JP5789362B2 - ５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法に関する。
５−アミノピラゾール誘導体は、医薬、農薬、殺虫剤、除草剤、機能性色素化合物、電子材料、写真用添加剤、増感色素等の合成中間体として有用な化合物である。
例えば、特許文献１には、以下の合成スキームに示すように、オルトギ酸トリエチルとマロノニトリルとを反応して、２−エトキシメチレン−マロノニトリルを中間体として合成し、次いで、ヒドラジン誘導体を反応させることにより、５−アミノピラゾール誘導体を合成することが開示されている。
例えば、特許文献１には、以下の合成スキームに示すように、オルトギ酸トリエチルとマロノニトリルとを反応して、２−エトキシメチレン−マロノニトリルを中間体として合成し、次いで、ヒドラジン誘導体を反応させることにより、５−アミノピラゾール誘導体を合成することが開示されている。
また、非特許文献１には、以下の合成スキームに示すように、３−メチル−５−ニトロピリミジン−４（３Ｈ）−オンとシアノ酢酸エチルとを反応させて、３−アミノ−２−シアノ−アクリル酸エチルを中間体として合成し、次いで、ヒドラジン誘導体を反応させることにより、５−アミノピラゾール誘導体を合成することが開示されている。
Ｎ．Ｎｉｓｈｉｗａｋｉ，ｅｔ ａｌ，Ｓｙｎｌｅｔｔ，４，７０３（２００４）
Ｈ．Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ，Ｆ．Ｅｆｆｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｈ．Ｂｏｔｓｃｈ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．９７，３３９７（１９６４）
特許文献１の製造方法によれば、特定の５−アミノピラゾール誘導体を高収率で得ることができるものの、更に広範な構造の５−アミノピラゾール誘導体に適用可能な製造方法が求められている。
また、特許文献１が開示する方法は目的物の合成に（ｉ）過剰量の原料を要する、（ｉｉ）反応に高温を要する、（ｉｉｉ）反応時間が長い、（ｉｖ）過剰量の触媒が必要である、等の製造コスト面での課題が残されている。
また、特許文献１が開示する方法は目的物の合成に（ｉ）過剰量の原料を要する、（ｉｉ）反応に高温を要する、（ｉｉｉ）反応時間が長い、（ｉｖ）過剰量の触媒が必要である、等の製造コスト面での課題が残されている。
更に、非特許文献１の製造方法では、中間体の収率が不充分であり、結果、得られる５−アミノピラゾール誘導体の収率も満足行くものではない。
ところで、非特許文献２には、以下の合成スキームに示すように、ホルムアミジン酢酸塩とシアノ酢酸メチルとを反応させることにより、３−アミノ−２−シアノ−アクリル酸メチルを合成する方法が開示されている。ここで、この合成物は、上記した非特許文献１の製造方法における中間体に対応する。
非特許文献２によれば、反応時間が７日間とされており、非常に長い。また、実際には副反応により（２−１）が消費され、未反応の（１−１）が残存する。しかしながら、非特許文献２には上記反応スキームに関する上記課題（副反応抑制・反応時間短縮）に対する改善策や実験例に関して何も言及されていない。
以上を鑑み、本発明の課題は、製造コストを低減できるととともに、簡便かつ高収率で５−アミノピラゾール誘導体を製造可能な製造方法を提供することにある。
本発明者らは、鋭意検討の結果、過剰量の反応試薬を用いることなく（原材料の使用量を抑制しつつ）、短い反応時間で、かつ、高反応率で、中間体を誘導できることを見出し、更には、この特定の中間体とヒドラジン誘導体とを反応させることにより、不純物（位置異性体等）の副生をほとんど伴うことなく、目的の５−アミノピラゾール誘導体を簡便かつ高い純度で誘導できることを見出して、本発明を完成させたものである。
すなわち、前記課題を解決するための手段は以下の通りである。
すなわち、前記課題を解決するための手段は以下の通りである。
〔１〕
下記工程（ａ）から工程（ｃ）を順に行うことを特徴とする、５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法。
（ａ）下記一般式（１）で表される化合物又はその塩と、下記一般式（２）で表される化合物とをｐＨを８〜１２に維持した状態で反応させて、下記一般式（３）で表される中間体を誘導する工程
（ｂ）前記中間体と下記一般式（４）で表されるヒドラジン誘導体とを反応させて、一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体又はその塩を得る工程
（ｃ）前記工程（ｂ）で得られた前記一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体を含む反応液に対して、加熱処理を行う工程
式中、Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルケニル基、アリール基又は複素環基を表し、
Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルケニル基又はアリール基を表し、
Ｒ３は、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基、アリールオキシ基又はアミノ基を表し、
Ｒ４は、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、アリール基又は複素環基を表し、
ＬＧは、アミノ基、炭素数１〜１０のアルキルアミノ基、アリールアミノ基、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン原子、炭素数１〜１０のアルキルチオ基又はアリールチオ基を表す。
〔２〕
下記工程（ａ）から工程（ｃ）を順に行うことを特徴とする、５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法。
（ａ）下記一般式（１）で表される化合物又はその塩と、下記一般式（２）で表される化合物とをｐＨを８〜１２に維持した状態で反応させて、下記一般式（３）で表される中間体を誘導する工程
（ｂ）前記中間体と下記一般式（４）で表されるヒドラジン誘導体とを反応させて、一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体又はその塩を得る工程
（ｃ）前記工程（ｂ）で得られた前記一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体を含む反応液に、酸無水物、酸塩化物、アルデヒド基を有する化合物、ケトン基を有する化合物、及びエステル基を有する化合物からなる群より選択される一種以上の化合物を添加する工程
式中、Ｒ １ は、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルケニル基、アリール基又は複素環基を表し、
Ｒ ２ は、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルケニル基又はアリール基を表し、
Ｒ ３ は、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基、アリールオキシ基又はアミノ基を表し、Ｒ ４ は、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、アリール基又は複素環基を表し、ＬＧは、アミノ基、炭素数１〜１０のアルキルアミノ基、アリールアミノ基、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン原子、炭素数１〜１０のアルキルチオ基又はアリールチオ基を表す。
〔３〕
前記一種以上の化合物が、無水酢酸、無水フタル酸、無水コハク酸、無水マレイン酸、アセトン、メチルエチルケトン、塩化アセチル、塩化チオニル及びアセトアルデヒドからなる群から選択されることを特徴とする〔２〕に記載の一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法。
〔４〕
前記ＬＧがアミノ基であることを特徴とする〔１〕〜〔３〕のいずれか１項に記載の５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法。
〔５〕
Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又はアリール基を表し、Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又はアリール基を表し、Ｒ３は、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、アリールオキシ基又はアミノ基を表し、Ｒ４は、炭素数１〜４のアルキル基、アリール基又は複素環基を表すことを特徴とする、〔１〕〜〔４〕のいずれか１項に記載の５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法。
〔６〕
前記（ａ）工程において、ｐＨを９〜１０．５に維持した状態で反応を行うことを特徴とする〔１〕〜〔５〕のいずれか１項に記載の５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法。
〔７〕
前記工程（ａ）を３０〜８０℃で行うことを特徴とする〔１〕〜〔６〕のいずれか１項に記載の５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法。
〔８〕
前記工程（ａ）を気体の気流下で行うことを特徴とする〔１〕〜〔７〕のいずれか１項に記載の５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法。
〔９〕
前記工程（ｂ）を気体の気流下で行うことを特徴とする〔１〕〜〔８〕のいずれか１項に記載の５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法。
〔１０〕
前記工程（ａ）で得た反応液について中間体（３）の単離操作をすることなく、また、該反応液を移液することもなく、工程（ｂ）まで一貫して行うことを特徴とする〔１〕〜〔９〕のいずれか１項に記載の５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法。
〔１１〕
前記工程（ｂ）で得られた前記一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体に対して造塩工程を実施することを特徴とする〔１〕〜〔１０〕のいずれか１項に記載の一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体の塩の製造方法。
〔１２〕
前記造塩工程が、無機酸又は有機酸を用いるものであることを特徴とする〔１１〕に記載の５−アミノピラゾール誘導体の塩の製造方法。
なお、本発明は上記〔１〕〜〔１２〕に関するものであるが、その他の事項についても参考のために記載した。
［１］下記工程（ａ）及び工程（ｂ）を順に行うことを特徴とする、５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法。
（ａ）下記一般式（１）で表される化合物又はその塩と、下記一般式（２）で表される化合物とを反応させて、下記一般式（３）で表される中間体を誘導する工程
（ｂ）前記中間体と下記一般式（４）で表されるヒドラジン誘導体とを反応させて、一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体又はその塩を得る工程
下記工程（ａ）から工程（ｃ）を順に行うことを特徴とする、５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法。
（ａ）下記一般式（１）で表される化合物又はその塩と、下記一般式（２）で表される化合物とをｐＨを８〜１２に維持した状態で反応させて、下記一般式（３）で表される中間体を誘導する工程
（ｂ）前記中間体と下記一般式（４）で表されるヒドラジン誘導体とを反応させて、一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体又はその塩を得る工程
（ｃ）前記工程（ｂ）で得られた前記一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体を含む反応液に対して、加熱処理を行う工程
式中、Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルケニル基、アリール基又は複素環基を表し、
Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルケニル基又はアリール基を表し、
Ｒ３は、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基、アリールオキシ基又はアミノ基を表し、
Ｒ４は、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、アリール基又は複素環基を表し、
ＬＧは、アミノ基、炭素数１〜１０のアルキルアミノ基、アリールアミノ基、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン原子、炭素数１〜１０のアルキルチオ基又はアリールチオ基を表す。
〔２〕
下記工程（ａ）から工程（ｃ）を順に行うことを特徴とする、５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法。
（ａ）下記一般式（１）で表される化合物又はその塩と、下記一般式（２）で表される化合物とをｐＨを８〜１２に維持した状態で反応させて、下記一般式（３）で表される中間体を誘導する工程
（ｂ）前記中間体と下記一般式（４）で表されるヒドラジン誘導体とを反応させて、一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体又はその塩を得る工程
（ｃ）前記工程（ｂ）で得られた前記一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体を含む反応液に、酸無水物、酸塩化物、アルデヒド基を有する化合物、ケトン基を有する化合物、及びエステル基を有する化合物からなる群より選択される一種以上の化合物を添加する工程
式中、Ｒ １ は、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルケニル基、アリール基又は複素環基を表し、
Ｒ ２ は、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルケニル基又はアリール基を表し、
Ｒ ３ は、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基、アリールオキシ基又はアミノ基を表し、Ｒ ４ は、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、アリール基又は複素環基を表し、ＬＧは、アミノ基、炭素数１〜１０のアルキルアミノ基、アリールアミノ基、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン原子、炭素数１〜１０のアルキルチオ基又はアリールチオ基を表す。
〔３〕
前記一種以上の化合物が、無水酢酸、無水フタル酸、無水コハク酸、無水マレイン酸、アセトン、メチルエチルケトン、塩化アセチル、塩化チオニル及びアセトアルデヒドからなる群から選択されることを特徴とする〔２〕に記載の一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法。
〔４〕
前記ＬＧがアミノ基であることを特徴とする〔１〕〜〔３〕のいずれか１項に記載の５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法。
〔５〕
Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又はアリール基を表し、Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又はアリール基を表し、Ｒ３は、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、アリールオキシ基又はアミノ基を表し、Ｒ４は、炭素数１〜４のアルキル基、アリール基又は複素環基を表すことを特徴とする、〔１〕〜〔４〕のいずれか１項に記載の５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法。
〔６〕
前記（ａ）工程において、ｐＨを９〜１０．５に維持した状態で反応を行うことを特徴とする〔１〕〜〔５〕のいずれか１項に記載の５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法。
〔７〕
前記工程（ａ）を３０〜８０℃で行うことを特徴とする〔１〕〜〔６〕のいずれか１項に記載の５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法。
〔８〕
前記工程（ａ）を気体の気流下で行うことを特徴とする〔１〕〜〔７〕のいずれか１項に記載の５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法。
〔９〕
前記工程（ｂ）を気体の気流下で行うことを特徴とする〔１〕〜〔８〕のいずれか１項に記載の５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法。
〔１０〕
前記工程（ａ）で得た反応液について中間体（３）の単離操作をすることなく、また、該反応液を移液することもなく、工程（ｂ）まで一貫して行うことを特徴とする〔１〕〜〔９〕のいずれか１項に記載の５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法。
〔１１〕
前記工程（ｂ）で得られた前記一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体に対して造塩工程を実施することを特徴とする〔１〕〜〔１０〕のいずれか１項に記載の一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体の塩の製造方法。
〔１２〕
前記造塩工程が、無機酸又は有機酸を用いるものであることを特徴とする〔１１〕に記載の５−アミノピラゾール誘導体の塩の製造方法。
なお、本発明は上記〔１〕〜〔１２〕に関するものであるが、その他の事項についても参考のために記載した。
［１］下記工程（ａ）及び工程（ｂ）を順に行うことを特徴とする、５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法。
（ａ）下記一般式（１）で表される化合物又はその塩と、下記一般式（２）で表される化合物とを反応させて、下記一般式（３）で表される中間体を誘導する工程
（ｂ）前記中間体と下記一般式（４）で表されるヒドラジン誘導体とを反応させて、一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体又はその塩を得る工程
式中、Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルケニル基、アリール基又は複素環基を表し、
Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルケニル基又はアリール基を表し、
Ｒ３は、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基、アリールオキシ基又はアミノ基を表し、
Ｒ４は、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、アリール基又は複素環基を表し、
ＬＧは、アミノ基、炭素数１〜１０のアルキルアミノ基、アリールアミノ基、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン原子、炭素数１〜１０のアルキルチオ基又はアリールチオ基を表す。
Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルケニル基又はアリール基を表し、
Ｒ３は、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基、アリールオキシ基又はアミノ基を表し、
Ｒ４は、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、アリール基又は複素環基を表し、
ＬＧは、アミノ基、炭素数１〜１０のアルキルアミノ基、アリールアミノ基、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン原子、炭素数１〜１０のアルキルチオ基又はアリールチオ基を表す。
［２］ 前記ＬＧがアミノ基であることを特徴とする上記［１］に記載の５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法。
［３］ Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又はアリール基を表し、Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又はアリール基を表し、Ｒ３は、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、アリールオキシ基又はアミノ基を表し、Ｒ４は、炭素数１〜４のアルキル基、アリール基又は複素環基を表すことを特徴とする、上記［１］又は［２］に記載の５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法。
［４］ 前記（ａ）工程において、ｐＨを６〜１２に維持した状態で反応を行うことを特徴とする上記［１］〜［３］のいずれか１項に記載の５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法。
［５］ 前記工程（ａ）を３０〜８０℃にて行うことを特徴とする上記［１］〜［４］のいずれか１項に記載の５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法。
［６］ 前記工程（ａ）を気体の気流下で行うことを特徴とする上記［１］〜［５］のいずれか１項に記載の５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法。
［７］ 前記工程（ｂ）を気体の気流下で行うことを特徴とする上記［１］〜［６］のいずれか１項に記載の５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法。
［８］ 前記工程（ａ）で得た反応液について中間体（３）の単離操作をすることなく、また、該反応液を移液することもなく、工程（ｂ）まで一貫して行うことを特徴とする上記［１］〜［７］のいずれか１項に記載の５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法。
［９］ 前記工程（ｂ）で得られた前記一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体を含む反応液に対して、加熱処理を行う工程を更に有することを特徴とする上記［１］〜［８］のいずれか１項に記載の一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法。
