TW201425583A - 乳酸鹽製造方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種製造式(I)化合物之方法。□該方法包含在南極假絲酵母(Candida antarctica)脂肪酶B酶存在下使包含式(IIA)化合物與式(IIB)化合物□之混合物與烷基醇反應以製造包含式(I)化合物及式(IIB)化合物之產物；其中R1為C1至C6烷基；且其中R2為H或C1至C12烷基。亦提供製造R-乳酸、寡聚R-乳酸、R,R-乳酸交酯，聚R-乳酸、S-乳酸烷基酯、S-乳酸、寡聚S-乳酸、S,S-乳酸交酯、聚S-乳酸及立體錯合物聚乳酸之方法。

Description

乳酸鹽製造方法
本發明係關於經由一種方法製造乳酸及其衍生物之單一對映異構體，該方法涉及對O-醯基乳酸烷基酯進行酶催化之立體選擇性脫醯。本發明亦關於隨後產生外消旋O-醯基乳酸烷基酯，促進藉由立體選擇性脫醯法所產生之含有乳酸酯之副產物之再循環。
乳酸(2-羥基丙酸)及其環狀二聚體乳酸交酯(3,6-二甲基-1,4-二-2,5-二酮)為化學及醫藥工業之重要構築嵌段。其用途之一個實例為在聚乳酸(一種聚合物，其由多種可再生原料製造之能力使其成為代替較習知石化聚合物之有吸引力的候選物)製造中。聚乳酸可經由使乳酸交酯聚合來製備，在此情況下聚合典型地在仔細控制之條件下進行，以確保較長聚合物鏈優先於較短寡聚物製造。或者，聚乳酸可由乳酸之縮合聚合直接製備，但獲得高分子量材料通常比經由使乳酸交酯開環聚合難。
當今幾乎全部市售乳酸之大規模製造係藉由醱酵法進行；參見例如Strategic Analysis of the Worldwide Market for Biorenewable Chemicals M2F2-39,Frost and Sullivan,2009。乳酸具有對掌性且可以兩種對映異構形式製得，分別為：一種為L-乳酸(下文中稱作S-乳酸)且另一種為D-乳酸(下文中R-乳酸)。習知醱酵技術主要生成S-乳酸，而極少形成R-乳酸。儘管 替代性菌株(通常經基因工程改造)可用於製造R-乳酸，但迄今為止經修飾之細菌及相關方法很昂貴且難以可靠地以較大工業規模使用。R-乳酸相對較高的價格及有限的可用性證明了此點。
因為乳酸之大部分易於得到之來源為S-乳酸，所以迄今為止商業上所採用之主要乳酸交酯為S,S-乳酸交酯及聚合物製造之聚L-乳酸(PLLA)(下文中聚S-乳酸)。然而，聚S-乳酸之物理及化學性質相對於習知聚合物很有限，相應的聚D-乳酸(PDLA)(下文中聚R-乳酸)之物理及化學性質同樣有限，尤其就更持久及/或工程應用而言。
已發現缺陷可藉由使用聚S-乳酸與聚R-乳酸之混合物克服，該等混合物藉由例如熔融摻合製備。咸信在此等所謂的『立體錯合物』聚合物混合物中，由其不同對掌性所引起之聚S-乳酸及聚R-乳酸鏈之緊密堆積改進聚合物結晶性，引起例如熱穩定性之改進。此准許將立體錯合物聚乳酸用於範圍廣得多的耐用消費品應用(例如纖維)中，使其切實可行地替代傳統商品聚合物，諸如聚對苯二甲酸伸乙酯、聚丙烯及聚苯乙烯。然而此方法需要使用大量聚R-乳酸，且因此最終需要大量R-乳酸或需要其適合之衍生物。將需要一種准許高效製造該等材料之方法。
Jeon等人(Tetrahedron Letters,47,(2006),6517-6520)揭示實驗室觀測，在溶劑及支載脂肪酶Novozym-435存在下，可用各種醇使外消旋乳酸交酯醇化，從而製造含有相應R-乳酸烷基酯及S,S-乳醯乳酸烷基酯之混合物。然而，該文獻並未解決以下問題：提供一種以工業規模製造基於R-乳酸之材料之高效及經濟的方法。製造外消旋乳酸交酯起始物質典型地涉及多步驟法，其中首先使外消旋乳酸脫水以形成乳酸寡聚物，且隨後 在酯基轉移催化劑(諸如雙(辛酸)錫(II))存在下使寡聚物脫聚以製造乳酸交酯。製造出立體異構形式之乳酸交酯(R,R-乳酸交酯、S,S-乳酸交酯及R,S-乳酸交酯)之混合物，且因此必須將R,S-乳酸交酯自S,S-乳酸交酯及R,R-乳酸交酯中分離(例如藉由蒸餾及/或結晶)以提供起始物質。
Lee等人(Organic Process Research & Development,2004,8，第948-951頁)揭示一種用於獲得R-乳酸衍生物之不同方法，其中在Novozym-435存在下使用烷酸乙烯酯使外消旋乳酸烷基酯立體選擇性醯化。然而，描述於Lee文獻中之該方法引起醛副產物乙醛產生，其可降低酶活性/縮短酶壽命。將乙醛轉化成烷酸乙烯酯(例如用於在該方法中再使用)不大可能在較大規模上經濟可行，且因此Lee方法亦不大可能實現基於R-乳酸之產物之工業規模製造。實際上，Jeon文獻及Lee文獻均未對關於可如何利用由對應方法所製造之不需要的副產物作出說明。
Kazlauskas等人(J.Org.Chem,1991,56，第2656-2665頁)揭示一種對映選擇性水解乳醯乙酸酯之酯的方法。然而，儘管發現洋蔥假單胞菌(Pseudomonas cepacia)脂肪酶對以高度對映體過量形式催化乳醯乙酸酯之第三丁基酯的對映選擇性水解有效，但所測試之其他酶為低效的。
本發明者已意外地發現，藉由在南極假絲酵母(Candida antarctica)脂肪酶B存在下與烷基醇反應，O-醯基乳酸烷基酯(亦稱為α-醯氧基丙酸烷基酯)可以高度對映體過量及較高產率形式立體選擇性脫醯。此新方法提供含有R-乳酸構築嵌段之產物，且尤其適合以工業規模使用。此外，該方法不需要使用外消旋乳酸交酯作為起始物質，不引起醛副產物產生，且有助於回收及再使用有價值的含乳酸物及其他副產物。
