CN116217377A - 一种王浆酸的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成技术领域,公开了一种王浆酸的合成工艺,以辛二酸为起始原料,经过单酯化,然后氯代、还原、与丙二酸缩合,再选择性还原得到目标产物王浆酸,与现有技术路线相比,本发明的合成工艺操作简单,原料廉价、反应条件温和,绿色环保安全,适于工业化生产,具有极大的工业前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域,特别是一种王浆酸的合成工艺。
背景技术
王浆酸、又称蜂王酸中文名10-羟基-2-癸烯酸,是蜂王浆中所特有的高效生物活性物质。研究表明,王浆酸具有抗菌、灭菌、降低血脂、强壮机体和强烈抑制淋巴癌、乳腺癌等多种癌细胞的作用,还用增强机体免疫功能,对于防治脱发,治疗急性辐射损伤和化学物质所致损伤疗效显著,并可以添加到化妆品作为增效剂。目前已经有越来越多关于王浆酸的合成路线的报道,但是,要么就是合成步骤繁琐产率低,要么就是原料成本高、反应条件苛刻,不适应大规模生产。
发明内容
为了克服现有技术的不足,本发明的目的在于提供一种环保安全、步骤少、操作简单、条件温和、收率纯度高、适于工业化生产的王浆酸合成工艺。
为实现上述目的,本发明提供以下技术方案。本发明提供了一种王浆酸的合成工艺,包括以下步骤:
(1)将辛二酸与醇溶液反应,辛二酸的一端羧酸基团酯化,得到单酯化合物,单酯化合物如式(I)所示;
(2)将单酯化合物与氯化试剂混合发生氯化反应,单酯化合物的羧酸氯化形成酰氯,氯化反应后的产物低温下使用还原剂还原,然后加入碱和乙醇回流反应,最后加入丙二酸缩合反应,得到化合物II,如式(II)所示;
(3)将化合物II使用硼氢化物还原,之后酸化反应溶液,经分离纯化得到王浆酸,如式(III)所示;
在一些实施例中,式(I)或式(II)中的R为甲基、乙基或异丙基。
在一些实施例中,所述步骤(1)中,将辛二酸、溶剂和催化剂投入反应釜中,在室温下缓慢滴加醇溶液,滴毕,搅拌1-3h,回流2-5h,降温,分液,有机相用水洗涤,之后有机相减压蒸馏得到单酯化合物。
在一些实施例中,所述步骤(1)中溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、异丙醚、叔丁基甲醚中的至少一种,溶剂加入量为辛二酸质量的1~10倍。
在一些实施例中,所述步骤(1)中所述的醇溶液为甲醇水溶液、乙醇水溶液、异丙醇水溶液中的一种,其浓度为10-30%,加入量为辛二酸的1~3倍摩尔当量。
在一些实施例中,所述步骤(1)中所述催化剂为盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、磷酸中的至少一种,其用量为辛二酸质量的0.1%-0.5%。
在一些实施例中,所述步骤(2)中,向反应釜中加入式(I)单酯化合物和氯化试剂,升温至35-45℃搅拌1-5h,单酯化合物的羧酸氯化形成酰氯,再在抽真空的状态下搅拌0.5-2h,所述氯化试剂为草酰氯、磺酰氯、三氯氧磷或五氯化磷中的一种或几种,氯化剂为单酯化合物的1~2摩尔当量。
在一些实施例中,所述步骤(2)中,氯化反应后降温至-5℃-0℃,加入还原剂搅拌0.5-2h,然后加入碱和乙醇,回流1-3h,最后加入丙二酸反应1-3h,反应完毕后纯化得到化合物II。
在一些实施例中,所述步骤(2)中还原剂为苯磺酰肼、对甲苯磺酰肼、苯肼中的至少一种,其加入量为式(I)化合物1~2倍摩尔当量。
在一些实施例中,所述步骤(2)中碱为三乙胺、二乙胺、三丙胺、吗啉、4-二甲氨基吡啶、哌啶、吡啶中的至少一种,其加入量为式(I)化合物0.3~3倍摩尔当量。
在一些实施例中,步骤(3)中向反应釜中加入化合物II、催化剂和溶剂,搅拌下降温至-5-0℃,分批加入硼氢化钾或硼氢化钠,控制温度不超过10℃,加完,保温反应1-5h,反应完毕缓慢滴加15%盐酸调节pH=3~4,经分离纯化得到王浆酸。
在一些实施例中,所述步骤(3)中溶剂为四氢呋喃、乙醚、异丙醚、叔丁基甲醚中的至少一种,其加入量为化合物II质量的1~10倍。
在一些实施例中,所述步骤(3)中的催化剂为三氯化铝、氯化锌、碘化锌、溴化铜、三氯化铁中的至少一种,其加入量为化合物II的0.5~2倍摩尔当量。
上述的某一技术方案具有以下有益效果:
