JPH05506242A - 環状エステルの迅速製造のための改良法 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 環状エステルの迅速製造のための改良性発明の分野 本発明は、アルファーヒドロキシカルボン酸、そのエステル、窒素に基づく塩又 はオリゴマーの、短い滞留時間の熱分解による環状エステル製造の改良法に関す る。特に本発明は、環状エステル、特にラクチドを迅速に製造する気体−補助大 気圧法に関する。

発明の背景 ラクチドなどの二量体環状エステルは、重合してその加水分解性及び生物分解性 に関して非常に興味深い高分子量ポリ（ヒドロキシカルボン酸）を与えることが できる。例えばそれらは、縫合糸及びステーブルとしての生物医学的使用に関し て長い間興味が持たれてきた。最近それは、特に加水分解により環境内で分解し て環境に受け入れられる生成物となる、生物医学的用途以外の商品の製造に関し て興味が持たれるようになった。全部ではないとしてもそのような用途のほとん どの場合、分解性ポリマーが二量体環状エステルでてきているのが好ましい。し かし現存する技術で製造する二量体環状エステルは、低いプロセル収率、望まし くない副生成物の形成及び煩わしい加工にためにそのような医学的用途以外の用 途には費用がかかりすぎる。

アルファーヒドロキシカルボン酸の二量体環状エステルの製造は、古く、十分に 研究された方法である。これまでの製造は、最初にヒドロキシカルボン酸のオリ ゴマー（すなわち比較的短鎖のその縮合ポリマー）を製造し、その後ポリマーを 減圧下で加熱して所望の環状エステルを生成する段階を含む、一般的に別々のバ ッチによる２段階で行ってきた。

環状エステルの製造は、以下の参照文献に記載されている：Ｇｒｕｔｅｒ等、Ｕ 、Ｓ、特許１．０９５，２０５　（１９１４）：Ｌｏｗｅ、Ｕ。

Ｓ、特許２．６６８．１６２　（１９５４）；Ｂｅ１ｌｉｓ、Ｕ、Ｓ、特許４， ７２７，１６３　（１９８８）；Ｂｈａｔｉａ、Ｕ、Ｓ、特許４゜８３５．２９ ３；及びＭｕｌｌｅｒ、ドイツ特許出願公開３６３２１０９ならびに３７　０８ 　９１５（１９８８）。これらの方法は、ポリマー中間体の環状エステルへの変 換に高温で何時間もの反応時間が必要なので非医学的用途には経済的に魅力的で ない。さらに高温で長い留時間を用いるために副反応が起こることが多く、例え ば望ましくな異性体、ポリマーの炭化を生じ、その結果反応器のヒールの扱いが 困本発明は、本文で定義する乳酸などのアルファーヒドロキシカルボン酸又はア ルファーヒドロキシカルボン酸部分のオリゴマーの、環状エステル、例えばラク チドへの変換が、液体と気体の間の界面領域が高く、オリゴマーの量に対する気 体の流量及びその体積が十分大きく、環状エステルをその形成と実質的に同じ速 さで除去できると、こまれで信じられていたより迅速に行われるという発見に基 づいている。従って本方法は、乳酸オリゴマーを、例えばラクチドに非常に迅速 に変換することができる。これにより短い滞留時間の連続法が可能になる。

従って本発明の方法は、先行技術より多くの利点を与える。上記のアルファーヒ ドロキシカルボン酸に基づくオリゴマー材料の所望の環状エステルへの変換に必 要な時間を実質的に短くする。そのような変換に何時間も必要とした先行法と対 照的に本方法は、ラクチドなどの環状エステルを非常に短時間で製造することが できる。その結果、反応塊のホールドアツプを最小とすることができ、反応塊の ラセミ化及び炭化による環状エステル収率の損失の可能性も最小にすることがで きる。従って本発明の方法は、ラクチドなどの環状エステルを迅速に高収率で製 造することができる。未反応出発材料（すなわち未変換反応塊）の再循環により 、環状エステルの変換率は、さらに高い値に上げることができる。

