JP6253216B2 - 多能性幹細胞製造システム - Google Patents
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Description
臨床用iPS細胞は非常に綺麗に保たれたクリーンルームで作製、保存される必要がある。しかし、要求されるレベルの清潔度を維持するコストは非常に高額である。そのため、iPS細胞を作るのにコストがかかり、産業化への大きな障害となっている。
幹細胞の樹立から保存までの一連の作業が複雑であり、手作業によるところが多い。また、幹細胞の作製は、個人の技量に負っているところがある。その為、作製者や実験バッチによって、iPS細胞の品質のばらつきが生じうる。
クリーンルームの中で特定のドナー以外の他人のiPS細胞とのクロスコンタミネーションを防ぐために、一人の人間のみに由来するiPS細胞が所定の時間をかけてクリーンルーム内で作製される。またiPS細胞の樹立、品質評価には長時間を要する。しかし、iPS細胞は、クリーンルームで一度に一人の人間のためだけに作製されるので、多くの希望者のiPS細胞を作製するのに非常に長い時間を要する。
上述したように、現状、iPS細胞の作製は手作業によるところが大きい。しかし、臨床用iPS細胞を作製することができるのに必要な技術を有する技術者は少ない。
D=2(s/π)1/2 (1)
ここで、Dは直径、Sは面積を表す。
上記のように、本発明を実施の形態によって記載したが、この開示の一部をなす記述及び図面はこの発明を限定するものであると理解するべきではない。この開示から当業者には様々な代替実施の形態、実施の形態及び運用技術が明らかになるはずである。例えば、因子導入装置30は、エレクトロポレーションやRNAリポフェクションではなく、レトロウイルス、レンチウイルス、及びセンダイウイルス等のウイルスベクターや、プラスミドを用いるトランスフェクション、あるいはタンパク質トランスフェクションにより、細胞を誘導してもよい。また、導入前細胞送液路20、導入細胞送液路31、細胞塊送液路51、拡大培養送液路71、細胞塊送液路72、及びパッケージ前細胞流路91はマイクロフルイディクス技術により基板上に設けられていてもよい。この様に、本発明はここでは記載していない様々な実施の形態等を包含するということを理解すべきである。
(準備)
ヒト血液細胞は健康な成人男性から入手した。また、修飾化mRNA(TriLink社)、非接着ディッシュ、15mLチューブ、50mLチューブ、フィコール、サイトフローメータ(BD)、CD34に対する抗体(Miltenyi Biotec)、CD3に対する抗体(Miltenyi Biotec)、MACS(登録商標)バッファ(Miltenyi Biotec)、T細胞培地、低血清培地(Opti−MEM(登録商標)、Gibco)、siRNA導入試薬(Lipofectamine(登録商標)RNAiMAX、ThermoFisherScience)、及びTRA−1−60に対する抗体(BD)を用意した。
遠心機を18℃に設定した。5mLから50mLの血液を採血し、血液にEDTAを加えて優しく混ぜた。また、ヒトリンパ球分離用の媒体(Ficoll−Paque PREMIUM、GEヘルスケア・ジャパン)を5mLずつ2本の15mLチューブに分注した。5mLのPBSを血液に加えて希釈し、チューブ中のヒトリンパ球分離用の媒体の上に5mLずつ重層した。この時、界面を乱さないように、希釈血液をチューブの管壁を伝わらせてゆっくりと媒体上に加えた。
1×107個の単核球と、CD34抗体又はCD3抗体と、を、4℃の溶液100μL中で15分反応させた。反応後、溶液に5mLのMACS(登録商標)バッファ(Miltenyi Biotec)を加え、270gで遠心した。遠心後、上清を除去し、1mLのMACSバッファを添加した。その後、自動磁気細胞分離装置(autoMACS、Miltenyi Biotec)の分離プログラムを利用して、単核球のうち、CD34陽性細胞又はCD3陽性細胞を分離した。
分離した5×106個の単核球を1mLのT細胞培地、又は血液幹・前駆細胞培地に懸濁し、12ウェルプレートに播種し、培養した。培養条件は、CO2濃度が5%、酸素濃度が19%、及び温度が37℃であった。
