WO2020017411A1 - 固液界面検出装置及びこれを備えた前処理装置 - Google Patents

固液界面検出装置及びこれを備えた前処理装置 Download PDF

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渡辺　勉
直樹 篁
誠久 蓮沼
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国立大学法人神戸大学
株式会社島津製作所
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    • G06T2207/30024—Cell structures in vitro; Tissue sections in vitro

Definitions

  • the present invention relates to a solid-liquid interface detecting device for detecting an interface between a solid and a liquid in a container, and a pretreatment device provided with the same.
  • Microbial and plant cells are cultured in a culture solution in a culture tank, cells are collected from the culture solution, pre-treated, and then supplied to a liquid chromatograph mass spectrometer for metabolome analysis.
  • Techniques for performing analysis are known. In this type of technique, a sampling device for sampling a culture solution containing cells and a pretreatment device for performing pretreatment on cells contained in the sampled culture solution are used. The sampling of the culture solution is performed under aseptic conditions (for example, see Patent Document 1 below).
  • centrifugation is performed on a container containing a culture solution containing cells by, for example, a centrifugal separation mechanism.
  • the cells accumulate as solids at the bottom of the container or the like, and the cells (solids) and the liquid are separated.
  • the needle is inserted into the container and the liquid in the container is removed by suction from the tip of the needle, only the cells (solid) can be collected.
  • the tip of the needle needs to be close to the interface between the solid and the liquid.
  • a photoelectric sensor or an ultrasonic sensor By bringing the tip of the needle as close to the interface as possible without contacting the solid, almost all the liquid can be sucked and removed. Therefore, it is conceivable to detect an interface between a solid and a liquid by using a photoelectric sensor or an ultrasonic sensor.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and an object of the present invention is to provide a solid-liquid interface detection device that can more accurately detect an interface between a solid and a liquid, and a pretreatment device including the same. I do.
  • a solid-liquid interface detection device is a solid-liquid interface detection device for detecting an interface between a solid and a liquid in a container, and includes a surface illumination, an imaging unit, and an interface detection processing unit. Is provided.
  • the surface illumination illuminates the container from outside.
  • the imaging unit is arranged on the side opposite to the surface illumination with respect to the container, and captures an image including the interface.
  • the interface detection processing unit detects the interface from an image captured by the imaging unit.
  • the container can be uniformly illuminated from the outside by the surface illumination, and the image of the interface between the solid and the liquid in the illuminated container can be captured by the imaging unit. Therefore, the position of the interface that becomes a shadow due to illumination does not shift due to how light hits, and is always imaged at an accurate position, so that the interface between the solid and the liquid can be detected more accurately.
  • the solid-liquid interface detection device may further include a pedestal portion and a moving mechanism.
  • the pedestal receives the bottom of the container.
  • the moving mechanism positions the container at an imaging position by moving the pedestal in a direction intersecting a horizontal direction.
  • the container can be accurately positioned at the imaging position by receiving the bottom of the container with the pedestal and accurately moving the pedestal with the moving mechanism. Therefore, the interface between the solid and the liquid can be detected with higher accuracy.
  • the solid-liquid interface detection device may further include a holding mechanism.
  • the holding mechanism holds the container positioned at the imaging position by the moving mechanism at the imaging position.
  • the moving mechanism may retract the pedestal after the container is held at the imaging position by the holding mechanism.
  • the imaging unit may perform imaging after the pedestal unit is retracted by the moving mechanism.
  • the container after the container is positioned at the imaging position by the moving mechanism, the container can be held at the imaging position by the holding mechanism, and the image can be taken after the pedestal is retracted.
  • the interface between the solid and the liquid is not hidden by the pedestal portion, so that the interface can be reliably detected.
  • a pretreatment device is a pretreatment device for pretreating cells, and includes a centrifugal separation mechanism, the solid-liquid interface detection device, and a liquid removal mechanism.
  • the centrifugation mechanism performs centrifugation on a container containing a culture solution containing cells.
  • the solid-liquid interface detection device detects an interface between a cell and a liquid centrifuged in the container by the centrifugal separation mechanism.
  • the liquid removing mechanism removes liquid other than cells in the container based on the position of the interface detected by the interface detection processing unit.
  • the interface between the centrifuged cells (solid) and the liquid is detected by the solid-liquid interface detection device, and the liquid other than the cells in the container is removed based on the position of the interface.
  • the liquid removing mechanism may be configured to remove a liquid in the container by inserting a needle into the container, thereby sucking the liquid in the container from the tip of the needle.
  • the imaging unit may capture images before and after inserting the needle into the liquid in the container.
  • the preprocessing device further includes a needle detection processing unit that detects a tip position of the needle based on a difference between an image before and after inserting the needle into the liquid in the container captured by the imaging unit. You may have.
  • the tip position of the needle can be easily and accurately detected based on the difference between the image before and after the needle is inserted into the liquid in the container. Therefore, based on the position of the interface accurately detected by the solid-liquid interface detection device, the tip of the needle can be brought as close to the interface as possible without contacting the solid, so that almost all liquid is suctioned by the needle. Can be removed.
