JP6241203B2 - ビスβ−ジケトン誘導体及びピラゾール誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、ビスβ−ジケトン誘導体及びピラゾール誘導体の製造方法に関する。より詳しくは、ビスβ−ジケトン誘導体及びそれを前駆体として用いたピラゾール母核を２個有するピラゾール誘導体の製造方法に関する。

β−ジケトン誘導体は、医薬品、機能性材料等に用いられるピラゾール化合物の前駆体や、金属錯体、イオン性液体、超分子等の中間体として有用であることから、その簡便な製造方法が求められている。特に医薬品、電子材料、光学関連の添加剤として用いられるピラゾール母核を２個有するピラゾール誘導体は高い純度が求められ、前駆体であるビスβ−ジケトン誘導体に関しても高い純度が求められる。

従来の製造方法としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）やエチレングリコールジメチルエーテル中でケトンとカルボン酸エステルを塩基存在下で反応して製造する方法が知られている（例えば、特許文献１及び非特許文献１参照。）。しかしながら、ビスβ−ジケトンを合成する場合は、塩基によりビスβ−ジケトンのα水素が引き抜かれ、原料や中間体と反応して３〜４量体を生成してしまう。これら多量体の溶解性はビスβ−ジケトンに近く、精製で取り除く場合は再結晶や懸濁精製を数回繰り返す必要があるため、高純度なビスβ−ジケトン誘導体を得る際には生産性が極めて低くなるという問題があった。

また、このような多量体を含んだままピラゾール誘導体を合成しても同様に精製が困難であるため、高純度のピラゾール誘導体を生産性高く得ることができない。そのためβ−ジケトンの多量体生成を抑制し、高純度のビスβ−ジケトン誘導体を高い反応収率で製造する技術が望まれていた。

米国特許第５１９１１２１号明細書

Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，Ｐａｒｔ Ａ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ；ｖｏｌ．７０；（２００８）；ｐ．１２０３−１２０７

本発明は、上記問題・状況に鑑みてなされたものであり、その解決課題は、作業負荷が少なく、生産性が高いビスβ−ジケトン誘導体の製造方法を提供することである。また、当該製造方法で製造されたビスβ−ジケトン誘導体を前駆体として用いたピラゾール母核を２個有するピラゾール誘導体の製造方法を提供することである。

本発明者は、上記課題を解決すべく、上記問題の原因等について検討する過程において、ドナー性のある溶媒を用いて塩基によるα水素の引き抜き及び求核反応を促進し、多量体の生成を抑制することが可能であると考えた。そのような思想の元に鋭意検討した結果、ビスβ−ジケトン誘導体の製造過程において、ドナー数が特定数の範囲内の特定溶媒を用いて反応させることで多量体の生成を抑制し、高い反応収率でビスβ−ジケトン誘導体が生成することを見出し本発明に至った。

すなわち、本発明に係る上記課題は、以下の手段により解決される。

１．ケトンとカルボン酸誘導体とを塩基の存在下で反応させて、下記一般式（１）で表される構造を有するビスβ−ジケトン誘導体を製造する製造方法であって、当該反応を、ドナー数が２５．０〜３５．０の範囲内の溶媒である、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン又は１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを用いて、反応の開始から終了までを−１０〜２０℃の範囲内の一定温度で行うことを特徴とするビスβ−ジケトン誘導体の製造方法。

（式中、Ａ_１及びＡ_２は、それぞれ独立に、アルキル基、シクロアルキル基、芳香族炭化水素環基又は芳香族複素環基を表す。Ｂはフェニレン基を表す。Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立に、置換基を表す。Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、アシル基、アルキルオキシカルボニル基、スルホニル基、シアノ基又はアルキル基を表す。ｎ及びｍは０〜５の整数を表す。Ａ_１とＲ_３及びＡ_２とＲ_４は、それぞれ独立に、環を形成しても良い。）
２．前記塩基の水中で２５℃におけるｐＫａが、１５〜３８の範囲内であることを特徴とする第１項に記載のビスβ−ジケトン誘導体の製造方法。

３．前記塩基がナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムアミド又は水素化ナトリウムであることを特徴とする第１項又は第２項に記載のビスβ−ジケトン誘導体の製造方法。

４．前記一般式（１）で表される構造を有する化合物が、下記一般式（２）で表される構造を有する化合物であることを特徴とする第１項から第３項までのいずれか一項に記載のビスβ−ジケトン誘導体の製造方法。

（式中、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３及びＲ_２４は、それぞれ前記一般式（１）におけるＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４と同義である。ｎ２及びｍ２は、０〜５の整数を表す。）
５．前記ケトンが芳香族ケトンであり、前記カルボン酸誘導体が、カルボン酸ジエステルであることを特徴とする第１項から第４項までのいずれか一項に記載のビスβ−ジケトン誘導体の製造方法。

