CN113072524B - 一种多氟芳基取代烷烃及其制备方法 - Google Patents

一种多氟芳基取代烷烃及其制备方法 Download PDF

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Abstract

一种多氟芳基取代烷烃及其制备方法，本发明属于有机合成领域。解决现有多氟芳基取代烷烃合成需要金属催化，需要高温、无水无氧等苛刻反应条件的问题。多氟芳基取代烷烃的结构通式为
Figure DDA0003001262600000011
方法：室温下，将多氟芳烃、MOM保护的醇、Ir(ppy)3光催化剂、无水碳酸钾及2‑巯基丙酸乙酯加入到有机溶剂中，混合均匀，光照反应，经减压蒸馏除去溶剂，再经硅胶柱层析分离纯化，即得到多氟芳基取代烷烃。

Description

一种多氟芳基取代烷烃及其制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域。
背景技术
含氟化合物因其具有特殊的生物和化学性质从而在农药、医药、功能材料中具有重要应用。含氟原子取代药物如泊沙康唑、氟红霉素、氟西汀及酚氟西林氟维司群等药物在抗菌、抗抑郁、抗真菌、抗癌以及治疗糖尿病等方面具有良好的生物活性(如化合物1，2，3)，此类药物的应用表明含氟药物在治疗疾病方面具有广谱、高效的特点。向药物分子中引入氟原子能够显著提高代谢稳定性、生物利用度，增强配体和蛋白质的相互作用。医药领域的快速发展促使科学家寻找具有良好官能团耐受性的的氟化试剂以及发展氟化方法。
Figure BDA0003001262580000011
氟原子电负性高，可极化性低、高极性和键长短等特点使得碳氟键的活化更加困难。但现有合成方法存在：底物范围限制，多步反应总收率较低，化学计量的添加剂、有毒氧化剂、无氧技术、反应条件苛刻等问题，导致合成单氟烯衍生物报道并不多，而且现有合成方法大多在金属催化条件下进行，反应条件苛刻，需要高温、无水无氧等条件。因此，传统的引入氟原子或分子的方法要经过多步反应，操作繁杂，反应条件苛刻。
使用过渡金属(Ni，Pd，Zn等)催化活化多氟芳烃C-H键是较为常用的手段，但由于氟原子的强吸电子作用导致芳环上处于极缺电子状态，过渡金属和此状态形成的C-M键键能太高，因此难以完成催化循环过程。过渡金属活化多氟芳烃C-F键通常需要在高温、配体、过渡金属盐试剂以及需要引入导向基团等苛刻条件。在导向基团存在下实现了多氟芳烃去氟芳基化、硼化及氢化反应，虽然导向基团和过渡金属形成螯和作用的去氟策略能取得较好的区域和位置选择性，但这在很大程度的限制了底物的应用范围。因此发展高效、温和的活化多氟芳烃的方法十分必要。
发明内容
本发明要解决现有多氟芳基取代烷烃合成需要金属催化，需要高温、无水无氧等苛刻反应条件的问题，而提供一种多氟芳基取代烷烃及其制备方法。
一种多氟芳基取代烷烃，所述的多氟芳基取代烷烃的结构通式为
Figure BDA0003001262580000021
其中，R为甲基、甲氧基、酯基或氰基；R1为烷基或芳基；R2为烷基、烷氧基或芳基。
一种多氟芳基取代烷烃的制备方法，它是按以下步骤进行：
室温下，将多氟芳烃、MOM保护的醇、Ir(ppy)3光催化剂、无水碳酸钾及2-巯基丙酸乙酯加入到有机溶剂中，在室温及搅拌速度为200r/min～400r/min的条件下混合均匀，在光强为12W～15W的蓝色LEDs灯下光照，反应10h～24h，经减压蒸馏除去溶剂，再经硅胶柱层析分离纯化，即得到多氟芳基取代烷烃；
所述的多氟芳烃的结构通式为
Figure BDA0003001262580000022
其中，R为甲基、甲氧基、酯基或氰基；
所述的MOM保护的醇的结构通式为
Figure BDA0003001262580000023
其中，R1为烷基或芳基；R2为烷基、烷氧基或芳基；
所述的多氟芳烃与MOM保护的醇的摩尔比为1:(1.4～1.6)；所述的多氟芳烃与Ir(ppy)3光催化剂的摩尔比为1:(0.008～0.01)；所述的多氟芳烃与无水碳酸钾的摩尔比为1:(1.8～2.2)；所述的多氟芳烃与2-巯基丙酸乙酯的摩尔比为1:(0.2～0.25)；所述的多氟芳烃的摩尔与有机溶剂的体积比为1mmol:(10～12)mL。