［１０］ 前記工程（ｂ）で得られた前記一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体を含む反応液に、酸無水物、酸塩化物、アルデヒド基を有する化合物、ケトン基を有する化合物、エステル基を有する化合物からなる群より選択される一種以上の化合物を添加する工程を更に有することを特徴とする上記［１］〜［９］のいずれか１項に記載の一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法。
［１１］ 前記一種以上の化合物が、無水酢酸、無水フタル酸、無水コハク酸、無水マレイン酸、アセトン、メチルエチルケトン、塩化アセチル、塩化チオニル及びアセトアルデヒドからなる群から選択されることを特徴とする上記［１０］に記載の一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法。
［１２］ 前記工程（ｂ）で得られた前記一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体に対して造塩工程を実施することを特徴とする上記［１］〜［１１］のいずれか１項に記載の一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体の塩の製造方法。
［１３］前記造塩工程が、無機酸又は有機酸を用いるものであることを特徴とする上記［１２］に記載の５−アミノピラゾール誘導体の塩の製造方法。
［１４］一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体の塩。
式中、Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルケニル基、アリール基又は複素環基を表し、
Ｒ３は、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基、アリールオキシ基又はアミノ基を表し、
Ｒ４は、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、アリール基又は複素環基を表す。
Ｒ３は、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基、アリールオキシ基又はアミノ基を表し、
Ｒ４は、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、アリール基又は複素環基を表す。
本発明によれば、製造コストを低減できるととともに、簡便かつ高収率で５−アミノピラゾール誘導体を製造可能な製造方法を提供できる。
以下、本発明について詳細に説明する。なお、本明細書において「〜」はその前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。
まず、本明細書において用いられる置換基について若干説明する。本明細書において用いられる置換基としては、以下の基（これらの基を「置換基Ａ」と称する）が挙げられる。例えば、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、複素環基、シアノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、カルボキシル基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、シリルオキシ基、複素環オキシ基、アシルオキシ基、カルバモイルオキシ基、アルキルオキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、アミノ基、アシルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アルキルオキシカルボニルアミノ基、アリールオキシカルボニルアミノ基、スルファモイルアミノ基、アルキル又はアリールスルホニルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、複素環チオ基、スルファモイル基、スルホ基、アルキル又はアリールスルフィニル基、アルキル又はアリールスルホニル基、アシル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、アリール又は複素環アゾ基、イミド基、ホスフィノ基、ホスフィニル基、ホスフィニルオキシ基、ホスフィニルアミノ基、シリル基が例として挙げられる。
本明細書において用いられる脂肪族基とは、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基を意味する。また、本明細書で用いられる芳香族基とは、アリール基及び置換アリール基を意味する。
更に詳しくは、ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
アルキル基としては、直鎖、分岐、環状の置換若しくは無置換のアルキル基が挙げられ、シクロアルキル基、ビシクロアルキル基、更に環構造が多いトリシクロ構造なども包含するものである。以下に説明する置換基の中のアルキル基（例えば、アルキルオキシ基、アルキルチオ基のアルキル基）もこのような概念のアルキル基を表す。詳細には、アルキル基としては、好ましくは、炭素数１から３０のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｎ−オクチル基、エイコシル基、２−クロロエチル基、２−シアノエチル基、２―エチルヘキシル基等が挙げられ、シクロアルキル基としては、好ましくは、炭素数３から３０の置換又は無置換のシクロアルキル基、例えば、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、４−ｎ−ドデシルシクロヘキシル基等が挙げられ、ビシクロアルキル基としては、好ましくは、炭素数５から３０の置換若しくは無置換のビシクロアルキル基、つまり、炭素数５から３０のビシクロアルカンから水素原子を一個取り去った一価の基、例えば、ビシクロ［１，２，２］ヘプタン−２−イル基、ビシクロ［２，２，２］オクタン−３−イル基等が挙げられる。
アルケニル基としては、直鎖、分岐、環状の置換若しくは無置換のアルケニル基が挙げられ、シクロアルケニル基、ビシクロアルケニル基を包含する。詳細には、アルケニル基としては、好ましくは、炭素数２から３０の置換又は無置換のアルケニル基、例えば、ビニル基、アリル基、プレニル基、ゲラニル基、オレイル基等が挙げられ、シクロアルケニル基としては、好ましくは、炭素数３から３０の置換若しくは無置換のシクロアルケニル基、つまり、炭素数３から３０のシクロアルケンの水素原子を一個取り去った一価の基、例えば、２−シクロペンテン−１−イル基、２−シクロヘキセン−１−イル基等が挙げられ、ビシクロアルケニル基としては、置換若しくは無置換のビシクロアルケニル基、好ましくは、炭素数５から３０の置換若しくは無置換のビシクロアルケニル基、つまり二重結合を一個持つビシクロアルケンの水素原子を一個取り去った一価の基、例えば、ビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−エン−１−イル基、ビシクロ［２，２，２］オクト−２−エン−４−イル基等が挙げられる。アルキニル基としては、好ましくは、炭素数２から３０の置換又は無置換のアルキニル基、例えば、エチニル基、プロパルギル基、トリメチルシリルエチニル基等が挙げられる。
アリール基としては、好ましくは、炭素数６から３０の置換若しくは無置換のアリール基、例えば、フェニル基、ｐ−トリル基、ナフチル基、ｍ−クロロフェニル基、ｏ−ヘキサデカノイルアミノフェニル基等が挙げられる。
複素環基としては、好ましくは、５又は６員の置換若しくは無置換の芳香族若しくは非芳香族の複素環化合物から一個の水素原子を取り除いた一価の基であり、更に好ましくは、炭素数３から３０の５又は６員の芳香族の複素環基であり、単環構造であっても、２つ以上の環が縮合した多環構造であってもよい。また、上記複素環基としては、Ｎ、Ｏ、Ｓ原子のいずれかを少なくとも含む複素環基が好ましい。例えば、チエニル基、フリル基、ピロリル基、インドリル基、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ピラゾリル基、インダゾリル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、オキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、イソオキサゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、１，３，５−トリアジル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基等が挙げられる。
アルキルオキシ基としては、好ましくは、炭素数１から３０の置換若しくは無置換のアルキルオキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−オクチルオキシ基、２−メトキシエトキシ基等が挙げられる。
複素環基としては、好ましくは、５又は６員の置換若しくは無置換の芳香族若しくは非芳香族の複素環化合物から一個の水素原子を取り除いた一価の基であり、更に好ましくは、炭素数３から３０の５又は６員の芳香族の複素環基であり、単環構造であっても、２つ以上の環が縮合した多環構造であってもよい。また、上記複素環基としては、Ｎ、Ｏ、Ｓ原子のいずれかを少なくとも含む複素環基が好ましい。例えば、チエニル基、フリル基、ピロリル基、インドリル基、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ピラゾリル基、インダゾリル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、オキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、イソオキサゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、１，３，５−トリアジル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基等が挙げられる。
アルキルオキシ基としては、好ましくは、炭素数１から３０の置換若しくは無置換のアルキルオキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−オクチルオキシ基、２−メトキシエトキシ基等が挙げられる。
アリールオキシ基としては、好ましくは、炭素数６から３０の置換若しくは無置換のアリールオキシ基、例えば、フェノキシ基、２−メチルフェノキシ基、４−ｔ−ブチルフェノキシ基、３−ニトロフェノキシ基、２−テトラデカノイルアミノフェノキシ基等が挙げられる。
シリルオキシ基としては、好ましくは、炭素数０から２０の置換若しくは無置換のシリルオキシ基、例えば、トリメチルシリルオキシ基、ジフェニルメチルシリルオキシ基等が挙げられる。
複素環オキシ基としては、好ましくは、炭素数２から３０の置換若しくは無置換の複素環オキシ基、例えば、１−フェニルテトラゾール−５−オキシ基、２−テトラヒドロピラニルオキシ基等が挙げられる。
アシルオキシ基としては、好ましくは、ホルミルオキシ基、炭素数２から３０の置換若しくは無置換のアルキルカルボニルオキシ基、炭素数６から３０の置換若しくは無置換のアリールカルボニルオキシ基、例えば、アセチルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ステアロイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ｐ−メトキシフェニルカルボニルオキシ基等が挙げられる。
カルバモイルオキシ基としては、好ましくは、炭素数１から３０の置換若しくは無置換のカルバモイルオキシ基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルオキシ基、モルホリノカルボニルオキシ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−オクチルアミノカルボニルオキシ基、Ｎ−ｎ−オクチルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
シリルオキシ基としては、好ましくは、炭素数０から２０の置換若しくは無置換のシリルオキシ基、例えば、トリメチルシリルオキシ基、ジフェニルメチルシリルオキシ基等が挙げられる。
複素環オキシ基としては、好ましくは、炭素数２から３０の置換若しくは無置換の複素環オキシ基、例えば、１−フェニルテトラゾール−５−オキシ基、２−テトラヒドロピラニルオキシ基等が挙げられる。
アシルオキシ基としては、好ましくは、ホルミルオキシ基、炭素数２から３０の置換若しくは無置換のアルキルカルボニルオキシ基、炭素数６から３０の置換若しくは無置換のアリールカルボニルオキシ基、例えば、アセチルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ステアロイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ｐ−メトキシフェニルカルボニルオキシ基等が挙げられる。
カルバモイルオキシ基としては、好ましくは、炭素数１から３０の置換若しくは無置換のカルバモイルオキシ基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルオキシ基、モルホリノカルボニルオキシ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−オクチルアミノカルボニルオキシ基、Ｎ−ｎ−オクチルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
アルキルオキシカルボニルオキシ基としては、好ましくは、炭素数２から３０の置換若しくは無置換アルキルオキシカルボニルオキシ基、例えば、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ基、ｎ−オクチルカルボニルオキシ基等が挙げられる。
アリールオキシカルボニルオキシ基としては、好ましくは、炭素数７から３０の置換若しくは無置換のアリールオキシカルボニルオキシ基、例えば、フェノキシカルボニルオキシ基、ｐ−メトキシフェノキシカルボニルオキシ基、ｐ−ｎ−ヘキサデシルオキシフェノキシカルボニルオキシ基等が挙げられる。
アミノ基としては、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、複素環アミノ基を含み、好ましくは、アミノ基、炭素数１から３０の置換若しくは無置換のアルキルアミノ基、炭素数６から３０の置換若しくは無置換のアニリノ基、例えば、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、Ｎ−メチル−アニリノ基、ジフェニルアミノ基等が挙げられる。
アシルアミノ基としては、好ましくは、ホルミルアミノ基、炭素数１から３０の置換若しくは無置換のアルキルカルボニルアミノ基、炭素数６から３０の置換若しくは無置換のアリールカルボニルアミノ基、例えば、アセチルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ラウロイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、３，４，５−トリ−ｎ−オクチルオキシフェニルカルボニルアミノ基等が挙げられる。
アリールオキシカルボニルオキシ基としては、好ましくは、炭素数７から３０の置換若しくは無置換のアリールオキシカルボニルオキシ基、例えば、フェノキシカルボニルオキシ基、ｐ−メトキシフェノキシカルボニルオキシ基、ｐ−ｎ−ヘキサデシルオキシフェノキシカルボニルオキシ基等が挙げられる。
アミノ基としては、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、複素環アミノ基を含み、好ましくは、アミノ基、炭素数１から３０の置換若しくは無置換のアルキルアミノ基、炭素数６から３０の置換若しくは無置換のアニリノ基、例えば、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、Ｎ−メチル−アニリノ基、ジフェニルアミノ基等が挙げられる。
アシルアミノ基としては、好ましくは、ホルミルアミノ基、炭素数１から３０の置換若しくは無置換のアルキルカルボニルアミノ基、炭素数６から３０の置換若しくは無置換のアリールカルボニルアミノ基、例えば、アセチルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ラウロイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、３，４，５−トリ−ｎ−オクチルオキシフェニルカルボニルアミノ基等が挙げられる。
アミノカルボニルアミノ基としては、好ましくは、炭素数１から３０の置換若しくは無置換のアミノカルボニルアミノ基、例えば、カルバモイルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルアミノ基、モルホリノカルボニルアミノ基等が挙げられる。
アルキルオキシカルボニルアミノ基としては、好ましくは、炭素数２から３０の置換若しくは無置換アルキルオキシカルボニルアミノ基、例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ｎ−オクタデシルオキシカルボニルアミノ基、Ｎ−メチルーメトキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
アリールオキシカルボニルアミノ基としては、好ましくは、炭素数７から３０の置換若しくは無置換のアリールオキシカルボニルアミノ基、例えば、フェノキシカルボニルアミノ基、ｐ−クロロフェノキシカルボニルアミノ基、ｍ−ｎ−オクチルオキシフェノキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
スルファモイルアミノ基としては、好ましくは、炭素数０から３０の置換若しくは無置換のスルファモイルアミノ基、例えば、スルファモイルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルアミノ基、Ｎ−ｎ−オクチルアミノスルホニルアミノ基等が挙げられる。
アルキルオキシカルボニルアミノ基としては、好ましくは、炭素数２から３０の置換若しくは無置換アルキルオキシカルボニルアミノ基、例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ｎ−オクタデシルオキシカルボニルアミノ基、Ｎ−メチルーメトキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
アリールオキシカルボニルアミノ基としては、好ましくは、炭素数７から３０の置換若しくは無置換のアリールオキシカルボニルアミノ基、例えば、フェノキシカルボニルアミノ基、ｐ−クロロフェノキシカルボニルアミノ基、ｍ−ｎ−オクチルオキシフェノキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
スルファモイルアミノ基としては、好ましくは、炭素数０から３０の置換若しくは無置換のスルファモイルアミノ基、例えば、スルファモイルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルアミノ基、Ｎ−ｎ−オクチルアミノスルホニルアミノ基等が挙げられる。
アルキル又はアリールスルホニルアミノ基としては、好ましくは、炭素数１から３０の置換若しくは無置換のアルキルスルホニルアミノ基、炭素数６から３０の置換若しくは無置換のアリールスルホニルアミノ基、例えば、メチルスルホニルアミノ基、ブチルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、２，３，５−トリクロロフェニルスルホニルアミノ基、ｐ−メチルフェニルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
アルキルチオ基としては、好ましくは、炭素数１から３０の置換若しくは無置換のアルキルチオ基、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−ヘキサデシルチオ基等が挙げられる。
アリールチオ基としては、好ましくは、炭素数６から３０の置換若しくは無置換のアリールチオ基、例えば、フェニルチオ基、ｐ−クロロフェニルチオ基、ｍ−メトキシフェニルチオ基等が挙げられる。
複素環チオ基としては、好ましくは、炭素数２から３０の置換又は無置換の複素環チオ基、例えば、２−ベンゾチアゾリルチオ基、１−フェニルテトラゾール−５−イルチオ基等が挙げられる。
スルファモイル基としては、好ましくは、炭素数０から３０の置換若しくは無置換のスルファモイル基、例えば、Ｎ−エチルスルファモイル基、Ｎ−（３−ドデシルオキシプロピル）スルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基、Ｎ−アセチルスルファモイル基、Ｎ−ベンゾイルスルファモイル基、Ｎ−（Ｎ‘−フェニルカルバモイル）スルファモイル基等が挙げられる。
アルキルチオ基としては、好ましくは、炭素数１から３０の置換若しくは無置換のアルキルチオ基、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−ヘキサデシルチオ基等が挙げられる。
アリールチオ基としては、好ましくは、炭素数６から３０の置換若しくは無置換のアリールチオ基、例えば、フェニルチオ基、ｐ−クロロフェニルチオ基、ｍ−メトキシフェニルチオ基等が挙げられる。
複素環チオ基としては、好ましくは、炭素数２から３０の置換又は無置換の複素環チオ基、例えば、２−ベンゾチアゾリルチオ基、１−フェニルテトラゾール−５−イルチオ基等が挙げられる。
スルファモイル基としては、好ましくは、炭素数０から３０の置換若しくは無置換のスルファモイル基、例えば、Ｎ−エチルスルファモイル基、Ｎ−（３−ドデシルオキシプロピル）スルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基、Ｎ−アセチルスルファモイル基、Ｎ−ベンゾイルスルファモイル基、Ｎ−（Ｎ‘−フェニルカルバモイル）スルファモイル基等が挙げられる。
アルキル又はアリールスルフィニル基としては、好ましくは、炭素数１から３０の置換又は無置換のアルキルスルフィニル基、６から３０の置換又は無置換のアリールスルフィニル基、例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、フェニルスルフィニル基、ｐ−メチルフェニルスルフィニル基等が挙げられる。アルキル又はアリールスルホニル基としては、好ましくは、炭素数１から３０の置換又は無置換のアルキルスルホニル基、６から３０の置換又は無置換のアリールスルホニル基、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、フェニルスルホニル基、ｐ−メチルフェニルスルホニル基等が挙げられる。
アシル基としては、好ましくは、ホルミル基、炭素数２から３０の置換又は無置換のアルキルカルボニル基、炭素数７から３０の置換若しくは無置換のアリールカルボニル基、炭素数２から３０の置換若しくは無置換の炭素原子でカルボニル基と結合している複素環カルボニル基、例えば、アセチル基、ピバロイル基、２−クロロアセチル基、ステアロイル基、ベンゾイル基、ｐ−ｎ−オクチルオキシフェニルカルボニル基、２−ピリジルカルボニル基、２−フリルカルボニル基等が挙げられる。
