CN104364385A - 乳酸酯制备方法 - Google Patents

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Abstract

提供一种用于由包含子结构(I)的起始化合物来制备R-乳酸烷基酯的方法。所述方法包含：由所述起始化合物制备包含R,R-和S,S-丙交酯的中间体，其中使所述起始化合物经受立体异构化条件，并使所述中间体的至少一部分与烷基醇反应以制备包含R-乳酸烷基酯的产物，其中在酶的存在下制备R-乳酸烷基酯。还提供了用于制备R-乳酸、低聚R-乳酸、R,R-丙交酯、聚R-乳酸和立体复合乳酸的方法。

Description

乳酸酯制备方法
技术领域
本发明涉及从含有S-乳酸结构单元的化合物来制备含有R-乳酸结构单元的化合物。具体而言，本发明涉及对R-乳酸烷基酯、R-乳酸、以及其它含有R-乳酸结构单元的可用化合物(诸如R,R-丙交酯和聚R-乳酸)进行制备。
背景技术
乳酸(2-羟基丙酸)及其环状二聚体丙交酯(3,6-二甲基-1,4-二噁烷-2,5-二酮)是用于化学和制药工业的重要结构单元。其用途的一个实例是用于聚乳酸的制造，聚乳酸为一种聚合物，其可从多种可再生原料来制备并且其具有可生物降解性，这使之成为引人注目的用以替代更多种常规石化聚合物的候选物。可通过多步骤工艺来制备聚乳酸，包括(a)使乳酸脱水以生成丙交酯(通过低聚-解聚工艺)，和(b)在仔细受控的条件下使所述丙交酯聚合，从而确保长的聚合物链优先于较短的低聚物而生成。另外，可以直接通过乳酸的缩聚来制备聚乳酸，尽管其通常比丙交酯的开环聚合更难以获得高分子量的材料。
目前，商业有售的乳酸的几乎所有大规模生产都是通过发酵工艺来实施，参见例如可再生化学品全球市场战略分析(Worldwide Marketfor Biorenewable Chemicals)M2F2-39，Frost&Sullivan,2009。乳酸具有手性并且可以将其制备成两种对映体形式，分别为一方面的L-乳酸(下文称为S-乳酸)和另一方面的D-乳酸(下文R-乳酸)。常规发酵技术主要生成S-乳酸，同时形成极少的R-乳酸。尽管可以利用不同的菌株(通常经过基因工程处理)来生产R-乳酸，但是迄今为止经修饰的细菌及其相关工艺是昂贵的并难以可靠地在大型工业规模上使用。这从R-乳酸相对高的价格和有限的可获得性方面得以印证。
丙交酯，乳酸的环状二聚体，以三种不同的立体异构形式存在：R,R-丙交酯、S,S-丙交酯和R,S-丙交酯。R,R-丙交酯和S,S-丙交酯是彼此的对映体，且含有大致等量的R,R-丙交酯和S,S-丙交酯的混合物被称为外消旋丙交酯(rac-lactide)。R,S-丙交酯也被称为内消旋丙交酯(meso-lactide)，并且是R,R-丙交酯和S,S-丙交酯的非对映异构体。
由于乳酸最容易获得的来源是S-乳酸，所以迄今为止商业上主要采用的丙交酯是S,S-丙交酯且由此制备得到的聚合物为聚L-乳酸(PLLA)(下文称为聚S-乳酸)。然而，相对于常规聚合物，聚-S-乳酸的物理和化学性质是有限的，相应的聚D-乳酸(PDLA)(下文称为聚R-乳酸)的物理和化学性质也一样，这迄今为止已限制了它们的实用性，特别是关于更耐用和/或工程上的应用。
已发现可以通过使用(例如)由熔融共混制备的聚S-乳酸和聚R-乳酸的混合物来克服缺陷。据信，在这些被称作“立体复合物”的聚合物混合物中，由其不同的手性引起的聚S-乳酸链和聚R-乳酸链的密堆积提高了聚合物的结晶性，这导致以上提及的性质得到改善。这使得立体复合物聚乳酸能够用于更广范围的耐用消费品应用，使其成为传统商品聚合物(例如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯和聚苯乙烯)的可行替代品。然而这种方法需要获得大量的聚R-乳酸，因此最终需要获得大量的R-乳酸或其合适的衍生物。
能够有效制备这种材料的工艺将是可取的。Jeon等人(TetrahedronLetters,47,(2006),6517-6520)公开了实验观察：在溶剂和被负载的脂肪酶Novozym435的存在下，可使用多种醇使外消旋丙交酯进行醇解，从而生成含有相应的R-乳酸烷基酯和S,S-乳酰乳酸烷基酯的混合物。然而，此文献并不能解决在提供一种以工业规模高效、经济地制备基于R-乳酸的材料的工艺中存在的问题。关于如何对来自该工艺的不需要的副产物加以利用这一点，所述Jeon文件也未提及。
与此相反，本发明人已确认一种灵活且高效的处理方案，其能够制备基于R-乳酸的材料，利用了多种相对便宜和容易获得基于S-乳酸的原料，并且提供了能够对有价值的含乳酸副产物加以回收和再利用的处理方案。
发明内容
因此，本发明提供一种用于制备R-乳酸烷基酯的方法，其包含：从包含子结构(I)的起始化合物制备包含R,R-和S,S-丙交酯的中间体。
其中使所述起始化合物经受立体异构化条件；以及
将至少部分所述中间体与烷基醇进行反应以制备包含R-乳酸烷基酯的产物，其中R-乳酸烷基酯是在酶的存在下而制备的。
附图说明
图1至图3显示本发明所述方法的实施方案。
具体实施方式
定义：
乳酸：具有下式的化合物
术语乳酸包括S-乳酸，R-乳酸及其混合物，包括外消旋乳酸(含有基本相等比例的S-乳酸和R-乳酸(即约50：50)的混合物)，以及非外消旋的(scalemic)乳酸混合物(含有比例不等的S-乳酸和R-乳酸的混合物)。
R-乳酸：具有下式的化合物
S-乳酸：具有下式的化合物
丙交酯：具有下式的化合物
术语丙交酯包括R,R-丙交酯、S,S-丙交酯、R,S-丙交酯及其混合物，例如外消旋丙交酯(含有基本相等比例的S,S-丙交酯和R,R-丙交酯(即约50：50)的混合物)。
R,R-丙交酯：具有下式的化合物
S,S-丙交酯:具有下式的化合物
R,S-丙交酯：具有下式的化合物
R,S-丙交酯也被称为内消旋丙交酯。
外消旋丙交酯：含有基本相等比例的S,S-丙交酯和R,R-丙交酯(即约50：50)的混合物，也被称为rac-丙交酯。
低聚S-乳酸：含有S-乳酸单体单元的乳酸低聚物(有时被称为预聚物)，即含有以下子结构的化合物。
其中n通常表示至多50的整数。在一些实施方案中，低聚S-乳酸可以羧酸基团封端。在其它实施方案中，例如在通过S-乳酸烷基酯的低聚化来制备低聚S-乳酸的实施方案中，低聚S-乳酸可以烷基酯基团封端。
低聚R-乳酸：含有R-乳酸单体单元的乳酸低聚物(有时被称为预聚物)，即含有以下子结构的化合物。
其中n通常表示至多50的整数。在一些实施方案中，低聚R-乳酸可以羧酸基团封端。在其它实施方案中，例如在通过R-乳酸烷基酯的低聚化来制备低聚R-乳酸的实施方案中，低聚R-乳酸可以烷基酯基团封端。
低聚乳酸：包含R-和S-乳酸这两种单体单元的乳酸低聚物(有时称为预聚物)。低聚乳酸通常含有至多50个乳酸单体单元。在一些实施方案中，低聚乳酸可以羧酸基团封端。在其它实施方案中，例如在通过乳酸烷基酯的低聚化来制备低聚乳酸的实施方案中，低聚乳酸可以烷基酯基团封端。
乳酰乳酸烷基酯：具有下式的化合物
其中R表示烷基基团。术语乳酰乳酸烷基酯包括R,R-乳酰乳酸烷基酯、S,S-乳酰乳酸烷基酯、S,R-乳酰乳酸烷基酯、R,S-乳酰乳酸烷基酯、及其混合物。
S,S-乳酰乳酸烷基酯：具有下式的化合物
其中R表示烷基基团。
R,R-乳酰乳酸烷基酯：具有下式的化合物
其中R表示烷基基团。
乳酸烷基酯：具有下式的化合物
其中R表示烷基基团。术语乳酸烷基酯包括S-乳酸烷基酯、R-乳酸烷基酯、及其混合物，包括外消旋乳酸烷基酯(含有基本等量的S-乳酸烷基酯和R-乳酸烷基酯的混合物)和非外消旋乳酸烷基酯混合物(含有比例不等的S-乳酸烷基酯和R-乳酸烷基酯的混合物)。
S-乳酸烷基酯：具有下式的化合物
其中R代表烷基基团。
R-乳酸烷基酯：具有下式的化合物
其中R代表烷基基团。
本发明提供一种灵活且经济的方法，其能够利用基于S-乳酸的材料作为原料以高对映体纯度来提供R-乳酸烷基酯。通常由所述方法制备的R-乳酸烷基酯的对映体过量率为至少80％，优选至少90％，更优选至少95％，还更优选至少98％，最优选至少99％。
特别的优点是所述方法的灵活性，因为可以使用各种基于乳酸的结构单元作为原料，包括：来自其它基于乳酸工艺的废料、副产物或聚乳酸。所述起始化合物包括子结构(I)，即所述起始化合物引入基于S-乳酸的结构单元。例如，所述起始化合物可为低聚S-乳酸(例如以羧酸端基封端或者以烷基酯基团封端的低聚S-乳酸)、S-乳酸或其盐(例如乳酸铵)、S-乳酸烷基酯(例如S-乳酸正丁酯或S-乳酸甲酯)、S,S-乳酰乳酸烷基酯和/或S,S-丙交酯。还可使用与相应R-材料混合的任何其他材料。因此，例如，可使用含有S-乳酸的废弃乳酸原料作为主要组分，同时使用R-乳酸作为次要组分。类似地，也可利用包含主要量的S-乳酸单体单元和次要量的R-乳酸单体单元的低聚乳酸。所述起始化合物可为R,S-丙交酯。因此，除了还包含子结构(I)外，所述起始化合物还可包含子结构(IP)，