  • FIG. 1 is a block diagram illustrating a schematic configuration of an automatic pretreatment system including a pretreatment device to which a solid-liquid interface detection device according to an embodiment of the present invention is applied. It is a perspective view of a solid-liquid interface detecting device. It is a top view of a solid-liquid interface detection device. It is a side view of a solid-liquid interface detection device. FIG. 5 is a cross-sectional view of the solid-liquid interface detecting device of FIG.
  • FIG. 1 is a block diagram showing a schematic configuration of an automatic pretreatment system 10 including a pretreatment device 2 to which a solid-liquid interface detection device according to an embodiment of the present invention is applied.
  • the automatic pre-processing system 10 is a device for automatically performing pre-processing on an analysis target.
  • the analyte is, for example, a cultured cell, and more specifically, a cell.
  • the automatic pre-processing system 10 includes a sampling device 1 and a pre-processing device 2. From the cells that have been pretreated by the automatic pretreatment system 10, metabolites of the cells are extracted and supplied to the liquid chromatograph mass spectrometer 3.
  • the liquid chromatograph / mass spectrometer 3 is merely an example of an analyzer for analyzing an analyte, and the analysis can be performed using another analyzer.
  • the sampling device 1 is a device for sampling a liquid from a container (culture container). For example, cells of microorganisms and plants are cultured in a culture solution in a container called a bioreactor, and a culture solution containing cells in the bioreactor is sampled by the sampling device 1.
  • the bioreactor is provided with, for example, a stirring member that is rotated using magnetic force, an oxygen concentration sensor for detecting the concentration of dissolved oxygen, and the like. Is adjusted, the cells are cultured in the sampling device 1.
  • the pretreatment device 2 performs pretreatment on cells contained in the culture solution sampled from inside the bioreactor.
  • a culture solution containing cells is accommodated in a test tube as a container (sampling container).
  • the pretreatment device 2 is provided with a centrifugal separation mechanism 4, a liquid removal mechanism 5, a reagent supply mechanism 6, a stirring mechanism 7, an extraction mechanism 8, and the like. These mechanisms are included in the culture solution in the test tube. Pretreatment is sequentially performed on the cells.
  • the centrifugal separation mechanism 4 performs centrifugation on a test tube containing a culture solution containing cells. Thereby, centrifugal force is applied to the culture solution in the test tube, and the culture solution is separated into cells (solid) and liquid other than cells. Then, the liquid other than the cells centrifuged in the test tube by the centrifugal separation mechanism 4 is removed by using the liquid removal mechanism 5 to collect the cells.
  • the reagent is supplied by the reagent supply mechanism 6 into the test tube after the liquid is removed by the liquid removal mechanism 5.
  • the reagent is mixed with the cells in the test tube, and a mixed solution is generated.
  • the mixed liquid generated by the reagent supply mechanism 6 is stirred by the stirring mechanism 7.
  • the reagent used in the present embodiment is a reagent for extracting metabolites in cells, and a suspension in which metabolites are extracted from cells by stirring a mixture of the cells and the reagent. A liquid is obtained. A part of the suspension thus obtained is extracted as an extract by the extraction mechanism 8 and supplied to the liquid chromatograph mass spectrometer 3.
  • FIG. 2 is a perspective view of the solid-liquid interface detection device 20.
  • FIG. 3 is a plan view of the solid-liquid interface detection device 20.
  • FIG. 4 is a side view of the solid-liquid interface detection device 20.
  • FIG. 5 is a sectional view of the solid-liquid interface detecting device 20 taken along line AA of FIG.
  • the solid-liquid interface detection device 20 applies an interface 141 between the solid and the liquid in the test tube 14 to the test tube 14 after the centrifugation by the centrifugal separation mechanism 4 of the pretreatment device 2. Is performed (see FIG. 5). That is, in the test tube 14 after the centrifugation, the cell (solid) and the liquid other than the cell are separated, and the interface 141 thereof is detected by the solid-liquid interface detection device 20.
  • the needle 15 included in the liquid removing mechanism 5 is inserted into the test tube 14, and based on the position of the interface 141 detected by the solid-liquid interface detection device 20, the needle 15 can be in a range where the tip of the needle 15 does not contact the cell. As close as possible to the interface 141. In this state, by sucking the liquid from the tip of the needle 15, almost all the liquid in the test tube 14 can be sucked and removed.
  • the solid-liquid interface detection device 20 includes a surface illumination 21 for illuminating the test tube 14 from the outside, and an imaging unit 22 disposed on the opposite side of the test tube 14 from the surface illumination 21.
  • the surface illumination 21 is uniformly irradiated with light from the irradiation surface 211 by surface light emission. Therefore, the test tube 14 is uniformly illuminated from the outside in the vertical direction, and an image including the interface 141 between the solid and the liquid in the illuminated test tube 14 is captured by the imaging unit 22.
