WO2018074327A1 - 粘膜免疫調節剤 - Google Patents

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WO2018074327A1
WO2018074327A1 PCT/JP2017/037056 JP2017037056W WO2018074327A1 WO 2018074327 A1 WO2018074327 A1 WO 2018074327A1 JP 2017037056 W JP2017037056 W JP 2017037056W WO 2018074327 A1 WO2018074327 A1 WO 2018074327A1
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WO
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group
mucosal
general formula
formula
present
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PCT/JP2017/037056
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三隅　将吾
智樹 生田
智基 立藤
央子 谷
博 井ノ岡
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株式会社山田養蜂場本社
国立大学法人 熊本大学
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    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to a mucosal immune regulator.
  • M cells are found in the follicle-associated epithelium (FAE) that covers the gut-associated lymphoid tissues, such as Peyer's patches, and the lymphoid follicles, such as NALT. M cells are involved in the initiation of mucosal immune responses via antigen uptake and transcytosis in the intestinal tract (Non-patent Document 1). Glycoprotein 2 (GP2) is known as an M cell specific marker (Non-patent Document 2).
  • Patent Document 1 discloses a mucosal immunostimulant containing as an active ingredient at least one bee product selected from royal jelly, propolis, and pollen cargo.
  • an object of the present invention is to provide a novel mucosal immunomodulator.
  • the present invention is a compound represented by the following general formula (1)
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • R 2 and R 3 each independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a carbon atom having 2 to 4 carbon atoms.
  • N represents a natural number of 1-6.
  • Compound represented by the following general formula (2) [In General Formula (2), R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, R 4 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, and R 5 represents a hydroxyl group, a carboxyl group or a carbon group.
  • the mucosal immunomodulator of the present invention contains, as an active ingredient, at least one selected from the group consisting of compounds represented by general formula (1), general formula (2), general formula (3), and salts thereof. Since it contains, mucosal immunity can be regulated (activated or suppressed).
  • the mucosal immunomodulator is represented by the following formulas (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), ( It is preferable to contain as an active ingredient at least one selected from the group consisting of the compounds represented by 14) and salts thereof. Thereby, mucosal immunity can be more effectively regulated (activated or suppressed).
  • the mucosal immunomodulator of the present invention is selected from the group consisting of the compounds represented by the above formula (4), formula (5), formula (6), formula (7), formula (8), and salts thereof. It may be a mucosal immunostimulant containing at least one of these as an active ingredient. Since these compounds activate mucosal immunity, they can be suitably used for mucosal immunity activation.
  • the mucosal immune regulator of the present invention comprises the compound represented by the above formula (9), formula (10), formula (11), formula (12), formula (13), formula (14), and salts thereof. It may be a mucosal immunosuppressant containing at least one selected from the group as an active ingredient. Since these compounds suppress mucosal immunity, they can be suitably used for mucosal immunity suppression applications.
  • the present invention also relates to a food composition for regulating mucosal immunity comprising the mucosal immunity regulating agent of the present invention described above.
  • the food composition includes foods, health foods, functional labeling foods, dietary supplements, supplements, and foods for specified health use.
  • the above-mentioned food composition contains the mucosal immune regulator of the present invention, it has a function of regulating (activating or suppressing) mucosal immunity and can be suitably used for mucosal immune regulation.
  • the present invention further relates to an adjuvant containing the above mucosal immunostimulator.
  • the mucosal immunostimulant can be suitably used as an adjuvant because it can induce differentiation of M cells involved in the initiation of mucosal immune response.
  • the present invention further relates to a vaccine preparation containing the above-mentioned adjuvant.
  • the present invention can also be regarded as a compound represented by general formula (1), general formula (2) or general formula (3) or a salt thereof for use in mucosal immune regulation.
  • the present invention also provides at least one selected from the group consisting of compounds represented by general formula (1), general formula (2), general formula (3), and salts thereof for use in mucosal immune regulation. It can also be regarded as an agent containing a seed as an active ingredient.
  • the present invention can also be regarded as an application of a compound represented by the general formula (1), the general formula (2) or the general formula (3), or a salt thereof in the production of a mucosal immunomodulator.
  • the present invention relates to mucosal immune regulation containing as an active ingredient at least one selected from the group consisting of compounds represented by general formula (1), general formula (2), general formula (3), and salts thereof. It can also be viewed as a method of modulating mucosal immunity comprising the step of administering an effective amount of the agent to a subject in need thereof.
  • a novel mucosal immune regulator is provided.
  • the mucosal immune regulator of the present invention includes a mucosal immune activator that activates mucosal immunity and a mucosal immunosuppressant that suppresses mucosal immunity. Since the mucosal immunostimulator of the present invention can induce differentiation of M cells, it is also useful as an adjuvant.
  • the mucosal immunosuppressive agent of the present invention is useful for promoting immune tolerance.
  • the mucosal immunomodulator of the present invention comprises a compound represented by the general formula (1), a compound represented by the general formula (2), a compound represented by the general formula (3), and a salt thereof. It contains at least one selected from the above as an active ingredient.
  • the compound represented by the general formula (1), the compound represented by the general formula (2), and the compound represented by the general formula (3) may be collectively referred to as “the present compound”.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • R 2 and R 3 each independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a carbon atom having 2 to 4 carbon atoms.
  • n represents a natural number of 1 to 6.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 3 carbon atoms in R 1 include a methyl group, an ethyl group, a 1-propyl group, and a 1-methylethyl group.
  • R 1 has the same meaning as R 1 in General Formula (1), R 4 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, and R 5 represents a hydroxyl group, a carboxyl group, or the number of carbon atoms. 2 to 4 alkyloxycarbonyl groups, and n represents a natural number of 1 to 9. However, when R 4 is a hydrogen atom, R 5 is not a hydroxyl group.
  • a methyloxycarbonyl group CH 3 —O—C ( ⁇ O) —
  • an ethyloxycarbonyl group CH 3 —CH 2 —O—C ( ⁇ O) —
  • 1-propyloxycarbonyl group CH 3 —CH 2 —CH 2 —O—C ( ⁇ O) —
  • 1-methylethyloxycarbonyl group CH 3 —CH (—CH 3 )
  • N in the general formula (2) is preferably a natural number of 3 to 9, and more preferably a natural number of 4 to 8.
  • R 1 has the same meaning as R 1 in general formula (1), and R 6 and R 7 each independently has 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with a hydroxyl group.
  • Examples of the linear alkylene group having 1 to 10 carbon atoms in R 6 and R 7 include a methylene group, an ethylene group, an n-propylene group, an n-butylene group, an n-pentylene group, an n-hexylene group, and an n-heptylene group. N-octylene group, n-nonylene group and n-decylene group.
  • the straight-chain alkylene group having 1 to 10 carbon atoms in R 6 and R 7 may be substituted with a hydroxyl group.
  • the linear alkylene group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with a hydroxyl group in R 6 and R 7 is preferably a linear alkylene group having 1 to 10 carbon atoms which is substituted with a hydroxyl group. More preferably, it is a straight-chain alkylene group having 3 to 9 carbon atoms substituted with a hydroxyl group, more preferably a straight-chain alkylene group having 5 to 8 carbon atoms substituted with a hydroxyl group, It is more preferably a straight-chain alkylene group having 6 to 8 carbon atoms substituted with a group, and more preferably a straight-chain alkylene group having 6 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 hydroxyl groups. preferable.
  • the present compound may be either R-form or S-form when optical isomers are present.
  • the present compound may be either a cis isomer or a trans isomer when a geometric isomer is present.
  • the present compound may be a salt acceptable for food use or pharmaceutical use.
  • the salt of the present compound include salts with alkali metals, alkaline earth metals, other metals, ammonium and the like. More specific examples of the salt of the present compound include potassium salt, sodium salt, calcium salt and magnesium salt.
  • This compound and its salt are, for example, formulas (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12) in the examples described later. ), (13) or (14) according to the method for synthesizing the compound.
  • the present compound and salts thereof may be obtained by purification from natural products such as royal jelly. Furthermore, you may purchase and use this compound and its salt commercially available.
  • the mucosal immunomodulator of the present invention may contain the above-mentioned compound and the salt thereof alone or in combination of two or more.
  • the compound represented by the above formula (4), formula (5), formula (6), formula (7) or formula (8) activates mucosal immunity. Therefore, as one embodiment of the mucosal immune regulator of the present invention, from the compounds represented by formula (4), formula (5), formula (6), formula (7), formula (8), and salts thereof A mucosal immunostimulant containing at least one selected from the group as an active ingredient is provided.
  • the compound represented by the above formula (9), formula (10), formula (11), formula (12), formula (13) or formula (14) suppresses mucosal immunity. Therefore, as one embodiment of the mucosal immunomodulator of the present invention, the compound represented by formula (9), formula (10), formula (11), formula (12), formula (13), formula (14), And a mucosal immunosuppressant containing at least one selected from the group consisting of these salts as an active ingredient.
  • the mucosal immunomodulator of the present invention may contain only the above active ingredients, and may further contain other ingredients as long as the effects of the present invention are not hindered.
  • other components include pharmaceutically acceptable components (for example, excipients, binders, lubricants, disintegrants, emulsifiers, surfactants, bases, solubilizers, suspending agents).