本発明の第１の具体化は、次式 ［式中Ｒ１及びＲ２は、独立して水素又は炭素数が１−６の脂肪族ヒドロカルビ ル基である］の環状エステルの製造のための連続法において、（ｉ）（ａ）アル ファーヒドロキシカルボン酸、ＨＯＣＲＩＲｚＣＯｚＨ及び（ｂ）（ａ）の塩の 少なくともひとつを含む反応物供給流を、入り口及び生成物の出口ならびに運転 温度で気体で非反応性の物質の導入のための入り口を持つ反応器の入り口に連続 的に供給し、（ｉ　ｉ）反応領域を、環状エステルを含む液体反応塊の形成に有 効な温度及び圧力に保ち、 （ｉｉｉ）運転温度で気体であり、非反応性の該物質流を、該入り口を通して連 続的に通過させ、その流れは環状エステルを反応塊から掃去するのに十分大きく 、気体と環状エステルを含む気体生成物流を形成し、（ｉｖ）反応領域から（ｉ 　ｉ　ｉ）の生成物流を取り出し、（ｖ）生成物流から環状エステルを回収する 段階を含むことを特徴とする方法に関する。

本発明の第２の具体化は、次式 ［式中Ｒ１及びＲ２は、独立して水素又は炭素数が１−６の脂肪族ヒドロカルビ ル基である］の環状エステルの製造のための改良法において、（ｉ）アルファー ヒドロキシカルボン酸、ＨＯＣＲＩＲ２ＣＯ！Ｈ又はそのエステルあるいは窒素 に基づく塩のオリゴマーを、オリゴマーを解重合して環状エステルを形成するの に十分な温度に保った反応領域に供給し、 （ｉｉ）運転温度で気体であり、非反応性の物質を反応領域に連続的に供給し、 その物質がオリゴマーと接触してオリゴマーとの大きな界面を形成する気体流を 形成し、該気体物質は環状エステルをその生成と実質的に同じ速さでオリゴマー から除去するのに十分な量で供給し、気体の供給は１分間に反応領域のオリゴマ ー１立方フイート当たり少なくとも約９０標準立方フイート（ｓｃｆｍ）であり 、（ｉ　ｉ　ｉ）環状エステルを含む気体流を反応領域から取り出し、（ｉｖ） 気体流から環状エステルを回収する段階を含むことを特徴とする方法に関する。

本発明の特徴として、第１及び／又は第２の具体化の方法は、パッチ式で行う。

本発明の別の特徴として、供給系は液体であり、反応器への熱の負荷を減少させ るために通常予備加熱する。

上記の第２の具体化の特徴のひとつとして、オリゴマーを連続的に反応領域に供 給し、環状エステルを連続的に反応領域から取り出す。

本発明のより特別な別の特徴として、反応物の供給速度及び生成物流除去速度が 調和し、反応領域内で反応塊の量が実質的に一定に保たれた定常状態を確立して いる。

生成物流の速度、ならびに未変換オリゴマーの除去速度が調和し、反応領域内で 反応塊の量が実質的に一定に保たれた定常状態を確立している。

特に本発明の方法の特徴のひとつは、Ｌ−ラクチド及びＤ−ラクチドを含むラク チドを、乳酸、そのエステル、窒素に基づく塩又はオリゴマーから出発して高収 率及び高変換率における高純度で製造することを目的としている。

さらに大気圧近辺で操作することにより、先行技術でこれまで用いられてきた減 圧を保持するために必要な高価な装置を省略し、投資及び操業コストを下げるこ とができる。大気圧及び高圧におけるストリッピングは、特に減圧下で空気の漏 れから起こることがある反応器内の爆発性雰囲気の形成の可能性を無（する。

図面の簡単な説明 図１は、実施例３に従って製造したオリゴマーの解重合の熱重量分析（ＴＧＡ） のグラフ図である。

発明の詳細な説明 本発明の第１の具体化の場合、アルファーヒドロキシカルボン酸又はその熱−解 離性塩（例えばアミン塩）を、アルファーヒドロキシカルボン酸及び／又はその 塩を環状エステルに変換するのに有効な温度に予備加熱した反応領域に連続的に 導入することにより、方法を行う。実質的に同時に、上記の環状エステル−スト リッピング剤の実質的に一定の流れを反応塊中に通過させ、反応塊と密に接触さ せ、反応生成物を反応領域から運び出す。反応領域から取り出された生成物流は 、環状生成物と共に他の反応生成物、例えば乳酸を供給した場合は遊離の水、反 応水及び未反応乳酸を含む。環状エステルは、溶剤スクラビングを含む技術的に 周知のいずれの方法によっても回収することができる。そのような溶剤スクラビ ング法のひとつは、Ｂｈａｔｉａ　Ｕ、Ｓ、特許４．　８３５゜２９３に開示さ れており、その発明をここに参照として挿入する。反応生成物流から回収した未 反応アルファーヒドロキシカルボン酸は、反応器からの排出オリゴマーと同様に 、それだけで又は新しい出発材料と共に反応領域に再循環することができる。