  • the imaging unit 22 since the imaging unit 22 is disposed on the opposite side of the test tube 14 from the surface illumination 21, light is not transmitted (or hardly transmitted) in an image captured by the imaging unit 22.
  • the solid portion becomes a shadow, and the liquid portion that easily transmits light becomes brighter than the solid portion. Therefore, the boundary position between the shadow portion and the bright portion in the captured image can be detected as the position of the interface 141.
  • the solid-liquid interface detection device 20 further includes a pedestal 23 for receiving the bottom of the test tube 14, a moving mechanism 24 for moving the pedestal 23, and a holding mechanism 25 for holding the test tube 14 at the imaging position.
  • the imaging position is a position of the test tube 14 when the imaging unit 22 performs imaging, and is set in advance as a position where an image including the interface 141 can be captured by the imaging unit 22.
  • the pedestal portion 23 is a member having the concave portion 231 formed on the upper surface, and is received in a state where the bottom of the convexly curved test tube 14 enters the concave portion 231.
  • the test tube 14 is received by the pedestal 23 in a state of extending in the vertical direction.
  • the test tube 14 may be configured to be received by the pedestal portion 23 in a state of extending in a direction inclined with respect to the vertical direction.
  • the moving mechanism 24 includes a shaft portion 241 connected to the pedestal portion 23, and slides the shaft portion 241 in the axial direction using a driving source (not shown) such as an air cylinder, thereby moving the pedestal portion 23. Can be moved.
  • Shaft 241 extends in the same direction as test tube 14 received by pedestal 23. By sliding the shaft portion 241, the position of the test tube 14 received by the pedestal portion 23 can be positioned at the imaging position.
  • the shaft portion 241 extends in the up-down direction.
  • the present invention is not limited to this. Any configuration may be used as long as the pedestal portion 23 can be moved in a direction crossing the horizontal direction.
  • the holding mechanism 25 includes a pair of displacement parts 251.
  • the pair of displacement parts 251 are arranged so as to face each other in the horizontal direction, and the test tube 14 can be sandwiched between the pair of displacement parts 251.
  • the pair of displacement portions 251 are in a close state, and the test tube 14 can be clamped between them. From this state, if the pair of displacement portions 251 are separated from each other and separated from the outer diameter of the test tube 14, the pair of displacement portions 251 will not sandwich the test tube 14. After the test tube 14 is positioned at the imaging position by the moving mechanism 24 and the test tube 14 is held by the holding mechanism 25 at that position, the test tube 14 can be held at the imaging position.
  • the housing 26 covers the periphery of the bottom of the test tube 14 held at the imaging position.
  • the housing 26 is hollow, and the bottom of the test tube 14 is inserted therein.
  • An opening 261 for inserting the test tube 14 is formed on the upper surface of the housing 26.
  • An opening 262 through which the shaft 241 of the moving mechanism 24 is inserted is formed on the bottom surface of the housing 26.
  • the surface illumination 21 is disposed in a housing 26, and a part of the imaging unit 22 is inserted into the housing 26. In this manner, by covering the periphery of the bottom of the test tube 14 imaged by the imaging unit 22 with the housing 26, the influence of disturbance light on the imaged image can be reduced.
  • the solid-liquid interface detection device 20 includes an image processing unit 30 for performing image processing on an image captured by the imaging unit 22.
  • the image processing unit 30 is configured by, for example, a personal computer.
  • a CPU Central Processing Unit
  • the processing unit 30 executes a program, an image is formed as an interface detection processing unit 31 and a needle detection processing unit 32.
  • the processing unit 30 functions.
  • the interface detection processing unit 31 performs a process of detecting an interface 141 between a solid and a liquid in the test tube 14 from an image captured by the imaging unit 22. Specifically, a boundary position between a dark part (solid part) and a bright part (liquid part) is detected as the position of the interface 141 based on the luminance of each pixel of the captured image.
  • the moving mechanism 24 slides the shaft 241 in the vertical direction, whereby the test tube 14 is positioned at the imaging position. After the test tube 14 is held at the imaging position by holding the test tube 14 with the holding mechanism 25, the moving mechanism 24 slides the shaft portion 241 downward. Thereby, the pedestal 23 is separated from the bottom of the test tube 14, and the pedestal 23 is retracted from the imaging range of the imaging unit 22.
  • the imaging by the imaging unit 22 is performed. Accordingly, an image including the interface 141 can be captured without the bottom of the test tube 14 being hidden by the pedestal 23. Thereafter, the needle 15 is inserted into the test tube 14 while the test tube 14 is held at the imaging position by the holding mechanism 25.
  • the needle 15 When inserting the needle 15 into the test tube 14, the needle 15 is moved to a position where the tip of the needle 15 enters the imaging range of the imaging unit 22 and the tip of the needle 15 is separated from the interface 141 toward the liquid side. Is dropped. In this state, an image including the interface 141 and the tip of the needle 15 is captured by the imaging unit 22 performing imaging.
