CN101238090B - 制备l-(+)-乳酸的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种用于以高产率制备具有光学活性的高纯L-(+)-乳酸和S-(-)-乳酸甲酯的商业方法，以连续逆流滴流相法或连续逆流鼓泡塔方式利用稳定剂由通过甘蔗汁发酵液制备的粗乳酸水溶液和甲醇酯化得到S-(-)-乳酸甲酯，回收如此得到的乳酸甲酯，随后使用试剂混合物例如碳酸氢钠、一乙醇胺或二乙醇胺、脲或者碳酸氢钠、一乙醇胺或二乙醇胺、硫脲纯化相对纯的乳酸甲酯，以减少作为杂质存在的二元羧酸二甲酯例如草酸二甲酯或琥珀酸二甲酯或者一元羧酸甲酯例如丙酮酸甲酯，以便得到高纯S-(-)-乳酸甲酯，随后以间歇或连续方式，用高纯乳酸作为催化剂，高纯水作为水解介质，水解高纯S-(-)-乳酸甲酯，并使用通过稀L-(+)-乳酸预处理的活性碳。该纯度非常高的S-(-)-乳酸甲酯构成在药品中以工业水平具有令人关注的应用的可能性的重要产品。将由此得到的高纯L-(+)-乳酸用作酸化剂、作为食品添加剂、用于药物应用、作为用于制备聚乳酸的单体、作为制备在清洁卫生领域中用于制备袋、应用膜的可降解聚合物的单体，并具有医疗用途。

Description

制备L-(+)-乳酸的方法

技术领域

本发明涉及一种由从乳酸钙得到的相对纯的S-(-)-乳酸甲酯(～95-98％的纯度)制备纯L-(+)-乳酸的方法，所述乳酸钙通过甘蔗汁发酵形成。更具体地，所述方法涉及以高产率制备高纯且具有光学活性的L-(+)-乳酸，其尤其涉及一种通过使高纯S-(-)-乳酸甲酯水解制备高纯度的L-(+)-乳酸的方便、有效的方法。仍更具体地，其涉及使用过热甲醇蒸气连续逆流滴流相酯化粗乳酸，所述酯化使用或不使用稳定剂在适宜的温度、蒸气流量和压力条件下进行。更具体地，其涉及用化学计量比的稀硫酸水解由甘蔗汁发酵得到的乳酸钙，随后过滤以移除硫酸钙并在蒸发器中浓缩稀乳酸，以得到所希望的浓粗乳酸，其在连续逆流滴流相酯化中用作原料。仍更具体地，其涉及从连续逆流滴流相酯化段中回收相对纯的乳酸甲酯，随后使用试剂纯化，随后回收以得到高纯S-(-)-乳酸甲酯，在作为催化剂的高纯L-(+)-乳酸的存在下用蒸馏水、无金属污染的水或脱矿物质水或去离子水使所述高纯S-(-)-乳酸甲酯水解，以得到高纯L-(+)-乳酸，随后进行活性碳处理，以得到高纯L-(+)-乳酸水溶液，其中所述活性碳用稀高纯L-(+)-乳酸水溶液处理，可以在蒸发器中将得到的高纯L-(+)-乳酸水溶液浓缩到所希望的浓度。

背景技术

高纯度L-(+)-乳酸具有若干种工业用途。可以将如此制备的L-(+)-乳酸用在乳制品的生产中，作为食品领域中的酸化剂，作为制备增塑剂、粘合剂、药物的中间体，用在乳酸盐/酯的制备中，用作羊毛染色中媒染剂等。类似地，由高纯S-(-)-乳酸甲酯制备的高纯度L-(+)-乳酸在可生物相容的和可生物降解的聚合物的制备领域中具有相当大的工业开发前景，所述聚合物在清洁卫生领域、医疗应用等领域中用于制备袋、应用膜。

L-(+)-乳酸的纯化：现有技术中报道了多种制备方法，即电渗析、用碱提取、吸附和解吸、反应蒸馏，以制备乳酸烷基酯，随后使所述乳酸烷基酯水解，以得到乳酸等。本发明涉及一种由从乳酸钙得到的相对纯的S-(-)-乳酸甲酯(～95-98％的纯度)制备纯L-(+)-乳酸的方法，所述乳酸钙通过甘蔗汁发酵形成。由现有技术已知乳酸的制备方法，通常包括三个步骤。在步骤1中，使碱金属乳酸盐与浓硫酸或稀硫酸反应。相应的碱金属硫酸盐作为副产物连同稀乳酸水溶液一起产生。在步骤2中，浓缩稀乳酸溶液并使用催化剂用甲醇酯化。在该发明的大部分中，用酸性催化剂使所得的乳酸甲酯、甲醇和水的混合物水解，以得到乳酸水溶液。如在以下获得专利权的文献中所引用的，在过去已提出多种基于上述通用方法制备乳酸的方法：

