TW201402822A - 乳酸酯製造方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種由包含次結構(I)之初始化合物製造R-乳酸烷基酯的方法□該方法包括：由該初始化合物產生包含R,R-乳酸交酯及S,S-乳酸交酯之中間物，其中使該初始化合物經受立體異構化條件；及使該中間物之至少一部分與烷基醇反應以產生包含R-乳酸烷基酯之產物，其中在存在酶的情況下產生R-乳酸烷基酯。亦提供用於製造R-乳酸、寡聚R-乳酸、R,R-乳酸交酯、聚R-乳酸及立體複合乳酸之方法。

Description

乳酸酯製造方法
本發明係關於由含有S-乳酸建構組元之化合物製造含有R-乳酸建構組元之化合物。詳言之，本發明係關於製造R-乳酸烷基酯、R-乳酸及含有R-乳酸建構組元之其他有用化合物，諸如R,R-乳酸交酯及聚R-乳酸。
乳酸(2-羥丙酸)及其環二聚物乳酸交酯(3,6-二甲基-1,4-二噁烷-2,5-二酮)為用於化學工業及製藥工業之重要建構組元。其用途之一個實例為用於製造聚乳酸，即一種聚合物，該聚合物能夠由各種可再生原料製造且生物可降解性使其成為替換更習知石油化學聚合物的有吸引力的候選物。可經由多步驟方法製備聚乳酸，包括：(a)將乳酸脫水以產生乳酸交酯(經由寡聚合-脫聚合方法)，及(b)在小心控制之條件下使乳酸交酯聚合以確保優先於較短寡聚物產生長聚合物鏈。或者，可由乳酸之縮合聚合直接製備聚乳酸，但獲得高分子量物質通常比乳酸交酯之開環聚合更難。
如今，市售乳酸之幾乎所有大規模製造均係藉由醱酵方法來進行，參見(例如)Strategic Analysis of the Worldwide Market for Biorenewable Chemicals M2F2-39,Frost及Sullivan,2009。乳酸為手性的且可製造成兩種鏡像異構物形式，分別一方面為L-乳酸(下文稱為S-乳酸)及另一方面為D-乳酸(下文稱為R-乳酸)。習知醱酵技術主要產生S-乳酸，伴隨形成極少R-乳酸。儘管替代細菌菌株(通常經基因工程改造)可用於產生R-乳酸， 但迄今為止，經改質細菌及相關方法昂貴且難以可靠地用於較大工業規模。此情況已由R-乳酸之相對較高之價格及有限可得性得到證實。
乳酸交酯，即乳酸之環狀二聚物，以三種不同的立體異構形式存在：R,R-乳酸交酯、S,S-乳酸交酯及R,S-乳酸交酯。R,R-乳酸交酯及S,S-乳酸交酯互為鏡像異構物，且含實質上相等量之R,R-乳酸交酯及S,S-乳酸交酯之混合物稱為外消旋乳酸交酯。R,S-乳酸交酯亦稱為內消旋乳酸交酯且為R,R-乳酸交酯及S,S-乳酸交酯之非鏡像異構物。
由於最容易獲得之乳酸源為S-乳酸，因此，迄今為止商業上使用之主要乳酸交酯為S,S-乳酸交酯及所產生之聚合物聚L-乳酸(PLLA)(下文之聚S-乳酸)。然而，相對於習知聚合物，聚S-乳酸之物理特性及化學特性受限制，如同相應聚D-乳酸(PDLA)(下文之聚R-乳酸)，迄今為止其效用仍受限制，尤其就較持久應用及/或工程應用而言。
已發現，可藉由使用聚S-乳酸及聚R-乳酸之混合物來克服缺陷，該等混合物藉由(例如)熔融摻混來製備。咸信，在此等所謂的「立體複合(stereocomplex)」聚合物混合物中，由聚S-乳酸及聚R-乳酸鏈之不同手性偶然引起的其緊密充填改良聚合物結晶性，由此引起上文提及之特性之改良。此情況允許立體複合聚乳酸用於更廣泛範圍之持久消費應用中，使其成為諸如聚對酞酸乙二酯、聚丙烯及聚苯乙烯之傳統大宗聚合物之可行替代物。然而，此方法需要提供大量聚R-乳酸，且因此最終需要提供大量R-乳酸或其適合衍生物。
將需要允許有效製造此種物質之方法。Jeon等人(Tetrahedron Letters,47,(2006),6517-6520)揭示如下實驗室觀察結果：可在存在溶劑及負載型脂酶Novozym 435的情況下用各種醇使外消旋乳酸交酯醇化，以產生含有相應R-乳酸烷基酯及S,S-乳醯乳酸烷基酯之混合物。然而，此參考文獻並未處理以下問題：提供以工業規模製造基於R-乳酸之物質的有效且經濟 之方法。Jeon文獻亦未提及關於可如何利用得自該方法之無用副產物。
相反，本發明之發明者已確定一種允許製造基於R-乳酸之物質的靈活且有效之處理方案，該處理方案使用多種相對廉價且容易獲得的基於S-乳酸之原料，且該處理方案提供允許回收並再利用含乳酸之有價值副產物的處理方案。
因此，本發明提供一種製造R-乳酸烷基酯之方法，該方法包含：由包含次結構(I)之初始化合物產生包含R,R-乳酸交酯及S,S-乳酸交酯之中間物 其中使該初始化合物經受立體異構化條件；及使該中間物之至少一部分與烷基醇反應，以產生包含R-乳酸烷基酯之產物，其中在存在酶的情況下產生R-乳酸烷基酯。
【詳細敘述】 定義：
乳酸(lactic acid)：具有下式之化合物
術語乳酸涵蓋S-乳酸、R-乳酸及其混合物，包括外消旋乳酸(含有實質上相等比例之S-乳酸及R-乳酸(亦即，約50：50)的混合物)及 部分消旋(scalemic)乳酸混合物(含不相等比例之S-乳酸及R-乳酸的混合物)。
R-乳酸(R-lactic acid)：具有下式之化合物
S-乳酸(S-lactic acid)：具有下式之化合物
乳酸交酯(lactide)：具有下式之化合物
術語乳酸交酯涵蓋R,R-乳酸交酯、S,S-乳酸交酯、R,S-乳酸交酯及其混合物，諸如外消旋乳酸交酯(含實質上相等比例之S,S-乳酸交酯及R,R-乳酸交酯(亦即，約50：50)的混合物)。
R,R-乳酸交酯(R,R-lactide)：具有下式之化合物
S,S-乳酸交酯(S,S-lactide)：具有下式之化合物
R,S-乳酸交酯(R,S-lactide)：具有下式之化合物
R,S-乳酸交酯亦稱為內消旋乳酸交酯。
外消旋乳酸交酯(racemic-lactide)：含實質上相等比例之S,S-乳酸交酯及R,R-乳酸交酯(亦即，約50：50)的混合物，亦稱為外消旋乳酸交酯(rac-lactide)。
寡聚S-乳酸(oligomeric S-lactic acid)：含S-乳酸單體單元之乳酸寡聚物(有時稱為預聚合物)，亦即，含以下次結構之化合物： 其中n典型地表示至多50之整數。在一些具體實例中，寡聚S-乳酸可以羧酸基團封端。在其他具體實例中，例如，在藉由S-乳酸烷基酯之寡聚合來製造寡聚S-乳酸的情況下，寡聚S-乳酸可以烷基酯基團封端。
寡聚R-乳酸(oligomeric R-lactic acid)：含R-乳酸單體單元之乳酸寡聚物(有時稱為預聚合物)，亦即，含以下次結構之化合物： 其中n典型地表示至多50之整數。在一些具體實例中，寡聚R-乳酸可 以羧酸基團封端。在其他具體實例中，例如，在藉由R-乳酸烷基酯之寡聚合來製造寡聚R-乳酸的情況下，寡聚R-乳酸可以烷基酯基團封端。
寡聚乳酸(oligomeric lactic acid)：包含R-乳酸單體單元及S-乳酸單體單元兩者之乳酸寡聚物(有時稱為預聚合物)。寡聚乳酸典型地含有至多50個乳酸單體單元。在一些具體實例中，寡聚乳酸可以羧酸基團封端。在其他具體實例中，例如，在藉由烷基乳酸烷基酯之寡聚合來製造寡聚乳酸的情況下，寡聚乳酸可以烷基酯基團封端。
乳醯乳酸烷基酯(alkyl lactyllactate)：具有下式之化合物 其中R表示烷基。術語乳醯乳酸烷基酯涵蓋R,R-乳醯乳酸烷基酯、S,S-乳醯乳酸烷基酯、S,R-乳醯乳酸烷基酯、R,S-乳醯乳酸烷基酯及其混合物。
S,S-乳醯乳酸烷基酯(alkyl S,S-lactyllactate)：具有下式之化合物 其中R表示烷基。
R,R-乳醯乳酸烷基酯(alkyl R,R-lactyllactate)：具有下式之化合物 其中R表示烷基。
乳酸烷基酯(alkyl lactate)：具有下式之化合物 其中R表示烷基。術語乳酸烷基酯涵蓋S-乳酸烷基酯、R-乳酸烷基酯及其混合物，包括外消旋乳酸烷基酯(含有實質上相等量之S-乳酸烷基酯及R-乳酸烷基酯之混合物)及部分消旋乳酸烷基酯混合物(含不相等比例之S-乳酸烷基酯及R-乳酸烷基酯之混合物)。
S-乳酸烷基酯(alkyl S-lactate)：具有下式之化合物 其中R表示烷基。
R-乳酸烷基酯(alkyl R-lactate)：具有下式之化合物 其中R表示烷基。
本發明提供一種靈活且經濟之方法，該方法使用基於S-乳酸之物質作為原料提供高鏡像異構物純度之R-乳酸烷基酯。典型地，由該方法製造之R-乳酸烷基酯之鏡像異構物過量為至少80%，較佳為至少90%，更佳為至少95%，再更佳為至少98%，最佳為至少99%。