  • Food-acceptable ingredients eg minerals, vitamins, flavonoids, quinones, polyphenols, amino acids, nucleic acids, essential fatty acids, cooling agents, binders, sweeteners, disintegrants, lubricants, colorants Fragrances, stabilizers, preservatives, sustained release regulators, surfactants, solubilizers, wetting agents).
  • the mucosal immunomodulator of the present invention can be used at a dose of 1 mg or more and 10 g or less per day for an adult with a body weight of 60 kg, preferably in a dose of 5 mg or more and 8 g or less, preferably 10 mg or more and 3 g or less. More preferably 15 mg to 1.5 g, more preferably 20 mg to 1 g, and even more preferably 22 mg to 500 mg. Moreover, it is particularly preferable to use at a dose of 24 mg or more and 250 mg or less.
  • the dose when the mucosal immunomodulator of the present invention is used in children is, for example, 3/5 dose for adults under 6 to 13 years old, 2/5 dose for adults under 1 to 6 years old, and under 1 year old It is good also as 1/5 dose.
  • the dose can be appropriately set within the above-mentioned range depending on factors such as the health condition of the person who ingests, the administration method, and combinations with other agents.
  • the mucosal immunomodulator of the present invention may be administered orally (ingested) or parenterally (for example, administered intranasally).
  • the mucosal immunomodulator of the present invention may be administered once a day, or divided into a plurality of times such as twice a day or three times a day, as long as the amount of active ingredient per day is within the above-mentioned range. May be administered.
  • it is preferable that the mucosal immunomodulator of the present invention is administered continuously. By continuously administering, the mucosal immune regulator effect (for example, mucosal immune activation effect) is more remarkably exhibited.
  • the mucosal immunomodulator of the present invention may be any shape such as solid, liquid, paste and the like.
  • the form of the mucosal immunomodulator of the present invention may be, for example, a plain tablet, sugar-coated tablet, granule, powder, tablet, capsule (hard capsule, soft capsule, seamless capsule).
  • the mucosal immunomodulator of the present invention can be prepared, for example, by mixing the compound according to the present invention, which is an active ingredient, or a salt thereof, and other components as necessary, and then forming into the above dosage form. .
  • the mucosal immunomodulator of the present invention can be used as a pharmaceutical product, quasi-drug and food composition itself, and added to a pharmaceutical product, quasi-drug and food composition.
  • the food composition is preferably a food that emphasizes the tertiary function (physical condition control function) of the food. Examples of the food in which the tertiary function of the food is emphasized include health food, functional indication food, nutritional supplement, supplement, and food for specified health use.
  • the pharmaceutical, quasi-drug or food composition comprising the mucosal immunomodulator of the present invention, or the pharmaceutical, quasi-drug or food composition containing the mucosal immunomodulator of the present invention may be for mucosal immune regulation.
  • Mucosal immunization may be used, “improving immunity”, “creating a body that does not lose the virus”, “supporting immune function”, “helping increase M cells”, “To maintain immunity”, “to maintain immunity”, “suitable for people who tend to catch colds”, “to improve immune function”, “to prevent weakened immune system from weakening "Useful,” “Create a body that can resist food poisoning bacteria," "Support mucosal health,” “Support mucosal immunity,” “Support nose and throat health,” “Winter health maintenance.” “Useful for maintenance”, “Useful for maintaining health in cold weather”, “Cold “Not to lose the season”, “To regulate immune function”, “To suppress excessive M cells”, “To suppress excessive immune response”, “To prevent or
  • the content of the mucosal immunomodulator of the present invention in the pharmaceutical, quasi-drug and food composition is such that the amount of active ingredient taken per day falls within the above-mentioned range. What is necessary is just to set suitably according to the kind etc. of.
  • the form of the food composition is not particularly limited.
  • beverages coffee, juice, tea beverages, etc.
  • spreads custard cream etc.
  • pastes fruit paste etc.
  • pastries chocolate, donuts, pie, cream puffs, gum, jelly, candy, Cookies, cakes, pudding, etc.
  • Japanese confectionery Daifuku, rice cake, bun, castella, anmitsu, mutton etc.
  • Ice confectionery ice cream, popsicle, sherbet, etc.
  • Foods curry, beef bowl, miso soup, miso soup Soup, meat sauce, pasta, pickles, jam, etc.
  • seasonings dressing, sprinkle, umami seasoning, soup It may be a arsenide).
  • the mucosal immunomodulator of the present invention is used as a food in which the tertiary function of the food is emphasized (for example, health food, functional indication food, dietary supplement, supplement or food for specified health use), or has the tertiary function of the food.
  • the form of the food in which the tertiary function of the food is emphasized includes, for example, uncoated tablets, sugar-coated tablets, granules, powders, tablets, capsules ( Hard capsule, soft capsule, seamless capsule).
  • the mucosal immunomodulator of the present invention is used as a pharmaceutical product or quasi-drug itself or added to a pharmaceutical product or quasi-drug
  • the form of the pharmaceutical product or quasi-drug is not particularly limited.
  • the production method of the pharmaceutical, quasi-drug or food composition to which the mucosal immunomodulator of the present invention is added is not particularly limited, and can be appropriately followed by known methods.
  • the medicinal product, quasi-drug or food used in the above-mentioned application by mixing the mucosal immunomodulator of the present invention with the intermediate product or final product in the manufacturing process of the pharmaceutical, quasi-drug or food composition A composition can be obtained.
  • the present invention described above can also be regarded as a compound represented by the above general formula (1), general formula (2) or general formula (3), or a salt thereof for use in mucosal immune regulation.
  • the present invention also provides at least selected from the group consisting of the compounds represented by the above general formula (1), general formula (2), general formula (3), and salts thereof for use in mucosal immune regulation. It can also be regarded as an agent containing one kind as an active ingredient.
  • the present invention further provides at least one selected from the group consisting of compounds represented by the above general formula (1), general formula (2), general formula (3), and salts thereof in the production of a mucosal immunomodulator. It can also be regarded as an application of seeds.
  • the present invention described above also contains, as an active ingredient, at least one selected from the group consisting of the compounds represented by the above general formula (1), general formula (2), general formula (3), and salts thereof.
  • An effective amount of the mucosal immunity modulating agent can be taken as a method of modulating (activating or suppressing) mucosal immunity, comprising the step of administering to a subject in need thereof.
  • the subject may be a rodent, ungulate, meat, marsupial, and primate.
  • the subject is preferably a mammal such as a cynomolgus monkey or a human, and more preferably a human.
  • Vaccine preparation Among the mucosal immune regulators of the present invention, those having a mucosal immunostimulatory action (mucosal immunostimulator) can also be used as an adjuvant. At least part of the mechanism of action by the adjuvants of the present invention is based on inducing differentiation of M cells involved in the initiation of mucosal immune responses.
  • the adjuvant according to the present embodiment may include the mucosal immunostimulator, or may be composed of the mucosal immunostimulator.
  • the vaccine preparation of the present invention contains the above adjuvant.
  • the adjuvant of the present invention can be combined with various immunogens to form a vaccine preparation.
  • the vaccine preparation of the present invention may be a mixture of an adjuvant and an immunogen, or the adjuvant and the immunogen are separated from each other, and may be mixed at the time of administration or administered separately.
  • the vaccine preparation of the present invention may be used for treatment or for prevention.
  • the immunogen combined with the adjuvant of the present invention is not particularly limited as long as it is an antigen that elicits an immune response against mammals such as humans.
  • immunogens include influenza virus, rotavirus, adenovirus, norovirus, measles virus, rubella virus, mumps virus, AIDS virus, hepatitis virus, poliovirus, rabies virus, pertussis, diphtheria, Helicobacter One or more pathogenic microorganisms selected from the group consisting of Helicobacter pylori, hemorrhagic Escherichia coli (EHEC), Chlamydia parasite, Mycoplasma parasite, Malaria parasite, Coccidium parasite, and Schistosoma japonicum and antigens derived therefrom, prion protein, etc. Can be mentioned. These immunogens may be inactivated or non-inactivated.
  • the amount ratio of the immunogen and the adjuvant in the vaccine preparation of the present invention can be appropriately set according to the type of immunogen used, the purpose of the vaccine preparation, etc., for example, 1: 0.0001 to 1:10, 000 (weight ratio), preferably 1: 0.1 to 1:10 (weight ratio).
  • the shape of the vaccine preparation of the present invention may be liquid or powder.
  • the form of the vaccine preparation of the present invention is not particularly limited, and may be, for example, a plain tablet, a sugar-coated tablet, a granule, a powder, a tablet, or a capsule (hard capsule, soft capsule, seamless capsule).
  • the vaccine preparation of the present invention may contain known stabilizers and preservatives.
  • the vaccine preparation of the present invention can be produced by a known method.
  • the vaccine preparation of the present invention may be inoculated orally and may be ingested nasally.
  • the vaccine preparation of the present invention can be administered by a method comprising the steps of administering an adjuvant to a subject and administering an immunogen to the subject. Administration of the adjuvant and administration of the immunogen may be performed simultaneously or separately. Further, for example, the adjuvant can be administered in advance, and then the immunogen can be administered. Further, the immunogen can be administered in a timely manner while continuously administering the adjuvant.
  • the vaccine preparation of the present invention is preferably used so that, for example, an immunogen is administered after continuously administering an adjuvant. Thereby, induction of an immune response can be further enhanced.