第１の具体化のアルファーカルボン酸に基づく供給流材料には：（ａ）アルファ ーヒドロキシカルボン酸、ＨＯＣＲ＋　Ｒ２ＣＯｚ　Ｈ、にこでＲ，及びＲ２は 独立して水素又はＣＩ−Ｃｓ脂肪族ヒドロカルビル基であることができコ　： （ｂ）塩、例えばアルカリ金属塩又は熱解離性アンモニウムあるいはアミン塩、 ＨＯＣＲ＋　Ｒｚ　ＣＯ２ＨＡ　、［ここでＡは、アンモニア又はアミンであり 、塩は運転温度で（ａ）項の酸と窒素に基づく塩に解離する］が含まれる。

例えばＲ１及びＲ２は、上記の式中でＨ以外の場合、Ｃ，−Ｃ４アルキル基であ る。ある場合にＲ２及びＲ２は、グリコール酸（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ）及び乳酸（Ｒ Ｉ＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨりの場合のようにＨ又はメチルである。

アルファーヒドロキシカルボン酸のアミン塩は、加工温度で酸とアミンに解離す るいずれの塩であることもできる。例えばそれは、第３アミン、好ましくはトリ メチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルエチルアミン、トリブチルアミンな どの脂肪族の塩である。

本発明の第２の具体化の場合、アルファーヒドロキシカルボン酸、そのエステル 又は窒素に基づくその塩のオリゴマーを反応領域に導入し、それを解重合して環 状エステルとするのに有効な温度に加熱することにより方法を行う。実質的に同 時に、上記の気体環状エステル−ストリッピング剤の実質的に一定の流れを、液 体反応塊と気体の間に大きな界面を形成し、反応塊から環状エステルを迅速にス トリップするのに十分な量及び速度で液体反応塊中に通過させる。ストリッピン グガスは、環状生成物及び回収された環状エステル中に存在する可能性のある他 の揮発性物質を含む生成物流を形成する。環状エステルは、溶剤スクラビング又 は濃縮を含む技術的に周知のいずれの方法によっても回収することができる。そ のような溶剤スクラビング法のひとつは、Ｂｈａｔｉａ　Ｕ。

Ｓ、特許４，８３５．２９３に開示されており、その発明をここに参照として挿 入する。環状エステルの回収の時に反応生成物流から回収した乳酸及びその直鎖 二量体は、それだけで又は新しい出発材料と共に反応領域に再循環することがで きる。反応器から除去した反応塊のパージ流も再循環することができる。本発明 の連続法の具体化における“連続的供給”という言葉は、一定の、及び間欠的な 供給の両方を含むと理解す第２の具体化のオリゴマー供給材料は、アルファーヒ ドロキシカルボン酸、そのエステル及び／又は窒素に基づく塩のポリマー、すな わち［式中ｎは、２−１２の整数であり、Ｘは、独立してＨ，Ｒ３又はカチオン 性基ＨＡであり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立してＨ又はＣＩ　Ｃｍヒドロカル ビル基であり、Ａは、窒素塩基である］を含む。通常隅、Ｒ２及びＲ３は、上式 においてＨ以外の場合アルキル基である。例えばＲ１及びＲ３は、グリコール酸 （Ｒ＋　＝　Ｒｔ　＝　Ｈ）及び乳酸（Ｒ，＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ，）の場合のよう にＨ又はメチルである。さらにカチオン性基は、アンモニア又はアルキルアミン などの窒素塩基から誘導する。さらに窒素塩基は、アンモニア又は第３アミン、 例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、メチルジエチルアミン、トリプロ ピルアミン、トリブチルアミンなどである。オリゴマーの分子量は、広く変える ことができる。

一般にラクチドの製造の場合それは、扱い易くするために約１０００以下である 。さらにオリゴマーは、それを解重合して環状エステルする運転温度で液体であ るように、ｎ、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３及びＨＡを用いて構成しなければならない。反 応領域にオリゴマーを連続的に又は断続的に供給するための流動性は、材料の予 備加熱、及び／又は組成物をポンプで汲み上げ易くするのに必要な混和性溶媒を 、液化量、通常は少量添加することにより得ることができる。

