KR20150028810A - 락테이트 생산 공정 - Google Patents

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KR20150028810A
KR20150028810A KR20157000551A KR20157000551A KR20150028810A KR 20150028810 A KR20150028810 A KR 20150028810A KR 20157000551 A KR20157000551 A KR 20157000551A KR 20157000551 A KR20157000551 A KR 20157000551A KR 20150028810 A KR20150028810 A KR 20150028810A
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알란 키시
데이비드 마크 서튼
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플라시카 리미티드
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Abstract

본 발명은 하부구조(substructure) (I)을 포함하는 최초 화합물로부터 알킬 R-락테이트를 생산하기 위한 공정을 제공한다.
Figure pct00022

상기 공정은 상기 최초 화합물로부터 R,R- 및 S,S-락티드를 포함하는 중간체를 생산하는 것과 관련이 있고, 여기서 상기 최초 화합물은 입체 이성화(stereoisomerisation) 상태에 노출되어 있고; 알킬 R-락테이트를 포함하는 생산물을 생산하기 위하여 적어도 상기 중간체의 일부를 알킬 알코올과 반응시키고, 여기서 알킬 R-락테이트는 효소 존재 하에서 생산된다. 또한, 본 발명은 R-젖산, 올리고머릭(oligomeric) R-젖산, R,R-락티드, 폴리-R-젖산 및 입체복합체(stereocomplex) 젖산의 생산을 위한 공정을 제공한다.

Description

락테이트 생산 공정{LACTATE PRODUCTION PROCESS}
본 발명은 S-젖산 구성 요소를 포함하는 화합물로부터, R-젖산 구성 요소를 포함하는 화합물의 생산과 관련이 있다. 특히, 본 발명은 알킬 R-락테이트, R-젖산, 및 R,R-락티드 및 폴리-R-젖산과 같은, 상기 R-젖산 구성 요소를 포함하는 다른 유용한 화합물의 생산과 관련이 있다.
젖산 (2-하이드록시프로판산) 및 이의 고리형 이합체 락티드 (3,6-디메틸-1,4-디옥산-2,5-디온)는 화학 및 약학적 산업분야에서 주요한 구성 요소이다. 이들 용도의 예시로는 폴리젖산의 제조이며, 회수 가능한 공급원료의 다양성 및 생물분해성으로부터 생산되는 폴리머의 능력은 종래 석유화학의 폴리머를 대체할 수 있는 선호 대체물로 만든다. 폴리젖산은 (a) 락티드를 생산하기 위한 젖산의 탈수(올리고머화-탈중합화 공정을 경유하여), 및 (b) 짧은 올리고머보다 우선적으로 긴 폴리머 사슬을 생산하기 위하여 세밀하게 제어되는 환경 내 상기 락티드의 폴리머화를 포함하는 다중-단계 공정을 경유하여 준비될 수 있다. 대신에 폴리젖산은 젖산의 축합 중합으로부터 직접적으로 준비될 수 있으므로, 락티드의 고리-열림 폴리머화보다 고 분자량 물질을 얻는 것이 일반적으로 더 어렵다. 사실상 현재 상업적으로 사용할 수 있는 상기 젖산의 모든 대규모 생산을 발효 공정으로부터 수행된다(Worldwide Market for Biorenewable Chemicals M2F2-39, Frost and Sullivan, 2009의 전략적 분석 실시예 참조). 젖산은 키랄(chiral)이므로, 두 가지의 거울상 이성체, 각각 L-젖산(이후, S-젖산을 나타낸다) 다른 하나는 D-젖산 (이후, R-젖산을 나타낸다)의 형태로 존재할 수 있다. 종래의 발효 기술은 주로 S-젖산을 생산하며, 약간의 R-젖산이 형성된다. 비록, 종종 유전자 공학에 의하여 생성되는, 지금까지 변형된 박테리아인 다른 박테리아성 균주가 R-젖산을 생산하기 위하여 사용될 수 있지만, 이와 관련된 공정은 비용이 비싸며 대규모의 산업규모에 사용하기에 어려운 점이 있다. 이는 비교적 높은 가격 및 R-젖산의 제한된 이용성으로부터 알 수 있다.
상기 젖산의 고리형 이합체인 락티드는 세 가지의 다른 입체 이성체 형태로 존재한다 : R,R-락티드, S,S-락티드 및 R,S-락티드. R,R-락티드 및 S,S-락티드 서로 거울상 이성체이며, R,R- 및 S,S- 락티드가 동일한 양만큼 혼합물에 함유되는 경우 rac-락티드로 명명된다. R,S-락티드는 또한 메조-락티드로 알려져 있으며, 이는 R,R- 및 S,S-락티드의 부분입체 이성질체이다.
용이하게 사용 가능한 젖산의 원천은 S-젖산이므로, 상기 상업적으로 사용되는 주된 락티드는 지금까지 S,S-락티드이며, 생산되는 상기 폴리머는 폴리-L-젖산 (PLLA)이다 (이후, 폴리 S-젖산을 나타낸다). 그러나, 상기 폴리-S-젖산의 물리적 및 화학적 특성은 종래의 폴리머에 관하여 제한되며, 이에 대응하는 폴리-D-젖산 (PDLA) (이후, 폴리 R-젖산을 나타낸다)은 특히 더욱 내구성을 갖고 및/또는 공업용에 있어 이들의 사용성이 지금까지 제한된다. 상기 결손은 용융 블렌딩(melt blending)으로 인하여 준비되는 폴리 S-젖산 및 폴리 R-젖산의 혼합물을 사용함으로써 극복할 수 있다. 다른 키랄성(chirality)과 관련한 폴리 S-젖산 및 폴리 R-젖산 사슬의 소위 이들의 '입체복합체(stereocomplex)' 폴리머 혼합물 폐쇄 패킹(close packing)은 상기 언급한 특성을 향상시키는 방향으로 이끄는 폴리머 결정도(crystallinity)가 향상시킨다. 이는 입체복합체(stereocomplex) 폴리젖산을 더 넓은 범위의 소비 내구성 적용에 사용할 수 있게 하며, 폴리에틸렌 테레프탈염산, 폴리프로필렌 및 폴리스티렌과 같은 종래 상품 폴리머의 가능한 대안으로 만들어 준다. 그러나, 이는 다량의 폴리 R-젖산을 사용할 수 있어야 하며, 따라서 다량의 R-젖산 또는 이의 적절한 유도체의 사용이 궁극적으로 요구된다.
이와 같은 물질의 능률적인 생산을 가능하게 하는 공정이 필요한 실정이다. Jeon et al (Tetrahedron Letters, 47, (2006), 6517-6520)은 rac-락티드가 용매 및 보조 리파아제 효소 존재 하 다양한 알코올과 함께 알코올화(alcoholised)되어 알킬 R-락테이트 및 알킬 S,S-락틸락테이트를 포함하는 혼합물이 생산되는 실험 관찰에 관한 내용을 개시하고 있다. 그러나, 이 참조문헌은 R-젖산-기반 물질을 산업 규모에서 생산하기 위한 효율적이고 경재적인 공정을 제공하는 문제에 관하여는 다루고 있지 않다. 상기 Jeon 문헌은 또한 공정을 통해 생산되는 부산물을 처리하는 방법에 관한 내용은 기재되어 있지 않다.
이에 반해서, 본 발명자들은 S-젖산-기반 공급 원료(feedstocks)를 상대적으로 값싸고 용이하게 사용할 수 있으며, 젖산-함유 부산물을 회수하고, 다시 사용할 수 있는, R-젖산-기반 물질의 생산을 가능하게 하는 융통성 있고 효율적인 공정을 개발하였다.
따라서, 본 발명은 하부구조(substructure) (I)을 포함하는 최초 화합물로부터 알킬 R-락테이트를 생산하기 위한 공정을 제공한다.
Figure pct00001
상기 공정은 상기 최초 화합물로부터 R,R- 및 S,S-락티드를 포함하는 중간체를 생산하는 것과 관련이 있고, 여기서 상기 최초 화합물은 입체 이성화(stereoisomerisation) 상태에 노출되어 있고; 알킬 R-락테이트를 포함하는 생산물을 생산하기 위하여 적어도 상기 중간체의 일부를 알킬 알코올과 반응시키고, 여기서 알킬 R-락테이트는 효소 존재 하에서 생산된다.
도 1 내지 3은 본 발명에 따른 공정의 일실시예를 나타낸다.
정의:
젖산: 하기 화학식으로 표시되는 화합물
Figure pct00002
상기 용어 젖산은 S-젖산, R-젖산 및 라세미형(racemic) 젖산 (S-젖산 및 R-젖산을 약 50:50으로 동일한 비율로 함유하는 혼합물) 및 스칼레믹(scalemic) 젖산 혼합물 (S-젖산 및 R-젖산을 비-동등 비율로 함유하는 혼합물)을 포함하는 이들의 혼합물을 포함한다.
R-젖산: 하기 화학식으로 표시되는 화합물
Figure pct00003

S-젖산: 하기 화학식으로 표시되는 화합물
Figure pct00004

락티드 : 하기 화학식으로 표시되는 화합물
Figure pct00005
상기 용어 락티드는 R,R-락티드, S,S-락티드, R,S-락티드 및 라세미형(racemic) 락티드 (S,S-락티드 및 R,R-락티드를 약 50:50의 동등한 비율로 함유하는 혼합물)와 같은 이들의 혼합물을 포함한다.
R,R- 락티드 : 하기 화학식으로 표시되는 화합물
Figure pct00006