一個特定優勢為該方法之靈活性，原因在於可使用各種基於乳酸之建構組元作為原料，包括來自其他基於乳酸之方法的廢料、副產物或聚乳酸。初始化合物包含次結構(I)，亦即，初始化合物併入基於S-乳酸之建構組元。舉例而言，初始化合物可為寡聚S-乳酸(例如，以羧酸端基封端或以烷基酯基封端之寡聚S-乳酸)、S-乳酸或其鹽(例如，乳酸銨)、 S-乳酸烷基酯(例如，S-乳酸正丁酯或S-乳酸甲酯)、S,S-乳醯乳酸烷基酯及/或S,S-乳酸交酯。亦可使用與相應R-物質混合之彼等物質中之任一者。因此，舉例而言，可一起使用作為主要組分之含有S-乳酸之廢棄乳酸原料及作為次要組分之R-乳酸。類似地，可利用含有多數S-乳酸單體單元及少數R-乳酸單體單元之寡聚乳酸。初始化合物可為R,S-乳酸交酯。因此，除包含次結構(I)之外，初始化合物可包含次結構(IP)， 亦即，初始化合物亦可包含基於R-乳酸之建構組元。舉例而言，初始化合物可為寡聚乳酸(例如，以羧酸端基封端或以烷基酯基封端之寡聚乳酸)、乳酸或其鹽(例如，外消旋乳酸)、乳酸烷基酯(例如，外消旋乳酸烷基酯，諸如外消旋乳酸甲酯)、乳醯乳酸烷基酯及/或乳酸交酯。亦可使用聚乳酸，例如聚S-乳酸(例如，具有不足以用作市售產品之手性純度的廢棄聚S-乳酸或再循環聚乳酸)。其他可能之原料包括聚乳酸工廠廢物流(含有(例如)乳酸交酯單體、寡聚乳酸及/或內消旋乳酸交酯)。可使用單一初始化合物或初始化合物之組合。該方法包括使包含次結構(I)之初始化合物經受立體異構化條件。此舉具有在包含次結構(I)之化合物內的含有酸性質子之手性中心處隨機化立體化學組態的作用。立體異構化亦可稱為「外消旋化(racemisation)」，但不限於產生視需要不具活性之外消旋物，換言之，立體異構化可產生不相等量之光學異構物之混合物，亦即，部分外消旋化。舉例而言，當初始化合物為S-乳酸烷基酯時，使S-乳酸烷基酯經受立體異構化條件，產生R-乳酸烷基酯與S-乳酸烷基酯之混合物。當初始化合物為S-乳酸時，使S-乳酸經受立體異構化條件，產生R-乳酸與S-乳酸之混合物。當初始化合物為寡聚S-乳酸時，使寡聚S-乳酸經受立體異構化條件，產生 寡聚乳酸(亦即，包含R-乳酸單體單元及S-乳酸單體單元兩者之乳酸寡聚物)。當初始化合物為S,S-乳醯乳酸烷基酯時，使S,S-乳醯乳酸烷基酯經受立體異構化條件，產生乳醯乳酸烷基酯(亦即，包含R,R-乳醯乳酸烷基酯、S,S-乳醯乳酸烷基酯、R,S-乳醯乳酸烷基酯及S,R-乳醯乳酸烷基酯之混合物)。當初始化合物為R,S-乳酸交酯時，使R,S-乳酸交酯經受立體異構化條件，產生R,R-乳酸交酯、S,S-乳酸交酯及R,S-乳酸交酯之混合物。
換言之，使包含次結構(I)之初始化合物經受立體異構化條件，引起自第一立體異構物分佈向第二不同立體異構物分佈變化。
較佳使初始化合物與立體異構化催化劑接觸。立體異構化催化劑包括鹼性催化劑(其為較佳的)及酸催化劑。較佳立體異構化催化劑為胺催化劑；較佳為三級胺催化劑；更佳為三烷基胺，其中各烷基獨立地包含2至12個碳原子；最佳為三乙胺。較佳胺催化劑之其他實例包括氨、三甲胺、三(正丙基)胺、三(正丁基)胺、三(正戊基)胺、三(正己基)胺、三(正辛基)胺、三(正癸基)胺、阿拉明336(Alamine 336)、吡啶、二甲基吡啶、二甲胺、二乙胺、二(正丙基)胺、二(異丙基)胺、二(正丁基)胺、二(三級丁基)胺、二苯胺、甲胺、乙胺、正丙胺、異丙胺、正丁胺、二級丁胺、異丁胺、三級丁胺、正戊胺、正己胺、2-乙基己胺、正辛胺、正癸胺、苯胺(phenylamine/aniline)、苄胺。此種胺催化劑尤其適合在初始化合物為寡聚乳酸(例如，寡聚S-乳酸，例如以酸端基封端或以烷基酯端基封端之寡聚S-乳酸)、乳酸烷基酯(例如，S-乳酸烷基酯)、乳醯乳酸烷基酯(例如，S,S-乳醯乳酸烷基酯)及/或乳酸交酯(例如，R,S-乳酸交酯)的情況下使用。胺催化立體異構化反應可在適於在具有次結構(I)之化合物內實現手性中心隨機化的任何溫度下進行，例如，其可在約80℃至約220℃、更佳為約100℃至約200℃、最佳為約120℃至約180℃之溫度下進行。
另一適合立體異構化催化劑為金屬醇鹽催化劑，較佳為 C1-C8金屬醇鹽，更佳為正丁醇鈉。金屬醇鹽尤其適合與諸如乳酸烷基酯之初始化合物一起使用。在該情況下，較佳選擇金屬醇鹽以使得衍生醇鹽之醇對應於衍生乳酸酯之醇，使得可能發生之任何轉酯化不會形成具有不同酯基之乳酸烷基酯的混合物。在一些情況下，此種金屬醇鹽較佳亦可與初始化合物，例如與作為初始化合物之乳醯乳酸烷基酯(例如，S,S-乳醯乳酸烷基酯)一起使用，其中需要同時醇解及手性中心隨機化。或者，在需要減少或避免轉酯化及/或醇解的情況下，可利用位阻金屬醇鹽，諸如第三丁醇鉀或第三丁醇鈉。在立體異構化催化劑為金屬醇鹽的情況下，立體異構化可在適於在具有次結構(I)之化合物內實現手性中心之隨機化效應的任何溫度下進行，例如，其可在25℃至150℃、更佳地50℃至100℃之溫度下進行。適合催化劑之其他實例包括金屬鹽，諸如金屬硬脂酸鹽，較佳為硬脂酸鈣。在初始化合物為乳酸的情況下，催化劑可為金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉。
在一些具體實例中，在初始化合物為乳酸的情況下，適合立體異構化條件可包括較佳在存在金屬氫氧化物催化劑(諸如氫氧化鈉)的情況下將初始化合物曝露於高溫(例如，約250℃至約325℃)及高壓條件(例如，約150巴(15,000,000Pa)。
在初始化合物不為乳酸交酯(例如，不為S,S-乳酸交酯或R,S-乳酸交酯)的情況下，經由包括以下步驟之方法將初始化合物轉化成中間物：(i)使初始化合物(例如，寡聚S-乳酸、S-乳酸或其鹽、S,S-乳醯乳酸烷基酯及/或S-乳酸烷基酯)經受立體異構化條件；及(ii)將步驟(i)之產物之至少一部分轉化成包含R,R-乳酸交酯及S,S-乳酸交酯之中間物。可在單一容器中或獨立地進行步驟(i)及步驟(ii)。
在一個較佳具體實例中，初始化合物包含寡聚S-乳酸，且步驟(i)包含在約100℃至約200℃之溫度下使寡聚S-乳酸與三級胺立體異 構化催化劑接觸以產生寡聚乳酸。寡聚S-乳酸可(例如)由S-乳酸製造(例如，藉由在脫水條件下加熱S乳酸)，或其可由S,S-乳醯乳酸烷基酯及/或S-乳酸烷基酯製造(例如，藉由加熱並蒸餾出醇)。在寡聚S-乳酸由S-乳酸製造的情況下，S-乳酸可(例如)由S,S-乳醯乳酸烷基酯及/或S-乳酸烷基酯製造(例如，藉由水解)。在初始化合物包含寡聚S-乳酸的較佳具體實例中，步驟(ii)較佳包含藉由在存在路易斯酸催化劑的情況下加熱將寡聚乳酸之至少一部分轉化成R,R-乳酸交酯及S,S-乳酸交酯，該路易斯酸催化劑包含金屬之氧化物、醇鹽或羧酸鹽。路易斯酸催化劑更佳選自以下各物組成之群：雙(辛酸)錫(II)、Sb2O3、ZnO、雙(2-乙基己酸)錫(II)、Al(OiPr)3、乳酸鋁、乳酸鋅、乳酸錫、Ti(OiPr)4、Ti(OnBu)4、MgO、CaO、乳酸鎂、乳酸鈣及Y(OCH2CH2NMe2)3；路易斯酸催化劑再更佳為雙(辛酸)錫(II)、ZnO或Al(OiPr)3；最佳為雙(辛酸)錫(II)。可選擇反應條件(例如，溫度及壓力)以便在形成乳酸交酯時藉由蒸餾將其自反應混合物中移除，舉例而言，溫度可為約120℃至約250℃，更佳為約160℃至約240℃，再更佳為約180℃至約220℃，較佳在約5000Pa至約1000Pa之壓力下。
在一個較佳具體實例中，在蒸發器單元(諸如降膜式蒸發器或刮膜式蒸發器)中，藉由寡聚合作用由S-乳酸製造寡聚S-乳酸。連續蒸發方法有助於自S-乳酸及/或S-寡聚乳酸片段縮合過程中移除水。有利地，亦可在同一容器中進行立體異構化(亦即，步驟(i))及/或隨後移除三級胺催化劑。亦可在蒸發器單元中將寡聚物轉化成乳酸交酯(亦即，步驟(ii))，使得可在一或多個蒸發器單元中進行步驟(i)及步驟(ii)。
在一個替代性但更佳之具體實例中，初始化合物包含S-乳酸，且步驟(i)包含在立體異構化條件下使S-乳酸酯化以產生R-乳酸烷基酯及S-乳酸烷基酯。在另一較佳具體實例中，初始化合物包含S-乳酸烷基酯，且步驟(i)包含在(例如)約25℃至約150℃、更佳為約80℃至約150℃ 之溫度下使S-乳酸烷基酯與三級胺或更佳地與金屬醇鹽立體異構化催化劑接觸，以產生R-乳酸烷基酯及S-乳酸烷基酯。在該等具體實例中，步驟(ii)較佳包含將R-乳酸烷基酯及S-乳酸烷基酯轉化成寡聚乳酸(例如，藉由加熱且藉由蒸餾移除醇，產生以烷基酯端基封端之寡聚乳酸)，及在存在路易斯酸催化劑的情況下藉由加熱將寡聚乳酸之至少一部分轉化成R,R-乳酸交酯及S,S-乳酸交酯，該路易斯酸催化劑包含金屬之氧化物、醇鹽或羧酸鹽。較佳路易斯酸催化劑及條件與基於作為初始化合物之寡聚S-乳酸之方法的上述路易斯酸催化劑及條件相同。