可以参照专利No US 1,695,449，其中在制备乳酸酯的过程中，通过如下步骤以间歇方式制备乳酸酯：使75％乳酸溶液以及醇和硫酸铝沸腾并用苯通过恒沸混合物移除反应水。一旦移除反应水，就冷却混合物并过滤以除去硫酸铝，中和以除去未反应的乳酸和酯，然后通过分馏回收。在该操作中所报道的乳酸的转化率为94.5％～96.5％。但是未报道产率。其可以作为典型的实例提供。可以看出，上述现有技术的缺点在于虽然乳酸的转化率高达94.5％，但是要求醇与乳酸的摩尔比为大于或等于8。这种在所述方法中过量醇的使用导致在工业规模的生产中用于回收的投资成本较高以及回收操作成本较高。缺点还在于该方法需要在64.8℃下以恒沸点混合物进行反应；在该温度下，乳酸对其酯的转化率不是很高(参见Ralph A.Tropue and Kenneth A.Kobe，Industrial EngineeringChemistry 42(5)，801-810(1950)，Ralph A.Tropue and Kenneth A.Kobe，Ibid，42(7)，1403-1409(1950))。较低的反应温度需要较长的时间以达到所希望的转化率，这直接影响生产能力和投资成本。同时，为了推动反应正向进行，必须用苯恒沸移除乳酸中的水和反应水。这需要蒸馏和循环数倍于乳酸中原始水和反应水的苯。同时，所得的馏出物可能以单相或两相存在。过量醇和苯的回收变成复杂的操作，这也影响工序成本。总的来说，该方法要求较长的反应时间和较高的投资成本。

还可以参考专利No.US 2,029,694，其中描述了制备乳酸甲酯的方法。首先通过将含水乳酸加热到140℃而使其脱水，由此将乳酸转化为交酯和缩二乳酸。然后以间歇模式使其与少量甲醇和作为催化剂的硫酸反应。同时在约125℃下对反应水、过量甲醇和乳酸甲酯进行蒸馏。同时将甲醇加到保持在130～140℃下的反应混合物中，由此以并流反应蒸馏模式从反应混合物中蒸出反应水、过量甲醇和乳酸甲酯。所报道的乳酸甲酯基于乳酸的产率为约83％并且甲醇与乳酸的摩尔比为约3.0。该方法的主要缺点是尽管使用较高的反应温度，但是给出基于乳酸较低的产率，这将影响总的过程经济性。缺点还在于较高的反应温度促使乳酸聚合并促使不良杂质如羟甲基糠醛或其它所不希望的产物的形成。这些杂质中的一些本身是挥发性的并随乳酸甲酯一起馏出。通过该方法所得的馏出物含有大量水、甲醇和乳酸甲酯，并且分离纯净形式的乳酸甲酯需要许多额外的能量。这通常称为并流反应蒸馏法，其中产物和副产物作为塔顶产品以馏出物移出，同时酯化反应继续。产物即乳酸甲酯具有较高的沸点，酯化温度需要维持在较高温度以排出产物和副产物。当研究该方法(即，并流反应蒸馏法)时，发现作为副产物和杂质的2-戊烯-1-醇[1576-96-1]以及如在该专利(即专利US 2,029,694)中所报道的羟甲基糠醛。这在所有蒸馏釜温度为125℃或更高的实验中反复观察到。从乳酸甲酯中除去该副产物2-戊烯-1-醇[1576-96-1]变得非常困难。根据可得的文献信息，在乳酸甲酯的回收循环中，副产物2-戊烯-1-醇[1576-96-1]与乳酸甲酯反应，并发生酯交换反应，将甲醇作为酯交换过程的副产物留下。在乳酸甲酯的酯交换反应后形成的副产物，即副产物乳酸戊酯，在随后的乳酸甲酯水解循环以回收纯乳酸的过程中，很难水解为乳酸。

还可以参考专利No.US 2,290,926，其中在高温下加热优选为乳酸钠的碱土金属乳酸盐以及过量甲醇和硫酸，以得到乳酸甲酯。如该发明所报道的，该方法的缺点在于形成大量盐，即硫酸钠，其使几乎35～40％的乳酸甲酯保留在其中。缺点还在于：为了回收保留在硫酸钠淤浆中的乳酸甲酯，加入水并通过共沸蒸馏回收乳酸甲酯。通过使由该方法得到的乳酸甲酯水解得到的乳酸的分离遇到了重大纯度问题，例如用于酯化的粗乳酸钠含有大量其它羧酸杂质，如丙酮酸、琥珀酸、乙酸等，其是在发酵环节中产生的副产物。所有这些羧酸杂质也转化为其各自的甲酯，并污染通过用水共沸蒸馏得到的乳酸甲酯，并含有痕量其它羧酸杂质，其污染通过使乳酸甲酯水解得到的乳酸。该发明的缺点还在于没有报道所用的乳酸甲酯和所得的乳酸的光学纯度和质量。