  • the image before the needle 15 is inserted into the liquid in the test tube 14 and the image after the needle 15 is inserted are captured by the imaging unit without moving the position of the test tube 14.
  • An image is taken by 22.
  • the captured images before and after the insertion of the needle 15 differ only in the presence or absence of the needle 15, and the position of the interface 141 is the same.
  • the needle detection processing unit 32 detects the position of the distal end of the needle 15 based on the difference between the image before and after the insertion of the needle 15 captured by the imaging unit 22. That is, by calculating the difference between the luminance of each pixel of the image before the needle 15 is inserted and the luminance of each pixel of the image after the needle 15 is inserted, a large luminance difference is calculated only at the needle 15 part. You. Therefore, the tip position of the needle 15 can be detected based on the calculation result.
  • the needle By detecting the position of the interface 141 and the position of the tip of the needle 15 in this manner, the needle necessary to bring the tip of the needle 15 as close to the interface 141 as possible without contacting a solid (cell). Fifteen moving distances can be calculated. Thereafter, by lowering the needle 15 by the calculated moving distance and sucking the liquid from the tip of the needle 15, almost all the liquid in the test tube 14 can be sucked and removed.
  • the surface illumination 21 uniformly illuminates the test tube 14 from the outside, and the interface 141 between the solid (cell) and the liquid (other than the cell) in the illuminated test tube 14. Can be captured by the imaging unit 22. Therefore, since the position of the interface 141 that becomes a shadow due to illumination does not shift due to the way of hitting light and is always imaged at an accurate position, the interface 141 between the solid and the liquid can be detected more accurately. Can be.
  • the test tube 14 can be accurately positioned at the imaging position by receiving the bottom of the test tube 14 by the pedestal portion 23 and moving the pedestal portion 23 accurately by the moving mechanism 24. it can. Therefore, the interface 141 between the solid and the liquid can be detected with higher accuracy.
  • the test tube 14 is held at the imaging position by the holding mechanism 25, and the pedestal portion 23 is retracted before imaging. Can be. Accordingly, in the captured image, the interface 141 between the solid and the liquid is not hidden by the pedestal 23, so that the interface 141 can be reliably detected.