本发明的有益效果是：
本发明在室温下实现了醇的去羟基多氟芳基化，高效的以醇为底物，向分子中引入多氟芳基结构片段。本发明提供了一种多氟芳基取代烷烃的制备方法，该衍生物具有潜在的生物活性和研究价值，可以用作先导药物的筛选以及供生物活性测试研究等；该方法解决了现有多氟芳基取代烷烃合成需要金属催化，需要高温、无水无氧等苛刻反应条件的问题，寻求到了一种条件温和、方法简单且产率高的多氟芳基取代烷烃的合成路线，产率可达60％以上，产物纯度为95％以上。
本发明用于一种多氟芳基取代烷烃及其制备方法。
附图说明
图1为实施例一制备的多氟芳基醚的1H NMR谱图；
图2为实施例一制备的多氟芳基醚的13C NMR谱图；
图3为实施例一制备的多氟芳基醚的19F NMR谱图。
具体实施方式
具体实施方式一：本实施方式一种多氟芳基取代烷烃，所述的多氟芳基取代烷烃的结构通式为
Figure BDA0003001262580000031
其中，R为甲基、甲氧基、酯基或氰基；R1为烷基或芳基；R2为烷基、烷氧基或芳基。
本具体实施方式MOM保护的醇为甲氧基甲基醚保护的醇，即MeOCH2保护的醇。
本具体实施方式Ir(ppy)3光催化剂为三联苯基吡啶铱。
本具体实施方式反应路线为：
Figure BDA0003001262580000032
本具体实施方式的有益效果是：
本具体实施方式在室温下实现了醇的去羟基多氟芳基化，高效的以醇为底物，向分子中引入多氟芳基结构片段。本具体实施方式提供了一种多氟芳基取代烷烃的制备方法，该衍生物具有潜在的生物活性和研究价值，可以用作先导药物的筛选以及供生物活性测试研究等；该方法解决了现有多氟芳基取代烷烃合成需要金属催化，需要高温、无水无氧等苛刻反应条件的问题，寻求到了一种条件温和、方法简单且产率高的多氟芳基取代烷烃的合成路线，产率可达60％以上，产物纯度为95％以上。
具体实施方式二：本实施方式一种多氟芳基取代烷烃的制备方法，它是按以下步骤进行：
室温下，将多氟芳烃、MOM保护的醇、Ir(ppy)3光催化剂、无水碳酸钾及2-巯基丙酸乙酯加入到有机溶剂中，在室温及搅拌速度为200r/min～400r/min的条件下混合均匀，在光强为12W～15W的蓝色LEDs灯下光照，反应10h～24h，经减压蒸馏除去溶剂，再经硅胶柱层析分离纯化，即得到多氟芳基取代烷烃；
所述的多氟芳烃的结构通式为
Figure BDA0003001262580000033
其中，R为甲基、甲氧基、酯基或氰基；
所述的MOM保护的醇的结构通式为
Figure BDA0003001262580000041
其中，R1为烷基或芳基；R2为烷基、烷氧基或芳基；
所述的多氟芳烃与MOM保护的醇的摩尔比为1:(1.4～1.6)；所述的多氟芳烃与Ir(ppy)3光催化剂的摩尔比为1:(0.008～0.01)；所述的多氟芳烃与无水碳酸钾的摩尔比为1:(1.8～2.2)；所述的多氟芳烃与2-巯基丙酸乙酯的摩尔比为1:(0.2～0.25)；所述的多氟芳烃的摩尔与有机溶剂的体积比为1mmol:(10～12)mL。
本具体实施方式的有益效果是：
本具体实施方式在室温下实现了醇的去羟基多氟芳基化，高效的以醇为底物，向分子中引入多氟芳基结构片段。本具体实施方式提供了一种多氟芳基取代烷烃的制备方法，该衍生物具有潜在的生物活性和研究价值，可以用作先导药物的筛选以及供生物活性测试研究等；该方法解决了现有多氟芳基取代烷烃合成需要金属催化，需要高温、无水无氧等苛刻反应条件的问题，寻求到了一种条件温和、方法简单且产率高的多氟芳基取代烷烃的合成路线，产率可达60％以上，产物纯度为95％以上。
具体实施方式三：本实施方式与具体实施方式二不同的是：所述的有机溶剂为乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。其它与具体实施方式二相同。
具体实施方式四：本实施方式与具体实施方式二或三之一不同的是：所述的硅胶柱层析分离纯化所用溶剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂；所述的石油醚与乙酸乙酯的体积比(20～50):1。其它与具体实施方式二至三相同。