S,S- 락티드 : 하기 화학식으로 표시되는 화합물
Figure pct00007

R,S- 락티드 : 하기 화학식으로 표시되는 화합물
Figure pct00008
R,S-락티드는 또한 메조-락티드로 알려져 있다.
라세미형 ( racemic ) - 락티드 : S,S-락티드 및 R,R-락티드 (약 50:50)를 동등한 비율로 함유하는 혼합물이며, 또한 rac -락티드로 표시된다.
올리고머릭 ( oligomeric ) S-젖산: 하부구조(substructure)를 포함하는 화합물로써, S-젖산 단량체 구성 단위를 포함하는 젖산 올리고머(때때로, 예비-폴리머(pre-polymer)로 표시된다)
Figure pct00009
일반적으로, n은 50 이상의 정수이다. 몇몇 일실시예에 있어서, 올리고머릭(oligomeric) S-젖산은 카복실산기로 끝난다. 다른 일실시예에 있어서, 알킬 S-락테이트의 올리고머화에 의하여 생산되는 올리고머릭(oligomeric) S-젖산의 경우, 올리고머릭(oligomeric) S-젖산은 알킬 에스테르기로 끝난다.
올리고머릭 ( oligomeric ) R-젖산: 하부구조(substructure)를 포함하는 화합물로써, R-젖산 단량체 구성 단위를 포함하는 젖산 올리고머(때때로, 예비-폴리머(pre-polymer)로 표시된다)
Figure pct00010
일반적으로, n은 50 이상의 정수이다. 몇몇 일실시예에 있어서, 올리고머릭(oligomeric) R-젖산은 카복실산기로 끝난다. 다른 일실시예에 있어서, 알킬 R-락테이트의 올리고머화에 의하여 생산되는 올리고머릭(oligomeric) R-젖산의 경우, 올리고머릭(oligomeric) R-젖산은 알킬 에스테르기로 끝난다.
올리고머릭 ( oligomeric ) 젖산: R- 및 S-젖산 단량체 구성 단위 모두를 포함하는 젖산 올리고머(때때로, 예비-폴리머(pre-polymer)로 표시된다). 올리고머릭(oligomeric) 젖산은 일반적으로 50 젖산 단량체 구성 단위 이상을 함유한다. 몇몇 일실시예에 있어서, 올리고머릭(oligomeric) 젖산은 카복실산기로 끝난다. 다른 일실시예에 있어서, 알킬 락테이트의 올리고머화에 의하여 생산되는 올리고머릭(oligomeric) 젖산의 경우, 올리고머릭(oligomeric) 젖산은 알킬 에스테르기로 끝난다.
알킬 락틸락테이트 : 하기 화학식으로 표시되는 화합물
Figure pct00011
R은 알킬기를 나타낸다. 상기 용어 알킬 락틸락테이트는 알킬 R,R-락틸락테이트, 알킬 S,S-락틸락테이트, 알킬 S,R-락틸락테이트, 알킬 R,S-락틸락테이트 및 이들의 혼합물을 포함한다.
알킬 S,S- 락틸락테이트 : 하기 화학식으로 표시되는 화합물
Figure pct00012
R은 알킬기를 나타낸다.
알킬 R,R- 락틸락테이트 : 하기 화학식으로 표시되는 화합물
Figure pct00013
R은 알킬기를 나타낸다.
알킬 락테이트 : 하기 화학식으로 표시되는 화합물
Figure pct00014
R은 알킬기를 나타낸다. 상기 용어 알킬 락테이트는 알킬 S-락테이트, 알킬 R-락테이트, 라세미형(racemic) 알킬 락테이트 (알킬 S-락테이트 및 알킬 R-락테이트를 동일한 양만큼 함유하는 혼합물) 및 스칼레믹(scalemic) 알킬 락테이트 혼합물 (알킬 S-락테이트 및 알킬 R-락테이트를 비-동등 비율 만큼 함유하는 혼합물)을 포함하는 이들의 혼합물을 포함한다.
알킬 S- 락테이트 : 하기 화학식으로 표시되는 화합물
Figure pct00015
R은 알킬기를 나타낸다.
알킬 R- 락테이트 : 하기 화학식으로 표시되는 화합물
Figure pct00016
R은 알킬기를 나타낸다.
본 발명은 공급 원료로써 S-젖산 기반 물질을 사용하여 높은 거울상체 순도를 갖는 알킬 R-락테이트를 제공하는 융통성 있고 경제적인 공정을 제공한다. 일반적으로, 상기 공정으로 인하여 생산되는 알킬 R-락테이트의 거울상체 과잉률(enantiomeric excess)은 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 90%, 더욱 바람직하게는 적어도 95%, 더욱더 바람직하게는 98%, 가장 바람직하게는 적어도 99%이다.
특정 장점은 폐기물, 부산물 또는 다른 젖산-기반 공정으로부터의 폴리젖산을 포함하는 공급 원료(feedstocks)로써 다양한 젖산-기반 구성요소를 사용할 수 있다는 공정의 융통성이다. 상기 최초 화합물은 하부구조(substructure) (I), 즉, S-젖산 기반 구성 요소를 포함한다. 예를 들면, 상기 최초 화합물은 올리고머릭(oligomeric) S-젖산 (예를 들면, 카복실산 또는 알킬 에스테르기를 말단으로 갖는 올리고머릭(oligomeric) S-젖산), S-젖산 또는 이의 염 (예를 들면, 암모늄 락테이트), 알킬 S-락테이트 (예를 들면, n-부틸 S-락테이트 또는 메틸 S-락테이트), 알킬 S,S-락틸락테이트 및/또는 S,S-락티드일 수 있다. 상기 대응하는 R-물질과 함께 혼합된 이의 어느 물질들 또한 사용될 수 있다. 주성분으로써 S-젖산 및 부성분으로써 R-젖산을 함유하는 폐기물 젖산 공급 원료(feedstocks) 또한 사용될 수 있다. 유사하게, S-젖산 단량체 구성 단위를 주성분으로 포함하고, R-젖산 단량체 구성 단위를 부성분으로 포함하는 올리고머릭(oligomeric) 젖산 또한 사용될 수 있다. 상기 최초 화합물은 R,S-락티드일 수 있다. 따라서, 상기 최초 화합물은 하부구조(substructure) (IP)를 포함하는, 하부구조(substructure) (I)을 추가적으로 포함할 수 있다,
Figure pct00017
즉, 상기 최초 화합물은 R-젖산 기반 구성 요소를 또한 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 최초 화합물은 올리고머릭(oligomeric) 젖산 (예를 들면, 카복실산 또는 알킬 에스테르기로 끝나는 올리고머릭(oligomeric) 젖산), 젖산 또는 이의 염 (예를 들면, 라세미형(racemic) 젖산), 알킬 락테이트 (예를 들면, 라세미형(racemic) 메틸 락테이트와 같은 라세미형(racemic) 알킬 락테이트), 알킬 락틸락테이트 및/또는 락티드일 수 있다. 폴리젖산, 예를 들면, 폴리 S-젖산 (예를 들면, 불충분한 키랄(chiral) 순도를 갖고, 상업적인 생산물로 유용한 폐기물 폴리 S-젖산 또는 재사용된 폴리젖산), 또한 사용될 수 있다. 다른 가능한 공급 원료(feedstocks)는 폴리젖산 폐기물 스트림(plant waste streams) (예를 들면, 락티드 단량체, 올리고머릭(oligomeric) 젖산 및/또는 메조-락티드)를 포함한다. 최초 화합물을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 상기 공정은 하부구조(substructure) (I)을 포함하는 최초 화합물을 입체 이성화(stereoisomerisation) 상태에 노출시키는 것을 포함한다. 이는 하부구조(substructure) (I)을 포함하는 화합물 내 산성 양성자(acidic proton)를 포함하는 키랄(chiral) 중심에서 입체 화학적 배치를 난수화(randomising)하는 효과가 있다. 입체 이성화(stereoisomerisation)는 '라세미화' 용어로 또한 표시되지만, 선택적으로 비활성 라세미 화합물의 생산에 제한되지 않는다 - 다시 말해서, 입체 이성화는 비-동등한 양으로, 즉, 부분적인 라세미화의 광학 이성체 혼합물을 생산할 수 있다. 예를 들면, 상기 최초 화합물이 알킬 S-락테이트이며, 알킬 S-락테이트를 이성화(stereoisomerisation) 상태에 노출시키는 경우 알킬 R-락테이트 및 알킬 S-락테이트의 혼합물이 생성된다. 상기 최초 화합물이 S-젖산이며, S-젖산을 이성화(stereoisomerisation) 상태에 노출시키는 경우 R-젖산 및 S-젖산의 혼합물이 생성된다. 상기 최초 화합물이 올리고머릭(oligomeric) S-젖산이며, 상기 올리고머릭(oligomeric) S-젖산을 이성화(stereoisomerisation) 상태에 노출시키는 경우 올리고머릭(oligomeric) 젖산(즉, R- 및 S- 젖산 단량체 구성 단위 모두를 포함하는 젖산 올리고머)이 생성된다. 상기 최초 화합물이 알킬 S,S-락틸락테이트이며, 상기 알킬 S,S-락틸락테이트를 이성화(stereoisomerisation) 상태에 노출시키는 경우 알킬 락틸락테이트(즉, 알킬 R,R-락틸락테이트, 알킬 S,S-락틸락테이트, 알킬 R,S-락틸락테이트 및 알킬 S,R-락틸락테이트를 포함하는 혼합물)가 생성된다. 상기 최초 화합물이 R,S-락티드이며, 상기 R,S-락티드를 이성화(stereoisomerisation) 상태에 노출시키는 경우 R,R-, S,S- 및 R,S-락티드의 혼합물이 생성된다.
다시 말해서, 하부구조(substructure) (I)을 포함하는 상기 최초 화합물을 이성화(stereoisomerisation) 상태에 노출시키는 경우 첫 번째 입체 이성체 배치에서 두 번째 다른 입체 이성체 배치로 변화한다.
상기 최초 화합물은 바람직하게 입체 이성화(stereoisomerisation) 촉매와 접촉한다. 입체 이성화 촉매는 바람직하게 염기 촉매 및 산성 촉매를 포함한다. 바람직한 입체 이성화 촉매는 아민 촉매, 바람직하게는 삼차 아민 촉매, 더욱 바람직하게는 트리알킬아민이고, 여기서 각각 알킬기는 독립적으로 2 내지 12개의 탄소 원자를 포함하고, 가장 바람직하게는 트리에틸아민이다. 다른 바람직한 아민 촉매의 예시로는 암모니아, 트리메틸아민, 트리(n-프로필)아민, 트리(n-부틸)아민, 트리(n-펜틸)아민, 트리(n-헥실)아민, 트리(n-옥틸)아민, 트리(n-데실)아민, 알라민 336, 피리딘, 루티딘, 디메틸아민, 디에틸아민, 디(n-프로필)아민, 디(이소-프로필)아민, 디(n-부틸)아민, 디(tert-부틸아민), 디페닐아민, 메틸아민, 에틸아민, n-프로필아민, 이소-프로필아민, n-부틸아민, sec-부틸아민, 이소-부틸아민, tert-부틸아민, n-펜틸아민, n-헥실아민, 2-에틸헥실아민, n-옥틸아민, n-데실아민, 페닐아민 (아닐린), 벤질아민을 포함한다. 상기 최초 화합물이 올리고머릭(oligomeric) 젖산 (예를 들면, 말단이 산기 또는 알킬 에스테르기로 끝나는 올리고머릭(oligomeric) S-젖산, 예를 들면, 올리고머릭(oligomeric) S-젖산), 알킬 락테이트 (예를 들면, 알킬 S-락테이트), 알킬 락틸락테이트 (예를 들면, 알킬 S,S-락틸락테이트) 및/또는 락티드 (예를 들면, R,S-락티드)인 경우, 아민 촉매를 사용하는 것이 특히 바람직하다. 상기 아민-촉매 입체 이성화 반응은 하부구조(substructure) (I)을 갖는 화합물 내 키랄(chiral) 중심의 난수화 효과에 적합한 어느 온도에서 수행할 수 있으며, 예로는 약 80 내지 220℃, 더욱 바람직하게는 100 내지 200℃, 가장 바람직하게는 120 내지 180℃이다.
다른 적절한 입체 이성체 촉매는 금속 알콕사이드 촉매이고, 바람직하게는 C1 내지 C8 금속 알콕사이드이고, 더욱 바람직하게는 소듐 n-부톡사이드이다. 금속 알콕사이드는 알킬 락테이트와 같은 최초 화합물을 사용하는 경우 특히 적절하다. 이 경우, 상기 금속 알콕사이드는 상기 락테이트 에스테르가 유도되는 것으로부터 상기 알코올에 대응하는 것으로 유도되는 상기 알콕사이드로부터 바람직하게 선택되어 다른 에스테르기를 갖는 알킬 락테이트의 혼합물 형성되는 에스테르교환이 발생하지 않도록 한다. 몇몇 상황에서, 몇몇 금속 알콕사이드는 또한 알코올 분해 및 요구되는 키랄(chiral) 중심을 위한 최초 화합물과 함께 바람직하게 사용할 수 있으며, 상기 최초 화합물의 예로는 알킬 락틸락테이트 (예를 들면, 알킬 S,S-락틸락테이트)가 있다. 그 대신에, 에스테르교환 및/또는 알코올 분해를 줄이거나 피하기 위한 경우, 포타슘 또는 소듐 t-부톡사이드와 같은 입체적으로 가려진 금속 알콕사이드를 사용할 수 있다. 상기 입체 이성체 촉매가 금속 알콕사이드인 경우, 상기 입체 이성체는 하부구조(substructure) (I)을 갖는 화합물 내 키랄(chiral) 중심의 난수화 효과에 적합한 어느 온도에서 수행할 수 있으며, 예로는 약 25 내지 150℃, 더욱 바람직하게는 50 내지 100℃이다. 적절한 촉매의 추가적인 예로는 금속 스테아르산염, 바람직하게는 스테아르산칼슘이 있다. 상기 최초 화합물이 젖산인 경우, 상기 촉매는 수산화나트륨과 같은 금속 수산화물일 수 있다.
몇몇 일실시예에 있어서, 상기 최초 화합물이 젖산인 경우, 적절한 입체 이성화 상태는 상기 최초 화합물을 높은 온도(예를 들면, 약 250 내지 325℃) 및 높은 압력 상태(예를 들면, 150 bar (15,000,000 Pa)), 바람직하게 수산화나트륨과 같은 금속 수산화물 촉매 존재 하에 노출시키는 것을 포함한다.
상기 최초 화합물이 락티드(예를 들면, S,S- 또는 R,S-락티드 이외일 경우) 이외일 경우, 상기 최초 화합물은 (i) 상기 최초 화합물(예를 들면, 올리고머릭(oligomeric) S-젖산, S-젖산 또는 이의 염, 알킬 S,S-락틸락테이트 및/또는 알킬 S-락테이트)을 입체 이성화 상태에 노출시키고; 및
(ii) 적어도 상기 단계 (i)의 생산물의 일부를 R,R- 및 S,S-락티드를 포함하는 중간체로 전환하는 것을 포함하는 공정을 경유한 중간체로 전환된다.
바람직한 일실시예에 있어서, 상기 최초 화합물은 올리고머릭(oligomeric)-S-젖산을 포함하고, 및 단계 (i)은 올리고머릭(oligomeric) 젖산을 생산하기 위하여 약 100 내지 200℃의 온도에서 올리고머릭(oligomeric) S-젖산을 삼차 아민 입체 이성화 촉매에 접촉시키는 것을 포함한다. 상기 올리고머릭(oligomeric) S-젖산은 S-젖산 (예를 들면, S-젖산을 탈수 조건 하 가열)으로부터 생산되거나, 또는 알킬 S,S-락틸락테이트 및/또는 알킬 S-락테이트 (예를 들면, 알코올을 가열 및 증류)로부터 생산된다. 상기 올리고머릭(oligomeric) S-젖산이 S-젖산으로부터 생산되는 경우, 상기 S-젖산은, 예를 들면, 알킬 S,S-락틸락테이트 및/또는 알킬 S-락테이트 (예를 들면, 가수 분해를 통해)로부터 생산된다.
바람직한 일실시예에 있어서, 여기서 상기 최초 화합물은 올리고머릭(oligomeric) S-젖산을 포함하고, 바람직하게 단계 (ii)는 산화물, 알콕사이드 또는 금속의 카복시레이트 염을 포함하는 루이스 산 촉매의 존재 하 적어도 올리고머릭(oligomeric) 젖산의 일부를 R,R- 및 S,S-락티드 가열함으로써 전환하는 것을 포함한다. 더욱 바람직한 상기 루이스 산 촉매는 틴(II)비스(옥타노에이트), Sb2O3, ZnO, 틴(II)비스(2-에틸헥사노에이트), Al(OiPr)3, Al(락테이트)3, Zn(락테이트)2, Sn(락테이트)2, Ti(OiPr)4, Ti(OnBu)4, MgO, CaO, Mg(락테이트)2, Ca(락테이트)2, 및 Y(OCH2CH2NMe2)3로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 더욱더 바람직한 루이스 산 촉매는 틴(II)비스(옥타노에이트), ZnO 또는 Al(OiPr)3이고; 가장 바람직하게는 틴(II)비스(옥타노에이트)이다. 상기 반응 상태 (예를 들면, 온도 및 압력)는 증류를 통해 형성된 반응 혼합물로부터 락티드를 제거하기 위하여 선택되며, 이의 예시로 상기 온도는 약 120 내지 250℃, 바람직하게는 약 160 내지 240℃, 더욱 바람직하게는 약 180 내지 220℃이고, 상기 압력은 약 5000 Pa 내지 1000 Pa이다.
