CN1280121A - 一种合成王浆酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成王浆酸的方法。它由油酸出发采用分步工艺,依次经1,8－(Z)－十七碳二烯、8(Z)－十七碳烯－1－醇、8－羟基辛醛等工序,最终合成王浆酸(E－HO(CH2)7CH=CHCOOH),或由8(Z)－十七碳烯－1－醇经8(Z)－十七碳烯－1－醇乙酸酯、8－乙酰氧基辛醛合成王浆酸。本发明之王浆酸合成工艺路线设计合理,工序简便,采用的原料油酸来源广泛,成本低廉,是一种经济、高效的王浆酸合成方法,同时为油酸综合开发利用提供了新的途径。
Description
本发明涉及一种合成王浆酸的方法，尤其是涉及一种由油酸出发合成王浆酸的方法。
人类对蜂王浆的利用历史久远，早在《神仙传》中就有关于蜂王浆能够使人精力充沛，延长生命的记载。随着研究的深入，发现蜂王浆中含有1O-羟基-2(E)-癸烯酸(10-HAD，分子式：E-HO(CH2)7CH=CHCOOH))，约占蜂王浆总量的1．4～1．8％，是蜂王浆中的特有成份，故称之为王浆酸(又称蜂王酸)，是由5～15日工蜂头部营养腺分泌的，具有多种生理活性的物质。它具有抗癌、灭菌、强壮肌体和强烈抑制淋巴癌、乳腺癌等多种癌细胞的作用。能够增强肌体免疫功能，防止脱发等功效。广泛用作保健食品及饮料的添加剂，以及用于治疗急性辐射损伤和化学物质所致的损伤；还可作化妆品的增效剂等。我国是世界上蜂王浆的主要出口国，其质量等级主要以王浆酸的含量作为控制指标，需要相当量的10-HAD。此外通过合成来调制中低档的普通蜂蜜，以提高其应用价值，提高附加值。因此，对10-HAD的需求是很大的，我国尚无生产标准品的厂家，多从日本以高价进口。由于王浆酸在蜂王浆中含量很低，从天然物质提取的10-HAD难以满足需要，化学合成就成了一种最为便捷的途径。1996年《广西化工》第25卷第1期<蜂王酸的应用及制备>一文中介绍了多种化学合成工艺路线。如格氏试剂法(以己二醇为原料)、Wittig-Homer试剂法(1，6-己二醇为原料)、臭氧化法(1，5-环辛二烯为原料)、澳化法(以蓖麻油为基本原料)以及Knoevenagel缩合法(以辛二酸或1，8-辛二醇为原料)等。但是这些合成路线普遍存在操作繁琐，或者原料不易获得等问题，不具备产品化的条件。因此研究开发一种原料成本低廉、易得，合成工艺简便的10-HAD的合成工艺是经济发展的客观需要，而且具有巨大潜在经济效益。
本发明的目的在于提供一种采用来源广泛，成本低廉的油酸为原料合成王浆酸的方法。
为达到上述目的，本发明系由油酸出发采用分步工艺，依次经1，8(Z)-十七碳二烯、8(Z)-十七碳烯-1-醇、8-羟基辛醛等工序，最终合成王浆酸((E)HO(CH2)7CH=CHCOOH)。本说明书中所述的反应中各物质所用比例均为摩尔比。
将油酸与低碳酸酐按1∶1～1∶10的比例加热回流，加入油酸量1／15000～1／500的催化剂(Pph3)2pdCl2；于165～350℃之间，负压力条件下反应，馏出物经水洗后，分离得到1，8(Z)-十七碳二烯产物。所述的低碳酸酐为乙酐、丙酐、丁酐或戊酐，一般首选乙酐，其目的是与油酸形成反应中间体一混酐，达到反应的要求。也可以用酰氯(乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯或戊酰氯)代替，但应注意处理有毒副产物HCl。