具体实施方式五：本实施方式与具体实施方式二至四之一不同的是：在室温及搅拌速度为250r/min～300r/min的条件下混合均匀，在光强为12W的蓝色LEDs灯下光照，反应15h～24h。其它与具体实施方式二至四相同。
具体实施方式六：本实施方式与具体实施方式二至五之一不同的是：所述的多氟芳烃与MOM保护的醇的摩尔比为1:1.5。其它与具体实施方式二至五相同。
具体实施方式七：本实施方式与具体实施方式二至六之一不同的是：所述的多氟芳烃与Ir(ppy)3光催化剂的摩尔比为1:0.01。其它与具体实施方式二至六相同。
具体实施方式八：本实施方式与具体实施方式二至七之一不同的是：所述的多氟芳烃与无水碳酸钾的摩尔比为1:2。其它与具体实施方式二至七相同。
具体实施方式九：本实施方式与具体实施方式二至八之一不同的是：所述的多氟芳烃与2-巯基丙酸乙酯的摩尔比为1:0.2；所述的多氟芳烃的摩尔与有机溶剂的体积比为1mmol:10mL。其它与具体实施方式二至八相同。
具体实施方式十：本实施方式与具体实施方式二至九之一不同的是：所述的MOM保护的醇具体是按以下步骤进行的：在温度为0℃的条件下，将10mmol醇溶于20mL无水THF中，加入0.26g NaH，在转速为250r/min的条件下，搅拌30min，滴加1.25g溴甲基甲基醚，反应1h后，移至室温并继续搅拌24h，然后在温度为0℃的条件下，滴加2mL水，20mL乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥，柱层析分离，得到MOM保护的醇。其它与具体实施方式二至九相同。
采用以下实施例验证本发明的有益效果：
实施例一：
一种多氟芳基取代烷烃的制备方法，它是按以下步骤进行：
室温下，将0.2mmol五氟苯乙酮、0.3mmol MOM-2-羟基四氢呋喃、0.002mmol Ir(ppy)3光催化剂、0.4mmol无水碳酸钾及0.04mmol 2-巯基丙酸乙酯加入到2mL乙腈中，在室温及搅拌速度为250r/min的条件下混合均匀，在光强为12W的蓝色LEDs下光照，反应15h，减压蒸馏除去溶剂，再经硅胶柱层析分离纯化，即得到多氟芳基醚；
所述的硅胶柱层析分离纯化所用溶剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂。
所述的石油醚与乙酸乙酯的体积比20:1。
所述的MOM-2-羟基四氢呋喃具体是按以下步骤进行的：在温度为0℃的条件下，将10mmol 2-羟基四氢呋喃溶于20mL无水THF中，加入0.26g NaH，在转速为250r/min的条件下，搅拌30min，滴加1.25g溴甲基甲基醚，反应1h后，移至室温并继续搅拌24h，然后在温度为0℃的条件下，滴加2mL水，20mL乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥，柱层析分离，得到MOM-2-羟基四氢呋喃。
其反应式为：
Figure BDA0003001262580000051
产物纯度为97％，产率为78％。
图1为实施例一制备的多氟芳基醚的1H NMR谱图。图2为实施例一制备的多氟芳基醚的13C NMR谱图。图3为实施例一制备的多氟芳基醚的19F NMR谱图。
核磁数据分析为：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δH5.22(dd，J＝10.3，5.0Hz，1H)，4.16-4.04(m，1H)，3.96(td，J＝7.6，5.0Hz，1H)，2.60(d，J＝1.3Hz，3H)，2.40-2.30(m，1H)，2.28-2.15(m，1H)，2.10(tt，J＝15.5，7.9Hz，2H)。
13CNMR(151MHz，CDCl3)：δC192.4(s)，144.6(m)，143.83(dt，J＝256.4，17.5，5.5Hz)，124.4(t，J＝13.3Hz)，118.7(t，J＝15.5Hz)，71.89(s)，69.5(s)，32.4(s)，32.6(s)，27.1(s)。
19FNMR(376MHz，CDCl3)：δF-142.20--142.52(m，4F)。
实施例二：
一种多氟芳基取代烷烃的制备方法，它是按以下步骤进行：