アリールオキシカルボニル基としては、好ましくは、炭素数７から３０の置換若しくは無置換のアリールオキシカルボニル基、例えば、フェノキシカルボニル基、ｏ−クロロフェノキシカルボニル基、ｍ−ニトロフェノキシカルボニル基、ｐ−ｔ−ブチルフェノキシカルボニル基等が挙げられる。
アシル基としては、好ましくは、ホルミル基、炭素数２から３０の置換又は無置換のアルキルカルボニル基、炭素数７から３０の置換若しくは無置換のアリールカルボニル基、炭素数２から３０の置換若しくは無置換の炭素原子でカルボニル基と結合している複素環カルボニル基、例えば、アセチル基、ピバロイル基、２−クロロアセチル基、ステアロイル基、ベンゾイル基、ｐ−ｎ−オクチルオキシフェニルカルボニル基、２−ピリジルカルボニル基、２−フリルカルボニル基等が挙げられる。
アリールオキシカルボニル基としては、好ましくは、炭素数７から３０の置換若しくは無置換のアリールオキシカルボニル基、例えば、フェノキシカルボニル基、ｏ−クロロフェノキシカルボニル基、ｍ−ニトロフェノキシカルボニル基、ｐ−ｔ−ブチルフェノキシカルボニル基等が挙げられる。
アルキルオキシカルボニル基としては、好ましくは、炭素数２から３０の置換若しくは無置換アルキルオキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−オクタデシルオキシカルボニル基等が挙げられる。
カルバモイル基としては、好ましくは、炭素数１から３０の置換若しくは無置換のカルバモイル基、例えば、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−オクチルカルバモイル基、Ｎ−（メチルスルホニル）カルバモイル基等が挙げられる。
アリール又は複素環アゾ基としては、好ましくは炭素数６から３０の置換若しくは無置換のアリールアゾ基、炭素数３から３０の置換若しくは無置換の複素環アゾ基、例えば、フェニルアゾ、ｐ−クロロフェニルアゾ、５−エチルチオ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアゾ等が挙げられる。
カルバモイル基としては、好ましくは、炭素数１から３０の置換若しくは無置換のカルバモイル基、例えば、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−オクチルカルバモイル基、Ｎ−（メチルスルホニル）カルバモイル基等が挙げられる。
アリール又は複素環アゾ基としては、好ましくは炭素数６から３０の置換若しくは無置換のアリールアゾ基、炭素数３から３０の置換若しくは無置換の複素環アゾ基、例えば、フェニルアゾ、ｐ−クロロフェニルアゾ、５−エチルチオ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアゾ等が挙げられる。
イミド基としては、好ましくは、Ｎ−スクシンイミド基、Ｎ−フタルイミド基等が挙げられる。
ホスフィノ基としては、好ましくは、炭素数０から３０の置換若しくは無置換のホスフィノ基、例えば、ジメチルホスフィノ基、ジフェニルホスフィノ基、メチルフェノキシホスフィノ基等が挙げられる。
ホスフィニル基としては、好ましくは、炭素数０から３０の置換若しくは無置換のホスフィニル基、例えば、ホスフィニル基、ジオクチルオキシホスフィニル基、ジエトキシホスフィニル基等が挙げられる。
ホスフィニルオキシ基としては、好ましくは、炭素数０から３０の置換若しくは無置換のホスフィニルオキシ基、例えば、ジフェノキシホスフィニルオキシ基、ジオクチルオキシホスフィニルオキシ基等が挙げられる。
ホスフィニルアミノ基としては、好ましくは、炭素数０から３０の置換若しくは無置換のホスフィニルアミノ基、例えば、ジメトキシホスフィニルアミノ基、ジメチルアミノホスフィニルアミノ基が挙げられる。
シリル基としては、好ましくは、炭素数０から３０の置換若しくは無置換のシリル基、例えば、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、フェニルジメチルシリル基等が挙げられる。
ホスフィノ基としては、好ましくは、炭素数０から３０の置換若しくは無置換のホスフィノ基、例えば、ジメチルホスフィノ基、ジフェニルホスフィノ基、メチルフェノキシホスフィノ基等が挙げられる。
ホスフィニル基としては、好ましくは、炭素数０から３０の置換若しくは無置換のホスフィニル基、例えば、ホスフィニル基、ジオクチルオキシホスフィニル基、ジエトキシホスフィニル基等が挙げられる。
ホスフィニルオキシ基としては、好ましくは、炭素数０から３０の置換若しくは無置換のホスフィニルオキシ基、例えば、ジフェノキシホスフィニルオキシ基、ジオクチルオキシホスフィニルオキシ基等が挙げられる。
ホスフィニルアミノ基としては、好ましくは、炭素数０から３０の置換若しくは無置換のホスフィニルアミノ基、例えば、ジメトキシホスフィニルアミノ基、ジメチルアミノホスフィニルアミノ基が挙げられる。
シリル基としては、好ましくは、炭素数０から３０の置換若しくは無置換のシリル基、例えば、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、フェニルジメチルシリル基等が挙げられる。
上記の置換基の中で、水素原子を有するものは、該水素原子が上記の置換基で置換されていても良い。そのような置換基の例としては、アルキルカルボニルアミノスルホニル基、アリールカルボニルアミノスルホニル基、アルキルスルホニルアミノカルボニル基、アリールスルホニルアミノカルボニル基が挙げられる。その例としては、メチルスルホニルアミノカルボニル基、ｐ−メチルフェニルスルホニルアミノカルボニル基、アセチルアミノスルホニル基、ベンゾイルアミノスルホニル基が挙げられる。
本発明に係る５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法は、下記工程（ａ）及び下記工程（ｂ）を順に行うことを特徴としている。
（ａ）下記一般式（１）で表される化合物（以下、単に、化合物（１）とも言う）又はその塩と、下記一般式（２）で表される化合物とを反応させて、下記一般式（３）で表される中間体（以下、単に、中間体（３）とも言う）を誘導する工程
（ｂ）前記中間体と下記一般式（４）で表されるヒドラジン誘導体（以下、単に、ヒドラジン誘導体（４）とも言う）とを反応させて、一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体（以下、単に、化合物（５）とも言う）又はその塩を得る工程
（ａ）下記一般式（１）で表される化合物（以下、単に、化合物（１）とも言う）又はその塩と、下記一般式（２）で表される化合物とを反応させて、下記一般式（３）で表される中間体（以下、単に、中間体（３）とも言う）を誘導する工程
（ｂ）前記中間体と下記一般式（４）で表されるヒドラジン誘導体（以下、単に、ヒドラジン誘導体（４）とも言う）とを反応させて、一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体（以下、単に、化合物（５）とも言う）又はその塩を得る工程
式中、Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルケニル基、アリール基又は複素環基を表し、
Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルケニル基又はアリール基を表し、
Ｒ３は、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基、アリールオキシ基又はアミノ基を表し、
Ｒ４は、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、アリール基又は複素環基を表し、
ＬＧは、アミノ基、炭素数１〜１０のアルキルアミノ基、アリールアミノ基、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン原子、又は、炭素数１〜１０のアルキルチオ基、アリールチオ基を表す。
Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルケニル基又はアリール基を表し、
Ｒ３は、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基、アリールオキシ基又はアミノ基を表し、
Ｒ４は、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、アリール基又は複素環基を表し、
ＬＧは、アミノ基、炭素数１〜１０のアルキルアミノ基、アリールアミノ基、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン原子、又は、炭素数１〜１０のアルキルチオ基、アリールチオ基を表す。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４としての炭素数１〜１０のアルキル基の具体例としては、上記置換基Ａのアルキル基の例示物の内、炭素数が１〜１０のものを好適に挙げることができる。
Ｒ１、Ｒ２としての炭素数１〜１０のアルケニル基の具体例としては、上記置換基Ａのアルケニル基の例示物の内、炭素数が１〜１０のものを好適に挙げることができる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４としてのアリール基の具体例としては、上記置換基Ａのアリール基の例示物を好適に挙げることができる。
Ｒ１、Ｒ２としての炭素数１〜１０のアルケニル基の具体例としては、上記置換基Ａのアルケニル基の例示物の内、炭素数が１〜１０のものを好適に挙げることができる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４としてのアリール基の具体例としては、上記置換基Ａのアリール基の例示物を好適に挙げることができる。
Ｒ３、ＬＧとしての炭素数１〜１０のアルキルオキシ基の具体例としては、上記置換基Ａのアルキルオキシ基の例示物の内、炭素数が１〜１０のものを好適に挙げることができる。
Ｒ３、ＬＧとしてのアリールオキシ基の具体例としては、上記置換基Ａのアリールオキシ基の例示物を好適に挙げることができる。
Ｒ１、Ｒ４としての複素環基としては、上記置換基Ａの複素環基の例示物を好適に挙げることができる。
Ｒ３、ＬＧとしてのアリールオキシ基の具体例としては、上記置換基Ａのアリールオキシ基の例示物を好適に挙げることができる。
Ｒ１、Ｒ４としての複素環基としては、上記置換基Ａの複素環基の例示物を好適に挙げることができる。
ＬＧとしてのアルキルアミノ基としては、上記置換基Ａのアルキルアミノ基の例示物を好適に挙げることができる。
ＬＧとしてのアリールアミノ基としては、上記置換基Ａのアリールアミノ基の例示物を好適に挙げることができる。
ＬＧとしてのハロゲン原子としては、上記置換基Ａのハロゲン原子の例示物を好適に挙げることができる。
ＬＧとしてのアリールアミノ基としては、上記置換基Ａのアリールアミノ基の例示物を好適に挙げることができる。
ＬＧとしてのハロゲン原子としては、上記置換基Ａのハロゲン原子の例示物を好適に挙げることができる。
ＬＧとしての炭素数１〜１０のアルキルチオ基としては、上記置換基Ａのアルキルチオ基の例示物の内、炭素数が１〜１０のものを好適に挙げることができる。
ＬＧとしての炭素数１〜１０のアリールチオ基としては、上記置換基Ａのアリールチオ基の例示物を好適に挙げることができる。
ＬＧとしての炭素数１〜１０のアリールチオ基としては、上記置換基Ａのアリールチオ基の例示物を好適に挙げることができる。
Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、アリール基又は複素環基であることが好ましく、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基又はアリール基であることがより好ましく、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基であることが更に好ましく、水素原子であることが最も好ましい。
より具体的には、Ｒ１は、例えば、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、アリール基又は複素環基（例えば、ピリジン環基、ピリミジン環基、ベンゾチアゾール環基、ベンゾオキサゾール環基、ベンズイミダゾール環基、チアゾール環基、チアジアゾール環基、イソチアゾール環基、トリアジン環基、キノリン環基など）が好ましく、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又はアリール基であることがより好ましく、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、t-ブチル基、フェニル基、ピリジン環基、ピリミジン環基、ベンゾチアゾール環基、チアゾール環基、イソチアゾール環基、トリアジン環基であることが更に好ましく、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基又はフェニル基であることが更に好ましく、水素原子、メチル基又はフェニル基であることが最も好ましく、水素原子であることが特に好ましい。
より具体的には、Ｒ１は、例えば、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、アリール基又は複素環基（例えば、ピリジン環基、ピリミジン環基、ベンゾチアゾール環基、ベンゾオキサゾール環基、ベンズイミダゾール環基、チアゾール環基、チアジアゾール環基、イソチアゾール環基、トリアジン環基、キノリン環基など）が好ましく、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又はアリール基であることがより好ましく、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、t-ブチル基、フェニル基、ピリジン環基、ピリミジン環基、ベンゾチアゾール環基、チアゾール環基、イソチアゾール環基、トリアジン環基であることが更に好ましく、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基又はフェニル基であることが更に好ましく、水素原子、メチル基又はフェニル基であることが最も好ましく、水素原子であることが特に好ましい。
Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基又はアリール基であることが好ましく、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基であることがより好ましく、水素原子であることが更に好ましい。
より具体的には、Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又はアリール基であることが好ましく、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基又はフェニル基であることがより好ましく、水素原子、メチル基又はフェニル基であることが更に好ましく、水素原子であることが最も好ましい。
より具体的には、Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又はアリール基であることが好ましく、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基又はフェニル基であることがより好ましく、水素原子、メチル基又はフェニル基であることが更に好ましく、水素原子であることが最も好ましい。
Ｒ３は、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基、炭素数６〜２０のアリールオキシ基又はアミノ基であることが好ましく、炭素数１〜４のアルキルオキシ基又は炭素数６〜１０のアリールオキシ基であることがより好ましい。
より具体的には、Ｒ３は、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、アリールオキシ基又はアミノ基であることが好ましく、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、ｉ−プロピルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、t-ブトキシ基、フェノキシ基又はアミノ基であることがより好ましく、メトキシ基、エトキシ基、ｉ−プロピルオキシ基又はアミノ基であることが更に好ましく、メトキシ基、エトキシ基又はｉ−プロピルオキシ基であることが最も好ましい。
より具体的には、Ｒ３は、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、アリールオキシ基又はアミノ基であることが好ましく、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、ｉ−プロピルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、t-ブトキシ基、フェノキシ基又はアミノ基であることがより好ましく、メトキシ基、エトキシ基、ｉ−プロピルオキシ基又はアミノ基であることが更に好ましく、メトキシ基、エトキシ基又はｉ−プロピルオキシ基であることが最も好ましい。
Ｒ４は、炭素数１〜１０のアルキル基、アリール基又は複素環基であることが好ましく、炭素数１〜１０のアルキル基であることがより好ましい。
より具体例には、Ｒ４は、炭素数１〜１０のアルキル基、アリール基、複素環基（例えば、ピリジン環基、ピリミジン環基、ベンゾチアゾール環基、ベンゾオキサゾール環基、ベンズイミダゾール環基、チアゾール環基、チアジアゾール環基、イソチアゾール環基、トリアジン環基など）が好ましく、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、t-ブチル基、フェニル基、ピリジン環基、ピリミジン環基、ベンゾチアゾール環基、チアゾール環基、イソチアゾール環基、トリアジン環基であることがより好ましく、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基が最も好ましく、メチル基であることが特に好ましい。
より具体例には、Ｒ４は、炭素数１〜１０のアルキル基、アリール基、複素環基（例えば、ピリジン環基、ピリミジン環基、ベンゾチアゾール環基、ベンゾオキサゾール環基、ベンズイミダゾール環基、チアゾール環基、チアジアゾール環基、イソチアゾール環基、トリアジン環基など）が好ましく、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、t-ブチル基、フェニル基、ピリジン環基、ピリミジン環基、ベンゾチアゾール環基、チアゾール環基、イソチアゾール環基、トリアジン環基であることがより好ましく、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基が最も好ましく、メチル基であることが特に好ましい。
ＬＧは、アミノ基、炭素数１〜１０のアルキルアミノ基、アリールアミノ基、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基（より好ましくは炭素数１〜４のアルキルオキシ基）又はアリールオキシ基であることが好ましく、アミノ基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基又はアリールアミノ基であることがより好ましく、アミノ基であることが最も好ましい。なお、一般式（１）で表される化合物において、ＬＧがアミノ基である化合物を、以下、アミジン化合物とも言う。
そして、Ｒ１〜Ｒ４及びＬＧの各々が最も好ましい組み合わせである時が、最も好ましい。
また、Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ、さらなる置換基を有していてもよく、このような置換基としては、上記置換基Ａとして例示したものを挙げることができ、アルキル基、アルキルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基及びニトロ基をより好適に挙げることができる。
一般式（１）で表される化合物の塩は、例えば、一般式（１）で表される化合物と酸との塩であっても良い。
このような酸としては、有機酸及び無機酸を挙げることができ、例えば、酢酸、塩酸、硫酸、シュウ酸、マレイン酸、安息香酸、フタル酸等を挙げることができ、酢酸又は塩酸がより好ましい。よって、一般式（１）で表される化合物の塩としては、一般式（１）で表される化合物の酢酸塩又は塩酸塩を好適に挙げることができる。
このような酸としては、有機酸及び無機酸を挙げることができ、例えば、酢酸、塩酸、硫酸、シュウ酸、マレイン酸、安息香酸、フタル酸等を挙げることができ、酢酸又は塩酸がより好ましい。よって、一般式（１）で表される化合物の塩としては、一般式（１）で表される化合物の酢酸塩又は塩酸塩を好適に挙げることができる。
一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体の塩は、合成過程や単離過程において存在する塩に加え、一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体又はその塩に対して、造塩工程を実施することで得られた５−アミノピラゾール誘導体の塩であっても良い。造塩工程としては、一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体に対して酸を接触させる方法であることが好ましい。すなわち、一般式（５）で表される化合物の塩は、一般式（５）で表される化合物と酸との塩であることが好ましい。
このような酸としては、有機酸及び無機酸を挙げることができ、具体例としては、酢酸、燐酸、塩酸、硫酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、安息香酸又はフタル酸が好ましく、塩酸、硫酸又はシュウ酸がより好ましく、塩酸又は硫酸が更に好ましい。
このような酸としては、有機酸及び無機酸を挙げることができ、具体例としては、酢酸、燐酸、塩酸、硫酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、安息香酸又はフタル酸が好ましく、塩酸、硫酸又はシュウ酸がより好ましく、塩酸又は硫酸が更に好ましい。
一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体及びその塩を以下に例示するが、本発明はこれらに限定されない。なお、本明細書における、基の名称と略号との関係は以下の通りである。Ｍｅ＝メチル基、Ｅｔ＝エチル基、ｎＰｒ＝ノルマルプロピル基、ｉＰｒ＝イソプロピル基、ｎＢｕ＝ノルマルブチル基、ｔＢｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル基、Ｐｈ＝フェニル基。
次に、本発明に係る５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法における、工程（ａ）ついて具体的に説明する。
工程（ａ）は、一般式（１）で表される化合物又はその塩と、下記一般式（２）で表される化合物とを反応させて、下記一般式（３）で表される中間体を誘導する工程である。
工程（ａ）は、一般式（１）で表される化合物又はその塩と、下記一般式（２）で表される化合物とを反応させて、下記一般式（３）で表される中間体を誘導する工程である。
一般式（１）で表される化合物又はその塩とは、一般式（１）で表される化合物、一般式（１）で表される化合物の塩、又は、これらの混合物を意味する。