本發明提供一種製造式(I)化合物 之方法，其包含在南極假絲酵母脂肪酶B酶存在下使包含式(IIA)化合物及式(IIB)化合物 之混合物與烷基醇反應以製造包含式(I)化合物及式(IIB)化合物之產物；其中R1為C1至C6烷基；且其中R2為H或C1至C12烷基。
本發明提供一種可再現及大規模化方法，其以較高對映異構純度及較高產率提供乳酸衍生物。由該方法製造之式(I)化合物(亦即R-乳酸烷基酯)較佳具有至少90%、更佳至少95%、再更佳至少98%、最佳至少99%之對映體過量。由該方法製造之式(IIB)化合物(亦即(S)-O-醯基乳酸烷基酯)較佳具有至少90%、更佳至少95%、再更佳至少98%、最佳至少99%之對映體過量。
反應典型地進行完全或幾乎完全(亦即使得反應混合物含有 作為主要產物之式(I)化合物及式(IIB)化合物以及僅少量的式(IIA)化合物)。反應較佳進行以使得式(IIA)化合物形成小於10mol%之含有乳酸酯之物質之混合物(亦即式(I)、(IIA)及(IIB)之化合物之混合物)，更佳小於5mol%，再更佳小於2mol%，又更佳小於1mol%，最佳小於0.5mol%。然而，產物混合物亦可含有較大量式(IIA)化合物，舉例而言，其中最終產物欲用於可容許具有較低程度對映異構純度之含有S-乳酸酯之化合物的應用中。含有式(IIB)化合物之產物流之較高程度對映異構純度可藉由例如以下方式實現：使用過量烷基醇以提高(IIA)轉化成(I)，或使產物混合物(由在酶存在下(IIA)與(IIB)之混合物與烷基醇之反應獲得)與烷基醇及酶再反應一段時間。
用於本發明方法中之式(IIA)化合物(亦即(R)-O-醯基乳酸烷基酯)與式(IIB)化合物(亦即(S)-O-醯基乳酸烷基酯)之混合物可為外消旋或非外消旋。在一個具體實例中，式(IIA)化合物與式(IIB)化合物之混合物為外消旋。在另一具體實例中，混合物為非外消旋。典型地使用具有在20：1至1：20、較佳10：1至1：10、更佳5：1至1：5、再更佳2：1至1：2、最佳1.5：1至1：1.5範圍內之莫耳比之式(IIA)及(IIB)之化合物的混合物施行該方法。
式(IIA)及(IIB)之化合物之混合物可例如藉由較佳在酸催化劑(諸如Amberlyst 15氫形式)存在下使R-乳酸烷基酯及S-乳酸烷基酯與羧酸反應來製造。製造式(IIA)及(IIB)之化合物之混合物之其他方法包括使R-乳酸烷基酯與S-乳酸烷基酯之混合物與羧酸酐(例如乙酸酐)或醯氯(例如乙醯氯)反應。混合物亦可藉由使α-醯基-R-氧基丙酸與α 醯基-S-氧基丙酸之混合物酯化來製造。
R1為C1至C6烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、正戊基或正己基。R1更佳為C2至C4烷基，諸如乙基、正丙基、異丙基或正丁基。R1再更佳為正丙基、異丙基或正丁基，又更佳為正丙基或正丁基，最佳為正丁基。在一些較佳具體實例中，R1為直鏈烷基。
R2為H或C1至C12烷基，較佳為C1至C12烷基，更佳為C1至C4烷基。在某些較佳具體實例中，R2為C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)或C3烷基(例如正丙基或異丙基)。在某些較佳具體實例中，R2為乙基或正丙基。
較佳地，R1係選自由正丙基、異丙基及正丁基組成之群，且R2係選自由甲基、乙基、正丙基及異丙基組成之群。更佳地，R1係選自由正丙基及正丁基組成之群，且R2係選自由甲基、乙基、正丙基及異丙基組成之群。最佳地，R1為正丁基且R2為乙基或正丙基。
烷基醇典型地為C1至C6烷基醇，諸如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、正戊醇或正己醇。烷基醇更佳為C2至C4烷基醇，諸如乙醇、正丙醇、異丙醇或正丁醇。烷基醇再更佳為正丙醇、異丙醇或正丁醇，又更佳為正丙醇或正丁醇，最佳為正丁醇。在一些較佳具體實例中，烷基醇為直鏈烷基醇。
較佳地，R1係選自由正丙基、異丙基及正丁基組成之群，R2係選自由甲基、乙基、正丙基及異丙基組成之群，且烷基醇係選自由正丙醇、異丙醇及正丁醇組成之群。更佳地，R1係選自由正丙基及正丁基組成之群，R2係選自由甲基、乙基、正丙基及異丙基組成之群，且烷基醇係 選自由正丙醇及正丁醇組成之群。最佳地，R1為正丁基且R2為乙基或正丙基，且烷基醇為正丁醇。典型地使用具有與存在於式(IIA)及(IIB)之化合物中之R1基團相同之烷基的烷基醇進行反應，以避免產生含有具有不同R1基團之式(I)化合物之混合物之產物的可能性。換言之，在該等具體實例中，烷基醇具有式R1-OH，且烷基醇R1基團與式(IIA)及(IIB)之化合物中之R1基團相同。
可使用烷基醇作為溶劑施行該方法，在此情況下，較佳選擇烷基醇使得式(IIA)及(IIB)之化合物之混合物與其完全或至少部分可混溶。由此，在一個較佳具體實例中，在實質上不存在除烷基醇外之添加之溶劑(不排除烷基醇、式(IIA)及(IIB)之化合物及酶可能含有一些殘餘溶劑(諸如水)之可能性)下施行該方法。在其他具體實例中，除烷基醇以外可存在其他溶劑(例如共溶劑)，例如可與烷基醇混溶之溶劑/共溶劑。較佳溶劑/共溶劑之典型實例包括非極性溶劑，例如烴類溶劑，諸如甲苯、己烷及庚烷。該等溶劑提供操作條件下酶之良好穩定性，且提供較長酶壽命。溶劑/共溶劑之其他實例包括含有非反應性氧之溶劑，例如二烷基醚(例如乙醚、丙醚或MTBE)、四氫呋喃、1,4-二、二醇醚、聚伸烷二醇醚及其類似溶劑。亦可使用酮溶劑/共溶劑，諸如甲基乙基酮、甲基異丁基酮及丙酮。烷基醇或烷基醇/共溶劑混合物可能含有一些水。所採用之烷基醇或烷基醇/共溶劑混合物典型地含有小於1重量%、較佳小於0.5重量%之水，以確保酶最佳地發揮作用。在一些較佳具體實例中，在該方法中使用分子篩。
