CN103787879A - 一种王浆酸衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种王浆酸衍生物，其特征在于：所述的王浆酸衍生物的化学式结构为本发明的有益效果是：王浆酸是蜂王浆中发现的不饱和脂肪酸，无毒，王浆酸具有很好的生物活性，王浆酸衍生物具有与王浆酸类似的生理特性，相对于商品疫苗，添加0.001%～2%王浆酸或其衍生物，机体在2～4天的抗体滴度比对照组高1～4（21～4）。

Description

一种王浆酸衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及化学合成及免疫制药的技术领域，尤其是一种王浆酸衍生物及其制备方法和王浆酸及其衍生物的应用。
背景技术
随着现代生物技术的迅速发展，新的疫苗不断得到开发，然而抗原的免疫原性普遍较弱，为了快速提高抗原的有效性，需要在抗原中添加速效剂，以诱导机体快速免疫反应能力。近几十年来，国内外学者和研究人员对速效剂进行了大量的研究，从不同方面寻找高效低毒的新型免疫速效剂，由于大部分天然物提取物具有毒性低、可代谢的特点，因此，从天然物提取物中寻找新型免疫速效剂的研究，越来越受到重视，而王浆酸或其衍生物毒性低，能够快速使家禽对抗原产生免疫能力，因此王浆酸或其衍生物的制备以及在免疫疫苗领域的应用成为急需解决的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种王浆酸衍生物及其制备方法和应用，用以制备现有技术急需解决的以王浆酸或其衍生物为主要成分的免疫速效剂。
为了完成上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种王浆酸衍生物，所述的王浆酸衍生物的化学式结构为
所述的王浆酸衍生物的结构中，R1为H、带支链的直链的烃基、脂酰基、烯脂酰以及2,3-二羟基丙烷、2,3-二羟基丙烷的单或双脂酰基酯化物的一种，或R1为带直链的烃基、脂酰基、烯脂酰以及2,3-二羟基丙烷、2,3-二羟基丙烷的单或双脂酰基酯化物的一种。
所述的王浆酸衍生物的结构中，R2为H、带支链的烃基、脂酰基、烯脂酰以及2,3-二羟基丙烷、2,3-二羟基丙烷的单或双脂酰基酯化物的一种，或R2为带直链的烃基、脂酰基、烯脂酰以及2,3-二羟基丙烷、2,3-二羟基丙烷的单或双脂酰基酯化物的一种。
所述的王浆酸衍生物的结构中，X为O或NH。
所述的王浆酸衍生物的典型化合物为：E-10-羟基-2-癸烯酸、E-10-乙酰氧基-2-癸烯酸、E-10-丙酰氧基-2-癸烯酸、E-10-丁酰氧基-2-癸烯酸、E-10-羟基-2-癸烯酸乙酯、E-10-乙酰氧基-2-癸烯酸乙酯、E-10-丙酰氧基-2-癸烯酸乙酯、E-10-丁酰氧基-2-癸烯酸乙酯、E-10-羟基-2-癸烯酸乙二醇酯（单或双酯）、E-10-羟基-2-癸烯酸乙酸（或丙酸、丁酸）乙二醇酯、E-10-羟基-2-癸烯酸甘油酯（1、2、3位的单酯或二酯及三酯；以及与乙酸、丙酸、丁酸的混合酯）、E-10-羟基-2-癸烯酸丙二醇酯（单或双酯）、E-10-羟基-2-癸烯酸乙酸（或丙酸、丁酸）丙二醇酯、E-10-羟基-2-癸烯酸丁二醇酯（单或双酯）、E-10-羟基-2-癸烯酸乙酸（或丙酸、丁酸）丁二醇酯、以及E-10-羟基-2-癸烯酰胺基乙醇、E-10-羟基-2-癸烯酰胺基乙醇乙酸（或丙酸、丁酸）酯、E-10-乙酰氧基-2-癸烯酰胺基乙醇乙酸酯、E-10-丙酰氧基-2-癸烯酰胺基乙醇丙酸酯、E-10-丁酰氧基-2-癸烯酰胺基乙醇丁酸酯中的一种，或铵、钠、钙、镁盐类的王浆酸盐。
