CN111666895B - 基于深度学习的神经干细胞分化方向预测系统及方法 - Google Patents

基于深度学习的神经干细胞分化方向预测系统及方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及基于深度学习的神经干细胞分化方向预测系统及方法。本发明结合流式细胞技术对于细胞的高通量处理能力，创造性地利用实验手段，收集全景流式细胞仪采集的神经干细胞分化培养的细胞图像，建立起神经干细胞三系分化的细胞训练数据集，再利用卷积神经网络进行模型训练优化，建立了一套精准高效、操作简易、省时低消耗的预测体系，能够克服现有实验室方法评判神经干细胞分化的各种技术的限制，方便快捷、高效精准的预测神经干细胞的分化方向。

Description

基于深度学习的神经干细胞分化方向预测系统及方法
技术领域
本发明涉及生物医学和人工智能技术领域，具体地说，涉及基于深度学习的神经干细胞分化方向预测系统及方法。
背景技术
神经干细胞(Neural stem cells,NSCs)是一类存在于中枢神经系统中的干细胞，具有以下特征：1)能形成神经组织；2)具有自我繁殖和自我更新能力； 3)具有分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的潜能。近年来，神经干细胞在中枢神经系统疾病的基础生物学探究和基于细胞的治疗方面都具有巨大的潜力。目前，神经干细胞的治疗前景主要受限于不能精准控制培养过程中的干细胞行为，如何精准调控神经干细胞的定向分化成为一个至关重要的研究热点。而在常规的实验室基础研究中，判断干预后神经干细胞的分化方向往往需要复杂的实验验证过程，要了解干细胞分化的结果需要花费1个月甚至更长的时间，而在诱导NSCs因子的筛选应用中，需要预先知道在测试因子作用下的NSCs将会分化成哪种类型的细胞。
常规实验手段包括免疫荧光染色，流式细胞染色等手段，效率低，耗时长，耗费高。创建一种集快速、精准、高效、简易为一体的预测判断神经干细胞分化方向的方法，可以有效提高相关科学研究的进度，为NSCs的治疗应用前景创造有力的支持。有一些相关研究也一直在致力于缩短判断干细胞分化方向的时间，据Nature Methods杂志(doi:10.1038/nmeth.1487)报道，密歇根大学生物工程系与机械工程系和我国台湾成功大学医学院骨关节研究中心等处的研究人员开发了一种新型培养基，将成体干细胞在其中培养24小时，就能预测其分化方向，这种新型培养基是一种主要由聚二甲基硅氧烷弹性聚合物制成的硬度可调整的基质支架。干细胞在分化过程中的牵引力会发生改变，因此研究者认为，支架牵引力的变化能作为细胞分化的早期预测因素，可以根据底物的柔软度观察细胞分化，并使用荧光显微技术检测支架的弯曲度以确定牵引力的大小。此方法有效缩短了判断干细胞分化的时间，但受制于实验设备、人工操作，其精准性仍然具有很大的局限性，且荧光显微镜技术、染色技术，包括细胞基质的合成都存在着耗时耗费的缺陷。
近年来，伴随着计算机技术的迅速发展，其在生物医学研究中也开始受到广泛关注。例如专利文献CN107577924A，公开日2018.01.12，公开了一种基于深度学习的lncRNA亚细胞位置预测算法，包括以下步骤：S1、组建lncRNA 序列亚细胞位置预测训练基准数据集；S2、从lncRNA序列中提取原始的k-mer 频率特征；S3、采用上采样算法对训练数据进行预处理；S4、采用三层堆叠的栈式自编码器对提取的频率信息进行特征提取，将得到的频率特征和利用模型抽取的特征分别接入随机森林分类器和支持向量机模型训练；S5、将四个分类器的输出概率经过基于神经网络的整合算法进行融合训练输出预测结果。又如专利文献CN110334565A，公开日2019.10.15，公开了一种显微镜病理照片的宫颈癌病变细胞分类系统，包括：检测网络模型和分类网络模型，所述检测网络模型利用不完全分类的细胞标注数据进行训练，训练完成后用于对显微镜照片中的细胞进行检测；所述分类网络模型根据不完全的细胞分类标注数据进行训练，训练完成后用于对检测到的细胞进行分类，并对细胞的具体类别进行预测。
近年来已经有一些将机器学习应用于干细胞分化的研究，据Nature Methods杂志(doi:10.1038/nmeth.4182)报道分化会改变干细胞和祖细胞的分子特性，导致形状和运动特性的改变，由此利用光斑显微镜和细胞运动的图像块，建立了一个深层神经网络预测在分化主要造血祖细胞时的谱系选择。但此研究主要集中在造血干细胞的谱系选择，基于造血干细胞的变化图像进行预测，无法普遍性地应用到神经干细胞上，且此项研究基于显微成像技术，在数据量方面有一定的缺陷，无法达到高通量数据训练达到的更高精度和效率的判断体系。
综合上述，现有的神经干细胞分化方向的判断和预测系统不能够满足日益增长的科研需求，因此，建立一种更加简便、高效、精准、低成本的高通量预测体系十分关键。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种基于深度学习的神经干细胞分化方向预测方法和系统。
第一方面，本发明提供了一种基于深度学习的神经干细胞分化方向预测方法，包括以下步骤：
S100，利用全景流式细胞仪收集神经干细胞分化培养的细胞图像，包括分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞三个方向的细胞图像；
S200，将全景流式细胞仪收集的神经干细胞分化培养的细胞图像，输入卷积神经网络模型，由卷积神经网络模型自动提取有效的特征，训练得到神经干细胞分化方向预测模型；