可使用無額外溶劑/共溶劑之過量烷基醇施行該方法。亦可 使用化學計算量之烷基醇(相對於式(IIA)化合物)或甚至次化學計算量之烷基醇施行該方法。在一些較佳具體實例中，投入該方法中之烷基醇與式(IIA)化合物之莫耳比在0.8：1至10：1、更佳0.8：1至6：1、再更佳0.8：1至4：1、最佳1：1至2：1之範圍內。
本發明方法涉及用烷基醇使(R)-O-醯基乳酸烷基酯(優先於(S)-O-醯基乳酸烷基酯)經酶催化之立體選擇性脫醯以製造R-乳酸烷基酯。南極假絲酵母脂肪酶B較佳以化學方式或以物理方式固定於多孔載體上(例如以化學方式或以物理方式結合至由聚合物樹脂(例如官能化苯乙烯/二乙烯苯共聚物或聚丙烯樹脂)製得之微米或奈米珠粒)，通常為市售材料Novozym-435。在一個較佳具體實例中，酶為Novozym-435。其他較佳酶包括：IMMCALB-T2-150，一種共價連接至乾燥丙烯酸珠粒之來自南極假絲酵母之固定化脂肪酶B，由Chiralvision製造；IMMCALBY-T2-150，一種共價連接至乾燥丙烯酸珠粒之來自南極假絲酵母脂肪酶B之通用脂肪酶，由Chiralvision製造；IMMCALB-T1-350，一種吸附於乾燥聚丙烯珠粒上之來自南極假絲酵母之脂肪酶B，由Chiralvision製造；及來自南極假絲酵母之脂肪酶B之交聯聚集物，由CLEA製造。酶亦可為重組型南極假絲酵母脂肪酶B，例如來自米麴菌(Aspergillus oryzae)之重組型南極假絲酵母脂肪酶B，由Sigma Aldrich供應(非固定化)。
為了一方面確保反應速率明顯且另一方面酶不因長期使用而變質，適合在15℃至140℃範圍內之溫度下進行化合物(IIA)與(IIB)之混合物之反應。所採用之溫度較佳在25℃至80℃範圍內，更佳在30℃至70℃範圍內。
可以多種方式以工業規模進行酶催化反應。舉例而言，若使用支載酶，則可在單一攪拌或高度返混槽中分批進行反應，之後例如藉由過濾或使用流體旋風器將支載酶分離。在此類情況下，反應物及酶在攪拌槽中之滯留時間將典型地在至多24小時、較佳至多10小時、更佳1小時至8小時範圍內，且所用酶之量將較佳在至多10重量%、較佳至多5重量%之化合物(IIA)與(IIB)之混合物之重量的範圍內。可使用經選擇以提高酶之操作穩定性且從而增加酶壽命之額外溶劑/共溶劑(諸如己烷、庚烷及/或甲苯)。
在一替代性較佳具體實例中，可以連續或半連續方法操作酶催化反應。舉例而言，可藉由使混合物通過酶填充床(例如以管柱形式存在)而使包含式(IIA)化合物及式(IIB)化合物、烷基醇(例如正丁醇)及視情況選用之額外溶劑/共溶劑(例如丙酮、甲苯、庚烷)之混合物與酶(例如固定化酶，諸如Novozym-435)接觸。在該等流動製程中，滯留時間經選擇以確保較高轉化率。在一尤佳具體實例中，填充床為垂直的，且將混合物饋入管柱頂部。
在一個較佳具體實例中，在塔式反應器中藉由例如使式(IIA)及(IIB)之化合物之混合物與烷基醇向下滴流穿過其中含有支載酶之固定或流化床而連續進行酶催化反應。隨後可將包含式(I)化合物、式(IIB)化合物、視情況存在之未反應的式(IIA)化合物及視情況存在之未反應的醇的產物混合物自塔底部回收。在此配置中，反應物與床之接觸時間典型地在至多24小時之範圍內。滯留期/滯留時間(反應物與床之接觸時間)較佳在5分鐘至8小時、更佳在5分鐘至2小時之範圍內。此類型配置 准許藉由流動操作連續或半連續產生產物。
較佳藉由蒸餾、更佳藉由在減壓下蒸餾將式(I)化合物與式(IIB)化合物及視情況存在之任何未反應的式(IIA)化合物分離。舉例而言，R-乳酸丁酯在20mmHg(2700Pa)下具有80℃至82℃之沸點。因此，當式(I)化合物為R-乳酸丁酯時，可例如在約1000Pa至約5000Pa之壓力下於約60℃至約100℃之溫度下藉由分餾將式(I)化合物與式(IIB)化合物分離。在一個具體實例中，藉由蒸餾將式(I)化合物自塔頂移除。在另一具體實例中，式(I)化合物及式(IIB)化合物均例如在不同溫度及/或壓力下藉由蒸餾自塔頂移除(例如以獨立塔頂產物流之形式將其收集)。所使用之蒸餾塔(亦稱為分餾塔)必須具有執行其功能(亦即能夠分離式(I)及(IIB)之化合物)之必要數目之理論板。
本發明方法使回收及再循環用於該方法中之試劑、產物及催化劑成為可能。舉例而言，酶可回收及再循環至該方法。當在分批型反應器中操作酶催化反應時，可藉由例如過濾酶或藉由傾析或虹吸出混合物來將含有式(I)化合物與式(IIB)化合物之混合物與酶分離。在分批型方法之情況下，酶較佳再使用至少一次，更佳至少兩次，再更佳至少5次，又更佳至少10次，最佳至少20次。
在使含有式(IIA)及(IIB)之化合物之混合物與烷基醇穿過酶填充床(亦即連續或半連續流動法)之方法的情況下，產物及酶連續地彼此分離且酶連續地再循環。因此，在一個較佳具體實例中，本發明方法為連續或半連續方法，其包含在南極假絲酵母脂肪酶B酶存在下藉由使含有式(IIA)及(IIB)之化合物之混合物、烷基醇及視情況選用之溶劑/ 共溶劑的溶液穿過固定化酶填充床來使式(IIA)及(IIB)之化合物之混合物與烷基醇反應，從而製造包含式(I)化合物及式(IIB)化合物之產物。
未反應的烷基醇及/或視情況選用之溶劑/共溶劑亦可經回收及再循環。舉例而言，此等組分可藉由蒸餾自該方法之產物中分離，且饋回該方法中。藉由該方法製造(藉由烷基醇與式(IIA)化合物之酶催化反應製造)之烷酸烷基酯亦可再循環至該方法，例如在將烷酸烷基酯轉化成烷基醇及烷酸之後，且必要時隨後視情況將烷酸轉化成相應的醯氯或酐。
