CN109843281B - 粘膜免疫调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供含有选自由下述通式(1)表示的化合物、下述通式(2)表示的化合物、及下述通式(3)表示的化合物、以及它们的盐组成的组中的至少1种作为有效成分的粘膜免疫调节剂。
Figure DDA0002029054870000011

Description

粘膜免疫调节剂
技术领域
本发明涉及粘膜免疫调节剂。
背景技术
与外界接触的肠道及呼吸器官等的粘膜组织成为原发感染部位的情况较多，因此，从预防医学的观点考虑，增强粘膜免疫功能是重要的。作为感染防御机制的第一道防线，派尔集合淋巴结(Peyer’s patche)及鼻咽相关淋巴组织(NALT)在粘膜免疫应答的诱导及调控方面承担核心作用。微皱褶细胞(Microfold细胞或M细胞)见于派尔集合淋巴结等肠道相关淋巴组织、及覆盖NALT等的淋巴滤泡的滤泡相关上皮(FAE)。M细胞通过肠道内的抗原的摄入及转胞吞作用而参与引发粘膜免疫应答(非专利文献1)。糖蛋白2(GP2)作为M细胞特异性标志物是已知的(非专利文献2)。
作为粘膜免疫激活剂，专利文献1中公开了含有选自蜂王浆、蜂胶、蜂花粉中的至少任意1种蜜蜂产品作为有效成分的粘膜免疫激活剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2011-84525号公报
非专利文献
非专利文献1：Bioscience of Microbiota，Food and Health，2014年，第33卷(第3期)，pp.91-97
非专利文献2：Mucosal Immunology，2013年，第6卷(第4期)，pp.666-677
发明内容
发明要解决的课题
尽管已知有专利文献1中公开的粘膜免疫激活剂等若干粘膜免疫调节剂，但尚不能说存在对于满足需求者的多种需求而言充分的选项。因此，本发明的目的在于提供新型粘膜免疫调节剂。
用于解决课题的手段
本发明涉及粘膜免疫调节剂，其含有选自由下述通式(1)表示的化合物、下述通式(2)表示的化合物、及下述通式(3)表示的化合物、以及它们的盐组成的组中的至少1种作为有效成分，
[化学式1]
Figure GDA0003363270330000021
[通式(1)中，R1表示氢原子或碳原子数1～3的烷基，R2及R3各自独立地表示氢原子、羟基或碳原子数2～4的烷基羰基氧基，n表示1～6的自然数。]
[化学式2]
Figure GDA0003363270330000022
[通式(2)中，R1表示氢原子或碳原子数1～3的烷基，R4表示氢原子或羟基，R5表示羟基、羧基或碳原子数2～4的烷基氧基羰基，n表示1～9的自然数。其中，R4为氢原子时，R5不是羟基。]
[化学式3]
Figure GDA0003363270330000023
[通式(3)中，R1表示氢原子或碳原子数1～3的烷基，R6及R7各自独立地表示可以被羟基取代的碳原子数1～10的直链亚烷基。]
由于本发明的粘膜免疫调节剂含有选自由通式(1)、通式(2)、通式(3)表示的化合物、及它们的盐组成的组中的至少1种作为有效成分，因此能够调节(活化或抑制)粘膜免疫。
上述粘膜免疫调节剂优选含有选自由下述式(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)表示的化合物、及它们的盐组成的组中的至少1种作为有效成分。由此，能够更有效地调节(活化或抑制)粘膜免疫。
[化学式4]
Figure GDA0003363270330000031
[化学式5]
Figure GDA0003363270330000032
[化学式6]
Figure GDA0003363270330000033
[化学式7]
Figure GDA0003363270330000034
[化学式8]
Figure GDA0003363270330000035
[化学式9]
Figure GDA0003363270330000041
[化学式10]
Figure GDA0003363270330000042
[化学式11]
Figure GDA0003363270330000043
[化学式12]
Figure GDA0003363270330000044
[化学式13]
Figure GDA0003363270330000045