S300，将待分析分化方向的神经干细胞，利用全景流式细胞仪收集其细胞图像并输入所述神经干细胞分化方向预测模型，得到预测结果。
作为一个优选例，所述卷积神经网络模型表达式为：
模型子网络模块1(m1)的表达式为：
z1，1＝Conv1，1(x)；
a1，1＝Relu(z1，1)；
z1，2＝Conv1，2(a1，1)；
a1，2＝Relu(z1，2)；
u＝a1，2；
模型子网络模块2(m2)的表达式为：
z2，1；s＝Conv2，1；sx；
z2，1＝DSConv2，1(x)；
a2，1＝Relu(z2，1)；
z2，2＝DSConv2，2(a2，1)；
p2，1＝Pool(z2，2)；
u＝p2，1+z2，1；s；
模型子网络模块3(m3)的表达式为：
z3，1；s＝Conv3，1；sx；
z3，1＝DSConv3，1(x)；
a3，1＝Relu(z3，1)；
z3，2＝DSConv3，2(a3，1)；
p3，1＝Pool(z3，2)；
u＝p3，1+z3，1；s；
模型子网络模块4(m4)的表达式为：
a4，1＝Relu(x)；
z4，1＝DSConv4，1(a4，1)；
a4，2＝Relu(z4，1)；
z4，2＝DSConv4，2(a4，2)；
a4，3＝Relu(z4，2)；
z4，3＝DSConv4，3(a4，3)；
u＝z4，3+x；
模型子网络模块5(m5)的表达式为：
z5，1；s＝Conv5，1；sx；
a5，1＝Relu(x)；
z5，1＝DSConv5，1(a5，1)；
a5，2＝Relu(z5，1)；
z5，2＝DSConv5，2(a5，1)；
p5，1＝Pool(z5，2)；
u＝p5，1+z5，1；s；
模型子网络模块6(m6)的表达式为：
z6，1＝Conv6，1(x)；
a6，1＝Relu(z6，1)；
z6，2＝Conv6，2(a6，1)；
a6，2＝Relu(z6，2)；
u＝a62；
模型整体表达式为：
u1＝m1(x)；
u2＝m2(u1)；
u3＝m3(u2)；
u4，1＝m4，1(u3)；
u4，2＝m4，2(u4，1)；
u4，3＝m4，3(u4，2)；
u4＝m4，3(u4，3)；
u5＝m5(u4)；
u6＝m6(u5)；
p＝GPool(u6)；
zw＝Fc(p)；
Figure SMS_1
以上符号的含义为：
Figure SMS_2
作为另一优选例，步骤S100中，神经干细胞分化培养的培养基配方和采集细胞图像的时间点如下：
Figure SMS_3
Figure SMS_4
Figure SMS_5
作为另一优选例，步骤S100中，训练集中的分化为星形胶质方向、神经元细胞方向、少突胶质细胞方向和NT3处理组的细胞图像的比例为 (1.9～2.1):(1.25～1.45):1:(1～1.1)。
作为另一优选例，所述神经干细胞分化方向预测模型包括图片预处理模块和神经网络模块；所述图片预处理模块用于接收全景流式细胞仪收集的神经干细胞分化培养的细胞图像，预处理得到标准化的图片数据；所述神经网络模块用于接收标准化的图片数据，得到最终的神经干细胞分化方向的预测结果。
更优选地，所述图片预处理模块包括通道合并模块和图片标准化模块；所述通道合并模块用于输入具有相同的高度H和宽度W的单颜色通道细胞图像，将单通道图片沿通道合并为多通道“图片”表示，合并后的图片张量表示为[C, H,W]，其中C表示输入的颜色通道数量；所述图片标准化模块用于承接通道合并模块，输入数据为合并后的多通道图片张量，符号表示为[C,H,W]，将输入数据标准化为[C,45,30]的张量表示。
更优选地，所述图片标准化模块使用双立方插值算法将[C,H,W]的图像张量转化为[C,45,30]，将经过插值操作的图像张量作正则化操作。
作为另一优选例，所述神经干细胞分化方向的预测结果还包括神经干细胞的分化比例。
第二方面，本发明提供了一种基于深度学习的神经干细胞分化方向预测系统，包括：
全景流式细胞仪，用于收集神经干细胞分化培养的细胞图像；
神经干细胞分化方向预测模型，用于接收全景流式细胞仪收集的待预测分化方向的神经干细胞分化培养的细胞图像，得到预测结果；所述神经干细胞分化方向预测模型是按照以下方法构建的：
S100，利用全景流式细胞仪收集神经干细胞分化培养的细胞图像，包括分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞三个方向的细胞图像；
S200，将全景流式细胞仪收集的神经干细胞分化培养的细胞图像，输入卷积神经网络模型，由卷积神经网络模型自动提取有效的特征，训练得到神经干细胞分化方向预测模型；
所述卷积神经网络模型表达式为：
模型子网络模块1(m1)的表达式为：
z1，1＝Conv1，1(x)；
a1，1＝Relu(z1，1)；
z1，2＝Conv1，2(a1，1)；
a1，2＝Relu(z1，2)；
u＝a1，2；
模型子网络模块2(m2)的表达式为：
z2，1；s＝Conv2，1；sx；
z2，1＝DSConv2，1(x)；
a2，1＝Relu(z2，1)；
z2，2＝DSConv2，2(a2，1)；
p2，1＝Pool(z2，2)；
u＝p2，1+z2，1；s；
模型子网络模块3(m3)的表达式为：
z3，1；s＝Conv3，1；sx；
z3，1＝DSConv3，1(x)；
a3，1＝Relu(z3，1)；
z3，2＝DSConv3，2(a3，1)；
p3，1＝Pool(z3，2)；
u＝p3，1+z3，1；s；
模型子网络模块4(m4)的表达式为：
a4，1＝Relu(x)；
z4，1＝DSConv4，1(a4，1)；
a4，2＝Relu(z4，1)；
z4，2＝DSConv4，2(a4，2)；