还可以参考专利No.US 2,406,648、US 2,390,140和US 2,434,300，其中加热优选乳酸钠的碱土金属乳酸盐、甲醇和硫酸的混合物，以得到乳酸甲酯。在酯化反应进行的过程中，使反应混合物的pH保持在0.7～1.4。该发明的主要缺点是甲醇与乳酸盐的重量比(基于100％的碱金属乳酸盐)保持在3～6，这换算为甲醇与乳酸的摩尔比为10.5～21、甚至高达52.5的摩尔比。在酯化器中使用如此大量的甲醇的缺点是明显的，并且增加了回收和循环甲醇的负荷，在商业上，这样的操作是耗费资金的并需要较高的操作成本。该方法的缺点还在于：形成大量盐，即作为废产物的硫酸钠，其使大量乳酸甲酯保留在其中。为了回收保留在硫酸钠淤浆中的乳酸甲酯，在减压下用矿物油闪蒸混合物。在商业水平的所述操作中，所述油的回收和循环是困难和麻烦的。缺点还在于为了纯化乳酸甲酯，通过共沸蒸馏移除来自乳酸甲酯的水。商业上，共沸蒸馏需要大量能量。在该发明中未提及所制备的乳酸甲酯的光学和化学纯度。

还可以参考专利No.US 2,334,524和US 2,350,370，其中报道了由乳酸甲酯水解制备乳酸的方法，其中所述乳酸甲酯得自粗乳酸。在该发明中，将过量相对少的甲醇加到容纳60％～85％乳酸和少量作为催化剂的无机酸(例如硫酸)的蒸馏釜中。酯，即乳酸甲酯，以连续并流方式随水和甲醇一起蒸出，借助催化剂使馏出的乳酸甲酯水解，将所产生的作为产物的乳酸从水解蒸馏器中取出，并将甲醇循环回酯化蒸馏器中。该发明的主要缺点在于粗乳酸含有大量作为发酵副产物的其它羧酸例如乙酸、琥珀酸和丙酮酸，这些酸也与甲醇形成相应的酯，并与乳酸甲酯一起蒸馏出得到蒸汽。如果不通过分馏进一步纯化乳酸甲酯，则在乳酸甲酯水解过程中产生的羧酸被乙酸、琥珀酸和丙酮酸等污染，所有这些羧酸降低了乳酸的品质，而这在该发明中未解决。

还可以参考专利US 5,210,296，其中描述了由粗乳酸铵、过量丁醇和硫酸的酯化反应制备乳酸丁酯的方法。通过用硫酸和丁醇处理乳酸铵以间歇模式制备产物乳酸丁酯并通过分馏纯化。该专利已经报道了有关粗乳酸铵中的杂质如乙酸和琥珀酸，但是没有报道有关乳酸丁酯化学纯度。同时，该方法的缺点在于：用氨中和发酵器中的乳酸，与石灰相比，氨是昂贵的碱，并且无法成为商业上可行的选择。除此之外，该方法的缺点还在于：产生废硫酸铵，其含有大量包埋在其中的丁醇。

还可以参考专利No.US 6,342,626 B1，其中描述了以两个阶段由73％乳酸制备乳酸甲酯的方法(在200℃的高温和20kg/cm²的高压下)。以两个阶段实施该方法：第一阶段，所报道的乳酸的平衡转化率为约80％，在分离第一阶段的副产物后，第二阶段实现乳酸的剩余转化率。该方法的缺点在于其是基于平衡的过程并且涉及高温和高压。缺点还在于：乳酸是有腐蚀性的，所以商业制造设备的成本会很高。除此之外，已知乳酸在较高温度下外消旋化(C.H.Holtan，Lactic Acid，propertiesand chemistry of lactic acid derivatives，Printer Oswald Schmidt KGLeipzig，1971，149页)。该发明的缺点还在于没有报道所制备的乳酸甲酯的光学纯度和化学纯度。

如在现有技术中所报道的，由通过发酵液得到粗乳酸制备乳酸的常规方法为通过并流反应蒸馏法使所述粗乳酸酯化，其中通过使蒸馏釜保持在较高温度下，将产物乳酸甲酯、副产物水和过量甲醇作为塔顶产品从反应蒸馏釜中取出。这导致反应蒸馏釜中的酸度积累，并产生不良副产物，如羟甲基糠醛、2-戊烯-1-醇等。此外，根据现有技术中所报道的方法，在该反应蒸馏方法中，乳酸甲酯随过量甲醇、水以及在发酵过程中作为副产物形成的其它羧酸的甲酯一起蒸出，没有纯化乳酸甲酯，而使该混合物进一步水解。因此，乳酸甲酯的纯度将限制所制备的乳酸的纯度。在所报道的现有技术中，大多数发明没有报道乳酸甲酯和乳酸的杂质分布以及乳酸的光学纯度。

本发明中，由粗乳酸制备乳酸甲酯的方法是粗乳酸的连续逆流滴流相酯化，其中从反应蒸馏釜的底部连续地移出产物乳酸甲酯，而从塔顶连续地移出过量甲醇、与粗乳酸有关的水以及副产物水。由于水与产物(即乳酸甲酯)分离，所以所述操作模式给出较高的乳酸转化率。同时，该操作模式不会在反应蒸馏釜中形成过量酸度积累。由于通过过量醇连续地移出与粗乳酸有关的水和反应水，所以乳酸甲酯的形成率很高；因此，不需要为了实现乳酸的完全转化而使蒸馏釜保持在较高温度下。由于反应在温和条件下实施以避免形成任何副产物、杂质(例如羟甲基糠醛和2-戊烯-1-醇等)，所以可以便利地以工业规模操作本发明的方法，同时，通过适当的设计，可以实现本发明中所报道的逆流滴流相传质(塔)法、所希望的生产能力以及乳酸到乳酸甲酯的完全转化。