100μLの低血清培地(Opti−MEM(登録商標)、Gibco)と25μLの初期化因子混合液を混合し、第1の混合液とした。また、112.5μLの低血清培地(Opti−MEM(登録商標)、Gibco)と12.5μLのsiRNA導入試薬(Lipofectamine(登録商標)RNAiMAX、ThermoFisherScience)を混合し、第2の混合液とした。その後、第1の混合液と、第2の混合液と、を混合し、15分室温で静置してリポフェクション反応液とした。
リポフェクションを開始してから7日目に、リポフェクションを合計4回した細胞の密度は、3×106であった。細胞の一部を12ウェルプレートから取り出し、蛍光顕微鏡でGFPの発現を確認したところ、図35に示すように、GFPの発現が確認された。これにより、単核球にmRNAがトランスフェクションし、トランスフェクトされたmRNAからタンパク質が合成されていることが確認された。
リポフェクションを開始してから7日目に、細胞の一部を12ウェルプレートから取り出し、取り出した細胞を、初期化され始めたiPS細胞で特異的に発現する表面抗原であるTRA−1−60に対する抗体であって、Allophycocyanin(APC)蛍光色素で標識された抗体で染色した。その後、蛍光活性化セルソータ(FACS(登録商標)、BD)で、TRA−1−60陽性細胞の割合を確認することによって、細胞においてリプログラミングが開始され、iPS細胞遺伝子が発現し、iPS細胞ができてくる事を確認した。
500mLのPrimate ES Cell Medium(ReproCELL)、及び0.2mLの濃度が10μg/mLのbFGF(Gibco PHG0266)を混合し、bFGF含有ヒトiPS培地を調製した。
実施例2と同じbFGF含有ヒトiPS培地、及びbFGF含有ヒトiPSゲル培地を調製した。フィーダー細胞上でiPS細胞を培養している6ウェルディッシュにCTK溶液を300μL添加し、CO2インキュベーター中で3分間インキュベートした。3分後、インキュベーターからディッシュを取り出し、フィーダー細胞のみがはがれていることを確認し、アスピレータを用いてCTK溶液を取り除いた。CTK溶液を取り除いた後、ディッシュにPBSを500μL添加し、iPS細胞を洗浄後、ディッシュからPBSを取り除き、0.3mLのAccumaxをディッシュに添加し、ディッシュをCO2インキュベーターに入れ、5分間インキュベートした。その後、0.7mLのbFGF含有iPS培地をディッシュに添加し、iPS細胞をシングルセルになるまで懸濁した。
透析チューブを格納する容器として、CO2透過性ではない容器であるFalcon コニカルチューブ 50 mL(登録商標)と、CO2透過性の容器であるG−Rex(登録商標、Wilson Wolf)を用いて、容器以外は同条件で細胞を浮遊培養した。その結果、図42に示すように、CO2透過性の容器を用いて培養したほうが、細胞の生存率は高かった。
iPS細胞を含有するゲル培地を分画分子量が100kDaの透析チューブを備える2つの透析モジュール(Spectrum G235035)のそれぞれに入れた。さらに、透析モジュールを50mL遠心チューブにそれぞれ入れ、遠心チューブ内の透析チューブの周囲にゲル培地を入れた。また、iPS細胞を含有するゲル培地を別の50mL遠心チューブに直接入れた。
20 導入前細胞送液路
21 誘導因子送液機構
30 因子導入装置
31 導入細胞送液路
40 細胞塊作製装置
50 初期化培養装置
51 細胞塊送液路
60 分割機構
61 末端ブロック
61a 凹部
61b 凸部
61c 大孔径部
62 連結ブロック
62a 凹部
62b 凸部
62c 大孔径部
62d 小孔径部
62e 大孔径部
63 先端ブロック
63a 凹部
63b ノズル部
63c 大孔径部
63d 小孔径部
64 挿入ノズル
65a 大孔径部
65b 小孔径部
66a 挿入部
66b 挿入部
70 拡大培養装置
71 拡大培養送液路
72 細胞塊送液路
75 透析チューブ
76 容器
77 補給培地送液ポンプ
78 送液チューブ
79 廃液チューブ
80 分割機構
90 細胞塊搬送機構
91 パッケージ前細胞流路
100 パッケージ装置
101 溶液置換器
102 フィルター
103 送液流路
104 送液流路
105 排出流路
106 排出流路
110 凍結保存液送液機構
171 初期化培養撮影装置
172 テレセントリックレンズ
173 細胞観察用照明光源
174 培地観察用照明光源
200 筐体
201 血液保存部
202 血液送液路
203 単核球分離部
204 ポンプ
205 分離剤保存部
206 送液路
207 ポンプ
208 単核球送液路
209 ポンプ
210 単核球精製フィルター
212 ポンプ