[化学式14]
Figure GDA0003363270330000046
本发明的粘膜免疫调节剂还可以是含有选自由上述式(4)、式(5)、式(6)、式(7)、式(8)表示的化合物、及它们的盐组成的组中的至少1种作为有效成分的粘膜免疫激活剂。由于上述化合物活化粘膜免疫，因此能够合适地用于粘膜免疫激活用途。
本发明的粘膜免疫调节剂还可以是含有选自由上述式(9)、式(10)、式(11)、式(12)、式(13)、式(14)表示的化合物、及它们的盐组成的组中的至少1种作为有效成分的粘膜免疫抑制剂。由于上述化合物抑制粘膜免疫，因此能够合适地用于粘膜免疫抑制用途。
本发明还涉及含有上述粘膜免疫激活剂的佐剂。上述粘膜免疫激活剂能够对参与引发粘膜免疫应答的M细胞的分化进行诱导，因此，适合作为佐剂使用。
此外，本发明还涉及包含上述佐剂的疫苗制剂。
本发明还涵盖用于粘膜免疫调节用途的通式(1)、通式(2)或通式(3)表示的化合物、或者它们的盐。此外，本发明还涵盖用于粘膜免疫调节用途的、含有选自由通式(1)、通式(2)、通式(3)表示的化合物、及它们的盐组成的组中的至少1种作为有效成分的试剂。
本发明还涵盖通式(1)、通式(2)或通式(3)表示的化合物、或者它们的盐在粘膜免疫调节剂的制造中的用途。
本发明还涵盖调节粘膜免疫的方法，所述方法包括将有效量的粘膜免疫调节剂施予至需要所述粘膜免疫调节剂的对象的步骤，所述粘膜免疫调节剂含有选自由通式(1)、通式(2)、通式(3)表示的化合物、及它们的盐组成的组中的至少1种作为有效成分。
发明效果
根据本发明，可提供新型的粘膜免疫调节剂。本发明的粘膜免疫调节剂包括激活粘膜免疫的粘膜免疫激活剂、和抑制粘膜免疫的粘膜免疫抑制剂。由于本发明的粘膜免疫激活剂能够诱导M细胞的分化，因此作为佐剂也是有用的。本发明的粘膜免疫抑制剂对于促进免疫耐受是有用的。
附图说明
[图1]为表示M细胞分化诱导试验的结果的电子显微镜照片。
[图2]为表示M细胞分化诱导试验的结果的荧光免疫组织染色照片。
[图3]为表示免疫激活试验的结果的荧光免疫组织染色照片。
[图4]为表示抗体效价的测定结果的图。
具体实施方式
以下，对本发明的实施方式进行详细说明。但是，本发明不限于以下的实施方式。
本发明的粘膜免疫调节剂含有选自由通式(1)表示的化合物、通式(2)表示的化合物、及通式(3)表示的化合物、以及它们的盐组成的组中的至少1种作为有效成分。以下，有时也将通式(1)表示的化合物、通式(2)表示的化合物、及通式(3)表示的化合物统称为“本申请化合物”。
[化学式15]
Figure GDA0003363270330000061
通式(1)中，R1表示氢原子或碳原子数1～3的烷基，R2及R3各自独立地表示氢原子、羟基或碳原子数2～4的烷基羰基氧基，n表示1～6的自然数。
作为R1中的碳原子数1～3的烷基，可列举甲基、乙基、1-丙基、1-甲基乙基。
作为R2中的碳原子数2～4的烷基羰基氧基，可列举甲基羰基氧基(CH3-C(＝O)-O-)、乙基羰基氧基(CH3-CH2-C(＝O)-O-)、1-丙基羰基氧基(CH3-CH2-CH2-C(＝O)-O-)、1-甲基乙基羰基氧基(CH3-CH(-CH3)-C(＝O)-O-)。
[化学式16]
Figure GDA0003363270330000062
通式(2)中，R1与通式(1)中的R1为相同含义，R4表示氢原子或羟基，R5表示羟基、羧基或碳原子数2～4的烷基氧基羰基，n表示1～9的自然数。其中，R4为氢原子时，R5不是羟基。
作为R5中的碳原子数2～4的烷基氧基羰基，可列举甲氧基羰基(CH3-O-C(＝O)-)、乙氧基羰基(CH3-CH2-O-C(＝O)-)、1-丙氧基羰基(CH3-CH2-CH2-O-C(＝O)-)、1-甲基乙氧基羰基(CH3-CH(-CH3)-O-C(＝O)-)。
通式(2)中的n优选为3～9的自然数，更优选为4～8的自然数。
[化学式17]
Figure GDA0003363270330000071
通式(3)中，R1与通式(1)中的R1为相同含义，R6及R7各自独立地表示可以被羟基取代的碳原子数1～10的直链亚烷基。
作为R6及R7中的碳原子数1～10的直链亚烷基，可列举亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚正丁基、亚正戊基、亚正己基、亚正庚基、亚正辛基、亚正壬基、亚正癸基。R6及R7中的碳原子数1～10的直链亚烷基可以被羟基取代。