此外，还显示了将相对纯的乳酸甲酯转化为高纯乳酸甲酯的方法。还表明，水解高纯乳酸甲酯得到高纯乳酸。从相对纯的乳酸甲酯制备高纯乳酸甲酯的方法包括用多种试剂化学处理所述相对纯的乳酸甲酯。所述相对纯的乳酸甲酯含有在发酵过程中作为副产物形成的多种羧酸甲酯，例如草酸二甲酯、琥珀酸二甲酯、乙酸甲酯、丙酮酸甲酯等。在用水使所述不纯的乳酸甲酯水解之前，先用碳酸氢钠、一乙醇胺[141-43-5]或二乙醇胺[11-42-2]、脲或碳酸氢钠、一乙醇胺、或二乙醇胺、硫脲混合物处理不纯的乳酸甲酯，以将这些杂质转化为不挥发的组分，并通过蒸馏分离作为高纯S-(-)-乳酸甲酯的乳酸甲酯，然后使其水解为高纯度的L-(+)-乳酸。由于在使高纯S-(-)-乳酸甲酯水解过程中，没有使用另外的化学品，而是利用高纯水和作为催化剂的L-(+)-乳酸以及预处理的碳，因而产生高纯度的L-(+)-乳酸。活性碳的预处理，其中通过用高纯稀乳酸洗涤活性碳进行活性碳的预处理，这有助于移出附着在活性碳上的水溶性杂质，因此使用所述预处理的活性碳得到高纯乳酸。

发明目的

本发明的主要目的是提供一种用于制备高纯L-(+)-乳酸和高纯S-(-)-乳酸甲酯方法，其克服如上所详述的缺点。

本发明提供一种采用反应蒸馏的连续逆流滴流相方式由通过甘蔗汁发酵法得到的粗乳酸水溶液制备乳酸烷基酯并将由此得到的高纯乳酸甲酯水解为高纯L-(+)-乳酸的商业可行方法。

本发明的另一个目的是得到非常高纯的S-(-)-乳酸甲酯，可使用或不使用催化剂使S-(-)-乳酸甲酯水解以得到高纯度乳酸。将由此得到的高纯度乳酸用作制备聚乳酸的单体、用作制备可降解聚合物的单体、用作酸化剂、用作食品添加剂以及用于药物应用。

本发明的再一个目的在于本方法特别用于混有发酵杂质的游离乳酸的同时酯化，甚至在水存在下也是如此。

本发明的再一个目的是在逆流滴流相酯化过程中使用适中的甲醇与乳酸的摩尔比。

本发明的再一个目的是通过使用过热甲醇蒸气和采用操作过程中的最适宜的温度、流量、压力条件在逆流滴流相酯化过程中得到高转化率。

本发明的又一个目的在于所述方法可在中等温度下实施并具有非常高的稀乳酸到乳酸甲酯的转化率。

本发明的再一个目的是以连续方式由稀粗乳酸并通过再循环未反应的甲醇制备纯度非常高的S-(-)-乳酸甲酯，由此使方法是商业上可行的。

本发明的再一个目的是通过将稳定剂引入到反应区域中而避免乳酸的聚合和乳酸氧化为丙酮酸。

另一个目的是使用试剂将相对纯的乳酸甲酯纯化为高纯S-(-)-乳酸甲酯。

再一个目的是提供将S-(-)-乳酸甲酯纯化并水解为游离L-(+)-乳酸的方法。

本发明的再一个目的是提供可在中等温度下实施的且S-(-)-乳酸甲酯到L-(+)-乳酸的转化率高的方法。

再一个目的是通过用碳酸氢钠、一乙醇胺或二乙醇胺、脲或者碳酸氢钠、一乙醇胺或二乙醇胺、硫脲的混合物处理乳酸甲酯，由相对纯的乳酸甲酯制备纯度非常高的L-(+)-乳酸。

本发明的再一个目的是由纯的或相对纯的乳酸甲酯并通过将由水解反应得到的甲醇再循环到酯化段制备纯度非常高的L-(+)-乳酸，由此使方法是商业上可行的。

本发明的又一个目的是以非常高的纯度得到作为无气味L-(+)-乳酸的L-(+)-乳酸，并将其用作用于制备聚乳酸的单体、用作制备可降解聚合物的单体、用作酸化剂、用作食品添加剂或用于药物应用。

附图说明

在本说明书的附图中，图1和2表示本发明所提及的装置。

发明内容

因此，本发明提供一种用于制备高纯L-(+)-乳酸的方法，所述方法包括如下步骤：

(a)任选在稳定剂存在下，以连续逆流滴流相模式，通过在约105℃的温度下预热粗稀乳酸水溶液并以所希望的化学计量比使其与保持在约150℃下的过热甲醇蒸气反应，利用无机酸酯化上述粗稀乳酸水溶液，以得到乳酸甲酯，作为馏出物连续地独立移出未反应的富甲醇层和富水层，并且从反应器的底部以连续方式将粗乳酸甲酯作为溢流移出，随后用蒸发器回收相对纯的乳酸甲酯，乳酸到乳酸甲酯的转化率为约98.5％，并且没有其它副产物形成，