  • the tip position of the needle 15 can be easily and accurately detected based on a difference between images before and after the needle 15 is inserted into the liquid in the test tube 14. Therefore, based on the position of the interface 141 accurately detected by the solid-liquid interface detection device 20, the tip of the needle 15 can be brought as close to the interface 141 as possible without contacting the solid. Can be removed by suction with the needle 15.
  • the solid-liquid interface detection device 20 according to the present invention is not limited to the pretreatment device 2 and can be applied to any other device. That is, the solid-liquid interface detection device 20 can be used not only for the test tube 14 but also for any other container when detecting the interface between the solid and the liquid inside the container.

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Abstract

固液界面検出装置２０は、試験管１４内における固体と液体との界面１４１を検出するための装置であって、面照明２１と、撮像部２２と、界面検出処理部３１とを備える。面照明２１は、試験管１４を外側から照明する。撮像部２２は、試験管１４に対して面照明２１とは反対側に配置され、界面１４１を含む画像を撮像する。界面検出処理部３１は、撮像部２２により撮像された画像から界面１４１を検出する。

Description

固液界面検出装置及びこれを備えた前処理装置
　本発明は、容器内における固体と液体との界面を検出するための固液界面検出装置及びこれを備えた前処理装置に関するものである。
　微生物や植物の細胞を培養槽内の培養液中で培養し、その培養液から細胞を回収して前処理を行った上で、液体クロマトグラフ質量分析装置に供給することにより、メタボローム解析などの分析を行う技術が知られている。この種の技術では、細胞を含む培養液をサンプリングするためのサンプリング装置と、サンプリングされた培養液に含まれる細胞に対して前処理を行うための前処理装置とが用いられている。培養液のサンプリングは、無菌状態にて行われる（例えば、下記特許文献１参照）。
　前処理装置では、細胞を含む培養液が収容された容器に対して、例えば遠心分離機構により遠心分離が行われる。これにより、細胞が固体として容器の底部などに溜まり、細胞（固体）と液体とが分離した状態となる。この状態で、容器内にニードルを挿入し、ニードルの先端から容器内の液体を吸引して除去すれば、細胞（固体）のみを回収することができる。
特開２０１２－２００２３９号公報
　上記のようにして固体と液体とを分離し、液体のみを吸引して除去する場合には、ニードルの先端を固体と液体との界面に近付ける必要がある。ニードルの先端を、固体に接触しない範囲で可能な限り界面に近付ければ、ほぼ全ての液体を吸引して除去することができる。そこで、光電センサ又は超音波センサを用いて、固体と液体との界面を検出することが考えられる。
　光電センサを用いた方法では、容器の側面に沿って色の変化を検出することにより、固体と液体との界面を検出することが可能である。しかしながら、容器に対する光の当たり方によっては、検出感度にばらつきが生じ、検出される界面の位置に誤差が生じるおそれがある。
　超音波センサを用いた方法では、容器の上部から超音波を照射し、容器内の固体までの距離を検出することが可能である。しかしながら、固体と液体との界面の検出結果に誤差が生じやすく、固体（細胞）を誤ってニードルで吸引してしまうおそれがある。
　上記のような問題は、固体としての細胞を液体から分離して回収するような場合だけでなく、細胞以外の固体を液体から分離して回収するような場合にも生じる場合がある。
　本発明は、上記実情に鑑みてなされたものであり、固体と液体との界面をより精度よく検出することができる固液界面検出装置及びこれを備えた前処理装置を提供することを目的とする。
（１）本発明に係る固液界面検出装置は、容器内における固体と液体との界面を検出するための固液界面検出装置であって、面照明と、撮像部と、界面検出処理部とを備える。前記面照明は、前記容器を外側から照明する。前記撮像部は、前記容器に対して前記面照明とは反対側に配置され、前記界面を含む画像を撮像する。前記界面検出処理部は、前記撮像部により撮像された画像から前記界面を検出する。
　このような構成によれば、面照明により容器に対して外側から均一に照明を行い、照明された容器内における固体と液体との界面の画像を撮像部で撮像することができる。したがって、照明により影となる界面の位置が、光の当たり方に起因してずれることがなく、常に正確な位置で撮像されるため、固体と液体との界面をより精度よく検出することができる。
（２）前記固液界面検出装置は、台座部と、移動機構とをさらに備えていてもよい。前記台座部は、前記容器の底部を受ける。前記移動機構は、前記台座部を水平方向に対して交差する方向に移動させることにより、前記容器を撮像位置に位置決めする。