在另一較佳具體實例中，初始化合物包含S,S-乳醯乳酸烷基酯，且步驟(i)包含在約80℃至約220℃、更佳為約100℃至約200℃、最佳為約120℃至約180℃之溫度下使S,S-乳醯乳酸烷基酯與三級胺立體異構化催化劑接觸以產生乳醯乳酸烷基酯。在該具體實例中，步驟(ii)較佳包含將乳醯乳酸烷基酯轉化成寡聚乳酸及在存在路易斯酸催化劑的情況下藉由加熱使寡聚乳酸之至少一部分轉化成R,R-乳酸交酯及S,S-乳酸交酯，該路易斯酸催化劑包含金屬之氧化物、醇鹽或羧酸鹽。較佳路易斯酸催化劑及條件與基於作為初始化合物之寡聚S-乳酸之方法的上述路易斯酸催化劑及條件相同。
在一個替代性較佳具體實例中，初始化合物包含R,S-乳酸交酯，在約80℃至約220℃、更佳為約100℃至約200℃、最佳為約120℃至約180℃之溫度下使該初始化合物與三級胺去質子化催化劑接觸，以產生包含R,R-乳酸交酯及S,S-乳酸交酯之中間物。
在初始化合物不為R,S-乳酸交酯的情況下，(i)使初始化合物經受立體異構化條件及(ii)將步驟(i)之產物之至少一部分轉化成R,R-乳酸交酯及S,S-乳酸交酯典型地產生一些R,S-乳酸交酯。類似地，使R,S-乳酸交酯經受立體異構化條件典型地產生包含R,R-乳酸交酯、S,S-乳酸交酯 及R,S-乳酸交酯之產物混合物。在與烷基醇反應及轉化成R-乳酸烷基酯之前，可利用乳酸交酯之間的溶解度、沸點及/或熔點差異，(例如)藉由結晶(例如，熔體結晶、分步結晶)及/或藉由蒸餾及/或藉由溶劑萃取/溶劑洗滌自R,S-乳酸交酯中分離R,R-乳酸交酯及S,S-乳酸交酯。適合結晶溶劑包括乙酸乙酯及甲苯。純化(例如，結晶及/或蒸餾)亦可分離R,R-乳酸交酯及S,S-乳酸交酯與混合物中可能存在之其他物質，諸如三級胺。可使用含有少量R,S-乳酸交酯之混合物進行R,R-乳酸交酯及S,S-乳酸交酯與烷基醇之反應，但與烷基醇反應之中間物較佳不含或實質上不含R,S-乳酸交酯。
烷基醇較佳為C2-C8烷基醇、更佳為C3-C8烷基醇、更佳為C3-C4烷基醇。該醇較佳為直鏈醇。乙醇、正丙醇、異丙醇及正丁醇為較佳烷基醇，其中正丙醇及正丁醇尤其較佳。在一個較佳具體實例中，烷基醇為正丁醇。在一個較佳具體實例中，烷基醇為正丙醇。在一個較佳具體實例中，烷基醇為異丙醇。烷基醇可用作溶劑，在此情況下，較佳選擇烷基醇以使得R,R-乳酸交酯及S,S-乳酸交酯完全或部分可溶於烷基醇中。因此，在一個具體實例中，在實質上不存在除烷基醇之外之溶劑的情況下(亦即，在該情況下，醇、R,R-乳酸交酯及S,S-乳酸交酯及/或酶可含有一些殘餘溶劑，諸如水)使中間物與烷基醇反應。在其他具體實例中，可利用其他溶劑/共溶劑，例如與烷基醇可混溶之溶劑/共溶劑。若R,R-乳酸交酯及S,S-乳酸交酯與烷基醇不可溶或僅具有不良溶解性/混溶性，則較佳可利用與烷基醇可混溶且R,R-乳酸交酯及S,S-乳酸交酯在其中至少部分可溶的溶劑/共溶劑，尤其是在將方法作為連續方法進行(例如，使用連續反應器)的情況下。溶劑/共溶劑之典型較佳實例包括非反應性含氧溶劑，例如二烷基醚(例如，二乙基醚、二丙基醚或MTBE)四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙二醇醚、聚烷二醇醚及類似物。酮溶劑/共溶劑尤其較佳。較佳酮溶劑包括甲基乙基酮、甲基異丁基酮及(詳言之)丙酮。共溶劑之另一實例為乳醯乳酸烷基酯(例 如，乳醯乳酸正丁酯)。烷基醇或烷基醇/共溶劑混合物可含有一些水。在一些較佳具體實例中，該方法中使用分子篩。可使用過量烷基醇與額外溶劑/共溶劑一起實施該方法。應理解，亦可使用化學計量或甚至低於化學計量之量的脂族醇來進行該方法，且「其他」溶劑可為主要溶劑或唯一溶劑。典型地，所用烷基醇之量使得烷基醇與R,R-乳酸交酯及S,S-乳酸交酯之組合莫耳量的莫耳比處於1：1至10：1、較佳為2：1至5：1、更佳為2：1至3：1之範圍內。
酶適當地包含酯酶，該酯酶能夠立體選擇性地催化R,R-乳醯乳酸烷基酯與烷基醇之反應以產生R-乳酸烷基酯。酯酶較佳為脂酶。酶(例如，酯酶、脂酶)更佳為以化學方式或物理方式固定於多孔載體(例如聚合物樹脂珠粒或矽石、鋁氧或鋁矽酸鹽珠粒)上或藉由酶間交聯而以物理方式聚集的酶。一個尤其較佳實例為南極假絲酵母(Candida antarctica)脂酶B，即一種對酯水解具有已知鏡像異構物選擇性的絲胺酸水解酶。在本發明之此態樣中，如同在(例如)市售物質Novozym 435的情況下，最佳使南極假絲酵母脂酶B以化學方式或物理方式結合於由聚合物樹脂(例如功能化苯乙烯/二乙烯苯共聚物或聚丙烯酸酯樹脂)製成的微米或奈米珠粒。其他較佳酶包括：IMMCALB-T2-150，即一種共價連接於乾燥丙烯酸珠粒之固定南極假絲酵母脂酶B，由Chiralvision公司製造；IMMCALBY-T2-150，即一種共價連接於乾燥丙烯酸珠粒之通用南極假絲酵母脂酶B，由Chiralvision公司製造；IMMCALB-T1-350，即一種吸附於乾燥聚丙烯珠粒上之南極假絲酵母脂酶B，由Chiralvision公司製造；及南極假絲酵母脂酶B之交聯聚集物，由CLEA公司製造。酶亦可為由Sigma Aldrich公司供應之得自綠麴菌(Aspergllus oryzae)之重組南極假絲酵母脂酶B(未經固定)。較佳可回收酶(例如，脂酶、南極假絲酵母脂酶B)並將其再循環至該方法中。
在15℃至140℃範圍內之溫度下適當地將包含R,R-乳酸交酯 及S,S-乳酸交酯之中間物轉化成包含R-乳酸烷基酯之產物，以便一方面確保反應速率足夠且另一方面確保酶不會隨長期使用而劣化。所利用之溫度較佳在25℃至80℃、更佳為30℃至70℃之範圍內。在一些較佳具體實例中，溫度在40℃至75℃範圍內。
可(例如)藉由(例如)在50℃至120℃之溫度下及100Pa至10,000Pa之壓力下蒸餾將該方法中所製造之R-乳酸烷基酯與S,S-乳醯乳酸烷基酯分離。在頂部至少移除較低沸點之R-乳酸烷基酯餾分以供進一步使用或處理，從而間接實現分離兩種乳酸鏡像異構物。因此，可根據本發明之方法回收R-乳酸烷基酯及S,S-乳醯乳酸烷基酯中之任一者或兩者。在一個較佳具體實例中，藉由蒸餾在頂部移除R-乳酸烷基酯，且蒸餾殘餘物包含可經由側流移除之S,S-乳醯乳酸烷基酯。在一個替代性具體實例中，藉由蒸餾在頂部移除兩種組分(例如，在(例如)不同溫度及/或壓力下收集呈獨立產物流形式之該兩種組分)。所用蒸餾管柱可視需要含有填充物以便達成經改良之分離效率，例如拉西環(Raschig ring)或結構化填充物。
較佳地，若在分批型反應器中操作中間物向產物轉化，則在蒸餾前自反應產物中分離酶(例如，藉由過濾)，從而促進酶之回收及再循環。舉例而言，若使用負載型酶，則可在單一攪拌或高度反向混合槽中分批進行反應，此後(例如)藉由過濾或使用流體旋風器來分離負載型酶，且將經純化之液體饋入蒸餾管柱之釜中。在此種情況下，反應物及酶在攪拌槽中之滯留時間典型地將在至多24小時、較佳為至多10小時、更佳為1至8小時之範圍內，且以包含R,R-乳酸交酯及S,S-乳酸交酯之中間物之重量計，所使用之負載型酶的量典型地將在至多10%、較佳為至多5%之範圍內。
在一個替代性較佳具體實例中，酶可能固定(例如，Novozym-435)且儲存於填充床管柱中。可使中間物(例如，R,R-乳酸交酯及S,S-乳酸交酯)、烷基醇(例如，正丁醇)及溶劑/共溶劑(例如，丙酮) 之混合物沿管柱傳送(亦即，可藉由使混合物通過酶之填充床而使混合物與酶(例如，Novozym-435)接觸)所選滯留時間，以確保高轉化率。此配置允許藉由流體操作連續產生產物且在不需要過濾酶的情況下分離產物與酶。在一個尤其較佳具體實例中，填充床為垂直型，且將混合物饋送至管柱之頂部。酮溶劑/共溶劑尤其較佳用於此種方法。在一個較佳具體實例中，藉由(例如)使液體反應物向下滴流通過其中含有負載型酶的固定或流體化床而在塔式反應器中連續進行使中間物與烷基醇反應之步驟。隨後可自塔底部回收包含R-乳酸烷基酯、S,S-乳醯乳酸烷基酯及視需要存在之未反應乳酸交酯之產物混合物、未反應之醇、溶劑/共溶劑及未反應之R,R-乳醯乳酸酯(若存在)。在此配置中，反應物與床之接觸時間典型地在至多24小時之範圍內。滯留時間(反應物與床之接觸時間)較佳在10分鐘至4小時、更佳為10分鐘至2小時之範圍內。此類型之配置允許藉由流體操作連續或半連續產生產物。