通常本発明の方法は、触媒の存在下で行い、それはオリゴマー反応物と共に供給 流中で運ぶか、又は反応塊中に直接挿入することもできる。

触媒は、（１）アルファーヒドロキシカルボン酸のオリゴマーへの縮合、又は（ ２）オリゴマーの環状エステルへの熱分解の促進に適していなければならない。

触媒は一般に周期表のＩＶ、Ｖ及びＶＩＩＩ族の金属又はその化合物である。適 した触媒の例は、ＩＶ族の金属、特に金属（粉末）、酸化物、ハロゲン化物又は カルボンキシレートとしてのＳｎ、又はＶ族の金属、特に通常酸化物、５ｂ２０ ３としてのｓｂである。適した。

錫触媒の特別な例は、Ｓｎ　（Ｉ　Ｉ）カルボキシレート、特に供給流及び得ら れる反応混合物中に可溶性のもので、例えば通常オクタン酸錫と言われる錫ビス （２−エチルへキシルカルボキシレート）である。

触媒は、触媒として有効な量で用い、それは用いる特定の供給材料及び反応条件 に依存して広く変えることができる。特定の系に対する最適触媒有効量は、実験 により容易に決定することができる。例えば触媒としてオクタン酸錫を用いる場 合、一般的に量は反応塊が約０．１−約１６５重Ｉ％、より普通には約０．　３ −約０．９重量％を含む量である。

反応は、実買的にオリゴマーに対して不活性な希釈剤又は溶媒、例えば高沸点液 体熱移動媒体を含み、その環状エステルへの解重合の間の過熱の局在化及びオリ ゴマーの炭化を最小にするのを助けることができる。

反応混合物及び反応器からの環状エステル及び反応水の共留／運搬／掃去のため の気体試薬は、運転温度及び圧力で気体であり安定であり、出発材料、反応塊成 分ならびに反応生成物に対して不活性ないずれの物質であることもできる。それ は、窒素、アルゴン、−酸化炭素又は二酸化炭素又は低分子量炭化水素などの通 常の気体であることができる。通常は気体でないが、反応温度及び圧力で気体で あることもできる。通常は、その不活性さ及び入手し易さから気体試薬として窒 素、又はＮ２を用いる。通常不活性気体は、運転温度まで、あるいは合理的なそ の近辺の温度まで予備加熱し、反応領域の反応塊材料の表面下に注入する。例え ば撹拌槽の撹拌機の下に導入するか、又は垂直に配置した反応器の底に供給し、 下方に流れるオリゴマーと向流的に接触するようにする。この方法により短かい 滞留時間の連続法を行うことができる。

気体の流量は、環状エステルのストリッピング速度が制限されないように十分高 くなくてはならない。気体か環状エステルを反応器から蒸気として運搬するのに 重要な働きをしているので、流量が低すぎると環状エステルへの変換が不利な影 響を受け、その製造速度が制限される。最適流量は、供給材料、触媒、反応温度 及び反応器の設計ならびに配置の特定の組み合わせと共に変えることができるが 、通常供給量１モル当たり約５−２０モル、より普通には供給量１モル当たり７ −１５モルの範囲である。

本発明の第２の具体化の場合、不活性気体の流量は、１立方フイートのオリゴマ ーに対して１分間に少な（とも約９０標準立方フイート、通常反応器中のオリゴ マー１立方フイートに対して約１ｌ８０−６００ｓｃｆである。連続運転の場合 、定常状態条件下で反応器に供給するオリゴマーの供給速度に基づいて気体の供 給速度を決定するのも便利である。

これに基づく気体流量は、反応領域に１分間に供給するオリゴマー１立方フイー ト当たり、少なくとも１０１０００ｓｃｆ及び２０００−６０００ｓｃｆｍもの 高い流量）である。オリゴマーの環状エステルへの変換のための適した有効温度 は、広く変えることができるが、通常約１８５−２７０℃の範囲、又は約２００ −２２０℃の範囲である。このような温度の場合、連続法における滞留時間は、 ４５分以下、通常２０分以下である。いずれの特定のオリゴマー−環状エステル 変換に最適な温度も、組成と共に変化する。例えばＬ−又はＤ−ラクチドの製造 の場合、温度は通常約１９０−２２０℃であり、グリコシドの場合２２０−２５ ０℃である。