바람직한 한 일실시예에 있어서, 상기 올리고머릭(oligomeric) S-젖산은 강하막 증발기(falling film evaporator) 또는 와이프 필름 증발기(wiped film evaporator)와 같은 증발부(evaporator unit)에서, 올리고머화에 따른 S-젖산으로부터 생산된다. 상기 반복되는 증착 공정은 S-젖산 및/또는 S-올리고머릭(oligomeric) 젖산 조각의 농축으로부터 물을 제거하기 위하여 사용된다. 유리하게, 입체 이성화(즉, 단계 (i)) 및/또는 삼차 아민 촉매의 반복되는 제거는 동일한 용기 내에서 또한 수행된다. 올리고머에서 락티드로의 전환 (즉, 단계 (ii))은 또한 증발부(evaporator unit)에서 수행될 수 있으며, 이러한 단계 (i) 및 (ii)는 하나 또는 그 이상의 증발기 구성 단위에서 수행될 수 있다.
다른 바람직한 일실시예에 있어서, 상기 최초 화합물은 S-젖산을 포함하고 및 단계 (i)은 알킬 R-락테이트 및 알킬 S-락테이트를 생산하기 위한 상기 S-젖산을 입체 이성화 상태 하에서 에스테르화 하는 것을 포함한다. 또 다른 바람직한 일실시예에 있어서, 상기 최초 화합물은 알킬 S-락테이트를 포함하고 및 단계 (i)은 알킬 R-락테이트 및 알킬 S-락테이트를 생산하기 위해서 약 25 내지 150℃, 바람직하게는 약 80 내지 150℃의 온도에서 알킬 S-락테이트를 삼차 아민, 더욱 바람직하게, 금속 알콕사이드 입체 이성화 촉매와 함께 접촉시키는 것을 포함한다. 이러한 일실시예에 있어서, 바람직하게 단계 (ii)는 상기 알킬 R-락테이트 및 알킬 S-락테이트를 올리고머릭(oligomeric) 젖산 (예를 들면, 알킬 에스테르기를 말단으로 갖는 올리고머릭(oligomeric) 젖산을 생산하기 위하여 증류를 통해 알코올을 제거하고 가열함으로써)으로 전환하고 및 적어도 올리고머릭(oligomeric) 젖산의 일부를 산화물, 알콕사이드 또는 금속의 카복시레이트 염을 포함하는 루이스 산 촉매의 존재 하 가열함으로써 R,R- 및 S,S-락티드로 전환하는 것을 포함한다. 바람직한 루이스 산 촉매 및 상태는 최초 화합물로써 올리고머릭(oligomeric) S-젖산 기반 상기 기재한 공정과 동일하다.
다른 바람직한 일실시예에 있어서, 상기 최초 화합물은 알킬 S,S-락틸락테이트를 포함하고 및 단계 (i)은 알킬 락틸락테이트를 생산하기 위하여 약 80 내지 220℃, 더욱 바람직하게는 약 100 내지 200℃, 더욱더 바람직하게는 약 120 내지 180℃의 온도에서 상기 알킬 S,S-락틸락테이트를 삼차 아민 입체 이성체 촉매와 접촉시키는 것을 포함한다. 이 일실시예에 있어서, 단계 (ii)는 바람직하게 상기 알킬 락틸락테이트를 올리고머릭(oligomeric) 젖산으로 전환하고 및 산화물, 알콕사이드 또는 금속의 카복시레이트 염을 포함하는 루이스 산 촉매 존재 하 가열함으로써 적어도 올리고머릭(oligomeric) 젖산의 일부를 R,R- 및 S,S-락티드로 전환하는 것을 포함한다. 바람직한 루이스 산 촉매 및 상태는 최초 화합물로써 올리고머릭(oligomeric) S-젖산 기반 상기 기재한 공정과 동일하다.
다른 바람직한 일실시예에 있어서, R,S-락티드를 포함하는 상기 최초 화합물은 R,R- 및 S,S-락티드를 포함하는 중간체를 생산하기 위하여, 약 80 내지 220℃, 바람직하게는 약 100 내지 200℃, 가장 바람직하게는 120 내지 180℃의 온도에서 삼차 아민 탈양성자화 촉매와 함께 접촉된다. 상기 최초 화합물이 R,S-락티드 이외일 경우, (i) 상기 최초 화합물을 입체 이성화 상태에 노출시키고; 및 (ii) 적어도 상기 단계 (i)의 생산물의 일부를 R,R- 및 S,S-락티드로 전환할 때, 전형적으로 몇몇 R,S-락티드의 생산이 발생한다. 유사하게, R,S-락티드를 입체 이성화 상태에 노출시키는 경우, R,R-락티드, S,S-락티드 및 R,S-락티드를 포함하는 혼합 생성물이 발생한다. R,R- 및 S,S-락티드는 알킬 알코올 과 함께 반응하기 이전에 결정화 (예를 들면, 용융 결정화, 일부 결정화) 및/또는 증류 및/또는 용매 추출/용매 세척, 락티드들 사이 용해성, 끓는점 및/또는 녹는점 차이를 이용함으로써 R,S-락티드로부터 분리되고 R-알킬 락테이트로 전환된다. 적절한 결정화 용매는 에틸 아세테이트 및 톨루엔을 포함한다. 정제 (예를 들면, 결정화 및/또는 증류) 또한 삼차 아민과 같이 혼합물 내 존재하는 다른 물질로부터 R,R- 및 S,S-락티드를 분리하기 위하여 사용될 수 있다. R,R- 및 S,S-락티드와 알킬 알코올과의 반응은 R,S-락티드를 소량 함유하는 혼합물을 사용하여 수행할 수 있으나, 바람직하게는 R,S-락티드가 없는 알킬 알코올과 함께 반응하는 중간체를 사용하여 수행할 수 있다.
상기 알킬 알코올은 바람직하게 C2 내지 C8 알킬 알코올이고, 더욱 바람직하게는, C3 내지 C8 알킬 알코올, 더욱더 바람직하게는 C3 내지 C4 알킬 알코올이다. 상기 알코올은 바람직하게 선형 알코올이다. 에탄올, n-프로판올, i-프로판올 및 n-부탄올이 바람직한 알킬 알코올이고, n-프로판올 및 n-부탄올이 특히 바람직하다. 바람직한 한 일실시예에 있어서, 상기 알킬 알코올은 n-부탄올이다. 바람직한 한 일실시예에 있어서, 상기 알킬 알코올은 n-프로판올이다. 바람직한 한 일실시예에 있어서, 상기 알킬 알코올은 i-프로판올이다. 알킬 알코올은 용매로 사용될 수 있으며, R,R- 및 S,S-락티드는 완전히 또는 부분적으로 알킬 알코올에 용해된다. 따라서, 일실시예에 있어서, 상기 중간체는 알킬 알코올 (즉, 상기 알코올, 상기 R,R- 및 S,S-락티드 및/또는 물과 같은 잔여 용매를 함유하는 상기 효소의 경우) 이외의 용매가 없는 조건에서 반응한다. 다른 일실시예에 있어서, 다른 용매/조-용매가 사용될 수 있으며, 예를 들면, 상기 용매/조-용매는 알킬 알코올과 함께 혼합될 수 있다. 만약, 상기 R,R- 및 S,S- 락티드가 알킬 알코올에 대하여 불용성 또는 용해성/혼화성이 좋지 못할 경우, 알킬 알코올과 혼합되는 바람직한 용매/조-용매를 사용하여, 상기 R,R- 및 S,S-락티드가 적어도 부분적으로 용해되어 연속적인 공정으로써 수행될 수 있게끔 한다 (예를 들면, 유동식 반응기가 사용된다). 용매/조-용매의 전형적인 바람직한 실시예는 비반응성 산소-함유 용매, 예를 들면, 디알킬 에테르 (예를 들면, 디에틸 에테르, 디프로필 에테르 또는 MTBE) 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 글리콜 에테르, 폴리알킬렌 글리콜 에테르 및 기타 종류의 것을 포함한다. 케톤 용매/조-용매가 특히 바람직하다. 바람직한 케톤 용매는 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 및 특히, 아세톤을 포함한다. 조-용매의 추가적인 예시로는 알킬 락틸락테이트 (예를 들면, n-부틸 락틸락테이트)가 있다. 상기 알킬 알코올 또는 상기 알킬 알코올/조-용매 혼합물은 물을 함유할 수 있다. 몇몇 바람직한 일실시예에 있어서, 분자 여과기가 상기 공정에서 사용된다. 상기 공정은 추가적인 용매/조-용매와 함께 과량의 알킬 알코올을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 공정은 화학량적인 또는 부-화학량적인 양의 지방족 알코올을 사용하여 수행하며, 상기 "다른" 용매는 주요 또는 유일한 용매이다. 사용되는 알킬 알코올의 일반적인 양은 R,R- 및 S,S-락티드의 수집된 몰 량(molar quantity)에 대하여 알킬 알코올의 몰 비는 1:1 내지 10:1의 범위이고, 바람직하게는 2:1 내지 5:1이고, 더욱 바람직하게는 2:1 내지 3:1이다.
상기 효소는 적절하게 알킬 R-락테이트를 생산하기 위하여 알킬 R,R-락틸락테이트와 알킬 알코올의 반응을 위치 선택적으로 촉매 작용을 하는 에스테라아제를 포함한다. 바람직하게, 상기 에스테라아제는 리파아제이다. 더욱 바람직하게, 상기 효소 (예를 들면, 에스테라아제, 리파아제)는 폴리머 레진 비드(resin bead) 또는 실리카, 알루미나 또는 알루미노 실리카겔의 다공성 지지체에서 화학적으로 또는 물리적으로 고정되어 있거나, 물리적으로 응집된 내부-효소 가교-결합으로 고정되어 있다. 특정한 하나의 바람직한 예시는 에스테르의 가수분해에 대하여 거울상체 선택적을 갖는 세린(serine) 가수 분해 효소인 칸디다 안타르크티카(Candida antarctica) 리파아제 B이다. 본 발명의 이 측면에 있어서, 상기 칸디다 안타르크티카 리파아제 B는, 예를 들면, 기능화된(functionalised) 스티렌/디바이닐벤젠 공중합체 또는 폴리아크릴레이트 레진이며, 상업적으로 이용 가능한 물질의 예시로 노보자임(Novozym) 435가 있는 폴리머 레진을 이루는 마이크로 또는 나노 비드에 화학적으로 또는 물리적으로 바람직하게 결합한다. 다른 바람직한 효소는 키랄비젼(chiralvision)에 의하여 제조되었으며 건조 아크릴 비드(dry acrylic beads)에 공유 결합으로 연결되어 고정된 칸디다 안타르크티카 리파아제 B인 IMMCALB-T2-150; 키랄비젼(chiralvision)에 의하여 제조되었으며 건조 아크릴 비드(dry acrylic beads)에 공유 결합으로 연결된 포괄적인 칸디다 안타르크티카 리파아제 B인 IMMCALBY-T2-150; 키랄비젼(chiralvision)에 의하여 제조되었으며 건조 폴리프로필렌 비드에 흡수된 칸디다 안타르크티카 리파아제 B인 IMMCALB-T1-350; 및 CLEA에 의하여 제조되었으며, 칸디다 안타르크티카 리파아제 B의 가교-결합으로 연결된 것을 포함한다. 상기 효소는 또한 Sigma Aldrich로부터 제공되는 아스퍼질러스 오리자에(Aspergillus oryzae)로부터의 재조합형의 칸디다 안타르크티카 리파아제 B이다. 바람직하게 상기 효소는 (예를 들면, 리파아제, 칸디다 안타르크티카 리파아제 B) 상기 공정에서 회수되고 다시 사용될 수 있다. R,R- 및 S,S-락티드를 포함하는 상기 중간체에서 알킬 R-락테이트를 포함하는 생산물로의 전환은 15 내지 140℃의 적절한 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 이는 반응 속도에 주요한 영향을 미치며 상기 효소가 저하되지 않아 오랜 시간 동안 사용할 수 있게 하기 위함이다. 바람직하게, 상기 온도는 25 내지 80℃, 바람직하게는 30 내지 70℃로 조절할 수 있다. 몇몇 바람직한 일실시예에 있어서, 상기 온도는 40 내지 75℃ 범위이다.
상기 공정에서 생산되는 상기 알킬 R-락테이트는 예를 들면 50 내지 120℃의 온도 및 100 Pa 내지 10,000 Pa의 압력에서 증류를 통해 알킬 S,S-락틸락테이트로부터 분리될 수 있다. 더 사용하거나 처리하기 위하여, 적어도 낮은 비등 알킬 R-락테이트 부분을 제거하여 상기 두 개의 젖산 거울상 이성체의 분리에 간접적으로 영향을 주었다. 따라서, 알킬 R-락테이트 및 알킬 S,S-락틸락테이트 둘 중 하나 또는 둘 다는 본 발명에 따른 상기 공정으로부터 회수된다. 바람직한 일실시예에 있어서, 상기 알킬 R-락테이트는 증류를 통해 제거되고, 상기 증류 잔여물은 측류(side stream)를 경유하여 제거될 수 있는 알킬 S,S-락틸락테이트를 포함한다. 다른 일실시예에 있어서, 둘 다의 구성요소는 증류를 통해 제거된다(예를 들면, 다른 온도 및/또는 압력에서 생산물 스트림(stream)을 분리함으로써 수집된다). 상기 사용되는 증류 컬럼은 향상된 분리 효율을 성취하기 위하여 패킹, 예를 들면, 라시히링(Raschig rings) 또는 구조 패킹(structured packing)을 선택적으로 함유한다.
바람직하게, 중간체에서 생산물로 전환은 배치-형(batch-type) 수용체에서 수행되며, 상기 효소는 증류되기 이전에 상기 반응 생성물로부터 분리(예를 들면, 필터)되고, 상기 효소는 회수되고 다시 사용할 수 있게 된다. 예를 들면, 보조 효소가 사용된다면, 상기 반응은 단일 교반 또는 높은 백-혼합(highly back-mixed) 탱크에서 회분식(batchwise)으로 수행될 수 있으며, 필터 또는 하이드로싸이클론(hydrocyclones)을 사용함으로써 상기 보조 효소가 분리되면, 정제된 액체를 증류 컬럼의 주전자(kettle)에 주입한다. 상기 교반 탱크 내 반응물 및 효소의 체류 시간은 24시간 이상, 바람직하게는 10시간 이상, 더욱 바람직하게는 1 내지 8시간이고, 사용하는 보조 효소의 양은 R,R- 및 S,S-락티드를 포함하는 중간체 무게의 10% 이상, 바람직하게는 5%이상이다.
다른 바람직한 일실시예에 있어서, 상기 효소는 충전층(packed bed) 컬럼에서 고정되고(예를 들면, 노보자임-435(Novozym-435)) 저장된다. 중간체 혼합물 (예를 들면, R,R-락티드 및 S,S-락티드), 알킬 알코올 (예를 들면, n-부탄올) 및 용매/조-용매 (예를 들면, 아세톤)의 혼합물은 높은 전환율을 보장하기 위하여 선택되는 체류 시간으로 컬럼을 통과할 수 있다(즉, 상기 혼합물은 효소의 충전층(packed bed) 혼합물을 통과하며 상기 효소(노보자임-435)와 접촉할 수 있다). 이러한 방식은 유동적으로 생산물의 연속적인 발생과, 효소의 필터과정 없이 생산물과 효소의 분리를 가능케 한다. 바람직한 특정 일실시예에 있어서, 상기 충전층(packed bed)은 수직하고, 상기 혼합물은 상기 컬럼의 위로 주입한다. 케톤 용매/조-용매는 이러한 공정과 함께 사용하기에 특히 바람직하다. 바람직한 한 일실시예에 있어서, 중간체와 알킬 알코올을 반응시키는 단계는 상기 액체 반응물을 보조 효소를 포함하는 고정층 또는 유동층을 통해 흩뿌림으로써 타워 반응기 내에서 연속적으로 수행된다. 알킬 R-락테이트, 알킬 S,S-락틸락테이트 및 선택적으로 반응하지 않는 락티드, 반응하지 않는 알코올, 용매/조-용매 및 반응하지 않는 R,R-락틸락테이트 (만약, 존재한다면)를 포함하는 생산 혼합물은 상기 타워의 밑 부분으로부터 회수될 수 있다. 이러한 방식으로, 상기 층과 상기 반응물의 접촉 시간은 전형적으로 24시간 이상이다. 바람직하게, 체류 시간(상기 층과 상기 반응물의 접촉 시간)은 10분 내지 4시간 범위이고, 바람직하게는 10분 내지 2시간이다. 이러한 타입의 방식은 흐름 작용으로 인하여 생산물의 연속적 또는 반-연속적 발생을 가능케 한다.
여기서 상기 알킬 알코올과 함께 중간체를 반응시키는 단계가 배치-형(batch-type) 반응기 내에서 수행되는 경우, 알킬 R-락테이트 및 알킬 S,S-락틸락테이트를 함유하는 상기 혼합물은 효소의 필터를 통해, 또는 증류 이전에 상기 혼합물을 디켄팅(decanting) 또는 사이퍼닝(siphoning)함으로써 분리될 수 있다. 바람직하게, 배치-형(batch-type) 공정에 있어서 상기 효소는 적어도 한번 재사용되며, 더욱 바람직하게는 적어도 두 번, 더욱더 바람직하게는 적어도 다섯 번, 더 더욱더 바람직하게는 적어도 열 번, 가장 바람직하게는 적어도 스무 번 재사용된다. R,R-락티드, S,S-락티드 및 알킬 알코올이 효소의 충전층(packed bed)을 통해 통과하는 경우(즉, 연속적 또는 반-연속적인 흐름 공정), 생산물 및 효소는 서로 연속적으로 분리되며, 상기 효소는 연속적으로 재사용된다. 따라서, 바람직한 일실시예에 있어서, 본 발명에 따른 공정은 하부구조(substructure) (I)을 포함하는 최초 화합물로부터 R,R- 및 S,S-락티드를 포함하는 중간체를 생산하고,
Figure pct00018
