JP6202587B2 - 粘膜免疫賦活剤 - Google Patents
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Description
R−COOH (1)
[一般式(1)中、Rは、1つのヒドロキシ基で置換された炭素数7〜11のアルキル基を示す。]
R−COOH (1)
一般式(1)中、Rは、1つのヒドロキシ基で置換された炭素数7〜11のアルキル基を示す。
本発明の粘膜免疫賦活剤は、アジュバントとしても使用できる。本発明のアジュバントによる作用メカニズムの少なくとも一部は、粘膜免疫応答の開始に関わるM細胞の分化を誘導することに基づくものである。本実施形態に係るアジュバントは、上記粘膜免疫賦活剤を含むものであってもよく、上記粘膜免疫賦活剤からなるものであってもよい。
〔細胞培養〕
インビトロM細胞モデルとして、ヒト腸管上皮細胞由来のCaco−2細胞を使用した。Caco−2細胞は、EMEM培地(日水製薬株式会社製)に2%ウシ胎児血清(FCS:CANSERA INTERNATIONAL社製)、2mMグルタミン(和光純薬株式会社製)、及び0.1mM非必須アミノ酸(Gibco社製)を補充した培地を使用して、37℃、5%CO2存在下で培養した。細胞は、対数増殖の範囲内(2.0×105〜1.0×106cells/mL)で継代培養を行った。なお、細胞濃度はトリパンブルー染色法により、生細胞数と死細胞数とを力ウントして求めた。
各種脂肪酸(10−ヒドロキシデカン酸、(+/−)−3−ヒドロキシデカン酸、(9R)−9,10−ジヒドロキシデカン酸、10−ヒドロキシ−2−(E)−デセン酸)によるM細胞の分化誘導を、GP2を指標としてFACSにより解析した。10−ヒドロキシデカン酸(10HDAA)は、SIGMA−ALDRICH社製のものを、(+/−)−3−ヒドロキシデカン酸(3HDAA)は、SIGMA−ALDRICH社製のものを、10−ヒドロキシ−2−(E)−デセン酸(10−HDA)は、和光純薬工業株式会社製のものを、それぞれ用いた。(9R)−9,10−ジヒドロキシデカン酸(DDA−11)は、Tetrahedron:Asymmetry,2009年,20,pp457−460の方法を基に(4R)−4−(2−Hydroxyethyl)−2,2−dimethyl−1,3−dioxolaneをトシル化し、Grignard反応により5−Bromo−1−penteneで鎖を延長後、オゾン分解、Diethylphosphonoicacid ethylesterとの Wittig反応、接触水素化反応による水素添加、酢酸処理によるアセトナイドの除去、水酸化カリウム処理によるエチル基の除去を経て合成し、用いた。
トランズウェルインサート(6.5mm Transwell,コーニング社製)にCaco−2細胞を2×105cells播種し、単層膜を形成させた後、単層膜の頂端側から10−ヒドロキシデカン酸(終濃度100μM)を作用させ、37℃、5%CO2存在下で3日間培養した。培養後、トランズウェルインサートの膜ごと切断し、電子顕微鏡(JEOL社製)で細胞形態を観察した。
〔試験方法〕
10−ヒドロキシデカン酸のDMSO溶液(10mM)を、PBS(−)で100倍希釈して試験液を調製した。カニクイザル(Macaca fascicularis)の雄3匹(試験開始時3〜4歳、試験開始時の体重3.53〜4.36kg)を被験動物とした。ファインアトマイザー(ネイザル)(商品番号:FAN020,製造販売元:吉川化成株式会社)を用いて、上記試験液をカニクイザルの左右鼻腔に約0.1mLずつ噴霧した。対照として、PBS(−)を用いて同様の操作を行った。この操作を1日1回、3日間繰り返した後、4日目にカニクイザルを解剖し、咽頭扁桃部位の鼻咽頭粘膜を採取した。採取した鼻咽頭粘膜をAlexa555標識抗GP2抗体(IMGENEX社製)又はAlexa555標識抗GP2抗体(Abcam社製)で蛍光免疫組織染色し、オールインワン蛍光顕微鏡 BZ−9000(キーエンス社製)で蛍光像を観察した。なお、蛍光像の観察にあたり、DAPI染色を併用している。