即所述起始化合物还可包含基于R-乳酸的结构单元。例如，所述起始化合物可为低聚乳酸(例如以羧酸端基封端的或以烷基酯基团封端的低聚乳酸)、乳酸或其盐(例如外消旋乳酸)、乳酸烷基酯(例如外消旋乳酸烷基酯，诸如外消旋乳酸甲酯)，乳酰乳酸烷基酯和/或丙交酯。还可使用聚乳酸，例如聚S-乳酸(例如手性纯度不足以作为商业产品使用的废弃聚S-乳酸，或回收聚乳酸)。其它可能的原料包括聚乳酸工厂废液(含有例如丙交酯单体、低聚乳酸和/或内消旋丙交酯)。可使用单个起始化合物或起始化合物的组合。所述方法包括使包含子结构(I)的起始化合物经受立体异构化条件。这具有这样的效果：在包含子结构(I)的化合物内，在含有酸质子的手性中心处的立体化学构型发生随机化。立体异构化也可被称为“外消旋化”，但其并不限于制备非光学活性的外消旋体——换言之，立体异构化能够制备非等量的光学异构体的混合物，即部分外消旋化。例如，当所述起始化合物为S-乳酸烷基酯时，使S-乳酸烷基酯经受立体异构化条件导致生成R-乳酸烷基酯和S-乳酸烷基酯的混合物。当所述起始化合物为S-乳酸时，使所述S-乳酸经受立体异构化条件导致生成R-乳酸和S-乳酸的混合物。当所述起始化合物为低聚S-乳酸时，使所述低聚S-乳酸经受立体异构化条件导致生成低聚乳酸(即，既包含R-乳酸单体单元又包含S-乳酸单体单元的乳酸低聚物)。当所述起始化合物为S,S-乳酰乳酸烷基酯时，使所述S,S-乳酰乳酸烷基酯经受立体异构化条件导致生成乳酰乳酸烷基酯(即，包含R,R-乳酰乳酸烷基酯、S,S-乳酰乳酸烷基酯、R,S-乳酰乳酸烷基酯和S,R-乳酰乳酸烷基酯的混合物)。当所述起始化合物为R,S-丙交酯时，使所述R,S-丙交酯经受立体异构化条件导致生成R,R-丙交酯、S,S-丙交酯和R,S-丙交酯的混合物。
换言之，使包含子结构(I)的起始化合物经受立体异构化条件从而从第一立体异构分配转化至不同的第二立体异构分配。
优选地使所述起始化合物与立体异构化催化剂进行接触。立体异构化催化剂包括碱性催化剂(其为优选的)和酸性催化剂。优选的立体异构化催化剂为胺催化剂，优选叔胺催化剂，更优选其中的各烷基基团独立地包含2至12个碳原子的三烷基胺，最优选三乙胺。其它优选的胺催化剂的实例包括氨、三甲胺、三(正丙基)胺、三(正丁基)胺、三(正戊基胺)胺、三(正己基)胺、三(正辛基)胺、三(正癸基)胺、阿拉明叔胺336(Alamine 336)、吡啶、卢剔啶、二甲胺、二乙胺、二(正丙基)胺、二(异丙基)胺、二(正丁基)胺、二(叔丁基胺)、二苯胺、甲胺、乙胺、正丙胺、异丙胺、正丁胺、仲丁胺、异丁胺、叔丁胺、正戊胺、正己胺、2-乙基己基胺、正辛胺、正癸胺、苯基胺(苯胺)、苄胺。这种胺催化剂特别适于这样的应用：其中的起始化合物为低聚乳酸(例如低聚S-乳酸，例如以酸末端基团封端，或以烷基酯末端基团封端的低聚S-乳酸)、乳酸烷基酯(例如S-乳酸烷基酯)、乳酰乳酸烷基酯(例如S,S-乳酰乳酸烷基酯)和/或丙交酯(例如R,S-丙交酯)。该胺催化的立体异构化反应可在任意适于具有子结构(I)的化合物中的手性中心发生随机化的温度下进行，例如其可在从约80至约220℃的温度下进行，更优选从约100至约200℃的温度下进行，最优选从约120至约180℃的温度下进行。
另一种适合的立体异构化催化剂为金属醇盐催化剂，优选C1到C8的金属醇盐，更优选正丁醇钠。金属醇盐特别适于与起始化合物(例如乳酸烷基酯)一同使用。在此情况下，优先地对所述金属醇盐进行选择使得用于衍生醇盐的醇对应用于衍生乳酸酯的醇，从而使任何可能发生的酯交换都不会导致形成具有不同酯基团的乳酸烷基酯混合物。在某些情况下，在希望手性中心同时进行醇解和随机化的情况中，这种金属醇盐也优选地与起始化合物一起应用，例如使用乳酰乳酸烷基酯(例如S,S-乳酰乳酸烷基酯)作为起始化合物。另外，在希望减少或避免酯交换和/或醇解的情况中，可采用具有空间位阻的金属醇盐，诸如叔丁醇钾或叔丁醇钠。当所述空间立体异构化催化剂为金属醇盐时，所述立体异构化可在任意适于使具有子结构(I)的化合物中的手性中心实现随机化的温度下进行，例如，其可在从25至150℃，更优选从50至100℃的温度下进行。适合的催化剂的另外的实例包括金属盐诸如金属硬脂酸盐，优选硬脂酸钙。当所述起始化合物为乳酸时，所述催化剂可为金属氢氧化物，诸如氢氧化钠。
在一些实施方案中，当所述起始化合物为乳酸时，适合的立体异构化条件可包括优选地在金属氢氧化物催化剂(诸如氢氧化钠)的存在下，使所述起始化合物暴露于高温(例如从约250至约325℃)和高压条件(例如约150巴(15,000,000Pa))。
当起始化合物不是丙交酯(例如不是S,S-或R,S-丙交酯)时，通过以下方法将起始化合物转化为中间体，包括：(i)使所述起始化合物(例如低聚S-乳酸、S-乳酸或其盐、S,S-乳酰乳酸烷基酯和/或S-乳酸烷基酯)经受立体异构化条件；以及
(ii)将步骤(i)产物的至少一部分转化为包含R,R-和S,S-丙交酯的中间体。步骤(i)和(ii)可在一个容器中进行或分开进行。
在一个优选的实施方案中，所述起始化合物包含低聚S-乳酸，且步骤(i)包含在从约100至约200℃的温度下使所述低聚S-乳酸与叔胺立体异构化催化剂进行接触以产生低聚乳酸。所述低聚S-乳酸可(例如)从S-乳酸制备(例如通过在脱水条件下加热S-乳酸)，或其可从S,S-乳酰乳酸烷基酯和/或S-乳酸烷基酯制备(例如通过加热和蒸馏除去醇)。当所述低聚S-乳酸是从S-乳酸制备时，所述S-乳酸可以(例如)从S,S-乳酰乳酸烷基酯和/或S-乳酸烷基酯制备得到(例如通过水解)。在起始化合物包含低聚S-乳酸的优选实施方案中，优选的是步骤(ii)包括在路易斯酸催化剂(包含金属的氧化物、醇盐、羧酸盐)的存在下，通过加热将所述低聚乳酸的至少一部分转化成R,R-和S,S-丙交酯。更优选地，所述路易斯酸催化剂选自由双(辛酸)锡(II)、Sb2O3、ZnO、双(2-乙基己酸)锡(II)、Al(OiPr)3、Al(乳酸根)3、Zn(乳酸根)2、Sn(乳酸根)2、Ti(OiPr)4、Ti(OnBu)4、MgO、CaO、Mg(乳酸根)2、Ca(乳酸根)2以及Y(OCH2CH2NMe2)3组成的组；还更优选的路易斯酸催化剂为双(辛酸)锡(II),ZnO或Al(OiPr)3；最优选双(辛酸)锡(II)。可对该反应条件(例如温度和压力)进行选择以便在丙交酯形成时通过蒸馏从反应混合物去除丙交酯，例如所述温度可为从约120至约250℃，更优选从约160至240℃，再更优选从约180至约220℃，优选在从约5000pa至约1000pa的压力下进行。
在一个优选的实施方案中，所述低聚S-乳酸是在蒸发器元件(诸如降膜蒸发器或刮膜蒸发器)中由S-乳酸通过低聚化制备的。连续的蒸发过程有利于去除从S-乳酸和/或S-低聚乳酸片段缩合产生的水。有利的是，立体异构化(即步骤(i))和/或随后的叔胺催化剂的去除也可在同一容器中进行。将低聚物转化成丙交酯的步骤(即步骤(ii))也可在蒸发器元件中进行，从而步骤(i)和(ii)可在同一个或多个蒸发器元件中进行操作。
在一个作为替代但更优选实施方案中，所述起始化合物包含S-乳酸，且步骤(i)包含在立体异构化条件下将所述S-乳酸酯化以制备R-乳酸烷基酯和S-乳酸烷基酯。在另一个优选实施方案中，所述起始化合物包含S-乳酸烷基酯，且步骤(i)包含例如在从约25至约150℃，更优选从约80至约150℃的温度下，将所述S-乳酸烷基酯与叔胺(或更优选地，与金属醇盐)立体异构化催化剂接触，从而制备R-乳酸烷基酯和S-乳酸烷基酯。在这些实施方案中，优选地，步骤(ii)包含将R-乳酸烷基酯和S-乳酸烷基酯转化成低聚乳酸(例如通过加热并通过蒸馏除去醇来制备以烷基酯末端基团封端的低聚乳酸)，并在路易斯酸催化剂的存在下通过加热将所述低聚乳酸的至少一部分转化成R,R-和S,S-丙交酯，所述路易斯酸催化剂包括金属的氧化物、醇盐或羧酸盐。优选的路易斯酸催化剂和条件与上述用于基于低聚S-乳酸作为起始化合物的方法的路易斯酸催化剂和条件相同。
在另一个优选的实施方案中，所述起始化合物包含S,S-乳酰乳酸烷基酯，且步骤(i)包含在从约80至约220℃，更优选从约100至约200℃，最优选从约120至约180℃的温度下，将所述S,S-乳酰乳酸烷基酯与叔胺立体异构化催化剂接触，从而生成乳酰乳酸烷基酯。在此实施方案中，步骤(ii)优选地包括将所述乳酰乳酸烷基酯转化成低聚乳酸，并在路易斯酸催化剂的存在下通过加热将所述低聚乳酸的至少一部分转化成R,R-和S,S-丙交酯，所述路易斯酸催化剂包括金属的氧化物、醇盐或羧酸盐。优选的路易斯酸催化剂和条件与上述用于基于低聚S-乳酸作为起始化合物的工艺的优选的路易斯酸催化剂和条件相同。