여기서 상기 최초 화합물은 입체 이성화(stereoisomerisation) 상태에 노출되어 있고; 및
R,R- 및 S,S-락티드, 알킬 알코올 (예를 들면, n-부탄올) 및 선택적으로 용매/조-용매 (예를 들면, 아세톤과 같은 케톤 용매/조-용매)를 함유하는 용액을 고정 효소(예를 들면, 노보자임 435)의 충전층(packed bed)을 통해 통과시키며 알킬 R-락테이트 (및 알킬 S,S-락틸락테이트)를 생산하기 위해서, 알킬 알코올 (예를 들면, n-부탄올)과 함께 R,R- 및 S,S-락티드를 포함하는 적어도 상기 중간체의 일부를 반응시키는 것을 포함한다.
상기 공정의 특정한 장점은, 상기 공정에서 사용한 시료 및 촉매를 회수하고 다시 사용할 수 있는 가능성이 있다는 것이며, 또한 상기 공정으로 인하여 발생한 젖산-유도 부산물, 특히 R,S-락티드 및 알킬 S,S-락틸락테이트가 회수된다는 것이다. 예를 들면, 상기 언급한 바와 같이 결정화 및/또는 증류 및/또는 용매 추출/용매 세척을 통해 R,R- 및 S,S-락티드로부터 R,S-락티드가 분리될 수 있다. R,R- 및 S,S-락티드 (R,S-락티드와 함께)를 생산하기 위하여 상기 R,S-락티드를 삼차 아민 입체 이성체 촉매와 접촉시키는 경우, 상기 R,S-락티드는 회수될 수 있으며, 이는 다른 중간체 스트림(streams)과 조합하여 추가적인 알킬 R-락테이트의 생산이 가능하게 한다.
그렇지 않으면, 상기 R,S-락티드는 가수분해되어 라세미형(racemic) 젖산이 되고, 이는 상기 공정으로 되돌아가 다른 젖산 공급원료와 반응할 수 있다.
알킬 S,S-락틸락테이트는 회수될 수 있으며, 선택적으로 상기 공정에서 다시 사용될 수 있다. 상기 언급한 바와 같이, 알킬 S,S-락틸락테이트는 증류를 통해 알킬 R-락테이트로부터 분리될 수 있다. 상기 최초 화합물이 S-젖산 공급 원료(예를 들면, 건조 상태 하 S-젖산을 가열함으로써)로부터 생산되는 올리고머릭(oligomeric) S-젖산인 경우, 상기 알킬 S,S-락틸락테이트는 S-젖산을 더 생산하기 위하여 가수분해되며, 다른 S-젖산 공급 원료와 함께 반응하기 위하여 상기 공정으로 되돌아간다. 상기 알킬 S,S-락틸락테이트의 가수분해는 또한 상기 공정으로 되돌아가는 S,S-락틸젖산을 생산한다. 그렇지 않으면, 상기 알킬 S,S-락틸락테이트는 다른 올리고머릭(oligomeric) S-젖산 공급 원료(feedstocks)와 함께 반응함으로써 상기 공정으로 되돌아갈 수 있는 올리고머릭(oligomeric) S-젖산 (예를 들면, 알코올을 가열 및 증류함으로써)으로 직접적으로 전환할 수 있다. 다른 선택권은 알킬 락틸락테이트를 생산하기 위하여 상기 알킬 S,S-락틸락테이트를 입체 이성화 상태에 노출(예를 들면, 약 80 내지 220℃, 바람직하게는 약 100 내지 200℃, 가장 바람직하게는 120 내지 180℃의 온도에서 상기 알킬 S,S-락틸락테이트를 삼차 아민 입체 이성체 촉매와 접촉시킴으로써)시키고, 상기 알킬 락틸락테이트를 올리고머릭(oligomeric) 젖산 (즉, 알킬 에스테르기로 끝나는 올리고머릭(oligomeric) 젖산)으로 전환하고, 상기 올리고머릭(oligomeric) 젖산을 다른 경로(예를 들면, 올리고머릭(oligomeric) S-젖산을 입체 이성화 상태에 노출시킴으로써 얻은 올리고머릭(oligomeric) 젖산)를 통해 생산된 올리고머릭(oligomeric) 젖산과 함께 반응시키는 것을 포함한다.
상기 입체 이성체 촉매가 삼차 아민인 경우, 상기 삼차 아민은 또한 상기 공정에서 회수되며, 다른 물질들로부터 분리된다(예를 들면, 증류를 통해서). 상기 삼차 아민은 R,R- 및 S,S-락티드를 포함하는 상기 중간체의 정제를 수행할 수 있는 상기 언급한 선택적인 정제단계(예를 들면, 결정화, 증류 및/또는 용매 세척/추출 단계 동안)를 경유하여 회수될 수 있다. 상기 최초 화합물이 R,S-락티드를 포함하지 않는 경우, 상기 삼차 아민은 상기 공정의 초기단계에서 수행되는 정제 (예를 들면, 증류)에 의하여 회수될 수 있다. 예를 들어, 바람직한 일실시예에 있어서, 삼차 아민 증류 단계는 단계 (i) 이후(상기 최초 화합물이 입체 이성체 상태에 노출되는 단계)에 수행될 수 있으나, 단계 (ii) 이전(적어도 상기 단계 (i)의 생산물 일부를 R,R- 및 S,S-락티드를 포함하는 중간체로 전환)에 수행된다. 알킬 알코올 및/또는 조-용매 또한 회수되며 다시 사용된다. 예를 들면, 이러한 구성요소들은 증류를 통해 공정의 생산물로부터 분리되고, 상기 공정에서 다시 사용된다. 아세톤과 같은 케톤 용매는 알킬 R-락테이트 및 알킬 S,S-락틸락테이트로부터 증류를 통해 용이하게 분리될 수 있는 끓는점을 가지고 있으므로, 상기 용매의 재사용이 가능하게끔 허용한다. 바람직한 일실시예에 있어서, 알킬 R-락테이트 (예를 들면, n-부틸 R-락테이트), 알킬 S,S-락틸락테이트 (예를 들면, n-부틸 S,S-락틸락테이트), 알킬 알코올 (예를 들면, n-부탄올) 및 조-용매 (예를 들면,아세톤)를 포함하는 생산 혼합물은 두 단계의 증류 공정을 통해 분리될 수 있다. 구체적으로, 첫 번째 증류 단계에서 알킬 알코올 및 조-용매는 알킬 R-락테이트 및 알킬 S,S-락틸락테이트로부터 분리되고, 두 번째 증류 단계에서 알킬 R-락테이트는 알킬 S,S-락틸락테이트로부터 분리된다. 상기 생산 혼합물이 비 반응 알킬 R,R-락틸락테이트를 함유하는 경우, 알킬 알코올, 조-용매 및 알킬 R-락테이트는 상기 언급한 두 단계의 증류 공정을 사용한 증류를 통해 알킬 R,R-락틸락테이트로부터 분리될 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예는 하기를 포함한다:
i) S-젖산으로부터 올리고머릭(oligomeric) S-젖산을 생산(예를 들면, 발효를 통해, 또는 폴리 S-젖산의 가수분해를 통해, 또는 알킬 S,S-락틸락테이트의 가수분해를 통해, 또는 알킬 S-락테이트의 가수분해를 통해 얻은 S-젖산), 올리고머릭(oligomeric) S-젖산을 입체 이성화 상태에 노출시켜 올리고머릭(oligomeric) 젖산을 생산, 적어도 상기 올리고머릭(oligomeric) 젖산을 R,S-락티드와 함께 R,R- 및 S,S-락티드로의 전환, R,S-락티드로부터 R,R- 및 S,S-락티드의 분리(예를 들면, 증류 또는 재결정화), 알킬 S,S-락틸락테이트 및 알킬 R,R-락틸락테이트를 함유하는 생산 혼합물을 생산하기 위한 R,R- 및 S,S-락티드와 알킬 알코올의 반응, 알킬 S,S-락틸락테이트 및 알킬 R-락테이트를 생산하기 위하여, 효소 존재 하 상기 혼합물을 알킬 알코올과 반응, 알킬 S,S-락틸락테이트로부터 알킬 R-락테이트의 분리(예를 들면, 증류를 통해) 및 알킬 R-락테이트 및/또는 알킬 S,S-락틸락테이트의 회수. 이 일실시예에 있어서, 상기 공정으로 인하여 생성되는 알킬 S,S-락틸락테이트 및/또는 R,S-락티드는 본 발명에서 선택적으로 회수될 수 있고(예를 들면, 상기 알킬 S,S-락틸락테이트는 S-젖산을 생산하기 위하여 가수분해될 수 있고, 이는 상기 공정에서 다른 S-젖산 공급 원료와 반응하기 위하여 회수될 수 있다); 또는
ii) 알킬 S-락테이트로부터 올리고머릭(oligomeric) S-젖산의 생산(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 벤질 S-락테이트), 올리고머릭(oligomeric) 젖산을 생산하기 위하여 올리고머릭(oligomeric) S-젖산를 입체 이성화 상태에 노출, 상기 적어도 올리고머릭(oligomeric) 젖산의 일부를 R,S-락티드와 함께 R,R- 및 S,S-락티드로 전환, R,S-락티드로부터 R,R- 및 S,S-락티드의 분리(예를 들면, 재결정화 및/또는 증류를 통해), 알킬 S,S-락틸락테이트 및 알킬 R,R-락틸락테이트를 함유하는 혼합물을 생산하기 위하여 상기 R,R- 및 S,S-락티드를 알킬 알코올과 반응, 알킬 S,S-락틸락테이트 및 알킬 R-락테이트를 생산하기 위하여 효소 존재 하에서 상기 혼합물과 알킬 알코올을 반응, 알킬 S,S-락틸락테이트로부터 알킬 R-락테이트를 분리(예를 들면, 증류를 통해) 및 알킬 R-락테이트 및/또는 알킬 S,S-락틸락테이트의 회수. 이 일실시예에 있어서, 상기 공정으로 인하여 생산되는 알킬 S,S-락틸락테이트 및/또는 R,S-락티드는 본 발명에서 선택적으로 회수될 수 있다(예를 들면, 상기 알킬 S,S-락틸락테이트는 알킬 S-락테이트를 더 생산하기 위하여 알코올화 될 수 있으며, 이는 다른 알킬 S-락테이트 공급 원료와 함께 반응하여 상기 공정으로 되돌아갈 수 있다). 바람직한 일실시예에 있어서, 여기서 상기 생산 혼합물은 비 반응 알킬 R,R-락틸락테이트를 함유하고, 알킬 알코올, 조-용매 및 알킬 R-락테이트는 또한 증류를 통해 알킬 R,R-락틸락테이트로부터 분리될 수 있다.
S-젖산-기반 공급원료에서보다, R-젖산-기반 공급원료를 사용하는 공정은 더욱 유용한 생산물을 제공할 수 있으며, 상기 생산물은 S-젖산 구성 요소 (예를 들면, 알킬 S,S-락틸락테이트)를 함유한다.
따라서, 다른 측면에서, 본 발명은 하부구조(substructure) (IP)를 포함하는 최초 화합물로부터 R,R- 및 S,S-락티드를 포함하는 중간체를 생산하는 것을 포함하는 알킬 S,S-락틸락테이트를 생산하기 위한 공정을 제공한다.
Figure pct00019
여기서 상기 최초 화합물은 입체 이성화 상태에 노출되고; 및
알킬 S,S-락틸락테이트 및 알킬 R,R-락틸락테이트를 생산하기 위하여 적어도 상기 중간체의 일부를 알킬 알코올과 반응시키고, 여기서 상기 알킬 R,R-락틸락테이트는 알킬 R-락테이트를 생산하기 위하여 효소 존재 하 알킬 알코올과 반응한다. 이 공정에서, 상기 최초 화합물의 예로는 폴리 R-젖산, 올리고머릭(oligomeric) R-젖산, R-젖산 또는 이의 염, 알킬 R-락테이트 (예를 들면, 메틸 R-락테이트), 알킬 R,R-락틸락테이트 및/또는 R,R-락티드가 있다. 또한, 단일 최초 화합물 또는 최초 화합물을 조합하여 사용할 수 있다. 최초 화합물은 하부구조(substructure) (I)을 포함하는, 상기 언급한 공정의 다른 바람직한 조건(예를 들면, 입체 이성체 촉매, 에스테르교환 촉매, 알킬 알코올, 조-용매, 효소 및 온도)들은 또한 하부구조(substructure) (IP)를 포함하는 최초 화합물 기반 공정에 적용할 수 있다.
하부구조(substructure) (IP)를 포함하는 최초 화합물 기반 공정은, 공정에 사용된 시료 및 촉매의 회수 및 재사용이 가능하다는 장점이 있으며, 또한 상기 공정으로 인하여 생산되는 젖산-유도 부산물의 재사용이 가능하다. 특히, R,S-락티드 및/또는 알킬 R-락테이트가 재사용될 수 있다. R,S-락티드는 증류 및/또는 결정화를 통해 R,R- 및 S,S-락티드로부터 분리되어 재사용될 수 있다. R,R- 및 S,S-락티드를 더 생산하기 위해서 상기 R,S-락티드를 삼차 아민 입체 이성체 촉매에 접촉시키는 것과 같이, 상기 R,S-락티드는 재사용될 수 있으며, 이는 다른 중간체 스트림(streams)과 반응할 수 있고, 추가적인 알킬 S,S-락틸락테이트의 생산을 가능하게 한다. 알킬 R-락테이트는 또한 상기 공정에서 회수되고 선택적으로 재사용될 수 있다. 예를 들면, 증류를 통해 알킬 S,S-락틸락테이트로부터 알킬 R-락테이트를 분리할 수 있다. 상기 최초 화합물이 R-젖산 공급 원료로부터 생산되는 올리고머릭(oligomeric) R-젖산인 경우(예를 들면, 건조 상태 하 R-젖산을 가열함으로써), 상기 알킬 R-락테이트는 가수분해 하여 R-젖산을 더 생산할 수 있으며, 이는 다른 R-젖산 공급원료와 반응하여 상기 공정으로 되돌아갈 수 있다. 그렇지 않으면, 상기 알킬 R-락테이트는 다른 올리고머릭(oligomeric) R-젖산 공급 원료(feedstocks)와 함께 반응함으로써(예를 들면, 가열 및 알코올을 증류함으로써) 상기 공정으로 되돌아갈 수 있는 올리고머릭(oligomeric) R-젖산으로 전환할 수 있다.
삼차 아민 입체 이성체 촉매, 알킬 알코올 및/또는 조-용매는 또한 하부구조(substructure) (I)을 포함하는 최초 화합물 기반 공정에서 회수될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 공정의 바람직한 일실시예를 도 1에 나타내었다. S-젖산 스트림(stream) 1이 올리고머화 반응기 10에 도입된다. 열이 반응기 10으로 가해지며, 물이 증류를 통해 제거되며 S-젖산이 올리고머릭(oligomeric) S-젖산으로 전환된다. 올리고머릭(oligomeric) S-젖산 스트림을 함유하는 스트림 2는 입체 이성체 반응기 20을 통과하고, 올리고머릭(oligomeric) 젖산을 생산하기 위하여 높아진 온도에서 삼차 아민 (예를 들면, 트리에틸아민)과 접촉된다(즉, 상기 올리고머 내 키랄(chiral) 중심은 임의로 선택된다). 올리고머릭(oligomeric) 젖산을 함유하는 스트림 3은 증류 컬럼 30을 경유하여 증류를 통해 삼차 아민으로부터 분리된다. 상기 분리된 삼차 아민 10A는 입체 이성체 반응기 20 또는 입체 이성체 반응기 90으로 도입함으로써 재사용될 수 있다. 이후, 정제된 올리고머릭(oligomeric) 젖산을 함유하는 스트림 4는 탈중합화/락티드 형성 반응기 40으로 도입되고, 락티드 혼합물 (R,R-, S,S- 및 R,S-락티드)를 생산하기 위해서, 고온 진공 하 제거될 수 있는 틴 (II) 비스(2-에틸헥사노에이트)와 같은 루이스 산 촉매 존재 하 가열한다. 상기 락티드 혼합물을 함유하는 스트림 5는 재결정화 반응기 50으로 도입되고, 재결정화를 통해 정제(예를 들면, 에틸 아세테이트로부터)되어, R,S-락티드로부터 R,R- 및 S,S-락티드가 분리된다.
메조-락티드 순환 모듈(recycling module)을 포함하는 상기 공정에서, 상기 분리된 R,S-락티드 부산물을 함유하는 스트림 11이 입체 이성체 반응기 90에 도입되고, R,R-락티드, S,S-락티드 및 R,S-락티드를 함유하는 락티드 스트림 5A를 더 생산하기 위해 높은 온도에서 삼차 아민과 접촉된다. 락티드 스트림 5A는 상기 공정에서 순환(예를 들면, 재결정화 반응기 50에 도입하거나, 락티드 스트림 5와 조합하거나, 가수분해하거나 및 올리고머화 반응기 10 (나타내지 않음)에 첨가함으로써)한다. R,R- 및 S,S-락티드를 함유하는 정제된 락티드 스트림 6은 알코올 분해/용해 반응기 60에 도입되고, 상기 R,R- 및 S,S-락티드는 알킬 R-락테이트 및 알킬 S,S-락틸락테이트를 생산하기 위하여 효소 (예를 들면, 칸디다 안타르티카 리파아제 B) 및 조-용매 (예를 들면, 아세톤)의 존재 하에서 알킬 알코올 (예를 들면, n-부탄올)과 반응한다. 알킬 R-락테이트 및 알킬 S,S-락틸락테이트를 함유하는 스트림 7은 이후 증류 컬럼 70을 통과하고, 상기 알킬 R-락테이트 및 알킬 S,S-락틸락테이트는 증류를 통해 분리된다. 알코올 13 및 조-용매 14는 또한 상기 락테이트 종(species)으로부터 분리되고, 반응기 60로 재사용된다. 선택적으로, 상기 알코올 및 조-용매는 첫 번째 증류 컬럼에서 제거될 수 있으며, 알킬 R-락테이트는 두 번째 증류 컬럼(나타내지 않음)은 알킬 S,S-락틸락테이트로부터 분리될 수 있다.