６．ピラゾール母核を２個有するピラゾール誘導体の製造方法であって、ケトンとカルボン酸誘導体との反応を塩基の存在下、ドナー数が２５．０〜３５．０の範囲内の溶媒である、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン又は１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを用いて、反応の開始から終了までを−１０〜２０℃の範囲内の一定温度で行うことにより下記一般式（１）で表される構造を有するビスβ−ジケトン誘導体を製造したのち、当該ビスβ−ジケトン誘導体とヒドラジンとを反応させる工程を経て製造することを特徴とするピラゾール母核を２個有するピラゾール誘導体の製造方法。

（式中、Ａ _１ 及びＡ _２ は、それぞれ独立に、アルキル基、シクロアルキル基、芳香族炭化水素環基又は芳香族複素環基を表す。Ｂは、フェニレン基を表す。Ｒ _１ 及びＲ _２ は、それぞれ独立に、置換基を表す。Ｒ _３ 及びＲ _４ は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、アシル基、アルキルオキシカルボニル基、スルホニル基、シアノ基、又はアルキル基を表す。ｎ及びｍは０〜５の整数を表す。Ａ _１ とＲ _３ 及びＡ _２ とＲ _４ は、それぞれ独立に、環を形成しても良い。）

本発明の上記手段により、作業負荷が少なく、生産性が高いビスβ−ジケトン誘導体の製造方法を提供することができる。また、当該製造方法で製造されたビスβ−ジケトン誘導体を前駆体として用いたピラゾール母核を２個有するピラゾール誘導体の製造方法を提供することができる。

本発明の効果の発現機構ないし作用機構については、明確にはなっていないが、以下のように推察している。

ケトンとカルボン酸エステル誘導体の反応において、ドナー数が２５．０〜３５．０である特定溶媒を用いて、塩基によるα水素の引き抜き及び求核反応を促進することにより、系中に存在する反応中間体であるβ−ジケトン誘導体の濃度を低下させることができ、このため多量体の生成を抑制し、生産性を高く、すなわち高い反応収率で高純度のビスβ−ジケトン誘導体を生成することが可能となると考えられる。

反応溶媒のドナー数と、ビスβ−ジケトン誘導体の反応収率及び純度の関係を示すグラフの一例。 塩基のｐＫａと、ビスβ−ジケトン誘導体の反応収率及び純度の関係を示すグラフの一例。

本発明のビスβ−ジケトン誘導体の製造方法は、ケトンとカルボン酸誘導体とを塩基の存在下で反応させて、前記一般式（１）で表される構造を有するビスβ−ジケトン誘導体を製造する製造方法であって、当該反応を、ドナー数が２５．０〜３５．０の範囲内の溶媒である、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン又は１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを用いて、反応の開始から終了までを−１０〜２０℃の範囲内の一定温度で行うことを特徴とする。この特徴は、請求項１から請求項６までの請求項に係る発明に共通する技術的特徴である。

本発明の実施態様としては、本発明の反応性の観点から、前記塩基の水中で２５℃におけるｐＫａが、１５〜３８の範囲内であることが好ましい。また、前記反応の反応温度が、生産性の観点から−１０〜２０℃の範囲内である。

さらに、本発明においては、前記ドナー数が２５．０〜３５．０の範囲内の溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン又は１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンである。これにより、求核反応を促進し、副反応を抑制する効果が得られる。

また、前記塩基がナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムアミド又は水素化ナトリウムであることが好ましい。

さらに、前記一般式（１）で表される構造を有する化合物が、下記一般式（２）で表される構造を有する化合物であること本発明の効果発現の観点から好ましい。

また、前記ケトンが芳香族ケトンであり、前記カルボン酸誘導体が、カルボン酸ジエステルであることが好ましい。

本発明の製造方法で製造されたビスβ−ジケトン誘導体とヒドラジンとを反応させることにより、ピラゾール母核を２個有するピラゾール誘導体を、高収率、高純度で製造することができる。

以下、本発明とその構成要素、及び本発明を実施するための形態・態様について詳細な説明をする。なお、本願において、「〜」は、その前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む意味で使用する。

＜本発明のビスβ−ジケトン誘導体の製造方法の概要＞
本発明のビスβ−ジケトン誘導体の製造方法は、ケトンとカルボン酸誘導体とを塩基の存在下で反応させて、前記一般式（１）で表される構造を有するビスβ−ジケトン誘導体を製造する製造方法であって、当該反応を、ドナー数が２５．０〜３５．０の範囲内の溶媒である、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン又は１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを用いて、反応の開始から終了までを−１０〜２０℃の範囲内の一定温度で行うことを特徴とする。

本発明者は、上記課題を解決すべく、上記問題の原因等について検討する過程において、ドナー性のある溶媒を用いて塩基によるα水素の引き抜き及び求核反応を促進し、多量体の生成を抑制することが可能であると考えた。そのような思想の元に鋭意検討した結果、ビスβ−ジケトン誘導体の製造過程において、ドナー数が２５．０〜３５．０の範囲内の溶媒を用いて反応させることで多量体の生成を抑制し、高い反応収率でビスβ−ジケトン誘導体が生成することを見出し本発明に至った。