  • the aspect of continuously administering the adjuvant include, for example, administration of an effective amount once a day for 3 days or more, preferably 7 days or more, more preferably 14 days or more, still more preferably 21 days or more, To continue.
  • the dose may be divided into a plurality of doses such as twice a day, three times a day, etc. within the range of the effective amount per day.
  • the effective amount of the adjuvant is, in terms of the amount of the active ingredient, a dose of 1 mg to 10 g per day for an adult weighing 60 kg, preferably 5 mg to 8 g, preferably 10 mg to 3 g. More preferably, the dose is 15 mg or more and 1.5 g or less, still more preferably 20 mg or more and 1 g or less, even more preferably 22 mg or more and 500 mg or less, and even more preferably 24 mg or more and 250 mg. Particularly preferred are the following doses.
  • the effective dose for use in children is, for example, 3/5 doses for adults under 6 to 13 years old, 2/5 doses for adults under 1 to 6 years old, and 1/5 dose under 1 year old Also good.
  • the dose can be appropriately set within the above-mentioned range depending on factors such as the health condition of the person who ingests, the administration method, and combinations with other agents.
  • Test Example 1 M cell differentiation induction test-in vitro test]
  • test compound A compound represented by formula (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13) or (14) Prepared as test compound.
  • Fraction 1 first half of the 10% methanol elution section
  • 2 second half of the 10% methanol elution section
  • 3 first half of the 50% methanol elution section
  • 4 second half of the 50% methanol elution section
  • Fraction 4 was purified by silica gel column chromatography (column: Daiso gel IR-60, column size: ⁇ 26 ⁇ 150 mm, eluent: 5%, chloroform containing 10% methanol, 500 mL (50 mL ⁇ 10 fraction), and 10% 4th eluted fraction This was purified again by silica gel column chromatography (column: Daiso gel IR-60, column size: ⁇ 26 ⁇ 100 mm, eluent: 10, 15% methanol in chloroform, 300 mL (20 mL ⁇ 15 fraction), 13 The 19th eluted fraction was collected to obtain 23.7 mg of the compound represented by formula (7).
  • Caco-2 cells derived from human intestinal epithelial cells were used. Caco-2 cells were prepared in 20% fetal calf serum (FCS: CANCERA INTERNATIONAL), 2 mM glutamine (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and 0.1 mM non-essential amino acids (manufactured by Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) Using a medium supplemented with Gibco), the cells were cultured at 37 ° C. in the presence of 5% CO 2 . The cells were subcultured within the range of logarithmic growth (2.0 ⁇ 10 5 to 1.0 ⁇ 10 6 cells / mL). The cell concentration was determined by counting the number of living cells and the number of dead cells by trypan blue staining.
  • FACS Fluorescence activated cell classification
  • the cells were collected with 1 mM EDTA ⁇ 2Na / PBS ( ⁇ ) (pH 7.2) and stained with a rabbit anti-GP2 antibody (IMGENEX) and an Alexa488-labeled anti-rabbit antibody (Molecular probe 11es). The stained cells were analyzed by FACS (manufactured by BECKMAN COULTER), and the expression level of GP2 was quantified.
  • Quantitative value of the expression level of GP2 was obtained from the FACS histogram using analysis software Flowjo, and calculated as a relative value when the quantitative value of the control (DMSO only) was 1. The results are shown in Table 1 below.
  • the compound represented by formula (4), (5), (6), (7) or (8) induced the expression of GP2.
  • the compound represented by the formula (5) or (6) strongly induced the expression of GP2.
  • the compound represented by formula (9), (10), (11), (12), (13) or (14) suppressed the expression of GP2.
  • the compound represented by the formula (11), (12) or (13) strongly suppressed the expression of GP2.
  • GP2 is an M cell-specific marker, and GP2 expression induction is considered to reflect M cell differentiation induction.
  • FACS analysis in 10-hydroxydecanoic acid FACS analysis was performed in the same manner as in Test Example 1 except that 10-hydroxydecanoic acid (manufactured by SIGMA-ALDRICH) was used as the test compound.
  • the quantitative value of the expression level of GP2 was determined from the FACS histogram by analysis software Flowjo, and calculated as a relative value when the quantitative value of the control (DMSO only) was 1. The results are shown in Table 2 below. 10-Hydroxydecanoic acid induced the expression of GP2.
  • Transcoil inserts (6.5 mm Transwell, manufactured by Corning) were seeded with 2 ⁇ 10 5 cells of Caco-2 cells to form a monolayer, and then 10-hydroxydecanoic acid (terminal) was formed from the apical side of the monolayer. The concentration was 100 ⁇ M), and the cells were cultured at 37 ° C. in the presence of 5% CO 2 for 3 days. After culturing, the entire transwell insert membrane was cut and the cell morphology was observed with an electron microscope (manufactured by JEOL).
  • M cells are characterized by morphologically shorter apical microvilli than neighboring epithelial cells. As shown by the arrows in FIG. 1, cells with short microvilli were observed by the action of 10-hydroxydecanoic acid. From this result, it is considered that Caco-2 cells were morphologically changed to M cell-like cells by the action of 10-hydroxydecanoic acid.
  • the collected nasopharyngeal mucosa was fluorescently stained with Alexa555-labeled anti-GP2 antibody (IMGENEX) or Alexa555-labeled anti-GP2 antibody (Abcam) and the fluorescence image was observed with an all-in-one fluorescence microscope BZ-9000 (Keyence). did. In addition, DAPI staining is used together in the observation of the fluorescence image.
  • FIG. 2 Fluorescent immunohistochemical staining photograph is shown in FIG. In FIG. 2, the light and dark are reversed in order to improve visibility.
  • GP2-positive cells black portions illustrated by arrows in FIG. 2 were observed in the form of nasopharyngeal mucosa.
  • the control such an increase in GP2-positive cells was not observed.
  • capsule A and capsule B tablets are shown in Table 3 below.
  • Test group three male cynomolgus monkeys (3 to 6 years old at the start of the test, body weight of 3.0 to 6.0 kg at the start of the test) were orally administered according to the schedule shown in Table 3 below (capsule A tablets). And capsule B tablets are not administered) (hereinafter, subject group).
  • cynomolgus monkeys were dissected and the intestinal mucosa was collected.
  • the collected intestinal mucosa was stained with fluorescent immunohistochemistry with Alexa555-labeled anti-GP2 antibody (manufactured by IMGENEX) or Alexa555-labeled anti-GP2 antibody (manufactured by Abcam), and the fluorescence image was observed with an all-in-one fluorescence microscope BZ-9000 (manufactured by Keyence). .
  • DAPI staining is used in combination for the observation of the fluorescence image.
  • FIG. 3 An example of a fluorescent immunohistochemical staining photograph is shown in FIG. In FIG. 3, the lightness and darkness are reversed in order to improve visibility.
  • the test group sensitized with the antigen about every 3 days while continuously ingesting 10-hydroxydecanoic acid once a day consists of GP2-positive cells (the black color illustrated by the arrow in FIG. 3). Were observed on the intestinal mucosa.
  • the control group sensitized with the antigen only about every 3 days, such an increase in GP2-positive cells was not observed.
  • Fetin antigen (manufactured by Sigma) was dissolved in antigen buffer (50 mmol / L Tris-HCl (pH 8.0), 10 mmol / L MgCl 2 , 0.1% Tween 80) to 100 ⁇ g / mL. This antigen was added to Nunc MaxiSorp (registered trademark) flat-bottom 96-well plate to prepare an antigen plate. Influenza virus H1N1 antigen (11,000 HA Unit) and poliovirus antigen type III (0.67 ⁇ 10 8 TCID 50 ) were diluted with 25 mL of antigen buffer, and antigen plates were similarly prepared. In addition, the masking was over night reaction at 200 ⁇ l / well at 4 ° C.
  • the sample buffer (0.1% sodium azide, 1 mmol / L EDTA ⁇ 2Na, 0.05% Tween20, 5% nonfat skim milk, 1 mmol / L phenylmethylsulfluorylel (1% / 4 to the stool sample) (PMSF) in PBS ( ⁇ ) (pH 7.2)) was added. After centrifugation at 13,000 ⁇ g for 5 minutes at 4 ° C., the supernatant was recovered and used as an ELISA sample. ELISA samples were stored in an ice-freezer. At the time of measurement, the sample for ELISA was diluted 10-fold and 100-fold with PBS (-).
  • the secondary antibody was prepared by dissolving BSA in the secondary antibody Buffer (0.5M Tris-HCl, 1.75% NaCl) so as to be 1%, and using the buffer, the following antibodies (a) and (b) were dissolved: It was prepared by diluting 5000 times.
  • B Peroxidase-Labeled Affinity Purified Antibodies to Money IgA (alpha) (Cat. No. 074-11-011, KPL)
  • B Goat Anti-monkey IgA (alpha-chain specific) -peroxidase (Affinity purified) (Cat. No. 70041, Alpha diagnostic international)
  • Substrate solution (2.68 mg TMBZ, 1.05 ⁇ l 35% hydrogen peroxide solution, 7 mL EDTA ⁇ 2Na (2 mM) was added to each well by 50 ⁇ l. Finally, 50 ⁇ l of 0.3N H 2 SO 4 was added to each well to stop the reaction. Thereafter, the absorbance (450 nm / 630 nm) was measured.