本发明其以辛二酸为起始原料,经过单酯化,然后氯代、还原,与丙二酸缩合,再选择性还原得到目标产物王浆酸,工艺操作简单,原料廉价、反应条件温和,绿色环保安全,适于工业化生产,产率高,HPLC纯度99%以上。具有极大的工业前景。本发明发现在步骤(1)中采用油水两相反应并控制回流时间可以避免双酯化副产物;步骤(2)中采用肼作为还原剂与胺作为碱的组合可以高度选择性的在特定位置脱氢形成烯键且全部为(E)构型;步骤(3)采用盐催化剂和碱金属硼氢化物的组合作为催化剂高度选择性将化合物II末端酯基还原成羟基。
术语说明
需要说明的是,在本文中,诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来,而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且,术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含,从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者终端设备不仅包括那些要素,而且还包括没有明确列出的其他要素,或者是还包括为这种过程、方法、物品或者终端设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下,由语句“包括……”或“包含……”限定的要素,并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者终端设备中还存在另外的要素。此外,在本文中,“大于”、“小于”、“超过”等理解为不包括本数;“以上”、“以下”、“以内”等理解为包括本数。
本发明中“室温”、“常温”指的是环境温度,温度由大约10℃到大约40℃。在一些实施例中,“室温”或“常温”指的是温度由大约20℃到大约30℃;在另一些实施例中,“室温”或“常温”指的是温度由大约25℃到大约30℃;在又一些实施例中,“室温”或“常温”指的是10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃等。
在本说明书的描述中,参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中,对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且,描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外,在不相互矛盾的情况下,本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
具体实施方式
为详细说明技术方案的技术内容、构造特征、所实现目的及效果,以下结合具体实施例详予说明。
实施例1:王浆酸,式(III)所示化合物的合成工艺
S1、将1000g辛二酸、4000g乙酸乙酯和1g硫酸投入反应釜中,在室温下缓慢滴加1840ml 20%甲醇水溶液,滴毕,保温搅拌2h,回流3h,降温,分液,有机相用水洗涤一次,减压蒸馏除去溶剂得到式(I)化合物1017.8g,收率:94.2%;
S2、向反应釜中加入式(I)化合物1017.8g和氯化亚砜707.7g,升温至40℃搅拌3h,再在抽真空的状态下搅拌1h;降温至0℃,加入对甲苯磺酰肼1007g搅拌1h,然后加入三乙胺547.2g和乙醇2000ml,回流2h,最后加入丙二酸562.7g反应2h,反应完毕后减压蒸馏除去溶剂,剩余物加乙酸乙酯3000ml溶清,并用水洗涤、分液,有机相干燥再减压除去溶剂后得到无色油状物式(II)化合物1072.8g,收率:92.6%;
S3、向反应釜中加入式(II)化合物1072.8g、氯化锌682.5g和四氢呋喃4000g,搅拌下降温至0℃,分批加入硼氢化钾324g,控制温度不超过10℃,加完,保温反应2h,反应完毕缓慢滴加15%盐酸调ph=3~4,分液,有机相干燥再减压除去溶剂后得到白色固体,再用石油醚重结晶得式(III)所示的王浆酸907.4g,收率:97.3%,HPLC:99.3%。
实施例2:
S1、将1000g辛二酸、5000g四氢呋喃和1g对甲苯磺酸投入反应釜中,在室温下缓慢滴加2645ml 20%乙醇水溶液,滴毕,保温搅拌3h,回流3h,降温,分液,有机相用水洗涤一次,减压蒸馏除去溶剂得到式(I)化合物1115.8g,收率:96.1%;
S2、向反应釜中加入式(I)化合物1115.8g和氯化亚砜722g,升温至40℃搅拌4h,再在抽真空的状态下搅拌1h;降温至0℃,加入对甲苯磺酰肼1130.1g搅拌1.5h,然后加入三乙胺670g和乙醇2000ml,回流2h,最后加入丙二酸574.1g反应3h,反应完毕后减压蒸馏除去溶剂,剩余物加乙酸乙酯3000ml溶清,并用水洗涤、分液,有机相干燥再减压除去溶剂后得到无色油状物式(II)化合物1188.9g,收率:94.4%;