〔試験方法〕
(カプセル剤の調製)
10−ヒドロキシデカン酸2.4mgのみを腸溶カプセルに充填し、10−ヒドロキシデカン酸入りカプセル剤(カプセルA錠)を調製した。10−ヒドロキシデカン酸2.4mgに加え、抗原としてFetuin(3mg)、不活化ポリオウィルス抗原(106 TCID50)及び不活化インフルエンザウイルス抗原(220_HA Units)を腸溶カプセルに充填し、10−ヒドロキシデカン酸と上記3種の抗原を含有するカプセル剤(カプセルB錠)を調製した。また、抗原としてFetuin(3mg)、不活化ポリオウィルス抗原(106 TCID50)及び不活化インフルエンザウイルス抗原(220_HA Units)を腸溶カプセルに充填し、上記3種の抗原を含有するカプセル剤(カプセルC錠)を調製した。
カニクイザル(Macacafascicularis)の雄3頭(試験開始時3〜6歳、試験開始時の体重3.0〜6.0kg)を被験動物とし、上記カプセルA錠及びカプセルB錠を下記表1に示すスケジュールに従って経口投与した(1日1回1錠)(以下、試験群)。対照として、カニクイザルの雄3頭(試験開始時3〜6歳、試験開始時の体重3.0〜6.0kg)にカプセルC錠のみを下記表1に示スケジュールに従って経口投与した(カプセルA錠及びカプセルB錠は投与せず)(以下、対象群)。22日目にカニクイザルを解剖し、腸管粘膜を採取した。採取した腸管粘膜をAlexa555標識抗GP2抗体(IMGENEX社製)又はAlexa555標識抗GP2抗体(Abcam社製)で蛍光免疫組織染色し、オールインワン蛍光顕微鏡BZ−9000(キーエンス社製)で蛍光像を観察した。なお、蛍光像の観察に当たり、DAPI染色を併用している。
〔試験方法〕
試験例3で飼育したカニクイザルの糞便を採取し、糞便中の抗Fetuin IgA抗体価、抗ポリオウィルスIgA抗体価、抗インフルエンザウイルスIgA抗体価を、ELISAにより測定した。
(a)Peroxidase−Labeled Affinity Purified antibody to Monkey IgA(alpha)(Cat.No.074−11−011,KPL)
(b)Goat Anti−monkey IgA(alpha−chain specifc)−peroxidase(Affinity purified)(Cat.No.70041,Alpha diagnostic international)
Claims (8)
- 下記一般式(1)で表される飽和脂肪酸、及びその塩からなる群より選択される少なくとも1種を有効成分として含有する粘膜免疫賦活剤。
R−COOH (1)
[一般式(1)中、Rは、1つのヒドロキシ基で置換されたヘプチル基、オクチル基、ノニル基又はデシル基を示す。] - 前記Rが、1つのヒドロキシ基で置換されたノニル基である、請求項1に記載の粘膜免疫賦活剤。
- 前記飽和脂肪酸が、3−ヒドロキシデカン酸及び10−ヒドロキシデカン酸である、請求項1に記載の粘膜免疫賦活剤。
- 前記飽和脂肪酸が、10−ヒドロキシデカン酸である、請求項1に記載の粘膜免疫賦活剤。
- M細胞の分化を誘導することに基づくものである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の粘膜免疫賦活剤。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の粘膜免疫賦活剤を含む、粘膜免疫賦活用食品組成物。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の粘膜免疫賦活剤を含むアジュバント。
- 請求項7に記載のアジュバントを含むワクチン製剤。
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