a4，3＝Relu(z4，2)；
z4，3＝DSConv4，3(a4，3)；
u＝z4，3+x；
模型子网络模块5(m5)的表达式为：
z5，1；s＝Conv5，1；sx；
a5，1＝Relu(x)；
z5，1＝DSConv5，1(a5，1)；
a5，2＝Relu(z5，1)；
z5，2＝DSConv5，2(a5，1)；
p5，1＝Pool(z5，2)；
u＝p5，1+z5，1；s；
模型子网络模块6(m6)的表达式为：
z6，1＝Conv6，1(x)；
a6，1＝Relu(z6，1)；
z6，2＝Conv6，2(a6，1)；
a6，2＝Relu(z6，2)；
u＝a62；
模型整体表达式为：
u1＝m1(x)；
u2＝m2(u1)；
u3＝m3(u2)；
u4，1＝m4，1(u3)；
u4，2＝m4，2(u4，1)；
u4，3＝m4，3(u4，2)；
u4＝m4，3(u4，3)；
u5＝m5(u4)；
u6＝m6(u5)；
p＝GPool(u6)；
zw＝Fc(p)；
Figure SMS_6
以上符号的含义为：
Figure SMS_7
Figure SMS_8
作为一个优选例，所述神经干细胞分化方向预测模型包括图片预处理模块和神经网络模块；所述图片预处理模块用于接收全景流式细胞仪收集的神经干细胞分化培养的细胞图像，预处理得到标准化的图片数据；所述图片预处理模块包括通道合并模块和图片标准化模块；所述通道合并模块用于输入具有相同的高度H和宽度W的单颜色通道细胞图像，将单通道图片沿通道合并为多通道“图片”表示，合并后的图片张量表示为[C,H,W]，其中C表示输入的颜色通道数量；所述图片标准化模块用于承接通道合并模块，输入数据为合并后的多通道图片张量，符号表示为[C,H,W]，将输入数据标准化为[C,45,30]的张量表示；所述神经网络模块用于接收标准化的图片数据，得到最终的神经干细胞分化方向的预测结果。
本发明优点在于：
1、本发明将深度学习方法应用到神经干细胞分化方向的预测上，建立了基于深度学习的神经干细胞(NSCs)分化方向预测系统及方法。现有的NSCs 分化方向的判断手段都是基于常规实验手段，受到多种设备条件和人为操作方面的干扰，同时其鉴定的速度和准确度也受制于分子标记在分化过程中的表达程度。本发明创新性地构建了从实验所得的数据集，合理设计训练数据集，构建起从NSCs有效分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的细胞图片数据集。结合深度学习方法提取分化早期的细胞形态学变化，建立起对于NSCs 分化的预测体系，前瞻性地判断不同方式处理后NSCs分化方向。
2、除了混合测试集外，本发明还在独立测试数据中引入不同神经因子/小分子/纳米材料体系等处理后的NSCs向神经元方向分化，这些诱导物分别作用于不同的受体和信号通路，结果表明本发明的系统可以利用无荧光染色的流式单细胞图像在测试因子/小分子/纳米材料短时间处理细胞后精准判断出该细胞的未来分化方向，其中，神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞方向最短分别需耗时1天、12小时和1天，预测得到分化比例分别为0.827、0.959和0.806，在5天、2天和3天分别为0.830、0.975和0.920，此预测的细胞分化比例与免疫荧光染色实验获得的因子/小分子/纳米材料处理后的神经干细胞的在相应分化方向的比例高度一致。从而证实了本发明模型的普适性、精准性和抗干扰性。
3、本发明所用数据为未经荧光染色标记的全景流式细胞仪所收集的细胞图像，设备要求基础，人为操作简单易行，构建该系统的成本和测试成本很低，且处理时间较短，不受限于已知的分子标记手段，在细胞显示出分子标记可识别的变化之前，在短至1天的处理时间点精确预测出神经干细胞的分化方向，能在保证精准预测的基础上有效缩短判断时间。从而可以大幅度简化和加快神经干细胞分化相关新型诱导方式的鉴定，在干细胞治疗神经中枢系统疾病的发展方面有很大的应用价值。
4、本发明在神经网络构建方面采用了多层深度可分卷积层，并加入残差捷径，使得模型的训练更加迅速且稳健，能够有效提高模型的泛化能力。
5、本发明在数据预处理方面使用双立方插值算法将收集得到的细胞图像统一为45x30的大小，简便快捷。
附图说明
附图1：本发明神经干细胞分化方向预测模型训练测试流程示意图。
附图2：本发明基于深度学习的神经干细胞分化方向预测方法的流程示意图。
附图3：本发明基于深度学习的神经干细胞分化方向预测系统的结构框图。
具体实施方式
为使得本发明的发明目的、特征、优点能够更加的明显和易懂，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而非全部实施例。实施例1本发明基于深度学习的神经干细胞分化方向预测模型
以下为模型构建过程，包括两个主要部分，分别是训练数据的构建和神经网络模块的建立。
一、数据的构建过程
训练数据来自于神经干细胞三系分化体系构建：
1.将第三代到第五代状态良好的神经干细胞用无因子培养基 (DMEM/F12+1*N2+1*B27+1％双抗)制备成单细胞悬液，以5万/cm2的密度接种于PLO包被过的孔板中，置于37℃，5％CO2恒温培养箱培养过夜使细胞贴壁。
2.过夜后将无因子培养液替换为分化培养基，各组分化培养基配方如下：
Figure SMS_9
3.同时，构建了一个非独立测试组NT3组和一个独立测试组LDH-NT3 (层状双氢氧化物搭载NT3，Layered double hydroxide-NT3)组，方法如下：
Figure SMS_10
Figure SMS_11