S3、向反应釜中加入式(II)化合物1188.9g、三氯化铝694.4g和四氢呋喃4000g,搅拌下降温至0℃,分批加入硼氢化钾309g,控制温度不超过10℃,加完,保温反应4h,反应完毕缓慢滴加15%盐酸调ph=3~4,分液,有机相干燥再减压除去溶剂后得到白色固体,再用石油醚重结晶得式(III)所示的王浆酸954.4g,收率:98.4%,HPLC:99.2%。
实施例3:
S1、将1000g辛二酸、1000g二氯甲烷和1g盐酸投入反应釜中,在室温下缓慢滴加2645ml 10%乙醇水溶液,滴毕,保温搅拌1h,回流5h,降温,分液,有机相用水洗涤一次,减压蒸馏除去溶剂得到式(I)化合物1115.8g,收率:96.1%;
S2、向反应釜中加入式(I)化合物1115.8g和氯化亚砜722g,升温至35℃搅拌4h,再在抽真空的状态下搅拌2h;降温至-5℃,加入苯磺酰肼1130.1g搅拌1.5h,然后加入二乙胺670g和乙醇2000ml,回流3h,最后加入丙二酸574.1g反应3h,反应完毕后减压蒸馏除去溶剂,剩余物加乙酸乙酯3000ml溶清,并用水洗涤、分液,有机相干燥再减压除去溶剂后得到无色油状物式(II)化合物1188.9g,收率:94.4%;
S3、向反应釜中加入式(II)化合物1000g、溴化铜694.4g和乙醚4000g,搅拌下降温至-5℃,分批加入硼氢化钾309g,控制温度不超过10℃,加完,保温反应5h,反应完毕缓慢滴加15%盐酸调ph=3~4,分液,有机相干燥再减压除去溶剂后得到白色固体,再用石油醚重结晶得式(III)所示的王浆酸799.5g,收率:98.0%,HPLC:99.0%。
实施例4:
S1、将1000g辛二酸、8000g异丙醚和1g硝酸投入反应釜中,在室温下缓慢滴加2645ml 20%异丙醇水溶液,滴毕,保温搅拌3h,回流2h,降温,分液,有机相用水洗涤一次,减压蒸馏除去溶剂得到式(I)化合物1185.8g,收率:95.50%;
S2、向反应釜中加入式(I)化合物1185.8g和氯化亚砜722g,升温至45℃搅拌5h,再在抽真空的状态下搅拌2h;降温至0℃,加入苯肼1130.1g搅拌1.5h,然后加入吗啉670g和乙醇2000ml,回流1h,最后加入丙二酸570.6g反应1h,反应完毕后减压蒸馏除去溶剂,剩余物加乙酸乙酯3000ml溶清,并用水洗涤、分液,有机相干燥再减压除去溶剂后得到无色油状物式(II)化合物1218.9g,收率:91.7%;
S3、向反应釜中加入式(II)化合物10000g、三氯化铁694.4g和异丙醚8000g,搅拌下降温至0℃,分批加入硼氢化钾309g,控制温度不超过10℃,加完,保温反应4h,反应完毕缓慢滴加15%盐酸调ph=3~4,分液,有机相干燥再减压除去溶剂后得到白色固体,再用石油醚重结晶得式(III)所示的王浆酸754.4g,收率:98.1%,HPLC:99.1%。
实施例5:
S1、将1000g辛二酸、6000g叔丁基甲醚和5g甲磺酸投入反应釜中,在室温下缓慢滴加2645ml 30%乙醇水溶液,滴毕,保温搅拌3h,回流3h,降温,分液,有机相用水洗涤一次,减压蒸馏除去溶剂得到式(I)化合物1115.8g,收率:96.1%;
S2、向反应釜中加入式(I)化合物1115.8g和氯化亚砜722g,升温至45℃搅拌1h,再在抽真空的状态下搅拌1h;降温至0℃,加入对甲苯磺酰肼1130.1g搅拌0.5h,然后加入4-二甲氨基吡啶684g和乙醇2000ml,回流2h,最后加入丙二酸574.1g反应3h,反应完毕后减压蒸馏除去溶剂,剩余物加乙酸乙酯3000ml溶清,并用水洗涤、分液,有机相干燥再减压除去溶剂后得到无色油状物式(II)化合物1188.9g,收率:94.4%;
S3、向反应釜中加入式(II)化合物1000g、碘694.4g和叔丁基甲醚6000g,搅拌下降温至0℃,分批加入硼氢化钾309g,控制温度不超过10℃,加完,保温反应4h,反应完毕缓慢滴加15%盐酸调ph=3~4,分液,有机相干燥再减压除去溶剂后得到白色固体,再用石油醚重结晶得式(III)所示的王浆酸785.7g,收率:96.3%,HPLC:99.0%。
实施例6:
S1、将1000g辛二酸、10000g四氢呋喃和3g磷酸投入反应釜中,在室温下缓慢滴加2645ml 20%乙醇水溶液,滴毕,保温搅拌3h,回流3h,降温,分液,有机相用水洗涤一次,减压蒸馏除去溶剂得到式(I)化合物1115.8g,收率:96.1%;