一种制作王浆酸衍生物的方法，包括以下步骤：
A、将王浆酸与含氨（胺）基或羟基的化合物进行酰胺化或酯化反应，得到王浆酸酰胺或酯类衍生物；
B、将王浆酸酰胺或酯类衍生物与酰卤或酸酐进行酰化反应得到最终产品王浆酸衍生物，步骤A和步骤B的反应式如下：
Figure BDA0000459910950000031
式中：X=O（CH2）qH或NH（CH2）q H，q=0、2、4；Y=Cl、Br；
R1=(CH2)nCH3，n=0、1、2、3……。
所述的步骤A中，进行酰胺化或酯化反应时，需要将溶剂温度加热到60～80℃，进行3～5小时的回流反应，将温度降低至0～25℃后，用水进行洗涤操作，在20～50℃下进行干燥；
所述的步骤B中，进行酰化反应时，需要将溶剂温度加热到60～80℃，进行2～5小时的回流反应，将温度降低至0～25℃后，用水进行洗涤操作，重复洗涤3～5次，分出油层，洗涤得到王浆酸衍生物。
所述的步骤A中，进行酰胺化或酯化反应时，将王浆酸、石油醚、甲醇、浓硫酸按摩尔比为1：（3～10）：1.5：0.02混合后，加热到65℃回流反应5小时，滴加入乙醇胺，搅拌加热到65℃回流反应3小时，降温到-5～10℃、过滤、用水洗涤，在20～50℃干燥5～10小时，得到E-10-羟基-2-癸烯酰胺基乙醇；
所述的步骤B中，将步骤A得到的E-10-羟基-2-癸烯酰胺基乙醇溶于DMF中，搅拌滴加丁酰氯或丁酰溴、丁酸酐中的一种，在加温到80℃时反应2小时，降温-5～10℃后倒入0～15℃冷水中，搅拌0.5小时、过滤、用水洗涤，20～50℃干燥5～10小时，得到E-10-丁酰氧基-2-癸烯酰胺基乙醇丁酸酯。
所述的应用为以王浆酸衍生物为主要成分的免疫速效剂，王浆酸衍生物在疫苗生产时添加到油剂、水剂或粉剂的疫苗制剂中，将王浆酸衍生物与疫苗按0.001%～2%的比例充分混合后进行注射、喷雾或滴鼻点眼使用。
所述的应用为以王浆酸或王浆酸盐或王浆酸衍生物为主要成分的免疫速效剂，应用于禽类的H5流感、H7流感、H9流感、新城疫疫苗生产或疫苗免疫使用过程中，将王浆酸或王浆酸盐或王浆酸衍生物与疫苗按0.001%～2%的比例充分混合。
本发明的有益效果是：王浆酸是蜂王浆中发现的不饱和脂肪酸，无毒，王浆酸具有很好的生物活性，王浆酸衍生物具有与王浆酸类似的生理特性，相对于商品疫苗，添加0.001%～2%王浆酸或其衍生物，机体在2～4天的抗体滴度比对照组高1～4（21～4）。
具体实施方式
本发明为一种王浆酸衍生物及其制备方法和应用，王浆酸是蜂王浆中发现的不饱和脂肪酸，无毒，王浆酸具有很好的生物活性，王浆酸衍生物具有与王浆酸类似的生理特性，相对于商品疫苗，添加0.001%～2%王浆酸或其衍生物，机体在2～4天的抗体滴度比对照组高1～4（21～4）。
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。
具体实施例1，一种王浆酸衍生物，所述的王浆酸衍生物的化学式结构为
Figure BDA0000459910950000051
所述的王浆酸衍生物的结构中，R1为H、带支链的直链的烃基、脂酰基、烯脂酰以及2,3-二羟基丙烷、2,3-二羟基丙烷的单或双脂酰基酯化物的一种，或R1为带直链的烃基、脂酰基、烯脂酰以及2,3-二羟基丙烷、2,3-二羟基丙烷的单或双脂酰基酯化物的一种。
所述的王浆酸衍生物的结构中，R2为H、带支链的烃基、脂酰基、烯脂酰以及2,3-二羟基丙烷、2,3-二羟基丙烷的单或双脂酰基酯化物的一种，或R2为带直链的烃基、脂酰基、烯脂酰以及2,3-二羟基丙烷、2,3-二羟基丙烷的单或双脂酰基酯化物的一种。