在於分批型反應器中操作使中間物與烷基醇反應之步驟的情況下，例如在蒸餾之前，可藉由(例如)過濾酶或藉由傾析或虹吸出混合物來將含有R-乳酸烷基酯及S,S-乳醯乳酸烷基酯之混合物與酶分離。在分批型方法的情況下，較佳將酶再使用至少一次、更佳為至少兩次、再更佳為至少5次、又更佳為至少10次、最佳為至少20次。在使R,R-乳酸交酯、S,S-乳酸交酯及烷基醇穿過酶之填充床的方法(亦即，連續或半連續流體方法)的情況下，連續將產物及酶與彼此分離且使酶連續再循環。因此，在一個較佳具體實例中，本發明之方法包含：由包含次結構(I)之初始化合物產生包含R,R-乳酸交酯及S,S-乳酸交酯之中間物 其中使初始化合物經受立體異構化條件；及藉由使含有R,R-乳酸交酯及S,S-乳酸交酯、烷基醇(例如，正丁醇)及視需要存在之溶劑/共溶劑(例如，酮溶劑/共溶劑，諸如丙酮)之溶液穿過固定酶(例如，Novozym 435)之填充床，使包含R,R-乳酸交酯及S,S-乳酸交酯之中間物之至少一部分與烷基醇(例如，正丁醇)反應，產生包含R-乳酸烷基酯(及S,S-乳醯乳酸烷基酯)之產物。
該方法之一個特定優勢在於，其允許回收並且再循環該方法中所使用之試劑及催化劑的可能性，且亦允許再循環由該方法所產生之由乳酸衍生的副產物，詳言之，R,S-乳酸交酯及S,S-乳醯乳酸烷基酯。舉例而言，可如上文所論述(例如)藉由結晶及/或藉由蒸餾及/或藉由溶劑萃取/溶劑洗滌將R,S-乳酸交酯與R,R-乳酸交酯及S,S-乳酸交酯分離。隨後可(例如)藉由使R,S-乳酸交酯與三級胺立體異構化催化劑接觸來再循環R,S-乳酸交酯，以便進一步產生可與其他中間物流組合的R,R-乳酸交酯及S,S-乳酸交酯(以及R,S-乳酸交酯)並且允許產生額外R-乳酸烷基酯。或者，可藉由水解成外消旋乳酸來再循環R,S-乳酸交酯，該外消旋乳酸可藉由與其他乳酸原料組合而返回該方法。
可回收S,S-乳醯乳酸烷基酯且視需要再循環至該方法。如上文所提及，可藉由蒸餾將S,S-乳醯乳酸烷基酯與R-乳酸烷基酯分離。在初始化合物為寡聚S-乳酸的情況下，該寡聚S-乳酸由S-乳酸原料製造(例如，藉由在脫水條件下加熱S-乳酸)，可水解S,S-乳醯乳酸烷基酯以進一步製造S-乳酸，隨後可藉由將該S-乳酸與其他S-乳酸原料組合而使其返回該方法。S,S-乳醯乳酸烷基酯之水解亦可產生S,S-乳醯乳酸，可使該S,S-乳醯乳酸返回該方法。或者，可直接將S,S-乳醯乳酸烷基酯轉化成寡聚S-乳酸(例如，藉由加熱並蒸餾出醇)，可藉由將該寡聚S-乳酸與其他寡聚S-乳酸原料組合而使其返回該方法。另一選項包括使S,S-乳醯乳酸烷基酯經受立體異構化條 件(例如，使S,S-乳醯乳酸烷基酯與三級胺立體異構化催化劑在約80℃至約220℃、更佳為約100℃至約200℃、最佳為約120℃至約180℃之溫度下接觸)以製造乳醯乳酸烷基酯，將該乳醯乳酸烷基酯轉化成寡聚乳酸(亦即，以烷基酯基團封端之寡聚乳酸)，且將該寡聚乳酸與藉由其他途徑製造之寡聚乳酸(例如，藉由使寡聚S-乳酸經受立體異構化條件而獲得之寡聚乳酸)組合。
在立體異構化催化劑為三級胺的情況下，三級胺亦可在與其他物質分離(例如，藉由蒸餾)後再循環至該方法。可經由上文所述之可選純化步驟來回收三級胺，可進行該步驟以純化包含R,R-乳酸交酯及S,S-乳酸交酯之中間物，例如可在結晶、蒸餾及/或溶劑洗滌/萃取步驟期間回收三級胺。在初始化合物不包含R,S-乳酸交酯的情況下，作為替代方案，可藉由在該方法中之較早階段進行純化(例如，蒸餾)步驟來回收三級胺。 舉例而言，在一個較佳具體實例中，可在步驟(i)(其中，使初始化合物經受立體異構化條件)之後、但在步驟(ii)(其中，將步驟(i)之產物之至少一部分轉化成包含R,R-乳酸交酯及S,S-乳酸交酯之中間物)之前進行三級胺蒸餾步驟。亦可回收烷基醇及/或共溶劑並且再循環。舉例而言，可藉由蒸餾將此等組分與方法產物分離並反饋回該方法中。諸如丙酮之酮溶劑具有使得可藉由蒸餾容易地將其與R-乳酸烷基酯及S,S-乳醯乳酸烷基酯分離，從而允許再循環溶劑之沸點。在一個較佳具體實例中，藉由兩步蒸餾方法分離包含R-乳酸烷基酯(例如，R-乳酸正丁酯)、S,S-乳醯乳酸烷基酯(例如，S,S-乳醯乳酸正丁酯)、烷基醇(例如，正丁醇)及共溶劑(例如，丙酮)之產物混合物，在該兩步蒸餾方法中，在第一蒸餾步驟中將烷基醇及共溶劑與R-乳酸烷基酯及S,S-乳醯乳酸烷基酯分離，且在該兩步蒸餾方法中，在第二蒸餾步驟中將R-乳酸烷基酯與S,S-乳醯乳酸烷基酯分離。在產物混合物含有未反應之R,R-乳醯乳酸烷基酯的情況下，則亦可藉由蒸餾 (例如，藉由如上文所論述之兩步蒸餾方法)將烷基醇、共溶劑及R-乳酸烷基酯與R,R-乳醯乳酸烷基酯分離。
本發明之較佳具體實例包括以下：i)由S-乳酸(例如，藉由醱酵、或藉由聚S-乳酸之水解、或藉由S,S-乳醯乳酸烷基酯之水解、或藉由S-乳酸烷基酯之水解而獲得之S-乳酸)製造寡聚S-乳酸，使寡聚S-乳酸經受立體異構化條件以產生寡聚乳酸，將寡聚乳酸之至少一部分轉化成R,R-乳酸交酯及S,S-乳酸交酯以及R，S-乳酸交酯，將R,R-乳酸交酯及S,S-乳酸交酯與R,S-乳酸交酯分離(例如，藉由蒸餾或再結晶)，使R,R-乳酸交酯及S,S-乳酸交酯與烷基醇反應以產生含有S,S-乳醯乳酸烷基酯及R,R-乳醯乳酸烷基酯之混合物，使該混合物與烷基醇在存在酶的情況下反應以產生S,S-乳醯乳酸烷基酯及R-乳酸烷基酯，將R-乳酸烷基酯與S,S-乳醯乳酸烷基酯分離(例如，藉由蒸餾)，及回收R-乳酸烷基酯及/或S,S-乳醯乳酸烷基酯。在該具體實例中，可將由該方法製造之S,S-乳醯乳酸烷基酯及/或R,S-乳酸交酯視需要再循環至本發明(例如，可水解S,S-乳醯乳酸烷基酯以進一步產生S-乳酸，隨後可藉由將其與其他S-乳酸原料組合而使其返回該方法)；或ii)由S-乳酸烷基酯(例如，S-乳酸甲酯、S-乳酸乙酯、S-乳酸丙酯、S-乳酸丁酯或S-乳酸苄酯)產生寡聚S-乳酸，使寡聚S-乳酸經受立體異構化條件以產生寡聚乳酸，將寡聚乳酸之至少一部分轉化成R,R-乳酸交酯及S,S-乳酸交酯以及R,S-乳酸交酯，將R,R-乳酸交酯及S,S-乳酸交酯與R,S-乳酸交酯分離(例如，藉由再結晶及/或蒸餾)，使R,R-乳酸交酯及S,S-乳酸交酯與烷基醇反應以產生含有S,S-乳醯乳酸烷基酯及R,R-乳醯乳酸烷基酯之混合物使該混合物與烷基醇在存在酶的情況下反應以產生S,S-乳醯乳酸烷基酯及R-乳酸烷基酯，將R-乳酸烷基酯與S,S-乳醯乳酸烷基酯分離(例如，藉由蒸餾)，及回收R-乳酸烷基酯及/或S,S-乳醯乳酸烷基酯。在該具體實例 中，可使由該方法製造之S,S-乳醯乳酸烷基酯及/或R,S-乳酸交酯視需要再循環至本發明(例如，可醇化S,S-乳醯乳酸烷基酯以進一步產生S-乳酸烷基酯，隨後可藉由將其與其他S-乳酸烷基酯原料組合而使其返回該方法)。在該等較佳具體實例中，在產物混合物含有未反應之R,R-乳醯乳酸烷基酯的情況下，則亦可(例如)藉由蒸餾將烷基醇、共溶劑及R-乳酸烷基酯與R,R-乳醯乳酸烷基酯分離。
應理解，基於使用基於R-乳酸之原料而非基於S-乳酸之原料的方法亦可提供有用之產物，亦即，含有S-乳酸建構組元(例如，S,S-乳醯乳酸烷基酯)之產物。因此，在另一態樣中，本發明提供一種製造S,S-乳醯乳酸烷基酯之方法，該方法包含：由包含次結構(IP)之初始化合物產生包含R,R-乳酸交酯及S,S-乳酸交酯之中間物 其中使該初始化合物經受立體異構化條件；及使該中間物之至少一部分與烷基醇反應以產生S,S-乳醯乳酸烷基酯及R,R-乳醯乳酸烷基酯，其中使該R,R-乳醯乳酸烷基酯與烷基醇在存在酶的情況下反應以產生R-乳酸烷基酯。在該方法中，初始化合物可(例如)為聚R-乳酸、寡聚R-乳酸、R-乳酸或其鹽、R-乳酸烷基酯(例如，R-乳酸甲酯)、R,R-乳醯乳酸烷基酯及/或R,R-乳酸交酯。又，可使用單一初始化合物或初始化合物之組合。上文關於基於包含次結構(I)之初始化合物之方法所提及之其他偏好(例如，關於立體異構化催化劑、轉酯化催化劑、烷基醇、共溶劑、酶及溫度之偏好)亦可應用於基於包含次結構(IP)之初始化合物之方法。
基於包含次結構(IP)之初始化合物之方法又提供以下優勢：允許回收並再循環該方法中所使用之試劑及催化劑，且亦允許再循環 該方法所製造之由乳酸衍生之副產物。詳言之，可再循環R,S-乳酸交酯及/或R-乳酸烷基酯。可(例如)藉由蒸餾及/或藉由再結晶將R,S-乳酸交酯與R,R-乳酸交酯及S,S-乳酸交酯分離並再循環。隨後可(例如)藉由使R,S-乳酸交酯與三級胺立體異構化催化劑接觸而再循環R,S-乳酸交酯，以便進一步產生可與其他中間物流組合之R,R-乳酸交酯及S,S-乳酸交酯(以及R,S-乳酸交酯)並且允許產生額外S,S-乳醯乳酸烷基酯。亦可回收R-乳酸烷基酯且視需要再循環至該方法。舉例而言，可藉由蒸餾將R-乳酸烷基酯與S,S-乳醯乳酸烷基酯分離。在初始化合物為寡聚R-乳酸的情況下，該寡聚R-乳酸由R-乳酸原料製造(例如，藉由在脫水條件下加熱R-乳酸)，可水解R-乳酸烷基酯以進一步產生R-乳酸，該R-乳酸隨後可藉由將其與其他R-乳酸原料組合而返回該方法。或者，可將R-乳酸烷基酯轉化成寡聚R-乳酸(例如，藉由加熱並蒸餾出醇)，該寡聚R-乳酸可藉由將其與其他寡聚R-乳酸原料組合而返回該方法。