在一个作为替代的优选实施方案中，所述起始化合物包含R,S-丙交酯，其在从约80至约220℃，更优选从约100至约200℃，最优选从约120至约180℃的温度下与叔胺去质子化催化剂接触，从而生成包含R,R-和S,S-丙交酯的中间体。
当起始化合物不是R,S-丙交酯时，(i)使所述起始化合物经受立体异构化条件以及(ii)将步骤(i)的产物的至少一部分转化成R,R-和S,S-丙交酯这样的步骤通常导致生成一些R,S-丙交酯。类似地，使R,S-丙交酯经受立体异构化条件这样的步骤通常导致生成包含R,R-丙交酯、S,S-丙交酯和R,S-丙交酯的产物混合物。在与烷基醇的反应并转化成R-乳酸烷基之前，利用丙交酯之间的溶剂度、沸点和/或熔点方面的差异，例如通过结晶(例如熔融结晶、分步结晶)和/或通过蒸馏和/或通过溶剂萃取/溶剂洗涤，可使R,R-和S,S-丙交酯与R,S-丙交酯分离。适合的结晶溶剂包括乙酸乙酯和甲苯。纯化(例如结晶和/或蒸馏)也可能使得R,R-和S,S-丙交酯与可能存在于所述混合物中的其它材料(诸如叔胺)分离。可使用含有少量R,S-丙交酯的混合物来进行R,R-和S,S-丙交酯与烷基醇的反应，但优选地，所述与烷基醇反应的所述中间体没有或基本没有R,S-丙交酯。
所述烷基醇优选为C2至C8烷基醇，更优选地，C3至C8烷基醇，再更优选地，C3至C4烷基醇。所述醇优选为直链醇。优选的烷基醇为乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇，其中尤其优选正丙醇和正丁醇。在一个优选的实施方案中，所述烷基醇为正丁醇。在一个优选的实施方案中，所述烷基醇为正丙醇。在一个优选的实施方案中，所述烷基醇为异丙醇。可将烷基醇作为溶剂使用，在此情况下，优选地对所述烷基醇进行选择使得所述R,R-和S,S-丙交酯在所述烷基醇中完全或部分可溶。因此，在一个实施方案中，在基本不存在除烷基醇溶剂以外的其他溶剂的情况下，所述中间体与烷基醇进行反应(即在此情况下，所述R,R-和S,S-丙交酯和/或所述酶可含有一些残留溶剂，诸如水)。在其它实施方案中，可采用其它溶剂/助溶剂，例如可与所述烷基醇混溶的溶剂/共溶剂。如果所述R,R-和S,S丙交酯不可溶于所述烷基醇或与所述烷基醇仅具有较差的溶解性或混溶性，尤其在所述方法是作为连续工艺进行时(例如使用流式反应器)，可优选采用能够与烷基醇混溶且R,R-和S,S-丙交酯能够至少部分可溶的溶剂/助溶剂。通常优选的溶剂/助溶剂的实例包括非反应性的含氧溶剂，例如二烷基醚(例如二乙基醚、二丙基醚或MTBE)、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二醇醚、聚亚烷基二醇醚，等等。特别优选酮溶剂/助溶剂。优选的酮溶剂包括甲基乙基酮、甲基异丁基酮，以及特别地，丙酮。共溶剂的另一个实例为乳酰乳酸烷基酯(例如乳酰乳酸正丁酯)。所述烷基醇或所述烷基醇/助溶剂的混合物可含有一些水。在一些优选的实施方案中，在所述方法中可以使用分子筛。所述方法可以将过量的烷基醇和另外的溶剂/助溶剂同时使用。应当理解的是，还可使用化学计量或亚化学计量的脂肪醇来实施所述方法，且该“其它”溶剂可为主要的或唯一的溶剂。通常所用的烷基醇的量使得烷基醇与所结合的R,R-和S,S-丙交酯的摩尔量的摩尔比在1：1至10：1，优选2：1至5：1，更优选2：1至3：1的范围内。
所述酶适当地包括酯酶，其能立体选择性地催化R,R-乳酰乳酸烷基酯与烷基醇的反应，从而生成R-乳酸烷基酯。优选地，所述酯酶是脂肪酶。更优选地，所述酶(例如酯酶，脂肪酶)是以化学或物理的方式固定在多孔载体上的酶，所述载体例如是聚合物树脂小球或者是二氧化硅、氧化铝或硅酸铝小球，或者所述酶通过酶内交联而物理聚集。一个特别优选的实例是南极假丝酵母菌脂肪酶B(Candidaantarctica Lipase B)，其为一种对酯水解具有已知的对映异构选择性的丝氨酸水解酶。在本发明的这一方面，最优选将所述南极假丝酵母菌脂肪酶B通过化学或物理的方式结合至由聚合物树脂(例如，官能化的苯乙烯/二乙烯基苯共聚物或聚丙烯酸酯树脂)制成的微米球或纳米球，如同(例如)市售可得材料Novozym 435中的情况。其它优选的酶包括IMMCALB-T2-150，其为一种共价结合至干燥的丙烯酸小球的固定化南极假丝酵母菌脂肪酶B，由Chiralvision制造；IMMCALBY-T2-150，其为一种共价结合至干燥的丙烯酸小球的普通南极假丝酵母菌脂肪酶B，由Chiralvision制造；IMMCALB-T1-350，其为一种被吸附至干燥的聚丙烯小球的南极假丝酵母菌脂肪酶B，由Chiralvision制造；以及南极假丝酵母菌脂肪酶B的交联聚集体，由CLEA制造。所述酶还可以是得自米曲霉(Aspergillus oryzae)的重组南极假丝酵母菌脂肪酶B，由Sigma Aldrich供应(未固定的)。优选的是，将所述酶(例如脂肪酶，南极假丝酵母菌脂肪酶B)回收且再循环至所述方法。
将包含R,R-和S,S-丙交酯的中间体转化成包含R-乳酸烷基酯的产物适当地在从15至140℃范围内的温度下进行，从而一方面确保具有高反应速率，另一方面确保酶不会随长期使用变质。优选地，所采用的温度在25至80℃，更优选30至70℃的范围内。在一些优选的实施方案中，所述温度在从40至75℃的范围内。
可以使通过所述方法制备的R-乳酸烷基酯与S,S-乳酰乳酸烷基酯分离，例如在从50℃至120℃的温度和从100pa至10000pa的压力下，例如通过蒸馏来实现。至少沸点低温的R-乳酸烷基酯馏分在塔顶被移除，以进一步使用或处理，从而间接地实现两种乳酸对映体的分离。因此可从本发明的方法中回收R-乳酸烷基酯和S,S-乳酰乳酸烷基酯中的一种或两种。在一个优选的实施方案中，通过蒸馏在塔顶处将R-乳酸烷基酯去除，且所得蒸馏残余物包含S,S-乳酰乳酸烷基酯，其可经侧流(side stream)除去。在另一个实施方案中，这两种组分都可以通过蒸馏在塔顶处除去(例如，将它们作为独立的产物流来收集，例如在不同的温度和/或压力下进行收集)。所用的蒸馏柱可任选地含有填料，例如拉西环或规整填料，以获得提升的分离效率。
优选地，如果将中间体转化成产物是在间歇式反应器中进行，则在蒸馏之前(通过例如过滤)将酶与反应产物分离，这有利于所述酶的回收和再循环。例如，如果使用负载的酶，那么可在单独搅拌或高度返混的罐中分批地进行所述反应，其后例如通过过滤或使用水力旋流器来分离所述负载的酶，且将所纯化的液体供入蒸馏柱的罐中。在这种情况中，所述反应物和所述酶在搅拌罐中的停留时间通常在至多24小时，优选至多10小时，更优选从1至8小时范围内，且按包含R,R-丙交酯和S,S-丙交酯的中间体的重量计，所用的负载酶的量通常为至多10％，优选至多5％的范围内。
在另一个优选的实施方案中，所述酶可被固定化(例如，Novozym-435)并存储在填充床柱子上。可使中间体(例如R,R-丙交酯和S,S-丙交酯)、烷基醇(例如正丁醇)以及溶剂/助溶剂(例如丙酮)的混合物按照所选择的停留时间流经所述柱子(即可通过使所述混合物穿过酶的填充床，使所述混合物与所述酶(例如Novozym-435)接触)，以便确保高的转化率。这种配置允许通过流水操作以及产物和酶的分离来实现连续生成，而不需对酶进行过滤。在特别优选的实施方案中，填充床是垂直的，并且所述混合物被供给至柱的顶部。特别优选将酮溶剂/助溶剂用于这种工艺。在一个优选的实施方案中，使中间体与烷基醇进行反应的步骤是在塔式反应器中连续进行的，例如通过使液体反应物向下流过其中含有负载酶的固定床或流化床来完成。然后可从所述塔的底部回收包含R乳酸烷基酯、S,S-乳酰乳酸烷基酯、任选的未反应的丙交酯、未反应的醇、溶剂/助溶剂和未反应的R,R-乳酰乳酸酯(如果存在的话)的产物。在这种配置中，反应物与床的接触时间通常在至多24小时的范围内。优选地，停留时间(所述反应剂与所述床的接触时间)在10分钟至4小时，更优选为10分钟至2小时的范围内。这种类型的配置允许通过流水操作来连续或半连续地生成产物。
当在间歇式反应器中操作使中间体与烷基醇进行反应的步骤时，可例如在蒸馏之前通过例如过滤酶、或者通过倾析或虹吸出该混合物来将含有R-乳酸烷基酯和S,S-乳酰乳酸烷基酯的混合物与酶分离。优选地，在间歇式工艺的实例中，酶被重复利用至少一次，更优选至少两次，再更优选至少5次，甚至更优选至少10次，最优选至少20次。