R6及R7中的可以被羟基取代的碳原子数1～10的直链亚烷基优选为被羟基取代的碳原子数1～10的直链亚烷基，更优选为被羟基取代的碳原子数3～9的直链亚烷基，进一步优选为被羟基取代的碳原子数5～8的直链亚烷基，进一步优选为被羟基取代的碳原子数6～8的直链亚烷基，更优选为被1～3个羟基取代的碳原子数6～8的直链亚烷基。
本申请化合物存在光学异构体的情况下，可以是R体及S体中的任何。此外，本申请化合物存在几何异构体的情况下，可以是顺式体及反式体中的任何。
作为本申请化合物的更具体的例子，可列举下述式(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)或(14)表示的化合物。
[化学式18]
Figure GDA0003363270330000081
[化学式19]
Figure GDA0003363270330000082
[化学式20]
Figure GDA0003363270330000083
[化学式21]
Figure GDA0003363270330000084
[化学式22]
Figure GDA0003363270330000085
[化学式23]
Figure GDA0003363270330000086
[化学式24]
Figure GDA0003363270330000087
[化学式25]
Figure GDA0003363270330000091
[化学式26]
Figure GDA0003363270330000092
[化学式27]
Figure GDA0003363270330000093
[化学式28]
Figure GDA0003363270330000094
本申请化合物可以是医药用途上允许的盐。作为本申请化合物的盐，可列举例如与碱金属、碱土金属、其他金属、铵等形成的盐。作为本申请化合物的盐的更具体的例子，可列举钾盐、钠盐、钙盐、镁盐。
本申请化合物及其盐可按照例如后述的实施例中的式(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)或(14)表示的化合物的合成方法来制造。此外，本申请化合物及其盐例如也可由蜂王浆等天然产物纯化而得到。此外，本申请化合物及其盐还可购入市售品来使用。
本发明的粘膜免疫调节剂可含有单独1种上述的本申请化合物及其盐，也可组合2种以上而含有。
上述式(4)、式(5)、式(6)、式(7)或式(8)表示的化合物将粘膜免疫活化。因此，作为本发明的粘膜免疫调节剂的一个实施方式，可提供含有选自由式(4)、式(5)、式(6)、式(7)、式(8)表示的化合物、及它们的盐组成的组中的至少1种作为有效成分的粘膜免疫激活剂。
上述式(9)、式(10)、式(11)、式(12)、式(13)或式(14)表示的化合物抑制粘膜免疫。因此，作为本发明的粘膜免疫调节剂的一个实施方式，可提供含有选自由式(9)、式(10)、式(11)、式(12)、式(13)、式(14)表示的化合物、及它们的盐组成的组中的至少1种作为有效成分的粘膜免疫抑制剂。
本发明的粘膜免疫调节剂可以仅含有上述有效成分，也可以在不损害本发明的效果的范围内而进一步含有其他成分。作为其他成分，例如，可以举出药学上允许的成分(例如，赋形剂、粘合材料、润滑剂、崩解剂、乳化剂、表面活性剂、基剂、助溶剂、悬浮剂)、以及矿物质类、维生素类、类黄酮类、醌类、多酚类、氨基酸、核酸、必需脂肪酸、清凉剂、粘合剂、甜味剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、香料、稳定剂、防腐剂、缓释调节剂、表面活性剂、溶解剂、润湿剂。
对于本发明的粘膜免疫调节剂而言，以有效成分量换算计，对于体重为60kg的成人，可以以每天1mg以上且10g以下的用量使用，优选以5mg以上且8g以下的用量使用，更优选以10mg以上且3g以下的用量使用，进一步优选以15mg以上且1.5g以下的用量使用，进一步更优选以20mg以上且1g以下的用量使用，进一步更优选以22mg以上且500mg以下的用量使用，特别优选以24mg以上且250mg以下的用量使用。对于儿童使用本发明的粘膜免疫调节剂的用量而言，例如可为如下：6岁至不满13岁时，为成人的3/5用量；1岁至不满6岁时，为成人的2/5用量；不满1岁时，为1/5用量。可以根据摄取的人的健康状态、施予方法及与其他制剂的组合等因素而在上述范围内对该用量进行适当设定。