本発明の効果の発現機構ないし作用機構については、明確にはなっていないが、以下のように推察している。ケトンとカルボン酸エステル誘導体の反応において、ドナー数が２５．０〜３５．０である溶媒を用いて、塩基によるα水素の引き抜き及び求核反応を促進することにより、系中に存在する反応中間体であるβ−ジケトン誘導体の濃度を低下させることができ、このため多量体の生成を抑制し、生産性を高く、すなわち高い反応収率で高純度のビスβ−ジケトン誘導体を生成することが可能となると考えられる。

以下、当該製造方法の詳細について説明する前に、一般式（１）で表される構造を有する化合物について説明する。

＜一般式（１）で表される構造を有する化合物＞
本発明において、ケトンとカルボン酸誘導体を原料として、下記一般式（１）で表される構造を有するビスβ−ジケトン誘導体を製造することができる。

前記一般式（１）において、Ａ_１及びＡ_２は、それぞれ独立に、アルキル基（メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−オクチル基、２−エチヘキシル基等）、シクロアルキル基（シクロヘキシル基、シクロペンチル基、４−ｎ−ドデシルシクロヘキシル基等）、芳香族炭化水素環基（フェニル基、ｐ−トリル基、ナフチル基等）、芳香族複素環基（２−ピロール基、２−フリル基、２−チエニル基、ピロール基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、２−ベンゾチアゾリル基、ピラゾリノン基、ピリジル基、ピリジノン基、２−ピリミジニル基等）を表す。

前記一般式（１）におけるＡ_１及びＡ_２として、多量体抑制の観点からアルキル基、芳香族炭化水素環基が好ましく、芳香族炭化水素環基がさらに好ましく、フェニル基が特に好ましい。

前記一般式（１）におけるＲ_１及びＲ_２は、それぞれ独立に、置換基を表し、用途により適宜調整しても良い。該置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、アルキル基（メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−オクチル基、２−エチルヘキシル基等）、シクロアルキル基（シクロヘキシル基、シクロペンチル基、４−ｎ−ドデシルシクロヘキシル基等）、アルケニル基（ビニル基、アリル基等）、シクロアルケニル基（２−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル基等）、アルキニル基（エチニル基、プロパルギル基等）、芳香族炭化水素環基（フェニル基、ｐ−トリル基、ナフチル基等）、芳香族複素環基（２−ピロール基、２−フリル基、２−チエニル基、ピロール基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、２−ベンゾチアゾリル基、ピラゾリノン基、ピリジル基、ピリジノン基、２−ピリミジニル基、トリアジン基、ピラゾール基、１，２，３−トリアゾール基、１，２，４−トリアゾール基、オキサゾール基、イソオキサゾール基、１，２，４−オキサジアゾール基、１，３，４−オキサジアゾール基、チアゾール基、イソチアゾール基、１，２，４−チオジアゾール基、１，３，４−チアジアゾール基等）、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−オクチルオキシ基、２−メトキシエトキシ基等）、アリールオキシ基（フェノキシ基、２−メチルフェノキシ基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ基、３−ニトロフェノキシ基、２−テトラデカノイルアミノフェノキシ基等）、アシルオキシ基（ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ステアロイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ｐ−メトキシフェニルカルボニルオキシ基等）、アミノ基（アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、Ｎ−メチル−アニリノ基、ジフェニルアミノ基等）、アシルアミノ基（ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ラウロイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等）、アルキル及びアリールスルホニルアミノ基（メチルスルホニルアミノ基、ブチルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、２，３，５−トリクロロフェニルスルホニルアミノ基、ｐ−メチルフェニルスルホニルアミノ基等）、メルカプト基、アルキルチオ基（メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−ヘキサデシルチオ基等）、アリールチオ基（フェニルチオ基、ｐ−クロロフェニルチオ基、ｍ−メトキシフェニルチオ基等）、スルファモイル基（Ｎ−エチルスルファモイル基、Ｎ−（３−ドデシルオキシプロピル）スルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基、Ｎ−アセチルスルファモイル基、Ｎ−ベンゾイルスルファモイル基、Ｎ−（Ｎ’フェニルカルバモイル）スルファモイル基等）、スルホ基、アシル基（アセチル基、ピバロイルベンゾイル基等）、カルバモイル基（カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−オクチルカルバモイル基、Ｎ−（メチルスルホニル）カルバモイル基等）等の各基が挙げられる。

これらの中では、ハロゲン原子、アルキル基、アシル基、アシルオキシ基、アシルアミノ基、アルコキシ基、アリールオキシ基が好ましい。

溶解性の観点から、アルキル基、アシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基がさらに好ましい。

前記一般式（１）において、Ｂは炭素を１〜７個有する２価の連結基であるフェニレン基を表す。炭素を１〜７個有する２価の連結基としては、２価のアルキル基（例えば、メチレン基、エチレン基、へキシレン等）、２価のアルケニル基（例えば、ビニレン基等）、２価のシクロアルキル基（例えば、シクロへキシレン基等）、２価の芳香族炭化水素環基（例えば、フェニレン基）、２価のヘテロ環基等が挙げられる。前記一般式（１）におけるＢに置換できる置換基としては、前記Ｒ_１及びＲ_２で表される置換基と同様の基を挙げることができる。