상기 공정은 또한 알킬 S,S-락틸락테이트 순환 모듈(recycling module)을 포함한다. 알킬 S,S-락틸락테이트를 함유하는 스트림 12는 가수분해하기 위하여 반응기 100으로 도입되어, 가수분해로 인하여 S-젖산 및 고 올리고머(higher oligomers)로 전환된다. S-젖산을 함유하는 스트림 1A는 올리고머화 반응기 10을 경유하여 상기 공정으로 재사용되며, 이는 S-젖산 스트림 1과 결합된다. 알킬 S,S-락틸락테이트의 가수분해로 인하여 생산된 상기 알코올은 또한 알코올 스트림 13A로 회수될 수 있으며, 알코올 분해 반응기 60으로 재도입될 수 있다.
알킬 R-락테이트를 함유하는 스트림 8은 반응기 80을 가수분해하기 위하여 도입되며, 가수분해로 인하여 R-젖산 9로 전환된다. 또한, 가수분해로 인해 생성된 알코올은 알코올 스트림 13B으로써 회수할 수 있으며, 알코올 분해 반응기 60으로 재도입될 수 있다.
알킬 S-락테이트의 라세미화 기반 상기 공정의 이형(variant)을 도 2에 나타내었다. 일실시예에 있어서, S-젖산을 함유하는 스트림 1은 에스테르화 반응기 110으로 도입되며, 상기 S-젖산은 산 촉매 하 가열하며 알코올과 반응시켜 알킬 S-락테이트로 전환될 수 있다. 알킬 S-락테이트를 함유하는 스트림 15는 입체 이성화 반응기 120을 통과하며, 상기 알킬 S-락테이트는 알킬 락테이트를 생산하기 위하여 높은 온도에서 삼차 아민 (예를 들면, 트리에틸아민)과 접촉된다. 알킬 락테이트를 함유하는 스트림 16은 올리고머화 반응기 130으로 도입된다. 상기 반응기 130에 열을 가하고, 증류를 통해 알코올을 제거하면 알킬 락테이트가 올리고머릭(oligomeric) 젖산으로 전환된다. 이후, 올리고머릭(oligomeric) 젖산 스트림 3은 증류 컬럼 30을 통과하고, 상기 공정의 나머지는 알킬 S,S-락틸락테이트 순환 모듈(recycling module)을 나타낸 도 1의 공정에 나타나 있다. 알킬 S,S-락틸락테이트를 함유하는 스트림 12는 알코올 분해 반응기 140로 도입되며, 알킬 S-락테이트로 전환된다(예를 들면, 상기 알킬 S,S-락틸락테이트는 산 촉매 하 가열하며 알킬 알코올과 함께 반응한다). 이후, 알킬 S-락테이트 스트림 15A는 알킬 S-락테이트 스트림 15와 함께 조합될 수 있으며, 상기 공정에서 재사용된다.
추가적인 공정 이형(variant)을 도 3에 나타내었다. S-젖산을 함유하는 스트림 1은 S-젖산 및/또는 알킬 S-락테이트 내 키랄(chiral) 중심을 충분히 라세미화하기 위해 산 촉매 하 알코올과 함께 가열하여 반응시킴으로써 에스테르화/라세미화 반응기 150으로 도입되며, 라세미형(racemic) 알킬 락테이트로 전환된다. 이후, 알킬 락테이트를 함유하는 스트림 17은 올리고머화 반응기 130으로 도입된다. 반응기 130에 열을 가하고, 알코올을 증류를 통해 제거함으로써 상기 알킬 락테이트를 올리고머릭(oligomeric) 젖산으로 전환하였다. 올리고머릭(oligomeric) 젖산을 함유하는 스트림 3은 이후 탈중합화/락티드 형성 반응기 40으로 도입되고, 락티드 혼합물 (R,R-, S,S- 및 R,S-락티드)을 생성하기 위하여 틴 (II) 비스(2-에틸헥사노에이트)와 같은 루이스 산 촉매 존재 하에 가열한다. 락티드 혼합물을 함유하는 스트림 5는 결정화 반응기 50으로 도입되고, 결정화(예를 들면, 에틸 아세테이트로부터)를 통해 정제되어 R,S-락티드로부터 R,R- 및 S,S-락티드의 분리를 가능하게 한다. 상기 공정의 나머지는 알킬 S,S-락틸락테이트 순환 모듈(recycling module)을 나타낸 도 2의 공정에 나타나 있다. 알킬 S,S-락틸락테이트를 함유하는 스트림 12는 가수분해를 위하여 반응기 100으로 도입되고, 가수분해를 통해 S-젖산으로 전환된다. S-젖산 스트림 1A는 이후 S-젖산 스트림 1과 함께 조합되며 상기 공정에서 재사용된다.
상술한 공정 이형들(variant)의 특정 단계들은 분리 반응기를 사용하여 수행할 필요가 없다. 예를 들면, 락티드 혼합물을 생성하기 위한 올리고머릭(oligomeric) S-젖산의 입체 이성화 및 상기 올리고머의 탈중합화는 증발부(evaporator unit)와 같은 단일 용기 내 수행될 수 있다. 올리고머릭(oligomeric) S-젖산을 생산하기 위한 S-젖산의 올리고머화는 동일한 용기 내에서 수행될 수 있다. 또한, 도면에 나타내지 않은 용매, 아민, 효소와 같은 추가적인 주입은 다양한 단계에서 수행될 수 있다. 유사하게, 본 발명에 따른 공정은 중화 및/또는 분리 및/또는 정제 단계(알코올 분해/용해 반응 이후, 효소를 회수하기 위한 상기 알킬 R-락테이트/알킬 S,S-락틸락테이트 혼합물의 필터)와 같은 추가 공정을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 공정으로부터 얻은 R-알킬 락테이트는 일반적인 방법을 통해 더욱 유용한 후속 생산물(downstream products)로 전환될 수 있다. 따라서, R-젖산을 생산하기 위한 본 발명의 공정은 R-알킬 락테이트를 생산하는 것과, 상기 알킬 에스테르기의 가수분해와 같이 R-알킬 락테이트를 R-젖산으로 전환하는 것을 포함한다. 이 경우, 상기 생산된 알킬 알코올은 회수될 수 있으며, 상기 공정에서 재사용될 수 있다.
본 발명은 또한 R-알킬 락테이트의 생산 또는 R-젖산의 생산을 포함하는 올리고머릭(oligomeric) R-젖산을 생산하기 위한 공정 및 상기 R-알킬 락테이트 또는 R-젖산을 올리고머릭(oligomeric) R-젖산으로 전환하는 것을 제공한다. 예를 들면, 상기 R-알킬 락테이트 또는 R-젖산은 가열하고 생성된 물 또는 알코올을 제거함으로써 올리고머릭(oligomeric) R-젖산으로 전환된다. 본 발명은 또한 R-알킬 락테이트의 생산, R-젖산의 생산, 올리고머릭(oligomeric) R-젖산의 생산을 포함하는 R,R-락티드의 생산과, R-알킬 락테이트, R-젖산 또는 올리고머릭(oligomeric) R-젖산을 R,R-락티드로 전환하는 것을 제공한다. 예를 들면, 올리고머릭(oligomeric) R-젖산은 에스테르교환 촉매(예를 들면, 산화물, 알콕사이드 또는 금속의 카복시레이트 염을 포함하는 루이스 산 촉매) 존재 하 가열하여 R,R-락티드로 전환될 수 있다. R,R-락티드로의 연속적인 전환을 포함하는 상기 공정의 장점으로는 극복될 수 있는 낮은 거울상체 과잉률(enantiomeric excess)을 갖는 알킬 R-락테이트의 생산이 가능하다는 점이다. 이와 같은 R,R-락티드로의 전환은 부 생성물로써 R,S-락티드가 형성된다(극 미량의 S,S 락티드 또한 형성된다). 상기 생성된 R,S-락티드는 증류 및/또는 결정화 및/또는 세척으로 인하여 상기 R,R-락티드로부터 용이하게 분리될 수 있다.
락티드는 폴리젖산을 형성하기 위하여 고분자화 될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 공정으로부터 R,R-락티드를 생산하는 것을 포함하는 폴리-R-젖산의 생산과, 상기 R,R-락티드를 폴리-R-젖산으로 전환하는 것을 포함한다. 상기 폴리머화는 적절한 촉매와 함께 접촉시킴으로써 수행할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 폴리-R-젖산의 생산을 포함하는 입체복합체(stereocomplex) 젖산을 생산하기 위한 공정과, 입체복합체(stereocomplex) 젖산을 생성하기 위하여 용융 블렌딩(melt blending)을 통한 폴리-R-젖산과 폴리-S-젖산을 조합하는 것을 제공한다.
본 발명에 따른 공정으로부터 얻은 S,S-알킬 락틸락테이트는 일반적인 방법을 통해 더욱 유용한 후속 생산물(downstream products)로 전환될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 S,S-알킬 락틸락테이트의 생산을 포함하는 S-젖산의 생산을 위한 공정과, 에스테르 가수분해를 통한 상기 S,S-알킬 락틸락테이트를 S-젖산으로의 전환을 제공한다. 이 경우, 상기 생성된 알킬 알코올은 또한 회수하고 상기 공정에 재사용될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 S,S-알킬 락틸락테이트 또는 S-젖산의 생산을 포함하는 올리고머릭(oligomeric) S-젖산의 생산과, S,S-알킬 락틸락테이트 또는 S-젖산을 올리고머릭(oligomeric) S-젖산으로 전환하는 것을 제공한다. 예를 들면, 상기 S,S-알킬 락틸락테이트 또는 S-젖산은 가열 및 생성된 물 또는 알코올을 제거함으로써 올리고머릭(oligomeric) S-젖산으로 전환될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 S-알킬 락틸락테이트의 생산, S-젖산의 생산, 올리고머릭(oligomeric) S-젖산의 생산을 포함하는 S,S-락티드의 생산을 위한 공정과, S,S-알킬 락틸락테이트, S-젖산 또는 올리고머릭(oligomeric) S-젖산을 S,S-락티드로 전환하는 것을 제공한다. 예를 들면, 올리고머릭(oligomeric) S-젖산은 에스테르교환 촉매(예를 들면, 산화물, 알콕사이드 또는 금속의 카복시레이트 염과 같은 루이스 산 촉매) 존재 하 가열함으로써 S,S-락티드로 전환될 수 있다.
락티드는 폴리젖산을 형성하기 위하여 고분자화될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 S,S-락티드의 생산을 포함하는 폴리-S-젖산의 생산을 위한 공정과, 상기 S,S-락티드를 폴리-S-젖산으로 전환하는 것을 제공한다. 이 폴리머화는 락티드를 적절한 촉매와 접촉시킴으로써 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 폴리-S-젖산의 생산을 포함하는 입체복합체(stereocomplex) 젖산을 생산하기 위한 공정과, 입체복합체(stereocomplex) 젖산을 생산하기 위하여 용융 블렌딩(melt blending)을 통해 폴리-S-젖산과 폴리-R-젖산을 조합하는 것을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 폴리-S-젖산 및 폴리-R-젖산의 생산을 포함하는 입체복합체(stereocomplex) 젖산을 생산하기 위한 공정과, 입체복합체(stereocomplex) 젖산을 생산하기 위하여 용융 블렌딩(melt blending)을 통해 폴리-S-젖산과 폴리-R-젖산을 조합하는 것을 제공한다.
실시예
하기 실시예들은 본 발명을 나타낸다.
실시예 1 : 유기 염기를 사용한 S-젖산의 라세미화
S-젖산 용액 (1.64kg, 물 내 80%, 14.6 mol)을 100 mbar에서 120℃로 4시간 동안 가열하여 수성 용매(및 몇몇 올리고머화의 응결수)를 제거하였다. 상기 온도를 140℃로 70분 동안 가열하고, 160℃로 60분 동안 더 가열하여 올리고머릭(oligomeric) S-젖산을 제조하였다. 플라스크 내 내용물을 140℃로 냉각하고 N2 1atm 하에 위치시켰다. 트리에틸아민 (147g, 0.1 몰 당량)을 15분 동안 방울 단위로 첨가하고 상기 반응 혼합물을 60분 동안 140℃로 가열하여 올리고머릭(oligomeric) 젖산을 제조하였다. Et3N를 완전히 제거하기 위하여 상기 반응 혼합물을 최종적으로 200℃로 가열하고, 압력을 100mbar로 낮추었다. 상기 올리고머릭(oligomeric) 생산물의 가수분해 및 키랄(chiral) 액체 크로마토그래를 통한 분석으로 S- 및 R- 젖산 구성요소의 양이 동일하게 존재하는 것을 확인하였다.
실시예 2 : 금속 염을 사용한 S-젖산으로부터 S,S-, R,R-, 및 R,S- 락티드로의 전환
S-젖산 용액 (물 내 85 wt %, 59mls/60.3g) 및 스테아르산 칼슘 (3.45g, 0.01 몰 당량)을 함께 내부 열전대(internal thermocouple)와 함께 설비된 마개가 없는(unstoppered) 둥근-바닥 플라스크 내 자석 교반기 바(magnetic stirrer bar)와 함께 교반하였다. 상기 혼합물을 18시간 동안 160℃로 가열하여 물을 제거하여(대기로 증발하여 제거됨) 올리고머릭(oligomeric) 젖산을 제조하였다.
상기 플라스크를 감압 하 증류하기 위하여 스틸 헤드(still head), 냉각기, 진공 펌프에 연결된 테이크-오프 암(take-off arm) 및 수집 플라스크 (고체 CO2 내 냉각 / 아세톤 슬러시 배스(slush bath))를 추가하였다. 20mbar의 진공을 가하고, 상기 플라스크 온도를 락티드가 증류하는 온도인 188℃까지 가온하였다. 상기 증류과정 동안 락티드 생산 속도가 대략 일정하게 유지되도록 온도를 최대 242℃로 가온하였다.
수집된 락티드 혼합물의 수율은 30.65g (74.8%)이다. 1H NMR을 통한 분석과, 키랄(chiral) 가스 크로마토그래피를 통해 락티드 조성물이 37.6% (S,S), 25.6% (R,R) 및 36.8% 메조 (R,S)로 구성됨을 확인하였다.
실시예 3 : 낮은 pH 수력열분해를 사용한 젖산의 라세미화
물을 사용하여 S-젖산 용액의 농도가 0.01, 0.1, 1.0 및 2.0M이 되도록 희석하고, HPLC 펌프를 사용하여 1.2ml/분의 흐름 속도에서(반응기 내 계산된 체류시간 = 29분) 열흔 스테인리스강 반응 튜브(trace heated stainless steel reaction tube, 0.5인치 외부 직경, 36cm 길이, 35ml 내부 부피)를 통해 수직방향으로 펌프(pumped)하였다. 상기 튜브는 상기 반응 튜브의 상부에 연결된 배압 조절기를 경유하여 150 bar의 내부 압력을 유지하는 동안 온도가 250, 275, 300 및 325℃가 되도록 가열하였으며, 이후 반응을 종결시키기 위하여 코일(coil)을 냉각하였다. 상기 조절기로부터 액체 벤트(vent)를 수집하였으며, 키랄(chiral) 액체 크로마토그래피를 통해 분석하여 라세미화의 정도를 결정하였다.
온도 (℃) S-젖산 (몰)의 농도
0.01 0.1 1.0 2.0
% R-
젖산		 전체 젖산 수율% % R-
젖산		 전체 젖산 수율% % R-
젖산		 전체 젖산 수율% % R-
젖산		 전체 젖산 수율%
250 5.5 94 5.8 97 0.3 100 2.1 99
275 13.4 83 13.4 90 13.6 99 18.6 99
300 43.7 83 43.5 93 39.3 85 42.9 80
325 49.4 55 49.2 62 44.3 56 51.0 45
실시예 4 : 높은 pH 수력열분해를 사용한 젖산의 라세미화
물을 사용하여 S-젖산 용액의 농도가 0.01, 0.1, 1.0, 2.0 및 4.0M이 되도록 농축하였고, NaOH 1.1 당량을 혼합하여 소듐 락테이트의 알칼리성 용액을 제조하였으며, 이후, HPLC 펌프를 사용하여 1.2ml/분의 흐름 속도에서(반응기 내 계산된 체류시간 = 29분) 열흔 스테인리스강 반응 튜브(trace heated stainless steel reaction tube, 0.5인치 외부 직경, 36cm 길이, 35ml 내부 부피)를 통해 수직방향으로 펌프(pumped)하였다. 상기 튜브는 상기 반응 튜브의 상부에 연결된 배압 조절기를 경유하여 150 bar의 내부 압력을 유지하는 동안 온도가 250, 275, 300 및 325℃가 되도록 가열하였으며, 이후 반응을 종결시키기 위하여 코일(coil)을 냉각하였다. 상기 조절기로부터 액체 벤트(vent)를 수집하였으며, 키랄(chiral) 액체 크로마토그래피를 통해 분석하여 라세미화의 정도를 결정하였다.
325℃의 온도가 모든 농도와 NaOH의 존재 또는 부재에서 모든 라세미화를 얻기 위하여 요구되는 온도이다. 그러나, LC 트레이스(trace) 내 미량의 부-생성물로부터 확인한 바와 같이 더욱 깨끗한 반응을 위해 NaOH를 추가할 수 있으며, 이는 연속적으로 더 높은 수율의 rac-락테이트를 얻을 수 있다.