本发明的粘膜免疫调节剂可以口服施予(摄取)，也可以非口服施予(例如，鼻腔内施予)。对于本发明的粘膜免疫调节剂而言，每天的有效成分量在上述的范围内即可，可以一天施予一次，也可以一天两次、一天三次等分多次进行施予。另外，本发明的粘膜免疫调节剂优选持续性地进行施予。通过持续性地进行施予，可以更显著地发挥粘膜免疫调节剂效果(例如，粘膜免疫激活效果)。
本发明的粘膜免疫调节剂可以是固体、液体、糊剂等任意的形状。本发明的粘膜免疫调节剂的形态可以是例如无包衣片、糖衣片、颗粒、粉末、片剂(tablet)、胶囊(硬胶囊、软胶囊、无缝胶囊)。本发明的粘膜免疫调节剂例如可以通过将作为有效成分的本发明所涉及的化合物或其盐与根据需要而添加的其他成分混合并成形为上述剂型来制备。
本发明的粘膜免疫调节剂可作为医药品、准医药品(quasi drug，医薬部外品)本身来使用，以及可以添加至医药品、准医药品中而进行使用。
由本发明的粘膜免疫调节剂组成的医药品或准医药品、或者含有本发明的粘膜免疫调节剂的医药品或准医药品可以用于粘膜免疫调节，也可以用于粘膜免疫激活，还可以附有以下标示：“提高免疫力”、“打造抵抗病毒的体质”、“保障免疫功能”、“有助于M细胞的增加”、“保持免疫力”、“维持免疫力”、“适合容易感冒的人”、“使免疫功能变得良好”“有助于防止脆弱的免疫系统衰退”“打造抵抗食物中毒细菌的体质”“保障粘膜的健康”、“保障粘膜免疫”、“保障鼻、咽喉的健康”、“有助于维持冬季的健康”、“有助于维持寒冷时期的健康”、“对抗寒冷季节”、“调节免疫功能”、“抑制过量的M细胞”、“抑制过度的免疫反应”、“预防或改善支气管哮喘”、“预防或改善过敏性鼻炎”、“预防或改善花粉症”、“预防或改善克罗恩病”等。
可根据医药品、准医药品的种类等而对本发明的粘膜免疫调节剂在医药品、准医药品中的含量进行适当设定，使每天摄取的有效成分量在上述的范围内即可。
将本发明的粘膜免疫调节剂作为医药品或准医药品本身来使用、或添加至医药品或准医药品中进行使用的情况下，医药品或准医药品的形态不受特别限定，可以为例如无包衣片、糖衣片、颗粒、粉末、片剂、胶囊(硬胶囊、软胶囊、无缝胶囊)。
添加有本发明的粘膜免疫调节剂的医药品、准医药品的制法不受特别限定，可以基于适当的已知方法进行。例如，可以通过向医药品、准医药品的制造工序中的中间产品或最终产品中混合本发明的粘膜免疫调节剂等方式，来获得用于上述用途的医药品、准医药品。
上述的本发明还涵盖用于粘膜免疫调节用途的、上述通式(1)、通式(2)或通式(3)表示的化合物、或者它们的盐。此外，本发明还涵盖用于粘膜免疫调节用途的、含有选自由上述通式(1)、通式(2)、通式(3)表示的化合物、及它们的盐组成的组中的至少1种作为有效成分的试剂。进而，本发明还涵盖选自由上述通式(1)、通式(2)、通式(3)表示的化合物、及它们的盐组成的组中的至少1种在粘膜免疫调节剂的制造中的用途。
此外，上述的本发明还涵盖调节(激活或抑制)粘膜免疫的方法，所述方法包括将有效量的粘膜免疫调节剂施予至需要所述粘膜免疫调节剂的对象的步骤，所述粘膜免疫调节剂含有选自由上述通式(1)、通式(2)、通式(3)表示的化合物、及它们的盐组成的组中的至少1种作为有效成分。对象可以为啮齿类、有蹄类、食肉类、有袋类、及灵长类。对象优选为食蟹猴及人等哺乳动物，更优选为人。
〔疫苗制剂〕
本发明的粘膜免疫调节剂中，具有粘膜免疫激活作用的制剂(粘膜免疫激活剂)也可以作为佐剂使用。本发明的佐剂的至少一部分作用机制是基于对参与引发粘膜免疫应答的M细胞的分化进行诱导。本实施方式涉及的佐剂可以是含有上述粘膜免疫激活剂的佐剂，也可以是由上述粘膜免疫激活剂构成的佐剂。
本发明的疫苗制剂为包含上述佐剂的制剂。本发明的佐剂可以与各种免疫原进行组合而制成疫苗制剂。本发明的疫苗制剂可以是将佐剂与免疫原混合而得到的疫苗制剂，也可以将佐剂和免疫原各自分离，在施予时进行混合、或分别进行施予。本发明的疫苗制剂可以为治疗用途，也可以为预防用途。