三級胺立體異構化催化劑、烷基醇及/或共溶劑亦可如上文針對基於包含次結構(I)之初始化合物之方法所描述而再循環。
圖1中展示本發明方法之較佳具體實例。將S-乳酸流1引入寡聚合反應器10。向反應器10供應熱且在將S-乳酸轉化成寡聚S-乳酸時藉由蒸餾移除水，其中伴隨進行水之移除。隨後將含有寡聚S-乳酸流之物流2傳送至立體異構化反應器20，且使物流2與三級胺(例如，三乙胺)在高溫下接觸以產生寡聚乳酸(亦即，將寡聚物中之手性中心隨機化)。藉由蒸餾經由蒸餾管柱30將含有寡聚乳酸之物流3與三級胺分離。可藉由引入立體異構化反應器20或立體異構化反應器90(在下文中加以論述)中而再循環所分離之三級胺10A。隨後將含有經純化寡聚乳酸之物流4引入脫聚合/乳酸交酯形成反應器40中且使物流4在存在路易斯酸催化劑(諸如，雙(2-乙基己酸)錫(II))的情況下經受加熱，以產生乳酸交酯混合物(R,R-乳酸交 酯、S,S-乳酸交酯及R,S-乳酸交酯)，例如，可在高溫下於真空下移出該乳酸交酯混合物。將含有乳酸交酯混合物之物流5引入再結晶反應器50中且藉由結晶(例如，自乙酸乙酯中)來純化物流5，從而分離R,R-乳酸交酯及S,S-乳酸交酯與R,S-乳酸交酯。
該方法併入內消旋乳酸交酯再循環模組，其中將含有所分離之R,S-乳酸交酯副產物之物流11引入立體異構化反應器90中並使其在高溫下與三級胺接觸，從而產生含有R,R-乳酸交酯、S,S-乳酸交酯及R,S-乳酸交酯之另一乳酸交酯流5A。使乳酸交酯流5A再循環至該方法(例如，藉由引入至再結晶反應器50中且與乳酸交酯流5組合或藉由水解並添加至寡聚合反應器10(圖中未示)中)。
將含有R,R-乳酸交酯及S,S-乳酸交酯之經純化乳酸交酯流6引入醇解/解析反應器60中，且使R,R-乳酸交酯及S,S-乳酸交酯與烷基醇(例如，正丁醇)在存在酶(例如，南極假絲酵母脂酶B)及共溶劑(例如，丙酮)的情況下反應，以產生R-乳酸烷基酯及S,S-乳醯乳酸烷基酯。隨後將含有R-乳酸烷基酯及S,S-乳醯乳酸烷基酯之物流7傳送至蒸餾管柱70，且藉由蒸餾將R-乳酸烷基酯及S,S-乳醯乳酸烷基酯分離。亦將醇13及共溶劑14與乳酸酯物質分離，且可將醇13及共溶劑14再循環至反應器60。視需要，可在第一蒸餾管柱中移除醇及共溶劑，且可使用第二蒸餾管柱(圖中未示)將R-乳酸烷基酯與S,S-乳醯乳酸烷基酯分離。
該方法亦併入S,S-乳醯乳酸烷基酯再循環模組。將含有S,S-乳醯乳酸烷基酯之物流12引入水解反應器100中且藉由水解將其轉化成S-乳酸及高碳寡聚物。隨後經由寡聚合反應器10將含有S-乳酸之物流1A再循環至該方法，在該寡聚合反應器中將物流1A與S-乳酸流1組合。亦可回收由S,S-乳醯乳酸烷基酯水解產生之醇作為醇流13A且再引入至醇解反應器60中。
將含有R-乳酸烷基酯之物流8引入水解反應器80中且藉由水解將其轉化成R-乳酸9。又，可回收由水解產生之醇作為醇流13B並再引入至醇解反應器60中。
圖2中展示基於S-乳酸烷基酯之外消旋化之方法的變化形式。在該具體實例中，將含有S-乳酸之物流1引入酯化反應器110中，在該酯化反應器中，例如，藉由加熱而在存在酸催化劑的情況下與醇反應來將S-乳酸轉化成S-乳酸烷基酯。將含有S-乳酸烷基酯之物流15傳送至立體異構化反應器120，且在高溫下使S-乳酸烷基酯與三級胺(例如，三乙胺)接觸以產生乳酸烷基酯。隨後將含有乳酸烷基酯之物流16引入寡聚合反應器130。向反應器130供應熱且在將乳酸烷基酯轉化成寡聚乳酸時藉由蒸餾移除醇。隨後將寡聚乳酸流3傳送至蒸餾管柱30，且除S,S-乳醯乳酸烷基酯再循環模組以外，該方法之其餘部分如針對圖1中所示之方法所述。將含有S,S-乳醯乳酸烷基酯之物流12引入醇解反應器140且將其轉化成S-乳酸烷基酯(例如，在存在酸催化劑的情況下藉由加熱使S,S-乳醯乳酸烷基酯與烷基醇反應)。隨後可將S-乳酸烷基酯流15A與S-乳酸烷基酯流15組合且再循環至該方法。
圖3中展示另一方法變化形式。將含有S-乳酸之物流1引入酯化/外消旋化反應器150且(例如)藉由在存在酸催化劑的情況下在足以使S-乳酸及/或S-乳酸烷基酯中之手性中心外消旋的條件下加熱使其與醇反應而將其轉化成外消旋乳酸烷基酯。隨後將含有乳酸烷基酯之物流17引入寡聚合反應器130。向反應器130供應熱且在將乳酸烷基酯轉化成寡聚乳酸時藉由蒸餾移除醇。隨後將含有寡聚乳酸之物流3引入至脫聚合/乳酸交酯形成反應器40中且使物流3在存在路易斯酸催化劑(諸如，雙(2-乙基己酸)錫(II))的情況下經受加熱，以產生乳酸交酯混合物(R,R-乳酸交酯、S,S-乳酸交酯及R,S-乳酸交酯)。將含有乳酸交酯混合物之物流5引入結晶反應 器50且藉由結晶(例如，自乙酸乙酯中)加以純化，從而分離R,R-乳酸交酯及S,S-乳酸交酯與R,S-乳酸交酯。除S,S-乳醯乳酸烷基酯再循環模組之外，該方法之其餘部分如圖2中所描述。將含有S,S-乳醯乳酸烷基酯之物流12引入水解反應器100且藉由水解將其轉化成S-乳酸。隨後將S-乳酸流1A與S-乳酸流1組合且再循環至該方法。
應顯而易見，上述方法變化形式之某些階段不需要使用獨立反應器來進行。舉例而言，可在單一容器(諸如，蒸發器單元)中進行寡聚S-乳酸之立體異構化及寡聚物之脫聚合以產生乳酸交酯混合物。亦可在同一容器中進行S-乳酸之寡聚合以產生寡聚S-乳酸。亦應理解，可在不同的階段引入諸圖中未示之額外輸入物，諸如溶劑、胺、酶。類似地，本發明之方法可包括額外處理步驟，例如額外中和及/或分離及/或純化步驟(諸如，在醇解/解析反應後過濾R-乳酸烷基酯/S,S-乳醯乳酸烷基酯混合物以回收酶)。
可藉由常規方法將藉由本發明之方法獲得之R-乳酸烷基酯轉化成其他有用下游產物。因此，本發明提供製造R-乳酸之方法，該方法包含根據本發明製造R-乳酸烷基酯，及(例如)藉由烷基酯基之水解將R-乳酸烷基酯轉化成R-乳酸。在該情況下，亦可回收所產生之烷基醇且再循環至該方法。
本發明亦提供一種製造寡聚R-乳酸之方法，該方法包含根據本發明製造R-乳酸烷基酯或製造R-乳酸，及將R-乳酸烷基酯或R-乳酸轉化成寡聚R-乳酸。舉例而言，可藉由加熱並移除所產生之水或醇將R-乳酸烷基酯或R-乳酸轉化成寡聚R-乳酸。
本發明亦提供一種製造R,R-乳酸交酯之方法，該方法包含根據本發明製造R-乳酸烷基酯或製造R-乳酸或製造寡聚R-乳酸，及將R-乳酸烷基酯、R-乳酸或寡聚R-乳酸轉化成R,R-乳酸交酯。舉例而言，可藉 由在存在轉酯化催化劑(例如，包含金屬之氧化物、醇鹽或羧酸鹽之路易斯酸催化劑)的情況下加熱而將寡聚R-乳酸轉化成R,R-乳酸交酯。包括隨後轉化成R,R-乳酸交酯之此種方法的一個優勢在於可容許產生具有較低鏡像異構物過量之R-乳酸烷基酯。在此種情況下，轉化成R,R-乳酸交酯亦將形成作為次要產物之R,S-乳酸交酯(及極少量之S,S-乳酸交酯)。可(例如)藉由蒸餾及/或結晶及/或洗滌容易地將所產生之R,S-乳酸交酯與R,R-乳酸交酯分離。
可使乳酸交酯聚合以形成聚乳酸。因此，本發明進一步提供一種製造聚R-乳酸之方法，該方法包含藉由根據本發明之方法製造R,R-乳酸交酯，及將R,R-乳酸交酯轉化成聚R-乳酸。可藉由使乳酸交酯與適合催化劑接觸來進行此聚合。
本發明亦提供一種製造立體複合乳酸之方法，該方法包含根據本發明製造聚R-乳酸，及(例如)使用熔融摻混將聚R-乳酸與聚S-乳酸組合以產生立體複合乳酸。
亦可藉由常規方法將藉由本發明之方法獲得之S,S-乳醯乳酸烷基酯轉化成其他有用下游產物。因此，本發明提供一種製造S-乳酸之方法，該方法包含根據本發明製造S,S-乳醯乳酸烷基酯，及(例如)藉由酯水解將S,S-乳醯乳酸烷基酯轉化成S-乳酸。在該情況下，亦可回收所產生之烷基醇且再循環至該方法。
本發明亦提供一種製造寡聚S-乳酸之方法，該方法包含根據本發明製造S,S-乳醯乳酸烷基酯或製造S-乳酸，及將S,S-乳醯乳酸烷基酯或S-乳酸轉化成寡聚S-乳酸。舉例而言，可藉由加熱將S,S-乳醯乳酸烷基酯或S-乳酸轉化成寡聚S-乳酸且移除所產生之水或醇。
本發明亦提供一種製造S,S-乳酸交酯之方法，該方法包含根據本發明製造S-乳醯乳酸烷基酯或製造S-乳酸或製造寡聚S-乳酸，及將S,S- 乳醯乳酸烷基酯、S-乳酸或寡聚S-乳酸轉化成S,S-乳酸交酯。舉例而言，可藉由在存在轉酯化催化劑(例如，包含金屬之氧化物、醇鹽或羧酸鹽之路易斯酸催化劑)的情況下加熱而將寡聚S-乳酸轉化成S,S-乳酸交酯。
可使乳酸交酯聚合以形成聚乳酸。因此，本發明進一步提供一種製造聚S-乳酸之方法，該方法包含藉由根據本發明之方法製造S,S-乳酸交酯，及將S,S-乳酸交酯轉化成聚S-乳酸。可藉由使乳酸交酯與適合催化劑接觸來進行此聚合。
本發明亦提供一種製造立體複合乳酸之方法，該方法包含根據本發明製造聚S-乳酸，及(例如)使用熔融摻混將聚S-乳酸與聚R-乳酸組合以產生立體複合乳酸。