一般式（２）で表される化合物の一般式（１）で表される化合物に対するモル当量は、１．０〜２．０が好ましく、１．０〜１．５がより好ましく、１．０〜１．２が更に好ましい。１．０より少ないと、一般式（１）で表される化合物が未反応のまま残存してしまうことがある。
工程（ａ）は、一般式（１）で表される化合物及び一般式（２）で表される化合物のいずれか一方が液体であり、かつ、溶液を為す場合には、溶媒を用いなくとも反応を実施することもできるが、溶媒を用いることも好ましい。
このような溶媒としては例えば、アルコール（炭素数１〜１０）、酢酸エステル（炭素数２〜１０）、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトン、アセトニトリル、芳香族炭化水素（炭素数６〜２０）を用いることが出来る。このうち、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトン、アセトニトリル、トルエン、ｏ−，ｍ−，ｐ−キシレン（又はこれらの混合物）が好ましく、メタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、トルエンがより好ましく、メタノール、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンが最も好ましい。また、上記溶媒の二種以上を任意の組成比で混合した混合溶媒を用いても良い。
このような溶媒としては例えば、アルコール（炭素数１〜１０）、酢酸エステル（炭素数２〜１０）、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトン、アセトニトリル、芳香族炭化水素（炭素数６〜２０）を用いることが出来る。このうち、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトン、アセトニトリル、トルエン、ｏ−，ｍ−，ｐ−キシレン（又はこれらの混合物）が好ましく、メタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、トルエンがより好ましく、メタノール、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンが最も好ましい。また、上記溶媒の二種以上を任意の組成比で混合した混合溶媒を用いても良い。
工程（ａ）において、反応温度としては、０℃〜２００℃が好ましく、２０℃〜１００℃がより好ましく、３０℃〜８０℃であることが更に好ましい。
工程（ａ）における反応時間としては、５分〜６時間が好ましく、３０分〜４時間が更に好ましい、３０分から３時間が最も好ましい。
工程（ａ）における反応時間としては、５分〜６時間が好ましく、３０分〜４時間が更に好ましい、３０分から３時間が最も好ましい。
工程（ａ）において、ｐＨを６〜１２に維持した状態で行うのが好ましく、８〜１２に維持した状態で行うのがより好ましく、９〜１０．５に維持した状態で行うのが更に好ましく、これにより、工程（ａ）の反応を短時間で終了することができる。
ｐＨが高いほど反応の進行が促進されるが、その一方で、化合物（３）は非常に活性の高い化合物であり、ｐＨが高すぎると副反応が起こる、例えば求電子的な部位が求核攻撃を受ける可能性がある。その為、反応開始時から終了時までｐＨを好ましい範囲に維持することが有効である。水酸化カリウムやナトリウムメトキシド等の強塩基を用いる際には、少量にて反応液を高ｐＨ域に調整できるが、このような点を注意する必要がある。場合によっては必要量を一括に添加せずに、ｐＨ値の推移に応じて該塩基を分割添加していくことで、好ましいｐＨ域を維持すると良い。
ｐＨが高いほど反応の進行が促進されるが、その一方で、化合物（３）は非常に活性の高い化合物であり、ｐＨが高すぎると副反応が起こる、例えば求電子的な部位が求核攻撃を受ける可能性がある。その為、反応開始時から終了時までｐＨを好ましい範囲に維持することが有効である。水酸化カリウムやナトリウムメトキシド等の強塩基を用いる際には、少量にて反応液を高ｐＨ域に調整できるが、このような点を注意する必要がある。場合によっては必要量を一括に添加せずに、ｐＨ値の推移に応じて該塩基を分割添加していくことで、好ましいｐＨ域を維持すると良い。
工程（ａ）において、ｐＨを上記範囲にするためには、無機塩基あるいは有機塩基を添加するのが好ましい。
無機塩基及び有機塩基としては、一般的に入手可能なものを用いることが出来る。例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、トリエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、ピリジン等が挙げられ、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、トリエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）が好ましく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、ナトリウムメトキシド、炭酸ナトリウムがより好ましく、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、トリエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）が最も好ましい。また、これらは任意の溶媒に溶解したものを用いても良い。更に、これらの塩基を任意の種類・組成比で併用してもよい、又は混合したものを用いても良い。
工程（ａ）における反応は、上記塩基を反応前に添加したとしても、反応の進行に伴ってｐＨが変化し得る反応であるため、反応期間におけるｐＨの上記範囲内への維持は、緩衝溶液の使用が好ましい。目標とするｐＨが、低めの領域（例えば、９．５以下）であるならば、緩衝液（例えば、トリエチルアミンと酢酸との緩衝液）を使用することが可能である。また、高めの領域（９．５以上）であるならば、好ましくは継続的に、又は所定時間毎に反応液のｐＨを計測し、その値に応じた塩基を反応液に添加することによりｐＨを維持することが出来る。
工程（ａ）における反応の終了は、一定量の反応液を採取し、ＮＭＲ測定により一般式（１）で表される化合物又はその塩の残存率を算出することによって（ＮＭＲによる反応追跡とも言う）確認でき、同時に反応に要する時間を知ることもできる。
無機塩基及び有機塩基としては、一般的に入手可能なものを用いることが出来る。例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、トリエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、ピリジン等が挙げられ、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、トリエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）が好ましく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、ナトリウムメトキシド、炭酸ナトリウムがより好ましく、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、トリエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）が最も好ましい。また、これらは任意の溶媒に溶解したものを用いても良い。更に、これらの塩基を任意の種類・組成比で併用してもよい、又は混合したものを用いても良い。
工程（ａ）における反応は、上記塩基を反応前に添加したとしても、反応の進行に伴ってｐＨが変化し得る反応であるため、反応期間におけるｐＨの上記範囲内への維持は、緩衝溶液の使用が好ましい。目標とするｐＨが、低めの領域（例えば、９．５以下）であるならば、緩衝液（例えば、トリエチルアミンと酢酸との緩衝液）を使用することが可能である。また、高めの領域（９．５以上）であるならば、好ましくは継続的に、又は所定時間毎に反応液のｐＨを計測し、その値に応じた塩基を反応液に添加することによりｐＨを維持することが出来る。
工程（ａ）における反応の終了は、一定量の反応液を採取し、ＮＭＲ測定により一般式（１）で表される化合物又はその塩の残存率を算出することによって（ＮＭＲによる反応追跡とも言う）確認でき、同時に反応に要する時間を知ることもできる。
工程（ａ）で（化合物(１)から脱離して）副生する窒素化合物の種類に依っては（副生する窒素化合物が、例えば、アンモニアやアルキルアミンである場合）、工程（ａ）を気体の気流下で行うことも好ましく、これにより、該窒素化合物を反応系外へ除去され、反応を促進することが可能である。特に、該窒素化合物が揮発性又は低沸点化合物である場合、この操作を行うことが好ましい。
更に該窒素化合物による副反応（原料や中間体への求核付加反応等）を抑制する効果もあり、結果として原料の使用量を最小限に抑えることが出来る。したがって、高反応率・高収率及び低コストをより実現可能な製造方法となる。
あるいは、工程（ａ）を加熱還流下で行うことにより、上記した気体の気流下で行うことと同様の効果が得られる。更には、気体の気流下かつ加熱還流下で行うことでより良好な効果を得ることが出来る。
気体としては、窒素，アルゴン等の不活性ガスを好適に使用することができるが、不活性ガス以外にも、空気などの他の気体も同様に用いることができる。なお、本明細書において、「気体の気流下」とは、気体を用いて反応液をバブリングする形態を含むものであり、同様の効果が得られる。
以上のような反応促進効果及び副反応防止効果によって、反応時間をより短縮でき、原料の使用量をより低減できる。
気流の流速は、特に限定されないが、５０ｍｌ／ｍｉｎ〜１５０ｍｌ／ｍｉｎであることが好ましく、９０ｍｌ／ｍｉｎ〜１３０ｍｌ／ｍｉｎであることがより好ましい。
更に該窒素化合物による副反応（原料や中間体への求核付加反応等）を抑制する効果もあり、結果として原料の使用量を最小限に抑えることが出来る。したがって、高反応率・高収率及び低コストをより実現可能な製造方法となる。
あるいは、工程（ａ）を加熱還流下で行うことにより、上記した気体の気流下で行うことと同様の効果が得られる。更には、気体の気流下かつ加熱還流下で行うことでより良好な効果を得ることが出来る。
気体としては、窒素，アルゴン等の不活性ガスを好適に使用することができるが、不活性ガス以外にも、空気などの他の気体も同様に用いることができる。なお、本明細書において、「気体の気流下」とは、気体を用いて反応液をバブリングする形態を含むものであり、同様の効果が得られる。
以上のような反応促進効果及び副反応防止効果によって、反応時間をより短縮でき、原料の使用量をより低減できる。
気流の流速は、特に限定されないが、５０ｍｌ／ｍｉｎ〜１５０ｍｌ／ｍｉｎであることが好ましく、９０ｍｌ／ｍｉｎ〜１３０ｍｌ／ｍｉｎであることがより好ましい。
以上、工程（ａ）を説明したが、この工程によれば、一般式（３）で表される中間体の製造において、（ｉ）反応時間を短くでき、（ｉｉ）原材料の使用量を少なくでき（原材料の過剰な使用を抑制でき）、（ｉｉｉ）反応率を高くできる（副反応を抑制できる）ので、一般式（３）で表される中間体を低いコストで、また、簡便かつ高収率で製造できる。
これにより、工程（ａ）は、最終的に得られる５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造コストの低減に寄与するものである。
また、一般式（３）で表される中間体を高効率で得ることができるため、工程（ａ）の反応液には、高純度で中間体が含有されることになる。よって、この反応液をそのまま、後述する工程（ｂ）に供しても、目的の５−アミノピラゾール誘導体を高効率で製造できる。
すなわち、本発明の５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法においては、工程（ａ）で得た反応液について中間体（３）の単離操作をすることなく、また、該反応液を移液することもなく、工程（ｂ）まで一貫して行うことも好ましい。
これにより、工程（ａ）は、最終的に得られる５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造コストの低減に寄与するものである。
また、一般式（３）で表される中間体を高効率で得ることができるため、工程（ａ）の反応液には、高純度で中間体が含有されることになる。よって、この反応液をそのまま、後述する工程（ｂ）に供しても、目的の５−アミノピラゾール誘導体を高効率で製造できる。
すなわち、本発明の５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法においては、工程（ａ）で得た反応液について中間体（３）の単離操作をすることなく、また、該反応液を移液することもなく、工程（ｂ）まで一貫して行うことも好ましい。
次に、工程（ｂ）について詳細に説明する。
工程（ｂ）は、上記一般式（３）で表される中間体と上記一般式（４）で表されるヒドラジン誘導体とを反応させて、上記一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体又はその塩を得る工程である。
ここで、５−アミノピラゾール誘導体又はその塩とは、５−アミノピラゾール誘導体、５−アミノピラゾール誘導体の塩、又は、これらの混合物を意味する。
工程（ｂ）は、上記一般式（３）で表される中間体と上記一般式（４）で表されるヒドラジン誘導体とを反応させて、上記一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体又はその塩を得る工程である。
ここで、５−アミノピラゾール誘導体又はその塩とは、５−アミノピラゾール誘導体、５−アミノピラゾール誘導体の塩、又は、これらの混合物を意味する。
一般式（４）で表されるヒドラジン誘導体の一般式（３）で表される中間体に対するモル当量は、１．０〜２．０が好ましく、１．０〜１．４がより好ましく、１．０〜１．２が更に好ましい。１．０より少ないと、未反応の上記中間体が残存しやすい。また、ヒドラジン誘導体の未反応残存物は廃液処理の観点で環境保全上、安全上かつ経済上好ましくないことから、上記モル当量は、１．０当量に近いほど好ましい。
工程（ｂ）で使用され得る溶媒としては、一般式（３）で表される中間体及び一般式（４）で表されるヒドラジン誘導体を溶解可能なものが好ましい。
例えば水、アルコール（炭素数１〜１０）、アセトニトリル、酢酸エステル（炭素数２〜１０）、芳香族炭化水素（炭素数６〜２０）、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトン、メチルエチルケトン、N−メチルピロリドン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等が挙げられる。水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸ブチル、トルエン、ｏ−，ｍ−，ｐ−キシレン（又はこれらの混合物）、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、アセトン、Ｎ−メチルピロリドンが好ましく、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、アセトン、Ｎ−メチルピロリドンがより好ましく、水、メタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、トルエンが更に好ましい。また、これらを任意の二種以上の組み合わせ及び組成比で混合した混合溶剤を用いても良い。
例えば水、アルコール（炭素数１〜１０）、アセトニトリル、酢酸エステル（炭素数２〜１０）、芳香族炭化水素（炭素数６〜２０）、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトン、メチルエチルケトン、N−メチルピロリドン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等が挙げられる。水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸ブチル、トルエン、ｏ−，ｍ−，ｐ−キシレン（又はこれらの混合物）、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、アセトン、Ｎ−メチルピロリドンが好ましく、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、アセトン、Ｎ−メチルピロリドンがより好ましく、水、メタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、トルエンが更に好ましい。また、これらを任意の二種以上の組み合わせ及び組成比で混合した混合溶剤を用いても良い。
工程（ｂ）において、反応温度としては、０℃〜２００℃が好ましく、３０℃〜１５０℃がより好ましく、４０℃〜８０℃であることが更に好ましい。
工程（ｂ）における反応時間としては、５分〜８時間が好ましく、１５分〜５時間がより好ましく、３０分〜３時間が更に好ましい。
工程（ｂ）における反応時間としては、５分〜８時間が好ましく、１５分〜５時間がより好ましく、３０分〜３時間が更に好ましい。
なお、一般式（４）で表されるヒドラジン誘導体において、Ｒ４が水素の場合、工程（ｂ）によって得られた一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体におけるＲ４（水素原子）を公知の手法にてアルキル化、アリール化、又はヘテリル化（複素環基の導入）を行うことにより、Ｒ４が炭素数１〜１０のアルキル基、アリール基又は複素環基とされた一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体を製造することもできる。上記アルキル化は、例えばアルキルハライドを塩基存在下反応させることにより実施できる。上記アリール化は、例えばアリールハライドを金属触媒（例えば銅やパラジウム触媒）の存在下反応させることにより実施できる。上記ヘテリル化は、例えばハロゲンやアルキルオキシ基やチオアルキル基を有するヘテロ環を塩基存在下反応させることにより実施できる。
工程（ｂ）においても、（中間体(３)から脱離して）副生する窒素化合物の種類に依っては（副生する窒素化合物が、例えば、アンモニアやアルキルアミンである場合）、工程（ｂ）を気体の気流下で行うことも好ましく、これにより、該窒素化合物を反応系外へ除去することにより、反応を促進することも可能である。更に該窒素化合物による副反応を抑制する効果もあり、結果として原料の使用量を最小限に抑えることが出来る。特に、該窒素化合物が揮発性又は低沸点化合物である場合、この操作を行うことが好ましい。あるいは加熱還流下で行うことにより、上記した窒素気流下で行うことと同様の効果が得られる。更には、気体の気流下かつ加熱還流下で行うことでより良好な効果を得ることが出来る。
気体としては、窒素，アルゴン等の不活性ガスを好適に使用することができるが、不活性ガス以外にも、空気などの他の気体も同様に用いることができる。上記工程（ａ）と同様、工程（ｂ）においても、「気体の気流下」とは、気体を用いて反応液をバブリングする形態を含むものであり、同様の効果が得られる。
以上のような反応促進効果及び副反応防止効果によって、反応時間をより短縮でき、原料の使用量をより低減できる。
気流の流速は、特に限定されないが、５０ｍｌ／ｍｉｎ〜１５０ｍｌ／ｍｉｎであることが好ましく、９０ｍｌ／ｍｉｎ〜１３０ｍｌ／ｍｉｎであることがより好ましい。
気体としては、窒素，アルゴン等の不活性ガスを好適に使用することができるが、不活性ガス以外にも、空気などの他の気体も同様に用いることができる。上記工程（ａ）と同様、工程（ｂ）においても、「気体の気流下」とは、気体を用いて反応液をバブリングする形態を含むものであり、同様の効果が得られる。
以上のような反応促進効果及び副反応防止効果によって、反応時間をより短縮でき、原料の使用量をより低減できる。
気流の流速は、特に限定されないが、５０ｍｌ／ｍｉｎ〜１５０ｍｌ／ｍｉｎであることが好ましく、９０ｍｌ／ｍｉｎ〜１３０ｍｌ／ｍｉｎであることがより好ましい。
上述の窒素化合物（副生物）や未反応のヒドラジン誘導体（４）が、目的物である化合物（５）又はその塩の中に残存してしまうことがある。
残存したヒドラジン誘導体（４）を含む化合物（５）又はその塩を、その後、他の反応に使用する場合に、ヒドラジン誘導体（４）の活性の高さ（求核性・還元性）から、副反応が起こりうる。更に、環境有害性、安全性の観点からも、化合物（５）中に、ヒドラジン誘導体（４）が可能な限り残存していないことがより好ましい。したがって、工程（ｂ）の終了後において、上記の副生物及びヒドラジン誘導体（４）を、目的物である化合物（５）より、分離・除去することが、より好ましい。
前述の窒素気流の使用は、これらの残存の抑制・低減にも効果的である。
残存したヒドラジン誘導体（４）を含む化合物（５）又はその塩を、その後、他の反応に使用する場合に、ヒドラジン誘導体（４）の活性の高さ（求核性・還元性）から、副反応が起こりうる。更に、環境有害性、安全性の観点からも、化合物（５）中に、ヒドラジン誘導体（４）が可能な限り残存していないことがより好ましい。したがって、工程（ｂ）の終了後において、上記の副生物及びヒドラジン誘導体（４）を、目的物である化合物（５）より、分離・除去することが、より好ましい。
前述の窒素気流の使用は、これらの残存の抑制・低減にも効果的である。
あるいは、前記工程（ｂ）で得られた前記一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体を含む反応液に対して、加熱処理を行うことも好ましい。これにより、上記窒素化合物（低沸点又は揮発性化合物の場合、例えば、中間体（３）においてＲ２＝Ｈの場合：アンモニア）や未反応のヒドラジン誘導体（４）（低沸点又は揮発性化合物の場合、例えば中間体（３）においてＲ４＝ＣＨ３の場合：メチルヒドラジン）を反応液から除去することができる。（これを以下、「加熱法」又は「加熱留去法」と言う）。加熱法は、反応液中に溶存する化合物を液から除去する操作の為、還流させながら行うことが好ましい。ここで、加熱法は窒素気流下で行うことが好ましいが、窒素の替わりにアルゴン・空気等、他の気体も同様に用いることが出来る。また、これらの気体をバブリングしても良く、同様の効果を得ることが出来る。後に詳述する、化合物（５）に対する造塩工程（塩への変換）は、上記加熱法の操作の後に行うことが好ましい。
「加熱法」における加熱温度は、０〜２００℃が好ましく、５０〜１５０℃がより好ましく、６０℃〜１００℃が最も好ましい。反応液を還流させられる温度が望ましい。
更に、加熱時間は、３０分〜２０時間が好ましく、１〜１０時間がより好ましく、２〜５時間が最も好ましい。
「加熱法」は、工程（ｂ）の反応終了後、気流（例えば、窒素気流）下、液を攪拌しながら加熱することが好ましい。気流の流量は０．５〜３００ｍｌ／ｍｉｎが好ましく、１０〜２００ｍｌ／ｍｉｎがより好ましく、５０ｍｌ〜１５０ｍｌ／ｍｉｎが最も好ましい。
また、「加熱法」は、減圧下で行うことも出来る。減圧により、上述の窒素化合物（副生物）及び未反応のヒドラジン誘導体（４）の除去を、上記の気流下における加熱法と同様に促進できる。
減圧度は、０（真空）〜０．１０１ＭＰａが好ましく、０〜０．０８０ＭＰａがより好ましく、０〜０．０６７ＭＰａが最も好ましい。また、温度は、２０〜２５０℃が好ましく、３０〜１５０℃がより好ましく、４０〜１００℃が最も好ましい。
更に、加熱時間は、３０分〜２０時間が好ましく、１〜１０時間がより好ましく、２〜５時間が最も好ましい。
「加熱法」は、工程（ｂ）の反応終了後、気流（例えば、窒素気流）下、液を攪拌しながら加熱することが好ましい。気流の流量は０．５〜３００ｍｌ／ｍｉｎが好ましく、１０〜２００ｍｌ／ｍｉｎがより好ましく、５０ｍｌ〜１５０ｍｌ／ｍｉｎが最も好ましい。