  • Fig. 4 shows the anti-Fetuin IgA antibody titer, anti-poliovirus IgA antibody titer, and anti-influenza virus IgA antibody titer in stool.
  • anti-Fetuin IgA antibody titer, anti-poliovirus IgA antibody titer, and anti-influenza virus IgA antibody titer in stool As shown in FIG. 4, in the test group sensitized with the antigen about every 3 days while continuously ingesting 10-hydroxydecanoic acid once a day, anti-Fetuin IgA antibody titer, anti-poliovirus IgA antibody titer, And an increase in anti-influenza virus IgA antibody titer was observed. On the other hand, such an increase in antibody titer was not observed in the control group sensitized with the antigen only about every 3 days.

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Abstract

本発明は、下記一般式（１）で表される化合物、下記一般式（２）で表される化合物、及び下記一般式（３）で表される化合物、並びにこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として含有する、粘膜免疫調節剤を提供する。

Description

粘膜免疫調節剤
　本発明は、粘膜免疫調節剤に関する。
　外界と接する腸管及び呼吸器等の粘膜組織は初発感染部位となる場合が多いため、粘膜免疫機能を強化することは、予防医学的観点からみて、重要である。感染防御機構の第一線バリアとして、パイエル板及び鼻咽頭関連リンパ組織（ＮＡＬＴ）は、粘膜免疫応答の誘導及び制御に関して中心的な役割を担っている。小襞細胞（Ｍｉｃｒｏｆｏｌｄ細胞又はＭ細胞）は、パイエル板等の腸管関連リンパ組織、及びＮＡＬＴ等のリンパ濾胞を覆う濾胞関連上皮（ＦＡＥ）に見出される。Ｍ細胞は、腸管内の抗原の取り込み及びトランスサイトーシスを介して粘膜免疫応答の開始に関わっている（非特許文献１）。糖タンパク質２（ＧＰ２）は、Ｍ細胞特異的マーカーとして知られている（非特許文献２）。
　粘膜免疫賦活剤として、特許文献１には、ローヤルゼリー、プロポリス、花粉荷から選ばれる少なくともいずれか１つのミツバチ産品を有効成分として含有する粘膜免疫賦活剤が開示されている。
特開２０１１－８４５２５号公報
Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ　ｏｆ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ，Ｆｏｏｄ　ａｎｄ　Ｈｅａｌｔｈ，２０１４年，３３巻（３号），ｐｐ．９１－９７ Ｍｕｃｏｓａｌ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１３年，６巻（４号），ｐｐ．６６６－６７７
　特許文献１に開示される粘膜免疫賦活剤などの粘膜免疫調節剤はいくつか知られてはいるものの、需要者の多様なニーズを満たすためには、未だ充分な選択肢が存在するとは言えない。そこで、本発明は、新規な粘膜免疫調節剤を提供することを目的とする。
　本発明は、下記一般式（１）で表される化合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 ［一般式（１）中、Ｒ１は、水素原子又は炭素原子数１～３のアルキル基を示し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基又は炭素原子数２～４のアルキルカルボニルオキシ基を示し、ｎは１～６の自然数を示す。］、
　下記一般式（２）で表される化合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 ［一般式（２）中、Ｒ１は、水素原子又は炭素原子数１～３のアルキル基を示し、Ｒ４は、水素原子又はヒドロキシル基を示し、Ｒ５は、ヒドロキシル基、カルボキシル基又は炭素原子数２～４のアルキルオキシカルボニル基を示し、ｎは１～９の自然数を示す。但し、Ｒ４が水素原子のときは、Ｒ５は、ヒドロキシル基ではない。］、及び
　下記一般式（３）で表される化合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 ［一般式（３）中、Ｒ１は、水素原子又は炭素原子数１～３のアルキル基を示し、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立にヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素原子数１～１０の直鎖アルキレン基を示す。］、
並びにこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として含有する、粘膜免疫調節剤に関する。
　本発明の粘膜免疫調節剤は、一般式（１）、一般式（２）、一般式（３）で表される化合物、及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として含有しているため、粘膜免疫を調節（活性化、又は抑制）することができる。
　上記粘膜免疫調節剤は、下記式（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）で表される化合物、及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として含有するものであることが好ましい。これにより、より一層効果的に粘膜免疫を調節（活性化、又は抑制）することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　本発明の粘膜免疫調節剤は、上記式（４）、式（５）、式（６）、式（７）、式（８）で表される化合物、及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として含有する粘膜免疫賦活剤であってもよい。これらの化合物は、粘膜免疫を活性化するため、粘膜免疫賦活用途に好適に使用できる。
　本発明の粘膜免疫調節剤は、上記式（９）、式（１０）、式（１１）、式（１２）、式（１３）、式（１４）で表される化合物、及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として含有する粘膜免疫抑制剤であってもよい。これらの化合物は、粘膜免疫を抑制するため、粘膜免疫抑制用途に好適に使用できる。
　本発明はまた、上述した本発明の粘膜免疫調節剤を含む、粘膜免疫調節用食品組成物にも関する。当該食品組成物には、食品、健康食品、機能性表示食品、栄養補助食品、サプリメント及び特定保健用食品が含まれる。
　上記食品組成物は、本発明の粘膜免疫調節剤を含んでいることから、粘膜免疫を調節（活性化又は抑制）する機能を有しており、粘膜免疫調節用途に好適に使用できる。
　本発明は更に、上記粘膜免疫賦活剤を含むアジュバントにも関する。上記粘膜免疫賦活剤は、粘膜免疫応答の開始に関わるＭ細胞の分化を誘導することができるため、アジュバントとして好適に使用することができる。
　本発明は更にまた、上記アジュバントを含むワクチン製剤にも関する。
　本発明は、粘膜免疫調節に使用するための、一般式（１）、一般式（２）若しくは一般式（３）で表される化合物、又はこれらの塩と捉えることもできる。本発明はまた、粘膜免疫調節に使用するための、一般式（１）、一般式（２）、一般式（３）で表される化合物、及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として含有する剤と捉えることもできる。
　本発明は、粘膜免疫調節剤の製造における、一般式（１）、一般式（２）若しくは一般式（３）で表される化合物、又はこれらの塩の応用と捉えることもできる。
　本発明は、一般式（１）、一般式（２）、一般式（３）で表される化合物、及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として含有する粘膜免疫調節剤の有効量を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、粘膜免疫を調節する方法と捉えることもできる。
　本発明により、新規な粘膜免疫調節剤が提供される。本発明の粘膜免疫調節剤は、粘膜免疫を賦活する粘膜免疫賦活剤と、粘膜免疫を抑制する粘膜免疫抑制剤とを含む。本発明の粘膜免疫賦活剤は、Ｍ細胞の分化を誘導することができるため、アジュバントとしても有用である。本発明の粘膜免疫抑制剤は、免疫寛容を促すことに有用である。
Ｍ細胞分化誘導試験の結果を示す電子顕微鏡写真である。 Ｍ細胞分化誘導試験の結果を示す蛍光免疫組織染色写真である。 免疫賦活試験の結果を示す蛍光免疫組織染色写真である。 抗体価の測定結果を示すグラフである。
　以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。