室温下，将0.2mmol五氟吡啶、0.3mmol MOM保护的环己醇、0.002mmol Ir(ppy)3光催化剂、0.4mmol无水碳酸钾及0.04mmol 2-巯基丙酸乙酯加入到2mL乙腈中，在室温及搅拌速度为300r/min的条件下混合均匀，在光强为12W的蓝色LEDs下光照，反应20h，减压蒸馏除去溶剂，再经硅胶柱层析分离纯化，即得到多氟芳基取代烷烃；
所述的硅胶柱层析分离纯化所用溶剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂。
所述的石油醚与乙酸乙酯的体积比50:1。
所述的MOM保护的环己醇具体是按以下步骤进行的：在温度为0℃的条件下，将10mmol环己醇溶于20mL无水THF中，加入0.26g NaH，在转速为250r/min的条件下，搅拌30min，滴加1.25g溴甲基甲基醚，反应1h后，移至室温并继续搅拌24h，然后在温度为0℃的条件下，滴加2mL水，20mL乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥，柱层析分离，得到MOM保护的环己醇。
其反应式为：
Figure BDA0003001262580000061
产物纯度为95％，产率为78％。
核磁数据分析为：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δH3.10(tt，J＝10.7，5.4Hz，1H)，1.97-1.70(m，7H)，1.51-1.25(m，3H)。
13CNMR(101MHz，CDCl3)：δC143.6(dddd，J＝244.4，17.6，13.1，2.4Hz)，141.9-138.8(m)，139.2-138.9(m)，36.3，30.1，26.3，25.4。
19FNMR(376MHz，CDCl3)：δF-91.98--92.30(m，2F)，-144.18--144.40(m，2F)。
实施例三：
一种多氟芳基取代烷烃的制备方法，它是按以下步骤进行：
室温下，将0.2mmol五氟苯腈、0.3mmol MOM-2-甲基环己醇、0.002mmol Ir(ppy)3光催化剂、0.4mmol无水碳酸钾及0.04mmol 2-巯基丙酸乙酯加入到2mL乙腈中，在室温及搅拌速度为250r/min的条件下混合均匀，在光强为12W的蓝色LEDs下光照，反应23h，减压蒸馏除去溶剂，再经硅胶柱层析分离纯化，即得到多氟芳基取代烷烃；
所述的硅胶柱层析分离纯化所用溶剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂。
所述的石油醚与乙酸乙酯的体积比30:1。
所述的MOM-2-甲基环己醇具体是按以下步骤进行的：在温度为0℃的条件下，将10mmol 2-甲基环己醇溶于20mL无水THF中，加入0.26g NaH，在转速为250r/min的条件下，搅拌30min，滴加1.25g溴甲基甲基醚，反应1h后，移至室温并继续搅拌24h，然后在温度为0℃的条件下，滴加2mL水，20mL乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥，柱层析分离，得到MOM-2-甲基环己醇。
其反应式为：
Figure BDA0003001262580000071
产物纯度为98％，产率为83％。
核磁数据分析为：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δH2.76(td，J＝11.5，3.8Hz，1H)，1.98-1.67(m，6H)，1.37-1.21(m，2H)，1.13-1.00(m，1H)，0.73(d，J＝6.5Hz，3H)。
13CNMR(101MHz，CDCl3)：δC147.2(ddt，J＝262.3，18.2，3.9Hz)，146.3-143.5(m)，131.7(t，J＝16.5Hz)，107.6(t，J＝3.7Hz)，92.0-91.3(m)，43.7，35.5，34.8(t，J＝2.3Hz)，30.9，26.5，26.1。
19FNMR(376MHz，CDCl3)：δF-133.0--133.3(m，2F)，-138.13--140.0(m，2F)。