在R,R-丙交酯、S,S-丙交酯和烷基醇通过酶填充床的方法情况(即，连续或半连续流水工艺)中，持续地将产物和酶彼此分离，并且持续地将酶再循环。因此，在一个优选的实施方案中，本发明的方法包括：从包含子结构(I)的起始化合物制备包含R,R-和S,S-丙交酯的中间体
其中使所述起始化合物经受立体异构化条件，并且
通过使含有R,R-和S,S-丙交酯、烷基醇(例如正丁醇)和任选的溶剂/助溶剂(例如酮溶剂/助溶剂，诸如丙酮)的溶液流经固定化酶(例如Novozym 435)的填充床，从而使包含R,R-和S,S-丙交酯的中间体的至少一部分与烷基醇(例如正丁醇)进行反应，以制备包含R-乳酸烷基酯(和S,S-乳酰乳酸烷基酯)的产物。
所述方法的特别优点在于其允许对方法使用的试剂和催化剂进行回收和再循环，且还允许对该方法产生的乳酸衍生的副产物进行回收，尤其是R,S-丙交酯和S,S-乳酰乳酸烷基酯。例如，如上讨论的例如通过结晶和/或通过蒸馏和/或通过溶剂萃取/溶剂洗涤，可将R,S-丙交酯与R,R-和S,S-丙交酯分离。然后可使R,S-丙交酯再循环，例如通过使所述R,S-丙交酯与叔胺立体异构催化剂接触，从而生产额外的R,R-和S,S-丙交酯(连同R,S-丙交酯一起)，其可与其它中间体物料流相结合，并允许制备额外的R-乳酸烷基酯。或者，可通过将R,S-丙交酯水解成外消旋乳酸来使之再循环，可通过将外消旋乳酸与其它乳酸原料合并来将其返回至工艺。
可将S,S-乳酰乳酸烷基酯回收且任意地再循环至所述工艺。如上所述，可通过蒸馏将S,S-乳酰乳酸烷基酯与R-乳酸烷基酯分离。在起始化合物为低聚S-乳酸的情况中，从S-乳酸原料制备该低聚S-乳酸(例如通过在脱水条件下加热S-乳酸)，可将所述S,S-乳酰乳酸烷基酯水解以产生进一步的S-乳酸，然后通过将S-乳酸与其它S-乳酸原料合并从而将其所述返回至工艺。S,S-乳酰乳酸烷基酯的水解也可造成可返回至所述工艺的S,S-乳酰乳酸的产生。另外，可将S,S-乳酰乳酸烷基酯直接转化成低聚S-乳酸(例如通过加热和蒸馏除去醇)，通过将低聚S-乳酸与其它低聚S-乳酸原料合并，从而将低聚S-乳酸返回至工艺。进一步的选项包括：使所述S,S-乳酰乳酸烷基酯经受立体异构化条件(即在从约80至约220℃，更优选从约100至约200℃，最优选从120至约180℃的温度下使所述S,S-乳酰乳酸烷基酯与叔胺立体异构化催化剂接触)，从而产生乳酰乳酸烷基酯；将所述乳酰乳酸烷基酯转化成低聚乳酸(即以烷基酯基团封端的低聚乳酸)，并且将所述低聚乳酸与由其它途径产生的低聚乳酸(例如通过使低聚S-乳酸经受立体异构化条件获得的低聚乳酸)合并。
在所述立体异构化催化剂为叔胺的情况中，在与其它材料分离(例如通过蒸馏)后，也可将所述叔胺再循环至所述工艺。可通过任选的上述纯化步骤(用于纯化包含R,R-和S,S-丙交酯的中间体)来回收所述叔胺，例如可在结晶、蒸馏和/或溶剂洗涤/萃取步骤期间回收它。在起始化合物不包含R,S-丙交酯的情况中，可通过在所述工艺中更早阶段实施的纯化(例如蒸馏)步骤来回收所述叔胺。例如，在一个优选的实施方案中，可在步骤(i)(其中使起始化合物经受立体异构化条件)后，但在步骤(ii)(其中将步骤(i)产物的至少一部分转化成包含R,R-和S,S-丙交酯的中间体)前实施叔胺蒸馏步骤。还可回收并再循环烷基醇和/或助溶剂。例如，这些组分可通过蒸馏与所述工艺的产物分离并被供应回至所述工艺。酮溶剂(诸如丙酮)具有沸点使得它们能够可轻易地通过蒸馏与R-乳酸烷基酯和S,S-乳酰乳酸烷基酯分离，从而允许所述溶剂的再循环。在一个优选的实施方案中，通过两部蒸馏工艺来分离包含R-乳酸烷基酯(例如R-乳酸正丁酯)、S,S-乳酰乳酸烷基酯(例如S,S-乳酰乳酸正丁酯)、烷基醇(例如正丁醇)和助溶剂(例如丙酮)的产物混合物，其中在第一次蒸馏步骤中将烷基醇和助溶剂与R-乳酸烷基酯和S,S-乳酰乳酸烷基酯分离，且其中在第二次蒸馏步骤中将R-乳酸烷基酯与S,S-乳酰乳酸烷基酯分离。在其中所述产物混合物含有未反应的R,R-乳酰乳酸烷基酯的实例中，则也可通过蒸馏，例如通过如上讨论的两步蒸馏，将R-乳酸烷基酯与R,R-乳酰乳酸烷基酯分离。
本发明优选的实施方案包括以下：
i)从S-乳酸(例如通过发酵、或通过聚S-乳酸水解、或通过S,S-乳酰乳酸烷基酯水解、或通过S-乳酸烷基酯水解获得的S-乳酸)制备低聚S-乳酸，使低聚S-乳酸经受立体异构化条件以制备低聚乳酸，将所述低聚乳酸的至少一部分转化成R,R-和S,S-丙交酯以及R,S-丙交酯，将R,R-和S,S-丙交酯与R,S-丙交酯分离(例如通过蒸馏或重结晶)，使所述R,R-和S,S-丙交酯与烷基醇进行反应以制备含有S,S-乳酰乳酸烷基酯和R,R-乳酰乳酸烷基酯的混合物，在酶的存在下将所述混合物与烷基醇反应以制备S,S-乳酰乳酸烷基酯和R-乳酸烷基酯，将R-乳酸烷基酯与S,S-乳酰乳酸烷基酯分离(例如通过蒸馏)，并回收R-乳酸烷基酯和/或S,S-乳酰乳酸烷基酯。在此实施方案中，可任选地将所述工艺生产的S,S-乳酰乳酸烷基酯和/或R,S-丙交酯再循环至所述发明，(例如可水解所述S,S-乳酰乳酸烷基酯以制备另外的S-乳酸，之后可通过将其与其它S-乳酸原料合并从而将其返回至所述工艺)；或者
ii)从S-乳酸烷基酯(例如S-乳酸甲基酯、S-乳酸乙基酯、S-乳酸丙基酯、S-乳酸丁基酯或S-乳酸苄基酯)制备低聚S-乳酸，使低聚S-乳酸经受立体异构化条件以制备低聚乳酸，将所述低聚乳酸的至少一部分转化成R,R-和S,S-丙交酯以及R,S-丙交酯，将R,R-和S,S-丙交酯与R,S-丙交酯分离(例如通过重结晶和/或蒸馏)，使所述R,R-和S,S-丙交酯与烷基醇进行反应以产生含有S,S-乳酰乳酸烷基酯和R,R-乳酰乳酸烷基酯的混合物，在酶的存在下将所述混合物与烷基醇反应以产生S,S-乳酰乳酸烷基酯和R-乳酸烷基酯，将R-乳酸烷基酯与S,S-乳酰乳酸烷基酯分离(例如通过蒸馏)，并回收R-乳酸烷基酯和/或S,S-乳酰乳酸烷基酯。在此实施方案中，可任选地将所述工艺生产的S,S-乳酰乳酸烷基酯和/或R,S-丙交酯再循环至所述发明，(例如可醇解所述S,S-乳酰乳酸烷基酯以生产进一步的S-乳酸烷基酯，之后可通过将其与其它S-乳酸烷基酯原料结合将其返回至所述工艺)。在其中所述产物混合物含有未反应的R,R-乳酰乳酸烷基酯的那些实施方案中，则可例如通过蒸馏将烷基醇、助溶剂和R-乳酸烷基酯与R,R-乳酰乳酸烷基酯分离。
应当理解的是，使用基于R-乳酸的原料(而不是基于S-乳酸的原料)的工艺也可提供可用的产物，即含有S-乳酸结构单元的产物(例如S,S-乳酰乳酸烷基酯)。因此，在另一方面，本发明提供用于制备S,S-乳酰乳酸烷基酯的方法，其包含：从包含子结构(IP)的起始化合物生产包含R,R-和S,S-丙交酯的中间体
其中使所述起始化合物经受立体异构化条件；并使中间体的至少一部分与烷基醇进行反应以制备S,S-乳酰乳酸烷基酯和R,R-乳酰乳酸烷基酯，其中在酶的存在下使所述R,R-乳酰乳酸烷基酯与烷基醇进行反应以制备R-乳酸烷基酯。在此工艺中，所述起始化合物例如可为聚R-乳酸、低聚R-乳酸、R-乳酸或其盐、R-乳酸烷基酯(例如R-乳酸甲酯)、R,R-乳酰乳酸烷基酯和/或R,R-丙交酯。此外，可使用单个起始化合物或起始化合物的组合。上文提到的涉及基于含有子结构(I)的起始化合物的工艺的其它优选方案(例如，关于立体异构化催化剂、酯交换催化剂、烷基醇、助溶剂、酶、温度的优选方案)同样适用于基于含有子结构(IP)的起始化合物的工艺。
基于含有子结构(IP)的起始化合物的工艺也提供了这样的优点：允许对工艺中所用的试剂和催化剂进行回收和再循环，并且允许对由所述工艺产生的乳酸衍生副产物再循环。尤其是可以将R,S-丙交酯和/或R-乳酸烷基酯再循环。例如通过蒸馏和/或通过结晶可将R,S-丙交酯与R,R-和S,S-丙交酯分离并进行再循环。然后例如通过使所述R,S-丙交酯与叔胺立体异构化催化剂基础可再循环所述R,S-丙交酯，以生产进一步的R,R-和S,S-丙交酯(伴有R,S-丙交酯)，可将所述R,R-和S,S-丙交酯与其它中间体物料流合并，且允许额外的S,S-乳酰乳酸烷基酯的产生。R-乳酸烷基酯还可被回收并任选地再循环至所述工艺。例如，可通过蒸馏将R-乳酸烷基酯与S,S-乳酰乳酸酯烷基分离。在起始化合物为低聚R-乳酸的实例中，从R-乳酸原料生产低聚R-乳酸(例如通过在脱水条件下加热R-乳酸)，可水解所述R-乳酸烷基酯以产生额外的R-乳酸，然后通过将其与其它R-乳酸原料相结合将所述S-乳酸返回至所述工艺。或者，可将所述R-乳酸烷基酯转化成低聚R-乳酸(例如通过加热和蒸馏除醇)，通过将其与其它低聚R-乳酸原料合并，所述低聚S-乳酸可返回至所述工艺。
对于如上所描述对与基于包含子结构(I)的起始化合物的工艺，还可对叔胺立体异构化催化基、烷基醇和/或共溶剂进行再循环。