本發明亦提供一種製造立體複合乳酸之方法，該方法包含根據本發明製造聚S-乳酸及根據本發明製造聚R-乳酸，及(例如)使用熔融摻混將聚S-乳酸與聚R-乳酸組合以產生立體複合乳酸。
圖1至圖3展示本發明方法之具體實例。
以下實施例說明本發明。
實施例1：使用有機鹼進行S-乳酸外消旋化
在100毫巴下將S-乳酸溶液(1.64kg，80wt%水溶液，14.6mol)加熱至120℃後持續4小時以移除水溶劑(及寡聚合之一些冷凝水)。隨後將溫度升高至140℃後持續60分鐘，隨後升高至160℃後再持續60分鐘，以形成寡聚S-乳酸。隨後將燒瓶內容物冷卻至140℃並置放於1atm之N2下。經15分鐘逐滴添加三乙胺(147g，0.1莫耳當量)，且將反應混合物保持在140℃下持續60分鐘以形成寡聚乳酸。最終將反應混合物加熱至200℃且將壓力降低至100毫巴以澈底移除Et3N。
使寡聚產物水解且藉由手性液相層析法加以分析，確認存在相等量之S-乳酸組分及R-乳酸組分。
實施例2：使用金屬鹽將S-乳酸轉化成S,S-乳酸交酯、R,R-乳酸交酯及R,S-乳酸交酯
在裝配有內部熱電偶及磁性攪拌棒且已拔出塞子之圓底燒瓶中將S-乳酸溶液(85wt%水溶液，59ml/60.3g)及硬脂酸鈣(3.45g，0.01莫耳當量)攪拌在一起。將混合物加熱至160℃後持續18小時以移除水(損失而進入氛圍中)，從而形成寡聚乳酸。
隨後藉由添加蒸餾釜頂蓋(still head)、冷凝器、連接至真空泵之輸出臂(take-off arm)及收集瓶(在固體CO2/丙酮漿浴中冷卻)來調適燒瓶以便在減壓下蒸餾。施加20毫巴之真空，且緩慢增高燒瓶溫度直至乳酸交酯開始在188℃下蒸餾。經過蒸餾過程，將溫度緩慢增高至最高242℃以便保持乳酸交酯產生率大致恆定。
所收集之乳酸交酯混合物之產率為30.65g(74.8%)。藉由1H NMR及手性氣相層析法加以分析，確認乳酸交酯組成為37.6%(S,S)、25.6%(R,R)及36.8%內消旋(R,S)。
實施例3.使用低pH值水熱解(hydrothermolysis)進行乳酸外消旋化
在水中將S-乳酸溶液稀釋至0.01M、0.1M、1.0M及2.0M之濃度，隨後使用HPLC泵以1.2ml/min之流動速率(反應器中之計算滯留時間為29分鐘)將其垂直向上泵送穿過伴熱不鏽鋼反應管(外直徑0.5吋，長36cm，內部體積35ml)。在冷卻旋管淬滅反應之後，將反應管加熱至250℃、275℃、300℃及325℃之溫度，同時經由連接於反應管頂部之背壓調節器將內部壓力維持在150巴。收集自調節器排出之液體且藉由手性液相層析法加以分析，以確定外消旋化程度。
實施例4.使用高pH值水熱解進行乳酸外消旋化
在水中將S-乳酸溶液稀釋至0.01M、0.1M、1.0M、2.0M及4.0M之濃度，隨後與1.1當量NaOH混合以形成乳酸鈉之鹼性溶液，隨後使用HPLC泵以1.2ml/min之流動速率(反應器中之計算滯留時間為29分鐘)將該鹼性溶液垂直向上泵送穿過伴熱不鏽鋼反應管(外直徑為0.5吋，長36cm，內部體積35ml)。在冷卻旋管淬滅反應之後，將反應管加熱至250℃、275℃、300℃及325℃之溫度，同時經由附接於反應管頂部之背壓調節器將內部壓力維持在150巴。收集自調節器排出之液體且藉由手性液相層析法加以分析，以確定外消旋化程度。
需要325℃之溫度以便在存在或不存在NaOH的情況下在所有濃度下達成完全外消旋化。然而，添加NaOH使得反應潔淨得多，如由LC痕量物質中缺乏副產物可見，且因此使得外消旋乳酸酯之產率更高。
實施例5：在20℃下用第三丁醇鉀進行S-乳酸丁酯之外消旋化
在10ml圓底燒瓶中，在室溫下隨攪拌將第三丁醇鉀(0.18g，1.7mmol)添加至S-乳酸丁酯(5.0g，34mmol，99% e.e.)中。在攪拌16小時後，將無色溶液冷卻至室溫，添加一滴水以淬滅KOtBu，且獲取樣品以供藉由GC(Cyclosil B 30M×0.32mm×9.25μm管柱)使用丙酮稀釋劑及己醇內標準物加以分析。據顯示，產物含有經部分外消旋化之S-乳酸丁酯(88% e.e.)及12wt% S,S-乳醯乳酸丁酯。
實施例6：在50℃下用第三丁醇鉀進行S-乳酸丁酯之外消旋化
在10ml圓底燒瓶中，在室溫下隨攪拌將第三丁醇鉀(0.18g，1.7mmol)添加至S-乳酸丁酯(5.0g，34mmol，99% e.e.)中。隨後將燒瓶裝配空氣冷凝器且將混合物加熱至50℃後持續16小時。在反應時間結束時，將深棕色溶液冷卻至室溫，添加一滴水以淬滅KOtBu，且獲取樣品以供藉由GC(Cyclosil B 30M×0.32mm×9.25μm管柱)使用丙酮稀釋劑及己醇內標準物加以分析。據顯示，產物含有經部分外消旋化之S-乳酸丁酯(48% e.e.)、10wt% S,S-乳醯乳酸丁酯及少量R,R-乳醯乳酸丁酯、R,S-乳醯乳酸丁酯及S,R-乳醯乳酸丁酯。
實施例7：在90℃下用第三丁醇鉀進行S-乳酸丁酯之外消旋化
在10ml圓底燒瓶中，在室溫下隨攪拌將第三丁醇鉀(0.18 g，1.7mmol)添加至S-乳酸丁酯(5.0g，34mmol，99% e.e.)中。隨後將燒瓶裝配空氣冷凝器且將混合物加熱至90℃後持續30分鐘。在反應時間結束時，將深棕色溶液冷卻至室溫，添加一滴水以淬滅KOtBu，且獲取樣品以供藉由GC(Cyclosil B 30M×0.32mm×9.25μm管柱)使用丙酮稀釋劑及己醇內標準物加以分析。據顯示，產物含有經部分外消旋化之乳酸丁酯(0% e.e.)及10wt%外消旋乳醯乳酸丁酯及內消旋乳醯乳酸丁酯。
實施例8：製造乳酸交酯
在配備蒸餾釜頂蓋之圓底燒瓶中將得自實施例1之寡聚乳酸(1068g)加熱至120℃，該蒸餾釜頂蓋由伴熱側臂連接至收集瓶。添加(2-乙基己酸)錫(II)(14.0g，0.034mol)。隨後施加15毫巴之真空，且使容器溫度上升至215℃後持續90分鐘，使得(S,S)-乳酸交酯、(S,R)-乳酸交酯及(R,R)-乳酸交酯之混合物被蒸餾出燒瓶。總產物產率為830g(5.8mol)，大約為理論產率之80%，且蒸餾產物之組成為35%(S,S)-乳酸交酯：35%(R,R)-乳酸交酯：30%(S,R)-乳酸交酯。
實施例9：純化外消旋乳酸交酯
將620g無水乙酸乙酯(Aldrich)添加至(S,S)-乳酸交酯、(S,R)-乳酸交酯及(R,R)-乳酸交酯之混合物(725g 70%外消旋乳酸交酯：30%內消旋乳酸交酯)中。將混合物加熱至沸騰，此時乳酸交酯完全溶解。隨後使用冰浴冷卻溶液，引起無色晶體自溶液中沈澱。藉由真空過濾將晶體與混合物分離，用2×75ml冷(-5℃)乙酸乙酯洗滌，隨後脫水。產物產率為337g(66%)，且純度如藉由手性GC所量測為99%，其中(S,S)-乳酸交酯及(R,R)-乳酸交酯以相等比例存在[<1% S,R-乳酸交酯]。
實施例10至實施例12：立體選擇性醇解(分批式)
將玻璃反應器中裝入外消旋乳酸交酯(1當量)、正丁醇(1.5當量)、Novozym 435(以外消旋乳酸交酯之重量計為3%)及不同量的90：10 (以重量計)庚烷/THF共溶劑(體積基於所使用之正丁醇之量)。在室溫下將混合物攪拌24小時，隨後藉由手性管柱層析法分析S-乳酸丁酯、R-乳酸丁酯、S,S-乳醯乳酸丁酯及R,R-乳醯乳酸丁酯，以使得可確定乳酸酯組分之組成。
注意：所引用之百分比為在手性液相層析法層析圖中所觀察到之總峰面積之百分比。若允許反應在存在3.0當量正丁醇的情況下進行，則觀察到49%R-乳酸烷基酯及51%S,S-乳醯乳酸烷基酯。實驗證明，發生R,R-乳醯乳酸烷基酯選擇性醇解成R-乳酸烷基酯，而未觀察到S,S-乳醯乳酸烷基酯顯著醇解。
實施例13至實施例16：外消旋乳酸交酯在丁醇中之立體選擇性醇解(分批式)
在一系列實驗中，在玻璃反應器中將2.89g外消旋乳酸交酯、100mg Novozym-435(以乳酸交酯之重量計為3.5%)及不同量之正丁醇(基於外消旋乳酸交酯為1.5至10莫耳當量)混合在一起，且在60℃之溫度下攪拌多達24小時之週期。在不同時間移出樣品且藉由手性HPLC及NMR針對R-乳酸正丁酯及S-乳酸正丁酯之存在加以分析。使用此資訊，計算以外消旋乳酸交酯起始物質之R,R-組分計的R-乳酸正丁酯產率百分比且報導於下表中。在所有情況下，均未檢測到S-乳酸正丁酯且因此未報導產率。
實施例17：
使用IMMCALB-T2-150、IMMCALBY-T2-150、IMMCALB-T1-350或得自南極假絲酵母之脂酶B之交聯聚集物作為替代Novozym-435之酶來進行與實施例10至實施例16中所描述之實驗類似的實驗。該等酶展示與Novozym-435類似之立體選擇性水準。