实施例四：
一种多氟芳基取代烷烃的制备方法，它是按以下步骤进行：
室温下，将0.2mmol五氟吡啶、0.3mmol MOM-降冰片、0.002mmol Ir(ppy)3光催化剂、0.4mmol无水碳酸钾及0.04mmol 2-巯基丙酸乙酯加入到2mL乙腈中，在室温及搅拌速度为250r/min的条件下混合均匀，在光强为12W的蓝色LEDs下光照，反应24h，减压蒸馏除去溶剂，再经硅胶柱层析分离纯化，即得到多氟芳基取代烷烃；
所述的硅胶柱层析分离纯化所用溶剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂。
所述的石油醚与乙酸乙酯的体积比30:1。
所述的MOM-降冰片具体是按以下步骤进行的：在温度为0℃的条件下，将10mmol降冰片溶于20mL无水THF中，加入0.26g NaH，在转速为250r/min的条件下，搅拌30min，滴加1.25g溴甲基甲基醚，反应1h后，移至室温并继续搅拌24h，然后在温度为0℃的条件下，滴加2mL水，20mL乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥，柱层析分离，得到MOM-降冰片。
其反应式为：
Figure BDA0003001262580000081
产物纯度为98％，产率为60％。
核磁数据分析为：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δH3.10-3.01(dd，J＝9.7，5.9Hz，1H)，2.60(dd，J＝3.6，1.9Hz，1H)，2.43(t，J＝3.7Hz，1H)，1.94(t，J＝10.8Hz，1H)，1.78-1.64(m，4H)，1.41-1.32(m，3H)。
13CNMR(101MHz，CDCl3)：δC143.9(dddd，J＝244.1，18.1，13.5，2.7Hz)，141.7-138.7(m)，139.10(dt，J＝11.4，2.1Hz)，41.2(t，J＝2.3Hz)，40.4，38.5(t，J＝2.1Hz)，37.6(t，J＝3.5Hz)，36.4，30.8，28.3。
19FNMR(376MHz，CDCl3)：δF-92.28--92.64(m，2F)，-143.03--143.26(m，2F)。
实施例五：
一种多氟芳基取代烷烃的制备方法，它是按以下步骤进行：
室温下，将0.2mmol五氟吡啶、0.3mmol MOM-1-羟基-乙基哌啶、0.002mmol Ir(ppy)3光催化剂、0.4mmol无水碳酸钾及0.04mmol 2-巯基丙酸乙酯加入到2mL乙腈中，在室温及搅拌速度为300r/min的条件下混合均匀，在光强为12W的蓝色LEDs下光照，反应24h，减压蒸馏除去溶剂，再经硅胶柱层析分离纯化，即得到多氟芳基取代烷烃；
所述的硅胶柱层析分离纯化所用溶剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂。
所述的石油醚与乙酸乙酯的体积比50:1。
所述的MOM-1-羟基-乙基哌啶具体是按以下步骤进行的：在温度为0℃的条件下，将10mmol 1-羟基-乙基哌啶溶于20mL无水THF中，加入0.26g NaH，在转速为250r/min的条件下，搅拌30min，滴加1.25g溴甲基甲基醚，反应1h后，移至室温并继续搅拌24h，然后在温度为0℃的条件下，滴加2mL水，20mL乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥，柱层析分离，得到MOM-1-羟基-乙基哌啶。
其反应式为：
Figure BDA0003001262580000091
产物纯度为98％，产率为88％。
核磁数据分析为：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δH4.21(q，J＝7.2Hz，1H)，2.62(t，J＝1.7Hz，3H)，2.44(s，2H)，2.34(s，2H)，1.65-1.46(m，7H)，1.37(dd，J＝11.6，5.8Hz，2H).