4.在设置好的时间点收集细胞，利用全景流式细胞仪收集细胞图像，其中神经干细胞三系分化的和NT3处理组数据中分别取80％作为训练数据 (119,533个细胞图像)，20％作为非独立测试数据(29,895个细胞图像)， LDH-NT3处理组作为不参与模型训练的独立测试组(20,801个细胞图像)。
分化组 细胞图像数目
诱导分化为星形胶质细胞 55466
诱导分化为神经元 37771
诱导分化为少突胶质细胞 27687
NT3诱导分化组 28504
一共149428，其中119533个图像作为训练数据，29895作为非独立测试数据。
二、模型的建立过程
模型主要包括两个主要部分：
(一)图片预处理模块
利用全景流式细胞仪收集处理后的细胞图像，数据预处理方面使用双立方插值算法将收集得到的细胞图像统一为45x30的大小，作为模型的训练数据。
所述图片预处理模块包括两个子模块：
(1)通道合并模块
本模块的输入数据为细胞的单颜色通道图片，每个颜色通道来源于相应的细胞着色通道。这些单颜色通道图片必须具有相同的高度H和宽度W。通道合并模块将这些单通道图片沿通道合并为多通道“图片”表示。若一次输入的颜色通道数量为C，则合并后的图片张量表示为[C,H,W]。
(2)图片标准化模块
本模块承接通道合并模块，即输入数据为合并后的多通道图片张量，符号表示为[C,H,W]。由于不同批次的输入数据有可能具有不同的高度H和宽度 W，本模块的作用就是将输入数据标准化为[C,45,30]的张量表示。具体方法为：
①使用双立方插值算法将[C,H,W]的图像张量转化为[C,45,30]；
②将经过插值操作的图像张量作正则化操作：
x＝x/255.0
其中x为图片张量。
(二)神经网络模块
神经网络模块用于承接图片标准化模块，输入数据为经过标准化的图片张量，具体表示为[C,45,30]，经过神经网络得到最终的预测分类。
本发明基于深度学习的神经干细胞分化方向预测模型的运行流程如下：
①输入细胞图片进入图片预处理模块得到标准化的图片数据；
②标准化的图片数据直接进入神经网络模块，由神经网络根据数据自动提取有效的特征，得到最终的分类判断。
其中，分类判断包括：
标签 描述
0 诱导分化为星形胶质细胞
1 诱导分化为少突胶质细胞
2 诱导分化为神经元
基于以上构建的训练数据，已经训练完成的神经网络结构如下：
类型 卷积核(数量)尺寸/步长(或注释)
模组1 子网络模块1
模组2 子网络模块2
模组3 子网络模块3
模组4 4x子网络模块4
模组5 子网络模块5
模组6 子网络模块6
池化 (-)6x4/1
Softmax 分类输出
子网络模块1
类型 卷积核(数量)尺寸/步长(或注释)
卷积 (32)3x3/1
卷积 (64)3x3/1
子网络模块2
Figure SMS_12
子网络模块3
Figure SMS_13
子网络模块4
Figure SMS_14
子网络模块5
Figure SMS_15
子网络模块6
类型 卷积核(数量)尺寸/步长(或注释)
卷积 (1024)3x3/1
卷积 (2048)3x3/1
接下来将介绍神经网络模型的数学表述，所采取的符号规则为：
Figure SMS_16
模型子网络模块1(m1)的表达式为：
z1，1＝Conv1，1(x)；
a1，1＝Relu(z1，1)；
z1，2＝Conv1，2(a1，1)；
a1，2＝Relu(z1，2)；
u＝a1，2。
模型子网络模块2(m2)的表达式为：
z2，1；s＝Conv2，1；sx；
z2，1＝DSConv2，1(x)；
a2，1＝Relu(z2，1)；
z2，2＝DSConv2，2(a2，1)；
p2，1＝Pool(z2，2)；
u＝p2，1+z2，1；s。
模型子网络模块3(m3)的表达式为：
z3，1；s＝Conv3，1；sx；
z3，1＝DSConv3，1(x)；
a3，1＝Relu(z3，1)；
z3，2＝DSConv3，2(a3，1)；
p3，1＝Pool(z3，2)；
u＝p3，1+z3，1；s。
模型子网络模块4(m4)的表达式为：
a4，1＝Relu(x)
z4，1＝DSConv4，1(a4，1)；
a4，2＝Relu(z4，1)；
z4，2＝DSConv4，2(a4，2)；
a4，3＝Relu(z4，2)；
z4，3＝DSConv4，3(a4，3)；
u＝z4，3+x。
模型子网络模块5(m5)的表达式为：
z5，1；s＝Conv5，1；sx；
a5，1＝Relu(x)；
z5，1＝DSConv5，1(a5，1)；
a5，2＝Relu(z5，1)；
z5，2＝DSConv5，2(a5，1)；
p5，1＝Pool(z5，2)；
u＝p5，1+z5，1；s。
模型子网络模块6(m6)的表达式为：
z6，1＝Conv6，1(x)；
a6，1＝Relu(z6，1)；
z6，2＝Conv6，2(a6，1)；
a6，2＝Relu(z6，2)；
u＝a62。
模型整体表达式为：
u1＝m1(x)；
u2＝m2(u1)；
u3＝m3(u2)；
u4，1＝m4，1(u3)；
u4，2＝m4，2(u4，1)；
u4，3＝m4，3(u4，2)；
u4＝m4，3(u4，3)；
u5＝m5(u4)；
u6＝m6(u5)；
p＝GPool(u6)；
zw＝Fc(p)；
Figure SMS_17
模型训练方法如下：
使用Pytorch框架在2块NVIDIA GTX 1080Ti显卡上训练神经网络。训练优化器为Adam优化器，相应的训练参数：学习率为0.001，beta1为0.9，beta2 为0.999，epsilon为1e-8。
模型训练测试流程示意图如图1所示。
下面是非独立测试集模型测试结果：