實施例18：立體選擇性醇解(分批式)
將玻璃容器中裝入外消旋乳酸交酯(2.30g)、Novozym 435(115mg，相對於乳酸交酯為5wt%)、正丁酯(2.9ml，相對於乳酸交酯為2：1莫耳比)，隨後為丙酮(6.8ml)。在室溫至45℃下手工振動混合物以確保乳酸交酯溶解。隨後，將容器置放在處於45℃、750rpm(t=0)下之經加熱振動器中。監測反應24小時。藉由手性氣相層析法分析樣品以確定(S)-乳酸丁酯、(R)-乳酸丁酯、(S,S)-乳醯乳酸丁酯、(R,R)-乳醯乳酸丁酯、(S,S)-乳酸交酯及(R,R)-乳酸交酯組成。在24小時後，反應達到89%轉化成(R)-乳酸丁酯，光學純度為>99% e.e。
實施例19：外消旋乳酸交酯在丁醇/丙酮混合物中之立體選擇性醇解與酶之再循環(分批式)
在存在2.75ml丙酮的情況下，在35℃下用正丁醇(2.75ml，30mmol，3當量)及Novozym-435(200mg，14%)將外消旋乳酸交酯(1.45g，10mmol)醇解7小時。7小時後，停止反應且分析R-乳酸丁酯之轉化率。 隨後藉由注射器小心地將反應液與固定酶分離，且用溶劑洗滌酶並且在後續輪次中再利用。將酶再利用8個重複輪次。第一輪後之R-乳酸丁酯轉化率為(理論產率之)92%，且第八輪後之轉化率為79%。
實施例20：外消旋乳酸交酯在丁醇/丙酮混合物中之立體選擇性醇解與酶之再循環(連續式)
在處於45℃且配備回流冷凝器之1公升水加熱型夾套式容器中，定期以30wt%乳酸交酯之濃度將(S,S)-乳酸交酯及(R,R)-乳酸交酯之50：50混合物溶解於丙酮中。隨後在45℃下將正丁醇添加至乳酸交酯溶液中以使得正丁酯/乳酸交酯莫耳比為2：1；在此等條件下，乳酸交酯保留於溶液中。製備典型批料以便向反應裝置供應足以操作至少24小時之底材。
隨後饋送內容物穿過400mm長回流管柱，使用再循環之經加熱之水將該回流管柱之外部套環加熱至45℃。將管柱直接裝配至含有Novozym-435之5g填充床(負載型南極假絲酵母脂酶B)的玻璃適配器上。使用Watson Marlow 120S蠕動泵及1.6mm ID Marprene管道饋送溶液穿過管柱。在穿過酶床後，收集產物混合物且藉由氣相層析法分析樣品。調整酶床上之反應物流以便使(R,R)-乳醯乳酸丁酯轉化成R-乳酸丁酯之轉化率在80%至90%區域中。即使在三個月後，連續操作轉化率仍為>80%且R-乳酸丁酯之光學純度為>99% e.e。
實施例21：外消旋乳酸交酯在丁醇/甲基乙基酮(MEK)混合物中之立體選擇性醇解與酶之再循環(連續式)
經60小時之週期將10g外消旋乳酸交酯、15g BuOH(3當量)及50g MEK之溶液(比率為1：1.5：5)傳送穿過含有0.500g Novozym-435固定南極假絲酵母脂酶B之鋼管柱。以2小時間隔自饋料及自管柱輸出物中獲取分析樣品，且藉由手性液相層析法測定(S)-乳酸丁酯、(R)-乳酸丁酯、(S,S)-乳醯乳酸丁酯、(R,R)-乳醯乳酸丁酯、(S,S)-乳酸交酯及(R,R)-乳酸交酯 之濃度(未檢測到S-乳酸丁酯)。轉化率保持穩定在85%，且R-乳酸丁酯產物均為>99%鏡像異構物過量。
實施例22：蒸餾以分離丁醇、乳酸丁酯及乳醯乳酸丁酯
在存在7.5g Novozym-435(以底材之重量計為5%)及195ml正丁醇的情況下，在50℃下將150g外消旋乳醯乳酸正丁酯輕輕攪拌6小時，從而使得(R,R)-乳醯乳酸正丁酯以95%過量轉化成(R)-乳酸正丁酯。隨後藉由過濾移除固定酶，且在50℃/25毫巴下藉由旋轉蒸發移除大部分過量正丁醇。將殘餘物之一部分(100ml，90g)轉移至配備填充有拉西環(Raschig ring)之蒸餾管柱、蒸餾釜頂蓋及冷凝器之圓底燒瓶中。隨後在30毫巴下進行蒸餾，藉由Vacuubrand CVC 2000控制器維持真空。
收集餾分，如下表中所概述。餾分2及餾分3含有(R)-乳酸正丁酯而不含乳醯乳酸正丁酯。餾分3含有>98% e.e.之(R)-乳酸正丁酯。結果證明，可藉由蒸餾分離乳酸烷基酯與乳醯乳酸烷基酯，而不顯著損失鏡像異構物純度。
實施例23：自乳酸丁酯及乳醯乳酸丁酯中蒸餾丙酮及丁醇
1公升3頸玻璃燒瓶裝配有磁性攪拌棒及頂上覆蓋有具有250ml接收器之Perkin真空蒸餾釜頂蓋的絕緣型20板Oldershaw管柱。大致處於管柱之一半處的饋送點允許經由蠕動泵使用PharMed® BPT蠕動管裝入原料。使用油浴加熱燒瓶且經由具有固體CO2冷卻阱之聚四氟乙烯隔膜泵施加真空。此蒸餾之原料由丙酮(49wt%)、(R)-乳酸正丁酯(21wt%)、丁醇(7wt%)、(R,R)-乳醯乳酸正丁酯(3wt%)及(S,S)-乳醯乳酸正丁酯(19wt%)組成。其餘組分包括痕量(S)-乳酸正丁酯及(S,S)-乳酸交酯與(R,R)-乳酸交酯兩者。
最初，由於原料中所存在之丁醇之量較低，將一些額外丁醇添加至饋料以便建立連續蒸餾條件。在已建立此條件(油浴為約135℃、內部溫度為約117℃、蒸餾釜頂蓋溫度為約77℃、真空為500mBarA)，隨後以2.5ml/min至5.0ml/min裝填主要饋料。如下文詳細說明收集餾分且藉由手性GC加以分析。
根據所使用之702ml(609.5g)原料，所得濃縮產物(340.11g)之組成為：丙酮(4.5%)、(R)-乳酸正丁酯(44.3%)、正丁醇(4.7%)、(R,R)-乳醯乳酸正丁酯(5.9%)、(S,S)-乳醯乳酸正丁酯(39.0%)及(S)-乳酸正丁酯(0.7%)，其餘為(S,S)-乳酸交酯及(R,R)-乳酸交酯。
收集於冷卻阱中之揮發性產物(59.7g)的組成為：丙酮 (89%)及丁醇(10%)，其餘1%為乳酸正丁酯之兩種異構物。
實施例24：自乳酸丁酯及乳醯乳酸丁酯中蒸餾丙酮及丁醇
構建連續蒸餾裝置，其包含250ml Hastalloy再沸器(具有窺鏡)、頂上覆蓋有具有250ml接收器之Perkin真空蒸餾釜頂蓋之伴熱型20板Oldershaw管柱。饋送點大致處於管柱之一半處，其允許經由蠕動泵使用PharMed® BPT蠕動管裝填原料。再沸器之溫度及管柱伴熱受電控制。經由具有固體CO2冷卻阱之聚四氟乙烯隔膜泵施加真空。用於此蒸餾之原料(1050.0g)由以下各物組成：丙酮(49wt%)、(R)-乳酸正丁酯(21wt%)、丁醇(7wt%)、(R,R)-乳醯乳酸正丁酯(3wt%)及(S,S)-乳醯乳酸正丁酯(19wt%)以及痕量(S)-乳酸正丁酯及(S,S)-乳酸交酯與(R,R)-乳酸交酯兩者。在管柱之初始填充及調節後，饋入原料並調節速率及溫度，直至達成穩定連續蒸餾。發現最佳條件為：真空=100mBarA，再沸器溫度=100℃，伴熱=65℃，饋送速率為4ml/min。
在整個此蒸餾過程中維持此等條件且產生下文詳細說明之產物分佈。此程序成功地在再沸器中以高產率濃縮較高沸點組分[主要為(R)-乳酸正丁酯及(S,S)-乳醯乳酸正丁酯]。丙酮及丁醇回收率亦較高，且此等溶劑可再循環至整個方法之較早階段。
BuLa為乳酸丁酯；BuLaLa為乳醯乳酸丁酯
實施例25：自乳醯乳酸丁酯中蒸餾乳酸丁酯
構建連續蒸餾設備，其包含具有窺鏡之250ml Hastalloy再沸器，該再沸器裝配有頂上覆蓋有具有250ml接收器之Perkin真空蒸餾釜頂蓋之加熱型20板Oldershaw管柱。饋送點大致處於管柱之一半處，其允許經由蠕動泵使用PharMed® BPT蠕動管裝填原料。再沸器之溫度及管柱伴熱受電控制。經由具有固體CO2冷卻阱之聚四氟乙烯隔膜泵施加真空。
用於此蒸餾之原料(740.5g)由以下各物組成：丙酮(<0.5%)、(R)-乳酸正丁酯(46%)、丁醇(3%)、(R,R)-乳醯乳酸正丁酯(6%)及(S,S)-乳醯乳酸正丁酯(44%)以及痕量(<0.5%)之(S)-乳酸正丁酯及(S,S)-乳酸交酯與(R,R)-乳酸交酯兩者。在管柱之初始填充及調節後，饋入原料並調節速率及溫度，直至達成穩定連續蒸餾。發現最佳條件為：真空=35mBarA，再沸器溫度=150℃，伴熱=110℃，饋送速率=1ml/min至4ml/min。在整個此蒸餾過程中維持此等條件且產生下文詳細說明之產物分佈。
蒸餾產物經分析為93.9%(R)-乳酸丁酯、0.4%(S)-乳酸丁酯、5.0%丁醇、0.5%(S,S)-乳醯乳酸丁酯、0.1%(R,R)-乳醯乳酸丁酯及0.1%(R,R)-乳酸交酯。
實施例26：S-乳酸轉化成R-乳酸 實施例26a：乳酸外消旋化
將市面來源之S-乳酸(1642g，80wt%水溶液，14.6mol)裝填至裝配有機械攪拌器及蒸餾輸出之2公升燒瓶中。將反應混合物加熱至120℃且在100mbarA下保持4小時以移除水。隨後將混合物加熱至140℃後持續60分鐘，隨後加熱至160℃後再持續60分鐘，以便構建低分子量寡聚物且移除反應期間所形成之冷凝水。在此週期後，將寡聚物冷卻至140℃且釋放真空。經15分鐘添加三乙胺(147g，1.45mol)，且將反應混合物保持在此溫度下持續60分鐘以便將寡聚物外消旋化成R-乳酸酯重複單元及S-乳酸酯重複單元。隨後在100mbarA下將反應混合物加熱至200℃後持續1小時以移除Et3N，產生1068g外消旋寡聚乳酸。