前記一般式（１）におけるＢに含まれる炭素が７個以下であればケトン誘導体又はカルボン酸誘導体のカルボニル基の電子密度を反応可能な程度に調整することが可能となり、反応性が向上する。また比較的親水的な構造となるため塩基との親和性も向上して反応性が向上する。

前記一般式（１）におけるＢとしては、副生成物及び多量体抑制の観点からフェニレン基である。フェニレン基などの芳香族環の場合はα水素が無いため、副反応を抑えることが可能となる。

前記一般式（１）におけるＢがフェニレン基である場合、前記一般式（１）におけるＡ_１及びＡ_２は溶解性の観点からメタ位又はオルト位で結合することが好ましく、メタ位であることがさらに好ましい。

前記一般式（１）におけるＲ_３及びＲ_４は用途により適宜調整しても良い。該置換基はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、アシル基（アセチル基、ベンゾイル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等）、アルキルオキシカルボニル基（メトキシカルボニル基等）、スルホニル基（メチルスルホニル基、フェニルスルホニル基等）、シアノ基、アルキル基（メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−オクチル基、２−エチルヘキシル基等）を表す。前記一般式（１）におけるＲ_３及びＲ_４としては、反応性の観点から水素原子、アシル基、アルキル基が好ましく、さらに好ましくは水素原子である。前記一般式（１）におけるＲ_３及びＲ_４は前記一般式（１）におけるＡ_１及びＡ_２とそれぞれ縮合して、それぞれ独立に、環を形成しても良い。

前記一般式（１）におけるｎ及びｍは０〜５の整数を表し、０〜２が好ましい。ｎ又はｍが０のとき、それぞれ、Ａ_１又はＡ_２の水素原子は置換基により置換されないことを示す。

前記一般式（１）で表される構造を有する化合物は、下記一般式（２）で表される構造を有する化合物であることが好ましい。

前記一般式（２）におけるＲ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３及びＲ_２４は、前記一般式（１）におけるＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４と同義である。

前記一般式（２）におけるｎ２及びｍ２は、０〜５で表される整数を表し、０〜２が好ましい。ｎ２又はｍ２が０のとき、それぞれ、ベンゼン環の水素原子は置換基により置換されないことを示す。

以下に、前記一般式（１）で表される構造を有する化合物と参考とされる化合物の具体例を示すが、前記一般式（１）で表される構造を有する化合物は、以下の具体例によって何ら限定されることはない。なお、前記一般式（１）で表される構造を有する化合物は互変異性体であってもよく、水和物、溶媒和物又は塩を形成していてもよい。

＜一般式（１）で表される構造を有する化合物の製造方法＞
次に、前記一般式（１）で表される構造を有する化合物の合成方法について説明する。

本発明の製造方法は、具体的には、反応原料であるケトンとカルボン酸誘導体を反応させて前記一般式（１）で表される構造を有する化合物を生成する反応工程と、生成された前記一般式（１）で表される構造を有する化合物を反応溶液中から取り出す取出工程とを含む。

〈反応工程〉
反応工程では、前記一般式（１）で表される構造を有するビスβ−ジケトン誘導体を製造する際、ドナー数が２５．０〜３５．０の範囲内の溶媒である、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン又は１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを用いて、反応の開始から終了までを−１０〜２０℃の範囲内の一定温度でケトンとカルボン酸誘導体とを塩基の存在下で反応させる。

ケトンの原材料としては、特に限定されないが、脂肪族ケトン、芳香族ケトンが好ましく、アセトフェノンが好ましい。カルボン酸誘導体としてはカルボン酸クロリドやカルボン酸エステルが好ましい。副生成物抑制の観点から原材料の組み合わせとしては、芳香族ケトンと、カルボン酸誘導体を反応させる方法が好ましい。さらに好ましくは、芳香族ケトンとカルボン酸エステルを反応させる方法が好ましく、芳香族ケトンとカルボン酸ジエステルを反応させることが特に好ましい。

カルボン酸誘導体とケトンを反応させる際に脱離する脱離基としては、特に制限は無いが、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子が好ましく、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン原子がさらに好ましく、アルキルオキシ基が最も好ましい。このような脱離基を選択することで反応性が向上する。

（ドナー数が２５．０〜３５．０の溶媒）
前記一般式（１）で表される構造を有する合成に用いる溶媒は、前記ドナー数が２５．０〜３５．０の溶媒である。ここでドナー数について説明する。

ドナー数ＤＮとはＧｕｔｍａｎｎが提案したドナー性の尺度、すなわち溶媒のルイス塩基としての尺度である。１，２−ジクロロエタン中のＳｂＣｌ_５と溶媒とが反応する際のエンタルピー（−△Ｈ_{ＳｂＣｌ５}）をｋｃａｌｍｏｌ^−１単位で求め、無名数として表した値である。