また、「加熱法」は、減圧下で行うことも出来る。減圧により、上述の窒素化合物（副生物）及び未反応のヒドラジン誘導体（４）の除去を、上記の気流下における加熱法と同様に促進できる。
減圧度は、０（真空）〜０．１０１ＭＰａが好ましく、０〜０．０８０ＭＰａがより好ましく、０〜０．０６７ＭＰａが最も好ましい。また、温度は、２０〜２５０℃が好ましく、３０〜１５０℃がより好ましく、４０〜１００℃が最も好ましい。
またあるいは、前記工程（ｂ）で得られた前記一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体を含む反応液に、酸無水物、酸塩化物、アルデヒド基を有する化合物、ケトン基を有する化合物、エステル基を有する化合物からなる群より選択される一種以上の化合物（以下、「添加化合物」とも言う）を添加することも好ましい（これを以下、「添加法」とも言う）。
これらの化合物は、上記窒素化合物やヒドラジン誘導体により求核攻撃を受け易い化合物であるため、上述の窒素化合物（副生物）又は未反応のヒドラジン誘導体（４）と反応して、窒素化合物やヒドラジン誘導体（４）を不活性化（副反応防止）したり、変換（精製により目的物から除去し易い化合物へと変換する）させたりすることが出来る。
これらの化合物は、上記窒素化合物やヒドラジン誘導体により求核攻撃を受け易い化合物であるため、上述の窒素化合物（副生物）又は未反応のヒドラジン誘導体（４）と反応して、窒素化合物やヒドラジン誘導体（４）を不活性化（副反応防止）したり、変換（精製により目的物から除去し易い化合物へと変換する）させたりすることが出来る。
入手性や反応性の観点から、添加化合物は、酸無水物、酸塩化物、アルデヒド基を有する化合物又はケトン基を有する化合物であることがより好ましく、酸無水物、酸塩化物又はケトン基を有する化合物であることが最も好ましい。これらは単独で用いても、複数種を用いてもよく、またそれらを任意の比率で混合したものを用いても良い。
酸無水物は、炭素数１〜３０のものが好ましく、炭素数１〜２０のものがより好ましく、炭素数１〜１０のものが最も好ましい。酸無水物は、混合酸無水物でも良い。
酸塩化物は、炭素数１〜２５のものが好ましく、炭素数１〜１０のものがより好ましく、炭素数１〜５のものが最も好ましい。
アルデヒド基を有する化合物は、炭素数１〜２０のものが好ましく、炭素数１〜１０がより好ましく、炭素数１〜５のものが最も好ましい。
ケトン基を有する化合物は、炭素数１〜３０のものが好ましく、炭素数１〜１５のものがより好ましく、炭素数１〜８のものが最も好ましい。
エステル基を有する化合物は、炭素数１〜３０のものが好ましく、炭素数１〜２０のものがより好ましく、炭素数１〜１０のものが最も好ましい。
これらの化合物は更に任意の置換基により置換されていてもよい。
酸無水物は、炭素数１〜３０のものが好ましく、炭素数１〜２０のものがより好ましく、炭素数１〜１０のものが最も好ましい。酸無水物は、混合酸無水物でも良い。
酸塩化物は、炭素数１〜２５のものが好ましく、炭素数１〜１０のものがより好ましく、炭素数１〜５のものが最も好ましい。
アルデヒド基を有する化合物は、炭素数１〜２０のものが好ましく、炭素数１〜１０がより好ましく、炭素数１〜５のものが最も好ましい。
ケトン基を有する化合物は、炭素数１〜３０のものが好ましく、炭素数１〜１５のものがより好ましく、炭素数１〜８のものが最も好ましい。
エステル基を有する化合物は、炭素数１〜３０のものが好ましく、炭素数１〜２０のものがより好ましく、炭素数１〜１０のものが最も好ましい。
これらの化合物は更に任意の置換基により置換されていてもよい。
添加化合物の具体例としては、無水酢酸、無水フタル酸、無水コハク酸、無水マレイン酸、アセトン、メチルエチルケトン、塩化アセチル、塩化チオニル、アセトアルデヒド、ベンズアルデヒド等が好ましく、無水酢酸、無水フタル酸、無水コハク酸、無水マレイン酸、アセトン、メチルエチルケトン、塩化アセチル、塩化チオニルがより好ましく、無水酢酸、無水コハク酸、アセトン、メチルエチルケトン、塩化アセチルが最も好ましい。
「添加法」は、中間体（３）から化合物（５）への反応が完結した後に、該反応液に上述の添加化合物を添加し、攪拌・反応させることが好ましい。
用いる添加化合物の量は、副生する窒素化合物及び未反応のヒドラジン誘導体（４）の量に合わせればよい。好ましくは、化合物（１）に対して０．０１〜２０モル当量、より好ましくは０．１〜１０モル当量、最も好ましくは１〜３モル当量である。
上記添加化合物を反応液に添加する際の温度は０〜１００℃が好ましく、１０〜８０℃がより好ましく、２０〜５０℃が最も好ましい。
また、上記添加化合物を反応液に添加した後の反応温度は、０〜１５０℃が好ましく、１０〜１００℃がより好ましく、２０〜６０℃が最も好ましい。該添加化合物は反応活性が高い為、急な反応進行による温度上昇・反応液の突沸等を防ぐ観点から、添加時及び反応時における温度を、反応溶媒の沸点を充分に下回る温度に設定しておくことが望ましい。
「添加法」における添加化合物の添加後の反応時間は、０．５分〜５時間が好ましく、１５分〜３時間が好ましく、３０分〜２時間が最も好ましい。後に詳述する、化合物（５）に対する造塩工程（塩への変換）は、上記添加法の後に行うことが好ましい。
また、上記「加熱法」と「添加法」は連続して行ってもよく、間に別の操作を挟んでも良い。また、任意の順番で行ってよい。
用いる添加化合物の量は、副生する窒素化合物及び未反応のヒドラジン誘導体（４）の量に合わせればよい。好ましくは、化合物（１）に対して０．０１〜２０モル当量、より好ましくは０．１〜１０モル当量、最も好ましくは１〜３モル当量である。
上記添加化合物を反応液に添加する際の温度は０〜１００℃が好ましく、１０〜８０℃がより好ましく、２０〜５０℃が最も好ましい。
また、上記添加化合物を反応液に添加した後の反応温度は、０〜１５０℃が好ましく、１０〜１００℃がより好ましく、２０〜６０℃が最も好ましい。該添加化合物は反応活性が高い為、急な反応進行による温度上昇・反応液の突沸等を防ぐ観点から、添加時及び反応時における温度を、反応溶媒の沸点を充分に下回る温度に設定しておくことが望ましい。
「添加法」における添加化合物の添加後の反応時間は、０．５分〜５時間が好ましく、１５分〜３時間が好ましく、３０分〜２時間が最も好ましい。後に詳述する、化合物（５）に対する造塩工程（塩への変換）は、上記添加法の後に行うことが好ましい。
また、上記「加熱法」と「添加法」は連続して行ってもよく、間に別の操作を挟んでも良い。また、任意の順番で行ってよい。
前記（ｂ）工程で得られた前記一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体又はその塩に対して、更に、造塩工程を実施し、５−アミノピラゾール誘導体の塩を得ても良い（造塩工程とは、一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体を、その塩に変換する工程である）。ここで、造塩工程は、上記したような無機酸又は有機酸による造塩工程であることが好ましい。造塩工程におけるｐＨは０〜４であることが好ましく、０〜２であることがより好ましく、０〜１であることが更に好ましい。
また、前記（ｂ）工程で得られた前記一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体又はその塩は、（ｂ）工程後の反応液（反応混合物）に対して晶析操作（結晶を析出させて濾過により単離する方法）を行う、又は脱塩処理と溶媒留去との組み合わせや、分液抽出を行うことによって、単離精製可能である。
更に、前記（ｂ）工程で得られた反応液は、後述するように、前記一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の純度が高いことから、精製することなく、そのまま、次の反応に供することも可能である。
更に、前記（ｂ）工程で得られた反応液は、後述するように、前記一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の純度が高いことから、精製することなく、そのまま、次の反応に供することも可能である。
以上、工程（ｂ）を説明したが、この工程で行われる、一般式（３）で表される中間体と一般式（４）で表されるヒドラジン誘導体との反応は、一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体の異性体をほとんど副生しない。これにより、目的化合物である一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体を、簡便にかつ高純度で製造することができる。
また、本発明は、上記一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体の塩にも関する。この５−アミノピラゾール誘導体の塩は、上記した本発明の製造方法により好適に得られるものであり、医薬、農薬、殺虫剤、除草剤、機能性色素化合物、電子材料、写真用添加剤、増感色素等の合成中間体として有用な化合物である。
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。以下の実施例に示す材料、試薬、物質量とその割合、操作等は本発明の主旨から逸脱しない限り、適宜、変更することができる。従って、本発明の範囲は以下の具体例に制限されるものではない。
但し、実施例１〜１８及び４５は、参考例に読み替えるものとする。
なお、下記実験において、ｐＨ測定は、パーソナルｐＨメーター ＰＨ７１（横河電機株式会社製）を用いて行った。
また、高速液体クロマトグラフィー及びイオンクロマトグラフィーの各測定は、下記装置を用いることにより実施した。
・高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）：ＳＨＩＭＡＤＺＵ社製Ｃ−Ｒ７Ａｐｌｕｓ ＣＨＲＯＭＡＴＯＰＡＣ、検出器：同ＳＰＤ−６ＡＶ、カラム：東ソー社製ＴＳＫ‐ＧＥＬ ＯＤＳ−８０Ｔｓ
・イオンクロマトグラフィー：東ソー社製 ＩＣ−２００１型ＩＣ
・真空ポンプ：ＵＬＶＡＣ ＫＩＫＯ社製 ＭＤＡ−０１５
但し、実施例１〜１８及び４５は、参考例に読み替えるものとする。
なお、下記実験において、ｐＨ測定は、パーソナルｐＨメーター ＰＨ７１（横河電機株式会社製）を用いて行った。
また、高速液体クロマトグラフィー及びイオンクロマトグラフィーの各測定は、下記装置を用いることにより実施した。
・高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）：ＳＨＩＭＡＤＺＵ社製Ｃ−Ｒ７Ａｐｌｕｓ ＣＨＲＯＭＡＴＯＰＡＣ、検出器：同ＳＰＤ−６ＡＶ、カラム：東ソー社製ＴＳＫ‐ＧＥＬ ＯＤＳ−８０Ｔｓ
・イオンクロマトグラフィー：東ソー社製 ＩＣ−２００１型ＩＣ
・真空ポンプ：ＵＬＶＡＣ ＫＩＫＯ社製 ＭＤＡ−０１５
（実施例１：中間体の合成）
ホルムアミジン酢酸塩（下記化合物（１−１））の８．４２ｇ（０．０７９ｍｏｌ，１．０モル当量）及びシアノ酢酸メチル（下記化合物（２−１））の９．５２ｇ（ホルムアミジン酢酸塩に対して１．２モル当量）を、メタノール１０ｍｌ中にて攪拌し、次いで、窒素気流下（１２３ｍｌ／ｍｉｎ）、水酸化カリウム０．１４ｇ（同０．０３０モル当量）を添加した。この時のｐＨは１０．５（１３℃）であった。その後加温し、加熱還流下、攪拌した（工程（ａ））。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）測定にて反応追跡を行い、（得られた各成分の積分比より、）中間体（下記化合物（３−１））への変換率を算出した。加熱前（１３℃）、還流開始時、還流２、３、４、５時間後（以上約６５℃）における反応率（ｃｏｎｖ．）及びｐＨを求めた（値を表１に示す）。
ホルムアミジン酢酸塩（下記化合物（１−１））の８．４２ｇ（０．０７９ｍｏｌ，１．０モル当量）及びシアノ酢酸メチル（下記化合物（２−１））の９．５２ｇ（ホルムアミジン酢酸塩に対して１．２モル当量）を、メタノール１０ｍｌ中にて攪拌し、次いで、窒素気流下（１２３ｍｌ／ｍｉｎ）、水酸化カリウム０．１４ｇ（同０．０３０モル当量）を添加した。この時のｐＨは１０．５（１３℃）であった。その後加温し、加熱還流下、攪拌した（工程（ａ））。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）測定にて反応追跡を行い、（得られた各成分の積分比より、）中間体（下記化合物（３−１））への変換率を算出した。加熱前（１３℃）、還流開始時、還流２、３、４、５時間後（以上約６５℃）における反応率（ｃｏｎｖ．）及びｐＨを求めた（値を表１に示す）。
上記１Ｈ−ＮＭＲの結果より、ホルムアミジン酢酸塩から中間体としての３−アミノ−２−シアノ−アクリル酸メチルへの変換率は、８５％と算出された。ただし、中間体（３−１）は異性体（（Ｅ）−体（Ｚ）−体）の混合物（異性体比は約１：１）である。
得られた中間体（３−１）の１Ｈ−ＮＭＲ測定データ（化学シフト値）は以下の通りである。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．０（１Ｈ，ｓ，Ｈ），７．６（１Ｈ，ｓ，Ｈ），３．７０（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．７５（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）
（実施例２：中間体の合成）
ホルムアミジン酢酸塩（下記化合物（１−１））の８．４２ｇ（０．０７９ｍｏｌ，１．０モル当量）及びシアノ酢酸メチル（下記化合物（２−１））の９．５２ｇ（ホルムアミジン酢酸塩に対して１．２モル当量）を、メタノール１０ｍｌ中にて攪拌し、次いで、窒素気流下（１２３ｍｌ／ｍｉｎ）、水酸化カリウム０．１６ｇ（同０．０４０モル当量）を添加した。この時のｐＨは１０．３（１５℃）であった。その後加温し、加熱還流下攪拌した（工程（ａ））。ｐＨ低下に対応して、水酸化カリウムの追添加を実施した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）測定にて反応追跡を行い、（得られた各成分の積分比より、）中間体（下記化合物（３−１））への変換率を算出した。加熱前（１５℃）、還流開始時、還流１、２、３、４時間後（以上約６５℃）における変換率（ｃｏｎｖ．）、塩基添加量、塩基添加前後のｐＨを求めた（値を表２に示す）。
ホルムアミジン酢酸塩（下記化合物（１−１））の８．４２ｇ（０．０７９ｍｏｌ，１．０モル当量）及びシアノ酢酸メチル（下記化合物（２−１））の９．５２ｇ（ホルムアミジン酢酸塩に対して１．２モル当量）を、メタノール１０ｍｌ中にて攪拌し、次いで、窒素気流下（１２３ｍｌ／ｍｉｎ）、水酸化カリウム０．１６ｇ（同０．０４０モル当量）を添加した。この時のｐＨは１０．３（１５℃）であった。その後加温し、加熱還流下攪拌した（工程（ａ））。ｐＨ低下に対応して、水酸化カリウムの追添加を実施した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）測定にて反応追跡を行い、（得られた各成分の積分比より、）中間体（下記化合物（３−１））への変換率を算出した。加熱前（１５℃）、還流開始時、還流１、２、３、４時間後（以上約６５℃）における変換率（ｃｏｎｖ．）、塩基添加量、塩基添加前後のｐＨを求めた（値を表２に示す）。
（実施例３：中間体の合成）
ホルムアミジン酢酸塩（下記化合物（１−１））の８．４２ｇ（０．０７９ｍｏｌ，１．０モル当量）及びシアノ酢酸メチル（下記化合物（２−１））の９．５２ｇ（ホルムアミジン酢酸塩に対して１．２モル当量）を、メタノール５．０ｍｌ中にて攪拌し、次いで、窒素気流下（１２３ｍｌ／ｍｉｎ）、トリエチルアミン９．８ｇ（０．０９５ｍｏｌ，同１．２モル当量）を添加した。この時のｐＨは１０．５（１７℃）であった。その後加温し、加熱還流下攪拌した（工程（ａ））。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）測定にて反応追跡を行い、（得られた各成分の積分比より、）中間体（下記化合物（３−１））への変換率を算出した。加熱前（１７℃）、還流開始時、還流０．５、１、１．５時間後（以上約６５℃）における変換率（ｃｏｎｖ．）及びｐＨを求めた（値を表３に示す）。
ホルムアミジン酢酸塩（下記化合物（１−１））の８．４２ｇ（０．０７９ｍｏｌ，１．０モル当量）及びシアノ酢酸メチル（下記化合物（２−１））の９．５２ｇ（ホルムアミジン酢酸塩に対して１．２モル当量）を、メタノール５．０ｍｌ中にて攪拌し、次いで、窒素気流下（１２３ｍｌ／ｍｉｎ）、トリエチルアミン９．８ｇ（０．０９５ｍｏｌ，同１．２モル当量）を添加した。この時のｐＨは１０．５（１７℃）であった。その後加温し、加熱還流下攪拌した（工程（ａ））。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）測定にて反応追跡を行い、（得られた各成分の積分比より、）中間体（下記化合物（３−１））への変換率を算出した。加熱前（１７℃）、還流開始時、還流０．５、１、１．５時間後（以上約６５℃）における変換率（ｃｏｎｖ．）及びｐＨを求めた（値を表３に示す）。
上記１Ｈ−ＮＭＲの結果より、ホルムアミジン酢酸塩から中間体としての３−アミノ−２−シアノ−アクリル酸メチルへの変換率は、９３％と算出された。ただし、中間体（下記化合物（３−１））は異性体（（Ｅ）−体（Ｚ）−体）の混合物（異性体比は約１：１）である。
得られた中間体の１Ｈ−ＮＭＲ測定データ（化学シフト値）は、上記実施例１の結果と同様である。
得られた中間体の１Ｈ−ＮＭＲ測定データ（化学シフト値）は、上記実施例１の結果と同様である。
（実施例４：中間体の合成）
ホルムアミジン酢酸塩（下記化合物（１−１））の４５．０ｇ（０．４２ｍｏｌ；１．０モル当量）をメタノール１６０ｍｌ中（内温）５０℃で攪拌し、ナトリウムメトキシド（２８質量％）メタノール溶液を滴下し、ｐＨを９．７に調整した。その後、窒素気流下（１２３ｍｌ／ｍｉｎ）、シアノ酢酸メチル（下記化合物（２−１））の５０．９ｇ（０．５１ｍｏｌ；１．２モル当量）を滴下し、加熱還流下、攪拌した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）測定にて反応追跡を行い、（得られた各成分の積分比より、）中間体（下記化合物（３−１））への変換率を算出した。上記ナトリウムメトキシドメタノール溶液は合計８２．４ｇ（１．０モル当量）使用した。加熱前（１７℃）、還流開始時、還流０．５、１、１．５時間後（以上約６５℃）における変換率（ｃｏｎｖ．）、塩基添加量、塩基添加前後のｐＨを求めた（値を表４に示す）。
ホルムアミジン酢酸塩（下記化合物（１−１））の４５．０ｇ（０．４２ｍｏｌ；１．０モル当量）をメタノール１６０ｍｌ中（内温）５０℃で攪拌し、ナトリウムメトキシド（２８質量％）メタノール溶液を滴下し、ｐＨを９．７に調整した。その後、窒素気流下（１２３ｍｌ／ｍｉｎ）、シアノ酢酸メチル（下記化合物（２−１））の５０．９ｇ（０．５１ｍｏｌ；１．２モル当量）を滴下し、加熱還流下、攪拌した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）測定にて反応追跡を行い、（得られた各成分の積分比より、）中間体（下記化合物（３−１））への変換率を算出した。上記ナトリウムメトキシドメタノール溶液は合計８２．４ｇ（１．０モル当量）使用した。加熱前（１７℃）、還流開始時、還流０．５、１、１．５時間後（以上約６５℃）における変換率（ｃｏｎｖ．）、塩基添加量、塩基添加前後のｐＨを求めた（値を表４に示す）。
下記１Ｈ−ＮＭＲの結果より、ホルムアミジン酢酸塩から中間体としての３−アミノ−２−シアノ−アクリル酸メチルへの変換率は、９４％と算出された。
得られた中間体の１Ｈ−ＮＭＲ測定データ（化学シフト値）の結果は、上記実施例１の結果と同様である。
得られた中間体の１Ｈ−ＮＭＲ測定データ（化学シフト値）の結果は、上記実施例１の結果と同様である。
実施例１、実施例２、実施例３及び実施例４に共通した反応スキームを以下に示す。
（実施例５：中間体の合成）
ホルムアミジン酢酸塩（下記化合物（１−１））の５．０ｇ（０．０４７ｍｏｌ；１．０モル当量）及びシアノ酢酸イソプロピル（下記化合物（２−２））の７．４０ｇ（０．０５７ｍｏｌ；１．２モル当量）を２０℃下、２‐プロパノール４７ｍｌ中にて混合し、窒素気流下（１２３ｍｌ／ｍｉｎ）、トリエチルアミン９．７ｇ（０．０９４；２．０モル当量）滴下した。この時のｐＨは１０．５（１７℃）であった。その後、（内温）６５℃まで加温し、同温にて攪拌した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）測定にて反応追跡を行い、加温から１．５時間後（ｐＨは約７．５）において、（得られた各成分の積分比より、）中間体（下記化合物（３−２））への反応率（化合物（１−１）基準の反応率）を算出した。
ホルムアミジン酢酸塩（下記化合物（１−１））の５．０ｇ（０．０４７ｍｏｌ；１．０モル当量）及びシアノ酢酸イソプロピル（下記化合物（２−２））の７．４０ｇ（０．０５７ｍｏｌ；１．２モル当量）を２０℃下、２‐プロパノール４７ｍｌ中にて混合し、窒素気流下（１２３ｍｌ／ｍｉｎ）、トリエチルアミン９．７ｇ（０．０９４；２．０モル当量）滴下した。この時のｐＨは１０．５（１７℃）であった。その後、（内温）６５℃まで加温し、同温にて攪拌した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）測定にて反応追跡を行い、加温から１．５時間後（ｐＨは約７．５）において、（得られた各成分の積分比より、）中間体（下記化合物（３−２））への反応率（化合物（１−１）基準の反応率）を算出した。
下記１Ｈ−ＮＭＲの結果より、ホルムアミジン酢酸塩から中間体としての３−アミノ−２−シアノ−アクリル酸イソプロピルへの変換率は、９０％（反応３時間）と算出された。ただし、中間体（化合物（３−２））は異性体（（Ｅ）−体（Ｚ）−体）の混合物（異性体比は約１：１）である。
得られた中間体（３−２）の１Ｈ−ＮＭＲ測定データ（化学シフト値）の結果は以下の通りである。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．０（０．５Ｈ，ｓ，Ｈ），７．６（０．５Ｈ，ｓ，Ｈ），５．１（１Ｈ，ｍ，Ｈ），１．３（６Ｈ，ｍ，Ｄｉｍｅｔｈｙｌ）
（比較例１：中間体の合成）
特許文献１に記載の方法を参考に、上記化合物（３−１）に対応する中間体を合成した。すなわち、シアノ酢酸メチル１０．３ｇ（０．１０モル，１．０モル当量）、オルトギ酸トリメチル２０．０ｇ（０．１８モル，シアノ酢酸メチルに対して１．８モル当量）そして無水酢酸２０．９ｇ（０．２１モル，同２．０モル当量）を混合し、次いで内温が１００℃になるまで加熱し、同温度にて７時間攪拌した（ディーンスターク管を用いて反応中に生成する酢酸メチル及び酢酸等を反応液から除去しながら行った）。反応液の１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）測定にて反応追跡を行った。
特許文献１に記載の方法を参考に、上記化合物（３−１）に対応する中間体を合成した。すなわち、シアノ酢酸メチル１０．３ｇ（０．１０モル，１．０モル当量）、オルトギ酸トリメチル２０．０ｇ（０．１８モル，シアノ酢酸メチルに対して１．８モル当量）そして無水酢酸２０．９ｇ（０．２１モル，同２．０モル当量）を混合し、次いで内温が１００℃になるまで加熱し、同温度にて７時間攪拌した（ディーンスターク管を用いて反応中に生成する酢酸メチル及び酢酸等を反応液から除去しながら行った）。反応液の１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）測定にて反応追跡を行った。