213 因子導入部
214 因子保存部
215 因子送液路
216 ポンプ
217 導入細胞送液路
218 ポンプ
219 初期化培養器
220 血液細胞培地保存部
221 培地送液路
222 ポンプ
223 幹細胞培地保存部
224 培地送液路
224 ポンプ
225 ポンプ
226 廃液送液路
227 ポンプ
228 廃液保管部
229 導入細胞送液路
230 ポンプ
231 細胞塊分割器
232 拡大培養器
233 培地送液路
234 ポンプ
235 廃液送液路
236 ポンプ
237 導入細胞送液路
238 ポンプ
239 細胞塊分割器
240 拡大培養器
241 培地送液路
242 ポンプ
243 廃液送液路
244 ポンプ
245 導入細胞送液路
246 ポンプ
247 溶液置換器
248 廃液送液路
249 ポンプ
250 凍結保存液保存部
251 送液路
252 ポンプ
253 送液路
254 ポンプ
255 凍結保存容器
256 低温保管庫
257 液体窒素保管庫
258 送液路
259 冷蔵保存部
259 ケース
271 センサー
272 温度計
301 バッグ
302 バッグ
401 入力装置
402 出力装置
403 関係記憶装置
500 CPU
501 画像処理部
511 輪郭定義部
512 細胞評価部
513 統計処理部
514 密度算出部
515 培地評価部
Claims (128)
- 細胞を含む溶液が通過する導入前細胞送液路と、
前記導入前細胞送液路に接続され、前記細胞に多能性誘導因子を導入して誘導因子導入細胞を作製する因子導入装置と、
前記誘導因子導入細胞を培養して幹細胞からなる細胞塊を作製する細胞塊作製装置と、
を備え、
前記細胞塊作製装置が、前記因子導入装置で作製された誘導因子導入細胞を培養する初期化培養装置を備える、
幹細胞製造システム。 - 前記初期化培養装置で樹立された幹細胞からなる細胞塊を拡大培養する拡大培養装置を更に備える、請求項1に記載の幹細胞製造システム。
- 前記初期化培養装置が、前記誘導因子導入細胞に培地を補給する第1の培地補給装置を備える、請求項1又は2に記載の幹細胞製造システム。
- 前記拡大培養装置が、前記細胞塊に培地を補給する第2の培地補給装置を備える、請求項2に記載の幹細胞製造システム。
- 前記第1の培地補給装置が、前記誘導因子導入細胞に前記培地を連続的に補給する、請求項3に記載の幹細胞製造システム。
- 前記第1の培地補給装置が、前記誘導因子導入細胞に前記培地を所定のタイミングで補給する、請求項3に記載の幹細胞製造システム。
- 前記第2の培地補給装置が、前記細胞塊に前記培地を連続的に補給する、請求項4に記載の幹細胞製造システム。
- 前記第2の培地補給装置が、前記細胞塊に前記培地を所定のタイミングで補給する、請求項4に記載の幹細胞製造システム。
- 前記因子導入装置が、
前記導入前細胞送液路に接続された因子導入部と、
前記多能性誘導因子を保存する因子保存部と、
前記因子保存部から前記因子導入部に前記多能性誘導因子を流すための因子送液路と、
を備える、請求項1に記載の幹細胞製造システム。 - 前記因子導入部において、RNAリポフェクションにより、前記細胞に前記多能性誘導因子が導入される、請求項9に記載の幹細胞製造システム。
- 前記多能性誘導因子がDNA、RNA、又はタンパク質である、請求項9に記載の幹細胞製造システム。
- 前記多能性誘導因子がベクターに組み込まれている、請求項9に記載の幹細胞製造システム。
- 前記ベクターがセンダイウイルスベクターである、請求項12に記載の幹細胞製造システム。
- 前記因子導入装置が、前記因子送液路内の流体を流すためのポンプを更に備え、
前記ポンプがダイヤフラムポンプ、チュービングポンプ、又はペリスタポンプ(登録商標)である、請求項9に記載の幹細胞製造システム。 - 前記初期化培養装置が、
前記誘導因子導入細胞と培地が入れられる半透膜と、
前記半透膜が入れられ、前記半透膜の周囲に培地が入れられる容器と、
を備える、浮遊培養器
を備える、
請求項1又は9に記載の幹細胞製造システム。 - 前記半透膜の分画分子量が0.1KDa以上である、請求項15に記載の幹細胞製造システム。
- 前記半透膜がセルロースエステル、セルロースエステル類、再生セルロース、及びセルロースアセテートから選択される少なくとも一つからなる、請求項15又は16に記載の幹細胞製造システム。
- 前記初期化培養装置が、前記誘導因子導入細胞に培地を補給する第1の培地補給装置を備え、
