JP2010168290A - インターロイキン−2産生抑制剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】IL-2産生抑制剤またはIL-2関連疾患の予防または治療剤の有効成分として、下記一般式(1):
(式中、R1は水素原子またはヒドロキシ基;R2およびR3は、同一または異なって、水素原子、アミノ基、ヒドロキシ基または低級アルカノイルオキシ基を意味する。nは2〜7の整数を意味する。)
で示されるカルボン酸、またはその薬学的に許容される塩若しくはエステルを使用する。
【選択図】なし
Description
で示されるカルボン酸またはそのエステルに、インターロイキン−2の産生を抑制する作用があることを見出し、かかる化合物を有効成分とすることにより、上記本発明の課題であるIL-2産生抑制剤、ならびにIL-2関連疾患の予防または治療剤の提供が可能になることを確信した。本発明はかかる知見に基づいて完成したものである。
項1.下記一般式(1):
で示されるカルボン酸、またはその薬学的に許容される塩若しくはエステルを有効成分とするインターロイキン−2産生抑制剤。
で示されるカルボン酸、またはその薬学的に許容される塩若しくはエステルを有効成分とする、インターロイキン−2関連疾患の予防または治療剤。
本発明が対象とするIL-2産生抑制剤およびIL-2関連疾患の有効成分は、下記一般式(1)で示されるカルボン酸(1)である:
は、シングル結合またはダブル結合を意味する。nは2〜7の整数を意味する。)。
なかでも好ましくは、上記式(1e)または(1f)で示される化合物のうち、R1基およびR2基がヒドロキシ基である、下式(2E)-9,10-ジヒドロキシ-2-デセン酸である。
がダブル結合である化合物は、例えば、商業的に入手可能な4-(2-hydroxyethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane(2)を出発原料として、下記反応式−1に示す方法により製造することができる。
がダブル結合である化合物)は、化合物(8)にトリフルオロ酢酸を反応させ、次いで得られる化合物に塩基を作用させることにより製造される。化合物(8)とトリフルオロ酢酸との反応は、一般に適当な不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない公知の溶媒を広く使用でき、例えば、塩化メチレン、ジクロロメタン、メタノール等が挙げられる。該反応は、−10〜10℃付近で好適に進行し、一般に3〜10時間程度で反応は完了する。塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の公知のアルカリが使用される。塩基による処理は、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール中で行われる。塩基による処理は、通常室温付近で1〜5時間程度で行われる。
がダブル結合である化合物)のR2及びR3で示されるヒドロキシ基を、水素原子、低級アルカノイルオキシ基またはアミノ基に変換することにより製造される。より具体的には、後述する調製例に記載する方法に従って製造することができる。
がシングル結合である化合物は、例えば、商業的に入手可能な4-(2-hydroxyethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane(2)を出発原料として、下記反応式−2に示す方法により製造することができる。
がシングル結合である化合物(10)は、前記<反応式−1>に記載する方法と同様の方法で化合物(2)から化合物(8)を合成し、次いで、これを水素添加した後にアルカリ処理することで製造できる。より具体的には、後述する調製例10に記載する方法に従って製造することができる。
本発明が対象とするIL-2産生抑制剤、およびIL-2関連疾患の予防または治療剤(以下、これらを総称して「本発明の製剤」という)は、前述する一般式(1)で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくはエステルを有効成分とするものである。なお、当該本発明の製剤は、化合物(1)を溶媒和物、例えば水和物の形態で含有するものであってもよい。
調製例1 (2E, 9R)-9,10-ジヒドロキシ-2-デセン酸(以下、これを「DDA1」とも称する)の製造
1H-NMR (CD3OD, 500 MHz): 1.36 (m, 4H), 1.50 (m, 4H) , 2.23 (ddt, J = 7.1, 1.5, 7.0 Hz, 2H), 3.41 (dd, J = 11.1, 6.5 Hz, 1H), 3.46 (dd,J = 11.1, 4.6 Hz, 1H), 3.56 (m,1H), 5.79 (1H, dt, J = 15.6, 1.5 Hz), 6.95 (1H, dt, J = 15.6, 7.1 Hz) 。
1H-NMR (CD3OD, 500 MHz): 1.36 (m, 4H), 1.50 (m,4H) , 2.23 (ddt, J = 7.1, 1.5, 7.0 Hz, 2H), 3.41 (dd, J = 11.1, 6.5 Hz, 1H), 3.46 (dd,J = 11.1, 4.6 Hz,1H), 3.56 (m,1H), 5.79 (dt, J = 15.6, 1.5 Hz,1H), 6.95 (dt, J = 15.6, 7.1 Hz,1H)。
下記(1)〜(6)に示す方法に従って、ローヤルゼリーから(2E)-9,10-ジヒドロキシ-2-デセン酸を単離精製した(図1〜6参照)。
高速冷却遠心機:日立製CR-21 ローター: R10A
限外濾過膜 :Millipore製 Prep/Scale-TFF Cartridge PLGC10k 1ft2
ポンプ :Millipore製 濾過膜専用ローラーポンプ
凍結乾燥機 :東京理化製 FDU-540型。
乾燥粉末ローヤルゼリー(約150g)にイオン交換水(1.5L)を加え、室温で2時間攪拌した後、高速冷却遠心機を用いて遠心分離(10,000rpm, 18780×g, 10分)を行い、水溶性画分と不溶性画分に分画した。不溶性画分にイオン交換水(0.5L)加えて、同様の操作を2回行った(但し、攪拌は30分間)。
(1)で調製したA3画分(凍結乾燥物:30〜35g)にイオン交換水(100ml)を加え、室温で30分攪拌した後、遠心分離(10,000rpm, 4℃,10分)によって上清と沈殿物(D5)に分画した。
(2)で調製したD4画分をアセトニトリルと0.1%トリフルオロ酢酸水溶液の等量(1:1)混合液に溶解し、下記条件で、分取用逆相カラム(Hi-Flash-Column ODS-8-50W-L(36g, 2.6×100mm))を用いて中圧クロマト分取装置(山善株式会社製 YFLC-Wprep2XY-W10V)にて分画を行った。
流速:20ml/min, 1分毎に分画
溶出溶媒:アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸水溶液[98:2(8分)→0.01分→100:0(10分)]
検出:UV 254nm。
(3)で調製したD4-II画分を、アセトニトリルと0.1%トリフルオロ酢酸水溶液の(2:5)混合液に溶解し、下記条件の高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により精製を行った。
HPLC装置:ウォーターズ デルタ600
検出装置:ウォーターズ 2996 (フォトダイオードアレイ検出装置)
分取カラム:ナカライテスクCosmosil 5C18-AR-II (φ10×250mm)+ガードカラム(10×10mm)
流速:5ml/min
検出:PDAマックスプロット
溶出条件:アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸水溶液[0:100(10分)→50分→100:0(20分)]。
(4)で調製したD4-II-3画分をアセトニトリルと0.1%トリフルオロ酢酸水溶液の(1:1)混合液に溶解し、下記条件の高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により精製を行った。
HPLC装置:ウォーターズ デルタ600
検出装置:ウォーターズ 2996 (フォトダイオードアレイ検出装置)
分取カラム:ナカライテスクCosmosil 5C18-AR-II (φ10×250mm)+ガードカラム(10×10mm)
流速:5ml/min
検出:PDAマックスプロット
溶出条件:アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸水溶液[13:87(30分)→10分→0:100(10分)]。
(5)で調製したD4-II-3E画分(凍結乾燥物)(16.6mg)を、クロロホルムとメタノールの等量(1:1)混合液0.5mlに溶解し、下記条件の順相カラムクロマトグラフィーに供して精製を行った。
分離用シリカ:富士シリシア化学 シリカゲルBW-300 (5g)
サイズ:φ15×44mm
溶出条件:クロロホルム:メタノール[95:5(35ml)→9:1(15ml)]。
上記(6)で得られたD4-II-3E-4画分を、FAB-MS測定(日本電子製JMS-T100LC型(マトリクス:polyethylene glycol))、1H-NMR測定(日本電子製:ECP-500)および13C-NMR測定(バリアンテクノロジーズジャパンリミテッド製:Varian-Unity500型)に供したところ、下記の結果が得られた。
FAB-MS: m/z 203 [M+H] -
1H NMR (500 MHz, CD3OD): 1.30〜1.55 (6H, m, H-5〜H-8), 2.22 (2H, dq, J = 1.6, 7.3 Hz, H-4), 3.41 (1H, dd, J = 6.4, 11.0, H-10), 3.46 (1H, dd, J = 4.6, 110, H-10), 3.56 (1H, m, H-9), 5.79 (1H, dt, J = 15.6, 1.6 Hz, H-2), 6.95 (1H, dt, J = 15.6, 7.1 Hz, H-3).
13C-NMR (125 MHz, CD3OD): 23.4, 29.2, 30.3, 33.0, 34.3 (C-4 〜C-8), 67.4(C-10), 73.2(C-9), 122.6(C-2), 151.1(C-3), 177.7(C-1)。
乾燥粉末ローヤルゼリー(浙江省浙江平湖産)200 gに1500 mLのメタノールを加え、室温で攪拌しながら12時間抽出した。溶出液を減圧濾過し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。得られた残渣(108.9 g)をODS カラムクロマトグラフィー (カラム:Cosmosil 75C18-PREP、 カラムサイズ:φ80×205 mm、溶離液:10%、50%メタノール水溶液、各2500 mL (1250 mL×2フラクション)) で精製し、フラクション1(10%メタノール溶出区の前半)、2(10%メタノール溶出区の後半)、3(50%メタノール溶出区の前半)、4(50%メタノール溶出区の後半)にわけた。フラクション4をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(カラム:Daiso gel IR-60, カラムサイズ:φ26×150 mm、溶離液:5%メタノールを含むクロロホルム、500 mL(50 mL×10フラクション))で精製し、7-10番目に溶出されたフラクションを合わせて濃縮した。これを再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(カラム:Daiso gel IR-60、カラムサイズ:φ26×150 mm、溶離液:5%メタノールを含むクロロホルム、600 mL (60 mL×10フラクション))で精製し、5番目に溶出されたフラクションをさらにHPLC(カラム:Cosmosil 5C18-AR column(Nacalai Tesque、10×250 mm)、溶離液:13% acetonitrileを含む0.1% TFA、流速:5.0 mL/min、モニター:220 nm)で精製し、(2E)-9,10-ジヒドロキシ-2-デセン酸(DDA3)13.3 mg を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.12-1.59 (m, 4H), 2.16 (m, 2H), 3.12-3.55 (m, 3H), 5.76 (d, J=15.6 Hz, 1H), 6.82 (dt, J=6.8, 7.1 Hz, 1H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.14-1.43 (m, 12H), 2.15 (m, 2H), 3.18-3.45 (m, 3H), 5.75 (d, J=15.6 Hz, 1H), 6.83 (dt, J=6.8, 7.1 Hz. 1H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.21-1.69 (m, 8H), 2.19 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 5.77 (d, J=15.6 Hz, 1H), 6.82 (dt, J=6.8, 1.2 Hz. 1H)。
1H-NMR (400 MHz、DMSO):1.39-1.18 (m, 8H), 2.58-2.50 (m, 2H), 3.19-4.34 (m,3H), 5.71 (d, J=11.6 Hz, 1H), 6.21 (dt, J=11.6, 7.6 Hz, 1H)。
乾燥粉末ローヤルゼリー(浙江省浙江平湖産)200 gに1500 mLのメタノールを加え、室温で攪拌しながら12時間抽出した。溶出液を減圧濾過し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。得られた残渣(108.9 g)をODS カラムクロマトグラフィー (カラム:Cosmosil 75C18-PREP、 カラムサイズ:φ80×205 mm、溶離液:10%、50%メタノール水溶液、各2500 mL (1250 mL×2フラクション) で精製し、フラクション1(10%メタノール溶出区の前半)、2(10%メタノール溶出区の後半)、3(50%メタノール溶出区の前半)、4(50%メタノール溶出区の後半)にわけた。フラクション4をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(カラム:Daiso gel IR-60, カラムサイズ:φ26×150 mm、溶離液:5%、10%メタノールを含むクロロホルム、500 mL(50 mL×10フラクション)で精製し、10%の4番目に溶出されたフラクションを濃縮した。これを再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(カラム:Daiso gel IR-60、カラムサイズ:φ26×100 mm、溶離液:10、15%メタノールを含むクロロホルム、300 mL (20 mL×15フラクション)で精製し、13-19番目に溶出されたフラクションを集め、標題の3,10-ジヒドロキシデセン酸(DDA9)を23.7 mg得た。
1H-NMR (600 MHz, CD3OD) : 1.34 (m, 4H), 1.35 (m, 2H), 1.47 (m, 4H), 1.52 (m, 2H), 2.36 (dd, J=15.1, 8.0 Hz, 1H), 2.43 (dd, J =15.1, 4.5 Hz, 1H), 3.53 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.96 (m, 1H)。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 1.30-1.20 (m, 6H), 1.41-1.40 (m, 2H), 1.53-1.50 (m, 2H), 2.07 (t, 7.6Hz, 2H), 3.32 (dd, 11.2, 6.2Hz, 1H), 3.38 (dd, 11.2, 4.3Hz, 1H), 3.48 (m, 1H)。
得られた化合物DDA12を1H-NMR測定(日本電子: Alpha-400)に供した結果を下記に示す。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.38-1.29 (m, 2), 1.50-1.39 (m, 4H), 2.20 (dd, 14.0, 6.8Hz, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 3.42 (dd, 10.8, 7.8Hz, 1H), 3.64 (dd, 10.8, 2.8Hz, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 5.81 (dt, 15.6, 1.6Hz, 1H), 6.95 (dt, 15.6, 6.8Hz, 1H)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.40-1.29 (m, 4H), 1.62-1.54 (m, 2H), 2.06(s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.27 -2.20 (m, 2H), 4.03 (dd, 11.6, 6.4Hz, 1H), 4.22 (dd, 11.6, 3.2Hz, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.82 (dt, 15.6, 2.6Hz. 1H), 7.05 (dt, 15.6, 7.0Hz, 1H)。
記に示す。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD):1.13 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.50-1.34 (m, 8H), 2.23-2.19 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 5.79 (dt, J=15.6, 1.4 Hz, 1H), 6.94 (dt, J=15.6, 6.8 Hz, 1H)。
1H-NMR (400 MHz 、CDCl3):1.03 (d, J=8.0 Hz, 3H), 1.44-1.20 (m, 8H), 2.17-2.11 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 5.71 (br.d, J=15.6 Hz, 1H), 6.86 (dt, J=15.6, 7.2 Hz, 1H)。
1H-NMR(400 MHz、CDCl3):1.71-1.52 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 2.30-2.21 (m, 2H), 4.07 (t, J=6.2 Hz, 2H), 5.85 (dt, 15.6, 1.6 Hz, 1H), 7.06 (dt, 15.6, 7.0 Hz, 1H)。
調製例1で合成した(2E, 9R)-9,10-ジヒドロキシ-2-デセン酸(DDA1)と、調製例2で合成した(2E, 9S)-9,10-ジヒドロキシ-2-デセン酸(DDA2)を、3.3:1の重量比になるように混合して、両者の混合組成物(以下、「DDA10」ともいう)を調製した。
上記調製例1〜16で調製した化合物(DDA1〜DDA7、DDA9、DDA11〜DDA16)および混合物(DDA10)、並びに松浦薬業(株)から入手した(2E)-10-ヒドロキシ-2-デセン酸(以下、「DDA8」ともいう)を、DMSOを用いて濃度が2 mMとなるように調製した(試料溶液1〜16)。
化合物(DDA4、DDA6、DDA7、DDA14+15、DDA16)を、卵巣摘出病態モデル動物に投与して、強制遊泳試験(Nature、266:730-732、1977)を行い、その後、血液を採取して、血清中のIL-2濃度を測定した。なお、DDA-14とDDA-15については、天然物としてそれらのラセミ体が報告されており、ここではこれと同様の割合になるようにそれぞれ3:1の重量比で混合し、(2E, 9S+9R)-9-ヒドロキシ-2-デセン酸(ラセミ体)(DDA14+15)として、用いた。
被験動物としてICR系雌性マウス(9週齢、体重29-33g)を使用した。マウスはすべて1ケージ10匹群居飼育し、1週間に1回、餌料(床敷きホワイトフレーク)を交換した。卵巣摘出術は、下記の方法によって行った。
ペントバルビタール(65mg/kg,i.p)麻酔下にマウスの背腹部を約5mm切開し、卵巣及び卵巣周辺の付着脂肪組織を一時的に体外に露出し、卵巣と子宮端部の間を結紮後、卵巣を切除摘出する。その後、速やかに子宮および卵巣周辺組織を腹腔内に戻した後、腹壁および皮膚を縫合する。
化合物(DDA4、DDA6、DDA7、DDA14+15、DDA16)0.2mgをイオン交換水50mlに溶解し、懸濁液を調製した。これを上記の被験動物(卵巣摘出病態モデルマウス)に、体重10gあたり0.1mlの割合で経口ゾンデを用いて、卵巣を摘出した翌日から14日間(卵巣摘出の翌日を投与1日とする)、1日1回の割合で経口投与した(試験群)(40μg/kg/day)。対照実験として、DDAに代えて注射用蒸留水を、被験動物(卵巣摘出病態モデルマウス)に体重10gあたり0.1mlの割合で経口投与した(対照群)。
卵巣を摘出した翌日から14日間に亘って各被験物質(DDA4、DDA6、DDA7、DDA14+15、DDA16)を投与した被験動物(卵巣摘出病態モデルマウス)を、14日目の経口投与2時間後に水槽に入れて、10分間強制遊泳に供した(試験群)。また、対照実験として、DDAに代えて注射用蒸留水を経口投与した被験動物(卵巣摘出病態モデルマウス)について同様の試験を行った(対照群)。
上記で強制遊泳に供した被験動物(試験群、対照群)から血液を採取し、血液中のIL-2濃度(pg/ml)を、IL-2測定キット(RSD M2000 IL-2 ELISA Kit mouse:R&S Systems)を用いて、マニュアルに従って測定した。
結果を図9に示す。なお、結果は試験群および対照群とも被験動物6匹の平均値である。
DDA1(調製例1) 5 mg
乾燥精製酵母 (朝日ビール薬品(株)) 344 mg
蔗糖脂肪酸エステル((株)太陽化学) 1 mg
上記成分(粉末)を均一に混合し、得られた粉末350mgを1号ハードカプセルにいれて、カプセル剤とした(実施例1)。
DDA1(調製例1) 5 mg
レモン果汁((株)ポッカコーポレーション) 20 ml
プロポリス(アピ(株)) 0.2 g
ビタミンC((株)武田薬品) 0.2 g
ハチミツ(アピ(株)) 13.0 g
上記の6成分を水に溶解し、これを褐色瓶に充填してドリンク剤(1本分100ml)を得た。
DDA1(調製例1) 5 mg
乳糖 (アピ(株)) 150 mg
テアニン((株)太陽化学) 50 mg
上記成分(粉末)を均一に混合し、得られた粉末350mgを1号ゼラチン製硬質カプセルに入れてカプセル剤とした。
DDA1(調製例1) 5 mg
ハチミツ(アピ(株)) 7,500 mg
エゾウコギエキス(ヤクハン製薬(株)) 2,500 mg
プロポリスエキス(アピ(株)) 1,000 mg
ビタミンC((株)武田薬品) 300 mg
クエン酸 (アピ(株)) 100 mg
上記の6成分を水に溶解し、これを褐色瓶に充填してドリンク剤(1本分30ml)を得た。
Claims (3)
- インターロイキン−2関連疾患が、自己免疫疾患またはIV型アレルギーである、請求項2に記載する予防または治療剤。
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