　本発明の粘膜免疫調節剤は、一般式（１）で表される化合物、一般式（２）で表される化合物、及び一般式（３）で表される化合物、並びにこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として含有する。以下、一般式（１）で表される化合物、一般式（２）で表される化合物、及び一般式（３）で表される化合物をまとめて「本件化合物」ということもある。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 　一般式（１）中、Ｒ１は、水素原子又は炭素原子数１～３のアルキル基を示し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基又は炭素原子数２～４のアルキルカルボニルオキシ基を示し、ｎは１～６の自然数を示す。
　Ｒ１における炭素原子数１～３のアルキル基としては、メチル基、エチル基、１－プロピル基、１－メチルエチル基が挙げられる。
　Ｒ２における炭素原子数２～４のアルキルカルボニルオキシ基としては、メチルカルボニルオキシ基（ＣＨ３－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－）、エチルカルボニルオキシ基（ＣＨ３－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－）、１－プロピルカルボニルオキシ基（ＣＨ３－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－）、１－メチルエチルカルボニルオキシ基（ＣＨ３－ＣＨ（－ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－）が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 　一般式（２）中、Ｒ１は、一般式（１）中のＲ１と同義であり、Ｒ４は、水素原子又はヒドロキシル基を示し、Ｒ５は、ヒドロキシル基、カルボキシル基又は炭素原子数２～４のアルキルオキシカルボニル基を示し、ｎは１～９の自然数を示す。但し、Ｒ４が水素原子のときは、Ｒ５は、ヒドロキシル基ではない。
　Ｒ５における炭素原子数２～４のアルキルオキシカルボニル基としては、メチルオキシカルボニル基（ＣＨ３－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－）、エチルオキシカルボニル基（ＣＨ３－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－）、１－プロピルオキシカルボニル基（ＣＨ３－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－）、１－メチルエチルオキシカルボニル基（ＣＨ３－ＣＨ（－ＣＨ３）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－）が挙げられる。
　一般式（２）におけるｎは、３～９の自然数であることが好ましく、４～８の自然数であることがより好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 　一般式（３）中、Ｒ１は、一般式（１）中のＲ１と同義であり、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立にヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素原子数１～１０の直鎖アルキレン基を示す。
　Ｒ６及びＲ７における炭素原子数１～１０の直鎖アルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、ｎ－プロピレン基、ｎ－ブチレン基、ｎ－ペンチレン基、ｎ－ヘキシレン基、ｎ－ヘプチレン基、ｎ－オクチレン基、ｎ－ノニレン基、ｎ－デシレン基が挙げられる。Ｒ６及びＲ７における炭素原子数１～１０の直鎖アルキレン基は、ヒドロキシル基で置換されていてもよい。
　Ｒ６及びＲ７におけるヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素原子数１～１０の直鎖アルキレン基は、ヒドロキシル基で置換された炭素原子数１～１０の直鎖アルキレン基であることが好ましく、ヒドロキシル基で置換された炭素原子数３～９の直鎖アルキレン基であることがより好ましく、ヒドロキシル基で置換された炭素原子数５～８の直鎖アルキレン基であることが更に好ましく、ヒドロキシル基で置換された炭素原子数６～８の直鎖アルキレン基であることが更に好ましく、１～３個のヒドロキシル基で置換された炭素原子数６～８の直鎖アルキレン基であることがより好ましい。
　本件化合物は、光学異性体が存在する場合、Ｒ体及びＳ体のいずれであってもよい。本件化合物はまた、幾何異性体が存在する場合、シス体及びトランス体のいずれであってもよい。
　本件化合物のより具体的な例として、下記式（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）又は（１４）で表される化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　本件化合物は、食品用途又は医薬用途に許容される塩であってもよい。本件化合物の塩としては、例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属、その他の金属、アンモニウム等との塩が挙げられる。本件化合物の塩のより具体的な例として、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩が挙げられる。
　本件化合物及びその塩は、例えば、後述する実施例における、式（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）又は（１４）で表される化合物の合成方法に準じて、製造することができる。また、本件化合物及びその塩は、例えば、ローヤルゼリー等の天然物から、精製して得てもよい。さらにまた、本件化合物及びその塩は、市販されているものを購入して使用してもよい。
　本発明の粘膜免疫調節剤は、上述した本件化合物及びその塩を１種単独で含有していてもよく、２種以上を組み合わせて含有していてもよい。
　上記式（４）、式（５）、式（６）、式（７）又は式（８）で表される化合物は、粘膜免疫を活性化する。したがって、本発明の粘膜免疫調節剤の一実施形態として、式（４）、式（５）、式（６）、式（７）、式（８）で表される化合物、及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として含有する粘膜免疫賦活剤が提供される。
　上記式（９）、式（１０）、式（１１）、式（１２）、式（１３）又は式（１４）で表される化合物は、粘膜免疫を抑制する。したがって、本発明の粘膜免疫調節剤の一実施形態として、式（９）、式（１０）、式（１１）、式（１２）、式（１３）、式（１４）で表される化合物、及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として含有する粘膜免疫抑制剤が提供される。
　本発明の粘膜免疫調節剤は、上記有効成分のみを含有するものであってもよく、本発明による効果を妨げない限り、他の成分を更に含有していてもよい。他の成分としては、例えば、薬学的に許容される成分（例えば、賦形剤、結合材、滑沢剤、崩壊剤、乳化剤、界面活性剤、基剤、溶解補助剤、懸濁化剤）、食品として許容される成分（例えば、ミネラル類、ビタミン類、フラボノイド類、キノン類、ポリフェノール類、アミノ酸、核酸、必須脂肪酸、清涼剤、結合剤、甘味料、崩壊剤、滑沢剤、着色料、香料、安定化剤、防腐剤、徐放調整剤、界面活性剤、溶解剤、湿潤剤）を挙げることができる。
　本発明の粘膜免疫調節剤は、有効成分量換算で、体重６０ｋｇの成人に一日当たり１ｍｇ以上１０ｇ以下の用量で用いることができ、５ｍｇ以上８ｇ以下の用量で用いることが好ましく、１０ｍｇ以上３ｇ以下の用量で用いることがより好ましく、１５ｍｇ以上１．５ｇ以下の用量で用いることが更に好ましく、２０ｍｇ以上１ｇ以下の用量で用いることが更により好ましく、２２ｍｇ以上５００ｍｇ以下の用量で用いることが更によりまた好ましく、２４ｍｇ以上２５０ｍｇ以下の用量で用いることが特に好ましい。本発明の粘膜免疫調節剤を小児に用いる場合の用量は、例えば、６歳から１３歳未満では成人の３／５用量、１歳から６歳未満では成人の２／５用量、１歳未満では１／５用量としてもよい。当該用量は、摂取する人の健康状態、投与方法及び他の剤との組み合わせ等の因子に応じて、上記範囲内で適宜設定することができる。
　本発明の粘膜免疫調節剤は、経口投与（摂取）されてもよく、非経口投与（例えば、鼻腔内投与）されてもよい。本発明の粘膜免疫調節剤は、一日当たりの有効成分量が上述した範囲内にあれば、一日一回投与されてもよいし、一日二回、一日三回等、複数回に分けて投与されてもよい。また、本発明の粘膜免疫調節剤は、継続的に投与されるのが好ましい。継続的に投与されることにより、粘膜免疫調節剤効果（例えば、粘膜免疫賦活効果）がより一層顕著に発揮される。
　本発明の粘膜免疫調節剤は、固体、液体、ペースト等のいずれの形状であってもよい。本発明の粘膜免疫調節剤の形態は、例えば、素錠、糖衣錠、顆粒、粉末、タブレット、カプセル（ハードカプセル、ソフトカプセル、シームレスカプセル）であってもよい。本発明の粘膜免疫調節剤は、例えば、有効成分である本発明に係る化合物又はその塩と、必要に応じて他の成分とを混合して上記剤形に成形することによって調製することができる。
　本発明の粘膜免疫調節剤は、医薬品、医薬部外品及び食品組成物そのものとして、並びに医薬品、医薬部外品及び食品組成物に添加して使用することができる。食品組成物としては、食品の３次機能（体調調節機能）が強調された食品であることが好ましい。食品の３次機能が強調された食品としては、例えば、健康食品、機能性表示食品、栄養補助食品、サプリメント及び特定保健用食品を挙げることができる。