13CNMR(101MHz，CDCl3)：δC192.3，56.2，50.8，32.5，26.3，24.6，16.8.
19FNMR(376MHz，CDCl3)：δ-137.69(s，2F)，-142.01(s，2F)。

Claims (9)

1.一种多氟芳基取代烷烃的制备方法，其特征在于它是按以下步骤进行：
室温下，将多氟芳烃、MOM保护的醇、Ir(ppy)3光催化剂、无水碳酸钾及2-巯基丙酸乙酯加入到有机溶剂中，在室温及搅拌速度为200r/min～400r/min的条件下混合均匀，在光强为12W～15W的蓝色LEDs灯下光照，反应10h～24h，经减压蒸馏除去溶剂，再经硅胶柱层析分离纯化，即得到多氟芳基取代烷烃；
所述的多氟芳烃的结构式为
Figure FDA0003851459940000011
Figure FDA0003851459940000012
所述的MOM保护的醇的结构式为
Figure FDA0003851459940000013
Figure FDA0003851459940000014
所述的多氟芳基取代烷烃的结构式为
Figure FDA0003851459940000015
Figure FDA0003851459940000016
所述的多氟芳烃与MOM保护的醇的摩尔比为1:(1.4～1.6)；所述的多氟芳烃与Ir(ppy)3光催化剂的摩尔比为1:(0.008～0.01)；所述的多氟芳烃与无水碳酸钾的摩尔比为1:(1.8～2.2)；所述的多氟芳烃与2-巯基丙酸乙酯的摩尔比为1:(0.2～0.25)；所述的多氟芳烃的摩尔与有机溶剂的体积比为1mmol:(10～12)mL。
2.根据权利要求1所述的一种多氟芳基取代烷烃的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
3.根据权利要求1所述的一种多氟芳基取代烷烃的制备方法，其特征在于所述的硅胶柱层析分离纯化所用溶剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂；所述的石油醚与乙酸乙酯的体积比(20～50):1。
4.根据权利要求1所述的一种多氟芳基取代烷烃的制备方法，其特征在于在室温及搅拌速度为250r/min～300r/min的条件下混合均匀，在光强为12W的蓝色LEDs灯下光照，反应15h～24h。
5.根据权利要求1所述的一种多氟芳基取代烷烃的制备方法，其特征在于所述的多氟芳烃与MOM保护的醇的摩尔比为1:1.5。
6.根据权利要求1所述的一种多氟芳基取代烷烃的制备方法，其特征在于所述的多氟芳烃与Ir(ppy)3光催化剂的摩尔比为1:0.01。
7.根据权利要求1所述的一种多氟芳基取代烷烃的制备方法，其特征在于所述的多氟芳烃与无水碳酸钾的摩尔比为1:2。
8.根据权利要求1所述的一种多氟芳基取代烷烃的制备方法，其特征在于所述的多氟芳烃与2-巯基丙酸乙酯的摩尔比为1:0.2；所述的多氟芳烃的摩尔与有机溶剂的体积比为1mmol:10mL。
9.根据权利要求1所述的一种多氟芳基取代烷烃的制备方法，其特征在于所述的MOM保护的醇具体是按以下步骤进行的：在温度为0℃的条件下，将10mmol醇溶于20mL无水THF中，加入0.26g NaH，在转速为250r/min的条件下，搅拌30min，滴加1.25g溴甲基甲基醚，反应1h后，移至室温并继续搅拌24h，然后在温度为0℃的条件下，滴加2mL水，20mL乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥，柱层析分离，得到MOM保护的醇。
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