所述的王浆酸衍生物的结构中，X为O或NH。
所述的王浆酸衍生物的典型化合物为：E-10-羟基-2-癸烯酸、E-10-乙酰氧基-2-癸烯酸、E-10-丙酰氧基-2-癸烯酸、E-10-丁酰氧基-2-癸烯酸、E-10-羟基-2-癸烯酸乙酯、E-10-乙酰氧基-2-癸烯酸乙酯、E-10-丙酰氧基-2-癸烯酸乙酯、E-10-丁酰氧基-2-癸烯酸乙酯、E-10-羟基-2-癸烯酸乙二醇酯（单或双酯）、E-10-羟基-2-癸烯酸乙酸（或丙酸、丁酸）乙二醇酯、E-10-羟基-2-癸烯酸甘油酯（1、2、3位的单酯或二酯及三酯；以及与乙酸、丙酸、丁酸的混合酯）、E-10-羟基-2-癸烯酸丙二醇酯（单或双酯）、E-10-羟基-2-癸烯酸乙酸（或丙酸、丁酸）丙二醇酯、E-10-羟基-2-癸烯酸丁二醇酯（单或双酯）、E-10-羟基-2-癸烯酸乙酸（或丙酸、丁酸）丁二醇酯、以及E-10-羟基-2-癸烯酰胺基乙醇、E-10-羟基-2-癸烯酰胺基乙醇乙酸（或丙酸、丁酸）酯、E-10-乙酰氧基-2-癸烯酰胺基乙醇乙酸酯、E-10-丙酰氧基-2-癸烯酰胺基乙醇丙酸酯、E-10-丁酰氧基-2-癸烯酰胺基乙醇丁酸酯中的一种，或铵、钠、钙、镁盐类的王浆酸盐。
一种制作王浆酸衍生物的方法，包括以下步骤：
A、将王浆酸与含氨（胺）基或羟基的化合物进行酰胺化或酯化反应，得到王浆酸酰胺或酯类衍生物；
B、将王浆酸酰胺或酯类衍生物与酰卤或酸酐进行酰化反应得到最终产品王浆酸衍生物，步骤A和步骤B的反应式如下：
Figure BDA0000459910950000061
式中：X=O（CH2）qH或NH（CH2）q H，q=0、2、4；Y=Cl、Br；
R1=(CH2)nCH3，n=0、1、2、3……。
王浆酸衍生物E-10-乙酰氧基-2-癸烯酸的制备：
将王浆酸93.1g、乙酸酐61.5g按摩尔比1:1.2混合，搅拌下于60～80℃反应3小时，降温到0～15℃后倒入0～15℃的水中，分出油层，用水洗涤3次，在20～50℃进行干燥得到产品113.2g，收率97.6%，HPLC检测含量≥98.5%。
免疫试验，按0.001%～2%的比例，禽流感H9商品苗250ml加入50mg王浆酸衍生物E-10-乙酰氧基-2-癸烯酸，免疫6周龄SPF鸡后，通过检测血清抗体，免疫前后，SPF鸡中随机抽取10只，检测初始血清抗体水平，抗体滴度是对照组的3.25倍（抗体浓度是对照组的22.25倍，即4.75倍）。
按0.001%～2%的比例，新流（H5）二联商品苗250ml（500羽份）加入50mgE-10-乙酰氧基-2-癸烯酸，免疫63周龄正常产蛋鸡后，通过检测血清抗体，免疫前后，鸡中随机抽取8只鸡蛋，检测鸡蛋的抗体水平，抗体滴度与对照组比较，Re-4高3.125（抗体浓度是对照组的23.125倍，即8.72倍），Re-6高2.75（抗体浓度是对照组的22.75倍，即6.73倍），新城疫高2.625（抗体浓度是对照组的22.625倍，即6.16倍）。
王浆酸衍生物E-10-丙酰氧基-2-癸烯酸的制备：
将王浆酸93.1g、丙酸酐70.0g按摩尔比1:1.2混合，搅拌下于60～80℃反应3小时，降温到0～15℃后倒入0～15℃的水中，分出油层，用水洗涤3次，在20～50℃进行干燥得到产品114.6g，收率96.1%，HPLC检测含量≥98.0%。
部分化合物合成参数如表3
Figure BDA0000459910950000081
实例2
王浆酸衍生物E-10-乙酰氧基-2-癸烯酰胺基乙醇乙酸酯的制备：