前記第1の培地補給装置が、前記容器内の前記半透膜の周囲に前記培地を補給する、請求項15から17のいずれか1項に記載の幹細胞製造システム。 - 前記初期化培養装置が、前記誘導因子導入細胞に培地を補給する第1の培地補給装置を備え
前記第1の培地補給装置が、前記半透膜内に前記培地を補給する、請求項15から17のいずれか1項に記載の幹細胞製造システム。 - 前記補給される培地が流れる培地送液路を更に備える、請求項18に記載の幹細胞製造システム。
- 前記培地送液路が二酸化炭素透過性である、請求項20に記載の幹細胞製造システム。
- 前記培地送液路内の液体を流すためのポンプを更に備える、請求項20又は21に記載の幹細胞製造システム。
- 前記ポンプがダイヤフラムポンプ、チュービングポンプ、又はペリスタポンプ(登録商標)である、請求項22に記載の幹細胞製造システム。
- 前記補給される培地を冷蔵保存する冷蔵保存部を更に備える、請求項20から23のいずれか1項に記載の幹細胞製造システム。
- 前記容器に接続された廃液送液路であって、前記容器内の培地を外部に流出させるための廃液送液路を更に備える、請求項15から24のいずれか1項に記載の幹細胞製造システム。
- 前記因子導入装置から前記初期化培養装置に前記誘導因子導入細胞を送るための導入細胞送液路を更に備える、請求項1に記載の幹細胞製造システム。
- 前記導入細胞送液路が二酸化炭素透過性である、請求項26に記載の幹細胞製造システム。
- 前記導入細胞送液路内の液体を流すためのポンプを更に備える、請求項26又は27に記載の幹細胞製造システム。
- 前記ポンプがダイヤフラムポンプ、チュービングポンプ、又はペリスタポンプ(登録商標)である、請求項28に記載の幹細胞製造システム。
- 前記拡大培養装置が、
前記細胞塊と培地が入れられる半透膜と、
前記半透膜が入れられ、前記半透膜の周囲に培地が入れられる容器と、
を備える、浮遊培養器
を備える、
請求項2に記載の幹細胞製造システム。 - 前記半透膜の分画分子量が0.1KDa以上である、請求項30に記載の幹細胞製造システム。
- 前記半透膜がセルロースエステル、セルロースエステル類、再生セルロース、及びセルロースアセテートから選択される少なくとも一つからなる、請求項30又は31に記載の幹細胞製造システム。
- 前記拡大培養装置が、前記細胞塊に培地を補給する第2の培地補給装置を備え、
前記第2の培地補給装置が、前記容器内の前記半透膜の周囲に前記培地を補給する、請求項30から32のいずれか1項に記載の幹細胞製造システム。 - 前記拡大培養装置が、前記細胞塊に培地を補給する第2の培地補給装置を備え、
前記第2の培地補給装置が、前記半透膜内に前記培地を補給する、請求項30から32のいずれか1項に記載の幹細胞製造システム。 - 前記補給される培地が流れる培地送液路を更に備える、請求項33に記載の幹細胞製造システム。
- 前記培地送液路が二酸化炭素透過性である、請求項35に記載の幹細胞製造システム。
- 前記培地送液路内の液体を流すためのポンプを更に備える、請求項35又は36に記載の幹細胞製造システム。
- 前記ポンプがダイヤフラムポンプ、チュービングポンプ、又はペリスタポンプ(登録商標)である、請求項37に記載の幹細胞製造システム。
- 前記補給される培地を冷蔵保存する冷蔵保存部を更に備える、請求項35から38のいずれか1項に記載の幹細胞製造システム。
- 前記容器に接続された廃液送液路であって、前記容器内の培地を外部に流出させるための廃液送液路を更に備える、請求項30から39のいずれか1項に記載の幹細胞製造システム。
- 前記初期化培養装置から前記拡大培養装置に前記誘導因子導入細胞を送るための導入細胞送液路を更に備える、請求項2に記載の幹細胞製造システム。
- 前記初期化培養装置の前記誘導因子導入細胞と培地が入れられる浮遊培養器の半透膜内と、前記拡大培養装置の前記細胞塊と培地が入れられる浮遊培養器の半透膜内と、を接続する導入細胞送液路を更に備える、請求項2に記載の幹細胞製造システム。
- 前記導入細胞送液路が二酸化炭素透過性である、請求項41又は42に記載の幹細胞製造システム。
- 前記導入細胞送液路内の液体を流すためのポンプを更に備える、請求項41から43のいずれか1項に記載の幹細胞製造システム。
- 前記ポンプがダイヤフラムポンプ、チュービングポンプ、又はペリスタポンプ(登録商標)である、請求項44に記載の幹細胞製造システム。
- 前記初期化培養装置及び前記拡大培養装置の少なくとも一方が、内部に培地が入れられる二酸化炭素透過性バッグを備える、請求項2に記載の幹細胞製造システム。