　このような構成によれば、台座部で容器の底部を受けて、その台座部を移動機構で正確に移動させることにより、容器を撮像位置に正確に位置決めすることができる。したがって、固体と液体との界面をさらに精度よく検出することができる。
（３）前記固液界面検出装置は、保持機構をさらに備えていてもよい。前記保持機構は、前記移動機構により前記撮像位置に位置決めされた前記容器を当該撮像位置に保持する。この場合、前記移動機構は、前記保持機構により前記容器が前記撮像位置に保持された後に前記台座部を退避させてもよい。また、前記撮像部は、前記移動機構により前記台座部が退避された後に撮像を行ってもよい。
　このような構成によれば、移動機構で容器を撮像位置に位置決めした後、その容器を撮像位置に保持機構で保持し、台座部を退避させてから撮像を行うことができる。これにより、撮像された画像において、固体と液体との界面が台座部で隠れてしまうといったことがないため、界面を確実に検出することができる。
（４）本発明に係る前処理装置は、細胞に対する前処理を行うための前処理装置であって、遠心分離機構と、前記固液界面検出装置と、液体除去機構とを備える。前記遠心分離機構は、細胞を含む培養液が収容された容器に対して遠心分離を行う。前記固液界面検出装置は、前記遠心分離機構により前記容器内で遠心分離された細胞と液体との界面を検出する。前記液体除去機構は、前記界面検出処理部により検出された前記界面の位置に基づいて、前記容器内における細胞以外の液体を除去する。
　このような構成によれば、遠心分離された細胞（固体）と液体との界面を固液界面検出装置で検出し、その界面の位置に基づいて、容器内における細胞以外の液体を除去することができる。したがって、固液界面検出装置により精度よく検出された界面の位置に基づいて、ほぼ全ての液体を除去することが可能になる。
（５）  前記液体除去機構は、前記容器内にニードルを挿入することにより、当該ニードルの先端から前記容器内の液体を吸引して除去するものであってもよい。この場合、前記撮像部は、前記容器内の液体中に前記ニードルを挿入する前後の画像を撮像してもよい。また、前記前処理装置は、前記撮像部により撮像された前記容器内の液体中に前記ニードルを挿入する前後の画像の差分に基づいて、前記ニードルの先端位置を検出するニードル検出処理部をさらに備えていてもよい。
　このような構成によれば、容器内の液体中にニードルを挿入する前後の画像の差分に基づいて、ニードルの先端位置を容易かつ正確に検出することができる。したがって、固液界面検出装置により精度よく検出された界面の位置に基づいて、ニードルの先端を、固体に接触しない範囲で可能な限り界面に近付けることができるため、ほぼ全ての液体をニードルで吸引して除去することが可能になる。
　本発明によれば、照明により影となる界面の位置が、光の当たり方に起因してずれることがなく、常に正確な位置で撮像されるため、固体と液体との界面をより精度よく検出することができる。
本発明の一実施形態に係る固液界面検出装置が適用される前処理装置を備えた自動前処理システムの概略構成を示したブロック図である。 固液界面検出装置の斜視図である。 固液界面検出装置の平面図である。 固液界面検出装置の側面図である。 図４の固液界面検出装置のＡ－Ａ断面図である。
１．自動前処理システムの概略構成
　図１は、本発明の一実施形態に係る固液界面検出装置が適用される前処理装置２を備えた自動前処理システム１０の概略構成を示したブロック図である。この自動前処理システム１０は、分析対象物に対する前処理を自動で行うための装置である。本実施形態において、分析対象物は、例えば培養された細胞であり、より具体的には菌体である。
　自動前処理システム１０には、サンプリング装置１及び前処理装置２が備えられている。自動前処理システム１０により前処理が行われた後の細胞からは、その細胞の代謝産物が抽出されて、液体クロマトグラフ質量分析装置３に供給される。液体クロマトグラフ質量分析装置３は、分析対象物を分析するための分析装置の一例に過ぎず、他の分析装置を用いて分析を行うことも可能である。
　サンプリング装置１は、容器（培養容器）から液体をサンプリングするための装置である。例えば、微生物や植物の細胞は、バイオリアクタと呼ばれる容器内において培養液中で培養され、バイオリアクタ内の細胞を含む培養液がサンプリング装置１によりサンプリングされる。バイオリアクタ内には、例えば磁力を用いて回転される攪拌部材や、溶存酸素の濃度を検知するための酸素濃度センサなどが設けられており、バイオリアクタ内において培養液を攪拌しながら溶存酸素濃度を調整することにより、サンプリング装置１内において細胞が培養される。
　前処理装置２は、バイオリアクタ内からサンプリングされた培養液に含まれる細胞に対して前処理を行う。サンプリング装置１では、細胞を含む培養液が、容器（サンプリング容器）としての試験管に収容される。前処理装置２には、遠心分離機構４、液体除去機構５、試薬供給機構６、攪拌機構７及び抽出機構８などが備えられており、これらの各機構により、試験管内の培養液に含まれる細胞に対して前処理が順次行われる。
　遠心分離機構４は、細胞を含む培養液が収容された試験管に対して遠心分離を行う。これにより、試験管内の培養液に遠心力が付与され、細胞（固体）と細胞以外の液体とに分離される。そして、遠心分離機構４により試験管内で遠心分離された細胞以外の液体が、液体除去機構５を用いて除去されることにより、細胞が回収される。
　液体除去機構５により液体が除去された後の試験管内には、試薬供給機構６により試薬が供給される。これにより、試験管内の細胞に試薬が混合され、混合液が生成される。そして、試薬供給機構６により生成された混合液が、攪拌機構７により攪拌される。
　本実施形態において使用される試薬は、細胞中の代謝産物を抽出するための試薬であり、細胞に試薬が混合された混合液を攪拌することにより、細胞中から代謝産物が抽出された懸濁液が得られる。このようにして得られた懸濁液の一部が、抽出液として抽出機構８により抽出され、液体クロマトグラフ質量分析装置３に供給される。
２．固液界面検出装置の具体的構成