在反应体系中，过量的乙酸酐可以促进反应体系中生成的羧酸成酐继续反应；同时通过低沸点的酸酐把反应中生成的高沸点的烯烃带出，加快反应进程。催化剂(Pph3)2PdCl2可用(PhCN)2PdCl2代替。催化剂(Pph3)2PdCl2存在的条件下，适量加入Pph3(三苯基膦)，增加体系中的三苯基膦的浓度，促进与配体的交换，有助于反应的进行，提高产率。反应温度的控制是本步脱羰反应的关键，需要较高的温度，使钯络合物获得配位方式的转换及配体交换所需的能量，但温度太高是不利的，易使反应物炭化，因此比较理想的反应温度为200～280℃。压力控制在较低的负压值有助于反应物的馏出。分离既可以上柱分离，也可以采用碱液分离。
1，8(Z)-十七碳二烯、硼氢化钙的四氢呋喃溶液按1∶0．5～4∶0．5摩尔比混合回流，滴加1份乙酸乙酯充分反应，在碱性环境下加入1份30％的H2O2反应，将中间体有机硼氧化，乙醚萃取，上柱分离后得到8(Z)-十七碳烯-1-醇。反应宜在干燥环境下反应，可以用N2作保护气。所述的碱性环境是指KOH、NaOH等碱液存在的环境。
硼氢化钙的四氢呋喃溶液可用等当量的硼氢化锌的乙醚溶液代替。作为溶剂乙醚与四氢呋喃等可以互换使用。
硼烷的四氢呋喃溶液(或其乙醚溶液)可以与1，8(Z)-十七碳二烯按3∶1～6∶1比例，按上述相同的反应条件直接反应制得8(Z)-十七碳烯-1-醇。
加入有机溶剂稀释8(Z)-十七碳烯-1-醇，通臭氧至反应完全，加入适量锌粉、有机酸和水分解臭氧化物，室温～0℃以下温度反应，一般采用日常容易达到的低温(如-25℃)下反应，有助于反应进行。然后经水洗，上柱分离得产物8-羟基辛醛。所述的有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、甲醇等；所述的有机酸为乙酸、丙酸、丁酸等，通常采用乙酸。有机酸可用无机酸代替，如盐酸、硫酸等。
在适量六氢吡啶催化剂存在下，丙二酸溶于无水吡啶中并按与8-羟基辛醛1∶1～2∶1摩尔比共同加热回流至反应完全，倒入适量的无机酸中，用乙醚萃取，用碱液处理，水相再用无机酸调至酸性环境、有机溶剂提取，浓缩得到最终产物王浆酸。所述的无机酸为盐酸、硫酸等；碱液为KOH、NaOH、K2CO3；有机溶剂为乙醚、石油醚、苯等。
王浆酸可以由8(Z)-十七碳烯-1-醇与乙酐按1∶1的比例反应，经水洗得到8(Z)-十七碳烯-1-醇乙酸酯，再由8(Z)-十七碳烯-1-醇乙酸酯按上述合成8-羟基辛醛的工序制得8-乙酰氧基辛醛，8-乙酰氧基辛醛经上述由8-羟基辛醛合成王浆酸的工序处理后再经碱液水解、酸化后得到最终产物王浆酸。
本发明的合成王浆酸的方法具有以下特点：
1、合成技术路线设计合理，操作简便，易于工业化生产；
2、不仅原料一油酸易得，而且为油酸的综合开发利用提供了新的途径；
3、总产率高，产品纯度高，一般不需要进一步纯化即可工业应用；
综上所述，采用本发明的合成工艺合成王浆酸其综合成本低廉，是一种较为经济、简便的合成王浆酸的工艺方法。
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
将油酸280克，乙酐306克混合加热回流2小时后，加入0．28克(Pph3)2PdCl2催化剂，于250℃保持负压0．07MPa回流反应，馏出物用盐酸分解残余的乙酐，除去乙酸，加入干燥剂干燥油层，粗产物由柱色谱分离，回收洗脱剂后得到1，8(Z)-十七碳二烯产物203．4克，产率97．5％。