图1显示了本发发明方法的优选实施方案。将乳酸物料流1引入低聚化反应器10。向反应器10供热且通过蒸馏去除水，同时随着水的去除将S-乳酸转化成低聚S-乳酸。然后使含有低聚S-乳酸的物料流2流至立体异构化反应器20，并在提升的温度下使其与叔胺(例如三乙胺)相接触，以产生低聚乳酸(即随机化所述低聚物中的手性中心)。经蒸馏柱30通过蒸馏使含有低聚乳酸的物料流3与叔胺分离。通过引入立体异构化反应器20或立体异构化反应器90(在下文进行讨论)，可再循环所分离的叔胺10A。然后将含有纯化的低聚乳糖的物料流4引入酯解聚/丙交酯形成反应器40，并使其在的路易斯酸催化剂(诸如双(乙基己酸)锡(II))(例如在高温真空下其可被除去)的存在下经受加热，以产生丙交酯混合物(R,R-，S,S-和R,S-丙交酯)。将含有所述丙交酯混合物的物料流5引入重结晶反应器50并通过重结晶纯化，(例如从乙酸乙酯重结晶)，使得R,R-和S,S丙交酯与R,S-丙交酯分离。
所述工艺引入了内消旋丙交酯再循环模块，其中含有所分离的R,S-丙交酯副产物的物料流11被引入立体异构化反应器90并在提升的温度下与叔胺反应，生产含有R,R-丙交酯、S,S-丙交酯和R,S-丙交酯的另外的丙交酯物料流5A。将物料流5A回收至所述工艺(例如通过引入重结晶反应器50并与丙交酯物料流结合，或通过水解且加入低聚反应器10(未显示))。
将含有R,R-和S,S-丙交酯的纯化丙交酯物料流6引入醇解/拆分反应器60，且在酶(例如南极假丝酵母菌脂肪酶B)和助溶剂(例如丙酮)的存在下使所述R,R-和S,S-丙交酯与烷基醇(例如丁基醇)反应，以生产R-乳酸烷基酯和S,S-乳酰乳酸烷基酯。然后将含有所述R-乳酸烷基酯和S,S-乳酰乳酸烷基酯的物料流7流至蒸馏柱70并通过蒸馏分离所述R-乳酸烷基酯和S,S-乳酰乳酸烷基酯。醇13和助溶剂14也被与所述乳酸酯类分离，且被再循环至反应器60。任选地，可在第一蒸馏柱内除去所述醇和助溶剂，并使用第二蒸馏柱(未显示)使R-乳酸烷基酯与S,S-乳酰乳酸烷基酯分离。
所述工艺还引入了S,S-乳酰乳酸烷基酯再循环模块。含有S,S-乳酰乳酸烷基酯的物料流12被导入水解反应器100并通过水解被转化成S-乳酸和更高级的低聚物。然后经过低聚化反应器10(在低聚化反应器10中与S-乳酸物料流1合并)将含有所述S-乳酸的物料流1A再循环至所述工艺。通过S,S-乳酰乳酸烷基酯的水解生产的醇还可作为醇物料流13A回收并再引入醇解反应器60。含有R-乳酸烷基酯的物料流8被引入水解反应器80，并通过水解被转化成R-乳酸9。此外，由水解产生的醇可作为醇物料流13B回收并再引入醇解反应器60。
图2显示了所述工艺的变体，其基于S-乳酸烷基酯外消旋作用。在此实施方案中，将含有S-乳酸的物料流1引入酯化反应器110，其中例如通过在酸催化剂的存在下加热使之与醇反应从而将S-乳酸转化成S-乳酸烷基酯。将含有S-乳酸烷基酯的物料流15供入立体异构化反应器120，并在提升的温度下使所述S-乳酸烷基酯与叔胺(例如三乙胺)接触，以产生乳酸烷基酯。然后将含有所述乳酸烷基酯的物料流16引入低聚化反应器130。向反应器130供热且通过蒸馏去除醇，同时将所述乳酸烷基酯转化成低聚乳酸。然后使低聚乳酸物料流3流至蒸馏柱30，且除了S,S-乳酰乳酸烷基酯再循环模块与图1中显示的工艺不同之外，本工艺的其余部分与图1中显示的工艺相同。含有S,S-乳酰乳酸烷基酯的物料流12被引入醇解反应器140且被转化成S-乳酸烷基酯(例如通过在酸催化剂的存在下通过加热使所述S,S-乳酰乳酸烷基酯与烷基醇反应)。然后可以将S-乳酸烷基酯物料流15A与S-乳酸烷基酯物料流15相结合并再循环至所述工艺。
图3显示了另外的工艺变体。含有S-乳酸的物料流1被引入酯交换/外消旋化反应器150，且例如在足以是S-乳酸和/或S-乳酸烷基酯中手性中心外消旋化的条件下，通过在酸催化剂的存在下加热使之与醇反应，从而将其转化成外消旋乳酸烷基酯。然后将含有所述乳酸烷基酯的物料流17引入低聚化反应器130。向反应器130供热且通过蒸馏去除醇，同时将所述乳酸烷基酯转化成低聚乳酸。然后将含有低聚乳酸物料流3引入解聚/丙交酯形成反应器40，并使其在路易斯酸催化剂(诸如双(乙基己酸)锡(II))的存在下经受加热，以产生丙交酯混合物(R,R-，S,S-和R,S-丙交酯)。将含有丙交酯混合物的物料流5引入重结晶反应器50并通过重结晶纯化，(例如从乙酸乙酯中重结晶)，使得R,R-和S,S丙交酯与R,S-丙交酯分离。除了所述S,S-乳酰乳酸烷基酯再循环模块与图2不同之外，本工艺的其余部分如图2所描述。含有S,S-乳酰乳酸烷基酯的物料流12被引入水解反应器100且通过水解转化成S-乳酸烷基酯。然后将S-乳酸物料流1A与S-乳酸物料流1相结合并再循环至所述工艺。
明显地，不需使用另外的反应器来实施以上描述的工艺变体的特定阶段。例如，可在单个容器诸如蒸发器元件中实施低聚S-乳酸的立体异构化和所述低聚物的解聚以产生丙交酯混合物。还可在同样的容器内实施S-乳酸的低聚化以产生低聚S-乳酸。应当理解的是，可在不同的阶段引入所述图中未显示的额外进料，诸如溶剂、胺、酶。类似地，本发明所述工艺可包含额外的工艺步骤，例如额外的中和和/或分离和/或纯化步骤(诸如在所述醇解/拆分反应后，所述R-乳酸烷基酯/S,S-乳酰乳酸烷基酯混合物的过滤，用以回收酶)。
通过常规方法可将由本发明所述工艺获得的R-乳酸烷基酯转化成另外的可用的下游产物。因此，本发明提供一种用于生产R-乳酸的工艺，其包含根据本发明来制备R-乳酸烷基酯，以及例如通过所述烷基酯基团的水解，将所述R-乳酸烷基酯转化成R-乳酸。在此情况中，也可将所生产的烷基醇回收和再循环至所述工艺。
本发明还提供一种用于制备低聚R-乳酸的方法，其包含根据本发明来制备R-乳酸烷基酯或R-乳酸，并将所述R-乳酸烷基酯或R-乳酸转化成低聚R-乳酸。例如通过加热和去除产生的水或醇可将所述R-乳酸烷基酯或R-乳酸转化成低聚R-乳酸。
本发明还提供一种用于制备R,R-丙交酯的方法，其包含根据本发明来制备R-乳酸烷基酯，或制备R-乳酸，或制备低聚R-乳酸，以及将所述R-乳酸烷基酯、R-乳酸、或低聚R-乳酸转化成R,R-丙交酯。例如通过在酯交换催化剂(例如路易斯酸催化剂，其包含金属的氧化物、醇盐或羧酸盐)的存在下加热可将所述低聚R-乳酸转化成R,R-丙交酯。这种包含随后转化成R,R-丙交酯的工艺的优点在于能够忍受具有更低对映体过量率的R-乳酸烷基酯的生成。在这些情况中，转化成R,R-丙交酯还将导致形成R,S-丙交酯作为次要产物(以及非常少量的S,S-丙交酯)。例如通过蒸馏和/或重结晶和/或洗涤，可轻易地使生成的R,S-丙交酯与所述R,R-丙交酯分离。
可使丙交酯聚合以形成聚乳酸。因此本发明进一步提供了一种用于制备聚R-乳酸的方法，其包含：通过根据本发明的方法来制备R,R-丙交酯，以及将所述R,R-丙交酯转化成聚-R-乳酸。可通过使丙交酯与适合的催化剂接触来进行此聚合。
本发明还提供一种用于制备立体复合乳酸的方法，其包含：根据本发明来制备聚-R-乳酸，以及将所述聚-R-乳酸与聚-S-乳酸结合，以制备立体复合乳酸(stereocomplex lactic acid)，这例如可通过熔融共混来实现。
通过常规方法还可以将由本发明方法获得的S,S-乳酰乳酸烷基酯转化成另外可用的下游产物。因此，本发明提供了一种用于制备S-乳酸的方法，其包含：根据本发明来制备S,S-乳酰乳酸烷基酯，以及将所述S,S-乳酰乳酸烷基酯转化成S-乳酸，这例如可通过酯水解来实现。在此实例中，也可将所生产的烷基醇回收和再循环至所述工艺。
本发明还提供一种用于制备低聚S-乳酸的方法，其包含：根据本发明来制备S,S-乳酰乳酸烷基酯或制备S-乳酸，以及将所述S,S-乳酰乳酸烷基酯或S-乳酸转化成低聚S-乳酸。例如，可通过加热和去除生成的水和醇来将所述S,S-乳酰乳酸烷基酯或将S-乳酸转化成低聚S-乳酸。
本发明还提供了一种用于制备S,S-丙交酯的方法，其包含：根据本发明制备乳酰乳酸S-烷基酯，或制备S-乳酸，或制备低聚S-乳酸，以及将所述乳酰乳酸S,S-烷基酯、S-乳酸或低聚S-乳酸转化成S,S-丙交酯。例如通过在酯交换催化剂(例如路易斯酸催化剂，其包含金属的氧化物、醇盐或羧酸盐)的存在下加热可将低聚S-乳酸转化成S,S-丙交酯。
可使丙交酯聚合以形成聚乳酸。因此本发明进一步提供了一种用于制备聚S-乳酸生产的方法，其包含：通过根据本发明的方法来制备S,S-丙交酯，以及将所述S,S-丙交酯转化成聚-S-乳酸。可通过使丙交酯与适合的催化剂接触来进行此聚合。
本发明还提供了一种用于制备立体复合乳酸的方法，其包含：根据本发明来制备聚-S-乳酸，以及将所述聚-S-乳酸与聚-R-乳酸结合，以制备立体复合乳酸，这例如可利用熔融共混来实现。