　図２は、固液界面検出装置２０の斜視図である。図３は、固液界面検出装置２０の平面図である。図４は、固液界面検出装置２０の側面図である。図５は、図４の固液界面検出装置２０のＡ－Ａ断面図である。
　本実施形態では、前処理装置２の遠心分離機構４により遠心分離が行われた後の試験管１４に対して、固液界面検出装置２０により、試験管１４内における固体と液体との界面１４１を検出するための処理が行われる（図５参照）。すなわち、遠心分離が行われた後の試験管１４内では、細胞（固体）と細胞以外の液体とが分離され、その界面１４１が固液界面検出装置２０により検出される。
　その後、液体除去機構５に含まれるニードル１５が試験管１４内に挿入され、固液界面検出装置２０により検出された界面１４１の位置に基づいて、ニードル１５の先端が細胞に接触しない範囲で可能な限り界面１４１に近付けられる。この状態でニードル１５の先端から液体を吸引することにより、試験管１４内のほぼ全ての液体を吸引して除去することができる。
　固液界面検出装置２０には、試験管１４を外側から照明する面照明２１と、試験管１４に対して面照明２１とは反対側に配置された撮像部２２とが備えられている。面照明２１は、照射面２１１から面発光により均一に光が照射される。したがって、試験管１４は、外側から上下方向において均一に照明され、照明された試験管１４内における固体と液体との界面１４１を含む画像が撮像部２２により撮像される。
　本実施形態では、撮像部２２が試験管１４に対して面照明２１とは反対側に配置されているため、撮像部２２により撮像される画像においては、光を透過しない（又は透過しにくい）固体部分が影となり、光を透過しやすい液体部分が固体部分よりも明るくなる。したがって、撮像された画像における影の部分と明るい部分との境界位置を界面１４１の位置として検出することができる。
　固液界面検出装置２０には、さらに、試験管１４の底部を受ける台座部２３と、台座部２３を移動させる移動機構２４と、試験管１４を撮像位置に保持するための保持機構２５とを備えている。撮像位置とは、撮像部２２により撮像を行う際の試験管１４の位置であり、界面１４１を含む画像を撮像部２２により撮像することができる位置として予め設定されている。
　台座部２３は、上面に凹部２３１が形成された部材であり、凸湾曲した試験管１４の底部が凹部２３１内に入り込んだ状態で受けられる。本実施形態では、試験管１４が上下方向に延びるような状態で台座部２３により受けられる。ただし、試験管１４は、上下方向に対して傾斜した方向に延びるような状態で台座部２３により受けられるような構成であってもよい。
　移動機構２４は、台座部２３に連結された軸部２４１を備えており、エアシリンダなどの駆動源（図示せず）を用いて軸部２４１を軸線方向にスライドさせることにより、台座部２３を移動させることができる。軸部２４１は、台座部２３により受けられた試験管１４と同じ方向に延びている。この軸部２４１をスライドさせることにより、台座部２３に受けられた試験管１４の位置を撮像位置に位置決めすることができる。この例では、軸部２４１が上下方向に延びているが、これに限らず、水平方向に対して交差する方向に台座部２３を移動させることができるような構成であればよい。
　保持機構２５は、１対の変位部２５１を備えている。１対の変位部２５１は、水平方向に互いに対向するように配置されており、１対の変位部２５１の間に試験管１４を挟持することができる。試験管１４を挟持するときには、１対の変位部２５１が接近した状態となり、それらの間に試験管１４を挟持することができる。この状態から、１対の変位部２５１を互いに離間させ、試験管１４の外径よりも離間させれば、１対の変位部２５１が試験管１４を挟持しない状態となる。移動機構２４により試験管１４を撮像位置に位置決めした後、その位置で保持機構２５により試験管１４を保持すれば、試験管１４を撮像位置に保持することができる。
　本実施形態では、撮像位置に保持された試験管１４の底部の周囲が、筐体２６により覆われる。筐体２６は、中空状であり、その内部に試験管１４の底部が挿入される。筐体２６の上面には、試験管１４を挿入するための開口２６１が形成されている。また、筐体２６の底面には、移動機構２４の軸部２４１を挿通させるための開口２６２が形成されている。面照明２１は筐体２６内に配置され、撮像部２２は一部が筐体２６内に挿入されている。このように、撮像部２２により撮像される試験管１４の底部の周囲を筐体２６で覆うことにより、撮像される画像に対する外乱光の影響を少なくすることができる。
３．撮像画像に対する画像処理
　図５に概念的に示すように、本実施形態における固液界面検出装置２０には、撮像部２２により撮像された画像に対して画像処理を行うための画像処理部３０が備えられている。画像処理部３０は、例えばパーソナルコンピュータにより構成されており、画像処理部３０に備えられたＣＰＵ（Central Processing Unit）がプログラムを実行することにより、界面検出処理部３１及びニードル検出処理部３２として画像処理部３０が機能するようになっている。
　界面検出処理部３１は、撮像部２２により撮像された画像から、試験管１４内における固体と液体との界面１４１を検出する処理を行う。具体的には、撮像された画像の各画素の輝度に基づいて、暗い部分（固体部分）と明るい部分（液体部分）との境界位置を界面１４１の位置として検出する。
　撮像部２２により撮像を行う際には、まず、移動機構２４が軸部２４１を上下方向にスライドさせることにより、試験管１４が撮像位置に位置決めされる。そして、保持機構２５で試験管１４を保持することにより、撮像位置に試験管１４が固定された後、移動機構２４が軸部２４１を下方にスライドさせる。これにより、台座部２３が試験管１４の底部から離間し、台座部２３が撮像部２２の撮像範囲から退避する。
　このようにして台座部２３が移動機構２４により退避された後、撮像部２２による撮像が行われる。これにより、試験管１４の底部が台座部２３によって隠れることなく、界面１４１を含む画像を撮像することができる。その後、保持機構２５により試験管１４を撮像位置に保持した状態のまま、ニードル１５が試験管１４内に挿入される。