将王浆酸46.6g、石油醚200ml、甲醇100g、浓硫酸1ml于反应瓶中加热到65℃搅拌回流反应5小时，滴加入乙醇胺，加热到65℃搅拌回流反应3小时，降温到-5～10℃、过滤、用水洗涤3次，在50℃进行干燥得到E-10-羟基-2-癸烯酰胺基乙醇56.5g。
将E-10-羟基-2-癸烯酰胺基乙醇溶于DMF中，搅拌滴加乙酰氯（或乙酰溴、乙酸酐），80℃反应2小时，降温到0℃后倒入0～10℃冷水中，搅拌0.5小时、过滤、用水洗涤3次。在50℃进行干燥得到E-10-乙酰氧基-2-癸烯酰胺基乙醇乙酸酯74.2g，总收率95.1%，HPLC检测含量≥98.0%。
免疫试验，按0.001%～2%的比例，禽流感H9商品苗250ml加入50mgE-10-乙酰氧基-2-癸烯酰胺基乙醇乙酸酯，摇匀，免疫6周龄SPF鸡后，通过检测血清抗体，免疫前后，SPF鸡中随机抽取10只，检测初始血清抗体水平，H9抗体滴度是对照组的2.625倍（抗体浓度是对照组的21.625倍，即3.08倍）。
按0.001%～2%的比例，新流（H5）二联商品苗250ml（500羽份）加入50mgE-10-乙酰氧基-2-癸烯酰胺基乙醇乙酸酯，摇匀，免疫63周龄正常产蛋鸡后，通过检测血清抗体，免疫前后，鸡中随机抽取8只鸡蛋，检测鸡蛋的抗体水平，抗体滴度与对照组比较，Re-4高2.875（抗体浓度是对照组的22.875倍，即7.33倍），Re-6高2.75（抗体浓度是对照组的22.75倍，即6.73倍），新城疫高2.25（抗体浓度是对照组的22.25倍，即4.75倍）。
实例3
王浆酸免疫试验，按0.001%～2%的比例，禽流感H9商品苗250ml分别加入55mg王浆酸，摇匀，免疫6周龄SPF鸡后，通过检测血清抗体，免疫前后，SPF鸡中随机抽取10只，检测初始血清抗体水平，H9抗体滴度是对照组的2.875倍（抗体浓度是对照组的21.875倍，即3.66倍）。
按0.001%～2%的比例，新流（H5）二联商品苗250ml（500羽份）加入55mg王浆酸，摇匀，免疫63周龄正常产蛋鸡后，通过检测血清抗体，免疫前后，鸡中随机抽取8只鸡蛋，检测鸡蛋的抗体水平，抗体滴度与对照组比较，Re-4高2.625（抗体浓度是对照组的22.625倍，即6.16倍），Re-6高2.25（抗体浓度是对照组的22.25倍，即4.75倍），新城疫高2.125（抗体浓度是对照组的22.125倍，即4.36倍）。

Claims (10)

1.一种王浆酸衍生物，其特征在于：所述的王浆酸衍生物的化学式结构为
Figure FDA0000459910940000011
2.根据权利要求1所述的一种王浆酸衍生物，其特征在于：所述的王浆酸衍生物的结构中，R1为H、带支链的直链的烃基、脂酰基、烯脂酰以及2,3-二羟基丙烷、2,3-二羟基丙烷的单或双脂酰基酯化物的一种，或R1为带直链的烃基、脂酰基、烯脂酰以及2,3-二羟基丙烷、2,3-二羟基丙烷的单或双脂酰基酯化物的一种。
3.根据权利要求1所述的一种王浆酸衍生物，其特征在于：所述的王浆酸衍生物的结构中，R2为H、带支链的烃基、脂酰基、烯脂酰以及2,3-二羟基丙烷、2,3-二羟基丙烷的单或双脂酰基酯化物的一种，或R2为带直链的烃基、脂酰基、烯脂酰以及2,3-二羟基丙烷、2,3-二羟基丙烷的单或双脂酰基酯化物的一种。
4.根据权利要求1所述的一种王浆酸衍生物，其特征在于：所述的王浆酸衍生物的结构中，X为O或NH。