Figure SMS_18
Figure SMS_19
下面是非独立测试集免疫荧光染色实验统计结果和模型测试结果的对比：
Figure SMS_20
下面是独立测试集模型测试结果：
Figure SMS_21
下面给出另一个实例来说明本发明模型的性能。
另设计实验，用不同的诱导物诱导神经干细胞分化，包括神经因子(NT4， NGF，CNTF以及BDNF)和激素(MT)来处理细胞，并用全景流式细胞仪得到细胞图像，得到共计38,486个细胞图像，测试该模型的性能。
独立测试集诱导神经干细胞分化的方法如下：
Figure SMS_22
Figure SMS_23
下面是独立测试集免疫荧光染色实验统计结果和模型测试结果的对比：
Figure SMS_24
结果显示我们训练得到的神经网络模型可以精准、快速、便捷地预测未标记的神经干细胞分化方向，并且可以在诱导物仅处理一天即预测出准确分化方向和分化比例，无需做荧光染色等试验操作。在传统依赖于分子标记手段无法识别时候，精准判断后期神经元分化比例，并在多种诱导物作用下都能取得很高的精确度，不受诱导物类型，以及诱导分化的信号通路和分子机制影响，具有优秀的应用前景。
实施例2本发明基于深度学习的神经干细胞分化方向预测方法
请参见图2，本实施例提供一种基于深度学习的神经干细胞分化方向预测方法，包括以下步骤：
S100，利用全景流式细胞仪收集神经干细胞分化培养的细胞图像，包括分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞三个方向的细胞图像；
S200，将全景流式细胞仪收集的神经干细胞分化培养的细胞图像，输入卷积神经网络模型，由卷积神经网络模型自动提取有效的特征，训练得到神经干细胞分化方向预测模型；
S300，将待分析分化方向的神经干细胞，利用全景流式细胞仪收集其细胞图像并输入所述神经干细胞分化方向预测模型，得到预测结果。
所述卷积神经网络模型表达式为：
模型子网络模块1(m1)的表达式为：
z1，1＝Conv1，1(x)；
a1，1＝Relu(z1，1)；
z1，2＝Conv1，2(a1，1)；
a1，2＝Relu(z1，2)；
u＝a1，2；
模型子网络模块2(m2)的表达式为：
z2，1；s＝Conv2，1；sx；
z2，1＝DSConv2，1(x)；
a2，1＝Relu(z2，1)；
z2，2＝DSConv2，2(a2，1)；
p2，1＝Pool(z2，2)；
u＝p2，1+z2，1；s；
模型子网络模块3(m3)的表达式为：
z3，1；s＝Conv3，1；sx；
z3，1＝DSConv3，1(x)；
a3，1＝Relu(z3，1)；
z3，2＝DSConv3，2(a3，1)；
p3，1＝Pool(z3，2)；
u＝P3，1+z3，1；s；
模型子网络模块4(m4)的表达式为：
a4，1＝Relu(x)；
z4，1＝DSConv4，1(a4，1)；
a4，2＝Relu(z4，1)；
z4，2＝DSConv4，2(a4，2)；
a4，3＝Relu(z4，2)；
z4，3＝DSConv4，3(a4，3)；
u＝z4，3+x；
模型子网络模块5(m5)的表达式为：
z5，1；s＝Conv5，1；sx；
a5，1＝Relu(x)；
z5，1＝DSConv5，1(a5，1)；
a5，2＝Relu(z5，1)；
z5，2＝DSConv5，2(a5，1)；
p5，1＝Pool(z5，2)；
u＝p5，1+z5，1；s；
模型子网络模块6(m6)的表达式为：
z6，1＝Conv6，1(x)；
a6，1＝Relu(z6，1)；
z6，2＝Conv6，2(a6，1)；
a6，2＝Relu(z6，2)；
u＝a62；
模型整体表达式为：
u1＝m1(x)；
u2＝m2(u1)；
u3＝m3(u2)；
u4，1＝m4，1(u3)；
u4，2＝m4，2(u4，1)；
u4，3＝m4，3(u4，2)；
u4＝m4，3(u4，3)；
u5＝m5(u4)；
u6＝m6(u5)；
p＝GPool(u6)；
zw＝Fc(p)；
Figure SMS_25
以上符号的含义为：
Figure SMS_26
Figure SMS_27
具体网络结构为：
类型 卷积核(数量)尺寸/步长(或注释)
模组1 子网络模块1
模组2 子网络模块2
模组3 子网络模块3
模组4 4x子网络模块4
模组5 子网络模块5
模组6 子网络模块6
池化 (-)6x4/1
Softmax 分类输出
子网络模块1
类型 卷积核(数量)尺寸/步长(或注释)
卷积 (32)3x3/1
卷积 (64)3x3/1
子网络模块2
Figure SMS_28
子网络模块3
Figure SMS_29
子网络模块4
Figure SMS_30
Figure SMS_31
子网络模块5
Figure SMS_32
子网络模块6
类型 卷积核(数量)尺寸/步长(或注释)
卷积 (1024)3x3/1
卷积 (2048)3x3/1
步骤S100中，神经干细胞分化培养的培养基配方和采集细胞图像的时间点如下：
Figure SMS_33
Figure SMS_34
Figure SMS_35
步骤S100中，训练集中的分化为星形胶质方向、神经元细胞方向、少突胶质细胞方向和NT3处理组的细胞图像的比例为 (1.9～2.1):(1.25～1.45):1:(1～1.1)。
所述神经干细胞分化方向预测模型包括图片预处理模块和神经网络模块；所述图片预处理模块用于接收全景流式细胞仪收集的神经干细胞分化培养的细胞图像，预处理得到标准化的图片数据；所述神经网络模块用于接收标准化的图片数据，得到最终的神经干细胞分化方向的预测结果。