該方法之特殊優勢為，其允許直接再循環藉由該方法製造之基於S-乳酸之副產物，特定言之式(IIB)化合物(α-醯基-S-氧基丙酸烷基酯)。舉例而言，式(IIB)化合物與式(I)化合物可彼此分離(例如藉由在減壓下蒸餾而分離)，式(IIB)化合物可隨後藉由使其經受立體異構化條件而轉化成式(IIA)及(IIB)之化合物之混合物，且將該混合物再循環至該方法，從而允許製造額外R-乳酸烷基酯(式(I)化合物)。立體異構化具有使O-醯基乳酸烷基酯之對掌性中心處之立體化學組態隨機化的作用。立體異構化亦可稱為外消旋化，但不限於製造非旋光外消旋體，換言之，立體異構化可製造呈非等量形式之光學異構體混合物。
較佳使式(IIB)化合物與立體異構化催化劑接觸。適用於使式(IIB)化合物立體異構化之催化劑包括鹼性催化劑，諸如1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)及1,8-二氮雜-[2.2.2]-雙環辛烷(DABCO)。在一個具體實例中，立體異構化催化劑為DBU。在另一具體實例中，立體異構化催化劑為DABCO。在此等情況下，立體異構化反應可例如在80℃至220℃、更佳約100℃至約200℃、最佳約120℃至約180℃範圍內之溫度下 進行。另一適合的立體異構化催化劑為金屬醇鹽催化劑，較佳為C1至C8金屬醇鹽，更佳為三級醇之位阻金屬醇鹽，諸如第三丁醇鉀。使用位阻醇鹽避免或至少降低立體異構化反應期間酯基轉移之程度。當立體異構化催化劑為金屬醇鹽時，立體異構化可例如在10℃至150℃、更佳25℃至100℃範圍內之溫度下進行。立體異構化催化劑可為路易斯酸(Lewis acid)，例如金屬鹽，諸如硬脂酸鹽，例如硬脂酸鈣。
在一些具體實例中，式(IIB)化合物之立體異構化可能涉及在高溫下使化合物與立體異構化催化劑接觸。在一些具體實例中，溫度及壓力條件經選擇以使立體異構化反應之產物(包含式(IIA)及(IIB)之化合物之混合物)可在其製造出來時藉由蒸餾回收。
式(IIB)化合物之立體異構化直接提供化合物(IIA)與(IIB)之混合物(本發明之立體選擇性脫醯法之原料)，且因此提供一種再循環基於S-乳酸之副產物之直接方法。式(IIB)化合物在相對溫和條件下經歷立體異構化(對掌性中心處立體化學組態之隨機化)，得到較高產率之立體異構化產物(式(IIA)及(IIB)之化合物之混合物)。
如上文所論述，乳酸之大部分易於得到之來源為S-乳酸。本發明者已鑑別出一種靈活且有效的處理解決方案，其准許製造基於R-乳酸之材料，且其利用多種相對便宜且易於得到之基於S-乳酸之原料。
上文所描述之立體異構化反應與酶催化立體選擇性脫醯反應一起提供自該等基於S-乳酸之原料中製造R-乳酸烷基酯之途徑。因此，本發明亦提供一種製造式(I)化合物之方法，其包含：i)使式(IIB)化合物經受立體異構化條件以製造包含式(IIA)化合物與式(IIB)化合物之混 合物，及ii)在南極假絲酵母脂肪酶B酶存在下使包含式(IIA)化合物與式(IIB)化合物之混合物與烷基醇反應以製造包含式(I)化合物與式(IIB)化合物之產物。
應瞭解，可替代地使用式(IIA)化合物，亦即使用(R)-O-醯基乳酸烷基酯進行上文所描述之立體異構化反應，從而製造式(IIA)及(IIB)之化合物之混合物，但使用源自R-乳酸之起始材料欠佳。因此，本發明亦提供一種製造式(I)化合物之方法，其包含：i)使式(IIA)化合物經受立體異構化條件以製造包含式(IIA)化合物與式(IIB)化合物之混合物，及ii)在南極假絲酵母脂肪酶B酶存在下使包含式(IIA)化合物與式(IIB)化合物之混合物與烷基醇反應以製造包含式(I)化合物與式(IIB)化合物之產物。
立體異構化反應亦可用於除涉及O-醯基乳酸烷基酯之立體選擇性脫醯之方法以外的方法中。因此，本發明亦提供一種製造包含式(IIA)化合物與式(IIB)化合物之混合物之方法，其包含：使式(IIA)化合物經受立體異構化條件以製造包含式(IIA)化合物與式(IIB)化合物之混合物。本發明亦提供一種製造包含式(IIA)化合物與式(IIB)化合物之混合物之方法，其包含：使式(IIB)化合物經受立體異構化條件以製造包含式(IIA)化合物與式(IIB)化合物之混合物。
除式(IIB)化合物(α-醯基-S-氧基丙酸烷基酯)之外的基於S-乳酸之材料亦可藉由使其經受立體異構化條件且將產物轉化成式(IIA)及(IIB)之化合物的混合物而用作本發明方法的原料。因此，本發明亦提供一種製造式(I)化合物 之方法，其包含：i)使包含子結構(III) 之起始化合物經受立體異構化條件；ii)視需要將至少一部分步驟i)之產物轉化成包含式(IIA)化合物與式(IIB)化合物之混合物；及 iii)在南極假絲酵母脂肪酶B酶存在下使包含式(IIA)化合物與式(IIB)化合物之混合物與烷基醇反應以製造包含式(I)化合物與式(IIB)化合物之產物；其中R1為C1至C6烷基；且其中R2為H或C1至C12烷基。
多種基於乳酸之構築嵌段可用作原料，包括來自其他基於乳酸之方法之廢棄材料、副產物或聚乳酸。起始化合物包含子結構(III)，亦即起始化合物包含基於S-乳酸之構築嵌段。舉例而言，起始化合物可為寡聚S-乳酸、S-乳酸或其鹽(例如S-乳酸銨)、S-乳酸烷基酯、S,S-乳醯乳酸烷基酯、S,S-乳酸交酯及/或聚S-乳酸(例如經再循環之聚S-乳酸)。與相應R-材料(R-乳酸或其鹽、R-乳酸烷基酯、R,R-乳醯乳酸烷基酯、R,R-乳酸交 酯、寡聚R-乳酸、聚R-乳酸)混合之該等材料中之任一者亦可用作原料。由此舉例而言，可使用含有S-乳酸作為主要組分以及R-乳酸作為次要組分之廢棄乳酸原料。