1，8(Z)-十七碳二烯200克、0．25M硼氢化钙的四氢呋喃溶液400ml混合回流，滴加17．6克乙酸乙酯，充分回流反应10小时后，冷却至室温，滴加在40ml10M的NaOH，加入40ml30％的H2O2反应，乙醚萃取，上200～300目的硅胶柱分离后，用乙酸乙酯和石油醚(1∶9)的混合液洗脱，得到8(Z)-十七碳烯-1-醇42．0克(消耗1，8(Z)-十七碳二烯51．7克)，产率75．5％。
将50．8克8(Z)-十七碳烯-1-醇加入40．8克乙酐、0．5克吡啶，80℃下搅拌反应30分钟经水洗、干燥、柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯(50∶1V／V)为洗脱剂，得到8(Z)-十七碳烯-1-醇乙酸酯58．4克，产率98．0％。
将29．6克8(Z)-十七碳烯-1-醇乙酸酯用适量二氯甲烷稀释，在-25℃下通臭氧至反应完全，转通氮气5分钟，加入13克锌粉、25ml乙酸和100ml水进行臭氧化物的分解。二氯甲烷萃取水相，并入油层，分别用5％的NaOH溶液，饱和KHCO3溶液和水洗涤，除去二氯甲烷后，于200～300目的硅胶柱上分离，先用40∶1的石油醚和乙醚混合液洗脱壬醛后，再用20∶1的石油醚和乙醚混合液洗脱，得产物8-乙酰氧基辛醛14．1克，产率76．0％。
将2．08克丙二酸溶于20ml无水吡啶中，加入0．5ml六氢吡啶和1．86克8-乙酰氧基辛醛，加热回流至反应完全。倒入60m13∶1的盐酸中，用30ml乙醚萃取三次，萃取液倒入含4．1克碳酸钾的50ml水溶液中，水层加入10％的盐酸酸化，乙醚提取，提取物在碱液中加热水解，再酸化，乙醚提取，除去乙醚得最终产物王浆酸1．67克，产率90％。
实施例2
将油酸280克，乙酐102克混合加热回流2小时后，加入0．14克(Pph3)2PdCl2催化剂，于280℃保持负压0．07MPa回流反应，馏出物用盐酸分解残余的乙酐，除去乙酸，加入干燥剂干燥油层，粗产物由柱色谱分离，回收洗脱剂后得到1，8(Z)-十七碳二烯产物170克，产率72％。
1，8(Z)-十七碳二烯23．6克、0．25M硼氢化钙的四氢呋喃溶液200ml混合回流，滴加8．8克乙酸乙酯，充分回流反应10小时后，冷却至室温，滴加在20ml1OM的NaOH，加入20ml30％的H2O2反应，乙醚萃取，上200-300目的硅胶柱分离后，用乙酸乙酯和石油醚(1∶9)的混合液洗脱，得到8(Z)-十七碳烯-1-醇17．3克，产率68％。
将25.4克8(Z)-十七碳烯-1-醇加入10．2克乙酐，0．5克吡啶，80℃下搅拌反应30分钟经水洗、干燥、柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯(50∶1V／V)为洗脱剂，得到8(Z)-十七碳烯-1-醇乙酸酯26克，产率88％。
将29．6克8(Z)-十七碳烯-1-醇乙酸酯用适量二氯甲烷稀释，在0℃下通臭氧至反应完全，转通氮气5分钟，加入10克锌粉、25ml乙酸和100ml水进行臭氧化物的分解，二氯甲烷萃取水相，并入油层，分别用5％的NaOH溶液，饱和KHCO3溶液和水洗涤，除去二氯甲烷后，于200-300目的硅胶柱上分离，先用40∶1的石油醚和乙醚混合液洗脱壬醛后，再用20∶1的石油醚和乙醚混合液洗脱，得产物8-乙酰氧基辛醛13．7克，产率74％。
将1．04克丙二酸溶于20ml无水吡啶中，加入0．5ml六氢吡啶和1．86克8-羟基辛醛，加热回流至反应完全。倒入60m13∶1的盐酸中，用30ml乙醚萃取三次，萃取液倒入含4．1克碳酸钾的50ml水溶液中，水层加入10％的盐酸酸化，乙醚提取，除去乙醚获得最终产物王浆酸1．41克，产率76％。