S2、向反应釜中加入式(I)化合物1115.8g和氯化亚砜722g,升温至40℃搅拌4h,再在抽真空的状态下搅拌1h;降温至0℃,加入对甲苯磺酰肼1130.1g搅拌1.5h,然后加入哌啶670g和乙醇2000ml,回流2h,最后加入丙二酸574.1g反应3h,反应完毕后减压蒸馏除去溶剂,剩余物加乙酸乙酯3000ml溶清,并用水洗涤、分液,有机相干燥再减压除去溶剂后得到无色油状物式(II)化合物1186.9g,收率:94.2%;
S3、向反应釜中加入式(II)化合物1000g、三氯化铝694.4g和四氢呋喃10000g,搅拌下降温至0℃,分批加入硼氢化钾309g,控制温度不超过10℃,加完,保温反应4h,反应完毕缓慢滴加15%盐酸调ph=3~4,分液,有机相干燥再减压除去溶剂后得到白色固体,再用石油醚重结晶得式(III)所示的王浆酸794.1g,收率:97.3%,HPLC:99.2%。
实施例7:
S1、将1000g辛二酸、6000g四氢呋喃和2g盐酸投入反应釜中,在室温下缓慢滴加2645ml 20%乙醇水溶液,滴毕,保温搅拌3h,回流3h,降温,分液,有机相用水洗涤一次,减压蒸馏除去溶剂得到式(I)化合物1115.8g,收率:96.1%;
S2、向反应釜中加入式(I)化合物1115.8g和氯化亚砜722g,升温至40℃搅拌4h,再在抽真空的状态下搅拌1h;降温至0℃,加入对甲苯磺酰肼1130.1g搅拌1.5h,然后加入吡啶670g和乙醇2000ml,回流2h,最后加入丙二酸574.1g反应3h,反应完毕后减压蒸馏除去溶剂,剩余物加乙酸乙酯3000ml溶清,并用水洗涤、分液,有机相干燥再减压除去溶剂后得到无色油状物式(II)化合物1197.7g,收率:95.1%;
S3、向反应釜中加入式(II)化合物1000g、三氯化铝694.4g和四氢呋喃1000g,搅拌下降温至0℃,分批加入硼氢化钾309g,控制温度不超过10℃,加完,保温反应4h,反应完毕缓慢滴加15%盐酸调ph=3~4,分液,有机相干燥再减压除去溶剂后得到白色固体,再用石油醚重结晶得式(III)所示的王浆酸805.23g,收率:98.7%,HPLC:99.2%。
尽管已经对上述各实施例进行了描述,但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念,则可对这些实施例做出另外的变更和修改,所以以上所述仅为本发明的实施例,并非因此限制本发明的专利保护范围,凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换,或直接或间接运用在其他相关的技术领域,均同理包括在本发明的专利保护范围之内。
Claims (12)
2.根据权利要求1所述王浆酸的合成工艺,其特征在于,所述步骤(1)中,将辛二酸、溶剂和催化剂投入反应釜中,在室温下缓慢滴加醇溶液,滴毕,搅拌1-3h,回流2-5h,降温,分液,有机相用水洗涤,之后有机相减压蒸馏得到单酯化合物。
3.根据权利要求2所述王浆酸的合成工艺,其特征在于,所述步骤(1)中溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、异丙醚、叔丁基甲醚中的至少一种,溶剂加入量为辛二酸质量的1~10倍。
4.根据权利要求2所述王浆酸的合成工艺,其特征在于,所述步骤(1)中所述的醇溶液为甲醇水溶液、乙醇水溶液、异丙醇水溶液中的一种,其浓度为10-30%,加入量为辛二酸的1~3倍摩尔当量。
5.根据权利要求2所述王浆酸的合成工艺,其特征在于,所述步骤(1)中所述步骤S1中催化剂为盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、磷酸中的至少一种,其用量为辛二酸质量的0.1%-0.5%。
6.根据权利要求1所述王浆酸的合成工艺,其特征在于,所述步骤(2)中,向反应釜中加入式(I)单酯化合物和氯化亚砜,升温至35-45℃搅拌1-5h,单酯化合物的羧酸氯化形成酰氯,再在抽真空的状态下搅拌0.5-2h。
7.根据权利要求6所述王浆酸的合成工艺,其特征在于,所述步骤(2)中,氯化反应后降温至-5℃-0℃,加入还原剂搅拌0.5-2h,然后加入碱和乙醇,回流1-3h,最后加入丙二酸反应1-3h,反应完毕后纯化得到化合物II。
8.根据权利要求7所述王浆酸的合成工艺,其特征在于,所述步骤(2)中还原剂为苯磺酰肼、对甲苯磺酰肼、苯肼中的至少一种,其加入量为式(I)化合物1~2倍摩尔当量;所述氯化试剂为草酰氯、磺酰氯、三氯氧磷或五氯化磷中的一种或几种,氯化剂为单酯化合物的1~2摩尔当量。