測定値として報告されていなくてもこれに準ずるドナー数を持つ有機溶媒は多数存在する。有機溶媒のドナー性はある程度推測することができる。例えばアルキル基が大きくなるにつれてドナー性は大きくなる傾向を持つ。ＤＮ（ＨＯＨ）＝１８．０、ＤＮ（ＣＨ_３ＯＨ）＝１９．０、ＤＮ（Ｃ_２Ｈ_５ＯＨ）＝２０．０、ＤＮ（Ｃ_３Ｈ_７ＯＨ）＝３０．０となり、アルキル基の増加とともに順に大きくなる。アルキル基が大きいほうが電子供与性Ｉ効果（Ｉｎｄｕｃｔｉｖｅ Ｅｆｆｅｃｔ）は大きく、ヒドロキシ基（−ＯＨ）のＨの電子密度が高くなり電子供与性が強くなっているためであると考えることができる。このように、ドナー数が既知の物質と比較することにより、ドナー性を示す原子の電子密度の増減を考えるとその物質のドナー性の度合いを知ることができ、必ずしも文献値などの測定値は必要ない。

本発明においてはドナー数が２５．０〜３５．０の範囲内の溶媒を用いる。具体的な溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン又は１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを用いる。溶媒のドナー数は、２６．０〜３０．０であることがさらに好ましい。

前記ドナー数が２５．０以上の溶媒であれば、塩基によるα水素の引き抜き及び求核反応を促進し、反応中間体の濃度を低下させることが可能となり、多量体の生成を抑制することができる。また、前記ドナー数が３５．０以下の溶媒を用いることで他の副反応を抑制することができ反応率が向上する。

溶媒の使用量は、特に制限はないが、使用するカルボン酸誘導体の質量に対して、０．５〜３０倍量の範囲内であることが好ましく、更に好ましくは、１．０〜２５倍量であり、特に好ましくは、３．０〜２０倍量の範囲内である。

（塩基）
ケトンとカルボン酸誘導体を反応させる場合、反応を加速させるために塩基を用いることが好ましい。塩基としては、無機塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ＬＤＡ等）及び有機塩基（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムブトキシド、カリウムブトキシド、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミノピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、Ｎ−メチルモルホリン、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、ピリジン、リチウムジイソプロピルアミド等）のいずれを用いて良い。

前記塩基の水中、２５℃におけるｐＫａとしては、反応性の観点から１５〜３８が好ましい。ｐＫａが１５以上であれば多くのケトン誘導体のα水素のｐＫａよりも大きいため反応性が高くなり、ｐＫａが３８以下であれば副反応を抑制することができるためである。上記塩基の中でも、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムブトキシドがさらに好ましい。無機塩基は、粉体のまま添加しても良く、溶媒に分散させた状態で添加しても良い。また、有機塩基は、溶媒に溶解した状態（例えば、ナトリウムメトキシドの２８％ＤＭＦ溶液等）で添加しても良い。

水中、２５℃におけるｐＫａの値は、電気伝導度等から測定することができる。

塩基の使用量は、反応が進行する量であれば特に制限はないが、形成されるトリアゾール環に対して１．０〜５．０倍モルの範囲内が好ましく、更に１．０５〜３．０倍モルの範囲内が好ましい。

反応に用いる原料、溶媒及び塩基の添加方法は、特に制限がなく、塩基を最後に添加しても良く、溶媒を最後に添加しても良い。また、ケトン誘導体又はカルボン酸誘導体を溶媒に分散若しくは溶解させ、塩基を添加する方法でも良い。作業安全性の観点から原料及び溶媒を分散もしくは溶解した後に塩基を少量ずつ添加する方法が好ましい。上記方法にすることで反応熱の急激な上昇を抑制することができ、反応率が向上する。

（反応温度他）
反応中の溶液温度は、生産性の観点から、反応の開始から終了までを−１０〜２０℃の範囲内の一定温度で行う。

反応中は不活性雰囲気下で行うことが好ましく、窒素雰囲気下又は、アルゴン雰囲気下で反応を行うことが好ましい。不活性雰囲気下で行う際の不活性ガスの流速に関しては特に制限は無く、必要とされる反応設備に合わせて適宜に調整してもよい。

反応の終了は、反応原料として用いたケトン、カルボン酸誘導体又は反応中間体のピークの消失を、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）を用いて確認することにより、判断することができる。

反応終了後、得られた前記一般式（１）で表される構造を有する化合物を反応溶液中から取り出す。

〈取出工程〉
前記一般式（１）で表される構造を有する化合物の取り出し方法としては、再結晶法、晶析、再沈殿、カラムクロマトグラフィー法等を用いることができる。なかでも、大量生産に好ましい取り出し方法としては、再結晶法、晶析、再沈殿が好ましい。