得られた反応液について１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）測定を行った。シアノ酢酸メチルから目的とする３−メトキシ−２−シアノ−アクリル酸メチルへの変換率は４５％（シアノ酢酸メチルは４６％残存した）であった。得られた中間体の１Ｈ−ＮＭＲ測定データ（化学シフト値）は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９（１Ｈ，ｓ，Ｈ），４．２（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２Ｍｅ），３．８（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）
比較例１の反応スキームを以下に示す。
実施例１、２、３、４及び５と比較例１との比較から、工程（ａ）を採用した実施例は、５−アミノピラゾールの中間体を短時間で、高効率で、得られることが確認された。また、中間体を含む実施例の反応液は、中間体の含有率が高いことから、精製をしなくとも、次の反応に供することができるという利点も有する。
一方、比較例１については、中間体を得ることはできたものの、その反応効率は低かった。また、比較例１の反応液は酢酸を含有することから、次の反応に供する場合、酢酸を除去する工程を別途設ける必要があり、５−アミノピラゾール誘導体の製造コストを押し上げる要因になる。
一方、比較例１については、中間体を得ることはできたものの、その反応効率は低かった。また、比較例１の反応液は酢酸を含有することから、次の反応に供する場合、酢酸を除去する工程を別途設ける必要があり、５−アミノピラゾール誘導体の製造コストを押し上げる要因になる。
（実施例６−１〜６−３：中間体の合成）
（実施例６−１）
ホルムアミジン酢酸塩（上記化合物（１−１））の８．４ｇ（０．０７９ｍｏｌ；１．０モル当量）をメタノール５０ｍｌ中に添加し（内温）２０℃で攪拌した。次にトリエチルアミン１６．４ｇ（０．１６ｍｏｌ，２．０モル当量）を滴下し、５０℃まで昇温し完全に溶解させた。更に酢酸を４．７ｇ（０．０７６ｍｏｌ，０．９６モル当量）滴下しｐＨを設定値８．０−８．５に調整した（実測値８．４；５０℃）。その後、窒素気流下（１２３ｍｌ／ｍｉｎ）、シアノ酢酸メチル（上記化合物（２−１））の９．５ｇ（０．０９５ｍｏｌ；１．２モル当量）を滴下し、５０℃下攪拌した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）にて反応追跡を行い、中間体（上記化合物（３−１））への変換率（化合物（１−１）基準の反応率）、化合物（１−１）の残存率、及び、化合物（２−１）の残存率を算出した（値を表５に示す）。
ホルムアミジン酢酸塩（上記化合物（１−１））の８．４ｇ（０．０７９ｍｏｌ；１．０モル当量）をメタノール５０ｍｌ中に添加し（内温）２０℃で攪拌した。次にトリエチルアミン１６．４ｇ（０．１６ｍｏｌ，２．０モル当量）を滴下し、５０℃まで昇温し完全に溶解させた。更に酢酸を４．７ｇ（０．０７６ｍｏｌ，０．９６モル当量）滴下しｐＨを設定値８．０−８．５に調整した（実測値８．４；５０℃）。その後、窒素気流下（１２３ｍｌ／ｍｉｎ）、シアノ酢酸メチル（上記化合物（２−１））の９．５ｇ（０．０９５ｍｏｌ；１．２モル当量）を滴下し、５０℃下攪拌した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）にて反応追跡を行い、中間体（上記化合物（３−１））への変換率（化合物（１−１）基準の反応率）、化合物（１−１）の残存率、及び、化合物（２−１）の残存率を算出した（値を表５に示す）。
実施例６−２及び６−３についても上記実施例６−１と同様に添加する酢酸の量を調整することで表５に記載のｐＨ目標範囲及び反応温度に調整した。ｐＨの目標範囲が８〜９．５（５０℃）であるため、トリエチルアミンと酢酸との緩衝液を使用することによって、ｐＨを設定範囲に維持した。
（実施例６−４〜６−７：中間体の合成）
（実施例６−４）
上記の本発明における反応スキームのように、ホルムアミジン酢酸塩（上記化合物（１−１））の８．４ｇ（０．０７９ｍｏｌ；１．０モル当量）をメタノール５０ｍｌ中に添加し（内温）５０℃で攪拌した。次にナトリウムメトキシド（２８質量％）メタノール溶液を滴下し、ｐＨを表５に記載の目標範囲（５０℃）に調整した。その後、窒素気流下（１２３ｍｌ／ｍｉｎ）で、シアノ酢酸メチル（上記化合物（２−１））の９．５ｇ（０．０９５ｍｏｌ；１．２モル当量）を滴下し、加熱還流下攪拌した。シアノ酢酸メチルの添加後より、ｐＨ測定を継続して（少なくとも１５〜３０分おきに）行い、ナトリウムメトキシド（２８質量％）メタノール溶液を滴下し、ｐＨを目標値の範囲（約６５℃）に保った。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）にて反応追跡を行い、中間体（上記化合物（３−１））への変換率（化合物（１−１）基準の反応率）、化合物（１−１）の残存率、及び、化合物（２−１）の残存率を算出した。
実施例６−５〜６−７についても、上記実施例６−４と同様に反応温度を調整するとともに、ｐＨに関して、表５に記載の（設定温度下）目標範囲となるように、ナトリウムメトキシドメタノール溶液を添加した。
上記の本発明における反応スキームのように、ホルムアミジン酢酸塩（上記化合物（１−１））の８．４ｇ（０．０７９ｍｏｌ；１．０モル当量）をメタノール５０ｍｌ中に添加し（内温）５０℃で攪拌した。次にナトリウムメトキシド（２８質量％）メタノール溶液を滴下し、ｐＨを表５に記載の目標範囲（５０℃）に調整した。その後、窒素気流下（１２３ｍｌ／ｍｉｎ）で、シアノ酢酸メチル（上記化合物（２−１））の９．５ｇ（０．０９５ｍｏｌ；１．２モル当量）を滴下し、加熱還流下攪拌した。シアノ酢酸メチルの添加後より、ｐＨ測定を継続して（少なくとも１５〜３０分おきに）行い、ナトリウムメトキシド（２８質量％）メタノール溶液を滴下し、ｐＨを目標値の範囲（約６５℃）に保った。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）にて反応追跡を行い、中間体（上記化合物（３−１））への変換率（化合物（１−１）基準の反応率）、化合物（１−１）の残存率、及び、化合物（２−１）の残存率を算出した。
実施例６−５〜６−７についても、上記実施例６−４と同様に反応温度を調整するとともに、ｐＨに関して、表５に記載の（設定温度下）目標範囲となるように、ナトリウムメトキシドメタノール溶液を添加した。
以上により、実施例の中でも、特にｐＨが９以上である場合に目的の化合物（３−１）を短時間・高反応率で誘導できることが分かった。
また、ｐＨが高くなりすぎると、原料又は目的物の分解物と思われる成分が生成することから、反応率が低下した。よってｐＨは１０．５以下であることが好ましいことが分かった。
また、ｐＨが高くなりすぎると、原料又は目的物の分解物と思われる成分が生成することから、反応率が低下した。よってｐＨは１０．５以下であることが好ましいことが分かった。
（実施例７−１〜７−６：中間体の合成）
（実施例７−４）
ホルムアミジン酢酸塩（下記化合物（１−１））の８．４２ｇ（０．０７９ｍｏｌ；１．０モル当量）及びシアノ酢酸メチル（下記化合物（２−１））の９．５２ｇ（ホルムアミジン酢酸塩に対して１．２モル当量）を、メタノール２０ｍｌ中にて攪拌し、次いで、窒素気流下（１２３ｍｌ／ｍｉｎ）、トリエチルアミン１６．４ｇ（０．１６ｍｏｌ，同２．０当量）を添加した。この時のｐＨは１０．６であった（１７℃）。その後加温し、加熱還流下攪拌した（工程（ａ））。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）測定にて反応追跡を行い、（得られた各成分の積分比より）中間体（下記化合物（３−１））への変換率（化合物（１−１）基準の反応率）を算出した（値を表６に示す）。
ホルムアミジン酢酸塩（下記化合物（１−１））の８．４２ｇ（０．０７９ｍｏｌ；１．０モル当量）及びシアノ酢酸メチル（下記化合物（２−１））の９．５２ｇ（ホルムアミジン酢酸塩に対して１．２モル当量）を、メタノール２０ｍｌ中にて攪拌し、次いで、窒素気流下（１２３ｍｌ／ｍｉｎ）、トリエチルアミン１６．４ｇ（０．１６ｍｏｌ，同２．０当量）を添加した。この時のｐＨは１０．６であった（１７℃）。その後加温し、加熱還流下攪拌した（工程（ａ））。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）測定にて反応追跡を行い、（得られた各成分の積分比より）中間体（下記化合物（３−１））への変換率（化合物（１−１）基準の反応率）を算出した（値を表６に示す）。
実施例７−１〜７−３、７−５及び７−６についても上記実施例７−４と同様に表６に記載の条件に基づいて工程（ａ）を実施した。
実施例７−１〜７−６の反応スキームを以下に示す。
以上により、実施例の中でも、特に窒素気流下での加熱還流とすることによって、化合物（２−１）の使用量を抑えながらも、化合物（３−１）への高い変換率を達成することができ、より製造コストを低減できることが分かった。
より詳細には、実施例７−１と実施例７−２とを比較すると、コスト削減を目的に、化合物（２−１）の使用量を抑えても、化合物（３−１）への変換率は満足の行くものとなった。
実施例７−３は、実施例７−２の条件に加熱還流を適用したものであるが、これにより、実施例７−２と比較して、反応時間が短縮されるとともに、化合物（３−１）への変換率も向上した。
実施例７−４は、実施例７−３の条件に、更に、窒素気流の条件を付加したものであるが、これにより、実施例７−３と比較して、更に反応時間が短縮した。
より詳細には、実施例７−１と実施例７−２とを比較すると、コスト削減を目的に、化合物（２−１）の使用量を抑えても、化合物（３−１）への変換率は満足の行くものとなった。
実施例７−３は、実施例７−２の条件に加熱還流を適用したものであるが、これにより、実施例７−２と比較して、反応時間が短縮されるとともに、化合物（３−１）への変換率も向上した。
実施例７−４は、実施例７−３の条件に、更に、窒素気流の条件を付加したものであるが、これにより、実施例７−３と比較して、更に反応時間が短縮した。
（実施例８：５−アミノピラゾール誘導体の合成）
１２ｍＬのメタノールに、上記実施例で得られた中間体としての３−アミノ−２−シアノ−アクリル酸メチル５．０ｇ（０．０４０ｍｏｌ；１．０モル当量）を溶解させ、次いで、モノメチルヒドラジン２．６ｇ（０．０５６ｍｏｌ；中間体に対して１．４モル当量）を添加し、６５℃で１時間攪拌した（工程（ｂ））。なお、この攪拌は、気体の気流下では行っていない。反応液のＨＰＬＣ測定を行ったところ、得られた化合物（５）のＨＰＬＣにおける面積は９０％、また、化合物（５）の異性体である化合物（５’）のＨＰＬＣにおける面積は０％であった。なお、実施例８は、下記反応スキームにおいて、Ｘがアミノ基、Ｒ１が水素原子、Ｒ３がメトキシ基、Ｒ４がメチル基である場合に対応する。
１２ｍＬのメタノールに、上記実施例で得られた中間体としての３−アミノ−２−シアノ−アクリル酸メチル５．０ｇ（０．０４０ｍｏｌ；１．０モル当量）を溶解させ、次いで、モノメチルヒドラジン２．６ｇ（０．０５６ｍｏｌ；中間体に対して１．４モル当量）を添加し、６５℃で１時間攪拌した（工程（ｂ））。なお、この攪拌は、気体の気流下では行っていない。反応液のＨＰＬＣ測定を行ったところ、得られた化合物（５）のＨＰＬＣにおける面積は９０％、また、化合物（５）の異性体である化合物（５’）のＨＰＬＣにおける面積は０％であった。なお、実施例８は、下記反応スキームにおいて、Ｘがアミノ基、Ｒ１が水素原子、Ｒ３がメトキシ基、Ｒ４がメチル基である場合に対応する。
（実施例９〜１５，比較例２〜５：５−アミノピラゾール誘導体の合成）
化合物（３）の種類、溶媒の種類及び量、化合物（４）の中間体に対するモル当量を表７のように変更した以外は実施例８と同様にして、実施例９〜１５，比較例２〜５の５−アミノピラゾール誘導体をそれぞれ合成した。
化合物（３）の種類、溶媒の種類及び量、化合物（４）の中間体に対するモル当量を表７のように変更した以外は実施例８と同様にして、実施例９〜１５，比較例２〜５の５−アミノピラゾール誘導体をそれぞれ合成した。
実施例８〜１５で得られた５−アミノピラゾール誘導体の１Ｈ−ＮＭＲ測定データ（化学シフト値）の結果は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．０（１Ｈ，ｓ，Ｈ），３．８（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．７（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ）
表７に示されるように、Ｘがアミノ基である実施例８〜１５においては、工程（ｂ）を経て、異性体の副生をほとんど伴うことなく、所望の５−アミノピラゾール誘導体を高い純度で合成できることが確認された（Ｘがメトキシ基である場合では到達し得ない高反応選択性を実現した）。
（実施例１６：５−アミノピラゾール誘導体の合成）
２０ｍＬの２−プロパノールに、３−アミノ−２−シアノ−アクリル酸メチル（下記化合物（３−１））の５．０ｇ（０．０４０ｍｏｌ；１．０モル当量）を溶解させ、次いで、モノメチルヒドラジン２．１ｇ（０．０４４ｍｏｌ；化合物（３−１）に対して１．０５モル当量）を添加し、窒素気流下（１２３ｍｌ／ｍｉｎ）、６５℃で３時間攪拌した（工程（ｂ））。反応液のＨＰＬＣ測定を行ったところ、得られた下記化合物（５−１）のＨＰＬＣにおける面積は９４％、また、化合物（５−１）の異性体である化合物（５−１’）（上記化合物（５’）において、Ｒ１が水素原子、Ｒ３がメトキシ基、Ｒ４がメチル基である化合物）のＨＰＬＣにおける面積は０％であった。その後、４０℃まで降温し、濃硫酸４．５ｇ（０．０４４ｍｏｌ；１．１モル当量）を５０℃以下にて滴下する（ｐＨを１以下にする）。そして、１０℃以下（ｐＨは１以下）に冷却後１時間攪拌し、濾過にて化合物（５−１）の硫酸塩を含む白色結晶１０．３ｇを得た。ＨＰＬＣによる定量分析により、化合物（５−１）の硫酸塩の収率は８２％であると分かった。１Ｈ−ＮＭＲ測定データ（化学シフト値）の結果は以下の通りである。
２０ｍＬの２−プロパノールに、３−アミノ−２−シアノ−アクリル酸メチル（下記化合物（３−１））の５．０ｇ（０．０４０ｍｏｌ；１．０モル当量）を溶解させ、次いで、モノメチルヒドラジン２．１ｇ（０．０４４ｍｏｌ；化合物（３−１）に対して１．０５モル当量）を添加し、窒素気流下（１２３ｍｌ／ｍｉｎ）、６５℃で３時間攪拌した（工程（ｂ））。反応液のＨＰＬＣ測定を行ったところ、得られた下記化合物（５−１）のＨＰＬＣにおける面積は９４％、また、化合物（５−１）の異性体である化合物（５−１’）（上記化合物（５’）において、Ｒ１が水素原子、Ｒ３がメトキシ基、Ｒ４がメチル基である化合物）のＨＰＬＣにおける面積は０％であった。その後、４０℃まで降温し、濃硫酸４．５ｇ（０．０４４ｍｏｌ；１．１モル当量）を５０℃以下にて滴下する（ｐＨを１以下にする）。そして、１０℃以下（ｐＨは１以下）に冷却後１時間攪拌し、濾過にて化合物（５−１）の硫酸塩を含む白色結晶１０．３ｇを得た。ＨＰＬＣによる定量分析により、化合物（５−１）の硫酸塩の収率は８２％であると分かった。１Ｈ−ＮＭＲ測定データ（化学シフト値）の結果は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．０（１Ｈ，ｓ，Ｈ），３．８（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．７（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ）
実施例１６において、硫酸を塩酸に変更することにより、化合物（５−１）の塩酸塩を得た（収率８１％）。
得られた化合物（５−１）の塩酸塩の１Ｈ−ＮＭＲ測定データ（化学シフト値）の結果は以下の通りである。
得られた化合物（５−１）の塩酸塩の１Ｈ−ＮＭＲ測定データ（化学シフト値）の結果は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．１（１Ｈ，ｓ，Ｈ），３．８（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．７（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ）
実施例１６において、硫酸をシュウ酸に変更することにより、化合物（５−１）のシュウ酸塩を得た（収率４２％）。
得られた化合物（５−１）のシュウ酸塩の１Ｈ−ＮＭＲ測定データ（化学シフト値）の結果は以下の通りである。
得られた化合物（５−１）のシュウ酸塩の１Ｈ−ＮＭＲ測定データ（化学シフト値）の結果は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．１（１Ｈ，ｓ，Ｈ），３．８（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．７（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ）
（実施例１７：５−アミノピラゾール誘導体の合成（工程（ａ）と工程（ｂ）とを一貫して行う工程））
下記反応スキームに示すように、アミジン化合物（１−１）の４５．０ｇ（０．４２ｍｏｌ；１．０当量）をメタノール１００ｍｌ中（内温）５０℃で攪拌し、ナトリウムメトキシドメタノール（２８質量％）溶液を滴下し、ｐＨを９〜１０（５０℃）に調整した。その後、窒素気流下（１２３ｍｌ／ｍｉｎ）、化合物（２−１）の５０．９ｇ（０．５１ｍｏｌ；１．２当量）を滴下し、加熱還流下、攪拌した。ナトリウムメトキシドメタノール（２８質量％）溶液を適宜添加してｐＨを９〜１０（約６５℃）に保った。ｐＨの調整方法（塩基を添加するタイミングとその添加量）は、実施例４と同様である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）にて反応追跡を行い、中間体（３−１）への変換率（アミジン化合物（１−１）基準の反応率）が９４％の反応溶液を得た（反応時間：１．５時間）（工程（ａ））。上記ナトリウムメトキシドメタノール溶液は合計８２．４ｇ（１．０モル当量）使用した。次に該反応液の内温を４０〜４５℃に合わせ、窒素気流下（１２３ｍｌ／ｍｉｎ）、モノメチルヒドラジン（４−１）の２０．９ｇ（０．４４ｍｏｌ；１．０５当量）を滴下し、その後５０℃にて攪拌した。１．５時間後、反応の完結を確認した（５−アミノピラゾール誘導体（５−１）のＨＰＬＣ面積％：９０％）（工程（ｂ））。
ここで、上記反応液は５−アミノピラゾール誘導体（５−１）を高純度で含有するため、そのまま別の反応の原料として用いることも出来る。例えば、ジアゾ化及びアゾカップリングによってアゾ色素の誘導に用いることも出来る。
上記反応液に、次いで、９５％濃硫酸２２．７ｇ（０．５０モル当量）（又は濃塩酸：同１．０モル当量）を添加することより、ｐＨを４〜５（約４０℃）に合わせ、１０分攪拌後不溶物を濾別後、濾液を４０℃にて加熱し、更に９５％濃硫酸４５．９ｇ（１．０５モル当量）を滴下し、ｐＨを１以下に調整し、１０℃以下（ｐＨ１以下）で１時間攪拌後、濾過することで、５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩を含む黄白色結晶９４．１ｇを得た。ＨＰＬＣによる定量分析により、５−アミノピラゾール誘導体（５−１）硫酸塩の収率は６５％であると分かった。１Ｈ−ＮＭＲ測定データ（化学シフト値）の結果は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．０（１Ｈ，ｓ，Ｈ），３．８（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．７（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ）
一方、上記反応液に濃硫酸又は濃塩酸を加えて、ｐＨを４〜５（２５℃）に合わせ、析出物（無機塩）を濾別し、得られた濾液に２−プロパノールを２９０ｍｌ加え、濃硫酸を滴下し、ｐＨを１以下に調整し、０〜５℃以下で１時間攪拌後、濾過により５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩を得ることも出来る（収率７０％）。
また一方、上記反応液に対して、酢酸エチル／飽和食塩水による分液操作により油層を抽出した後、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去することで５−アミノピラゾール誘導体（５−１）を得ることもできた（収率６５％）。
実施例１７の製造方法によれば、工程（ａ），（ｂ）を一貫して実施するので、製造が簡便であるとともに、目的生成物の収率も高く、満足のいくものとなった。
（実施例１８：５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の塩の製造例）
１Ｌ三つ口フラスコにホルムアミジン酢酸塩（上記化合物（１−１））６８．５ｇ（０．６４ｍｏｌ；１．０モル当量）及びシアノ酢酸メチル（上記化合物（２−１））の８０．７ｇ（ホルムアミジン酢酸塩に対して１．２５モル当量）を、メタノール５０．１ｍｌ中にて攪拌し、次いで、窒素気流下（１２３ｍｌ／ｍｉｎ）、トリエチルアミン７９．９ｇ（０．７７ｍｏｌ；同１．２モル当量）を添加した。この時のｐＨは１０．５（１７℃）であった。その後、内温６５℃になるまで加温し、３時間、加熱還流下、攪拌した（工程（ａ））。この時のｐＨは約７．５であった。
続いて、該反応液の内温を３０〜４０℃に合わせ、窒素気流下（１２３ｍｌ／ｍｉｎ）、モノメチルヒドラジン（上記化合物（４−１））の３０．３ｇ（０．６４ｍｏｌ；同１．０モル当量）を滴下後、内温５０℃にて攪拌した。２時間後、反応の完結を確認した（工程（ｂ））。その後、内温２０〜３０℃に降温した。次いで、内温２０〜３０℃で、濃硫酸１６２．０ｇ（同２．４モル当量）を滴下し、上記５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩（淡黄白色結晶）の析出を確認した。内温０〜１０℃にて１時間攪拌後、１２５ｍｍヌッチェを用いて、５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩を含む黄白色結晶を１７３．７ｇ濾取した。ＨＰＬＣによる定量分析により、５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩の収率は７７％であった。また、得られた結晶中、ＨＰＬＣによる定量分析により５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩が７２．４質量％、ヨウ素滴定により上記化合物（４−１）の硫酸塩が２．１質量％、またイオンクロマトグラフィーによる定量により硫酸アンモニウムが２０質量％含まれていることが分かった。
１Ｌ三つ口フラスコにホルムアミジン酢酸塩（上記化合物（１−１））６８．５ｇ（０．６４ｍｏｌ；１．０モル当量）及びシアノ酢酸メチル（上記化合物（２−１））の８０．７ｇ（ホルムアミジン酢酸塩に対して１．２５モル当量）を、メタノール５０．１ｍｌ中にて攪拌し、次いで、窒素気流下（１２３ｍｌ／ｍｉｎ）、トリエチルアミン７９．９ｇ（０．７７ｍｏｌ；同１．２モル当量）を添加した。この時のｐＨは１０．５（１７℃）であった。その後、内温６５℃になるまで加温し、３時間、加熱還流下、攪拌した（工程（ａ））。この時のｐＨは約７．５であった。