- 前記細胞塊作製装置が、
前記初期化培養装置で樹立された幹細胞からなる細胞塊を分割する第1の分割機構と、
前記拡大培養装置で拡大培養された幹細胞からなる細胞塊を分割する第2の分割機構と、
を更に備える、請求項2に記載の幹細胞製造システム。 - 前記第1の分割機構が、前記初期化培養装置から前記拡大培養装置に前記誘導因子導入細胞を送るための導入細胞送液路に設けられている、請求項47に記載の幹細胞製造システム。
- 前記第1及び第2の分割機構の少なくとも一方が、前記細胞塊をシングルセルに分割する、請求項47又は48に記載の幹細胞製造システム。
- 前記第1及び第2の分割機構の少なくとも一方が、内部に貫通孔を有する分割器を備え、前記貫通孔が、大孔径部と、前記大孔径部と連通し、前記大孔径部より孔径が小さい小孔径部と、を交互に有し、前記細胞塊を含む培地が、前記貫通孔を流れる、請求項47又は48に記載の幹細胞製造システム。
- 前記大孔径部の中心軸と、前記小孔径部の中心軸と、がオフセットしている、請求項50に記載の幹細胞製造システム。
- 前記第1及び第2の分割機構の少なくとも一方が、それぞれ、内部に貫通孔が設けられた連結ブロックを備え、
当該連結ブロックの第1の端部に凹部が、当該連結ブロックの第2の端部に凸部が設けられており、
当該連結ブロックが複数ある場合に、前記凸部が隣接する連結ブロックの凹部と勘合し、
前記貫通孔が、前記凹部と連通する第1の大孔径部と、前記第1の大孔径部と連通し、前記第1の大孔径部より孔径が小さい小孔径部と、前記小孔径部と連通し、前記小孔径部より孔径が大きく、前記凸部の先端に開口を有する第2の大孔径部と、を有し、
前記細胞塊を含む培地が、前記貫通孔を流れる、
請求項47に記載の幹細胞製造システム。 - 前記連結ブロックが複数あり、当該複数の連結ブロックを連結した場合に、第2の大孔径部が、隣接する連結ブロックの第1の大孔径部と平滑に連通する、請求項52に記載の幹細胞製造システム。
- 前記第1及び第2の大孔径部の中心軸と、前記小孔径部の中心軸と、がオフセットしている、請求項52又は53に記載の幹細胞製造システム。
- 前記第1及び第2の分割機構が、それぞれ、内部に貫通孔が設けられた先端ブロックを更に備え、
当該先端ブロックの第1の端部に凹部が、当該先端ブロックの第2の端部にノズルが設けられており、
当該先端ブロックの凹部が、前記連結ブロックの凸部と勘合し、
前記貫通孔が、前記凹部と連通する大孔径部と、前記大孔径部と連通し、前記大孔径部より孔径が小さく、前記ノズルの先端に開口を有する小孔径部と、を有する、
請求項52から54のいずれか1項に記載の幹細胞製造システム。 - 前記連結ブロックと前記先端ブロックとを連結した際、前記連結ブロックの第2の大孔径部と、前記先端ブロックの大孔径部と、が、平滑に連通する、請求項55に記載の幹細胞製造システム。
- 前記第1及び第2の分割機構が、それぞれ、内部に貫通孔が設けられた末端ブロックを更に備え、
当該末端ブロックの第1の端部に凹部が、前記末端ブロックの第2の端部に凸部が設けられており、
当該末端ブロックの凸部が、前記連結ブロックの凹部と勘合する、
請求項52から56のいずれか1項に記載の幹細胞製造システム。 - 前記第1及び第2の分割機構が、それぞれ、前記末端ブロックの凹部に挿入される挿入ノズルと、
前記挿入ノズルに連通する、前記細胞塊を含む培地を吸引排出する吸引排出器と、
を更に備える、請求項57に記載の幹細胞製造システム。 - 前記細胞塊をパッケージするパッケージ装置を更に備える、請求項1に記載の幹細胞製造システム。
- 前記細胞塊作製装置が、前記細胞塊を前記パッケージ装置に送る細胞塊搬送機構を更に備える、請求項59に記載の幹細胞製造システム。
- 前記パッケージ装置が前記細胞塊を凍結する、請求項59又は60に記載の幹細胞製造システム。
- 前記パッケージ装置が、ペルチェ素子又は液体窒素を用いて、あるいは気化圧縮又は気化吸収により前記細胞塊を凍結する、請求項59又は60に記載の幹細胞製造システム。
- 筒状部材と、
前記筒状部材の内部に配置された液体透過フィルターと、
を備える溶液置換器であって、
前記筒状部材に、
前記液体透過フィルター上に、前記細胞塊を含む溶液を導入するための細胞塊導入孔と、
前記液体透過フィルター上に、置換溶液を導入するための置換溶液導入孔と、
前記液体透過フィルター上に、前記細胞塊を含む置換溶液を流出するための細胞塊流出孔と、