实施例3
将油酸280克，乙酐1020克混合加热回流2小时后，加入0．19克(Pph3)2PdCl2催化剂，于200℃保持负压0．07MPa回流反应，馏出物用盐酸分解残余的乙酐，除去乙酸，加入干燥剂干燥油层，粗产物由液相色谱分离，回收洗脱剂后得到1，8(Z)-十七碳二烯产物179克，产率76％。
1，8(Z)-十七碳二烯47．2克、0．25M硼氢化钙的四氢呋喃溶液200ml混合回，滴加8．8克乙酸乙酯，充分回流反应10小时后，冷却至室温，滴加在20ml10M的NaOH，加入20ml30％的H2O2反应，乙醚萃取，上200-300目的硅胶柱分离后，用乙酸乙酯和石油醚的混合液洗脱，得到8(Z)-十七碳烯-1-醇17．8克，产率70％。
将25．4克8(Z)-十七碳烯-1-醇加入20．4克乙酐、0．5克吡啶，80℃下搅拌反应30分钟经水洗、干燥、柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯(50∶1V／V)为洗脱剂，得到8(Z)-十七碳烯-1-醇乙酸酯28．7克，产率97％。
将25．4克8(Z)-十七碳烯-1-醇乙酸酯用适量二氯甲烷稀释，在-10℃下通臭氧至反应完全，转通氮气5分钟，加入13克锌粉、25ml乙酸和100ml水进行臭氧化物的分解，二氯甲烷萃取水相，并入油层，分别用5％的NaOH溶液，饱和KHCO3溶液和水洗涤，除去二氯甲烷后，于200-300目的硅胶柱上分离，先用40∶1的石油醚和乙醚混合液洗脱壬醛后，再用25∶1的石油醚和乙醚混合液洗脱，得产物8-乙酰氧基辛醛8．9克，产率62％。
将1．56丙二酸溶于20ml无水吡啶中，加入0．5ml六氢吡啶和1．86克8-乙酰氧基辛醛，加热回流至反应完全。倒入60ml3∶1的盐酸中，用30ml乙醚萃取三次，萃取液倒入含4．1克碳酸钾的50ml水溶液中，水层加入10％的盐酸酸化，乙醚提取，提取物在碱液中加热水解，再酸化提取得最终产物王浆酸1．49克，产率80％。
最终合成产物-王浆酸的分析检验结果如下：
性状：白色晶体，m．p．57～58
IR(cm-1，液膜)：γOH3410，γCOOH2450-3600, γ=CH3001，γC=O1695，γC=C1645， γC-O1029，ωE-CH=CH980。
1HNMR(CDCl3，δ，ppm)：1．18-1．21(m，6H，C6-8-H2)，1．31-1．53(m，4H，C5 C9-H2)，1．98-2．20(tt，2H，C4-H2)， 3．59(t，2H，C10-H2)，5．76(d，1H， C2-H)，6．71(钝峰，2H，C1-OOH，C10-OH，能被重水交换)，6．99-7．04(tt，1H，C3-H)。
13CNMR(CD3Cl，δ，ppm)：171．14(COOH)，135．03(C3)，120．78(C2)，62．77(C10)，37．78、33．99、32．18、28．99、27．77、25．54(C4-9)。
EIMS m/Z(％)：186(M+，0．5)，185．(M+-1，1．0)，MaLafferty rearrangement86(38．2)、60(23．1)，other cleavage 169(M-17，7．1)、168(M-18，28．1)、150(12)、138(13)、123(10)、109(13)、108(35)、96(41)、95(41)、82(48)、81(69)、73(42．6)、68(70)、67(59)、55(100)。