続いて、該反応液の内温を３０〜４０℃に合わせ、窒素気流下（１２３ｍｌ／ｍｉｎ）、モノメチルヒドラジン（上記化合物（４−１））の３０．３ｇ（０．６４ｍｏｌ；同１．０モル当量）を滴下後、内温５０℃にて攪拌した。２時間後、反応の完結を確認した（工程（ｂ））。その後、内温２０〜３０℃に降温した。次いで、内温２０〜３０℃で、濃硫酸１６２．０ｇ（同２．４モル当量）を滴下し、上記５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩（淡黄白色結晶）の析出を確認した。内温０〜１０℃にて１時間攪拌後、１２５ｍｍヌッチェを用いて、５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩を含む黄白色結晶を１７３．７ｇ濾取した。ＨＰＬＣによる定量分析により、５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩の収率は７７％であった。また、得られた結晶中、ＨＰＬＣによる定量分析により５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩が７２．４質量％、ヨウ素滴定により上記化合物（４−１）の硫酸塩が２．１質量％、またイオンクロマトグラフィーによる定量により硫酸アンモニウムが２０質量％含まれていることが分かった。
実施例１８の製造方法によれば、工程（ａ），（ｂ）を一貫して実施するので、製造が簡便であるとともに、目的生成物の収率も高く、満足のいくものとなった。なお、実施例１７と比較して、実施例１８は、（ｉ）溶媒量が少なく、造塩時に、５−アミノピラゾール誘導体又はその塩が、溶媒に溶解することによる回収ロスが低減されたこと、（ｉｉ）造塩時に使用した硫酸の量が多く、造塩が充分に行えたこと、（ｉｉｉ）実施例１７で行ったような造塩工程前における不溶物の濾別が不要になり、濾過による目的物のロスが無くなった、などの理由により、収率が向上したものと考えられる。
また、実施例１８において、工程（ａ）及び工程（ｂ）における窒素気流を、乾燥空気気流に代えた場合も、実施例１８と同様に、目的生成物の収率は高いものになった。
また、実施例１８において、工程（ａ）及び工程（ｂ）における窒素気流を、アルゴン気流に代えた場合も、実施例１８と同様に、目的生成物の収率は高いものになった。
また、実施例１８の工程（ａ）において、気流の流速を１２３ｍｌ／ｍｉｎから１６０ｍｌ／ｍｉｎに変更した場合、１２３ｍｌ／ｍｉｎから１００ｍｌ／ｍｉｎに変更した場合のいずれにおいても、実施例１８と同様に、目的生成物の収率は高いものになった。
（実施例１９：工程（ｂ）に「加熱法」を用いた５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の塩の製造例）
実施例１８と同様に、工程（ａ）及び工程（ｂ）を行った。
工程（ｂ）の後（反応完結後）に窒素気流下（１２３ｍｌ／ｍｉｎ）、反応液を２時間，６５℃下で加熱攪拌した。次いで、内温２０〜３０℃まで降温し、濃硫酸１６２．０ｇ（ホルムアミジン酢酸塩に対して２．４モル当量）を滴下し、５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩（淡黄白色結晶）の析出を確認した（反応液ｐＨ＜０．５）。内温２０〜３０℃にて１時間攪拌後、１２５ｍｍヌッチェを用いて、５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩を含む黄白色結晶を１３９．６ｇ濾取した。ＨＰＬＣによる定量分析により、５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩の収率は７９％であった。また、得られた結晶中、ＨＰＬＣによる定量分析により５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩が９２．４質量％、ヨウ素滴定により上記化合物（４−１）の硫酸塩が０．２９質量％、またイオンクロマトグラフィーによる定量により硫酸アンモニウムが０．６５質量％含まれていることが分かった。
実施例１８と同様に、工程（ａ）及び工程（ｂ）を行った。
工程（ｂ）の後（反応完結後）に窒素気流下（１２３ｍｌ／ｍｉｎ）、反応液を２時間，６５℃下で加熱攪拌した。次いで、内温２０〜３０℃まで降温し、濃硫酸１６２．０ｇ（ホルムアミジン酢酸塩に対して２．４モル当量）を滴下し、５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩（淡黄白色結晶）の析出を確認した（反応液ｐＨ＜０．５）。内温２０〜３０℃にて１時間攪拌後、１２５ｍｍヌッチェを用いて、５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩を含む黄白色結晶を１３９．６ｇ濾取した。ＨＰＬＣによる定量分析により、５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩の収率は７９％であった。また、得られた結晶中、ＨＰＬＣによる定量分析により５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩が９２．４質量％、ヨウ素滴定により上記化合物（４−１）の硫酸塩が０．２９質量％、またイオンクロマトグラフィーによる定量により硫酸アンモニウムが０．６５質量％含まれていることが分かった。
（実施例２０）
工程（ｂ）の反応完結後の「内温６５℃における２時間の加熱」に代えて、内温５０℃で、更に１時間攪拌（窒素流量６０ｍｌ／ｍｉｎ）を継続した以外は、実施例１９と同様に操作を行った。
工程（ｂ）の反応完結後の「内温６５℃における２時間の加熱」に代えて、内温５０℃で、更に１時間攪拌（窒素流量６０ｍｌ／ｍｉｎ）を継続した以外は、実施例１９と同様に操作を行った。
（実施例２１）
工程（ｂ）の反応完結後の「内温６５℃における２時間の加熱」に代えて、内温５０℃で、更に２時間攪拌（窒素流量１６０ｍｌ／ｍｉｎ）を継続した以外は、実施例１９と同様に操作を行った。
工程（ｂ）の反応完結後の「内温６５℃における２時間の加熱」に代えて、内温５０℃で、更に２時間攪拌（窒素流量１６０ｍｌ／ｍｉｎ）を継続した以外は、実施例１９と同様に操作を行った。
（実施例２２）
工程（ｂ）の反応完結後の「内温６５℃における２時間の加熱」に代えて、内温８０℃に昇温後、１時間攪拌（窒素流量６０ｍｌ／ｍｉｎ）を行った以外は、実施例１９と同様に操作を行った。
工程（ｂ）の反応完結後の「内温６５℃における２時間の加熱」に代えて、内温８０℃に昇温後、１時間攪拌（窒素流量６０ｍｌ／ｍｉｎ）を行った以外は、実施例１９と同様に操作を行った。
（実施例２３）
工程（ｂ）の反応完結後の「内温６５℃における２時間の加熱」に代えて、内温８０℃に昇温後、２時間攪拌（窒素流量１６０ｍｌ／ｍｉｎ）を行うこと以外は、実施例１９と同様に操作を行った。
工程（ｂ）の反応完結後の「内温６５℃における２時間の加熱」に代えて、内温８０℃に昇温後、２時間攪拌（窒素流量１６０ｍｌ／ｍｉｎ）を行うこと以外は、実施例１９と同様に操作を行った。
（実施例２４： 工程（ｂ）に「添加法」を用いた５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の塩の製造例）
実施例１８と同様にして、工程（ａ）を実施した。
次に該反応液の内温を３０〜４０℃に合わせ、イソプロパノールを１００ｍｌ注入し、窒素気流下（１２３ｍｌ／ｍｉｎ）、モノメチルヒドラジン（上記化合物（４−１））の３０．３ｇ（０．６４ｍｏｌ；１．０モル当量）を滴下後、内温５０℃にて攪拌した。２時間後、反応の完結を確認した（工程（ｂ））。その後、内温２０〜３０℃に降温し、無水酢酸６７．９ｇ（ホルムアミジン酢酸塩に対して１．０モル当量）を滴下し、その後２０℃にて３０分攪拌した。続いて内温２０〜３０℃で、濃硫酸１６２．０ｇ（同２．４モル当量）を滴下し、上記５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩（淡黄白色結晶）の析出を確認した。１時間同温にて攪拌後、１２５ｍｍヌッチェを用いて、５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩を含む黄白色結晶を１４１．４ｇ濾取した。ＨＰＬＣによる定量分析により、５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩の収率は８０％であった。また、得られた結晶中、ＨＰＬＣによる定量分析により５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩が９３．２質量％、ヨウ素滴定により上記化合物（４−１）の硫酸塩が０．４３質量％、またイオンクロマトグラフィーによる定量により硫酸アンモニウムが０．２６質量％含まれていることが分かった。
実施例１８と同様にして、工程（ａ）を実施した。
次に該反応液の内温を３０〜４０℃に合わせ、イソプロパノールを１００ｍｌ注入し、窒素気流下（１２３ｍｌ／ｍｉｎ）、モノメチルヒドラジン（上記化合物（４−１））の３０．３ｇ（０．６４ｍｏｌ；１．０モル当量）を滴下後、内温５０℃にて攪拌した。２時間後、反応の完結を確認した（工程（ｂ））。その後、内温２０〜３０℃に降温し、無水酢酸６７．９ｇ（ホルムアミジン酢酸塩に対して１．０モル当量）を滴下し、その後２０℃にて３０分攪拌した。続いて内温２０〜３０℃で、濃硫酸１６２．０ｇ（同２．４モル当量）を滴下し、上記５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩（淡黄白色結晶）の析出を確認した。１時間同温にて攪拌後、１２５ｍｍヌッチェを用いて、５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩を含む黄白色結晶を１４１．４ｇ濾取した。ＨＰＬＣによる定量分析により、５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩の収率は８０％であった。また、得られた結晶中、ＨＰＬＣによる定量分析により５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩が９３．２質量％、ヨウ素滴定により上記化合物（４−１）の硫酸塩が０．４３質量％、またイオンクロマトグラフィーによる定量により硫酸アンモニウムが０．２６質量％含まれていることが分かった。
（実施例２５）
工程（ｂ）の反応完結後に、無水酢酸６７．９ｇの滴下に代えて、無水酢酸３３．９ｇ（ホルムアミジン酢酸塩に対して０．５０モル当量）を滴下し、１０℃で３０分反応させた以外は、実施例２４と同様に操作を行った。
工程（ｂ）の反応完結後に、無水酢酸６７．９ｇの滴下に代えて、無水酢酸３３．９ｇ（ホルムアミジン酢酸塩に対して０．５０モル当量）を滴下し、１０℃で３０分反応させた以外は、実施例２４と同様に操作を行った。
（実施例２６）
工程（ｂ）の反応完結後に、無水酢酸６７．９ｇの滴下に代えて、無水酢酸１３５．７ｇ（ホルムアミジン酢酸塩に対して２．０モル当量）を滴下し、５０℃で２時間反応させる以外、実施例２４と同様に操作を行った。
工程（ｂ）の反応完結後に、無水酢酸６７．９ｇの滴下に代えて、無水酢酸１３５．７ｇ（ホルムアミジン酢酸塩に対して２．０モル当量）を滴下し、５０℃で２時間反応させる以外、実施例２４と同様に操作を行った。
（実施例２７）
工程（ｂ）の反応完結後に、無水酢酸６７．９ｇの滴下に代えて、無水コハク酸３２．３ｇ（ホルムアミジン酢酸塩に対して０．５０モル当量）を添加し、１０℃で３０分反応させた以外、実施例２４と同様に操作を行った。
工程（ｂ）の反応完結後に、無水酢酸６７．９ｇの滴下に代えて、無水コハク酸３２．３ｇ（ホルムアミジン酢酸塩に対して０．５０モル当量）を添加し、１０℃で３０分反応させた以外、実施例２４と同様に操作を行った。
（実施例２８）
工程（ｂ）の反応完結後に、無水酢酸６７．９ｇの滴下に代えて、無水コハク酸６４．５ｇ（ホルムアミジン酢酸塩に対して１．０モル当量）を添加し、６０℃で１時間反応させた以外、実施例２４と同様に操作を行った。
工程（ｂ）の反応完結後に、無水酢酸６７．９ｇの滴下に代えて、無水コハク酸６４．５ｇ（ホルムアミジン酢酸塩に対して１．０モル当量）を添加し、６０℃で１時間反応させた以外、実施例２４と同様に操作を行った。
（実施例２９）
工程（ｂ）の反応完結後に、無水酢酸６７．９ｇの滴下に代えて、塩化アセチル２５．３ｇ（ホルムアミジン酢酸塩に対して０．５０モル当量）を０〜５℃にて滴下し、１０℃で３０分反応させた以外、実施例２４と同様に操作を行った。
工程（ｂ）の反応完結後に、無水酢酸６７．９ｇの滴下に代えて、塩化アセチル２５．３ｇ（ホルムアミジン酢酸塩に対して０．５０モル当量）を０〜５℃にて滴下し、１０℃で３０分反応させた以外、実施例２４と同様に操作を行った。
（実施例３０）
工程（ｂ）の反応完結後に、無水酢酸６７．９ｇの滴下に代えて、塩化アセチル５０．６ｇ（ホルムアミジン酢酸塩に対して１．０モル当量）を滴下し、５０℃で２時間反応させた以外、実施例２４と同様に操作を行った。
工程（ｂ）の反応完結後に、無水酢酸６７．９ｇの滴下に代えて、塩化アセチル５０．６ｇ（ホルムアミジン酢酸塩に対して１．０モル当量）を滴下し、５０℃で２時間反応させた以外、実施例２４と同様に操作を行った。
（実施例３１）
工程（ｂ）の反応完結後に、無水酢酸６７．９ｇの滴下に代えて、アセトン４７．３ｍｌ（ホルムアミジン酢酸塩に対して１．０モル当量）を滴下し、２０℃で３０分間反応させた以外、実施例２４と同様に操作を行った。
工程（ｂ）の反応完結後に、無水酢酸６７．９ｇの滴下に代えて、アセトン４７．３ｍｌ（ホルムアミジン酢酸塩に対して１．０モル当量）を滴下し、２０℃で３０分間反応させた以外、実施例２４と同様に操作を行った。
（実施例３２）
工程（ｂ）の反応完結後に、無水酢酸６７．９ｇの滴下に代えて、アセトン２０５．７ｍｌ（ホルムアミジン酢酸塩に対して４．４モル当量）を滴下し、２０℃で３０分間反応させた以外、実施例２４と同様に操作を行った。
工程（ｂ）の反応完結後に、無水酢酸６７．９ｇの滴下に代えて、アセトン２０５．７ｍｌ（ホルムアミジン酢酸塩に対して４．４モル当量）を滴下し、２０℃で３０分間反応させた以外、実施例２４と同様に操作を行った。
（実施例３３）
工程（ｂ）の反応完結後に、無水酢酸６７．９ｇの滴下に代えて、アセトン３０８．３ｍｌ（ホルムアミジン酢酸塩に対して６．５モル当量）を滴下し、５０℃で２時間反応させた以外、実施例２４と同様に操作を行った。
工程（ｂ）の反応完結後に、無水酢酸６７．９ｇの滴下に代えて、アセトン３０８．３ｍｌ（ホルムアミジン酢酸塩に対して６．５モル当量）を滴下し、５０℃で２時間反応させた以外、実施例２４と同様に操作を行った。
（実施例３４）
工程（ｂ）の反応完結後に、無水酢酸６７．９ｇの滴下に代えて、メチルエチルケトン４６．５ｇ（ホルムアミジン酢酸塩に対して１．０モル当量）滴下し、２０℃で１５分間反応させた以外、実施例２４と同様に操作を行った。
工程（ｂ）の反応完結後に、無水酢酸６７．９ｇの滴下に代えて、メチルエチルケトン４６．５ｇ（ホルムアミジン酢酸塩に対して１．０モル当量）滴下し、２０℃で１５分間反応させた以外、実施例２４と同様に操作を行った。
（実施例３５）
工程（ｂ）の反応完結後に、無水酢酸６７．９ｇの滴下に代えて、メチルエチルケトン３０２．１ｇ（ホルムアミジン酢酸塩に対して６．５モル当量）滴下し、５０℃で２時間反応させる以外、実施例２４と同様に操作を行った。
工程（ｂ）の反応完結後に、無水酢酸６７．９ｇの滴下に代えて、メチルエチルケトン３０２．１ｇ（ホルムアミジン酢酸塩に対して６．５モル当量）滴下し、５０℃で２時間反応させる以外、実施例２４と同様に操作を行った。
（実施例３６）
実施例１８と同様に、工程（ａ）及び工程（ｂ）を行った。
その後、内温２０〜３０℃に降温し、アセトン２０５．７ｍｌ（ホルムアミジン酢酸塩に対して４．４モル当量）滴下し、２０℃で１５分間反応させた。次いで、内温を５０℃まで昇温し、窒素気流下（流量６０ｍｌ／ｍｉｎ）１時間攪拌した。以降、実施例１８と同様の手順に従い、内温２０〜３０℃まで降温し、濃硫酸を滴下して、５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩の結晶を得た。
実施例１８と同様に、工程（ａ）及び工程（ｂ）を行った。
その後、内温２０〜３０℃に降温し、アセトン２０５．７ｍｌ（ホルムアミジン酢酸塩に対して４．４モル当量）滴下し、２０℃で１５分間反応させた。次いで、内温を５０℃まで昇温し、窒素気流下（流量６０ｍｌ／ｍｉｎ）１時間攪拌した。以降、実施例１８と同様の手順に従い、内温２０〜３０℃まで降温し、濃硫酸を滴下して、５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩の結晶を得た。
（実施例３７）
実施例１８と同様に、工程（ａ）及び工程（ｂ）を行った。
その後、内温２０〜３０℃に降温し、アセトン２０５．７ｍｌ（ホルムアミジン酢酸塩に対して４．４モル当量）滴下し、５０℃で２時間反応させた。次いで、内温を６５℃まで昇温し、窒素気流下（流量１２３ｍｌ／ｍｉｎ）２時間攪拌した。以降、実施例１８と同様の手順に従い、内温２０〜３０℃まで降温し、濃硫酸を滴下して、５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩の結晶を得た。
実施例１８と同様に、工程（ａ）及び工程（ｂ）を行った。
その後、内温２０〜３０℃に降温し、アセトン２０５．７ｍｌ（ホルムアミジン酢酸塩に対して４．４モル当量）滴下し、５０℃で２時間反応させた。次いで、内温を６５℃まで昇温し、窒素気流下（流量１２３ｍｌ／ｍｉｎ）２時間攪拌した。以降、実施例１８と同様の手順に従い、内温２０〜３０℃まで降温し、濃硫酸を滴下して、５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩の結晶を得た。
（実施例３８）
工程（ａ）及び工程（ｂ）を、実施例２４と同様にして行った。
工程（ｂ）の反応完結後（すなわち、モノメチルヒドラジンによる反応の完結後）に、内温２０〜３０℃に降温し、アセトン３０８．３ｍｌ（ホルムアミジン酢酸塩に対して６．５モル当量）を滴下、そのまま３０分攪拌した。次いで、無水酢酸６７．９ｇ（同１．０モル当量）を滴下し、その後２０℃にて３０分攪拌した。そして、内温２０〜３０℃で、濃硫酸１６２．０ｇ（同２．４モル当量）を滴下し、上記５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩（淡黄白色結晶）の析出を確認した。１時間同温にて攪拌後、１２５ｍｍヌッチェを用いて、５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩を含む黄白色結晶を１３７．５ｇ濾取した。ＨＰＬＣによる定量分析により、５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩の収率は８０％であった。また、得られた結晶中、ＨＰＬＣによる定量分析により５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩が９５．１質量％、ヨウ素滴定により上記化合物（４−１）の硫酸塩が０．２４質量％、またイオンクロマトグラフィーによる定量により硫酸アンモニウムが０．２０質量％含まれていることが分かった。
工程（ａ）及び工程（ｂ）を、実施例２４と同様にして行った。
工程（ｂ）の反応完結後（すなわち、モノメチルヒドラジンによる反応の完結後）に、内温２０〜３０℃に降温し、アセトン３０８．３ｍｌ（ホルムアミジン酢酸塩に対して６．５モル当量）を滴下、そのまま３０分攪拌した。次いで、無水酢酸６７．９ｇ（同１．０モル当量）を滴下し、その後２０℃にて３０分攪拌した。そして、内温２０〜３０℃で、濃硫酸１６２．０ｇ（同２．４モル当量）を滴下し、上記５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩（淡黄白色結晶）の析出を確認した。１時間同温にて攪拌後、１２５ｍｍヌッチェを用いて、５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩を含む黄白色結晶を１３７．５ｇ濾取した。ＨＰＬＣによる定量分析により、５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩の収率は８０％であった。また、得られた結晶中、ＨＰＬＣによる定量分析により５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩が９５．１質量％、ヨウ素滴定により上記化合物（４−１）の硫酸塩が０．２４質量％、またイオンクロマトグラフィーによる定量により硫酸アンモニウムが０．２０質量％含まれていることが分かった。
（実施例３９）
工程（ｂ）の反応完結後に、アセトン２０５．７ｍｌ（ホルムアミジン酢酸塩に対して４．５モル当量）を滴下して３０分攪拌した後に、無水酢酸６７．９ｇ（同１．０モル当量）を滴下後、１０℃で１５分攪拌し、その後に濃硫酸を滴下した以外、実施例３８と同様に操作を行った。
工程（ｂ）の反応完結後に、アセトン２０５．７ｍｌ（ホルムアミジン酢酸塩に対して４．５モル当量）を滴下して３０分攪拌した後に、無水酢酸６７．９ｇ（同１．０モル当量）を滴下後、１０℃で１５分攪拌し、その後に濃硫酸を滴下した以外、実施例３８と同様に操作を行った。
（実施例４０）
工程（ｂ）の反応完結後に、アセトン３０８．３ｍｌ（ホルムアミジン酢酸塩に対して６．５モル当量）を滴下して３０分攪拌した後に、無水酢酸６７．９ｇ（同１．０モル当量）を滴下後、５５℃で２時間攪拌し、その後に濃硫酸を滴下した以外、実施例３８と同様に操作を行った。
工程（ｂ）の反応完結後に、アセトン３０８．３ｍｌ（ホルムアミジン酢酸塩に対して６．５モル当量）を滴下して３０分攪拌した後に、無水酢酸６７．９ｇ（同１．０モル当量）を滴下後、５５℃で２時間攪拌し、その後に濃硫酸を滴下した以外、実施例３８と同様に操作を行った。
実施例１８〜４０に関し、加熱法及び添加法の条件、測定結果を纏めたものを以下の表８に示す。
上記表８の結果に関し、５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩を含む結晶の全量に対する５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩の含有率は、得られた結晶中、ＨＰＬＣによる定量分析により、算出した。５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩の含有率は高いほうが良く、１００質量％が望ましくこれに近いほど良い。好ましくは７０質量％以上、より好ましくは８０質量％以上、最も好ましくは９０質量％以上である。
上記表８の結果に関し、５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩を含む結晶の全量に対するモノメチルヒドラジン（上記化合物（４−１））の硫酸塩の含有率（質量％）は、ヨウ素滴定により分析、算出した。化合物（４−１）の硫酸塩は反応性の高い化合物である為、これを含む結晶を他の反応に用いた場合に副反応を伴う可能性がある為、その含有率は低い方が良く、０質量％が望ましくこれに近いほど良い。好ましくは１０質量％以下、より好ましくは３質量％以下、最も好ましくは１質量％以下である。
上記表８の結果に関し、５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩を含む結晶の全量に対する硫酸アンモニウムの含有率（質量％）はイオンクロマトグラフィーによるアンモニウムイオンの定量にて、分析、算出した。硫酸アンモニウムの含有率は低い方が良く、０質量％が望ましくこれに近いほど良い。好ましくは２０質量％以下、より好ましくは１０質量％以下、最も好ましくは５質量％以下である。
［濾過性評価］