類似地，可利用包含大部分S-乳酸單體單元及小部分R-乳酸單體單元之寡聚乳酸。由此，起始化合物除包含子結構(III)以外，可包含子結構(IV)， 亦即起始化合物亦可包含基於R-乳酸之構築嵌段。如上文所論述，起始化合物可包含具有R-及S-乳酸單體單元兩者之乳酸寡聚物。其他實例包括具有R-及S-對掌性中心兩者之乳醯乳酸烷基酯及R,S-乳酸交酯。可使用聚乳酸(例如對於用作商業產品而言對掌性純度不足之廢棄聚S-乳酸，或經再循環之聚乳酸)。單一起始化合物或起始化合物之組合可視情況與如上所論述之基於R-乳酸之材料一起用作原料。舉例而言，可能的原料包括聚乳酸工廠廢棄流(含有例如乳酸交酯單體(R,R-、S,S-及/或R,S-乳酸交酯之混合物)；寡聚S-乳酸、寡聚R-乳酸及/或具有S-及R-乳酸單體單元兩者之乳酸寡聚物之混合物)以及立體錯合物聚乳酸。
使起始化合物經受立體異構化條件具有以下作用：使包含子結構(I)之化合物內之一個或多個對掌性中心處之立體化學組態隨機化。舉例而言，當起始化合物為S-乳酸烷基酯時，使S-乳酸烷基酯經受立體異構化條件引起R-乳酸烷基酯與S-乳酸烷基酯之混合物產生。當起始化合物 為S-乳酸時，使S-乳酸經受立體異構化條件引起R-乳酸與S-乳酸之混合物產生。當起始化合物為寡聚S-乳酸時，使寡聚S-乳酸經受立體異構化條件引起寡聚乳酸(亦即包含R-及S-乳酸單體單元兩者之乳酸寡聚物)產生。當起始化合物為S,S-乳醯乳酸烷基酯時，使S,S-乳醯乳酸烷基酯經受立體異構化條件引起乳醯乳酸烷基酯(亦即包含R,R-乳醯乳酸烷基酯、S,S-乳醯乳酸烷基酯、R,S-乳醯乳酸烷基酯及S,R-乳醯乳酸烷基酯之混合物)產生。當起始化合物為R,S-乳酸交酯時，使R,S-乳酸交酯經受立體異構化條件引起R,R-、S,S-及R,S-乳酸交酯之混合物產生。換言之，使包含子結構(III)之起始化合物經受立體異構化條件引起自第一立體異構分佈變化至不同的第二立體異構分佈。
較佳使起始化合物與立體異構化催化劑接觸。適用於使包含子結構(III)之化合物立體異構化之催化劑包括鹼性催化劑(其為較佳的)及酸性催化劑。鹼性催化劑之實例包括1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)及1,8-二氮雜-[2.2.2]-雙環辛烷(DABCO)。一種較佳立體異構化催化劑為胺催化劑，較佳為三級胺催化劑，更佳為各烷基獨立地包含2至12個碳原子之三烷基胺，最佳為三乙胺。較佳胺催化劑之其他實例包括氨、三甲胺、三(正丙基)胺、三(正丁基)胺、三(正戊基)胺、三(正己基)胺、三(正辛基)胺、三(正癸基)胺、Alamine 336、吡啶、二甲基吡啶、二甲胺、二乙胺、二(正丙基)胺、二(異丙基)胺、二(正丁基)胺、二(第三丁基胺)、二苯胺、甲胺、乙胺、正丙胺、異丙胺、正丁胺、第二丁胺、異丁胺、第三丁胺、正戊胺、正己胺、2-乙基己胺、正辛胺、正癸胺、苯胺(phenylamine/aniline)、苄胺。該等胺催化劑尤其適合用於起始化合物包含以下各者之情況：寡聚 S-乳酸、具有R-及S-乳酸單體單元兩者之寡聚乳酸、S-乳酸烷基酯、S,S-乳醯乳酸烷基酯、S,R-乳醯乳酸烷基酯、R,S-乳醯乳酸烷基酯、S,S-乳酸交酯及/或R,S-乳酸交酯。該等胺催化劑亦適合與包含一或多種該等起始化合物以及一或多種相應R-材料(例如寡聚R-乳酸、R-乳酸烷基酯、R,R-乳醯乳酸烷基酯、R,R-乳酸交酯)之原料一起使用。胺催化立體異構化反應可在任何適合實現具有子結構(III)之化合物內之對掌性中心之隨機化的溫度下進行，舉例而言，其可在約80℃至約220℃、更佳約100℃至約200℃、最佳約120℃至約180℃之溫度下進行。
適用於使包含子結構(III)之化合物立體異構化之另一催化劑為金屬醇鹽催化劑，較佳為C1至C8金屬醇鹽，更佳為正丁醇鈉、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀。金屬醇鹽尤其適合與諸如S-乳酸烷基酯之起始化合物(例如其中原料為S-乳酸烷基酯或含有S-乳酸烷基酯作為主要組分及R-乳酸烷基酯作為次要組分之混合物)一起使用。在該情況下，金屬醇鹽較佳經選擇以使衍生出醇鹽之醇與衍生出乳酸酯之醇相對應，使得任何可能發生之酯基轉移不引起具有不同酯基之乳酸烷基酯之混合物(例如其中乳酸酯為正丁酯，金屬醇鹽較佳為正丁醇鈉)形成。在一些情況下，諸如正丁醇鈉之金屬醇鹽亦可較佳與需要使對掌性中心同時醇解及隨機化之起始化合物一起使用，例如與作為起始化合物之S,S-乳醯乳酸烷基酯一起使用。或者，當需要減少或避免酯基轉移及/或醇解時，可採用位阻金屬醇鹽，諸如第三丁醇鉀或第三丁醇鈉。當立體異構化催化劑為金屬醇鹽時，立體異構化可在任何適合實現具有子結構(III)之化合物內之對掌性中心隨機化之溫度下進行，舉例而言，其可在25℃至150℃、更佳50℃至100℃之溫度下 進行。適合之催化劑之其他實例包括金屬鹽，諸如金屬硬脂酸鹽，較佳為硬脂酸鈣。當起始化合物為乳酸時，催化劑可為金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉。
在一些具體實例中，當起始化合物為S-乳酸(例如原料可為S-乳酸或S-乳酸作為主要組分與R-乳酸作為次要組分之混合物)時，適合之立體異構化條件可能涉及較佳在金屬氫氧化物催化劑(諸如氫氧化鈉)存在下使起始化合物暴露於高溫(例如約250℃至約325℃)及高壓條件(例如約150巴(15,000,000Pa))。