気体成分が反応領域内の反応混合物を十分混合された状態に保ち、そこから揮発 性物質を除去し、それにより他の場合に収率を下げる望ましくない反応塊の分解 及び炭化を起こす局在“ホットスポット“が生ずるのを防ぐのを助けていること にも注意しなければならない。モノマー又はアルファーヒドロキシカルボン酸成 分（すなわち第２の具体化の酸又はアンモニウムあるいはアミン塩）の、環状エ ステルへの変換に適した有効温度は、広く変えることができるが、通常約１７０ −２７０℃の範囲、又は約１９０−２３５℃の範囲であり、ラクチド製造の場合 は１９５−２２０℃である。

圧力は、大気圧以下から大気圧、及び大気圧以上に変えることができる。通常そ れは、大気圧に生成物流装置に加えられる小さい背圧を加えた圧力であり、生成 物流装置は、背圧を実際に例えば５ｐｓ　ｉ以下に保つように設計しなければな らない。

反応器の設計及び配置は重要でな（、（１）その場生成される液体反応塊を形成 及び堆積することができる手段、又は（２）オリゴマー供給物を導入する手段が あり、気体環状エステルストリップ剤を反応領域に導入し直接及び密接ににオリ ゴマー組成物と接触させ、高い気体−液体界面を得る手段を含み、環状エステル を含む気体流を除去する手段を含んでいれば良い。従って反応器は、気体噴射装 置を備え、及び通常撹拌機の下から直接気体を導入する撹拌槽であることができ る。又反応器は、充填あるいは濾板カラムであることもでき、又は密接な気体− 液体接触を行うための技術的に周知の他の設計、例えばこの場合も気体成分を導 入して反応塊を構成するスプレー又はフィルムと密に接触させる装置を持つバブ ルカラム、プレートカラム、スプレー反応器又はフィルム反応器であることがで きる。同様に生成物流回収及び加工系は、いずれの技術的に周知の系であること もできる。そのような反応器系のひとつがＢｈａｔｉａ　Ｕ、Ｓ、特許４，８３ ５，２９３に開示されており、それをここに参照として挿入する。

本発明の第１の具体化に従い、必要ならアルファーヒドロキシカルボン酸を反応 器に溶液（例えば水、アセトンなどの）として供給することができる。例えば乳 酸は、濃厚水溶液として商業的に入手することができ、それを本発明の方法に従 って反応領域に直接供給することができる。

本発明の第２の具体化の連続法に従うオリゴマー組成物の解重合に特に適した反 応器は、液化オリゴマーをカラムの頂点又はその近辺で供給する装置、未反応液 体反応塊をカラムの底で除去する装置、カラムの底又はその近辺で気体成分を供 給し、カラム中を下降する反応塊を通って通過することができる装置、気体生成 物流を除去するためのカラムの頂点の出口、及び反応塊を所望の温度にしてそれ を保つためのカラムを囲む加熱装置を備え、垂直に配置されたカラム反応器、例 えばシーブプレートカラムを含む。

反応器に供給するオリゴマー材料は、運転温度で液化されなければならない。固 体であったり、粘度が高過ぎて反応領域に簡便に供給し反応領域で液体を保つこ とができない場合、アセトンなどの適した溶媒をポンプで流動させることができ る塊とするのに十分なだけの少量で用いることができる。通常供給流は、オリゴ マーの環状エステルへの解重合に選んだ反応温度に予備加熱する。

以下の実施例は、本発明を例示するためのものであり、そこに記載の特定の具体 化にそれを制限するものではない。

実施例１及び２は、５個のシーブプレートを持ち、本方法の目的のために上部プ レートにオリゴマー供給ライン、最下段プレートの下のカラム中に気体導入部品 、及びカラムの頂点に気体流取り出しライン、カラムの底から未反応オリゴマー を集めるためのフラスコ、及び温度制御のための加熱マントルを取り付けた、２ ８ｍｍのＯ１ｄｅｒｓｈａｗ蒸留カラムで行った。気体流ラインの引き取り装置 は、気体流から環状エステルを取り出すためのスクラブ系に通じている。スクラ ブ系は、Ｂｈａｔ　ｉａ、　Ｕ、Ｓ、特許４，８３５，２９３に記載されている 。

実施例Ｉ Ａ、７５４．１ｇの８８％乳酸水溶液（約９８％Ｌ−乳酸）及び２．５４ｇのオ クタン酸錫の混合物を徐々に１６７℃に２時間以上加熱し、Ｎ２ガスの少量で遊 離の水及び縮合水を除去することにより、Ｌ−乳酸のオリゴマーを製造した。こ の間に１９０ｃｃの蒸留水を集めた。反応塊をさらに０．５時間１６０−１７６ ℃に保ち、その間にさらに６ｃｃの蒸留水が集まり、蒸留水の除去速度が基本的 に０に落ちた。その後反応塊を冷却し、アセトンと混合した。得られた組成物は 、７８，６％のオリゴマー及び２１．４％重量％のアセトンを含み、室温で反応 器に汲み上げるのに十分流動性であった。