実施例１８〜４０に関し、５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の塩を濾過により濾取する際の、母液の脱液性（所要時間・脱液の様子）を以下の基準に従い、目視にて評価した。Ｂ〜ＡＡＡであれば、製造適性が充分にある脱液性である。
実施例１８〜４０に関し、５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の塩を濾過により濾取する際の、母液の脱液性（所要時間・脱液の様子）を以下の基準に従い、目視にて評価した。Ｂ〜ＡＡＡであれば、製造適性が充分にある脱液性である。
ＡＡＡ：非常に極めて良好な脱液性
ＡＡ：極めて良好な脱液性
Ａ：良好な脱液性
Ｂ：製造にて操作する上で問題のない充分な脱液性
Ｃ：脱液性不足
ＡＡ：極めて良好な脱液性
Ａ：良好な脱液性
Ｂ：製造にて操作する上で問題のない充分な脱液性
Ｃ：脱液性不足
工程（ｂ）の後に、「加熱法」及び「添加法」の少なくとも一方を実施することで、不純物の残存量を低減し、品質・収率を損なうことなく５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の結晶中の含有率を飛躍的に向上させ、更に濾過時の脱液性を向上させることが出来ることが分かった。
（実施例４１：５−アミノピラゾール誘導体（５−２）の塩の製造例）
工程（ａ）において、ホルムアミジン酢酸塩の代わりにアセトアミジン塩酸塩６０．５ｇ（０．６４モル）を用いた以外、実施例３８と同様に操作を行った。結果として、５−アミノピラゾール誘導体（５−２）の硫酸塩を含む黄白色結晶を１３６．３ｇ濾取した。ＨＰＬＣによる定量分析により、５−アミノピラゾール誘導体（５−２）の硫酸塩の収率は７６％であった。１Ｈ−ＮＭＲ測定データ（化学シフト値）の結果は以下の通りである。
工程（ａ）において、ホルムアミジン酢酸塩の代わりにアセトアミジン塩酸塩６０．５ｇ（０．６４モル）を用いた以外、実施例３８と同様に操作を行った。結果として、５−アミノピラゾール誘導体（５−２）の硫酸塩を含む黄白色結晶を１３６．３ｇ濾取した。ＨＰＬＣによる定量分析により、５−アミノピラゾール誘導体（５−２）の硫酸塩の収率は７６％であった。１Ｈ−ＮＭＲ測定データ（化学シフト値）の結果は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：３．８（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．７（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ），２．５（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ）
また、得られた結晶中、ＨＰＬＣによる定量分析により５−アミノピラゾール誘導体（５−２）の硫酸塩が９５．４質量％、ヨウ素滴定により、下記化合物（４−１）の硫酸塩が０．２２質量％、またイオンクロマトグラフィーによる定量によって、硫酸アンモニウムが０．２５質量％含まれていることが分かった。
（実施例４２：５−アミノピラゾール誘導体（５−３）の塩の製造例）
工程（ａ）において、ホルムアミジン酢酸塩の代わりにベンズアミジン塩酸塩１０１．０ｇ（０．６４モル）を用いた以外、実施例３８と同様に操作を行った。結果として、５−アミノピラゾール誘導体（５−３）の硫酸塩を含む黄白色結晶を１６２．３ｇ濾取した。ＨＰＬＣによる定量分析により、５−アミノピラゾール誘導体（５−３）の硫酸塩の収率は７１％であった。１Ｈ−ＮＭＲ測定データ（化学シフト値）の結果は以下の通りである。
工程（ａ）において、ホルムアミジン酢酸塩の代わりにベンズアミジン塩酸塩１０１．０ｇ（０．６４モル）を用いた以外、実施例３８と同様に操作を行った。結果として、５−アミノピラゾール誘導体（５−３）の硫酸塩を含む黄白色結晶を１６２．３ｇ濾取した。ＨＰＬＣによる定量分析により、５−アミノピラゾール誘導体（５−３）の硫酸塩の収率は７１％であった。１Ｈ−ＮＭＲ測定データ（化学シフト値）の結果は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８−７．３（５Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ）、３．７（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、３．７（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ）
また、得られた結晶中、ＨＰＬＣによる定量分析により５−アミノピラゾール誘導体（５−３）の硫酸塩が９２．２質量％、ヨウ素滴定により、上記化合物（４−１）の硫酸塩が０．１８質量％、またイオンクロマトグラフィーによる定量によって、硫酸アンモニウムが０．１９質量％含まれていることが分かった。
（実施例４３：５−アミノピラゾール誘導体（５−４）の製造例）
２Ｌ三つ口フラスコにホルムアミジン酢酸塩（上記化合物（１−１））２１５．０ｇ（２．０ｍｏｌ；１．０モル当量）及びシアノ酢酸メチル（上記化合物（２−１））の２５３．２ｇ（ホルムアミジン酢酸塩に対して１．２５モル当量）を、メタノール１５７．２ｍｌ中にて攪拌し、次いで、窒素気流下（１２３ｍｌ／ｍｉｎ）内温を５０℃まで昇温後、トリエチルアミン２５０．８ｇ（２．４ｍｏｌ；同１．２モル当量）を添加した。この時のｐＨは１０．４（２１℃）であった。その後、内温６５℃になるまで加温し、３時間、加熱還流下、攪拌した（工程（ａ））。この時のｐＨは約７．５であった。
続いて、該反応液の内温を３０〜４０℃に合わせ、イソプロパノールを６２７．４ｍｌ注入し、窒素気流下（１２３ｍｌ／ｍｉｎ）、フェニルヒドラジン（下記化合物（４−２））２６５．３ｇ（２．４ｍｏｌ；同１．２モル当量）を内温３５〜４５℃にて滴下後、昇温して内温５０〜６０℃にて攪拌した。３時間後、反応の完結を確認した（工程（ｂ））。その後、内温を１時間かけて１０〜２０℃に降温した。次いで、内温１０〜１５℃にて１時間攪拌後、１８０ｍｍヌッチェを用いて、５−アミノピラゾール誘導体（５−４）（白色結晶）を２７１．５ｇ濾取した。ＨＰＬＣによる定量分析により、５−アミノピラゾール誘導体（５−４）の収率は６２％であった。１Ｈ−ＮＭＲ測定データ（化学シフト値）の結果は以下の通りである。
２Ｌ三つ口フラスコにホルムアミジン酢酸塩（上記化合物（１−１））２１５．０ｇ（２．０ｍｏｌ；１．０モル当量）及びシアノ酢酸メチル（上記化合物（２−１））の２５３．２ｇ（ホルムアミジン酢酸塩に対して１．２５モル当量）を、メタノール１５７．２ｍｌ中にて攪拌し、次いで、窒素気流下（１２３ｍｌ／ｍｉｎ）内温を５０℃まで昇温後、トリエチルアミン２５０．８ｇ（２．４ｍｏｌ；同１．２モル当量）を添加した。この時のｐＨは１０．４（２１℃）であった。その後、内温６５℃になるまで加温し、３時間、加熱還流下、攪拌した（工程（ａ））。この時のｐＨは約７．５であった。
続いて、該反応液の内温を３０〜４０℃に合わせ、イソプロパノールを６２７．４ｍｌ注入し、窒素気流下（１２３ｍｌ／ｍｉｎ）、フェニルヒドラジン（下記化合物（４−２））２６５．３ｇ（２．４ｍｏｌ；同１．２モル当量）を内温３５〜４５℃にて滴下後、昇温して内温５０〜６０℃にて攪拌した。３時間後、反応の完結を確認した（工程（ｂ））。その後、内温を１時間かけて１０〜２０℃に降温した。次いで、内温１０〜１５℃にて１時間攪拌後、１８０ｍｍヌッチェを用いて、５−アミノピラゾール誘導体（５−４）（白色結晶）を２７１．５ｇ濾取した。ＨＰＬＣによる定量分析により、５−アミノピラゾール誘導体（５−４）の収率は６２％であった。１Ｈ−ＮＭＲ測定データ（化学シフト値）の結果は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８（１Ｈ，ｓ）、７．６−７．５（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ）、７．５−７．４（１Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ）、５．３（２Ｈ，ｓ，ＮＨ２）、３．８（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）
（実施例４４：５−アミノピラゾール誘導体（５−４）の塩の製造例）
２００ｍＬ三つ口フラスコにホルムアミジン酢酸塩（上記化合物（１−１））８．０ｇ（０．０７５ｍｏｌ；１．０モル当量）及びシアノ酢酸メチル（上記化合物（２−１））の９．４ｇ（ホルムアミジン酢酸塩に対して１．２５モル当量）を、メタノール５．８５ｍｌ中にて攪拌し、次いで、窒素気流下（１２３ｍｌ／ｍｉｎ）内温を５０℃まで昇温後、トリエチルアミン９．３ｇ（同１．２モル当量）を添加した。この時のｐＨは１０．５（２１℃）であった。その後、内温６５℃になるまで加温し、３時間、加熱還流下、攪拌した（工程（ａ））。この時のｐＨは約７．５であった。
続いて、該反応液の内温を３０〜４０℃に合わせ、イソプロパノールを２３．３ｍｌ注入し、窒素気流下（１２３ｍｌ／ｍｉｎ）、フェニルヒドラジン（下記化合物（４−２））９．９ｇ（同１．２モル当量）を内温３５〜４５℃にて滴下後、昇温して内温５０〜６０℃にて攪拌した。３時間後、反応の完結を確認した（工程（ｂ））。その後、内温を４０〜５０℃に降温した。アセトン１２．０ｍｌ（ホルムアミジン酢酸塩に対して２．２モル当量）を滴下、そのまま３０分攪拌した。次いで、無水酢酸７．９ｇ（同１．０モル当量）を滴下し、その後２０℃にて３０分攪拌した。そして、内温２０〜３０℃で、濃硫酸１８．９ｇ（同２．４モル当量）を滴下し、１時間同温にて攪拌後、９０ｍｍヌッチェを用いて、５−アミノピラゾール誘導体（５−４）の硫酸塩を含む白色結晶を１６．９ｇ濾取した。ＨＰＬＣによる定量分析により、５−アミノピラゾール誘導体（５−４）の硫酸塩の収率は７１％であった。１Ｈ−ＮＭＲ測定データ（化学シフト値）の結果は以下の通りである。
２００ｍＬ三つ口フラスコにホルムアミジン酢酸塩（上記化合物（１−１））８．０ｇ（０．０７５ｍｏｌ；１．０モル当量）及びシアノ酢酸メチル（上記化合物（２−１））の９．４ｇ（ホルムアミジン酢酸塩に対して１．２５モル当量）を、メタノール５．８５ｍｌ中にて攪拌し、次いで、窒素気流下（１２３ｍｌ／ｍｉｎ）内温を５０℃まで昇温後、トリエチルアミン９．３ｇ（同１．２モル当量）を添加した。この時のｐＨは１０．５（２１℃）であった。その後、内温６５℃になるまで加温し、３時間、加熱還流下、攪拌した（工程（ａ））。この時のｐＨは約７．５であった。
続いて、該反応液の内温を３０〜４０℃に合わせ、イソプロパノールを２３．３ｍｌ注入し、窒素気流下（１２３ｍｌ／ｍｉｎ）、フェニルヒドラジン（下記化合物（４−２））９．９ｇ（同１．２モル当量）を内温３５〜４５℃にて滴下後、昇温して内温５０〜６０℃にて攪拌した。３時間後、反応の完結を確認した（工程（ｂ））。その後、内温を４０〜５０℃に降温した。アセトン１２．０ｍｌ（ホルムアミジン酢酸塩に対して２．２モル当量）を滴下、そのまま３０分攪拌した。次いで、無水酢酸７．９ｇ（同１．０モル当量）を滴下し、その後２０℃にて３０分攪拌した。そして、内温２０〜３０℃で、濃硫酸１８．９ｇ（同２．４モル当量）を滴下し、１時間同温にて攪拌後、９０ｍｍヌッチェを用いて、５−アミノピラゾール誘導体（５−４）の硫酸塩を含む白色結晶を１６．９ｇ濾取した。ＨＰＬＣによる定量分析により、５−アミノピラゾール誘導体（５−４）の硫酸塩の収率は７１％であった。１Ｈ−ＮＭＲ測定データ（化学シフト値）の結果は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：７．７（１Ｈ，ｓ）、７．６−７．４（５Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ）、３．８（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）
以上のように、一般式（１）、一般式（２）や一般式（４）で表される化合物の種類を変更した場合においても、目的とする５−アミノピラゾール誘導体（及びその塩）を、製造コストを低減できるととともに、簡便かつ高収率で製造できることが分かった。
（実施例４５）
実施例１８と同様に、工程（ａ）及び工程（ｂ）を行った。
その後、窒素気流を止めて、２−プロパノール３１５ｍｌを注入し、攪拌しながら内温５５℃まで昇温後、真空ポンプにて減圧（０．０５５ＭＰa）し、１時間留去した。液体留分は１５０ｇだった。その後、２０℃まで降温し、上記で留去した分と同量の２−プロパノール１５０ｇを加えた。
次いで、内温２０〜３０℃で、濃硫酸１６２．０ｇ（同２．４モル当量）を滴下し、上記５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩（淡黄白色結晶）の析出を確認した。内温０〜１０℃にて１時間攪拌後、１２５ｍｍヌッチェを用いて、５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩を含む黄白色結晶を１７３．７ｇ濾取した。ＨＰＬＣによる定量分析により、５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩の収率は７４％であった。また、得られた結晶中、ＨＰＬＣによる定量分析により５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩が９１．４質量％、ヨウ素滴定により上記化合物（４−１）の硫酸塩が１．５８質量％、またイオンクロマトグラフィーによる定量により硫酸アンモニウムが１．４０質量％含まれていることが分かった。
実施例１８と同様に、工程（ａ）及び工程（ｂ）を行った。
その後、窒素気流を止めて、２−プロパノール３１５ｍｌを注入し、攪拌しながら内温５５℃まで昇温後、真空ポンプにて減圧（０．０５５ＭＰa）し、１時間留去した。液体留分は１５０ｇだった。その後、２０℃まで降温し、上記で留去した分と同量の２−プロパノール１５０ｇを加えた。
次いで、内温２０〜３０℃で、濃硫酸１６２．０ｇ（同２．４モル当量）を滴下し、上記５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩（淡黄白色結晶）の析出を確認した。内温０〜１０℃にて１時間攪拌後、１２５ｍｍヌッチェを用いて、５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩を含む黄白色結晶を１７３．７ｇ濾取した。ＨＰＬＣによる定量分析により、５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩の収率は７４％であった。また、得られた結晶中、ＨＰＬＣによる定量分析により５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩が９１．４質量％、ヨウ素滴定により上記化合物（４−１）の硫酸塩が１．５８質量％、またイオンクロマトグラフィーによる定量により硫酸アンモニウムが１．４０質量％含まれていることが分かった。
（実施例４６）
工程（ｂ）の後、窒素気流を止めて、２−プロパノール３１５ｍｌを注入し、攪拌しながら内温６５℃まで昇温後、真空ポンプにて減圧（０．０６７ＭＰa）し、１時間留去した以外は、実施例４５と同様に操作を行った。
５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩の収率は７５％であった。また、得られた結晶中、ＨＰＬＣによる定量分析により５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩が９１．８質量％、ヨウ素滴定により上記化合物（４−１）の硫酸塩が１．４２質量％、またイオンクロマトグラフィーによる定量により硫酸アンモニウムが１．３５質量％含まれていることが分かった。
工程（ｂ）の後、窒素気流を止めて、２−プロパノール３１５ｍｌを注入し、攪拌しながら内温６５℃まで昇温後、真空ポンプにて減圧（０．０６７ＭＰa）し、１時間留去した以外は、実施例４５と同様に操作を行った。
５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩の収率は７５％であった。また、得られた結晶中、ＨＰＬＣによる定量分析により５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩が９１．８質量％、ヨウ素滴定により上記化合物（４−１）の硫酸塩が１．４２質量％、またイオンクロマトグラフィーによる定量により硫酸アンモニウムが１．３５質量％含まれていることが分かった。
以上のように、工程（ｂ）の後に、減圧下で加熱処理を行うことにより、副生物としての窒素化合物及び未反応の化合物（４−１）の残存が、窒素気流下で加熱処理を行う場合と同様に抑制され、得られた結晶中の５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の硫酸塩の含有量は、高い割合となった。
Claims (12)
- 下記工程（ａ）から工程（ｃ）を順に行うことを特徴とする、５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法。
（ａ）下記一般式（１）で表される化合物又はその塩と、下記一般式（２）で表される化合物とをｐＨを８〜１２に維持した状態で反応させて、下記一般式（３）で表される中間体を誘導する工程
（ｂ）前記中間体と下記一般式（４）で表されるヒドラジン誘導体とを反応させて、一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体又はその塩を得る工程
（ｃ）前記工程（ｂ）で得られた前記一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体を含む反応液に対して、加熱処理を行う工程
式中、Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルケニル基、アリール基又は複素環基を表し、
Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルケニル基又はアリール基を表し、
Ｒ３は、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基、アリールオキシ基又はアミノ基を表し、Ｒ４は、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、アリール基又は複素環基を表し、ＬＧは、アミノ基、炭素数１〜１０のアルキルアミノ基、アリールアミノ基、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン原子、炭素数１〜１０のアルキルチオ基又はアリールチオ基を表す。 - 下記工程（ａ）から工程（ｃ）を順に行うことを特徴とする、５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法。
（ａ）下記一般式（１）で表される化合物又はその塩と、下記一般式（２）で表される化合物とをｐＨを８〜１２に維持した状態で反応させて、下記一般式（３）で表される中間体を誘導する工程
（ｂ）前記中間体と下記一般式（４）で表されるヒドラジン誘導体とを反応させて、一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体又はその塩を得る工程
（ｃ）前記工程（ｂ）で得られた前記一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体を含む反応液に、酸無水物、酸塩化物、アルデヒド基を有する化合物、ケトン基を有する化合物、及びエステル基を有する化合物からなる群より選択される一種以上の化合物を添加する工程
式中、Ｒ １ は、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルケニル基、アリール基又は複素環基を表し、
Ｒ ２ は、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルケニル基又はアリール基を表し、
Ｒ ３ は、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基、アリールオキシ基又はアミノ基を表し、Ｒ ４ は、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、アリール基又は複素環基を表し、ＬＧは、アミノ基、炭素数１〜１０のアルキルアミノ基、アリールアミノ基、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン原子、炭素数１〜１０のアルキルチオ基又はアリールチオ基を表す。 - 前記一種以上の化合物が、無水酢酸、無水フタル酸、無水コハク酸、無水マレイン酸、アセトン、メチルエチルケトン、塩化アセチル、塩化チオニル及びアセトアルデヒドからなる群から選択されることを特徴とする請求項２に記載の一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法。
- 前記ＬＧがアミノ基であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法。
- Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又はアリール基を表し、Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又はアリール基を表し、Ｒ３は、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、アリールオキシ基又はアミノ基を表し、Ｒ４は、炭素数１〜４のアルキル基、アリール基又は複素環基を表すことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法。
- 前記（ａ）工程において、ｐＨを９〜１０．５に維持した状態で反応を行うことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法。
- 前記工程（ａ）を３０〜８０℃で行うことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法。
- 前記工程（ａ）を気体の気流下で行うことを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法。
- 前記工程（ｂ）を気体の気流下で行うことを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法。
- 前記工程（ａ）で得た反応液について中間体（３）の単離操作をすることなく、また、該反応液を移液することもなく、工程（ｂ）まで一貫して行うことを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の５−アミノピラゾール誘導体又はその塩の製造方法。
- 前記工程（ｂ）で得られた前記一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体に対して造塩工程を実施することを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項に記載の一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体の塩の製造方法。
- 前記造塩工程が、無機酸又は有機酸を用いるものであることを特徴とする請求項１１に記載の５−アミノピラゾール誘導体の塩の製造方法。
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