若需要，則將至少一部分步驟i)之產物轉化成包含式(IIA)化合物與式(IIB)化合物之混合物(亦即其中起始化合物不為式(IIA)或(IIB)之化合物且步驟i)之產物並非已為包含化合物(IIA)與(IIB)之混合物)。此舉可藉由常規方法實現。舉例而言，當起始化合物為S-乳酸烷基酯且步驟i)之產物為S-乳酸烷基酯與R-乳酸烷基酯之混合物時，可例如藉由使醇部分與羧酸酐(例如乙酸酐)或醯氯(例如乙醯氯)反應將S-乳酸烷基酯及R-乳酸烷基酯轉化成包含化合物(IIA)與(IIB)之混合物。在另一實施例中，當起始化合物為S-乳酸烷基酯且步驟i)之產物為S-乳酸烷基酯與R-乳酸烷基酯之混合物時，可例如較佳在酸性催化劑(例如Amberlyst 15氫形式)存在下藉由使醇部分與羧酸(例如乙酸)反應將S-乳酸烷基酯及R-乳酸烷基酯轉化成包含化合物(IIA)與(IIB)之混合物。當起始化合物為寡聚S-乳酸且步驟i)之產物為具有R-及S-乳酸單體單元兩者之乳酸寡聚物時，可例如藉由如下方式將乳酸寡聚物轉化成包含化合物(IIA)與(IIB)之混合物：用烷基醇醇解以製造包含R-乳酸烷基酯與S-乳酸烷基酯之混合 物，且使R-乳酸烷基酯與S-乳酸烷基酯之混合物與羧酸酐(例如乙酸酐)或醯氯(例如乙醯氯)反應。在另一實施例中，當起始化合物為寡聚S-乳酸且步驟i)之產物為具有R-及S-乳酸單體單元兩者之乳酸寡聚物時，可例如藉由如下方式將乳酸寡聚物轉化成包含化合物(IIA)與(IIB)之混合物：用烷基醇醇解以製造包含R-乳酸烷基酯與S-乳酸烷基酯之混合物，且在酸性催化劑(例如Amberlyst 15氫形式)存在下使R-乳酸烷基酯與S-乳酸烷基酯之混合物與羧酸(例如乙酸)反應。使用諸如羧酸之化合物及催化量之酸催化劑提供一種產生具有低毒性之副產物之方法，且該方法尤其能實現商品規模製造。
如上文所論述，式(IIB)化合物亦可經歷立體異構化條件，在此情況下，化合物(IIA)與(IIB)之混合物可直接自該方法之步驟i)獲得。
應理解，基於使用基於R-乳酸之原料而非基於S-乳酸之原料之方法亦可提供有用的產物，亦即含有S-乳酸構築嵌段(例如式(IIB)化合物(S)-O-醯基乳酸烷基酯)之產物。由此，在另一態樣中，本發明提供一種製造式(IIB)化合物 之方法，其包含：i)使包含子結構(IV) (IV)之起始化合物經受立體異構化條件，ii)視需要將至少一部分步驟i)之產物轉化成包含式(IIA)化合物與式(IIB)化合物之混合物；及 iii)在南極假絲酵母脂肪酶B酶存在下使包含式(IIA)化合物與式(IIB)化合物之混合物與烷基醇反應以製造包含式(I)化合物 與式(IIB)化合物之產物；其中R1為C1至C6烷基；且其中R2為H或C1至C12烷基。在該方法中，起始化合物可例如為聚R-乳酸、寡聚R-乳酸、R-乳酸或其鹽、R-乳酸烷基酯、R,R-乳醯乳酸烷基酯及/或R,R-乳酸交酯。
由本發明方法製造之式(I)化合物(R-乳酸烷基酯)可藉由常規方法轉化成其他有用的下游產物。因此，本發明提供一種製造R-乳酸、寡聚R-乳酸、R,R-乳酸交酯及/或聚R-乳酸之方法，其包含藉由本發明之方法製造式(I)化合物，且將式(I)化合物轉化成R-乳酸、寡聚R-乳酸、R,R-乳酸交酯及/或聚R-乳酸。R-乳酸烷基酯可直接或間接轉化成該等產物。藉助於實施例，可藉由水解烷基酯基團將R-乳酸烷基酯轉化成R-乳酸。在該情況下，所製造之烷基醇可回收及再循環至該方法。亦可例如藉 由如下方式將R-乳酸烷基酯轉化成寡聚R-乳酸：在酯基轉移催化劑(諸如四(異丙醇)鈦(IV)或雙(2-乙基己酸)錫(II))存在下加熱且移除所產生之醇；或首先將R-乳酸烷基酯轉化成R-乳酸；及加熱R-乳酸且移除所產生之水。亦可例如藉由製造寡聚R-乳酸，及藉由在酯基轉移催化劑(例如包含金屬之氧化物、醇鹽或羧酸鹽之路易斯酸催化劑)存在下加熱寡聚R-乳酸來將R-乳酸烷基酯轉化成R,R-乳酸交酯。涉及隨後轉化成R,R-乳酸交酯之方法之優勢為可容許製造具有較低對映體過量的R-乳酸烷基酯。在該等情況下，轉化成R,R-乳酸交酯亦將引起R,S-乳酸交酯作為次要產物(及極少量之S,S乳酸交酯)形成。例如藉由蒸餾及/或結晶及/或洗滌可容易地將所製造之R,S-乳酸交酯與R,R-乳酸交酯分離。亦可例如藉由製造R,R-乳酸交酯且藉由使R,R-乳酸交酯與適合之催化劑接觸將其聚合來將R-乳酸烷基酯轉化成聚R-乳酸。
本發明亦提供一種製造立體錯合物聚乳酸之方法，其包含藉由本發明之方法製造聚R-乳酸，且例如使用熔融摻合使聚R-乳酸與聚S-乳酸組合以製造立體錯合物聚乳酸。
由本發明方法製造之另一主要乳酸酯產物為(S)-O-醯基乳酸烷基酯(式IIB化合物)，其亦可藉由常規方法轉化成其他有用的下游產物。因此，本發明提供一種製造S-乳酸烷基酯、S-乳酸、寡聚S-乳酸、S,S-乳酸交酯或聚S-乳酸之方法，其包含藉由本發明之方法製造式(IIB)化合物，且將式(IIB)化合物轉化成S-乳酸烷基酯、S-乳酸、寡聚S-乳酸、S,S-乳酸交酯及/或聚S-乳酸。式(IIB)化合物可直接或間接轉化成該等產物。
本發明亦提供一種製造立體錯合物聚乳酸之方法，該方法包 含藉由本發明之方法製造聚S-乳酸，且例如使用熔融摻合使聚S-乳酸與聚R-乳酸組合以製造立體錯合物聚乳酸。
以下實施例說明本發明。
實施例1：外消旋O-乙醯基-(正丁基)乳酸酯之批式無溶劑對映分離
向15mL Eppendorf管中饋入O-乙醯基-(正丁基)乳酸酯(1.0g，5.32mmol)、正丁醇(0.39g，5.27mmol，1當量)及Novozym-435(50mg，O-乙醯基-(正丁基)乳酸酯之5重量%)之外消旋混合物，且在550rpm、50℃下振盪23h。藉由定量對掌性氣相層析法針對在4小時及23小時下之R-乳酸丁酯分析反應混合物樣品。