本发明还提供了一种用于制备立体复合乳酸的工艺，其包含：根据本发明来制备聚-S-乳酸，以及根据本发明来制备聚-R-乳酸，以及将所述聚-S-乳酸与聚-R-乳酸结合，以制备立体复合乳酸，这可以例如通过使用熔融共混来实现。
实施例
以下实施例用于阐述本发明。
实施例1：使用有机碱进行的S-乳酸外消旋化
将S-乳酸溶液(1.64Kg，80重量％(％wt)水溶液，14.6mol)加热至120℃并在100毫巴(mbar)下持续4h，以去除水性溶剂(以及一些低聚反应的缩合水)。然后升高温度至140℃持续60分钟，然后至160℃持续另外60分钟以形成低聚S-乳酸。然后将该烧瓶内含物冷却至140℃并放置于1atm的N2下。经15分钟滴加三乙胺(147g，0.1摩尔当量)，且使所得反应混合物在140℃下保持60分钟以形成低聚乳酸。最后加热该反应混合物至200℃且压力减小至100mbar以完全去除所述Et3N。
经低聚产物的水解以及手性液相色谱分析确认，存在等量的S-和R-乳酸组分。
实施例2：使用金属盐将S-乳酸转化成S,S-，R,R-，和R,S-丙交酯
在配备有内部热电偶和磁力搅拌子的不加塞圆底烧瓶中，将S-乳酸溶液(85wt％水溶液，59mls/60.3g)和硬脂酸钙(3.45g，0.01当量)一起搅拌。加热该混合物至160℃持续18小时以去除水(排放至大气)，形成低聚乳酸。
然后通过添加蒸馏头、冷凝器、连接至真空泵的接取臂(take-offarm)以及接收器(在固体CO2/丙酮泥浴中冷却)调整所述烧瓶以用于在减小的压力下蒸馏。施加20mbar的真空并缓慢提升温度，直至188℃，丙交酯开始蒸出。在蒸馏的过程中，缓慢升高温度高至最大值242℃，从而保持丙交酯的生产速率几乎不变。
所收集的丙交酯混合物的收率是30.65g(74.8％)。通过1H NMR和手性液相色谱分析进行确认，丙交酯组合物包含37.6％(S,S),25.6％(R,R)和36.8％内消旋(R,S)。
实施例3利用低pH加氢热解进行的乳酸外消旋化
将S-乳酸稀释于水至浓度为0.01、0.1、1.0和2.0M，然后使用HPLC泵在1.2ml/min的流速下从上端垂直泵入通过跟踪加热不锈钢反应管(trace heated stainless steel reaction)(外径0.5英寸，长度36cm，内容积35ml)(所述反应器内的计算的保留时间＝29分钟)，将该管加热至250℃、275℃、300℃以及325℃，同时通过回压调节器将内部压力保持在150巴(bar)，所述回压调节器在用于淬灭反应的冷却盘管之后连接至所述反应管顶部。收集并通过手性液相色谱来分析从所述调节器流出的液体，从而测定外消旋化程度。
实施例4利用高pH加氢热解进行的乳酸外消旋化
将S-乳酸稀释于水至浓度为0.01、0.1、1.0、2.0和4.0M，然后与1.1当量的NaOH混合以形成乳酸钠碱溶液，使用HPLC泵在1.2ml/min的流速下将所述溶液从上端垂直泵入通过跟踪加热不锈钢反应管(外径0.5英寸，长度36cm，内容积35ml)(所述反应器内计算的保留时间＝29分钟)。将该管加热至250℃、275℃、300℃以及325℃，同时通过回压调节器将内部压力保持在150bar，所述回压调节器在用于淬灭反应的冷却旋管后连接至所述反应管顶部。收集并通过手性液相色谱分析从所述调节器流出的液体，从而测定外消旋化程度。
在具有或不具有NaOH的所有浓度下，需要325℃的温度来达到完全外消旋化。然而，添加NaOH的结果使反应更加干净(如通过LC跟踪，并不存在副产物)，因此外消旋乳酸盐收率更高。
实施例5：在20℃下利用叔丁醇钾进行的S-乳酸丁酯的外消旋化
在室温下10ml圆底烧瓶中搅拌同时将叔丁醇钾(0.18g，1.7mmol)加至S-乳酸丁基酯(5.0g，34mmol，99％e.e.)。搅拌16h后将该无色溶液冷却至室温，加一滴水淬灭KOtBu，并取样，使用丙酮稀释液和己醇内部标准品通过GC(Cyclosil B 30Mx0.32mmx 9.25um柱)用于分析。该产物显示含有部分外消旋化的S-乳酸丁基酯(88％e.e.)和12％wt的S,S-乳酰乳酸丁基酯。
实施例6：在50℃下利用叔丁醇钾进行的S-乳酸丁酯的外消旋化
在室温下10ml圆底烧瓶中在搅拌下将叔丁醇钾(0.18g，1.7mmol)加至S-乳酸丁基酯(5.0g，34mmol，99％e.e.)。然后给所述烧瓶配备空气冷凝器并加热该混合物至50℃持续16小时。反应时间结束时将该深棕色溶液冷却至室温，加一滴水淬灭KOtBu，并取样，使用丙酮稀释液和己醇内部标准品通过GC(Cyclosil B 30Mx0.32mmx 9.25um柱)进行分析。该产物显示含有部分外消旋化的S-乳酸丁基酯(48％e.e.)，10％wt的S,S-乳酰乳酸丁基酯，以及少量的R,R-，R,S-和S,R-乳酰乳酸丁基酯。
实施例7：在90℃下使用叔丁醇钾进行的S-乳酸丁酯的外消旋化
在室温下10ml圆底烧瓶中在搅拌下将叔丁醇钾(0.18g，1.7mmol)加至S-乳酸丁基酯(5.0g，34mmol，99％e.e.)。然后给所述烧瓶配备空气冷凝器并加热该混合物至90℃持续30min。反应时间结束时将该深棕色溶液冷却至室温，加一滴水淬灭KOtBu，并取样，使用丙酮稀释液和己醇内部标准品通过GC(Cyclosil B 30Mx0.32mmx 9.25um柱)进行分析。该产物显示含有完全外消旋化的乳酸丁基酯(0％e.e.)，10％wt的外消旋和内消旋乳酰乳酸丁基酯。
实施例8：丙交酯的制备
在装配有蒸馏头(其通过跟踪加热侧壁连接至收集烧瓶)的圆底烧瓶中将来自实施例1的低聚乳酸(1068g)加热至120℃。加入双(2-乙基己酸)锡(II)(14.0g，0.034mol)。然后施加15mbar的真空并提升该容器温度至215℃持续90min，使得(S,S)-、(S,R)-和(R,R)-丙交酯的混合物从所述烧瓶蒸出。总产物收率为830g(5.8mol)，占理论收率的约80％，且所蒸馏产物的组成为35％(S,S)-：35％(R,R)-：30％(S,R)-丙交酯。
实施例9：外消旋丙交酯的纯化
向(S,S)-，(S,R)-和(R,R)-丙交酯的混合物(725g 70％外消旋：30％内消旋-丙交酯)加入干燥乙酸乙酯(Aldrich)。将所述混合物加热至沸腾，在该温度点下所述丙交酯完全溶解。然后使用冰浴冷却该溶液，导致无色晶体从所述溶液中析出。通过真空抽滤使所述晶体从该混合物中分离，使用2×75ml的冷(-5℃)乙酸乙酯洗涤并干燥。产物收率为337g(66％)，且经手性GC测量纯度为99％等比例的(S,S)-和(R,R)-丙交酯[<1％的(S,R)-丙交酯]。
实施例10-12：立体选择性醇解(分批)
玻璃反应器中装入外消丙交酯(1当量)、正丁醇(1.5当量)、Novozym 435(占外消旋丙交酯的3重量％)和变化量的90:10(按重量计)庚烷/THF助溶剂(其体积基于所用正丁醇的量计算)。在室温下搅拌该混合物24小时，然后通过手性柱色谱分析S-乳酸丁基、R-乳酸丁酯、S,S-乳酰乳酸丁酯和R,R-乳酰乳酸丁酯，从而确定乳酸酯组分的组成。
注意：所引用的百分比为手性液相色谱的色谱图中观察到的总峰面积的百分比。如果使该反应在3.0当量的正丁醇的存在下进行，则观察到49％的R-乳酸烷基酯和51％的S,S-乳酰乳酸烷基酯。该实验证明了在未观察到显著的S,S-乳酰乳酸烷基酯的醇解的情况下R,R-乳酰乳酸烷基酯发生了选择性醇解生成了R-乳酸烷基酯的的发生。
实施例13-16：在丁醇中外消旋-丙交酯的立体选择性醇解(分批)
在一系列实验中，在玻璃反应器中同时混合2.89g的外消旋丙交酯、100mg的Novozym-435(占丙交酯的3.5重量％)以及变化量的正丁醇(基于所述外消旋丙交酯计，其量为1.5至10摩尔当量)，并在60℃的温度下搅拌至多24小时的时间。在不同的时间取出样品并通过手性HPLC和NMR分析R-和S-乳酸正丁酯的存在。使用此信息计算R-乳酸正丁酯的％收率(基于所述外消旋丙交酯起始材料的R,R-组分)，并记载在以下表格中。在所有情况中未检测到S-乳酸正丁酯，因此未记载收率。
实施例17
使用IMMCALB-T2-150、IMMCALBY-T2-150、IMMCALB-T1-350、或来自南极假丝酵母菌(Candida antarctica)的脂肪酶B的交联聚集体，作为代替Novozym-435的酶来进行与实施例10至16中描述的实验类似的实验。这些酶显示出与Novozym-435类似的立体选择性水平。
实施例18：立体选择性醇解(分批)