(b)使上述纯度为93～95wt％的相对纯的乳酸甲酯与能够将挥发性组分转化为非挥发性组分的试剂在回流条件下反应1h的时间，随后减压蒸馏或非减压蒸馏，以得到纯度为99.8wt％、水分为0.03％并且光学纯度为(-)8.43°的所希望的高纯S-(-)-乳酸甲酯，

(c)在85～105℃的温度下，在作为催化剂的高纯L(+)-乳酸存在下，并且上述高纯S-(-)-乳酸甲酯与催化剂的摩尔比为10.8∶1～3.4∶1，用蒸馏水、无金属污染的水、或脱矿物质水或去离子水将步骤(b)中获得的上述S-(-)-乳酸甲酯水解2～6h，在可控的温度和压力下使S-(-)-乳酸甲酯水解为L-(+)-乳酸，并且在回流条件下连续地移出在水解反应过程中生成的甲醇，随后用预热的活性碳处理以得到高纯L-(+)-乳酸水溶液，并在蒸发器中将其浓缩到所希望的浓度，基于无水状态，纯度为99～99.8％并且光学纯度为99～99.9％，不含任何副产物，并且在储罐中连续地收集甲醇，以在步骤(a)中使用/再循环。

在本发明的一个实施方案中，所述方法的特征在于：在步骤(b)中，在水解之前，通过使用碳酸氢钠与选自脲、一乙醇胺、二乙醇胺及其混合物的试剂的混合物，将S-(-)-乳酸甲酯的挥发性杂质转化为非挥发性的组分。

在再一个实施方案中，所述方法的特征在于：在步骤(c)中，将纯乳酸用作催化剂以促进S-(-)-乳酸甲酯的水解。

在再一个实施方案中，所述方法的特征在于，在步骤(a)中，以逆流方式在气相中以逆流方式用过热甲醇连续逆流滴流相酯化加热的乳酸并以连续方式得到S-(-)-乳酸甲酯。

在再一个实施方案中，所述方法的特征在于在步骤(a)中使用选自4-甲氧基苯酚和氢醌的稳定剂。

在再一个实施方案中，存在于在步骤(b)中所用的纯度为约95％的乳酸甲酯中的挥发性杂质为一元羧酸酯或二元羧酸酯，其选自草酸二甲酯、富马酸二甲酯、乙酸甲酯及其混合物。

在再一个实施方案中，在步骤(c)中所用的催化剂为纯度约90wt％的纯乳酸。

在再一个实施方案中，通过用约10％纯L-(+)乳酸水溶液洗涤来预处理步骤(c)中所用的活性碳。

在再一个实施方案中，所述方法的特征在于：在步骤(c)中，其中乳酸甲酯与所用的催化剂乳酸的摩尔比为4.8∶1.0。

在再一个实施方案中，对于乳酸甲酯的完全水解，在步骤(c)中所用的时间优选为4～6h。

在再一个实施方案中，在步骤(c)中所得的乳酸的纯度基于无水状态为约99.8wt％。

在再一个实施方案中，在步骤(c)中所得的乳酸的光学纯度为99.9％。

在再一个实施方案中，在步骤(a)中用于酯化乳酸的新鲜甲醇或再循环甲醇为过热甲醇蒸气。

在再一个实施方案中，其中使用稳定剂将乳酸到乳酸甲酯的转化率从95％提高到98.5％，并且没有形成其它副产物。

在再一个实施方案中，其中甲醇与乳酸的摩尔比为2.8∶1～4∶1，优选为2.8～1。

在再一个实施方案中，催化剂例如硫酸与乳酸的摩尔比为0.005∶100～0.02∶100，优选摩尔比为0.01∶100。

在再一个实施方案中，所得的S-(-)-乳酸甲酯的高纯度为99.50～99.85wt％，含有约0.03wt％的水分。

在再一个实施方案中，所述方法的特征在于：在步骤(b)中，其中在乳酸甲酯的分馏中使用碳酸氢钠，碳酸氢钠的量为乳酸甲酯的1～5wt％，优选为乳酸甲酯的1wt％。

在又一个实施方案中，所制备的L-(+)-乳酸是无色无味的。

发明详述

因此，本发明提供一种制备高纯S-(-)-乳酸甲酯的方法，所述方法包括如下步骤：通过用化学计量当量的浓度为(10％～98％)的硫酸酸化由甘蔗汁发酵或淀粉发酵得到的商品级乳酸钙而将乳酸钙转化为粗乳酸，以得到稀乳酸水溶液，任选地在减压下用蒸发器浓缩稀乳酸，以得到浓度为40％～75％的粗乳酸水溶液，通过连续逆流滴流相或鼓泡塔反应蒸馏在催化剂存在下并且任选地在稳定剂存在下通过甲醇将粗乳酸酯化为乳酸甲酯，以得到粗乳酸甲酯，随后在减压下使用蒸发器回收，以得到相对纯的乳酸甲酯。