作为与本发明的佐剂组合的免疫原，只要为对于人等哺乳动物引起免疫应答的抗原即可，没有特别限制。作为免疫原的具体例，可以举出选自由流感病毒、轮状病毒、腺病毒、诺如病毒、麻疹病毒、风疹病毒、腮腺炎病毒、艾滋病病毒、肝炎病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病病毒、百日咳菌、白喉杆菌、幽门螺旋杆菌、出血性大肠杆菌(EHEC)、衣原体病原虫、支原体病原虫、疟疾病原虫、球虫病原虫、及住血吸虫组成的组中的一种或二种以上病原微生物及源于它们的抗原、朊蛋白等。这些免疫原可以经过灭活，也可以不经过灭活。
本发明的疫苗制剂中的免疫原与佐剂的量之比可以根据使用的免疫原的种类、疫苗制剂的目的等而进行适当设定，例如，可以设定为1:0.0001～1:10,000(重量比)，优选为1:0.1～1:10(重量比)。
本发明的疫苗制剂的形状可以为液状，也可以为粉末状。本发明的疫苗制剂的形态不受特别限定，例如，可以为无包衣片、糖衣片、颗粒、粉末、片剂、胶囊(硬胶囊、软胶囊、无缝胶囊)。
本发明的疫苗制剂中可以含有已知的稳定剂及防腐剂等。本发明的疫苗制剂可以利用已知的方法进行制造。本发明的疫苗制剂可以进行口服接种，也可以经鼻摄取。
本发明的疫苗制剂也可以通过包括向对象施予佐剂的步骤、和向该对象施予免疫原的步骤的方法来进行施予。佐剂的施予和免疫原的施予可以同时进行，也可以分别进行。另外，例如，可以先进行佐剂的施予，再进行免疫原的施予。此外，可以在持续性地施予佐剂的同时，适时地进行免疫原的施予。对于本发明的疫苗制剂而言，优选以例如在已持续性地施予了佐剂之后施予免疫原的方式而使用。由此，能够进一步强化免疫应答的诱导。作为持续性施予佐剂的方式的具体例，例如可以举出：将一天一次的有效量的施予持续3天以上、优选7天以上、更优选14天以上、进一步优选21天以上。另外，可以在每天的有效量的范围内以一天二次、一天三次等分多次进行施予。
对于佐剂的有效量而言，以有效成分量换算计，对于体重为60kg的成人，为每天1mg以上且10g以下的用量，优选为5mg以上且8g以下的用量，更优选为10mg以上且3g以下的用量，进一步优选为15mg以上且1.5g以下的用量，进一步更优选为20mg以上且1g以下的用量，进一步更优选为22mg以上且500mg以下的用量，特别优选为24mg以上且250mg以下的用量。另外，对于儿童使用时的有效量而言，例如可为如下：6岁至不满13岁时，为成人的3/5用量；1岁至不满6岁时，为成人的2/5用量；不满1岁时，为1/5用量。可以根据摄取的人的健康状态、施予方法及与其他制剂的组合等因素而在上述范围内对该用量进行适当设定。
实施例
以下，基于实施例对本发明更具体地进行说明。但是，本发明不限于以下的实施例。
[试验例1：M细胞分化诱导试验-体外试验]
〔试验化合物的准备〕
准备式(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)或(14)表示的化合物作为试验化合物。
(式(4)表示的化合物的合成)
式(4)表示的化合物((2E,9R)-9-羟基-2-癸烯酸)按照日本特开2010-168290号公报的制备例14中记载的方法合成。
(式(5)表示的化合物的合成)
式(5)表示的化合物((2E,9R)-9,10-二羟基-2-癸烯酸甲酯)按照日本特开2010-168290号公报的制备例11中记载的方法合成。
(式(6)表示的化合物的合成)
式(6)表示的化合物((2E,11R)-11,12-二羟基-2-十二碳烯酸)按照日本特开2010-168290号公报的制备例6中记载的方法合成。
(式(7)表示的化合物的分离)
式(7)表示的化合物((2E)-3,10-二羟基癸酸)按照以下的方法从蜂王浆中分离。
在200g干燥粉末蜂王浆(浙江省浙江平湖产)中添加1500mL甲醇，一边于室温搅拌一边萃取12小时。将溶出液进行减压过滤，减压下蒸馏除去滤液的溶剂。利用ODS柱色谱(色谱柱：Cosmosil 75C18-PREP，柱尺寸：
Figure GDA0003363270330000141
洗脱液：10％、50％甲醇水溶液，各2500mL(1250mL×2级分))对得到的残余物(108.9g)进行纯化，分成级分1(10％甲醇洗脱区的前半段)、2(10％甲醇洗脱区的后半段)、3(50％甲醇洗脱区的前半段)、4(50％甲醇洗脱区的后半段)。利用硅胶柱色谱(色谱柱：Daiso gel IR-60，柱尺寸：
Figure GDA0003363270330000151
洗脱液：包含5％、10％甲醇的氯仿，500mL(50mL×10级分))对级分4进行纯化，将10％的第4号被洗脱的级分进行浓缩。再次利用硅胶柱色谱(色谱柱：Daiso gel IR-60，柱尺寸：