Ｂ、温度が室温より少し高いＡからのオリゴマー−アセトン組成物を、上記の５ −プレート反応器の上部プレートに、２．２ｇ／分の速度で連続的に汲み上げ、 その間約１８５℃に予備加熱したＮ２ガス流を最下段（５番目）プレートの下に ０．１４ｓｃｆｍの速度で供給した。２時間１５分間供給を続けた。温度の範囲 は１８６−１９７°Ｃであり、平均１９０℃であった。４番目のプレートの温度 は２０５−２１２℃の範囲であり、はとんどの時間２１０℃であった。

１３５分間の運転の間に、理論的に２２２ｇのラクチドと同等の２４０ｇのオリ ゴマーを含む３０５ｇの供給組成物をカラムに供給し、８６ｇの未反応オリゴマ ーが収集フラスコに回収され、６４％の変換率に対応した。反応器のホールドア ツプは基本的に一定で、約１１ｇであった。

上記のデータから、不活性気体の速度がオリゴマーの供給量１立方フィート／分 当たり２７５０ｓｃｆｍ、及び反応領域中のオリゴマーのホールドアツプ量１立 方フイート当たり４３２ｓｃｆｍと計算される。９７ｇのオリゴマー（ホールド アツプ及び底）は、透明であり、少し黄色であった。反応器中のオリゴマーの滞 留時間は、オリゴマーの流量でホールドアツプ量を割ることにより算出した。そ れは、オリゴマー供給速度に基づいて約６分であり、底の速度に基づいて１７分 であった。

Ｃ，カラムを出るＮ２ガスからアセトンを用いてスクラブすることによりラクチ ド生成物を回収した。アセトン溶液の一部を減圧下で蒸発させ、ラクチドを析出 させた。冷水を加えてさらにラクチドを析出させ、それを濾過し、フィルターケ ークをフィルター上でイソプロピルアルコールを用いて洗浄し、残留溶媒を減圧 下で蒸発させて除去し、８６ｇのラクチドを得た。さらに濾液及び洗浄液を減圧 下で濃縮し、前と同様に濾過し、洗浄し、乾燥することにより２１ｇを回収した 。１０７ｇの白色結晶し一ラクチドは、変換したオリゴマーの量（１３６ｇ）の ７９％に相当する。

この生成物は、キラール力うム上の高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に より、Ｄ−ラクチド及びメソ−ラクチドを含まないことが見いだされた。再結晶 前のその純度は、ＨＰＬＣにより９９．７１％であり、示差走査熱量計（ＤＳＣ ）により９９．７１％であった。ＤＳＣにより、９７℃で鮮明な融点を示した。

再結晶（回収９０％）により、純度はＨＰＬＡで９９．７７％及びＤＳＣにより ９９．５９％に上昇した。

融点は、ＤＳＣにより９７．５℃であった。再結晶前の旋光度は、−２８８″で あり、イソプロピルアルコールから再結晶した後、−２９８°であり、これも非 常に高い純度を示している。

実施例２ 以下を除いて実施例１の方法を繰り返した。

（ａ）オリゴマーそのものを（すなわちアセトンを加えずに）１４０°Ｃに予備 加熱して供給液体を形成し、 （ｂ）オリゴマー供給速度が１．５ｇ／分であり、（Ｃ）上部プレートの温度が ２０４−２０７℃の範囲であり、はとんどの時間２１５℃であり、 （ｄ）４番目のプレートの温度で１８９−１９６℃であり、はとんどの時間１９ ５℃であり、 （ｅ）不活性気体速度が、オリゴマー供給量１立方フィート／分当たり３３００ ｓｃｆｍであり、反応領域のオリゴマーのホールドアツプ１立方フイート当たり ４３２ｓｃｆｍであり、（ｆ）未反応オリゴマーの量が１３．８ｇであり、約９ ３％の変換率に相当した。

再結晶前のラクチド生成物の純度は、ＨＰＬＣにより９８．５％であり、ＤＳＣ により９９．３４％であり、９８．９℃で鮮明な融点を示した。旋光度は、−２ ９４’であった。イソプロピルアルコールから再結晶後、ＤＳＣによる純度は９ ９．６９％であり、旋光度は、−３００゜であった。変換したオリゴマーの約８ ０％が、純粋なし一ラクチドとしてアセトン溶液から回収された。