　ニードル１５を試験管１４内に挿入する際には、ニードル１５の先端が撮像部２２の撮像範囲に入り、かつ、ニードル１５の先端が界面１４１に対して液体側に離間した位置まで、ニードル１５が降下される。この状態で撮像部２２による撮像が行われることにより、界面１４１及びニードル１５の先端を含む画像が撮像される。
　このように、本実施形態では、試験管１４内の液体中にニードル１５を挿入する前の画像と、ニードル１５を挿入した後の画像とが、試験管１４の位置を移動させることなく撮像部２２により撮像される。この場合、撮像されたニードル１５の挿入前後の画像は、ニードル１５の有無のみが異なり、界面１４１の位置などは同一となる。
　ニードル検出処理部３２は、撮像部２２により撮像されたニードル１５の挿入前後の画像の差分に基づいて、ニードル１５の先端位置を検出する。すなわち、ニードル１５を挿入する前の画像の各画素の輝度と、ニードル１５を挿入した後の画像の各画素の輝度との差分を算出すれば、ニードル１５の部分のみに大きな輝度差が算出される。したがって、その算出結果に基づいて、ニードル１５の先端位置を検出することができる。
　このようにして、界面１４１の位置と、ニードル１５の先端位置とが検出されることにより、ニードル１５の先端を固体（細胞）に接触しない範囲で可能な限り界面１４１に近付けるのに必要なニードル１５の移動距離を算出することができる。その後、算出された移動距離だけニードル１５を降下させ、ニードル１５の先端から液体を吸引することにより、試験管１４内のほぼ全ての液体を吸引して除去することができる。
４．作用効果
（１）本実施形態では、面照明２１により試験管１４に対して外側から均一に照明を行い、照明された試験管１４内における固体（細胞）と液体（細胞以外）との界面１４１の画像を撮像部２２で撮像することができる。したがって、照明により影となる界面１４１の位置が、光の当たり方に起因してずれることがなく、常に正確な位置で撮像されるため、固体と液体との界面１４１をより精度よく検出することができる。
（２）本実施形態では、台座部２３で試験管１４の底部を受けて、その台座部２３を移動機構２４で正確に移動させることにより、試験管１４を撮像位置に正確に位置決めすることができる。したがって、固体と液体との界面１４１をさらに精度よく検出することができる。
（３）本実施形態では、移動機構２４で試験管１４を撮像位置に位置決めした後、その試験管１４を撮像位置に保持機構２５で保持し、台座部２３を退避させてから撮像を行うことができる。これにより、撮像された画像において、固体と液体との界面１４１が台座部２３で隠れてしまうといったことがないため、界面１４１を確実に検出することができる。
（４）本実施形態では、試験管１４内の液体中にニードル１５を挿入する前後の画像の差分に基づいて、ニードル１５の先端位置を容易かつ正確に検出することができる。したがって、固液界面検出装置２０により精度よく検出された界面１４１の位置に基づいて、ニードル１５の先端を、固体に接触しない範囲で可能な限り界面１４１に近付けることができるため、ほぼ全ての液体をニードル１５で吸引して除去することが可能になる。
５．変形例
　本発明に係る固液界面検出装置２０は、前処理装置２に限らず、他の任意の装置に適用することができる。すなわち、固液界面検出装置２０は、試験管１４に限らず、他の任意の容器に対して、その内部における固体と液体との界面を検出する際に使用することができる。
１　　　サンプリング装置
２　　　前処理装置
３　　　液体クロマトグラフ質量分析装置
４　　　遠心分離機構
５　　　液体除去機構
６　　　試薬供給機構
７　　　攪拌機構
８　　　抽出機構
１０　　自動前処理システム
１４　　試験管
１５　　ニードル
２０　　固液界面検出装置
２１　　面照明
２２　　撮像部
２３　　台座部
２４　　移動機構
２５　　保持機構
２６　　筐体
３０　　画像処理部
３１　　界面検出処理部
３２　　ニードル検出処理部
１４１　界面

Claims (5)

  1. 　容器内における固体と液体との界面を検出するための固液界面検出装置であって、
    　前記容器を外側から照明する面照明と、
    　前記容器に対して前記面照明とは反対側に配置され、前記界面を含む画像を撮像する撮像部と、
    　前記撮像部により撮像された画像から前記界面を検出する界面検出処理部とを備えることを特徴とする固液界面検出装置。
  2. 　前記容器の底部を受ける台座部と、
    　前記台座部を水平方向に対して交差する方向に移動させることにより、前記容器を撮像位置に位置決めする移動機構とをさらに備えることを特徴とする請求項１に記載の固液界面検出装置。
  3. 　前記移動機構により前記撮像位置に位置決めされた前記容器を当該撮像位置に保持するための保持機構をさらに備え、
    　前記移動機構は、前記保持機構により前記容器が前記撮像位置に保持された後に前記台座部を退避させ、
    　前記撮像部は、前記移動機構により前記台座部が退避された後に撮像を行うことを特徴とする請求項２に記載の固液界面検出装置。
  4. 　細胞に対する前処理を行うための前処理装置であって、
    　細胞を含む培養液が収容された容器に対して遠心分離を行う遠心分離機構と、
    　前記遠心分離機構により前記容器内で遠心分離された細胞と液体との界面を検出する請求項１に記載の固液界面検出装置と、
    　前記界面検出処理部により検出された前記界面の位置に基づいて、前記容器内における細胞以外の液体を除去する液体除去機構とを備えることを特徴とする前処理装置。
  5. 　前記液体除去機構は、前記容器内にニードルを挿入することにより、当該ニードルの先端から前記容器内の液体を吸引して除去するものであり、
    　前記撮像部は、前記容器内の液体中に前記ニードルを挿入する前後の画像を撮像し、
    　前記撮像部により撮像された前記容器内の液体中に前記ニードルを挿入する前後の画像の差分に基づいて、前記ニードルの先端位置を検出するニードル検出処理部をさらに備えることを特徴とする請求項４に記載の前処理装置。
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