此外，本发明涉及将相对纯的乳酸甲酯纯化为高纯S-(-)-乳酸甲酯，随后在用作水解催化剂的高纯乳酸的存在下通过高纯水使纯S-(-)-乳酸甲酯水解。通过蒸馏将作为所述方法的副产物的甲醇连续地排出系统，这有助于使水解反应向正反应方向进行并且还有助于使S-(-)-乳酸甲酯全部转化为L-(+)-乳酸。如果必要的话，使用预处理的活性碳使所得的L-(+)-乳酸溶液脱色。乳酸甲酯也可以是不纯的并且可以含有少量二元羧酸二甲酯或一元羧酸甲酯杂质。在用水使所述不纯的乳酸甲酯水解之前，首先将其用碳酸氢钠、一乙醇胺[141-43-5]或二乙醇胺[11-42-2]、脲或者碳酸氢钠、一乙醇胺或二乙醇胺、硫脲的混合物处理以将这些杂质转化为不挥发的组分，并将乳酸甲酯分离为高纯S-(-)-乳酸甲酯，然后使高纯S-(-)-乳酸甲酯水解为高纯度的L-(+)-乳酸。由于在高纯S-(-)-乳酸甲酯水解过程中仅使用高纯水和作为催化剂的L-(+)-乳酸以及预处理的碳而没有使用额外的化学品，所以得到高纯度的L-(+)-乳酸。

下面的实施例是为了举例说明给出的，不应该将其解释为限制本发明的范围。

在本说明书的附图中，图1和图2表示本发明所提及的装置。

实施例1

粗乳酸原料的制备

将由甘蔗汁发酵得到的10wt％乳酸钙水溶液加到容积为20L的带有玻璃衬里的搅拌反应器中。然后以化学计量比将50wt％硫酸水溶液加到乳酸钙水溶液中，以保持温度为30℃在1小时内缓慢地释放游离乳酸。再搅拌60分钟后，在离心分离机上过滤反应混合物。用水洗涤湿硫酸钙滤饼，以除去附着的酸。在110℃下干燥湿硫酸钙滤饼，以得到白色硫酸钙。真空下在降膜蒸发器上浓缩滤液和洗涤液以得到粗乳酸。如此得到的粗乳酸是粘稠的含有发酵杂质的暗红棕色液体。用活性炭处理并过滤，以得到浓度为60％的透明澄清的粗乳酸水溶液。该稀粗乳酸在如下给出的后续实施例中使用。

实施例2

采用滴流相连续逆流法酯化

参照本说明书的附图，图1表示本发明所提及的装置。

将按实施例1说明所制备的稀粗乳酸与浓硫酸预混合(1摩尔％乳酸)并储存在罐(5)中。以960g/h连续泵送粗乳酸原料通过预热器。通过热油循环器维持预热器的温度，以便将粗乳酸进料的温度维持在96℃。在略高于安装在再沸器(3)之上的滴流相反应蒸馏塔段(1)中部的位置连续输入加热的粗乳酸。将含有0.4％水的新鲜甲醇储存在甲醇原料罐(6)中。以720g/h连续泵送该甲醇通过预热器。通过热油循环器维持预热器的温度，以便得到82℃的过热甲醇蒸气。在再沸器(3)底部通过鼓泡器使过热的甲醇蒸气鼓泡，所述再沸器(3)含有按化学计量比预混合的来自实施例1的粗乳酸和新鲜甲醇。通过热油循环器使再沸器(3)维持在101℃。

使得由乳酸预热器得到的加热的乳酸连续向下滴流通过填料塔段(1)，并使得其与由甲醇预热器得到的通过再沸器(3)并且上升通过滴流相塔(1)和(2)的过热甲醇蒸气连续反应。使所形成的乳酸甲酯和未转化的粗乳酸连续向下滴流通过滴流相塔段(1)到再沸器(3)中。使所形成的粗乳酸甲酯连同杂质在再沸器(3)中积累，直到在再沸器(3)中得到8000g粗乳酸甲酯。利用Hewlett-Packard GC，5890型系列II气相色谱(GC)分析溢流中的乳酸甲酯含量和馏出物中的甲醇含量。再沸器(3)中的乳酸甲酯的浓度为65.5wt％，其中通过Automatic Karl-Fischer，Lab India制造的仪器测量的粗乳酸甲酯中的水分含量为3.0wt％。

观察到正好安装在再沸器(3)之上的滴流相塔段(1)的底部温度持续为82℃。来自粗乳酸的水、反应水、过量甲醇和少量乳酸甲酯蒸气连续通过安装在滴流相塔段(1)之上的填料塔段(2)，蒸气在安装在塔段(2)顶部的冷凝器中冷凝并连续分馏。使塔段(2)顶部的蒸气温度持续维持在65℃(在大气压力下的甲醇的沸点)并且观察到塔段(2)的底部温度为80℃。在塔段(2)的底部连续回收含有痕量乳酸甲酯的富水层并在(7)中通过冷却器收集该富水层，而在(8)中通过冷却器收集富甲醇馏分。

在随后的实施例中使用该粗乳酸甲酯原料，其在再沸器(3)中作为稳态进料。基于转化为乳酸甲酯的乳酸，观察到的乳酸甲酯的选择性为94.5％。

实施例3：采用滴流相连续逆流法酯化

参照本说明书的附图，图1表示本发明所提及的装置。

将按实施例1说明所制备的粗乳酸与浓硫酸预混合(1摩尔％乳酸)并储存在罐(5)中。以960g/h连续泵送该粗乳酸混合物通过预热器。通过热油循环器维持预热器的温度，以便将粗乳酸进料的温度维持在107℃。在正好安装在再沸器(3)之上的滴流相塔段(1)中部连续输入加热的粗乳酸。将含有0.4％水的新鲜甲醇原料储存在罐(6)中。以720g/h连续泵送该甲醇通过预热器。通过热油循环器持续维持预热器的温度，以便得到155℃的过热甲醇蒸气。在含有由实施例2得到的粗乳酸甲酯稳态原料的再沸器(3)底部，通过鼓泡器使过热的甲醇蒸气鼓泡。通过热油循环器使再沸器(3)持续维持在112℃。

使得由乳酸预热器得到的加热的乳酸连续向下滴流通过填料塔段(1)，并使得其与由甲醇预热器得到的通过再沸器(3)并且上升通过滴流相塔(1)和(2)的过热甲醇蒸气连续反应。使所形成的乳酸甲酯和未转化的粗乳酸连续向下滴流通过滴流相塔段(1)到再沸器(3)中。以900g/h的速率通过冷却器以来自再沸器(3)的溢流的形式连同杂质一起连续移出所形成的粗乳酸甲酯。溢流中乳酸甲酯的浓度为69.7wt％，其中通过Karl-Fischer(卡尔-费休)仪器测量的水分含量为1.0wt％。

观察到滴流相塔段(1)的底部温度持续为91℃。使塔(2)顶部的蒸气温度持续维持在65℃并且观察到塔(2)的底部温度为81℃。在塔(2)的底部连续回收含有痕量乳酸甲酯的富水层并在(7)中通过冷却器收集该富水层，而在(8)中通过冷却器收集富甲醇馏分。基于转化为乳酸甲酯的乳酸，观察到的乳酸甲酯的选择性为96％。

实施例4：用4-甲氧基苯酚作为稳定剂采用滴流相连续逆流法酯化

参照本说明书的附图，图1表示本发明所提及的装置。

将按实施例1说明所制备的粗乳酸与浓硫酸预混合(1摩尔％乳酸)，并将基于乳酸的150ppm的4-甲氧基苯酚加到其中并储存在罐(5)中。以960g/h连续泵送该含有4-甲氧基苯酚的粗乳酸混合物通过预热器。通过热油循环器维持预热器的温度，以便将粗乳酸的温度维持在96℃。在正好安装在再沸器(3)之上的滴流相塔段(1)中部连续输入加热的粗乳酸。将含有0.4％水的新鲜甲醇原料储存在罐(6)中。以720g/h连续泵送该甲醇通过预热器。通过热油循环器维持预热器的温度，以便得到85℃的过热甲醇蒸气。在含有由实施例2得到的粗乳酸甲酯稳态原料的再沸器(3)底部通过鼓泡器使过热的甲醇蒸气鼓泡。通过热油循环器使再沸器(3)持续维持在103℃。

使得由乳酸预热器得到的加热的乳酸连续向下滴流通过填料塔段(1)，并使得其与由甲醇预热器得到的通过再沸器(3)的并且上升通过滴流相塔(1)和(2)的过热甲醇蒸气连续反应。使所形成的乳酸甲酯和未转化的粗乳酸连续向下滴流通过滴流相塔段(1)到再沸器(3)中。

以850g/h的速率通过冷却器以来自再沸器(3)的溢流的形式连同杂质一起连续移出所形成的粗乳酸甲酯。溢流中乳酸甲酯的浓度为78.3wt％，其中通过Karl-Fischer仪器测量的水分含量为3.0wt％。

观察到滴流相塔段(1)的底部温度持续为83℃。使塔(2)顶部的蒸气温度持续维持在65℃并且观察到塔(2)的底部温度为79℃。在(2)的底部连续回收含有痕量乳酸甲酯的富水层并在(7)中通过冷却器收集该富水层，而在(8)中通过冷却器收集富甲醇馏分。基于转化为乳酸甲酯的乳酸，观察到的乳酸甲酯的选择性为98.5％。

实施例5：用氢醌作为稳定剂采用滴流相连续逆流法酯化

参照本说明书的附图，图1表示本发明所提及的装置。

将按实施例1说明所制备的粗乳酸与浓硫酸预混合(1摩尔％乳酸)，并将150ppm的氢醌加到其中并储存在罐(5)中。以960g/h连续泵送该含有氢醌的粗乳酸混合物通过预热器。通过热油循环器维持预热器的温度，以便将粗乳酸的温度维持在96℃。在正好安装在再沸器(3)之上的滴流相塔段(1)中部连续输入加热的粗乳酸。将含有0.4％水的新鲜甲醇原料储存在罐(6)中。以720g/h连续泵送该甲醇通过预热器。通过热油循环器连续维持预热器的温度，以便得到85℃的过热甲醇蒸气。在含有由实施例2得到的粗乳酸甲酯稳态原料的再沸器(3)底部通过鼓泡器使过热的甲醇蒸气鼓泡。通过热油循环器使再沸器(3)持续维持在103℃。