実施例３ 窒素流中における乳酸オリゴマーの解重合を、熱重量分析（ＴＧＡ）装置を用い てシミュレーションした。用いたオリゴマーは、実施例１に記載の方法と類似の 方法により８８％乳酸から製造した。１５．３ｍｇのオリゴマー試料を用いた。

比表面積は非常に高く、試料が１個の滴と仮定すると、界面はオリゴマー１立方 フイート当たり約６００平方フイートと算出される。オリゴマーの温度は、約２ 分間で急速に２１５℃の解重合温度に上げ、そこに保持した。比較的大量の窒素 流（１００ｃｃＺ分）を通した。驚くべきことに、オリゴマーの解重合速度が非 常に速いことが見いだされた。

図１に示す通り、オリゴマーの約５０％が約１０分で変換され、７０％が１６− １８分で変換される。これは、大きな界面を与えるように反応器を設計して環状 エステルの除去を容易にし、環状エステルをその形成と同じ速さで反応領域から 除去するのに十分な量のキャリヤーガスがあれば、オリゴマーの環状エステルへ の解重合を迅速に行うことができる（すなわち先行技術で用いられる数時間に対 して数分の滞留時間で）ことを示している。

以下の実施例４及び５は、供給口、気体生成物流出口、及びＢｈａ　ｔｉａＳＵ −３−特許４，８３５，２９３及びそこに含まれる図１に記載の、Ｎ２ガスをよ り十分に導入するための気体散布装置を備えた撹拌反応器中で行った。

実施例４ ２ｇのオクタン酸錫触媒を含む３７６．４ｇの８８％乳酸を、加熱時間の減少の ために２１７℃に予備加熱した反応器に装填し、１３５℃に予備加熱したＮ２流 を、Ｏ，ｌｓｃｆｍの速度で反応器に流通させ、乳酸中に存在する遊離の水、及 び乳酸のオリゴマーへの縮合の水の除去を容易にした。予備加熱した反応器に乳 酸を装填すると温度が９３℃に下がったが、迅速に加熱して水の除去を開始した 。水の除去が続く間、反応器の温度が上昇し続けた。わずか２０分後にほとんど の水が除去され、反応器温度は、１７８℃に達し、ラクチドが発生し始め、反応 器に連結した水冷コンデンサー中でＮ２流から凍結するのが見えた。

その後乳酸を連続的に供給し、ラクチドを連続的に生成することができ、それを 以下の実施例で特に記載する。

実施例５ ０．２５重量％のオクタン算錫を触媒として含む１０６．９ｇの８８％Ｌ−乳酸 を、実施例４に記載の要領で２１５℃に予備加熱した反応器に装填し、水を除去 した。１９分で４０．２ｇの水と及び揮発した乳酸が濃縮液として集まり、反応 器中に６６．７ｇのオリゴマーが残った。

その後０．２５重量％の触媒を含み、６８℃に予備加熱した８８％乳酸の連続的 供給を開始し、Ｎ２流を用いて除去した反応生成物をアセトンでスクラブするこ とにより回収した。供給速度、Ｎ２速度及び反応器温度を、今後７３時間の間、 はとんど定常状態の運転条件に達するように調節した。この間に、合計１８０ｇ の供給乳酸が消費され、２５ｇのオリゴマー反応器塊が反応器から流出し、オリ ゴマー量は、連続供給の開始時と大体同量であった。

はとんど定常運転を行うだめの上記の調節期間の後、アセトン溶液をスクラバー から排出し、新しいアセトンをスクラバーに装填した。０゜２５％の触媒を含む 乳酸を、３ｇ／分の速度でその後２０分間反応器に供給し、１６４℃に加熱した 窒素をＱ、３ｓｃｆｍで散布した。この間の反応器温度は、２０８−２２１℃の 範囲であった。その後反応を止め、反応器の中身をアセトン溶液と共に排出した 。

６１ｇの反応塊は、十分流動性であり、明るい琥珀色で、従来の先行技術による 方法で得られる粘度の高い黒っぽい反応器ヒールと全く対照的であった。

アセトンの真空ストリッピングによりアセトン溶液を濃縮し、その後冷水を加え てラクチド生成物を析出させ、未反応の酸を水中に残した。

Ｌ−ラクチド生成物を濾過し、冷水で２回洗浄し、乾燥した。重量は、３５．６ ｇであった。生成物は純粋な白色結晶し一ラクチドであり、示差走査熱量計（Ｄ ＳＣ）により純度が９７．２４％であった。