反応溶液の処理方法は、いかなる手段を用いても良いが、塩基を用いた場合は、反応溶液に酸を加えて中和する方法が好ましい。中和に用いる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸又は酢酸等が挙げられるが、特に好ましくは硫酸である。中和に使用する酸の量は、反応溶液のｐＨが１〜９になる範囲であれば特に制限はないが、使用する塩基に対して、０．１〜３倍モルが好ましく、特に好ましくは、０．２〜１．５倍モルの範囲内である。

反応溶液の処理方法として、適当な有機溶媒を用いて抽出する場合、抽出後に有機溶媒を水で洗浄した後、濃縮する方法が好ましい。ここでいう適当な有機溶媒とは、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、又は、前記溶媒とテトラヒドロフラン又はアルコール系溶媒との混合溶媒のことであり、好ましくは酢酸エチル、テトラヒドロフランである。

一般式（１）で表される構造を有する化合物を晶析させる場合、特に制限はないが、中和した反応溶液に水を追加して晶析させる方法、若しくは、一般式（１）で表される構造を有する化合物が溶解した溶液を中和して晶析させる方法が好ましい。

収率向上のため、水を添加して結晶を析出させることも好ましい。

水の添加量としては特に制限は無いが、反応に用いた溶媒の質量に対して０．５〜１倍程度の質量が好ましく、より好ましくは０．６〜０．８倍程度である。

一般式（１）で表される構造を有する化合物の取り出し方法として最も好ましくは、反応溶液を０〜１０℃程度まで冷却した後、反応に用いた塩基のモル数に対して１．０〜１．２倍モル程度の酸を投入して塩基を中和し、反応溶液を酸性〜中性付近に調整し、減圧留去や溶媒添加により濃度を調整して晶析させる方法である。この方法は、取り出し操作において、作業者が反応溶液又は晶析液と接触する可能性が高い状況下において、作業者の安全性を向上させることができる点で、有効な方法でもある。

反応液から一般式（１）で表される構造を有する化合物を取り出して得られた粗精製物は純度を向上するために精製しても良い。精製方法としては、再結晶、懸濁精製、カラムククロマトグラフィーによる精製が好ましく、生産性の観点から再結晶、懸濁精製が好ましい。

再結晶及び懸濁精製で用いることのできる溶媒としては、特に制限は無いが、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、アセトン、酢酸エチル、トルエン、へプタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒を適宜用いることができる。

例えば、例示化合物Ａ−００１は以下のスキームによって合成することができる。

また、例示化合物Ａ−００１は下記のスキームでも同様に合成することができる。

その他の化合物も同様の方法で合成することができる。

＜一般式（１）で表される構造を有する化合物の使用方法＞
前記一般式（１）で表される構造を有する化合物は、種々の反応中間体として用いることができ、好ましくはピラゾール誘導体の前駆体、又は金属錯体の原料として用いることが好ましい。

＜一般式（１）で表される構造を有する化合物とヒドラジンを用いたピラゾール母核を２個有するピラゾール誘導体の製造方法＞
本発明においてピラゾール母核を２個有するピラゾール誘導体の製造方法は、本発明の製造方法で製造された前記一般式（１）で表される構造を有するビスβ−ジケトン誘導体とヒドラジンを反応させる工程を含む。一般式（１）で表される構造を有する化合物は上記工程を経た反応液のままヒドラジンと反応させても良く、上記工程の後に粗結として取り出した後にヒドラジンと反応させても良く、粗結を再結晶、懸濁精製などの手段により精製した後にヒドラジンと反応させても良い。用いるヒドラジンとしてはヒドラジンの濃度が４０〜８０％であることが好ましく、５０〜６０％であることがさらに好ましい。

本発明におけるピラゾール母核を２個有するピラゾール誘導体を製造する際に用いることのできる溶媒としては、特に制限はアルコール系溶媒が好ましく、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールがさらに好ましく、イソプロパノールが特に好ましい。

溶媒の使用量は、特に制限はないが、使用する前記一般式（１）で表される構造を有する化合物に対して、０．５〜３０倍量の範囲内であることが好ましく、更に好ましくは、１．０〜２５倍量であり、特に好ましくは、３．０〜２０倍量の範囲内である。

ヒドラジドの使用量は、反応が進行する量であれば特に制限はないが、形成されるピラゾール環に対して１．０〜５．０倍モルの範囲内が好ましく、更に１．０５〜３．０倍モルの範囲内が好ましい。

反応に用いる前記一般式（１）で表される構造を有するビスβ−ジケトン、溶媒及びヒドラジンの添加方法は、特に制限がなく、ヒドラジンを最後に添加しても良く、前記一般式（１）で表される構造を有するビスβ−ジケトンを最後に添加しても良い。また、前記一般式（１）で表される構造を有するビスβ−ジケトンを溶媒に分散若しくは溶解させ、ヒドラジンを添加する方法でも良い。好ましい方法としては、安全性の観点から前記一般式（１）で表される構造を有するビスβ−ジケトンを溶媒に分散若しくは溶解させ、水で希釈して濃度が４０〜８０％としたヒドラジンを少量ずつ添加する方法が好ましい。上記方法により急激な反応進行による温度上昇を抑制することができる。