9.根据权利要求7所述王浆酸的合成工艺,其特征在于,所述步骤(2)中碱为三乙胺、二乙胺、三丙胺、吗啉、4-二甲氨基吡啶、哌啶、吡啶中的至少一种,其加入量为式(I)化合物0.3~1倍摩尔当量。
10.根据权利要求1所述王浆酸的合成工艺,其特征在于,步骤(3)中向反应釜中加入化合物II、催化剂和溶剂,搅拌下降温至-5-0℃,分批加入碱金属硼氢化物,控制温度不超过10℃,加完,保温反应1-5h,反应完毕缓慢滴加15%盐酸调节pH=3~4,经分离纯化得到王浆酸。
11.根据权利要求10所述王浆酸的合成工艺,其特征在于,所述步骤(3)中溶剂为四氢呋喃、乙醚、异丙醚、叔丁基甲醚中的至少一种,其加入量为化合物II质量的1~10倍,所述碱金属硼氢化物为硼氢化钾或硼氢化钠。
12.根据权利要求10所述王浆酸的合成工艺,其特征在于,所述步骤(3)中的催化剂为三氯化铝、氯化锌、碘、溴化铜、三氯化铁中的至少一种,其加入量为化合物II的0.5~2倍摩尔当量。
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Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1280121A (zh) * | 1999-07-12 | 2001-01-17 | 云南大学合成化学研究所 | 一种合成王浆酸的方法 |
CN102267893A (zh) * | 2011-06-15 | 2011-12-07 | 嘉兴学院 | 王浆酸的制备方法 |
CN103764620A (zh) * | 2011-07-25 | 2014-04-30 | 迪弗奇姆公司 | 新型神经酰胺类似物、其制备方法以及其应用 |
WO2015109979A1 (zh) * | 2014-01-21 | 2015-07-30 | 石家庄维奥化工有限公司 | 一种王浆酸衍生物及其制备方法和应用 |
JP2017023091A (ja) * | 2015-07-27 | 2017-02-02 | 東洋紡株式会社 | ヒドロキシ不飽和脂肪酸又はそのエステルの製造方法 |
CN109942397A (zh) * | 2019-04-30 | 2019-06-28 | 嘉兴学院 | 一种王浆酸的制备方法 |
-
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1280121A (zh) * | 1999-07-12 | 2001-01-17 | 云南大学合成化学研究所 | 一种合成王浆酸的方法 |
CN102267893A (zh) * | 2011-06-15 | 2011-12-07 | 嘉兴学院 | 王浆酸的制备方法 |
CN103764620A (zh) * | 2011-07-25 | 2014-04-30 | 迪弗奇姆公司 | 新型神经酰胺类似物、其制备方法以及其应用 |
WO2015109979A1 (zh) * | 2014-01-21 | 2015-07-30 | 石家庄维奥化工有限公司 | 一种王浆酸衍生物及其制备方法和应用 |
JP2017023091A (ja) * | 2015-07-27 | 2017-02-02 | 東洋紡株式会社 | ヒドロキシ不飽和脂肪酸又はそのエステルの製造方法 |
CN109942397A (zh) * | 2019-04-30 | 2019-06-28 | 嘉兴学院 | 一种王浆酸的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
全哲山等: "10-羟基-2-癸烯酸的合成", 《延边医学院学报》, no. 01, pages 19 - 20 * |
黄林美等: "王浆酸的新合成方法", 《嘉兴学院学报》, vol. 23, no. 06, pages 100 - 103 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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CN117756624A (zh) | 2024-03-26 |
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20230606 |
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |