試料において強い染色を生成した。
脳組織の試料の異なるセクション(海馬のCA2領域、嗅内皮質表面層1−3、嗅内皮質中性)が、Syn−01,Syn−02,Syn−03,Syn−04、Syn−F1及びSyn−V2抗体によって試験された。該抗体は、5000分の1の希釈で用いられた。脳の試料は、4つの処置、1)前処理無し、2)クエン酸緩衝内での120℃、10分のオートクレーブ、3)15分のギ酸、4)20μg/mlのプロテイナーゼK処理の4個のうちの1つで処理される。
6つの抗体クローンSyn−F1,Syn−F2,Syn−01,Syn−02,Syn−03,及びSyn−04に対する重鎖及び軽鎖の種々の領域のポリヌクレオチド及びアミノ酸の配列が決定された。
BiFC培養システムにおけるq−シヌクレインの共凝集
μg/mlの正常マウスのIgG又はα−シヌクレイン抗体(274,Syn−01,Syn−02,Syn−F1,Syn−F2,BI 1D12,F7A11)の存在においてα−シヌクレインをタグしたN末端のビーナスフラグメントを過剰表現するVI Sの安定した株化細胞と共培養された。
Claims (23)
- α−シヌクレインオリゴマーに対する高結合親和性と、α−シヌクレインのフィブリルへの高結合親和性と、α−シヌクレインモノマーに対する低結合親和性とを有する抗体又はそのフラグメントであって、
前記抗体又はそのフラグメントは、
免疫グロビン重鎖の可変領域(VH)と免疫グロビン軽鎖の可変領域(VL)とを備え、
該VH鎖において、CDR1領域が、配列番号16,28又は40のアミノ酸配列を有し、
該VH鎖において、CDR2領域が、配列番号17,29又は41のアミノ酸配列を有し、
該VH鎖において、CDR3領域が、配列番号18,30又は42のアミノ酸配列を有し、
該VL鎖において、CDR1領域が、配列番号22,34又は46のアミノ酸配列を有し、
該VL鎖において、CDR2領域が、配列番号23,35又は47のアミノ酸配列を有し、
該VL鎖において、CDR3領域が、配列番号24,36又は48のアミノ酸配列を有する、該抗体又はそのフラグメント。 - 請求項1記載の抗体又はそのフラグメントにおいて、
該VHが、配列番号2,6又は10に示されるアミノ酸配列を備える抗体又はそのフラグメント。 - 請求項1記載の抗体又はそのフラグメントにおいて、
該VLが、配列番号4,8又は12に示されるアミノ酸配列を備える抗体又はそのフラグメント。 - 請求項1記載の抗体又はそのフラグメントにおいて、
該VHと該VLとが、それぞれ、配列番号2と4か、配列番号6と8か、又は配列番号10と12かに示されるアミノ酸配列を備える抗体又はそのフラグメント。 - 請求項1記載の抗体又はそのフラグメントが、ヒトのα−シヌクレインのオリゴマー及びフィブリルに対して10−7Mより小さい解離定数Kdを有する抗体又はそのフラグメント。
- 請求項1記載の抗体又はそのフラグメントが、モノマーのα−シヌクレインに対して10−5Mより大きい解離定数Kdを有する抗体又はそのフラグメント。
- 請求項1記載の抗体又はそのフラグメントにおいて、
抗体が、α−シヌクレインのオリゴマー形態に対してよりもα−シヌクレインのフィブリルに対して高い親和性を有する抗体又はそのフラグメント。 - 請求項1記載の抗体又はそのフラグメントが、α−シヌクレインのC末端領域を備えるエピトープに結合する抗体又はそのフラグメント。
- 請求項1記載の抗体又はそのフラグメントが、立体構造の抗体である抗体又はそのフラグメント。
- 請求項1記載の抗体又はそのフラグメントが、α−シヌクレインの線形エピトープを認識しない抗体又はそのフラグメント。
- 請求項1記載の抗体又はそのフラグメントにおいて、
抗体が、単クローン抗体である抗体又はそのフラグメント。 - 請求項1記載の抗体又はそのフラグメントと、医薬的に容認可能な希釈剤又はキャリアとを備える医薬組成物。
- 薬物として使用する請求項1記載の抗体又はそのフラグメント。
- 請求項1記載の抗体又はそのフラグメントであって、
それを個体に投与して、該個体におけるα−シヌクレインの病理による神経変性疾患の治療に使用するためのものである、抗体又はそのフラグメント。 - 請求項14記載の抗体又はそのフラグメントにおいて、
前記神経変性疾患が、パーキンソン病、レビー小体型認知症、アルツハイマー病、多系統萎縮症、精神病、統合失調症又はクロイツフェルト・ヤコブ病である抗体又はそのフラグメント。 - 請求項1記載の抗体又はそのフラグメントを備える、神経変性疾患を個体が有するか否かの決定方法に使用するテストキット。
- α−シヌクレインのフィブリル及び凝集物を検出する方法であって、
請求項1記載の抗体又はそのフラグメントを生物学試料に加えるステップと、
α−シヌクレインのフィブリル及び/又は凝集物と、抗体又はそのフラグメントとの間に形成される複合体の存在を検出するステップとを備える方法。 - 請求項1記載の抗体又はそのフラグメントであって、
それを被験者からの生物学試料に加えることと、
α−シヌクレインの凝集物と、抗体又はそのフラグメントとの間に形成される複合体の存在又は非存在を検出することを備える方法による、
α−シヌクレインに関係する神経変性疾患の診断に使用するためのものである、抗体又はそのフラグメント。 - イメージング剤として使用する請求項1記載の抗体又はそのフラグメント。
- 請求項1記載の抗体又はそのフラグメントであって、
それを個体に投与することと、
抗体を検出することとを備える方法による、
α−シヌクレイン凝集物のイメージングに使用するためのものである、抗体又はそのフラグメント。 - 請求項20記載の抗体又はそのフラグメントにおいて、
前記抗体は検出可能な標識を備える抗体又はそのフラグメント。 - 請求項1記載の抗体又はそのフラグメントが、検出可能な標識によって結合されている抗体又はそのフラグメント。
- 請求項22記載の抗体又はそのフラグメントにおいて、
前記検出可能な標識は、蛍光標識、放射性標識、又は造影剤から選択されたものである抗体又はそのフラグメント。
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