所述图片预处理模块包括通道合并模块和图片标准化模块；所述通道合并模块用于输入具有相同的高度H和宽度W的单颜色通道细胞图像，将单通道图片沿通道合并为多通道“图片”表示，合并后的图片张量表示为[C,H,W]，其中C表示输入的颜色通道数量；所述图片标准化模块用于承接通道合并模块，输入数据为合并后的多通道图片张量，符号表示为[C,H,W]，将输入数据标准化为[C,45,30]的张量表示。
所述图片标准化模块使用双立方插值算法将[C,H,W]的图像张量转化为 [C,45,30]，将经过插值操作的图像张量作正则化操作。
所述神经干细胞分化方向的预测结果还包括神经干细胞的分化比例。
实施例3本发明基于深度学习的神经干细胞分化方向预测系统
请参见图3，本实施例提供一种基于深度学习的神经干细胞分化方向预测系统，包括：
全景流式细胞仪100，用于获取神经干细胞分化培养的细胞图像。全景流式细胞仪是本领域常规实验设备之一，它不仅能够获得大量细胞的群体分析数据，而且还能够实时看到细胞图像，让每一步的分析结果都可以通过图像进行确认。较主流的全景流式细胞仪设备有德国Merck Millipore公司的FlowSight 多维全景流式细胞仪等。
神经干细胞分化方向预测模型200，用于接收全景流式细胞仪收集的待预测分化方向的神经干细胞分化培养的细胞图像，得到预测结果；所述神经干细胞分化方向预测模型是按照以下方法构建的：
S100，利用全景流式细胞仪收集神经干细胞分化培养的细胞图像，包括分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞三个方向的细胞图像；
S200，将全景流式细胞仪收集的神经干细胞分化培养的细胞图像，输入卷积神经网络模型，由卷积神经网络模型自动提取有效的特征，训练得到神经干细胞分化方向预测模型；
所述卷积神经网络模型表达式为：
模型子网络模块1(m1)的表达式为：
z1，1＝Conv1，1(x)；
a1，1＝Relu(z1，1)；
z1，2＝Conv1，2(a1，1)；
a1，2＝Relu(z1，2)；
u＝a1，2；
模型子网络模块2(m2)的表达式为：
z2，1；s＝Conv2，1；sx；
z2，1＝DSConv2，1(x)；
a2，1＝Relu(z2，1)；
z2，2＝DSConv2，2(a2，1)；
p2，1＝Pool(z2，2)；
u＝p2，1+z2，1；s；
模型子网络模块3(m3)的表达式为：
z3，1；s＝Conv3，1；sx；
z3，1＝DSConv3，1(x)；
a3，1＝Relu(z3，1)；
z3，2＝DSConv3，2(a3，1)；
p3，1＝Pool(z3，2)；
u＝p3，1+z3，1；s；
模型子网络模块4(m4)的表达式为：
a4，1＝Relu(x)；
z4，1＝DSConv4，1(a4，1)；
a4，2＝Relu(z4，1)；
z4，2＝DSConv4，2(a4，2)；
a4，3＝Relu(z4，2)；
z4，3＝DSConv4，3(a4，3)；
u＝z4，3+x；
模型子网络模块5(m5)的表达式为：
z5，1；s＝Conv5，1；sx；
a5，1＝Relu(x)；
z5，1＝DSConv5，1(a5，1)；
a5，2＝Relu(z5，1)；
z5，2＝DSConv5，2(a5，1)；
p5，1＝Pool(z5，2)；
u＝p5，1+z5，1；s；
模型子网络模块6(m6)的表达式为：
z6，1＝Conv6，1(x)；
a6，1＝Relu(z6，1)；
z6，2＝Conv6，2(a6，1)；
a6，2＝Relu(z6，2)；
u＝a62；
模型整体表达式为：
u1＝m1(x)；
u2＝m2(u1)；
u3＝m3(u2)；
u4，1＝m4，1(u3)；
u4，2＝m4，2(u4，1)；
u4，3＝m4，3(u4，2)；
u4＝m4，3(u4，3)；
u5＝m5(u4)；
u6＝m6(u5)；
p＝GPool(u6)；
zw＝Fc(p)；
Figure SMS_36
以上符号的含义为：
Figure SMS_37
Figure SMS_38
具体网络结构为：
类型 卷积核(数量)尺寸/步长(或注释)
模组1 子网络模块1
模组2 子网络模块2
模组3 子网络模块3
模组4 4x子网络模块4
模组5 子网络模块5
模组6 子网络模块6
池化 (-)6x4/1
Softmax 分类输出
子网络模块1
类型 卷积核(数量)尺寸/步长(或注释)
卷积 (32)3x3/1
卷积 (64)3x3/1
子网络模块2
Figure SMS_39
子网络模块3
Figure SMS_40
Figure SMS_41
子网络模块4
Figure SMS_42
子网络模块5
Figure SMS_43
子网络模块6
类型 卷积核(数量)尺寸/步长(或注释)
卷积 (1024)3x3/1
卷积 (2048)3x3/1
步骤S100中，神经干细胞分化培养的培养基配方和采集细胞图像的时间点如下：
Figure SMS_44
Figure SMS_45
Figure SMS_46
步骤S100中，训练集中的分化为星形胶质方向、神经元细胞方向、少突胶质细胞方向和NT3处理组的细胞图像的比例为 (1.9～2.1):(1.25～1.45):1:(1～1.1)。
所述神经干细胞分化方向预测模型包括图片预处理模块201和神经网络模块202。