Figure GDA0003363270330000152
洗脱液：包含10、15％甲醇的氯仿，300mL(20mL×15级分))对其进行纯化，收集第13～19号被洗脱的级分，从而得到23.7mg的式(7)表示的化合物。
(式(8)表示的化合物的准备)
式(8)表示的化合物(癸二酸)自Sigma-aldrich公司购入。
(式(9)表示的化合物的合成)
式(9)表示的化合物((2E,7R)-7,8-二羟基-2-辛烯酸)按照日本特开2010-168290号公报的制备例5中记载的方法合成。
(式(10)表示的化合物的合成)
式(10)表示的化合物((2Z,9R)-9,10-二羟基-2-癸烯酸)按照日本特开2010-168290号公报的制备例8中记载的方法合成。
(式(11)表示的化合物的合成)
式(11)表示的化合物((2E)-7-乙酰氧基-2-庚烯酸)按照日本特开2010-168290号公报的制备例15中记载的方法合成。
(式(12)表示的化合物的合成)
式(12)表示的化合物((2E,9R)-9,10-二乙酰氧基-2-癸烯酸)按照日本特开2010-168290号公报的制备例12中记载的方法合成。
(式(13)表示的化合物的合成)
式(13)表示的化合物((2E,9S)-9,10-二羟基-2-癸烯酸)按照日本特开2010-168290号公报的制备例2中记载的方法合成。
(式(14)表示的化合物的准备)
式(14)表示的化合物(9(S),12(S),13(S)-三羟基-10(E)-十八碳烯酸)自Larodan公司购入。
〔细胞培养〕
作为体外M细胞模型，使用了来源于人肠道上皮细胞的Caco-2细胞。对于Caco-2细胞，使用在MEM培养基(日水制药株式会社制)中补充了20％胎牛血清(FCS：CANSERAINTERNATIONAL公司制)、2mM谷氨酰胺(和光纯药株式会社制)、及0.1mM非必需氨基酸(Gibco公司制)而得到的培养基，在37℃、5％CO2的存在下进行培养。细胞在对数增殖的范围内(2.0×105～1.0×106个细胞/mL)进行传代培养。需要说明的是，细胞浓度利用台盼蓝染色法对活细胞数和死细胞数进行计数而求出。
〔荧光活化细胞分选(FACS)分析〕
以GP2作为指标，利用FACS对由各试验化合物引起的M细胞的分化诱导进行分析。将各试验化合物制成DMSO溶液(10mM)。将Caco-2细胞接种至6孔培养板中，使细胞形成单层膜后，添加上述各试验化合物，使得它们的最终浓度为100μM。另外，作为对照，添加了等量的DMSO。培养基如上所述。添加后，在37℃、5％CO2的存在下培养3天。培养后，使用1mM的EDTA·2Na/PBS(-)(pH7.2)回收细胞，使用兔抗GP2抗体(IMGENEX公司制)及Alexa488标记抗兔抗体(Molecular prob11es公司制)进行染色。使用FACS(BECKMANCOULTE R公司制)对经染色的细胞进行分析，确定GP2表达量。
利用分析软件Flowjo由FACS的直方图求得GP2表达量的定量值，算出将对照(仅DMSO)的定量值作为1时的相对值。将结果示于下述表1。
[表1]
试验化合物 GP2表达量(DMSO＝1时的相对值)
式(4) 1.72
式(5) 2.46
式(6) 4.03
式(7) 1.48
式(8) 1.45
式(9) 0.75
式(10) 0.83
式(11) 0.16
式(12) 048
式(13) 0.39
式(14) 0.74
DMSO 100
式(4)、(5)、(6)、(7)或(8)表示的化合物诱导了GP2的表达。尤其是式(5)或(6)表示的化合物强烈地诱导了GP2的表达。另一方面，式(9)、(10)、(11)、(12)、(13)或(14)表示的化合物抑制了GP2的表达。尤其是式(11)、(12)或(13)表示的化合物强烈地抑制了GP2的表达。基于参考例的结果，认为GP2为M细胞特异性标志物，GP2的表达诱导反映了M细胞的分化诱导。
〔参考例：由10-羟基癸酸的GP2表达诱导所带来的粘膜免疫激活效果的验证〕
[参考例1：10-羟基癸酸的M细胞分化诱导试验-体外试验]
〔细胞培养〕
与试验例1同样地进行。
〔10-羟基癸酸的荧光活化细胞分选(FACS)分析〕