玻璃容器中装入外消旋-丙交酯(2.30g)、Novozym 435(115mg，相对丙交酯而言为5重量％)、正丁醇(2.9ml，相对丙交酯2:1摩尔比)，然后加入丙酮(6.8ml)。在RT至45℃下手动摇动该混合物，以确保所述丙交酯溶解。然后将所述容器放置于45℃的加热摇床中，750rpm(t＝0)。24小时内检测该反应。通过手性气相色谱来分析样品以确定(S)-乳酸丁酯、(R)-乳酸丁酯、(S,S)-乳酰乳酸丁酯、(R,R)-乳酰乳酸丁酯、(S,S)-丙交酯和(R,R)-丙交酯组成。24小时后所述反应以光学纯度>99％e.e达到89％的(R)-乳酸丁酯转化率。
实施例19：通过使酶再循环利用在丁醇/丙酮中进行外消旋丙交酯的立体选择性醇解(分批)
在35℃，2.75ml丙酮的存在下，使用正丁醇(2.75ml，30mmol，3eq.)和Novozym-435(200mg，14％)对外消旋-丙交酯(1.45g，10mmol)进行醇解7小时。7小时之后，停止反应并分析转化至R-乳酸丁酯的转化率。随后通过注射器小心地将该反应液与固定化的酶分离，且所述酶用溶剂洗涤并在后续实验中重复使用。所述酶在8个重复实验中重复利用。第1次实验后转化成R-乳酸丁基酯的转化率为(占理论收率的)92％，第8次实验后的转化率为79％。
实施例20：通过使酶再循环利用在丁醇/丙酮混合物中进行外消旋丙交酯的立体选择性醇解(连续)
45℃下在装备有回流冷凝器的1升水暖式夹套容器中，以固定的时间间隔，将(S,S)和(R,R)-丙交酯的50:50混合物溶于丙酮使丙交酯的浓度为30％wt。然后在45℃下向所述丙交酯溶液加入正丁醇，使得所述正丁醇/丙交酯摩尔比为2:1，在这些条件下所述丙交酯仍然处于溶液中。准备特定批次，从而向反应装置供给充足的底物以运行至少24小时。
通过400mm长的回流柱供给内含物，使用循环热水将所述回流柱的外部套管加热至45℃。将该柱直接装配在含有5g Novozym-435(负载的南极假丝酵母菌脂肪酶B)填充床的玻璃连接器上。用WatsonMarlow 120S蠕动泵和1.6mm ID Marprene管道将所述溶液供给通过该柱。一旦通过该酶床就收集产物混合物，并通过气相色谱分析样品。调节反应物在所述酶床上的流速以获得在80-90％区间内的(R,R)-乳酰乳酸丁酯转化成R-乳酸丁酯的转化率。即使在三个月的连续操作后，转化率为>80％且R-乳酸丁酯的光学纯度>99％e.e.。
实施例21：通过使酶再循环利用在丁醇/甲基乙基酮(MEK)中进行外消旋丙交酯的立体选择性醇解(连续)
在60小时内，使10g外消旋丙交酯、15g BuOH(3Eq)和50g MEK(比例为1:1.5:5)的溶液流经含有0.500g的Novozym 435固定化南极假丝酵母菌脂肪酶B的不锈钢柱。以2小时为间隔从该柱的供料处和从出口处取样并用于分析，通过手性液相色谱法确定(S)-乳酸丁酯、(R)-乳酸丁酯、(S,S)-乳酰乳酸丁酯、(R,R)-乳酰乳酸丁酯、(S,S)-丙交酯和(R,R)-丙交酯的浓度(未检测到S-乳酸丁酯)。转化率稳定地保持在85％且R-乳酸丁酯产物全部为>99％对映体过量率。
实施例22：蒸馏以分离丁醇、乳酸丁酯和乳酰乳酸丁酯
在50℃，7.5g Novozym-435(占底物的5重量％)和195ml正丁醇的存在下，温和搅拌150g的外消旋乳酰乳酸正丁酯6小时，使(R,R)-乳酰乳酸正丁酯生成(R)-乳酸正丁酯的转化率达到超出95％。然后通过过滤除去固定化酶，且在50℃/25mbar下通过旋转蒸发除去大部分过量的正丁醇。将剩余物的一部分(100ml；90g)转移至装配有蒸馏柱(填充有拉西环(Raschig ring))、蒸馏投和冷凝器的圆底烧瓶。然后在30mbar下进行蒸馏，通过Vacuubrand CVC 2000控制器来保持所述真空。
收集馏分，总结于下表。馏分2和3含有(R)-乳酸正丁酯但不含乳酰乳酸正丁酯。馏分3含有>98％ee的(R)-乳酸正丁酯。该结果证实了可以通过蒸馏从乳酰乳酸完酯中分离出乳酸烷基酯，而无显著的对应体纯度损失。
实施例23：将丙酮和丁醇从乳酸丁酯和乳酰乳酸丁酯中蒸馏出来
在1L的3-颈玻璃烧瓶上安装磁力搅拌棒和绝热的20塔板Oldershaw柱，用具有250ml的接收器的Perkin真空蒸馏头安装在该柱顶部。通过使用BPT蠕动管道经由蠕动泵，将原料装填至柱子中近似一半的位置处的供料点。使用油浴加热烧瓶，通过利用固体CO2冷阱经由Teflon隔膜泵施加真空。
用于蒸馏的原料由丙酮(49重量％)、(R)-乳酸正丁酯(21重量％)、丁醇(7重量％)、(R,R)-乳酰乳酸正丁酯(3重量％)以及(S,S)-乳酰乳酸正丁酯(19重量％)组成。剩余组分包括痕量的(S)-乳酸正丁酯，以及(S,S)-和(R,R)-两种丙交酯。
首先，因为原料中存在的丁醇的量较少，所以向供料中添加了一些额外的丁醇以建立连续蒸馏条件。一旦蒸馏条件建立(油浴：～135℃，内部温度：～117℃，蒸馏头温度：～77℃，真空度＝500mBarA)，随后以2.5-5.0ml/分钟供给主原料。收集馏分，详情如下，并通过手性GC进行分析。
由所用的702ml(609.5g)原料中，得到的浓缩产物(340.11g)的组成为：丙酮(4.5％)、(R)-乳酸正丁酯(44.3％)、正丁醇(4.7％)、(R,R)-乳酰乳酸正丁酯(5.9％)、(S,S)-乳酰乳酸正丁酯(39.0％)以及(S)-乳酸正丁酯(0.7％)，余量为(S,S)-丙交酯和(R,R)-丙交酯。
在所述冷阱中收集到的挥发性产物(59.7g)的组成为：丙酮(89％)和丁醇(10％)，余量为1％的乳酸正丁酯的两种异构体。
实施例24：将丙酮和丁醇从乳酸丁酯和乳酰乳酸丁酯中蒸馏出来
构建连续蒸馏组件，其包含：250ml的Hastelloy再沸器(具有观察窗)；跟踪加热的20塔板Oldershaw柱，其上安装有具有250ml的接收器的Perkin真空蒸馏头。在位于近似该柱一半的位置处具有供料点，以允许通过使用BPT蠕动管道经由蠕动泵来装入原料。电力控制再沸器的温度和柱的跟踪加热情况。通过利用固体CO2冷阱经由Teflon隔膜泵施加真空。用于该蒸馏的原料(1050.0g)由以下物质组成：丙酮(49重量％)、(R)-乳酸正丁酯(21重量％)、丁醇(7重量％)、(R,R)-乳酰乳酸正丁酯(3重量％)以及(S,S)-乳酰乳酸正丁酯(19重量％)，和痕量的(S)-乳酸正丁酯、以及(S,S)-和(R,R)-两种丙交酯。在初始填充并调节所述柱后，装入原料，调节速率和温度直到达到稳定连续的蒸馏。发现最佳条件为：真空度＝100mBarA；再沸器温度＝100℃；跟踪加热＝65℃；供料速率＝4ml/分钟。
在整个蒸馏过程中保持这些条件，得到以下详述的产物分布。该过程成功地在再沸器中以高产率浓缩了更高沸点的组分(主要为(R)-乳酸正丁酯和(S,S)-乳酰乳酸正丁酯)。丙酮和丁醇的回收率也很高，可将这些溶剂再循环至整个工艺的前期阶段。
BuLa＝乳酸丁酯；BuLaLa＝缩二乳酸丁酯
实施例25：将乳酸丁酯从乳酰乳酸丁酯中蒸馏出来
构建连续蒸馏组件，其包含：250ml的具有观察窗的Hastelloy再沸器，其安装有加热20塔板Oldershaw柱，该柱子上配有具有250ml的接收器的Perkin真空蒸馏头。在位于近似该柱一半的位置处具有供料点，其允许通过使用BPT蠕动管道经由蠕动泵装入原料。电力控制再沸器的温度和柱的跟踪加热。通过固体CO2冷阱经由Teflon隔膜泵施加真空。
用于此蒸馏的原料(740.5g)由以下物质组成：丙酮(<0.5％)、(R)-乳酸正丁酯(46％)；丁醇(3％)；(R,R)-乳酰乳酸正丁酯(6％)以及(S,S)-乳酰乳酸正丁酯(44％)，以及痕量(<0.5％)的(S)-乳酸正丁酯，和(S,S)-及(R,R)-两种丙交酯。
在初始填充并调节所述柱后，装入原料，调节速率和温度直到达到稳定连续的蒸馏。发现最佳条件为：真空度＝35mBarA；再沸器温度＝150℃；伴随加热＝110℃；供料速率＝1-4ml/分钟。在整个蒸馏过程中保持该条件，得到以下详述的产物分布。
BuLa＝乳酸丁酯；BuLaLa＝乳酰乳酸丁酯
蒸馏产物经分析为：93.9％的(R)-乳酸丁酯；0.4％的(S)-乳酸丁酯、5.0％的丁醇；0.5％的(S,S)-乳酰乳酸丁酯；0.1％的(R,R)-乳酰乳酸丁酯以及0.1％的(R,R)-丙交酯。
实施例26：S-乳酸转化成R-乳酸的转化率
实施例26a：乳酸外消旋化