所述图片预处理模块201用于接收全景流式细胞仪100获取的神经干细胞分化培养的细胞图像，预处理得到标准化的图片数据。具体地，所述图片预处理模块201包括通道合并模块2011和图片标准化模块2012。所述通道合并模块2011用于输入单颜色通道细胞图像，这些单颜色通道细胞图像必须具有相同的高度H和宽度W；通道合并模块2011将这些单通道图片沿通道合并为多通道“图片”表示；若一次输入的颜色通道数量为C，则合并后的图片张量表示为[C,H,W]。所述图片标准化模块2012用于承接通道合并模块2011，输入数据为合并后的多通道图片张量，符号表示为[C,H,W]。由于不同批次的输入数据有可能具有不同的高度H和宽度W，本模块的作用就是将输入数据标准化为[C,45,30]的张量表示。具体方法为：①使用双立方插值算法将[C,H,W]的图像张量转化为[C,45,30]；②将经过插值操作的图像张量作正则化操作。
所述神经网络模块202用于接收标准化的图片数据，得到最终的神经干细胞分化方向预测结果。
作为一个优选例，神经干细胞分化方向的预测结果还包括神经干细胞的分化比例。
作为另一优选例，待预测分化方向的神经干细胞分化培养的细胞图像获取时间点为神经干细胞分化培养0.5-1d。
作为另一优选例，本发明基于深度学习的神经干细胞分化方向预测系统还包括显示器300，用于显示神经干细胞分化方向判断和分化比例判断结果。
作为另一优选例，本发明基于深度学习的神经干细胞分化方向预测系统还包括通信模块400，用于与全景流式细胞仪100连接，从而获取神经干细胞分化培养的细胞图像。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种基于深度学习的神经干细胞分化方向预测方法，其特征在于，包括以下步骤：
S100，利用全景流式细胞仪收集神经干细胞分化培养的细胞图像，包括分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞三个方向的细胞图像；
S200，将全景流式细胞仪收集的神经干细胞分化培养的细胞图像，输入卷积神经网络模型，由卷积神经网络模型自动提取有效的特征，训练得到神经干细胞分化方向预测模型；
S300，将待分析分化方向的神经干细胞，利用全景流式细胞仪收集其细胞图像并输入所述神经干细胞分化方向预测模型，得到预测结果，
所述卷积神经网络模型表达式为：
模型子网络模块1，m1的表达式为：
z1，1＝Conv1，1(x)；
a1，1＝Relu(z1，1)；
z1，2＝Conv1，2(a1，1)；
a1，2＝Relu(z1，2)；
u＝a1,2；
模型子网络模块2，m2的表达式为：
z2，1；s＝Conv2，1；sx；
z2，1＝DSConv2，1(x)；
a2，1＝Relu(z2，1)；
z2，2＝DSConv2，2(a2，1)；
p2，1＝Pool(z2，2)；
u＝p2，1+z2，1；s；
模型子网络模块3，m3的表达式为：
z3，1；s＝Conv3，1；sx；
z3，1＝DSConv3，1(x)；
a3，1＝Relu(z3，1)；
z3，2＝DSConv3，2(a3，1)：
p3，1＝Pool(z3，2)；
u＝p3，1+z3，1；s；
模型子网络模块4，m4的表达式为：
a4,1＝Relu(x)；
z4，1＝DSConv4，1(a4，1)；
a4，2＝Relu(z4，1)；
z4，2＝DSConv4，2(a4，2)；
a4，3＝Relu(z4，2)；
z4，3＝DSConv4，3(a4，3)；
u＝z4，3+x；
模型子网络模块5，m5的表达式为：
z5，1；s＝Conv5，1；sx；
a5,1＝Relu(x)；
z5，1＝DSConv5，1(a5，1)；
a5,2＝Relu(z5，1)；
z5，2＝DSConv5，2(a5，1)；
p5，1＝Pool(z5，2)；
u＝p5，1+z5，1；s；
模型子网络模块6，m6的表达式为：
z6,1＝Conv6，1(x)；
a6，1＝Relu(z6,1)；
z6，2＝Conv6，2(a6，1)；
a6,2＝Relu(z6，2)；
u＝a62；
模型整体表达式为：
u1＝m1(x)；
u2＝m2(u1)；
u3＝m3(u2)；
u4，1＝m4，1(u3)；
u4,2＝m4,2(u4，1)；
u4，3＝m4，3(u4,2)；
u4＝m4，3(u4，3)；
u5＝m5(u4)；
u6＝m6(u5)；
p＝GPool(u6)；
zw＝Fc(p)；
Figure FDA0004162383550000031
以上符号的含义如下：
m表示子网络模块函数；x表示输入张量；u表示子网络模块输出向量；
Figure FDA0004162383550000032
表示输出张量；z表示卷积运算结果；zw表示全连接层输出结果；p表示池化运算结果；a表示激活值；Fc表示全连接层；Conv表示卷积层；Pool表示池化层；Relu表示Relu激活函数；DSConv表示深度可分卷积层；GPool表示全局池化层；Softmax表示Softmax函数，
步骤S100中，神经干细胞分化培养的培养基配方和采集细胞图像的时间点如下：
Figure FDA0004162383550000033
Figure FDA0004162383550000034
步骤S100中，训练集中的分化为星形胶质方向、神经元细胞方向、少突胶质细胞方向和NT3处理组的细胞图像的比例为(1.9～2.1)∶(1.25～1.45)∶1∶(1～1.1)。
2.根据权利要求1所述的基于深度学习的神经干细胞分化方向预测方法，其特征在于，所述神经干细胞分化方向预测模型包括图片预处理模块和神经网络模块；所述图片预处理模块用于接收全景流式细胞仪收集的神经干细胞分化培养的细胞图像，预处理得到标准化的图片数据；所述神经网络模块用于接收标准化的图片数据，得到最终的神经干细胞分化方向的预测结果。