本发明可用其他的与本发明的精神或主要特征的具体形式来概述。本发明的上述实施方案都只能理解为是对本发明的说明，而不以任何方式限制本发明。权利要求书指出了本发明的范围，而上述说明并未指出本发明的范围，因此，在与本发明的权利要求相当的含义和范围内的任何改变，都应认为包括在权利要求的范围内。
Claims (10)
1、一种合成王浆酸的方法，它由油酸出发采用分步工艺，依次经1，8(Z)-十七碳二烯、8(Z)-十七碳烯-1-醇、8-羟基辛醛等工序，最终合成王浆酸(E-HO(CH2)7CH=CHCOOH)，其特征是：所述分步工序如下：
A．将油酸与低碳酸酐按1∶1～1∶10摩尔比加热回流，加入油酸量1／15000／500的催化剂(Pph3)2PdCl2；于165～350℃之间，负压力条件下反应，馏出物经水洗后，分离得到1，8(Z)-十七碳二烯产物。
B．1，8(Z)-十七碳二烯、硼氢化钙的四氢呋喃溶液按1∶0．5～4∶0．5摩尔比混合回流，滴加1份乙酸乙酯充分反应，在碱性环境下加入1份30％的H2O2反应，乙醚萃取，上柱分离后得到8(Z)-十七碳烯-1-醇。
C．加入有机溶剂稀释8(Z)-十七碳烯-1-醇，通臭氧至反应完全，加入适量锌粉、酸和水分解臭氧化物，室温～0℃以下反应，水洗，上柱分离得产物8-羟基辛醛。
D．在适量六氢吡啶存在下，丙二酸溶于无水吡啶中并按与8-羟基辛醛1∶1～2∶1摩尔比共同加热回流至反应完全，倒入适量的无机酸中，用乙醚萃取，水相用碱液处理，再用无机酸调至酸性环境、有机溶剂提取，浓缩得到最终产物王浆酸。
2、如权利要求1所述的王浆酸合成方法，其特征是：可以由8(Z)-十七碳烯-1-醇与乙酐按1∶1～1∶3的比例反应，经水洗得到8(Z)-十七碳烯-1-醇乙酸酯，再由8(Z)-十七碳烯-1-醇乙酸酯按上述C步工序制得8-乙酰氧基辛醛，8-乙酰氧基辛醛经上述D步工序处理后再经碱液水解、酸化后得到最终产物王浆酸。
3、如权利要求1所述的王浆酸合成方法，其特征是：A工序中所用低碳酸酐为乙酐、丙酐、丁酐或戊酐，一般首选乙酐。
4、如权利要求1、3所述的王浆酸合成方法，其特征是：A工序中油酸与低碳酸酐的摩尔比为1∶1～1∶6，最好为1∶2～1∶3；催化剂(Pph3)2PdCl2的用量为油酸的1／5000～1／2500；反应温度为200～280℃。
5、如权利要求1所述的王浆酸合成方法，其特征是：B工序中1，8(Z)-十七碳二烯与硼氢化钙的四氢呋喃溶液的摩尔比为2∶0．5～3∶0.5。
6、如权利要求1所述的王浆酸合成方法，其特征是：B工序中硼氢化钙的四氢呋喃溶液可以用等量的硼氢化锌四氢呋喃溶液或其乙醚溶液代替。
7、如权利要求1所述的王浆酸合成方法，其特征是：B工序中可以由1，8(Z)-十七碳二烯与硼烷的四氢呋喃溶液或其乙醚溶液的按3∶1～6∶1摩尔比按相同的反应条件制得到8(Z)-十七碳烯-1-醇。
8、如权利要求1所述的王浆酸合成方法，其特征是：C工序中的反应温度为0～25℃，最好为-10～-25℃。
9、如权利要求1所述的王浆酸合成方法，其特征是：C工序中所述的酸为有机酸，如乙酸、丙酸；或无机酸，如盐酸、硫酸。
10、如权利要求1所述的王浆酸合成方法，其特征是：D工序中所述无机酸为盐酸、硫酸；所述碱液为NaOH、KOH或K2CO3。
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