除了使用10-羟基癸酸(SIGMA-ALDRICH公司制)作为试验化合物以外，与试验例1同样地进行FACS分析。利用分析软件Flowjo由FACS的直方图求得GP2表达量的定量值，算出将对照(仅DMSO)的定量值作为1时的相对值。将结果示于下述表2。10-羟基癸酸诱导了GP2的表达。
[表2]
试验化合物 GP2表达量(DMSO＝1时的相对值)
10-羟基癸酸 2.63
DMSO 1.00
〔形态分析〕
将2×105个Caco-2细胞接种至迁移小室(transwell insert)(6.5mm Transwell，Corning公司制)，使细胞形成单层膜后，从单层膜的顶端侧使10-羟基癸酸(最终浓度为100μM)作用于单层膜，在37℃、5％CO2的存在下培养3天。培养后，切割迁移小室的各膜，用电子显微镜(JEOL公司制)观察细胞形态。
将电子显微镜照片示于图1。通常，M细胞在形态学上具有顶端侧的微绒毛(microvilli)比附近的上皮细胞更短的特征。如图1中以箭头示出的那样，通过使10-羟基癸酸作用于细胞，观察到了微绒毛短的细胞。认为该结果表明，由于10-羟基癸酸的作用，Caco-2细胞在形态上变化为M细胞样细胞。
[参考例2：10-羟基癸酸的M细胞分化诱导试验-体内试验]
〔试验方法〕
将10-羟基癸酸的DMSO溶液(10mM)用PBS(-)稀释100倍，制备试验液。将3只雄性食蟹猴(Macaca fascicularis)(试验开始时为3～4岁，试验开始时的体重为3.53～4.36kg)作为受试动物。使用细雾喷雾器(fine atomizer)(Nasal)(商品编号：FAN020，制造销售商：吉川化成株式会社)，向食蟹猴的左右鼻腔分别喷射约0.1mL的上述试验液。作为对照，使用PBS(-)进行了同样的操作。1天1次、重复3天该操作后，在第4天解剖食蟹猴，采集咽扁桃体部位的鼻咽粘膜。利用Alexa555标记抗GP2抗体(IMGENEX公司制)或Alexa555标记抗GP2抗体(Abcam公司制)，对采集的鼻咽粘膜进行荧光免疫组织染色，使用一体式荧光显微镜BZ-9000(KEYENCE公司制)观察荧光图像。需要说明的是，在进行荧光图像的观察时，也使用了DAPI染色。
荧光免疫组织染色照片示于图2。需要说明的是，图2中为了提高视觉辨认度而对明暗进行了反转。如图2所示，通过使10-羟基癸酸在鼻腔内暴露3天，在鼻咽粘膜上观察到了GP2阳性细胞(图2中，以箭头例示的黑色部位)。另一方面，对照中，未观察到这样的GP2阳性细胞的增加。
[参考例3：10-羟基癸酸的免疫激活试验-体内试验]
〔试验方法〕
(胶囊剂的制备)
向肠溶胶囊中仅填充2.4mg的10-羟基癸酸，制备装有10-羟基癸酸的胶囊剂(胶囊A)。除了10-羟基癸酸2.4mg以外，作为抗原，将胎球蛋白(Fetuin)(3mg)、灭活脊髓灰质炎病毒抗原(106TCID50)及灭活流感病毒抗原(220＿HA Units)填充至肠溶胶囊中，制备含有10-羟基癸酸和上述3种抗原的胶囊剂(胶囊B)。另外，作为抗原，将胎球蛋白(3mg)、灭活脊髓灰质炎病毒抗原(106TCID50)及灭活流感病毒抗原(220＿HA Units)填充至肠溶胶囊中，制备含有上述3种抗原的胶囊剂(胶囊C)。
(胶囊剂的施予)
将3只雄性食蟹猴(Macaca fascicularis)(试验开始时为3～6岁，试验开始时的体重为3.0～6.0kg)作为受试动物，按照下述表3所示的日程口服施予上述胶囊A及胶囊B(1天1次1粒)(以下为试验组)。作为对照，按照下述表3所示的日程，向3只雄性食蟹猴(试验开始时为3～6岁，试验开始时的体重为3.0～6.0kg)仅口服施予胶囊C(不施予胶囊A及胶囊B)(以下为对照组)。在第22天解剖食蟹猴，采集肠道粘膜。利用Alexa555标记抗GP2抗体(IMGENEX公司制)或Alexa555标记抗GP2抗体(Abcam公司制)，对采集的肠道粘膜进行荧光免疫组织染色，使用一体式荧光显微镜BZ-9000(KEYENCE公司制)观察荧光图像。需要说明的是，在进行荧光图像的观察时，也使用了DAPI染色。
[表3]
Figure GDA0003363270330000201
Figure GDA0003363270330000202
Ag：抗原，○：施予-：未施予
荧光免疫组织染色照片的一例示于图3。需要说明的是，图3中为了提高视觉辨认度而对明暗进行了反转。如图3所示，在一天一次地持续摄取10-羟基癸酸的同时、每隔约3天使用抗原致敏的试验组中，在肠道粘膜上观察到了GP2阳性细胞(图3中，以箭头例示的黑色部位)。另一方面，仅每隔约3天使用抗原致敏的对照组中，未观察到这样的GP2阳性细胞的增加。