온도 (℃)		 S-젖산 (몰)의 농도
0.01 0.1 1.0 2.0 4.0
% R-
소듐 락테이트		 전체 소듐 락테이트 수율% % R-
소듐 락테이트		 전체 소듐 락테이트 수율% % R-
소듐 락테이트		 전체 소듐 락테이트 수율% % R-
소듐 락테이트		 전체 소듐 락테이트 수율% % R-
소듐 락테이트		 전체 소듐 락테이트 수율%
250 7.3 100 8.3 99 2.8 100 3.2 100 11.8 91
275 16.4 100 17.0 95 16.3 100 18.6 100 31.8 88
300 40.5 100 43.1 100 37.0 100 38.5 100 42.6 93
325 47.6 91 47.9 94 45.4 91 48.1 96 49.7 81
실시예 5 : 20℃에서 포타슘 t- 부톡사이드와 함께 S-부틸 락테이트의 라세미 화
상온에서 10ml의 둥근바닥 플라스크에 들어있는 S-부틸 락테이트 (5.0g, 34mmol, 99% e.e.)에 포타슘 t-부톡사이드 (0.18g, 1.7mmol)를 첨가하며 교반하였다. 16시간 동안 교반한 후, 무색의 용액을 상온으로 냉각하고, KOtBu를 제거하기 위하여 물방울을 첨가한 후, 희석용 아세톤 및 헥산올 내부 표준(internal standard)을 사용하여 GC (Cyclosil B 30Mx0.32mmx 9.25um 컬럼)를 통한 분석을 수행하였다. 상기 생성물은 부분적으로 라세미화된 S-부틸 락테이트 (88% e.e.) 및 12 % wt S,S-부틸 락틸 락테이트를 함유하는 것으로 확인되었다.
실시예 6 : 50℃에서 포타슘 t- 부톡사이드와 함께 S-부틸 락테이트의 라세미화
상온에서 10ml의 둥근바닥 플라스크에 들어있는 S-부틸 락테이트 (5.0g, 34mmol, 99% e.e)에 포타슘 t-부톡사이드 (0.18g, 1.7mmol)를 첨가하며 교반하였다. 상기 플라스크에 공기 냉각기를 연결하고, 상기 혼합물을 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응시간 막바지에 어두운 갈색 용액을 상온으로 냉각하고, KOtBu를 제거하기 위하여 물방울을 첨가한 후, 희석용 아세톤 및 헥산올 내부 표준(internal standard)을 사용하여 GC (Cyclosil B 30Mx0.32mmx 9.25um 컬럼)를 통한 분석을 수행하였다. 상기 생성물은 부분적으로 라세미화된 S-부틸 락테이트 (48% e.e.), 10 % wt S,S-부틸 락틸 락테이트 및 소량의 R,R-, R,S- 및 S,R- 부틸 락틸 락테이트를 함유하는 것으로 확인되었다.
실시예 7 : 90℃에서 포타슘 t- 부톡사이드와 함께 S-부틸 락테이트의 라세미화
상온에서 10ml의 둥근바닥 플라스크에 들어있는 S-부틸 락테이트 (5.0g, 34mmol, 99% e.e)에 포타슘 t-부톡사이드 (0.18g, 1.7mmol)를 첨가하며 교반하였다. 상기 플라스크에 공기 냉각기를 연결하고, 상기 혼합물을 90℃로 30분 동안 가열하였다. 반응시간 막바지에 어두운 갈색 용액을 상온으로 냉각하고, KOtBu를 제거하기 위하여 물방울을 첨가한 후, 희석용 아세톤 및 헥산올 내부 표준(internal standard)을 사용하여 GC (Cyclosil B 30Mx0.32mmx 9.25um 컬럼)를 통한 분석을 수행하였다. 상기 생성물은 10 % wt rac- 및 메조- 부틸 락틸 락테이트와 함께 완전히 라세미화된 부틸 락테이트 (0% e.e.)를 함유하는 것으로 확인되었다.
실시예 8 : 락티드의 제조
수집 플라스크로 트레이스(trace)-가열 사이드(side)-암(arm)이 연결된 스틸 헤드(still head)로 장착된 둥근 바닥 플라스크 내 실시예 1의 올리고머릭(oligomeric) 젖산 (1068g)을 120℃로 가열하였다. 틴 (II) 비스(2-에틸헥사노에이트) (14.0g, 0.034 mol)를 첨가하였다. 15mbar의 진공을 가하여, 상기 용기 온도를 90분 동안 215℃로 가열하여 (S,S)-, (S,R)- 및 (R,R)- 락티드의 혼합물이 플라스크 밖으로 증류되도록 하였다. 전체 생산물 수율은 830g (5.8 mol)이고, 이는 이론적인 수율의 80%에 해당하며, 증류된 생산물의 조성은 35% (S,S)- : 35% (R,R)- : 30% (S,R)- 락티드이다.
실시예 9: rac - 락티드의 정제
(S,S)-, (S,R)- 및 (R,R)- 락티드 (725g 70 % rac- : 30 % 메조- 락티드) 혼합물에 에틸 아세테이트 (Aldrich) 620g을 첨가하였다. 상기 혼합물을 락티드가 완전히 용해되는 온도로 가열하였다. 상기 용액을 얼음 조를 사용하여 냉각하고, 상기 용액으로부터 무색의 결정이 침전되도록 하였다. 상기 결정을 혼합물로부터 진공 필터로 분리하고, 2 x 75ml의 차가운 (-5℃) 에틸 아세테이트로 세척한 후, 건조하였다. 생산물 수율은 337 g (66 %)이며, 순도는 키랄(chiral) GC를 통해 측정하여 99% (S,S)- 및 (R,R)- 락티드가 동일한 비율로 있음을 확인하였다[<1% (S,R)-락티드].
실시예 10-12: 입체 선택성 알코올 분해 (배치, batch )
유리 반응기에 라세미형(racemic) 락티드 (1 당량), n-부탄올 (1.5 당량), 노보자임 435 (라세미형(racemic) 락티드 무게의 3%) 및 다양한 양의 90:10 (중량비) 헵탄/THF 조-용매 (사용된 n-부탄올의 양 기반 부피)를 가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 24시간 동안 교반하고, 상기 락테이트 조성물의 구성요소(S-부틸 락테이트, R-부틸 락테이트, S,S-부틸 락틸락테이트 및 R,R-부틸 락틸락테이트)를 측정하기 위하여 키랄(chiral) 컬럼 크로마토그래피를 통해 분석하였다.
실시예 헵탄/ THF 의 부피 % R-부틸 락테이트 % S-부틸 락테이트 % S,S-부틸 락틸락테이트 % R,R-부틸 락틸락테이트
10 0 28 0 57 15
11 3.5 26 0 54 20
12 1.0 26 0 55 19
참조 : 제시된 퍼센테이지는 키랄(chiral) 액체 크로마토그래피 크로마토그램에서 관찰된 전체 피크 영역이다. 만약, 상기 반응의 진행이 3.0 당량의 n-부탄올의 존재 하에서 진행된다면, 49% 알킬 R-락테이트 및 51% 알킬 S,S-락틸락테이트가 관찰된다. 상기 실험은 알킬 S,S-락틸락테이트의 주요한 알코올 분해 없이 알킬 R,R-락틸락테이트로부터 알킬 R-락테이트로의 선택적 알코올 분해가 발생하는 것을 증명한다.
실시예 13-16: 부탄올 (배치) 내 rac - 락티드의 선택적 알코올 분해
일련의 실험에 있어서, 라세미형(racemic) 락티드 2.89 g, 노보자임-435 100 mg (락티드 무게의 3.5%) 및 다양한 양의 n-부탄올(라세미형(racemic) 락티드 기준 1.5 내지 10 몰 당량)을 유리 반응기 내 함께 혼합하였으며, 24시간 이상 60℃에서 교반하였다. 샘플은 다양한 시간에서 제거하였고, R- 및 S-n-부틸 락테이트의 확인을 위해 키랄(chiral) HPLC 및 NMR을 통한 분석을 수행하였다. 이 정보를 사용하여, 라세미형(racemic) 락티드의 R,R-요소 기반 R-n-부틸 락테이트의 수율 %를 계산하였으며, 하기 표에 그 결과를 나타내었다. 모든 경우에 있어서, 어떠한 S-n-부틸 락테이트도 관찰되지 않았으며 이에 수율 또한 나타나지 않았다.
실시예 시간 (h) R-n-부틸 락테이트 수율
1.5 eq 2 eq 2.5 eq 3 eq 6 eq 10 eq
13 2 43.5% 67% 57.5% 45% 38.5% 39.5%
14 5 57% 77.5% 81% 82% 46% 44%
15 7 55% 76.5% 90% 96.5%
(8시간 후)		 92.5% 86.5%
16 24 59% 77% 89% 측정하지 않음 99.5% 97%
실시예 17
실시예 10 내지 16에 나타난 유사한 실험들은 IMMCALB-T2-150, IMMCALBY-T2-150, IMMCALB-T1-350, 또는 노보자임-435의 효소와 같이 칸디다 안타르크티카(Candida antarctica)로부터 리파아제 B의 교차-결합 집합을 사용하여 수행하였다. 이러한 효소들은 노보자임-435에 대하여 유사한 수준의 입체 선택성을 나타낸다.
실시예 18 : 알코올 분해 (배치)의 입체 선택성
유리 용기에 rac -락티드 (2.30g), 노보자임 435 (115mg, 락티드에 대하여 5 wt %), n-부탄올 (2.9ml, 락티드에 관해 2:1의 몰 비율) 및 아세톤 (6.8ml)을 처리하였다. 상기 락티드를 용해시키기 위하여 상온 내지 45℃에서 상기 혼합물을 손으로 흔들었다. 이후, 상기 용기를 45℃로 가열된 750rpm (t=0)의 셰이커(shaker)에 위치시켰다. 상기 반응을 24시간 동안 관찰하였다. 샘플은 (S)-부틸 락테이트, (R)-부틸 락테이트, (S,S)-부틸 락틸락테이트, (R,R)-부틸 락틸락테이트, (S,S)-락티드 및 (R,R)-락티드의 조성을 측정하기 위하여 키랄(chiral) 가스 크로마토그래피를 통해 분석하였다. 24시간 후, 상기 반응은 (R)-부틸 락테이트로 89%의 전환율을 보였으며, 광학 순도는 >99% e.e.인 것으로 확인하였다.
실시예 19 : 효소의 재사용과 함께, 부탄올 / 아세톤 혼합물에 용해된 rac -락티드의 입체 선택적인 알코올 분해 (배치, batch )
Rac-락티드 (1.45 g, 10 mmol)를 2.75 ml의 아세톤 존재 하에서 n-BuOH (2.75 ml, 30 mmol, 3 eq.) 및 노보자임-435(200 mg, 14 %)과 함께, 35℃에서 7시간 동안 알코올화 하였다. 7시간 후, 상기 반응을 중지하고, R-부틸 락테이트로의 전환을 분석하였다. 상기 반응 혼합물은 주사기를 통해 고정된 효소로부터 조심스럽게 분리하였고, 상기 효소를 용매로 세척한 후, 다음의 반응에 다시 사용하였다. 상기 효소는 8번 반복하여 사용하였다. 첫 번째 반응 후 R-부틸 락테이트로의 전환율은 92%(이론적인 수율의)인 것으로 확인되었으며 여덟 번째 반응 후 전환율은 79%인 것으로 확인되었다.
실시예 20 : 효소의 재사용과 함께, 부탄올 / 아세톤 혼합물에 용해된 rac -락티드의 입체 선택적인 알코올 분해 (연속, continuous )
일정한 간격을 두고, (S,S)- 및 (R,R)- 락티드의 50:50 혼합물을, 환류 냉각기가 설비되고 45℃로 가열된 1 리터의 물이 재킷된(jacketed) 용기에 들어있는 아세톤에 용해시켜 30% wt 농도의 락티드를 제조하였다. 이후, 45℃에서 n-부탄올을 상기 락티드 용액에 첨가하여 n-BuOH/락티드의 몰 비가 2:1이 되도록 하였으며; 상기 조건에서 락티드는 용액 상태로 남아있게 된다. 일반적인 배치(batches)는 적어도 24시간의 작동을 위한 충분한 기질(substrate)을 상기 반응에 공급하기 위하여 준비된다.
상기 반응물을 400 mm 길이의 환류 컬럼을 통해 통과시키며, 이때 상기 외부 이음 고리(collar)는 재순환되며 가열된 물을 사용하여 45℃로 가열하였다. 상기 컬럼은 노보자임-435 (칸디다 안타르크티카 리파아제 B로 충진된)의 5 g 충전층(packed bed)을 함유하는 유리 어댑터(adaptor)에 직접적으로 연결된다. 상기 용액은 왓슨 말로(Watson Marlow) 120S 연동의 펌프 및 1.6 mm ID 마프렌(Marprene) 배관을 사용하여 상기 컬럼을 통과시켰다. 효소 지층(bed)을 한번 통과할 때, 상기 생산 혼합물은 수집되며 가스 크로마토그래피로 샘플이 분석된다. 상기 효소 지층을 통한 반응으로 (R,R)-부틸 락틸락테이트로부터 R-부틸 락테이트로 80 - 90%의 전환율을 얻을 수 있다. 3달 동안 작동시킨 경우에도 전환율은 >80% 및 상기 R-부틸 락테이트의 광학 순도는 > 99% e.e.인 것으로 나타났다.
실시예 21 : 효소의 재사용과 함께, 부탄올 / 메틸 에틸 케톤 ( MEK ) 혼합물에 용해된 rac - 락티드의 입체 선택적인 알코올 분해 (연속, continuous )
10 g rac-락티드, 15 g BuOH, (3 Eq), 및 50 g MEK (1:1.5:5의 비율)의 용액을, 60시간 동안 0.500 g 노보자임-435 고정된 칸디다 안타르크티카 리파아제 B를 함유하는 스틸(steel) 컬럼을 통과시켰다. 분석을 위한 샘플은 상기 컬럼으로의 투입 및 생산으로부터 2시간 간격을 두고 수행하였으며, 상기 (S)-부틸 락테이트, (R)-부틸 락테이트, (S,S)-부틸 락틸락테이트, (R,R)-부틸 락틸락테이트, (S,S)-락티드 및 (R,R)-락티드의 농도는 키랄(chiral) 액체 크로마토그래피를 통해 측정하였다(S-부틸 락테이트는 검출되지 않았다). 전환율은 일정하게 85%로 유지되었으며, 상기 R-부틸 락테이트 생산물은 모두 >99% 거울상체 과잉률(enantiomeric excess)인 것으로 확인하였다.
실시예 22 : 부탄올 , 부틸 락테이트 및 부틸 락틸 락테이트를 분리하기 위한 증류
150 g 라세미형(racemic) n-부틸 락틸락테이트를 7.5 g 노보자임-435(기질(substrate) 무게에 대하여 5 %) 및 195 ml n-부탄올 존재 하 6시간 동안 조심스럽게 50℃로 교반하여 (R,R)-n-부틸 락틸락테이트를 (R)-n-부틸 락테이트로 95% 이상 전환하였다. 상기 고정된 효소는 필터를 통해 제거하고, 상기 과량의 n-부탄올은 50℃/25 mbar의 회전 증발(rotary evaporation)을 통해 제거하였다. 상기 잔여물의 부분(100 ml; 90g)을 라시히링(Raschig rings), 스틸 헤드(still head) 및 냉각기가 장착된 증류 컬럼이 설비된 둥근-바닥 플라스크로 옮겼다. 30 mbar에서 증류를 수행하였으며, 상기 진공은 베큐브랜드(Vacuubrand) CVC 2000 제어 장치를 사용하여 유지하였다. 하기 표에 나타난 바와 같이 분획물(Fractions)을 수집하였다. 분획물 2 및 3은 (R)-n-부틸 락테이트를 함유하지만, n-부틸 락틸 락테이트를 함유하지 않는다. 분획물 3은 > 98% ee의 (R)-n-부틸 락테이트를 함유한다. 상기 결과로부터, 증류를 사용한 알킬 락틸락테이트로부터 알킬 락테이트의 분리는 거울상체 순도의 주요한 손실 없이 가능하다는 것을 알 수 있다.
분획물 스틸-가열 온도 범위 (℃) 분획물 질량 (g) 분획물 조성
포스트(post) 반응 - 90.0 n-부탄올 (과량 - 측정하지 않음)
(R)-n-부틸 락테이트 (49%)
(R,R)-n-부틸 락틸락테이트 (1%)
(S,S)-n-부틸 락틸락테이트 (50%)
1 50-52 29.0 n-부탄올 (99%)
(R)-n-부틸 락테이트 (1%)
2 52-100 7.4 n-부탄올 (38%)
(R)-n-부틸 락테이트 (62%)
3 100 22.1 (R)-n-부틸 락테이트 (>99%)
4 100-154 14.7 (R)-n-부틸 락테이트 (34%)
(R,R)-n-부틸 락틸락테이트 (3%)
(S,S)-n-부틸 락틸락테이트 (63%)
5 154-160 11.6 n-부탄올 (0.2%)
(R)-n-부틸 락테이트 (0.2%)
(R,R)-n-부틸 락틸락테이트 (2%)
(S,S)-n-부틸 락틸락테이트 (97%)
포트 잔여물
(Pot residue)		 - 4.7 (S,S)-n-부틸 락틸락테이트 (≫90%)