反応中の溶液温度は、反応が進行する温度であればいかなる温度でも構わないが、好ましくは、２０〜１００℃の範囲内であり、更に好ましくは、４０〜９０℃の範囲内であり、特に好ましくは５０〜８０℃の範囲内である。

反応中は不活性雰囲気下で行うことが好ましく、窒素雰囲気下又は、アルゴン雰囲気下で反応を行うことが好ましい。

反応溶液の処理方法は、いかなる手段を用いても良いが、生産性及び純度の観点から塩基性条件で結石、ろ過することが好ましい。反応溶液に酸を加えて中和する場合は、中和に用いる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸又は酢酸等が挙げられるが、特に好ましくは酢酸である。中和に使用する酸の量は、反応溶液のｐＨが１〜９になる範囲であれば特に制限はないが、使用する塩基に対して、０．１〜３倍モルが好ましく、特に好ましくは、０．２〜１．５倍モルの範囲内である。

反応溶液の処理方法として、適当な有機溶媒を用いて抽出する場合、抽出後に有機溶媒を水で洗浄した後、濃縮する方法が好ましい。ここでいう適当な有機溶媒とは、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、又は、前記溶媒とテトラヒドロフラン又はアルコール系溶媒との混合溶媒のことであり、好ましくは酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフランである。

前記一般式（１）で表される構造を有する化合物を用いてピラゾール誘導体を合成すると、ピラゾール環の−ＮＨ−の位置が異なる構造異性体を生成する場合があるが本発明においては構造異性体を形成しても良く、構造異性体の混合物でも良い。

例えばピラゾール誘導体Ｃ−００１は以下のスキームによって合成することができる。

＜一般式（１）で表される構造を有する化合物を前駆体として用いたピラゾール誘導体の使用方法＞
前記一般式（１）で表される構造を有する化合物を前駆体として用いたピラゾール誘導体は、医薬品、電子材料、樹脂添加剤などに用いることができる。

好ましい使用方法としては、電子材料又は樹脂添加剤である。電子材料の使用方法としては化合物を蒸着又は塗布して使用しても、樹脂に添加して使用しても良い。

樹脂添加剤としては、適宜量を調整して樹脂組成物、光学フィルム等に含有され得る。添加量としては樹脂（例えば、セルロースエステル、アクリル樹脂、カーボネート樹脂、シクロオレフィンポリマー等）に対して、１〜１５質量％の範囲内で含むことが好ましく、特に２〜１０質量％の範囲内で含むことが好ましい。

以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、実施例において「部」あるいは「％」の表示を用いるが、特に断りがない限り「質量部」あるいは「質量％」を表す。

〔実施例１〕
＜製造例１＞
（例示化合物Ａ−００１の合成）
例示化合物Ａ−００１を以下のスキームによって合成した。

窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌに１９．０ｇのアセトフェノンと１２．０ｇのイソフタル酸ジメチルを溶解して−１０℃まで冷却した。ＮａＮＨ_２ ８．０ｇを３時間かけて少しずつ添加し、添加終了後−１０℃で１５時間撹拌した。ＨＰＬＣで反応の終点を確認した後、水７０ｍｌに濃硫酸１１ｇを溶解した希硫酸を反応液に少しずつ添加した。析出した固体をろ過、温水１５０ｍｌで洗浄した後に酢酸エチル５０ｍｌで洗浄した。ろ取した結晶を酢酸エチル３０ｍｌ、水３０ｍｌで室温で４時間懸濁してろ過、酢酸エチルで洗浄して乾燥することで例示化合物Ａ−００１を１４．３ｇ得た（収率６２．５％、ＨＰＬＣ単純面積比９８．５％）
＜製造例２〜製造例３６＞
表１に記載した溶媒、塩基、反応温度に変更し、当量を合わせた以外は製造例１と同様の方法で、各種ケトンと各種カルボン酸ジメチルを反応させ、表１に記載の例示化合物の製造例２〜４３の製造を行った。

各製造例の製造条件と得られたビスβ−ジケトンの反応収率と純度の結果を表１に示す。

なお、比較化合物Ｂ−００１及び比較化合物Ｂ−００２の構造は以下に記載した。またＨＰＬＣ単純面積比を純度として以下の表に示した。

また、表中では以下の略号を用いた。
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＡｃ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリジノン
ＤＭＩ：１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド

また、図１は反応溶媒のドナー数と、ビスβ−ジケトン誘導体の反応収率及び純度の関係を示すグラフであり、図２は、塩基のｐＫａと、ビスβ−ジケトン誘導体の反応収率及び純度の関係を示すグラフである。

図１は反応条件が一定で溶媒のドナー数のみ変更した製造例１〜製造例９及び製造例３８〜製造例４０の結果をもとに作成した。また、図２は反応条件が一定で塩基のｐＫａのみ変更した製造例１及び製造例１０〜製造例１５の結果をもとに作成した。