5.根据权利要求1所述的一种王浆酸衍生物，其特征在于：所述的王浆酸衍生物的典型化合物为：E-10-羟基-2-癸烯酸、E-10-乙酰氧基-2-癸烯酸、E-10-丙酰氧基-2-癸烯酸、E-10-丁酰氧基-2-癸烯酸、E-10-羟基-2-癸烯酸乙酯、E-10-乙酰氧基-2-癸烯酸乙酯、E-10-丙酰氧基-2-癸烯酸乙酯、E-10-丁酰氧基-2-癸烯酸乙酯、E-10-羟基-2-癸烯酸乙二醇酯（单或双酯）、E-10-羟基-2-癸烯酸乙酸（或丙酸、丁酸）乙二醇酯、E-10-羟基-2-癸烯酸甘油酯（1、2、3位的单酯或二酯及三酯；以及与乙酸、丙酸、丁酸的混合酯）、E-10-羟基-2-癸烯酸丙二醇酯（单或双酯）、E-10-羟基-2-癸烯酸乙酸（或丙酸、丁酸）丙二醇酯、E-10-羟基-2-癸烯酸丁二醇酯（单或双酯）、E-10-羟基-2-癸烯酸乙酸（或丙酸、丁酸）丁二醇酯、以及E-10-羟基-2-癸烯酰胺基乙醇、E-10-羟基-2-癸烯酰胺基乙醇乙酸（或丙酸、丁酸）酯、E-10-乙酰氧基-2-癸烯酰胺基乙醇乙酸酯、E-10-丙酰氧基-2-癸烯酰胺基乙醇丙酸酯、E-10-丁酰氧基-2-癸烯酰胺基乙醇丁酸酯中的一种，或铵、钠、钙、镁盐类的王浆酸盐。
6.一种制作如权利要求1所述的王浆酸衍生物的方法，其特征在于包括以下步骤：
A、将王浆酸与含氨（胺）基或羟基的化合物进行酰胺化或酯化反应，得到王浆酸酰胺或酯类衍生物；
B、将王浆酸酰胺或酯类衍生物与酰卤或酸酐进行酰化反应得到最终产品王浆酸衍生物，步骤A和步骤B的反应式如下：
Figure FDA0000459910940000021
式中：X=O（CH2）qH或NH（CH2）q H，q=0、2、4；Y=Cl、Br；
R1=(CH2)nCH3，n=0、1、2、3……。
7.根据权利要求6所述的一种制作王浆酸衍生物的方法，其特征在于：所述的步骤A中，进行酰胺化或酯化反应时，需要将溶剂温度加热到60～80℃，进行3～5小时的回流反应，将温度降低至0～25℃后，用水进行洗涤操作，在20～50℃下进行干燥；
所述的步骤B中，进行酰化反应时，需要将溶剂温度加热到60～80℃，进行2～5小时的回流反应，将温度降低至0～25℃后，用水进行洗涤操作，重复洗涤3～5次，分出油层，洗涤得到王浆酸衍生物。
8.根据权利要求6所述的一种制作王浆酸衍生物的方法，其特征在于：所述的步骤A中，进行酰胺化或酯化反应时，将王浆酸、石油醚、甲醇、浓硫酸按摩尔比为1：（3～10）：1.5：0.02混合后，加热到65℃回流反应5小时，滴加入乙醇胺，搅拌加热到65℃回流反应3小时，降温到-5～10℃、过滤、用水洗涤，在20～50℃干燥5～10小时，得到E-10-羟基-2-癸烯酰胺基乙醇；
所述的步骤B中，将步骤A得到的E-10-羟基-2-癸烯酰胺基乙醇溶于DMF中，搅拌滴加丁酰氯或丁酰溴、丁酸酐中的一种，在加温到80℃时反应2小时，降温-5～10℃后倒入0～15℃冷水中，搅拌0.5小时、过滤、用水洗涤，20～50℃干燥5～10小时，得到E-10-丁酰氧基-2-癸烯酰胺基乙醇丁酸酯。
9.根据权利要求1所述的一种王浆酸衍生物的应用，其特征在于：所述的应用为以王浆酸衍生物为主要成分的免疫速效剂，王浆酸衍生物在疫苗生产时添加到油剂、水剂或粉剂的疫苗制剂中，将王浆酸衍生物与疫苗按0.001%～2%的比例充分混合后进行注射、喷雾或滴鼻点眼使用。
10.根据权利要求1所述的一种王浆酸衍生物及王浆酸的应用，其特征在于：所述的应用为以王浆酸或王浆酸盐或王浆酸衍生物为主要成分的免疫速效剂，应用于禽类的H5流感、H7流感、H9流感、新城疫疫苗生产或疫苗免疫使用过程中，将王浆酸或王浆酸盐或王浆酸衍生物与疫苗按0.001%～2%的比例充分混合。
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