3.根据权利要求2所述的基于深度学习的神经干细胞分化方向预测方法，其特征在于，所述图片预处理模块包括通道合并模块和图片标准化模块；所述通道合并模块用于输入具有相同的高度H和宽度W的单颜色通道细胞图像，将单通道图片沿通道合并为多通道“图片”表示，合并后的图片张量表示为[C，H，W]，其中C表示输入的颜色通道数量；所述图片标准化模块用于承接通道合并模块，输入数据为合并后的多通道图片张量，符号表示为[C，H，W]，将输入数据标准化为[C，45，30]的张量表示。
4.根据权利要求3所述的基于深度学习的神经干细胞分化方向预测方法，其特征在于，所述图片标准化模块使用双立方插值算法将[C，H，W]的图像张量转化为[C，45，30]，将经过插值操作的图像张量作正则化操作。
5.根据权利要求1所述的基于深度学习的神经干细胞分化方向预测方法，其特征在于，所述神经干细胞分化方向的预测结果还包括神经干细胞的分化比例。
6.一种基于深度学习的神经干细胞分化方向预测系统，其特征在于，包括：
全景流式细胞仪，用于收集神经干细胞分化培养的细胞图像；
神经干细胞分化方向预测模型，用于接收全景流式细胞仪收集的待预测分化方向的神经干细胞分化培养的细胞图像，得到预测结果；所述神经干细胞分化方向预测模型是按照以下方法构建的：
S100，利用全景流式细胞仪收集神经干细胞分化培养的细胞图像，包括分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞三个方向的细胞图像；
S200，将全景流式细胞仪收集的神经干细胞分化培养的细胞图像，输入卷积神经网络模型，由卷积神经网络模型自动提取有效的特征，训练得到神经干细胞分化方向预测模型；
所述卷积神经网络模型表达式为：
模型子网络模块1，m1的表达式为：
z1，1＝Conv1，1(x)；
a1，1＝Relu(z1，1)；
z1，2＝Conv1，2(a1，1)；
a1，2＝Relu(z1，2)；
u＝a1，2；
模型子网络模块2，m2的表达式为：
z2,1；s＝Conv2,1；sx；
z2，1＝DSConv2，1(x)；
a2,1＝Relu(z2,1)；
z2，2＝DSConv2，2(a2,1)；
p2,1＝Pool(z2,2)；
u＝p2,1+z2，1；s；
模型子网络模块3，m3的表达式为：
z3，1；s＝Conv3，1；sx；
z3，1＝DSConv3，1(x)；
33，1＝Relu(z3，1)；
z3，2＝DSConv3，2(a3，1)；
p3，1＝Pool(z3，2)；
u＝p3，1+z3，1；s；
模型子网络模块4，m4的表达式为：
a4，1＝Relu(x)；
z4，1＝DSConv4，1(a4，1)：
a4，2＝Relu(z4,1)；
z4，2＝DSConv4，2(a4，2)；
34，3＝Relu(z4，2)；
z4，3＝DSConv4，3(a4，3)；
u＝z4，3+x；
模型子网络模块5，m5的表达式为：
z5，1；s＝Conv5,1；sx；
a5，1＝Relu(x)；
z5,1＝DSConv5，1(a51)；
a5，2＝Relu(z5，1)；
z5，2＝DSConv5，2(a5，1)；
p5,1＝Pool(z5，2)；
u＝p5，1+z5，1；s；
模型子网络模块6，m6的表达式为：
z6，1＝Conv6，1(x)；
a6，1＝Relu(z6，1)；
z6，2＝Conv6，2(a6，1)；
a6,2＝Relu(z6,2)；
u＝a62；
模型整体表达式为：
u1＝m1(x)；
u2＝m2(u1)；
u3＝m3(u2)；
u4，1＝m4，1(u3)；
u4，2＝m4，2(u4，1)；
u4，3＝m4，3(u4，2)；
u4＝m4，3(u4，3)；
u5＝m5(u4)；
u6＝m6(u5)；
p＝GPool(u6)；
zw＝Fc(p)；
Figure FDA0004162383550000061
以上符号的含义如下：
m表示子网络模块函数；x表示输入张量；u表示子网络模块输出向量；表示输出张量；z表示卷积运算结果；表示全连接层输出结果；p表示池化运算结果；a表示激活值；Fc表示全连接层；Conv表示卷积层；Pool表示池化层；Relu表示Relu激活函数；DSConv表示深度可分卷积层；GPool表示全局池化层；Softmax表示Softmax函数，
所述步骤S100中，神经干细胞分化培养的培养基配方和采集细胞图像的时间点如下：
Figure FDA0004162383550000071
Figure FDA0004162383550000072
所述，步骤S100中，训练集中的分化为星形胶质方向、神经元细胞方向、少突胶质细胞方向和NT3处理组的细胞图像的比例为(1.9～2.1)：(1.25～1.45)：1：(1～1.1)。
7.根据权利要求6所述的基于深度学习的神经干细胞分化方向预测系统，其特征在于，所述神经干细胞分化方向预测模型包括图片预处理模块和神经网络模块；所述图片预处理模块用于接收全景流式细胞仪收集的神经干细胞分化培养的细胞图像，预处理得到标准化的图片数据；所述图片预处理模块包括通道合并模块和图片标准化模块；所述通道合并模块用于输入具有相同的高度H和宽度W的单颜色通道细胞图像，将单通道图片沿通道合并为多通道“图片”表示，合并后的图片张量表示为[C，H，W]，其中C表示输入的颜色通道数量；所述图片标准化模块用于承接通道合并模块，输入数据为合并后的多通道图片张量，符号表示为[C，H，W]，将输入数据标准化为[C，45，30]的张量表示；所述神经网络模块用于接收标准化的图片数据，得到最终的神经干细胞分化方向的预测结果。
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