(＊基於(R)-O-乙醯基-(正丁基)乳酸酯變成R-乳酸正丁酯之理論轉化率)
結果顯示，發生(R)-O-乙醯基-(正丁基)-乳酸酯立體選擇性脫醯成R-乳酸丁酯，且未觀測到顯著的(S)-O-乙醯基-(正丁基)-乳酸酯脫醯。
實施例2：外消旋O-丁醯基-(正丁基)乳酸酯(丁醯乳酸丁酯)之批式無溶劑對映分離
向15mL Eppendorf管中饋入O-丁醯基-(正丁基)乳酸酯(2.0g，9.26mmol)、正丁醇(2.06g，3當量)及Novozym-435(100mg，O-丁醯基-(正丁基)乳酸酯之5重量%)之外消旋混合物，且在650rpm、55℃下振盪21h。藉由定量對掌性氣相層析法針對在1小時、3小時及21小時下之 R-乳酸丁酯分析反應混合物樣品。
(＊基於(R)-O-丁醯基-(正丁基)乳酸酯變成R-乳酸正丁酯之理論轉化率)
結果顯示，發生(R)-O-丁醯基-(正丁基)乳酸酯立體選擇性脫醯成R-乳酸丁酯，且未觀測到顯著的(S)-O-丁醯基-(正丁基)乳酸酯脫醯。
實施例3：使用庚烷作為溶劑之外消旋O-丙醯基-(正丁基)乳酸酯之批式對映分離
向15mL Eppendorf管中饋入粗外消旋O-丙醯基(正丁基)乳酸酯於庚烷(其含有約4%外消旋乳酸丁酯)、正丁醇及Novozym-435中之外消旋混合物，且在650rpm、55℃下振盪18h。藉由對掌性氣相層析法針對在1h及18h時下之R-乳酸丁酯分析反應混合物樣品。
儘管起始混合物中存在(S)-乳酸丁酯，但結果顯示，發生(R)-O-丙醯基(正丁基)乳酸酯立體選擇性脫醯成R-乳酸丁酯，且無顯著的(S)-O-丙醯基(正丁基)乳酸酯脫醯，因為未觀測到S-乳酸丁酯之量增加超過已含於起始物質中之量。
實施例4：在50℃無溶劑條件下外消旋O-甲醯基(正丁基)乳酸酯之批式 對映分離
向15mL Eppendorf管中饋入經蒸餾之外消旋O-甲醯基(正丁基)乳酸酯(1.0g，5.75mmol)、正丁醇(0.43g，1當量)及Novozym-435(50mg，O-甲醯基(正丁基)乳酸酯之5重量%)之外消旋混合物，且在750rpm、50℃下振盪18h。藉由定量對掌性氣相層析法針對在1h、3h及22h時下之R-乳酸丁酯分析反應混合物樣品。
(＊基於(R)-O-甲醯基-(正丁基)乳酸酯變成R-乳酸丁酯之理論轉化率)
此等結果表示發生(R)-O-甲醯基-(正丁基)乳酸酯快速立體選擇性脫醯。在3小時時停止反應，產生呈92%ee之兩種反應產物。使反應進一步進行，得到95%ee之(S)-O-甲醯基-(正丁基)乳酸酯及61%ee之R-乳酸丁酯。
實施例5：在20℃無溶劑條件下外消旋O-甲醯基(正丁基)乳酸酯之批式對映分離
向15mL Eppendorf管中饋入經蒸餾之外消旋O-甲醯基(正丁基)乳酸酯(2.5g，14.37mmol)、正丁醇(2.63g，2當量)及Novozym-435(104mg，O-甲醯基(正丁基)乳酸酯之4重量%)之外消旋混合物，且在750rpm、20℃下振盪48h。藉由定量對掌性氣相層析法針對在2h、4h、6h、8h及24h時下之R-乳酸丁酯分析反應混合物樣品。
(＊基於(R)-O-甲醯基-(正丁基)乳酸酯變成R-乳酸丁酯之理論轉化率)
此等結果表示發生(R)-O-甲醯基-(正丁基)乳酸酯快速立體選擇性脫醯。在8小時時停止反應，產生77%溶液產率之具有97%ee之R-乳酸丁酯。使反應進一步進行至24小時，得到97%ee之(S)-O-甲醯基-(正丁基)乳酸酯及94%ee之R-乳酸丁酯。
實施例6：在55℃無溶劑條件下外消旋O-醯化-(正丁基)乳酸酯之平行批式對映分離
向15mL Eppendorf管中饋入分別經蒸餾之外消旋O-醯基(正丁基)乳酸酯((i)外消旋O-甲醯基(正丁基)乳酸酯、(ii)外消旋O-乙醯基-(正丁基)乳酸酯、(iii)外消旋O-丁醯基-(正丁基)乳酸酯)(2.5g)、正丁醇(2.0莫耳當量)及Novozym-435(4.6×10-3mol南極假絲酵母脂肪酶B，基於21重量%之Novozym-435為南極假絲酵母脂肪酶B)之混合物，且在600rpm、55℃下振盪23h。藉由定量對掌性氣相層析法針對在所指定之時間點下之R-乳酸丁酯分析反應混合物樣品。
(i)外消旋O-甲醯基(正丁基)乳酸酯
(＊基於(R)-O-甲醯基-(正丁基)乳酸酯變成R-乳酸丁酯之理論轉化率)
(ii)外消旋O-乙醯基-(正丁基)乳酸酯
(＊基於(R)-O-乙醯基-(正丁基)乳酸酯變成R-乳酸丁酯之理論轉化率)
(iii)外消旋O-正丁醯基-(正丁基)乳酸酯(丁醯乳酸丁酯)
(＊基於(R)-O-正丁醯基-(正丁基)乳酸酯變成R-乳酸丁酯之理論轉化率)
此等結果表示發生(R)-O-醯基-(正丁基)乳酸酯快速立體選擇性脫醯。
實施例7：使用DBU之(S)-O-乙醯基-(正丁基)乳酸酯之外消旋化
在150℃下將(S)-O-乙醯基-(正丁基)乳酸酯(2.5g，13.3mmol)及DBU(10莫耳%)攪拌22小時。藉由定量對掌性氣相層析法分析在3小時及22小時下之反應混合物樣品，證實在3小時時已發生完全外消旋化，以及由於脫醯而形成一些外消旋乳酸正丁酯(3小時後6%；22小時後12%)。
結果顯示，可用胺鹼實現(S)-O-乙醯基-(正丁基)乳酸酯之外消旋化，使得外消旋O-乙醯基-(正丁基)-乳酸酯再循環至該方法。產物混合物之蒸餾可用於移除該外消旋化方法中所形成之任何外消旋乳酸丁酯。
實施例8：使用第三丁醇鉀之(S)-O-乙醯基-(正丁基)乳酸酯之外消旋化