實施例26b：外消旋/內消旋乳酸酯製備
在裝配有機械攪拌器及連接於經冰冷卻之接收器之加熱輸出臂的2公升燒瓶中將外消旋寡聚乳酸(1068g)加熱至120℃。當混合物可移動且均質時，添加(2-乙基己酸)錫(II)(14g，0.034mol)，施加15毫巴之真空且將容器溫度升高至215℃。在此等條件下，經約90分鐘自混合物中蒸餾(S,S)-乳酸交酯、(S；R)-乳酸交酯及(R,R)-乳酸交酯之混合物，直至耗盡釜中殘餘物。總產物產率為830g(5.8mol)，亦即，實施例26a中所使用之S-乳酸之理論產率的79%。
實施例26c：外消旋乳酸交酯純化
向(S,S)-乳酸交酯、(S,R)-乳酸交酯及(R,R)-乳酸交酯之混合物(725g，5.0mol，70%外消旋乳酸交酯：30%內消旋乳酸交酯)中添加620g無水乙酸乙酯。將混合物加熱至沸騰，此時乳酸交酯完全溶解。隨後使用冰/水浴將混合物緩慢冷卻至-5℃，在此期間，一定量之乳酸交酯自溶液中沈澱。藉由真空過濾將所產生之固體與混合物分離。在脫水前，在-5℃下用 2等份(2×75ml)乙酸乙酯在過濾器上洗滌產物。產物產率為337g(66%)，且純度如藉由手性GC所量測為99% w/w，其中存在相等比例之(R,R)-乳酸交酯及(S,S)-乳酸交酯(<1%內消旋乳酸交酯)。
實施例26d：外消旋乳酸交酯轉化成R-乳酸丁酯
將220g外消旋乳酸交酯以30wt%乳酸交酯之濃度溶解於丙酮中，且在45℃下保持於配備回流冷凝器之1公升水加熱型夾套式容器中。在45℃下將正丁醇添加至乳酸交酯溶液中以使得正丁醇/乳酸交酯莫耳比為2：1。
饋送溶液穿過400mm長之回流管柱，經由45℃水浴加熱，且使用Watson Marlow 120S蠕動泵及1.6mm ID Marprene管道泵送穿過含有負載型Novozyme 435酶之5g填充床的管柱基部。使用撓性伴熱電纜將管柱溫度維持在45℃。
流動速率為約0.55ml/min，且實驗持續30小時。在管柱出口處收集產物混合物且定期取樣。使用手性GC進行分析。在整個30小時週期內，(R,R)-乳酸交酯轉化成(R)-BuLa之轉化率平均為95%。未檢測到(S)-BuLa。
實施例26e：純化R-乳酸丁酯-步驟1
藉由以2個蒸餾步驟進行真空分餾來分離得自實施例26d之反應混合物。此等步驟中之第一步驟自混合物中移除丙酮及丁醇，且第二步驟分離R-乳酸丁酯與S,S-乳醯乳酸丁酯。
因此，使用裝配有伴熱、具有回流控制之真空蒸餾釜頂蓋及再沸器之理論20板1吋Oldershaw管柱將丙酮及丁醇與(R)-乳酸丁酯及(S,S)-乳醯乳酸丁酯分離。在第十個板處經由蠕動泵向管柱饋料。在100mbarA壓力下使用100℃之再沸器溫度、65℃之管柱伴熱及4ml/min之饋送速率進行蒸餾。
實施例26f：純化R-乳酸丁酯-步驟2
隨後使用裝配有伴熱、具有回流控制之真空蒸餾釜頂蓋及再沸器之理論20板1" Oldershaw管柱分離(R)-乳酸丁酯及(S,S)-乳醯乳酸丁酯。在第十個板處經由蠕動泵向管柱饋料。在35mbarA壓力下使用150℃之再沸器溫度、110℃之管柱伴熱及1ml/min至4ml/min之饋送速率進行蒸餾。所蒸餾之餾分包含94wt% R-乳酸丁酯、1wt% S,S-乳醯乳酸丁酯及5wt%正丁醇。經計算得自實施例26d之R-乳酸丁酯的產率為77%。
實施例26g：R-乳酸丁酯水解成R-乳酸
將R-乳酸丁酯(104g，0.71mol)、去離子水(500g)及酸性Amberlyst 15樹脂(2.5g)添加至裝配有回流冷凝器及丁與斯塔克輸出阱(Dean and Stark take-off trap)之1公升燒瓶中。將混合物加熱至回流，且經由丁與斯塔克阱移除有機餾出物，使水返回燒瓶中。當再無有機物質被收集於阱中時，認為反應已完成。
產物經分析為88.8wt%水、11.0wt% R-乳酸及0.2wt%正丁醇。

Claims (20)

  1. 一種製造R-乳酸烷基酯之方法，該方法包含：由包含次結構(I)之初始化合物製造包含R,R-乳酸交酯及S,S-乳酸交酯之中間物 其中使該初始化合物經受立體異構化條件；及使該中間物之至少一部分與烷基醇反應，產生包含R-乳酸烷基酯之產物，其中在存在酶的情況下產生R-乳酸烷基酯。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中使該初始化合物與三級胺立體異構化催化劑接觸。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其中該初始化合物包含寡聚S-乳酸、S-乳酸或其鹽、S,S-乳醯乳酸烷基酯及/或S-乳酸烷基酯，且其中該中間物係藉由以下步驟製造：(i)使該初始化合物經受立體異構化條件；及(ii)將步驟(i)之該產物之至少一部分轉化成該中間物。
  4. 如申請專利範圍第3項之方法，其中該初始化合物包含寡聚S-乳酸，其中該寡聚S-乳酸係由S-乳酸製造，且其中步驟(i)包含在自約100℃至約200℃之溫度下使該寡聚S-乳酸與三級胺立體異構化催化劑接觸以產生寡聚乳酸。
  5. 如申請專利範圍第4項之方法，其中步驟(ii)包含藉由在約160℃至約240℃之溫度下，在存在包含金屬之氧化物、醇鹽或羧酸鹽之路易斯酸催化劑的情況下加熱而將該寡聚乳酸之至少一部分轉化成R,R-乳酸交酯及S,S-乳酸交酯。
  6. 如申請專利範圍第2項至第5項中任一項之方法，其中回收三級胺且 再循環至該方法。
  7. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中將R,R-乳酸交酯及S,S-乳酸交酯與R,S-乳酸交酯分離，且將R,S-乳酸交酯再循環至該方法。
  8. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中該烷基醇為C2至C8烷基醇。
  9. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中該酶為脂酶。
  10. 如申請專利範圍第9項之方法，其中該酶為南極假絲酵母(Candida antarctica)脂酶B。
  11. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中藉由蒸餾將R-乳酸烷基酯與S,S-乳醯乳酸烷基酯分離。
  12. 如申請專利範圍第11項之方法，其中回收S,S-乳醯乳酸烷基酯且視需要再循環至該方法。
  13. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中回收烷基醇且再循環至該方法。
  14. 一種製造R-乳酸之方法，該方法包含：根據前述申請專利範圍中之任一項製造R-乳酸烷基酯，及將該R-乳酸烷基酯轉化成R-乳酸。
  15. 一種製造寡聚R-乳酸之方法，該方法包含：根據申請專利範圍第1項至第13項中之任一項製造R-乳酸烷基酯，或根據申請專利範圍第14項製造R-乳酸，及將該R-乳酸烷基酯或R-乳酸轉化成寡聚R-乳酸。
  16. 一種製造R,R-乳酸交酯之方法，該方法包含：根據申請專利範圍第1項至第13項中之任一項製造R-乳酸烷基酯，或根據申請專利範圍第14項製造R-乳酸，或根據申請專利範圍第15項製造寡聚R-乳酸，及將該R-乳酸烷基酯、R-乳酸或寡聚R-乳酸轉化成R,R-乳酸交酯。
  17. 一種製造聚R-乳酸之方法，該方法包含：根據申請專利範圍第16項製造R,R-乳酸交酯，及將該R,R-乳酸交酯轉化成聚R-乳酸。
  18. 一種製造立體複合乳酸之方法，該方法包含：根據申請專利範圍第17 項製造聚R-乳酸，及將該聚R-乳酸與聚S-乳酸組合以產生立體複合乳酸。
  19. 一種製造S,S-乳醯乳酸烷基酯之方法，該方法包含：由包含次結構(IP)之初始化合物製造包含R,R-乳酸交酯及S,S-乳酸交酯之中間物 其中使該初始化合物經受立體異構化條件；及使該中間物之至少一部分與烷基醇反應以產生S,S-乳醯乳酸烷基酯及R,R-乳醯乳酸烷基酯，其中在存在酶的情況下使該R,R-乳醯乳酸烷基酯與烷基醇反應以產生R-乳酸烷基酯。
  20. 如申請專利範圍第19項之方法，其中回收R-乳酸烷基酯且視需要再循環至該方法。
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