以上の結果から、本発明の製造方法によれば、収率及び純度の高い一般式（１）で表される構造を有する化合物の製造が可能であることが分かる。

一方、比較例によれば、溶媒のドナー性が２５〜３５を外れると著しく収率及び純度が低下することが分かる。また、前記一般式（１）で表される構造と異なるβ−ジケトン体の収率及び純度も低く、生産性に著しく劣ることは明らかである。

また、図２から、塩基のｐＫａは１５〜３８の範囲内が好ましいことが分かる。

［実施例２］
＜ピラゾール誘導体の製造例Ｐ−１＞
ピラゾール母核を２個有するピラゾール誘導体Ｃ−００１を以下のスキームによって合成した。

窒素雰囲気下、実施例１で製造した例示化合物Ａ−００１を１００ｇ、エタノール ５００ｍｌを加えて９０℃で加熱した。反応液にヒドラジン１水和物を３５．０ｇを２時間かけて滴下した後に４時間加熱、還流を行い、室温まで冷却した。析出した固体をろ過、エタノールで洗浄して乾燥することでピラゾール母核を２個有するピラゾール誘導体Ｃ−００１を９３．６ｇ得た（収率９３．８％（異性体を含む）、ＨＰＬＣ単純面積比９９．０％）
＜ピラゾール誘導体の製造例Ｐ−２〜製造例Ｐ−４３＞
表２に記載の、実施例１で製造した原料に変更し、当量を合わせた以外はピラゾール母核を２個有するピラゾール誘導体の製造例Ｐ−１と同様の方法で、各ピラゾール母核を２個有するピラゾール誘導体を合成した。

各製造例で得られたピラゾール母核を２個有するピラゾール誘導体の反応収率と純度の結果を表２に示す。

ピラゾール誘導体の製造に関しても、本発明に係る反応工程を含む製造方法であれば高純度で収率高く製造可能であることが分かる。

Claims (6)

1. ケトンとカルボン酸誘導体とを塩基の存在下で反応させて、下記一般式（１）で表される構造を有するビスβ−ジケトン誘導体を製造する製造方法であって、当該反応を、ドナー数が２５．０〜３５．０の範囲内の溶媒である、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン又は１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを用いて、反応の開始から終了までを−１０〜２０℃の範囲内の一定温度で行うことを特徴とするビスβ−ジケトン誘導体の製造方法。
   

   

   （式中、Ａ_１及びＡ_２は、それぞれ独立に、アルキル基、シクロアルキル基、芳香族炭化水素環基又は芳香族複素環基を表す。Ｂは、フェニレン基を表す。Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立に、置換基を表す。Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、アシル基、アルキルオキシカルボニル基、スルホニル基、シアノ基、又はアルキル基を表す。ｎ及びｍは０〜５の整数を表す。Ａ_１とＲ_３及びＡ_２とＲ_４は、それぞれ独立に、環を形成しても良い。）
2. 前記塩基の水中で２５℃におけるｐＫａが、１５〜３８の範囲内であることを特徴とする請求項１に記載のビスβ−ジケトン誘導体の製造方法。
3. 前記塩基がナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムアミド又は水素化ナトリウムであることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載のビスβ−ジケトン誘導体の製造方法。
4. 前記一般式（１）で表される構造を有する化合物が、下記一般式（２）で表される構造を有する化合物であることを特徴とする請求項１から請求項３までのいずれか一項に記載のビスβ−ジケトン誘導体の製造方法。
   

   

   （式中、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３及びＲ_２４は、それぞれ前記一般式（１）におけるＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４と同義である。ｎ２及びｍ２は、０〜５の整数を表す。）
5. 前記ケトンが芳香族ケトンであり、前記カルボン酸誘導体が、カルボン酸ジエステルであることを特徴とする請求項１から請求項４までのいずれか一項に記載のビスβ−ジケトン誘導体の製造方法。
6. ピラゾール母核を２個有するピラゾール誘導体の製造方法であって、ケトンとカルボン酸誘導体との反応を塩基の存在下、ドナー数が２５．０〜３５．０の範囲内の溶媒である、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン又は１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを用いて、反応の開始から終了までを−１０〜２０℃の範囲内の一定温度で行うことにより下記一般式（１）で表される構造を有するビスβ−ジケトン誘導体を製造したのち、当該ビスβ−ジケトン誘導体とヒドラジンとを反応させる工程を経て製造することを特徴とするピラゾール母核を２個有するピラゾール誘導体の製造方法。
   

   

   （式中、Ａ _１ 及びＡ _２ は、それぞれ独立に、アルキル基、シクロアルキル基、芳香族炭化水素環基又は芳香族複素環基を表す。Ｂは、フェニレン基を表す。Ｒ _１ 及びＲ _２ は、それぞれ独立に、置換基を表す。Ｒ _３ 及びＲ _４ は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、アシル基、アルキルオキシカルボニル基、スルホニル基、シアノ基、又はアルキル基を表す。ｎ及びｍは０〜５の整数を表す。Ａ _１ とＲ _３ 及びＡ _２ とＲ _４ は、それぞれ独立に、環を形成しても良い。）

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