向15mL Eppendorf管中饋入(S)-O-乙醯基-(正丁基)乳酸酯(2.5g，13.3mmol)於THF及第三丁醇鉀(10莫耳%)中之溶液，且在室溫下攪拌17小時。藉由定量對掌性氣相層析法分析在17小時下之反應混合物樣品，證實已發生完全外消旋化，以及由於脫醯而形成一些外消旋乳酸正丁酯(12%)。
結果顯示，可用第三丁醇鉀實現(S)-O-乙醯基-(正丁基)乳酸酯之外消旋化，使得外消旋O-乙醯基-(正丁基)-乳酸酯再循環至該方法。產物混合物之蒸餾可用於移除該外消旋化方法中所形成之任何外消旋乳酸正丁酯。
實施例9：使用乙酸及Amberlyst 15氫形式自外消旋乳酸正丁酯中製造外消旋O-乙醯基-(正丁基)乳酸酯
在i)存在及ii)不存在Amberlyst 15氫形式(0.5g)之情況下使冰乙酸(5.2g，相對於乳酸正丁酯6.5當量)與外消旋乳酸正丁酯(1.97g)一起回流。在不存在Amberlyst 15氫形式之情況下，22h回流之後產生 約70%之外消旋O-乙醯基-(正丁基)乳酸酯產物，如利用對掌性GC所測定。相比之下，Amberlyst 15氫形式之存在有效催化該反應，在僅2h回流後產生約88%之外消旋O-乙醯基-(正丁基)乳酸酯產物，如利用對掌性GC所測定。2h後未看到進一步反應，表明達到平衡。產物混合物用庚烷分配，且用水及NaHCO3水溶液洗滌以中和及/或移除大部分未轉化之外消旋乳酸丁酯及乙酸。此步驟使產物升級至96%純度，且僅4%之外消旋乳酸正丁酯殘留。

Claims (17)

  1. 一種製造式(I)化合物之方法， 其包含在南極假絲酵母(Candida antarctica)脂肪酶B酶存在下使包含式(IIA)化合物及式(IIB)化合物之混合物與烷基醇反應以製造包含式(I)化合物及式(IIB)化合物之產物； 其中R1為C1至C6烷基；且其中R2為H或C1至C12烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中a)分離式(I)化合物與式(IIB)化合物；b)使式(IIB)化合物經由立體異構化條件，從而製造式(IIA)化合物與式(IIB)化合物之混合物；及c)將式(IIA)化合物與式(IIB)化合物之混合物再循環至該方法。
  3. 如申請專利範圍第2項之方法，其中在步驟b)中使式(IIB)化合物與立體異構化催化劑接觸。
  4. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中藉由蒸餾使式(I)化合物與式(IIB)化合物分離。
  5. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中R1為正丁基。
  6. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中R2為乙基或正丙基。
  7. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中該烷基醇具有式R1-OH，且其中該烷基醇R1基團與式(IIA)及(IIB)之化合物中之R1基團相同。
  8. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中烷基醇與式(IIA)化合物之莫耳比在0.8：1至10：1範圍內。
  9. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中在25℃至80℃之溫度下使包含式(IIA)化合物與式(IIB)化合物之混合物與烷基醇反應。
  10. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中該酶以化學方式或以物理方式固定化。
  11. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中使包含式(IIA)化合物、式(IIB)化合物及烷基醇之混合物通過酶填充床。
  12. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其包含以下在先步驟：i)使包含子結構(III)之起始化合物經受立體異構化條件； 及ii)視需要，使至少一部分步驟i)之產物轉化成包含式(IIA)化合物及式(IIB)化合物之混合物。
  13. 如申請專利範圍第12項之方法，其中藉由使式(IIB)化合物經受立體異構化條件來製造包含式(IIA)化合物與式(IIB)化合物之該混合物。
  14. 一種製造R-乳酸、寡聚R-乳酸、R,R-乳酸交酯及/或聚R-乳酸之方法，其包含藉由如前述申請專利範圍中任一項之方法製造式(I)化合物，以及將式(I)化合物轉化成R-乳酸、寡聚R-乳酸、R,R-乳酸交酯及/或聚R-乳酸。
  15. 一種製造S-乳酸烷基酯、S-乳酸、寡聚S-乳酸、S,S-乳酸交酯或聚S-乳酸之方法，其包含藉由如申請專利範圍第1項及第4至14項中任一項之方法製造式(IIB)化合物，以及將式(IIB)化合物轉化成S-乳酸烷基酯、S-乳酸、寡聚S-乳酸、S,S-乳酸交酯及/或聚S-乳酸。
  16. 一種製造立體錯合物聚乳酸之方法，其包含根據申請專利範圍第14項製造聚R-乳酸，以及使該聚R-乳酸與聚S-乳酸組合以製造立體錯合物聚乳酸。
  17. 一種製造立體錯合物聚乳酸之方法，其包含根據申請專利範圍第15項製造聚S-乳酸，以及使該聚S-乳酸與聚R-乳酸組合以製造立體錯合物聚乳酸。
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