　本発明の粘膜免疫調節剤からなる医薬品、医薬部外品若しくは食品組成物、又は本発明の粘膜免疫調節剤を含む医薬品、医薬部外品若しくは食品組成物は、粘膜免疫調節用であってよく、粘膜免疫賦活用であってもよく、「免疫力をアップする旨」、「ウイルスに負けない体を作る旨」、「免疫機能をサポートする旨」、「Ｍ細胞の増加に役立つ旨」、「免疫力を保つ旨」、「免疫力を維持する旨」、「風邪をひきやすい方に適する旨」、「免疫機能を良好にする旨」「弱った免疫系が衰弱するのを防ぐのに役立つ旨」「食中毒菌に負けない体をつくる旨」「粘膜の健康をサポートする旨」、「粘膜免疫をサポートする旨」、「鼻やのどの健康をサポートする旨」、「冬の健康維持に役立つ旨」、「寒い時期の健康維持に役立つ旨」、「寒い季節に負けない旨」、「免疫機能を調節する旨」、「過剰なＭ細胞を抑制する旨」、「過剰な免疫反応を抑制する旨」、「気管支喘息を予防又は改善する旨」、「アレルギー性鼻炎を予防又は改善する旨」、「花粉症を予防又は改善する旨」、「クローン病を予防又は改善する旨」等の表示が付されていてもよい。
　医薬品、医薬部外品及び食品組成物における本発明の粘膜免疫調節剤の含有量は、一日当たり摂取する有効成分量が上述した範囲内となるように、医薬品、医薬部外品及び食品組成物の種類等に応じて適宜設定すればよい。
　本発明の粘膜免疫調節剤を食品組成物そのものとして、又は食品組成物に添加して使用する場合、食品組成物の形態は特に限定されず、例えば、飲料類（コーヒー、ジュース、茶飲料等の清涼飲料、乳飲料、乳酸菌飲料、ヨーグルト飲料、炭酸飲料等）；スプレッド類（カスタードクリーム等）；ペースト類（フルーツペースト等）；洋菓子類（チョコレート、ドーナツ、パイ、シュークリーム、ガム、ゼリー、キャンデー、クッキー、ケーキ、プリン等）；和菓子類（大福、餅、饅頭、カステラ、あんみつ、羊羹等）；氷菓類（アイスクリーム、アイスキャンデー、シャーベット等）；食品類（カレー、牛丼、雑炊、味噌汁、スープ、ミートソース、パスタ、漬物、ジャム等）；調味料類（ドレッシング、ふりかけ、旨味調味料、スープの素等）であってもよい。
　本発明の粘膜免疫調節剤を食品の３次機能が強調された食品（例えば、健康食品、機能性表示食品、栄養補助食品、サプリメント又は特定保健用食品）そのものとして、又は食品の３次機能が強調された食品に添加して使用する場合、食品の３次機能が強調された食品の形態は、上述した食品の形態に加えて、例えば、素錠、糖衣錠、顆粒、粉末、タブレット、カプセル（ハードカプセル、ソフトカプセル、シームレスカプセル）であってもよい。
　本発明の粘膜免疫調節剤を医薬品若しくは医薬部外品そのものとして、又は医薬品若しくは医薬部外品に添加して使用する場合、医薬品又は医薬部外品の形態は特に限定されず、例えば、素錠、糖衣錠、顆粒、粉末、タブレット、カプセル（ハードカプセル、ソフトカプセル、シームレスカプセル）であってもよい。
　本発明の粘膜免疫調節剤を添加した医薬品、医薬部外品又は食品組成物の製法は特に限定されず、適宜公知の方法に従うことができる。例えば、医薬品、医薬部外品又は食品組成物の製造工程における中間製品又は最終製品に、本発明の粘膜免疫調節剤を混合等して、上記の用途に用いられる医薬品、医薬部外品又は食品組成物を得ることができる。
　上述した本発明は、粘膜免疫調節に使用するための、上記一般式（１）、一般式（２）若しくは一般式（３）で表される化合物、又はこれらの塩と捉えることもできる。本発明はまた、粘膜免疫調節に使用するための、上記一般式（１）、一般式（２）、一般式（３）で表される化合物、及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として含有する剤と捉えることもできる。本発明は更に、粘膜免疫調節剤の製造における、上記一般式（１）、一般式（２）、一般式（３）で表される化合物、及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種の応用と捉えることもできる。
　上述した本発明はまた、上記一般式（１）、一般式（２）、一般式（３）で表される化合物、及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として含有する粘膜免疫調節剤の有効量を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、粘膜免疫を調節（賦活又は抑制）する方法と捉えることもできる。対象は、齧歯類、有蹄類、食肉類、有袋類、及び霊長類であってよい。対象は、カニクイザル及びヒト等の哺乳動物であることが好ましく、ヒトであることがより好ましい。
〔ワクチン製剤〕
　本発明の粘膜免疫調節剤のうち、粘膜免疫賦活作用を有するもの（粘膜免疫賦活剤）は、アジュバントとしても使用できる。本発明のアジュバントによる作用メカニズムの少なくとも一部は、粘膜免疫応答の開始に関わるＭ細胞の分化を誘導することに基づくものである。本実施形態に係るアジュバントは、上記粘膜免疫賦活剤を含むものであってもよく、上記粘膜免疫賦活剤からなるものであってもよい。
　本発明のワクチン製剤は、上記アジュバントを含むものである。本発明のアジュバントは、種々の免疫原と組み合わせてワクチン製剤とすることができる。本発明のワクチン製剤は、アジュバントと免疫原が混合されたものであってもよく、またアジュバントと免疫原がそれぞれ分離されており、投与時に混合されるか又は別々に投与されてもよい。本発明のワクチン製剤は、治療用であってもよく、予防用であってもよい。
　本発明のアジュバントと組み合わせる免疫原としては、ヒト等の哺乳動物に対して免疫応答を惹起する抗原であれば特に制限されない。免疫原の具体例としては、インフルエンザウイルス、ロタウイルス、アデノウイルス、ノロウイルス、麻しんウイルス、風しんウイルス、おたふくかぜウイルス、エイズウイルス、肝炎ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、百日せき菌、ジフテリア菌、ヘリコバクター・ピロリ菌、出血性大腸菌（ＥＨＥＣ）、クラミジア原虫、マイコプラズマ原虫、マラリア原虫、コクシジウム原虫、及び住血吸虫からなる群より選択される一種又は二種以上の病原微生物及びこれら由来の抗原、プリオンタンパク質等を挙げることができる。これらの免疫原は、不活化されたものであってもよく、不活化されていないものであってもよい。
　本発明のワクチン製剤における免疫原とアジュバントの量比は、使用する免疫原の種類、ワクチン製剤の目的等に応じて適宜設定することができるが、例えば、１：０．０００１～１：１０，０００（重量比）とすることができ、１：０．１～１：１０（重量比）とすることが好ましい。
　本発明のワクチン製剤の形状は、液状であってもよく、粉末状であってもよい。本発明のワクチン製剤の形態は特に限定されず、例えば、素錠、糖衣錠、顆粒、粉末、タブレット、カプセル（ハードカプセル、ソフトカプセル、シームレスカプセル）であってもよい。
　本発明のワクチン製剤には、公知の安定剤及び防腐剤等を含ませてもよい。本発明のワクチン製剤は、公知の方法により製造することができる。本発明のワクチン製剤は、経口接種されてもよく、経鼻摂取されてもよい。
　本発明のワクチン製剤は、対象にアジュバントを投与するステップと、当該対象に免疫原を投与するステップとを含む方法により投与することができる。アジュバントの投与と免疫原の投与は、同時に行ってもよいし、別々に行ってもよい。また、例えば、アジュバントの投与を先行して行い、次いで免疫原の投与を行うこともできる。さらに、アジュバントを継続的に投与しつつ、適時に免疫原の投与を行うこともできる。本発明のワクチン製剤は、例えば、アジュバントを継続的に投与した後、免疫原を投与するように用いられることが好ましい。これにより、免疫応答の誘導をより一層増強することができる。アジュバントを継続的に投与する態様の具体例としては、例えば、１日１回の有効量の投与を３日以上、好ましくは７日以上、より好ましくは１４日以上、更に好ましくは２１日以上、継続することが挙げられる。また、一日あたりの有効量の範囲内で、一日二回、一日三回等、複数回に分けて投与されてもよい。
　アジュバントの有効量は、有効成分量換算で、体重６０ｋｇの成人に一日当たり１ｍｇ以上１０ｇ以下の用量であり、５ｍｇ以上８ｇ以下の用量であることが好ましく、１０ｍｇ以上３ｇ以下の用量であることがより好ましく、１５ｍｇ以上１．５ｇ以下の用量であることが更に好ましく、２０ｍｇ以上１ｇ以下の用量であることが更により好ましく、２２ｍｇ以上５００ｍｇ以下の用量であることが更によりまた好ましく、２４ｍｇ以上２５０ｍｇ以下の用量であることが特に好ましい。また、小児に用いる場合の有効量は、例えば、６歳から１３歳未満では成人の３／５用量、１歳から６歳未満では成人の２／５用量、１歳未満では１／５用量としてもよい。当該用量は、摂取する人の健康状態、投与方法及び他の剤との組み合わせ等の因子に応じて、上記範囲内で適宜設定することができる。
　以下、実施例に基づいて本発明をより具体的に説明する。ただし、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
［試験例１：Ｍ細胞分化誘導試験－インビトロ試験］
〔試験化合物の準備〕
　式（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）又は（１４）で表される化合物を試験化合物として準備した。
（式（４）で表される化合物の合成）
　式（４）で表される化合物（（２Ｅ，９Ｒ）－９－ヒドロキシ－２－デセン酸）は、特開２０１０－１６８２９０号公報の調製例１４に記載された方法に従って、合成した。
（式（５）で表される化合物の合成）
　式（５）で表される化合物（（２Ｅ，９Ｒ）－メチル－９，１０－ジヒドロキシ－２－デセノエート）は、特開２０１０－１６８２９０号公報の調製例１１に記載された方法に従って、合成した。
（式（６）で表される化合物の合成）
　式（６）で表される化合物（（２Ｅ，１１Ｒ）－１１，１２－ジヒドロキシ－２－ドデセン酸）は、特開２０１０－１６８２９０号公報の調製例６に記載された方法に従って、合成した。
（式（７）で表される化合物の単離）