向安装有机械搅拌子和蒸馏分支的2升烧瓶加入商购的S-乳酸(1642g，80％wt水溶液，14.6mol)。将反应混合物加热至120℃，在100毫巴下保持4小时以除去水。然后将所述混合物加热至140℃持续60分钟，之后加热至160℃保持另外60分钟，用以构建低分子重量的低聚物以及去除该反应期间缩合形成的水。此期间后将所述低聚物冷却至140℃，并释放真空。经15分钟加入三乙胺(147g 1.45mol)，并在此温度下使所述反应混合物保持60分钟，用以将所述低聚物外消旋化生成R-和S-乳酸酯重复单元。然后在100毫巴下将所述反应混合物加热至200℃保持1小时以去除Et3N，从而收获1068g的外消旋低聚乳酸。
实施例26b：外消旋/内消旋-丙交酯的制备
在安装有机械搅拌子和连接至冰浴接收器的加热分支臂的2升烧瓶中将外消旋的低聚乳酸(1068g)加热至120℃。当该混合物为流动且均质时，加入双(2-乙基己酸)锡(II)(14g，0.034mol)，施加15毫巴的真空，然后将该容器温度升高至215℃。在这些条件下，在约90分钟内将(S,S)-，(S,R)-和(R,R)-丙交酯的混合物从该混合物中蒸馏出来，直至锅内剩余物耗尽。总产物收率为830g(5.8mol)，即占实施例26a中所用的S-乳酸的理论收率的79％。
实施例26c：外消旋-丙交酯的纯化
向(S,S)-，(S,R)-和(R,R)-丙交酯的混合物(725g，5.0mol，70％外消旋：30％内消旋丙交酯)中加入620g的干燥乙酸乙酯。将该混合物加热至沸腾，在该沸腾的温度点下所述丙交酯完全溶解。然后使用冰/水浴缓慢地将该溶液冷却至-5℃，在该过程中，一定量的丙交酯从该溶液中析出。通过真空过滤使所述晶体从该混合物中分离。在过滤器上使用2等份(2×75ml)-5℃的乙酸乙酯洗涤该产物，随后进行干燥。产物收率为337g(66％)，且经手性GC测量纯度为99％w/w等比例的(S,S)-和(R,R)-丙交酯(<1％的内消旋-丙交酯)。
实施例26d：将外消旋丙交酯转化成R-乳酸丁酯
45℃下在装备有回流冷凝器的1升水暖式夹套容器中，将220g的外消旋丙交酯溶于丙酮使浓度为30％wt并保持。然后45℃下向所述丙交酯溶液加入正丁醇，使得所述正丁醇/丙交酯摩尔比为2:1。
通过400mm长的回流柱装填该溶液，经过45℃水浴加热，并使用Watson Marlow 120S蠕动泵和1.6mm ID Marprene管道将所述溶液泵送通过含有5g负载Novozym-435酶填充床的柱基。使用柔性跟踪加热电缆将柱温度保持在45℃。
该流速为约0.55毫升/分钟且该实验持续30小时。在柱出口收集该产物混合物并以固定的时间间隔进行取样。使用手性GC进行分析。整个30小时的期间，(R,R)-丙交酯转化成(R)-BuLa的转化率为平均95％。未检测到(S)-BuLa。
实施例26e：R-乳酸丁基酯的纯化-步骤1
在两步蒸馏步骤中通过真空分馏使实施例16d的反应混合物得以分离。第一蒸馏步骤是从所述混合物中除去丙酮和丁醇，第二蒸馏步骤是将R-乳酸丁基酯与S,S-乳酰乳酸丁酯分离。
因此使用安装有跟踪加热、具有回流控制的真空蒸馏头和再沸器的20理论塔板1英寸Oldershaw柱来使丙酮和丁醇与(R)-乳酸丁基酯和(S,S)-乳酰乳酸丁基酯分离。在第10塔板处通过蠕动泵对所述柱供料。在100毫巴压力下使用100℃温度的再沸器，65℃的柱跟踪加热和4ml/min的进料速率进行蒸馏。
实施例26f：R-乳酸丁酯的纯化-步骤2
随后使用安装有跟踪加热、具有回流控制的真空蒸馏头和再沸器的20理论塔板1”Oldershaw柱来使(R)-乳酸丁基酯和(S,S)-乳酰乳酸丁基酯分离。在第10塔板处通过蠕动泵对所述柱供料。在35毫巴压力下使用150℃温度的再沸器，110℃的柱跟踪加热和介于1ml/min和4ml/min之间的进料速率进行蒸馏。所蒸出的馏分包含94％wt的R-乳酸丁酯、1％wt的S,S-乳酰乳酸丁酯和5％wt的正丁醇。根据实施例26d中的R-乳酸丁酯计算的收率为77％。
实施例26g：使R-乳酸丁酯水解生成R-乳酸
向安装有回流冷凝器和Dean-Stark分支阱的1L烧瓶加入R-乳酸丁酯(104g，0.71mol)、去离子水(500g)和酸性Amberlyst 15树脂(2.5g)。将该混合物加热至回流，并通过Dean-Stark分支阱去除有机馏出物，将水返回至所述烧瓶。当所述阱中不再有额外的有机材料被收集到时，认为该反应完成。
经分析该产物为88.8％wt的水，11.0％wt的R-乳酸和0.2％wt的正丁醇。

Claims (20)

1.一种用于制备R-乳酸烷基酯的方法，其包含：由包含子结构(I)的起始化合物制备包含R,R-和S,S-丙交酯的中间体，
其中使所述起始化合物经受立体异构化条件；以及
将所述中间体的至少一部分与烷基醇进行反应以制备包含R-乳酸烷基酯的产物，其中在酶的存在下制备R-乳酸烷基酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其中使所述起始化合物与叔胺立体异构化催化剂进行接触。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述起始化合物包含低聚S-乳酸、S-乳酸或其盐、S,S-乳酰乳酸烷基酯和/或S-乳酸烷基酯，且其中所述中间体是通过以下方式制备的：
(i)使所述起始化合物经受立体异构化条件；以及
(ii)将步骤(i)的产物的至少一部分转化为所述中间体。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述起始化合物包含低聚S-乳酸，其中所述低聚S-乳酸是由S-乳酸制备的，且其中步骤(i)包含在从约100℃至约200℃的温度下使所述低聚S-乳酸与叔胺立体异构化催化剂进行接触以制备低聚乳酸。
5.根据权利要求4所述的方法，其中步骤(ii)包含：在路易斯酸催化剂的存在下，通过在从约160℃至约240℃的温度下加热，将所述低聚乳酸的至少一部分转化为R,R-和S,S-丙交酯，所述路易斯酸催化剂包括金属的氧化物、醇盐或羧酸盐。
6.根据权利要求2-5中任一项所述的方法，其中将所述叔胺被回收并再循环至所述方法。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中将R,R-和S,S-丙交酯与R,S-丙交酯分离，并将R,S-丙交酯再循环至所述方法。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述烷基醇为C2至C8烷基醇。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述酶为脂肪酶。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述酶为南极假丝酵母菌脂肪酶B。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中通过蒸馏使R-乳酸烷基酯与S,S-乳酰乳酸烷基酯分离。
12.根据权利要求11所述的方法，其中将S,S-乳酰乳酸烷基酯回收并任选地再循环至所述方法。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中将烷基醇回收并再循环至所述方法。
14.一种用于制备R-乳酸的方法，其包含根据前述权利要求中任一项来制备R-乳酸烷基酯，并将所述R-乳酸烷基酯转化成R-乳酸。
15.一种用于制备低聚R-乳酸的方法，其包含：根据权利要求1-13中任一项来制备R-乳酸烷基酯，或根据权利要求14来制备R-乳酸；以及将所述R-乳酸烷基酯或R-乳酸转化成低聚R-乳酸。
16.一种用于制备R,R-丙交酯的方法，其包含：根据权利要求1-13中任一项来制备R-乳酸烷基酯，或根据权利要求14来制备R-乳酸，或根据权利要求15来制备低聚R-乳酸；以及将所述R-乳酸烷基酯、R-乳酸或低聚R-乳酸转化成R,R-丙交酯。
17.一种用于制备聚-R-乳酸的方法，其包含：根据权利要求16来制备R,R-丙交酯；以及将所述R,R-丙交酯转化成聚-R-乳酸。
18.一种用于制备立体复合乳酸的方法，其包含：根据权利要求17来制备聚-R-乳酸；以及将所述聚-R-乳酸与聚-S-乳酸合并，从而制备立体复合乳酸。
19.一种用于制备S,S-乳酰乳酸烷基酯的方法，其包含：从包含子结构(IP)的起始化合物制备包含R,R-和S,S-丙交酯的中间体
其中使所述起始化合物经受立体异构化条件；并使所述中间体的至少一部分与烷基醇进行反应以制备S,S-乳酰乳酸烷基酯和R,R-乳酰乳酸烷基酯，其中在酶的存在下使所述R,R-乳酰乳酸烷基酯与烷基醇进行反应以生产R-乳酸烷基酯。
20.根据权利要求19所述的方法，其中将R-乳酸烷基酯回收并任选地再循环至所述方法。
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