[参考例4：10-羟基癸酸的抗体效价的测定]
〔试验方法〕
采集试验例3中饲育的食蟹猴的粪便，通过ELISA对粪便中的抗胎球蛋白IgA抗体效价、抗脊髓灰质炎病毒IgA抗体效价、抗流感病毒Ig A抗体效价进行了测定。
胎球蛋白抗原(Sigma公司制)溶解于抗原缓冲液(50mmol/LTris-HCl(pH8.0)，10mmol/L MgCl2，0.1％吐温80)中，使其成为100μg/mL。向Nunc MaxiSorp(注册商标)平底96孔培养板中加入该抗原，制作抗原板。将流感病毒H1N1抗原(11,000HA Unit)及III型脊髓灰质炎病毒抗原(0.67×108TCID50)用25mL抗原缓冲液稀释，同样地制作了抗原板。需要说明的是，掩蔽是以200μl/孔、于4℃过夜反应。
以相对于粪便试样的重量比为1:4的方式添加样品缓冲液(0.1％叠氮钠，1mmol/LEDTA·2Na，0.05％吐温20，5％脱脂乳(nonfat skim milk)，1mmol/L苯甲基磺酰氟(PMSF)的PBS(-)(pH7.2)溶液)。将其以13000×g、5分钟、4℃的条件离心分离，然后回收上清液作为ELISA用样品。ELISA用样品保存于冰感冰箱中。在测定时用PBS(-)将ELISA用样品稀释为10倍及100倍。
向抗原板的各孔中分别添加50μl制备的样品，在低温室中使其震荡1.5小时。之后，用洗涤缓冲液(0.1％吐温80(MilliQ水中)：200μl/孔)洗涤4次。
对于二抗而言，将BSA以成为1％的方式溶解于二抗缓冲液(0.5M的Tris-HCl，1.75％NaCl)中，使用该缓冲液将以下的抗体(a)及(b)稀释为5000倍，由此制备二抗。
(a)过氧化物酶标记的亲和纯化猴IgA抗体(alpha)(商品编号：074-11-011，KPL)
(b)山羊抗猴IgA(alpha链特异)-过氧化物酶(亲和纯化)(商品编号：70041，Alphadiagnostic international)
向各孔中分别添加50μl二抗的溶液，使其反应0.75小时。反应后，用洗涤缓冲液(0.1％吐温80(MilliQ水中)：200μl/孔)洗涤4次。
向各孔中分别添加50μl底物溶液(2.68mg的TMBZ，1.05μl的35％过氧化氢水溶液，7mL的EDTA·2Na(2mM))。最后，向各孔中分别添加50μl的0.3N H2SO4来终止反应。然后，测定吸光度(450nm/630nm)。
将粪便中的抗胎球蛋白IgA抗体效价、抗脊髓灰质炎病毒IgA抗体效价、及抗流感病毒IgA抗体效价示于图4。如图4所示，在一天一次地持续摄取10-羟基癸酸的同时、每隔约3天使用抗原致敏的试验组中，观察到了抗胎球蛋白IgA抗体效价、抗脊髓灰质炎病毒IgA抗体效价、及抗流感病毒IgA抗体效价的上升。另一方面，仅每隔约3天使用抗原致敏的对照组中，未观察到这样的抗体效价的增加。
上述结果表明，体外试验的GP2表达诱导与体内的粘膜免疫的激活效果相关。

Claims (3)

1.选自由下述式（4）、（5）、（6）表示的化合物、及它们的盐组成的组中的至少1种在粘膜免疫激活剂的制造中的用途，
Figure DEST_PATH_IMAGE001
Figure 22930DEST_PATH_IMAGE002
Figure DEST_PATH_IMAGE003
。
2.选自由下述式（4）、（5）、（6）表示的化合物、及它们的盐组成的组中的至少1种在含有粘膜免疫激活剂的佐剂的制造中的用途，
Figure 799125DEST_PATH_IMAGE004
Figure DEST_PATH_IMAGE005
Figure 375600DEST_PATH_IMAGE006
。
3.选自由下述式（4）、（5）、（6）表示的化合物、及它们的盐组成的组中的至少1种在包含佐剂的疫苗制剂的制造中的用途，其中，所述佐剂含有粘膜免疫激活剂，
Figure 98706DEST_PATH_IMAGE004
Figure 942771DEST_PATH_IMAGE007
Figure 30813DEST_PATH_IMAGE008
。
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