　式（７）で表される化合物（（２Ｅ）－３，１０－ジヒドロキシ－デカン酸）は、以下の方法に従い、ローヤルゼリーから単離した。
　乾燥粉末ローヤルゼリー（浙江省浙江平湖産）２００ｇに１５００ｍＬのメタノールを加え、室温で攪拌しながら１２時間抽出した。溶出液を減圧濾過し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。得られた残渣（１０８．９ｇ）をＯＤＳ　カラムクロマトグラフィー（カラム：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ　７５Ｃ１８－ＰＲＥＰ、カラムサイズ：φ８０×２０５ｍｍ、溶離液：１０％、５０％メタノール水溶液、各２５００ｍＬ（１２５０ｍＬ×２フラクション）で精製し、フラクション１（１０％メタノール溶出区の前半）、２（１０％メタノール溶出区の後半）、３（５０％メタノール溶出区の前半）、４（５０％メタノール溶出区の後半）にわけた。フラクション４をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム：Ｄａｉｓｏ　ｇｅｌ　ＩＲ－６０，カラムサイズ：φ２６×１５０ｍｍ、溶離液：５％、１０％メタノールを含むクロロホルム、５００ｍＬ（５０ｍＬ×１０フラクション）で精製し、１０％の４番目に溶出されたフラクションを濃縮した。これを再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム：Ｄａｉｓｏ　ｇｅｌ　ＩＲ－６０、カラムサイズ：φ２６×１００ｍｍ、溶離液：１０、１５％メタノールを含むクロロホルム、３００ｍＬ（２０ｍＬ×１５フラクション）で精製し、１３－１９番目に溶出されたフラクションを集め、式（７）で表される化合物を２３．７ｍｇ得た。
（式（８）で表される化合物の準備）
　式（８）で表される化合物（セバシン酸）は、Ｓｉｇｍａ－ａｌｄｒｉｃｈ社から購入した。
（式（９）で表される化合物の合成）
　式（９）で表される化合物（（２Ｅ，７Ｒ）－７，８－ジヒドロキシ－２－オクテン酸）は、特開２０１０－１６８２９０号公報の調製例５に記載された方法に従って、合成した。
（式（１０）で表される化合物の合成）
　式（１０）で表される化合物（（２Ｚ，９Ｒ）－９，１０－ジヒドロキシ－２－デセン酸）は、特開２０１０－１６８２９０号公報の調製例８に記載された方法に従って、合成した。
（式（１１）で表される化合物の合成）
　式（１１）で表される化合物（（２Ｅ）－７－アセトキシ－２－ヘプテン酸）は、特開２０１０－１６８２９０号公報の調製例１５に記載された方法に従って、合成した。
（式（１２）で表される化合物の合成）
　式（１２）で表される化合物（（２Ｅ，９Ｒ）－９，１０－ジアセトキシ－２－デセン酸）は、特開２０１０－１６８２９０号公報の調製例１２に記載された方法に従って、合成した。
（式（１３）で表される化合物の合成）
　式（１３）で表される化合物（（２Ｅ，９Ｓ）－９，１０－ジヒドロキシ－２－デセン酸）は、特開２０１０－１６８２９０号公報の調製例２に記載された方法に従って、合成した。
（式（１４）で表される化合物の準備）
　式（１４）で表される化合物（９（Ｓ），１２（Ｓ），１３（Ｓ）－トリヒドロキシ－１０（Ｅ）－オクタデセン酸）は、Ｌａｒｏｄａｎ社から購入した。
〔細胞培養〕
　インビトロＭ細胞モデルとして、ヒト腸管上皮細胞由来のＣａｃｏ－２細胞を使用した。Ｃａｃｏ－２細胞は、ＭＥＭ培地（日水製薬株式会社製）に２０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ：ＣＡＮＳＥＲＡ　ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ社製）、２ｍＭグルタミン（和光純薬株式会社製）、及び０．１ｍＭ非必須アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ社製）を補充した培地を使用して、３７℃、５％ＣＯ２存在下で培養した。細胞は、対数増殖の範囲内（２．０×１０５～１．０×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬ）で継代培養を行った。なお、細胞濃度はトリパンブルー染色法により、生細胞数と死細胞数とを力ウントして求めた。
〔蛍光活性化細胞分類（ＦＡＣＳ）解析〕
　各試験化合物によるＭ細胞の分化誘導を、ＧＰ２を指標としてＦＡＣＳにより解析した。各試験化合物は、ＤＭＳＯ溶液として調製した（１０ｍＭ）。６ウェルプレートにＣａｃｏ－２細胞を播種し、単層膜を形成させた後、上記各試験化合物を終濃度が１００μＭとなるよう添加した。また、対照として、同量のＤＭＳＯを添加した。培地は上述のとおりである。添加後、３７℃、５％ＣＯ２存在下で３日間培養した。培養後、１ｍＭ　ＥＤＴＡ・２Ｎａ／ＰＢＳ（－）（ｐＨ７．２）で細胞を回収し、ウサギ抗ＧＰ２抗体（ＩＭＧＥＮＥＸ社製）及びＡｌｅｘａ４８８標識抗ウサギ抗体（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｐｒｏｂ１１ｅｓ社製）で染色した。染色した細胞をＦＡＣＳ（ＢＥＣＫＭＡＮ　ＣＯＵＬＴＥＲ社製）で解析し、ＧＰ２発現量を定量した。
　ＦＡＣＳのヒストグラムからＧＰ２発現量の定量値を解析ソフトＦｌｏｗｊｏにより求め、対照（ＤＭＳＯのみ）の定量値を１としたときの相対値として算出した。結果を下記表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
　式（４）、（５）、（６）、（７）又は（８）で表される化合物は、ＧＰ２の発現を誘導した。特に式（５）又は（６）で表される化合物は、ＧＰ２の発現を強く誘導した。一方、式（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）又は（１４）で表される化合物は、ＧＰ２の発現を抑制した。特に式（１１）、（１２）又は（１３）で表される化合物は、ＧＰ２の発現を強く抑制した。参考例の結果を踏まえると、ＧＰ２は、Ｍ細胞特異的マーカーであり、ＧＰ２の発現誘導は、Ｍ細胞の分化誘導を反映したものと考えられる。
〔参考例：１０－ヒドロキシデカン酸におけるＧＰ２発現誘導による粘膜免疫の賦活効果の検証〕
［参考例１：１０－ヒドロキシデカン酸におけるＭ細胞分化誘導試験－インビトロ試験］
〔細胞培養〕
　試験例１と同様に行った。
〔１０－ヒドロキシデカン酸における蛍光活性化細胞分類（ＦＡＣＳ）解析〕
　試験化合物として１０－ヒドロキシデカン酸（ＳＩＧＭＡ－ＡＬＤＲＩＣＨ社製）を用いたこと以外は、試験例１と同様にしてＦＡＣＳ解析を行った。ＦＡＣＳのヒストグラムからＧＰ２発現量の定量値を解析ソフトＦｌｏｗｊｏにより求め、対照（ＤＭＳＯのみ）の定量値を１としたときの相対値として算出した。結果を下記表２に示す。１０－ヒドロキシデカン酸は、ＧＰ２の発現を誘導した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
〔形態解析〕
　トランズウェルインサート（６．５ｍｍ　Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ，コーニング社製）にＣａｃｏ－２細胞を２×１０５ｃｅｌｌｓ播種し、単層膜を形成させた後、単層膜の頂端側から１０－ヒドロキシデカン酸（終濃度１００μＭ）を作用させ、３７℃、５％ＣＯ２存在下で３日間培養した。培養後、トランズウェルインサートの膜ごと切断し、電子顕微鏡（ＪＥＯＬ社製）で細胞形態を観察した。
　電子顕微鏡写真を図１に示す。一般的に、Ｍ細胞は形態学的に頂端側の微絨毛（ｍｉｃｒｏｖｉｌｌｉ）が近傍の上皮細胞よりも短くなるという特徴を有する。図１中矢印で示したとおり、１０－ヒドロキシデカン酸を作用させることにより、微絨毛が短い細胞が観察された。この結果から、１０－ヒドロキシデカン酸の作用により、Ｃａｃｏ－２細胞が形態的にＭ細胞様細胞に変化したことを示すと考えられる。
［参考例２：１０－ヒドロキシデカン酸におけるＭ細胞分化誘導試験－インビボ試験］
〔試験方法〕
　１０－ヒドロキシデカン酸のＤＭＳＯ溶液（１０ｍＭ）を、ＰＢＳ（－）で１００倍希釈して試験液を調製した。カニクイザル（Ｍａｃａｃａ　ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）の雄３匹（試験開始時３～４歳、試験開始時の体重３．５３～４．３６ｋｇ）を被験動物とした。ファインアトマイザー（ネイザル）（商品番号：ＦＡＮ０２０，製造販売元：吉川化成株式会社）を用いて、上記試験液をカニクイザルの左右鼻腔に約０．１ｍＬずつ噴霧した。対照として、ＰＢＳ（－）を用いて同様の操作を行った。この操作を１日１回、３日間繰り返した後、４日目にカニクイザルを解剖し、咽頭扁桃部位の鼻咽頭粘膜を採取した。採取した鼻咽頭粘膜をＡｌｅｘａ５５５標識抗ＧＰ２抗体（ＩＭＧＥＮＥＸ社製）又はＡｌｅｘａ５５５標識抗ＧＰ２抗体（Ａｂｃａｍ社製）で蛍光免疫組織染色し、オールインワン蛍光顕微鏡ＢＺ－９０００（キーエンス社製）で蛍光像を観察した。なお、蛍光像の観察にあたり、ＤＡＰＩ染色を併用している。
　蛍光免疫組織染色写真を図２に示す。なお、図２は視認性を高めるため、明暗を反転させている。図２に示すように、１０－ヒドロキシデカン酸を鼻腔内に３日間暴露させることで、ＧＰ２陽性細胞（図２中、矢印で例示した黒色の箇所）が鼻咽頭粘膜状に観察された。一方、対照では、このようなＧＰ２陽性細胞の増加は観察されなかった。
［参考例３：１０－ヒドロキシデカン酸における免疫賦活試験－インビボ試験］
〔試験方法〕
（カプセル剤の調製）