前記液体透過フィルターを透過した溶液が流出する廃液流出孔と、
が設けられている溶液置換器を更に備える、請求項2又は30に記載の幹細胞製造システム。 - 前記廃液流出孔に接続された廃液送液路を更に備え、
前記細胞塊を含む溶液の溶液を廃棄する際に前記廃液送液路における溶液の流動が許容され、
前記置換溶液中に前記細胞塊を分散させる際に前記廃液送液路における溶液の流動が許容されない、
請求項63に記載の幹細胞製造システム。 - 前記置換溶液が培地、凍結保存液、又は細胞塊分割酵素溶液である、請求項63又は64に記載の幹細胞製造システム。
- 前記拡大培養装置から前記溶液置換器に前記細胞塊を送るための導入細胞送液路を更に備える、請求項63から65のいずれか1項に記載の幹細胞製造システム。
- 前記拡大培養装置の浮遊培養器の前記細胞塊と培地が入れられる半透膜内と、前記溶液置換器の前記細胞塊導入孔と、を接続する導入細胞送液路を更に備える、請求項63から65のいずれか1項に記載の幹細胞製造システム。
- 前記導入細胞送液路が二酸化炭素透過性である、請求項66又は67に記載の幹細胞製造システム。
- 前記導入細胞送液路内の液体を流すためのポンプを更に備える、請求項66から68のいずれか1項に記載の幹細胞製造システム。
- 前記ポンプがダイヤフラムポンプ、チュービングポンプ、又はペリスタポンプ(登録商標)である、請求項69に記載の幹細胞製造システム。
- 血液から細胞を分離する分離装置を更に備え、
前記分離装置で分離された細胞を含む溶液が前記導入前細胞送液路を通過する、
請求項1に記載の幹細胞製造システム。 - 前記分離装置が、磁気細胞分離方法又は赤血球凝固剤を用いる方法によって前記血液から単核球を分離する、請求項71に記載の幹細胞製造システム。
- 前記分離装置が、前記単核球を精製する単核球精製フィルターを更に備える、請求項72に記載の幹細胞製造システム。
- 前記導入前細胞送液路内の液体を流すためのポンプを更に備える、請求項71から73のいずれか1項に記載の幹細胞製造システム。
- 前記ポンプがダイヤフラムポンプ、チュービングポンプ、又はペリスタポンプ(登録商標)である、請求項74に記載の幹細胞製造システム。
- 前記因子導入装置と、前記初期化培養装置の浮遊培養器と、前記拡大培養装置の浮遊培養器と、の少なくともいずれかを格納するケースを更に備える、請求項2に記載の幹細胞製造システム。
- 前記初期化培養装置の浮遊培養器と、前記拡大培養装置の浮遊培養器と、前記ケースと、の少なくとも一つが使い捨て可能である、請求項76に記載の幹細胞製造システム。
- 血液から細胞を分離する分離装置を更に備え、
前記分離装置と、前記因子導入装置と、前記初期化培養装置の浮遊培養器と、前記拡大培養装置の浮遊培養器と、前記細胞塊を含む溶液を置換溶液に置換する溶液置換器と、の少なくともいずれかを格納するケースを更に備える、請求項2に記載の幹細胞製造システム。 - 前記分離装置と、前記因子導入装置と、前記初期化培養装置の浮遊培養器と、前記拡大培養装置の浮遊培養器と、前記溶液置換器と、前記ケースと、の少なくとも一つが使い捨て可能である、請求項78に記載の幹細胞製造システム。
- 複数のケースを更に備え、
前記複数のケースのそれぞれに、前記因子導入装置と、前記初期化培養装置の浮遊培養器と、前記拡大培養装置の浮遊培養器と、の少なくともいずれかが格納される、請求項2に記載の幹細胞製造システム。 - 前記初期化培養装置の浮遊培養器と、前記拡大培養装置の浮遊培養器と、前記複数のケースと、の少なくとも一つが使い捨て可能である、請求項80に記載の幹細胞製造システム。
- 複数のケースを更に備え、
前記複数のケースのそれぞれに、血液から細胞を分離する分離装置と、前記因子導入装置と、前記初期化培養装置の浮遊培養器と、前記拡大培養装置の浮遊培養器と、前記細胞塊を含む溶液を置換溶液に置換する溶液置換器と、の少なくともいずれかが格納される、請求項2に記載の幹細胞製造システム。 - 前記分離装置と、前記因子導入装置と、前記初期化培養装置の浮遊培養器と、前記拡大培養装置の浮遊培養器と、前記溶液置換器と、前記複数のケースと、の少なくとも一つが使い捨て可能である、請求項82に記載の幹細胞製造システム。
- 前記ケース内の送液路と、前記ケース外のポンプと、が接続される、請求項76から83のいずれか1項に記載の幹細胞製造システム。
- 前記ケース内の前記因子導入装置と、前記ケース外の前記多能性誘導因子を保存する因子保存部と、が接続される、請求項76から84のいずれか1項に記載の幹細胞製造システム。