上記の操作からの濾液及び洗浄液を合わせ、真空下で蒸発させ、２６ｇの未反応 乳酸を得た。

従って供給乳酸の５５％がラクチドに変換された。回収した未反応酸は、液体反 応塊と共に再循環し、高い最終収率を得ることができる。

反応の最後に反応器から排出した反応塊６１ｇ、及び３ｇ／分という酸の供給速 度に基づいて反応滞留時間は、約２０分と計算される。

重量（ｚ） ［−−−−］　温度　（’Ｃ） 要　約　書 アルファーヒドロキシカルボン酸、そのエステル、塩及びオリゴマーを高収率及 び高純度で環状エステルに迅速に変換するための、気体−補助による方法。具体 化のひとつの場合、気体をオリゴマーと密接に接触させて大きな界面を形成し、 その流量は反応領域のオリゴマー１立方フイート当たり１分間に少なくとも約９ ０標準立方フイートである。連続法の場合も、気体流量は１分間のオリゴマー供 給量１立方フイート当たり少な（とも１０００標準立方フイートに相当する。

国際調査報告

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．以下 （ｉ）アルファーヒドロキシカルボン酸、ＨＯＣＲ１Ｒ２ＣＯ２Ｈ又はそのエス テルあるいはオリゴマーあるいは塩を含む供給材料を、環状エステルを形成する のに十分な圧力及び温度に保った反応領域に導入し、（ｉｉ）該温度で気体であ り、非反応性の物質を反応領域に連続的に供給し、その物質が供給材料と接触し て供給材料との大きな界面を形成する気体流を形成し、該気体物質は環状エステ ルをその生成と実質的に同じ速さで供給材料から除去するのに十分な量で供給し 、（ｉｉｉ）環状エステルを含む気体流を反応領域から取り出し、（ｉｖ）気体 流から環状エステルを回収する段階を含む、次式▲数式、化学式、表等がありま す▼ ［式中Ｒ１及びＲ２は、独立して水素又は炭素数が１−６の脂肪族ヒドロカルビ ル基である］の環状エステルの製造のための改良法。
2. ２．（ｉ）の供給材料を反応領域に連続的に供給し、（ｉｉ）における気体の供 給が１分当たりに供給されるオリゴマ−１立方フィート当たり少なくとも１００ ０ｓｃｆｍであり、（ｉｉｉ）の気体流を反応領域から連続的に除去する、請求 の範囲１に記載の方法。
3. ３．反応領域を少なくとも大気圧近辺の圧力に保つ、請求の範囲２に記載の方法 。
4. ４．供給材料がオリゴマーを含み、反応領域中の該供給材料がオリゴマーを環状 エステルに解重合させるのに有効な触媒を含み、該触媒が触媒として有効な量で 存在する、請求の範囲３に記載の方法。
5. ５．触媒を反応領域に供給するオリゴマーと共に導入する、請求の範囲４に記載 の方法。
6. ６．温度が約１８０−２７０℃の範囲である、請求の範囲１に記載の方法。
7. ７．供給材料を、反応領域の温度に又は実質的にその近辺の温度に予備加熱する 、請求の範囲１に記載の方法。
8. ８．供給材料を第１の速度で与え、環状エステルを含む気体流を第２の速度で除 去し、未反応供給材料を第３の速度で除去し、該速度を実質的に一定の、及び反 応領域内の供給材料の量を実質的に一定に保つのに相当する速度に保つ、請求の 範囲１に記載の方法。
9. ９．供給材料がアルファーヒドロキシカルボン酸又はその塩、及びアルファーヒ ドロキシカルボン酸又はその塩の、オリゴマーへの縮合の促進に、及び縮合生成 物の環状エステルヘの変換に有効な触媒を含む、請求の範囲１に記載の方法。
10. １０．供給材料が、Ｌ−乳酸、アルファーヒドロキシカルボン酸及び乳酸から成 る群より選んだ少なくとも１種類の材料を含む、請求の範囲１に記載の方法。
11. １１．環状エステルがラクチドを含む、請求の範囲１に記載の方法。
12. １２．気体物質を、供給材料１立方フィート当たり少なくとも９０標準立方フィ ートの速度で反応領域に導入する、請求の範囲１に記載の方法。