고(Higher) 올리고머 (≪10%)
실시예 23: 부틸 락테이트 및 부틸 락틸락테이트로부터 아세톤 및 부탄올의 증류
1 리터의 3-넥 유리 플라스크에, 자석 교반기 바(magnetic stirrer bar) 및 250 ml 수신기를 갖는 파킨(Perkin) 진공 스틸 헤드(still head)로 씌워진 절연 처리가 된 20-플레이트 올더소우(Oldershaw) 컬럼을 설비하였다. 대략적인 주입 위치는 상기 컬럼의 중턱에(half-way up) 있으며, 이는 공급 원료가 PharMed®BPT 연동 배관을 사용하여 연동 펌프를 경유하여 처리될 수 있게 한다. 상기 플라스크는 오일 오일 배스(oil bath)를 사용하여 가열되며, 고체의 CO2 냉각 트랩(cooled trap)과 함께 테플론 격판(Teflon diaphragm) 펌프를 경유하여 진공을 가하였다. 증류를 위한 상기 공급원료는 아세톤 (49% wt); (R)-n-부틸 락테이트 (21% wt); 부탄올 (7% wt); (R,R)-n-부틸 락틸락테이트 (3% wt) 및 (S,S)-n-부틸 락틸락테이트 (19% wt)로 구성된다. 상기 잔여 구성요소는 (S)-n-부틸 락테이트, (S,S)- 및 (R,R)-락티드 모두의 트레이스(trace) 양을 포함한다.
처음에, 몇몇 잔여 부탄올은 상기 공급원료 내 부탄올의 존재량이 낮기 때문에, 지속적인 증류 상태를 설립하기 위하여 투입구에 첨가하게 된다. 상기 증류 상태가 설립되게 되면 (오일 배스(oil bath) -135 ℃, 내부 온도 -117 ℃, 스틸 헤드(still head) 온도 ~77 ℃, 진공 = 500 mBarA), 상기 주급수(main feed)는 2.5 - 5.0 ml/분에서 처리된다. 분획물은 하기와 같이 수집되며, 키랄(chiral) GC를 통해 분석된다.
분
획
물 		오일 배스
( oil bath ) 온도 / ℃ 		내부온도 / ℃ 헤드 온도
(℃) 		진공
( mBarA ) 		분획물
질량
(g) 		GC (%)로 인한 구성요소
아세톤 부탄올 (R)-부틸 락테이트
a) 135-149 117-135 70-76 500 45.3 99.5 0.0 0.5
b) 148-154 136-148 36-66 500 25.1 98.6 0.9 0.5
c) 147-153 138-147 30-36 500 10.1 96.1 3.4 0.5
사용된 공급 원료 702 ml (609.5 g)로부터, 최종적으로 농축된 생산물의 구성요소는:아세톤 (4.5%); (R)-n-부틸 락테이트 (44.3%); n-부탄올 (4.7%); (R,R)-n-부틸 락틸락테이트 (5.9%), (S,S)-n-부틸 락틸락테이트 (39.0%) 및 (S)-n-부틸 락테이트 (0.7%)이며 나머지는 (S,S)- 및 (R,R)-락티드이다.
냉각 트랩(59.7 g)에 수집되는 휘발성 생산물의 구성 요소는:아세톤 (89%) 및 부탄올 (10%)이며 나머지 1%는 n-부틸 락테이트의 이성체들이다.
실시예 24: 부틸 락테이트 및 부틸 락틸락테이트로부터 아세톤 및 부탄올의 증류
250 ml 헤스톨로이(Hastalloy) 뒤끓임 장치 (검사유리창과 함께), 250 ml 수신기를 갖는 파킨(Perkin) 진공 스틸 헤드(still head)로 씌워진 절연 처리가 된 트레이스-가열 20-플레이트 올더소우(Oldershaw) 컬럼을 포함하여 연속적인 증류를 구축하였다. 대략적인 주입 위치는 상기 컬럼의 중턱에(half-way up) 있으며, 이는 공급 원료가 PharMed®BPT 연동 배관을 사용하여 연동 펌프를 경유하여 처리될 수 있게 한다. 상기 뒤끓임 장치 및 컬럼 보온의 온도는 전자적으로 제어된다. 고체의 CO2 냉각 트랩(cooled trap)과 함께 테플론 격판(Teflon diaphragm) 펌프를 경유하여 진공을 가하였다. 증류 (1050.0 g)를 위한 상기 공급원료는 아세톤 (49% wt); (R)-n-부틸 락테이트 (21% wt); 부탄올 (7% wt); (R,R)-n-부틸 락틸락테이트 (3% wt) 및 (S,S)-n-부틸 락틸락테이트 (19% wt)로 구성된다. 상기 잔여 구성요소는 (S)-n-부틸 락테이트, (S,S)- 및 (R,R)-락티드 모두의 트레이스(trace) 양을 포함한다.
상기 컬럼의 최초 충원(filling) 및 조절을 수행한 후, 일정하고 지속적인 증류 상태를 얻을 때까지 상기 공급원료의 투입 속도 및 온도를 조절하였다. 상기 최적의 상태는 진공 = 100 mBarA; 뒤끓임 장치 온도 = 100 ℃; 보온 = 65 ℃; 투입 속도 = 4 ml/분인 것으로 확인하였다.
상기 상태를 증류하는 동안 유지하였으며, 이의 결과 생성물 분포를 하기에 나타내었다. 이 절차는 성공적으로 상기 뒤끓임 장치 내에서 높은 수율로 높은-끓는점[주로 (R)-n-부틸 락테이트 및 (S,S)-n-부틸 락틸락테이트]을 갖는 구성 요소를 농축하였다. 아세톤 및 부탄올의 회수율 또한 높았으며, 상기 회수된 용매는 전체적인 공정의 초기 단계에서 재사용될 수 있다.
세부사항 양(g) GC (%)로 인한 구성요소
아세톤 부탄올 (S)- BuLa (R)- BuLa (S,S)- BuLaLa (R,R)- BuLaLa (S,S)-락티드 (R,R)-락티드
공급 원료 1050.0 48.1 7.8 0.1 21.6 19.4 2.7 0.1 0.2
증류액 63.4 11.0 53.6 0.2 28.9 5.6 0.8 0.0 0.0
뒤끓임장치 분획물 335.3 0.4 3.5 0.2 45.0 44.3 6.3 0.1 0.3
냉각 트랩 422.2 95.3 4.3 0.2 0.2 0.1 0.0 0.0 0.0
샘플 126.8 4.6 10.3 0.7 24.9 24.4 3.5 0.0 0.2
BuLa = 부틸 락테이트 ; BuLaLa = 부틸 락틸 락테이트
실시예 25 : 부틸 락틸락테이트로부터 부틸 락테이트의 증류
250 ml 헤스톨로이(Hastalloy) 뒤끓임 장치 (검사유리창과 함께), 250 ml 수신기를 갖는 파킨(Perkin) 진공 스틸 헤드(still head)로 씌워진 절연 처리가 된 트레이스-가열 20-플레이트 올더소우(Oldershaw) 컬럼을 포함하여 연속적인 증류를 구축하였다. 대략적인 주입 위치는 상기 컬럼의 중턱에(half-way up) 있으며, 이는 공급 원료가 PharMed®BPT 연동 배관을 사용하여 연동 펌프를 경유하여 처리될 수 있게 한다. 상기 뒤끓임 장치 및 컬럼 보온의 온도는 전자적으로 제어된다. 고체의 CO2 냉각 트랩(cooled trap)과 함께 테플론 격판(Teflon diaphragm) 펌프를 경유하여 진공을 가하였다.
증류 (740.5 g)를 위한 상기 공급원료는 아세톤 아세톤 (<0.5%); (R)-n-부틸 락테이트 (46%); 부탄올 (3%); (R,R)-n-부틸 락틸락테이트 (6%) 및 (S,S)-n-부틸 락틸락테이트 (44%)로 구성된다. 상기 잔여 구성요소는 (S)-n-부틸 락테이트 (<0.5%), (S,S)- 및 (R,R)-락티드 모두의 트레이스(trace) 양을 포함한다.
상기 컬럼의 최초 충원(filling) 및 조절을 수행한 후, 일정하고 지속적인 증류 상태를 얻을 때까지 상기 공급원료의 투입 속도 및 온도를 조절하였다. 상기 최적의 상태는 진공 = 35 mBarA; 뒤끓임 장치 온도 = 150 ℃; 보온 = 110 ℃; 투입 속도 = 1-4 ml/분인 것으로 확인하였다. 상기 상태를 증류하는 동안 유지하였으며, 이의 결과 생성물 분포를 하기에 나타내었다.
세부사항 양
(g) 		GC (%)로 인한 구성요소
아세톤 BuOH (S)- BuLa (R)- BuLa (S,S)- BuLaLa (R,R)- BuLaLa (S,S)-락티드 (R,R)-락티드
공급 원료 740.5 0.2 3.2 0.2 45.9 44.0 6.3 0.1 0.2
증류액 277.6 0.0 5.0 0.4 93.9 0.5 0.1 0.0 0.1
뒤끓임장치 분획물 389.6 0.0 0.3 0.2 17.7 70.7 10.3 0.3 0.5
냉각 트랩 10.6 12.0 76.1 0.9 10.8 0.1 0.0 0.0 0.0
샘플 53.1 2.6 0.7 0.2 16.1 69.5 10.3 0.2 0.4
상기 증류된 생성물은 93.9% (R)-부틸 락테이트; 0.4% (S)-부틸 락테이트, 5.0% 부탄올; 0.5% (S,S)-부틸 락틸락테이트; 0.1% (R,R)-부틸 락틸락테이트 및 0.1% (R,R)-락티드인 것으로 분석되었다.
실시예 26: S-젖산에서 R-젖산으로의 전환
실시예 26a : 젖산 라세미화
상업적으로 구한 S-젖산 (1642g, 80% wt aqueous, 14.6 mol)을 기계식 교반기 및 증류 테이크-오프(take-off)가 설비된 2 리터의 플라스크에 처리하였다. 물을 제거하기 위하여 상기 반응 혼합물을 120℃로 가열하고, 100 mbara로 4시간 동안 유지하였다. 이후, 저 분자 무게 올리고머를 제조하고 반응 도중에 농축되어 생성되는 물을 제거하기 위하여 상기 혼합물을 60분 동안 140℃로 가열하고, 60분 동안 160℃로 더 가열하였다. 여기서, 상기 올리고머를 140℃로 냉각하고, 상기 진공을 해지하였다. 트리에틸아민 (147g 1.45 mol)을 15분 동안 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 이 온도에서 60℃ 동안 유지하여 상기 올리고머를 R- 및 S- 락테이트 반복 구성 단위로 라세미화 하였다. 이후, Et3N를 제거하기 위하여 상기 반응 혼합물을 100 mbara에서 200℃로 1시간 동안 유지하여 라세미형(racemic) 올리고머릭(oligomeric) 젖산을 1068 g의 수율로 제조하였다.
실시예 26b : Rac / 메조- 락티드 제조
라세미형(racemic) 올리고머릭(oligomeric) 젖산 (1068g)을 기계식 교반기 및 가열된 테이크-오프 암(take-off arm), 얼음-냉각 수신기가 설비된 2 리터의 플라스크 내에서 120℃로 가열하였다. 상기 혼합물이 이동하여 균일해지면, 틴(II) 비스(2-에틸헥사노에이트) (14g, 0.034 mol)를 첨가하고, 15mbar의 진공을 가한 후, 상기 용기의 온도를 215℃로 등온하였다. 상기 상태 하에서, (S,S)-, (S,R)- 및 (R,R)- 락티드 혼합물을 상기 혼합물로부터 약 90분 동안 포트 잔여물(pot residue) 제거될 때까지 증류하였다. 최종 생성물 수율은 830g (5.8 mol)이며, 이는 실시예 26a에서 사용한 s-젖산으로부터 이론적인 수율의 79%인 것을 확인하였다.
실시예 26c : Rac - 락티드 정제
(S,S)-, (S,R)- 및 (R,R)- 락티드 (725g, 5.0 mol, 70% rac : 30% meso 락티드)의 혼합물에 에틸 아세테이트 620g을 첨가하였다. 상기 혼합물은 락티드가 모두 용해되는 온도까지 가열하였다. 상기 혼합물은 락티드 침전물이 상기 용액으로부터 생성될 때까지 천천히 얼음/물 욕조를 사용하여 -5℃로 냉각하였다. 상기 고체 생성물을 진공 필터를 통해 혼합물로부터 분리하였다. 상기 생성물은 건조하기 이전에 -5℃에서 에틸 아세테이트 2 표본(2 x 75ml)으로 상기 필터에서 세척하였다. 생성물의 수율은 337g (66%)이며, 키랄(chiral) GC로 인하여 측정된 순도는 동등한 비율로 99% w/w (R,R) 및 (S,S)- 락티드(<1% 메조)인 것으로 확인하였다.
실시예 26d : rac - 락티드로부터 R-부틸 락테이트로의 전환
220 g의 rac-락티드를 30% wt로 아세톤 내 용해시키고, 환류 냉각기가 설비된 가열 재킷된(jacketed) 1 리터의 용기 내에서 45℃로 유지하였다. 45℃에서 상기 락티드 용액에 n-부탄올을 첨가하여 n-BuOH/락티드의 몰 비율이 2:1이 되도록 조절하였다.
상기 용액은 물 배스를 통해 45℃로 가열된 400mm 길이의 환류 컬럼을 통해 투입되며, 왓슨 말로(Watson Marlow) 120S 연동의 펌프 및 1.6 mm ID 마프렌(Marprene) 배관을 사용하여 노보자임 435 효소로 충진된 5g 충전층(packed bed)을 함유하는 컬럼을 통과시켰다. 상기 컬럼 온도는 유연한 트레이스 전기발열기(flexible trace heating cable)를 사용하여 45℃로 유지하였다.
흐름 속도는 약 0.55 ml/분이며, 상기 실험을 30시간 동안 지속하였다. 상기 생성 혼합물은 컬럼 배출구에서 수집하였으며, 적절한 구간에서 샘플을 얻었다. 분석은 키랄(chiral) GC를 사용하여 수행하였다. (R,R)-락티드로부터 (R)-BuLa로의 전환은 30시간 동안 평균 95%인 것으로 확인하였다. 어떠한 (S)-BuLa도 관찰되지 않았다.
실시예 26e : R-부틸 락테이트의 정제 - 단계 1
실시예 26d로부터의 상기 반응 혼합물을 2 증류단계로 진공 분별증류에 의하여 분리하였다. 첫 번째 단계는 상기 혼합물로부터 아세톤 및 부탄올을 제거하는 것이고, 두 번째 단계는 S,S-부틸 락틸락테이트로부터 R-부틸 락테이트를 분리하는 것이다.
(R)-부틸 락테이트 및 (S,S)-부틸 락틸락테이트로부터 아세톤 및 부탄올의 분리는 트레이스-가열, 환류 제어기 및 뒤-끓임 장치와 함께 진공 스틸 헤드(still head)가 설비된 20 이론적인 플레이트 1 인치 올더소우(Oldershaw) 컬럼을 사용하여 수행하였다. 상기 컬럼은 10번째 플레이트에서 연동 펌프를 경유하여 투입되었다. 상기 증류는 100 mbara 압력, 100℃의 뒤끓임 장치 온도, 65℃의 컬럼 트레이스 가열 및 4ml/분의 투입 속도에서 수행하였다.
실시예 26f : R-부틸 락테이트의 정제 - 단계 2
R-부틸 락테이트 및 S,S-부틸 락틸락테이트의 분리는 트레이스-가열, 환류 제어기 및 뒤-끓임 장치와 함께 진공 스틸 헤드(still head)가 설비된 20 이론적인 플레이트 1 인치 올더소우(Oldershaw) 컬럼을 사용하여 수행하였다. 상기 컬럼은 10번째 플레이트에서 연동 펌프를 경유하여 투입되었다. 상기 컬럼은 10번째 플레이트에서 연동 펌프를 경유하여 투입되었다. 상기 증류는 35 mbara 압력, 150℃의 뒤끓임 장치 온도, 110℃의 컬럼 트레이스 가열 및 1 내지 4ml/분의 투입 속도에서 수행하였다. 상기 증류된 분획물은 94% wt R-부틸 락테이트, 1% wt S,S-부틸 락틸락테이트 및 5% wt n-부탄올을 포함한다. 상기 실시예 26d로부터의 R-부틸 락테이트 수율은 77%인 것으로 계산되었다.
실시예 26g : R-부틸 락테이트로부터 R-젖산으로의 가수분해
R-부틸 락테이트 (104g, 0.71mol), 탈이온수 (500g) 및 산성 앰버리스트(acidic Amberlyst) 15 레진(resin) (2.5g)를 환류 냉각기 및 딘(Dean) 및 스타크 테이크-오프 트랩(Stark take-off trap)으로 설비된 1 리터의 플라스크에 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하기 위하여 가열하고, 상기 유기 증류액은 딘(Dean) 및 스타크 트랩(Stark trap)을 경유하여 제거하였으며, 상기 플라스크에 물을 다시 위치시켰다. 상기 트랩에 어떠한 유기 물질도 수집되지 않는 경우, 상기 반응이 완결된 것으로 간주하였다.
상기 생산물은 88.8 % wt 물, 11.0 % wt R-젖산 및 0.2 % wt n-부탄올인 것으로 분석하였다.