- 前記ケース内の前記初期化培養装置の浮遊培養器及び前記拡大培養装置の浮遊培養器と、前記ケース外の培地を保存する培地保存部と、が接続される、請求項76から85のいずれか1項に記載の幹細胞製造システム。
- 前記ケース内の前記初期化培養装置の浮遊培養器及び前記拡大培養装置の浮遊培養器と、前記ケース外の廃液を保管する廃液保管部と、が接続される、請求項76から86のいずれか1項に記載の幹細胞製造システム。
- 前記ケース内の前記分離装置と、前記ケース外の血液を保存する血液保存部と、が接続される、請求項78又は82に記載の幹細胞製造システム。
- 前記ケース内の前記分離装置と、前記ケース外の血液分離剤を保存する分離剤保存部と、が接続される、請求項78、82、及び88のいずれか1項に記載の幹細胞製造システム。
- 前記ケース内の前記溶液置換器と、前記ケース外の凍結保存液を保存する凍結保存液保存部と、が接続される、請求項78又は79に記載の幹細胞製造システム。
- 前記初期化培養装置で培養される細胞を撮影する初期化培養撮影装置を更に備える、請求項1に記載の幹細胞製造システム。
- 前記拡大培養装置で培養される細胞を撮影する拡大培養撮影装置を更に備える、請求項2に記載の幹細胞製造システム。
- 前記初期化培養撮影装置は、テレセントリックレンズを介して前記細胞を撮影する、請求項91に記載の幹細胞製造システム。
- 前記拡大培養撮影装置は、テレセントリックレンズを介して前記細胞を撮影する、請求項92に記載の幹細胞製造システム。
- 前記初期化培養撮影装置で得られた画像にハイパスフィルタを適用する画像処理部を更に備える、請求項91又は93に記載の幹細胞製造システム。
- 前記拡大培養撮影装置で得られた画像にハイパスフィルタを適用する画像処理部を更に備える、請求項92又は94に記載の幹細胞製造システム。
- 前記画像処理部が、前記ハイパスフィルタを適用した画像に分水嶺アルゴリズムを適用して、前記画像中の細胞塊を抽出する、請求項95又は96に記載の幹細胞製造システム。
- 前記画像処理部が、前記画像に分水嶺アルゴリズムを適用する前に、前記画像にDistance Transform法を適用する、請求項97に記載の幹細胞製造システム。
- 前記画像処理部が、前記抽出した細胞塊の大きさを算出する、請求項97又は98に記載の幹細胞製造システム。
- 前記初期化培養撮影装置で撮影された画像から算出された細胞塊の大きさが閾値以上である場合、前記初期化培養装置で樹立された幹細胞からなる細胞塊が拡大培養装置に移行される、請求項91又は93に記載の幹細胞製造システム。
- 前記拡大培養撮影装置で撮影された画像から算出された細胞塊の大きさが閾値以上である場合、前記拡大培養装置において、前記細胞塊が継代される、請求項92又は94に記載の幹細胞製造システム。
- 前記初期化培養撮影装置で撮影された画像から算出された細胞塊の大きさに応じて、前記初期化培養装置において培地の供給速度が変化する、請求項91又は93に記載の幹細胞製造システム。
- 前記拡大培養撮影装置で撮影された画像から算出された細胞塊の大きさに応じて、前記拡大培養装置において培地の供給速度が変化する、請求項92又は94に記載の幹細胞製造システム。
- 前記画像処理部が、前記抽出した細胞塊の数を算出する、請求項97又は98に記載の幹細胞製造システム。
- 前記初期化培養撮影装置で撮影された画像から算出された細胞塊の数に応じて、前記初期化培養装置において培地の供給速度が変化する、請求項91又は93に記載の幹細胞製造システム。
- 前記拡大培養撮影装置で撮影された画像から算出された細胞塊の数に応じて、前記拡大培養装置において培地の供給速度が変化する、請求項92又は94に記載の幹細胞製造システム。
- 培地の濁度と、培地中の細胞塊の密度と、の関係を記憶する関係記憶装置を更に備え、
前記初期化培養撮影装置で得られた画像に基づき、前記細胞が培養されている培地の濁度の値を算出し、前記算出された濁度の値と、前記関係と、に基づき、撮影された細胞塊の密度の値を算出する画像処理部を更に備える、請求項91又は93に記載の幹細胞製造システム。 - 培地の濁度と、培地中の細胞塊の密度と、の関係を記憶する関係記憶装置を更に備え、
前記拡大培養撮影装置で得られた画像に基づき、前記細胞が培養されている培地の濁度の値を算出し、前記算出された濁度の値と、前記関係と、に基づき、撮影された細胞塊の密度の値を算出する画像処理部を更に備える、請求項92又は94に記載の幹細胞製造システム。 - 前記初期化培養撮影装置で撮影された画像から算出された細胞塊の密度が閾値以上である場合、前記初期化培養装置で樹立された幹細胞からなる細胞塊が拡大培養装置に移行される、請求項107に記載の幹細胞製造システム。