　１０－ヒドロキシデカン酸２．４ｍｇのみを腸溶カプセルに充填し、１０－ヒドロキシデカン酸入りカプセル剤（カプセルＡ錠）を調製した。１０－ヒドロキシデカン酸２．４ｍｇに加え、抗原としてＦｅｔｕｉｎ（３ｍｇ）、不活化ポリオウイルス抗原（１０６　ＴＣＩＤ５０）及び不活化インフルエンザウイルス抗原（２２０＿ＨＡ　Ｕｎｉｔｓ）を腸溶カプセルに充填し、１０－ヒドロキシデカン酸と上記３種の抗原を含有するカプセル剤（カプセルＢ錠）を調製した。また、抗原としてＦｅｔｕｉｎ（３ｍｇ）、不活化ポリオウイルス抗原（１０６　ＴＣＩＤ５０）及び不活化インフルエンザウイルス抗原（２２０＿ＨＡ　Ｕｎｉｔｓ）を腸溶カプセルに充填し、上記３種の抗原を含有するカプセル剤（カプセルＣ錠）を調製した。
（カプセル剤の投与）
　カニクイザル（Ｍａｃａｃａ　ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）の雄３頭（試験開始時３～６歳、試験開始時の体重３．０～６．０ｋｇ）を被験動物とし、上記カプセルＡ錠及びカプセルＢ錠を下記表３に示すスケジュールに従って経口投与した（１日１回１錠）（以下、試験群）。対照として、カニクイザルの雄３頭（試験開始時３～６歳、試験開始時の体重３．０～６．０ｋｇ）にカプセルＣ錠のみを下記表３に示スケジュールに従って経口投与した（カプセルＡ錠及びカプセルＢ錠は投与せず）（以下、対象群）。２２日目にカニクイザルを解剖し、腸管粘膜を採取した。採取した腸管粘膜をＡｌｅｘａ５５５標識抗ＧＰ２抗体（ＩＭＧＥＮＥＸ社製）又はＡｌｅｘａ５５５標識抗ＧＰ２抗体（Ａｂｃａｍ社製）で蛍光免疫組織染色し、オールインワン蛍光顕微鏡ＢＺ－９０００（キーエンス社製）で蛍光像を観察した。なお、蛍光像の観察に当たり、ＤＡＰＩ染色を併用している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
　蛍光免疫組織染色写真の一例を図３に示す。なお、図３は視認性を高めるため、明暗を反転させている。図３に示すように、１０－ヒドロキシデカン酸を１日１回継続的に摂取しながら約３日おきに抗原で感作した試験群は、ＧＰ２陽性細胞（図３中、矢印で例示した黒色の箇所）が腸管粘膜上に観察された。一方、約３日おきに抗原のみで感作した対照群では、このようなＧＰ２陽性細胞の増加は観察されなかった。
［参考例４：１０－ヒドロキシデカン酸における抗体価の測定］
〔試験方法〕
　参考例３で飼育したカニクイザルの糞便を採取し、糞便中の抗Ｆｅｔｕｉｎ　ＩｇＡ抗体価、抗ポリオウイルスＩｇＡ抗体価、抗インフルエンザウイルスＩｇＡ抗体価を、ＥＬＩＳＡにより測定した。
　Ｆｅｔｕｉｎ抗原（シグマ社製）は、ａｎｔｉｇｅｎ　ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ８．０），１０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＭｇＣｌ２，０．１％　Ｔｗｅｅｎ８０）で１００μｇ／ｍＬになるように溶解した。この抗原をＮｕｎｃ　ＭａｘｉＳｏｒｐ（登録商標）　ｆｌａｔ－ｂｏｔｔｏｍ　９６ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅに加え、抗原プレートを作製した。インフルエンザウイルスＨ１Ｎ１抗原（１１，０００　ＨＡ　Ｕｎｉｔ）及びポリオウイルス抗原ＩＩＩ型（０．６７×１０８　ＴＣＩＤ５０）は、２５ｍＬのａｎｔｉｇｅｎ　ｂｕｆｆｅｒで希釈し、同様に抗原プレートを作製した。なお、マスキングは２００μｌ／ｗｅｌｌ，４℃でｏｖｅｒ　ｎｉｇｈｔ反応させた。
　糞便試料に対し、重量比で１：４になるようにｓａｍｐｌｅ　ｂｕｆｆｅｒ（０．１％　ｓｏｄｉｕｍ　ａｚｉｄｅ，１ｍｍｏｌ／Ｌ　ＥＤＴＡ・２Ｎａ，０．０５％　Ｔｗｅｅｎ２０，５％　ｎｏｎｆａｔ　ｓｋｉｍ　ｍｉｌｋ，１ｍｍｏｌ／Ｌ　ｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ　ｆｌｕｏｒｉｄｅ（ＰＭＳＦ）のＰＢＳ（－）（ｐＨ７．２）溶液）を添加した。これを１３，０００×ｇ、５分間、４℃で遠心分離した後、上清を回収し、ＥＬＩＳＡ用サンプルとした。ＥＬＩＳＡ用サンプルは、氷感フリーザーにて保存した。測定時にＥＬＩＳＡ用サンプルをＰＢＳ（－）で１０倍及び１００倍に希釈した。
　抗原プレートの各ｗｅｌｌに調製したサンプルを５０μｌずつ添加し、１．５時間、低温室で振盪させた。その後、ｗａｓｈｉｎｇ　ｂｕｆｆｅｒ（０．１％　Ｔｗｅｅｎ８０　ｉｎ　ＭｉｌｌｉＱ：２００μｌ／ｗｅｌｌ）で４回洗浄した。
　二次抗体は、二次抗体Ｂｕｆｆｅｒ（０．５Ｍ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ，１．７５％　ＮａＣｌ）に１％になるようにＢＳＡを溶解し、このｂｕｆｆｅｒで以下の（ａ）及び（ｂ）の抗体を５０００倍に希釈して調製した。
（ａ）Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ－Ｌａｂｅｌｅｄ　Ａｆｆｉｎｉｔｙ　Ｐｕｒｉｆｉｅｄ　ａｎｔｉｂｏｄｙ　ｔｏ　Ｍｏｎｋｅｙ　ＩｇＡ（ａｌｐｈａ）（Ｃａｔ．Ｎｏ．０７４－１１－０１１，ＫＰＬ）
（ｂ）Ｇｏａｔ　Ａｎｔｉ－ｍｏｎｋｅｙ　ＩｇＡ（ａｌｐｈａ－ｃｈａｉｎ　ｓｐｅｃｉｆｃ）－ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ（Ａｆｆｉｎｉｔｙ　ｐｕｒｉｆｉｅｄ）（Ｃａｔ．Ｎｏ．７００４１，Ａｌｐｈａ　ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ　ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）
　二次抗体の溶液を各ｗｅｌｌに５０μｌずつ添加し、０．７５時間反応させた。反応後、ｗａｓｈｉｎｇ　ｂｕｆｆｅｒ（０．１％　Ｔｗｅｅｎ８０ｉｎ　ＭｉｌｌｉＱ：２００μｌ／ｗｅｌｌ）で４回洗浄した。
　各ｗｅｌｌにｓｕｂｓｔｒａｔｅ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ（２．６８ｍｇ　ＴＭＢＺ，１．０５μｌ　３５％過酸化水素水、７ｍＬ　ＥＤＴＡ・２Ｎａ（２ｍＭ））を５０μｌずつ添加した。最後に各ｗｅｌｌに０．３Ｎ　Ｈ２ＳＯ４を５０μｌずつ添加して反応を停止した。その後、吸光度（４５０ｎｍ／６３０ｎｍ）を測定した。
　糞便中の抗Ｆｅｔｕｉｎ　ＩｇＡ抗体価、抗ポリオウイルスＩｇＡ抗体価、及び抗インフルエンザウイルスＩｇＡ抗体価を図４に示す。図４に示すように、１０－ヒドロキシデカン酸を１日１回継続的に摂取しながら約３日おきに抗原で感作した試験群では、抗Ｆｅｔｕｉｎ　ＩｇＡ抗体価、抗ポリオウイルスＩｇＡ抗体価、及び抗インフルエンザウイルスＩｇＡ抗体価の上昇が観察された。一方、約３日おきに抗原のみで感作した対照群ではこのような抗体価の増加は観察されなかった。
　これらの結果は、インビトロ試験でのＧＰ２発現誘導とインビボでの粘膜免疫の賦活効果が相関していることを示している。

Claims (7)

  1. 　下記一般式（１）で表される化合物
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［一般式（１）中、Ｒ１は、水素原子又は炭素原子数１～３のアルキル基を示し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基又は炭素原子数２～４のアルキルカルボニルオキシ基を示し、ｎは１～６の自然数を示す。］、
    　下記一般式（２）で表される化合物
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［一般式（２）中、Ｒ１は、水素原子又は炭素原子数１～３のアルキル基を示し、Ｒ４は、水素原子又はヒドロキシル基を示し、Ｒ５は、ヒドロキシル基、カルボキシル基又は炭素原子数２～４のアルキルオキシカルボニル基を示し、ｎは１～９の自然数を示す。但し、Ｒ４が水素原子のときは、Ｒ５は、ヒドロキシル基ではない。］、及び
    　下記一般式（３）で表される化合物
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［一般式（３）中、Ｒ１は、水素原子又は炭素原子数１～３のアルキル基を示し、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立にヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素原子数１～１０の直鎖アルキレン基を示す。］、
    並びにこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として含有する、粘膜免疫調節剤。
  2. 　下記式（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）で表される化合物、及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として含有する、請求項１に記載の粘膜免疫調節剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
  3. 　前記式（４）、（５）、（６）、（７）、（８）で表される化合物、及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として含有し、粘膜免疫賦活剤である、請求項２に記載の粘膜免疫調節剤。
  4. 　前記式（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）で表される化合物、及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として含有し、粘膜免疫抑制剤である、請求項２に記載の粘膜免疫調節剤。
  5. 　請求項１～４のいずれか一項に記載の粘膜免疫調節剤を含む、粘膜免疫調節用食品組成物。
  6. 　請求項３に記載の粘膜免疫調節剤を含む、アジュバント。
  7. 　請求項６に記載のアジュバントを含む、ワクチン製剤。
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