Claims (20)

  1. 하부구조(substructure) (I)을 포함하는 최초 화합물(initial compound)로부터, R,R- 및 S,S-락티드를 포함하는 중간체를 생산하는 단계(단계 1)
    Figure pct00020

    여기서 상기 최초 화합물은 입체 이성화(stereoisomerisation) 상태에 노출되어 있고; 및
    알킬 R-락테이트를 포함하는 생산물을 생산하기 위하여 적어도 상기 중간체의 일부를 알킬 알코올과 반응시키는 단계(단계 2), 여기서 알킬 R-락테이트는 효소 존재 하에서 생산된다; 를 포함하는 알킬 R-락테이트를 생산하기 위한 공정.

  2. 제1항에 있어서,
    여기서 상기 최초 화합물은 삼차 아민 입체 이성화(stereoisomerisation) 촉매와 접촉되는 것을 특징으로 하는 공정.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    여기서 올리고머릭(oligomeric) S-젖산, S-젖산 또는 이의 염, 알킬 S,S-락틸락테이트 및/또는 알킬 S-락테이트를 포함하는 상기 최초 화합물, 및 여기서 상기 중간체는:
    (i) 상기 최초 화합물을 입체 이성화(stereoisomerisation) 상태에 노출시키는 단계(단계 i); 및
    (ii) 적어도 단계 (i)의 생산물의 일부를 상기 중간체로 전환하는 단계(단계 ii);에 의하여 생산되는 것을 특징으로 하는 공정.
  4. 제3항에 있어서,
    여기서 상기 최초 화합물은 올리고머릭(oligomeric)-S-젖산을 포함하고, 여기서 상기 올리고머릭(oligomeric) S-젖산은 S-젖산으로부터 생산되고, 및 여기서 단계 (i)은 올리고머릭(oligomeric) 젖산을 생산하기 위하여 약 100℃ 내지 약 200℃의 온도에서 올리고머릭(oligomeric) S-젖산을 삼차 아민 입체 이성화(stereoisomerisation) 촉매로 접촉시키는 것을 특징으로 하는 공정.
  5. 제4항에 있어서,
    여기서 단계 (ii)는 산화물, 알콕사이드 또는 금속의 카복시레이트 염을 포함하는 루이스 산 촉매의 존재 하 약 160℃ 내지 약 240℃의 온도로 가열함으로써 상기 적어도 올리고머릭(oligomeric) 젖산의 일부를 R,R- 및 S,S-락티드로의 전환을 포함하는 것을 특징으로 하는 공정.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    여기서 삼차 아민은 상기 공정에서 회수(recovered) 및 재사용(recycled)되는 것을 특징으로 하는 공정.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    여기서 R,R- 및 S,S-락티드는 R,S-락티드로부터 분리되고, 및 R,S-락티드는 상기 공정에서 재사용(recycled)되는 것을 특징으로 하는 공정.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    여기서 상기 알킬 알코올은 C2 내지 C8 알킬 알코올인 것을 특징으로 하는 공정.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    여기서 상기 효소는 리파아제인 것을 특징으로 하는 공정.
  10. 제9항에 있어서,
    여기서 상기 효소는 칸디다 앤탁티카 리파아제 B(Candida antarctica 리파아제 B)인 것을 특징으로 하는 공정.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    여기서 알킬 R-락테이트는 증류(증류)에 의하여 알킬 S,S-락틸락테이트로부터 분리되는 것을 특징으로 하는 공정.
  12. 제11항에 있어서,
    여기서 알킬 S,S-락틸락테이트는 상기 공정에서 회수(recovered) 및 선택적으로 재사용(recycled)되는 것을 특징으로 하는 공정.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    여기서 알킬 알코올은 상기 공정에서 회수(recovered) 및 재사용(recycled)되는 것을 특징으로 하는 공정.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 R-알킬 락테이트를 생산하고, 및 상기 R-알킬 락테이트를 R-젖산으로 전환하는 것을 포함하는 R-젖산을 생산하기 위한 공정.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 R-알킬 락테이트를 생산하거나, 또는 제14항에 따른 R-젖산을 생산하고, 및 상기 R-알킬 락테이트 또는 R-젖산을 올리고머릭(oligomeric) R-젖산으로 전환하는 것을 포함하는 올리고머릭(oligomeric) R-젖산을 생산하기 위한 공정.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 R-알킬 락테이트를 생산하거나, 또는 제14항에 따른 R-젖산을 생산하거나, 또는 제15항에 따른 올리고머릭(oligomeric) R-젖산을 생산하고, 및 상기 R-알킬 락테이트, R-젖산 또는 올리고머릭(oligomeric) R-젖산을 R,R-락티드로 전환하는 것을 포함하는 R,R-락티드를 생산하기 위한 공정.
  17. 제16항에 따른 R,R-락티드를 생산하고, 및 상기 R,R-락티드를 폴리-R-젖산으로 전환하는 것을 포함하는 폴리-R-젖산을 생산하기 위한 공정.
  18. 제17항에 따른 폴리-R-젖산을 생산하고, 및 입체복합체(stereocomplex) 젖산을 생산하기 위하여 상기 폴리-R-젖산을 폴리-S-젖산과 결합(combining)하는 것을 포함하는, 입체복합체 젖산을 생산하기 위한 공정.
  19. 하부구조(substructure) (IP)를 포함하는 최초 화합물(initial compound)로부터, R,R- 및 S,S-락티드를 포함하는 중간체를 생산하는 단계(단계 1)
    Figure pct00021

    여기서 상기 최초 화합물은 입체 이성화(stereoisomerisation) 상태에 노출되어 있고; 및
    알킬 S,S-락틸락테이트 및 알킬 R,R-락틸락테이트를 생산하기 위하여 적어도 상기 중간체의 일부를 알킬 알코올과 반응시키는 단계(단계 2), 여기서 상기 알킬 R,R-락틸락테이트는 알킬 R-락테이트를 생산하기 위하여 효소 존재 하 알킬 알코올과 반응한다; 를 포함하는 알킬 S,S-락틸락테이트를 생산하기 위한 공정.
  20. 제19항에 있어서,
    여기서 알킬 R-락테이트는 상기 공정에서 회수(recovered) 및 선택적으로 재사용(recycled)되는 것을 특징으로 하는 공정.
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