- 前記拡大培養撮影装置で撮影された画像から算出された細胞塊の密度が閾値以上である場合、前記拡大培養撮影装置において、前記細胞塊が継代される、請求項108に記載の幹細胞製造システム。
- 前記初期化培養撮影装置で撮影された画像から算出された細胞塊の密度に応じて、前記初期化培養装置において培地の供給速度が変化する、請求項91又は93に記載の幹細胞製造システム。
- 前記拡大培養撮影装置で撮影された画像から算出された細胞塊の密度に応じて、前記拡大培養装置において培地の供給速度が変化する、請求項92又は94に記載の幹細胞製造システム。
- 培地の色と、培地の水素イオン指数と、の関係を記憶する関係記憶装置を更に備え、
前記初期化培養撮影装置で得られた画像における培地の色の値を算出し、前記算出された色の値と、前記関係と、に基づき、撮影された培地の水素イオン指数の値を算出する画像処理部を更に備える、請求項91又は93に記載の幹細胞製造システム。 - 培地の色と、培地の水素イオン指数と、の関係を記憶する関係記憶装置を更に備え、
前記拡大培養撮影装置で得られた画像における培地の色の値を算出し、前記算出された色の値と、前記関係と、に基づき、撮影された培地の水素イオン指数の値を算出する画像処理部を更に備える、請求項92又は94に記載の幹細胞製造システム。 - 前記初期化培養撮影装置で撮影された画像から算出された水素イオン指数が所定の範囲外である場合、前記初期化培養装置において培地が交換される、請求項113に記載の幹細胞製造システム。
- 前記拡大培養撮影装置で撮影された画像から算出された水素イオン指数が所定の範囲外である場合、前記拡大培養装置において培地が交換される、請求項114に記載の幹細胞製造システム。
- 前記培地の色が、前記培地の色相である、請求項113から116のいずれか1項に記載の幹細胞製造システム。
- 前記初期化培養装置で測定された水素イオン指数が所定の範囲外である場合、前記初期化培養装置において培地が交換される、請求項1に記載の幹細胞製造システム。
- 前記拡大培養装置で測定された水素イオン指数が所定の範囲外である場合、前記拡大培養装置において培地が交換される、請求項2に記載の幹細胞製造システム。
- 前記導入前細胞送液路の内壁が、細胞非接着性である、請求項1から119のいずれか1項に記載の幹細胞製造システム。
- 前記導入前細胞送液路と、前記多能性誘導因子を送液する誘導因子送液機構と、が、基板上に設けられている、請求項1から120のいずれか1項に記載の幹細胞製造システム。
- 前記導入前細胞送液路、前記因子導入装置、及び前記細胞塊作製装置を格納する筐体を更に備え、
前記筐体内の気体が清浄にされる、請求項1から121のいずれか1項に記載の幹細胞製造システム。 - 前記導入前細胞送液路、前記因子導入装置、及び前記細胞塊作製装置を格納する筐体を更に備え、
前記筐体内の気体の温度が管理される、請求項1から121のいずれか1項に記載の幹細胞製造システム。 - 前記初期化培養装置及び前記拡大培養装置における培地の温度が管理される、請求項2に記載の幹細胞製造システム。
- 前記培地の温度が所定の範囲より低い場合は、培地の温度が上昇され、前記培地の温度が所定の範囲より高い場合は、前記培地の温度が低下される、請求項124に記載の幹細胞製造システム。
- 前記導入前細胞送液路、前記因子導入装置、及び前記細胞塊作製装置を格納する筐体を更に備え、
前記筐体内の気体の二酸化炭素濃度が管理される、請求項1から121のいずれか1項に記載の幹細胞製造システム。 - 前記導入前細胞送液路、前記因子導入装置、及び前記細胞塊作製装置を格納する筐体を更に備え、
前記筐体内が乾熱滅菌又はガス滅菌される、請求項1から121のいずれか1項に記載の幹細胞製造システム。 - 前記多能性誘導因子を送液する誘導因子送液機構、前記因子導入装置、及び前記細胞塊作製装置が、サーバーによって作業手順に基づいて制御され、前記サーバーが、前記誘導因子送液機構、前記因子導入装置、及び前記細胞塊作製装置が前記作業手順に基づいて稼働しているか否か監視し、稼働記録を作成する、請求項1から127のいずれか1項に記載の幹細胞製造システム。
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