使得由乳酸预热器得到的加热的乳酸连续向下滴流通过填料塔段(1)，并使得其与由甲醇预热器得到的通过再沸器(3)的并且上升通过滴流相塔(1)和(2)的过热甲醇蒸气连续反应。使所形成的乳酸甲酯和未转化的粗乳酸连续向下滴流通过滴流相塔段(1)到再沸器(3)中。

以850g/h的速率通过冷却器以来自再沸器(3)的溢流的形式连同杂质一起连续移出所形成的粗乳酸甲酯。溢流中乳酸甲酯的浓度为78.3wt％，其中通过Karl-Fischer仪器测量的水分含量为3.0wt％。

观察滴流相塔段(1)的底部温度持续为83℃。使塔(2)顶部的蒸气温度持续维持在65℃并且观察到塔(2)的底部温度为79℃。在(2)的底部连续回收含有痕量乳酸甲酯的富水层并在(7)中通过冷却器收集该富水层，而在(8)中通过冷却器收集富甲醇馏分。基于转化为乳酸甲酯的乳酸，观察到的乳酸甲酯的选择性为98.5％。

实施例6：对照实施例

将已知杂质掺入到乳酸进料中采用滴流相连续逆流法酯化

参照本说明书的附图，图1表示本发明所提及的装置。

将按实施例1说明所制备的粗乳酸与浓硫酸预混合(1摩尔％乳酸)，并将不同杂质例如草酸、苹果酸、乙酸和富马酸加到其中，并储存在罐(5)中，其中上述所有酸通过溶于少量甲醇(每一种杂质以乳酸量的1wt％加入)加到一起。以1000g/h连续泵送该含有已知杂质的粗乳酸混合物通过预热器。通过热油循环器维持预热器的温度，以便将粗乳酸的温度持续维持在96℃。在正好安装在再沸器(3)之上的滴流相塔段1中部连续输入加热的粗乳酸。将含有0.4％水的新鲜甲醇原料储存在罐(6)中。以750g/h连续泵送该甲醇通过预热器。通过热油循环器维持预热器的温度，以便得到154℃的过热甲醇蒸气。在含有由实施例2得到的粗乳酸甲酯稳态原料的再沸器(3)底部通过鼓泡器使过热的甲醇蒸气鼓泡。通过热油循环器使再沸器(3)持续维持在119℃。

使得由乳酸预热器得到的加热的乳酸连续向下滴流通过填料塔段(1)，并使得其与由甲醇预热器得到的通过再沸器(3)的并且上升通过滴流相塔(1)和(2)的过热甲醇蒸气连续反应。使所形成的乳酸甲酯和未转化的粗乳酸连续向下滴流通过滴流相塔段(1)到再沸器(3)中。

以840g/h的速率通过冷却器以来自再沸器(3)的溢流的形式连同杂质一起连续移出所形成的粗乳酸甲酯。溢流中乳酸甲酯的浓度为74.4wt％，其中通过Karl-Fischer仪器测量的水分含量为0.9wt％。

观察到滴流相塔段(1)的底部温度持续为103℃。使塔2顶部的蒸气温度持续维持在65℃并且连续观察到塔(2)的底部温度为82℃。在(2)的底部连续回收含有痕量乳酸甲酯的富水层并在(7)中通过冷却器收集该富水层，而在(8)中通过冷却器收集富甲醇馏分。基于转化为乳酸甲酯的乳酸，观察到的乳酸甲酯的选择性为95％。

实施例7：对照实施例

采用连续共逆流法酯化

参照本说明书的附图，图1表示本发明所提及的装置。

将按实施例1说明所制备的粗乳酸与浓硫酸预混合(1摩尔％乳酸)并储存在罐(5)中。以900g/h连续泵送该粗乳酸混合物通过预热器。通过热油循环器持续维持预热器的温度，以便将粗乳酸的温度维持在105℃。在滴流相塔段(1)的中部连续输入加热的粗乳酸。将含有0.4％水的新鲜甲醇原料储存在罐(6)中。以750g/h连续泵送该甲醇通过预热器。通过热油循环器维持预热器的温度，以便得到65℃的甲醇蒸气。在含有为进料混合物提供传热介质的2000g液体石蜡的再沸器(3)的底部通过的鼓泡器使甲醇蒸气鼓泡。通过热油循环器使再沸器(3)持续维持在150℃。

使得由乳酸预热器得到的加热的乳酸连续向下滴流通过滴流相塔段(1)的填料塔和塔(2)，并使得其与由预热器得到的并且上升通过滴流相塔段(1)的塔和塔(2)的加热的甲醇蒸气连续反应。使所形成的乳酸甲酯蒸气、过量甲醇蒸气和水蒸气从再沸器(3)上升到滴流相塔段(1)的塔和塔(2)。然后不经过回流，通过冷却器在储罐(8)中作为馏出物收集。观察到塔(2)顶部的蒸气温度为86℃。如通过GC所测量的，馏出物中的乳酸甲酯浓度为49wt％。其中通过Karl-Fischer仪器所测量的馏出物中的水分含量为21.0wt％。馏出物具有典型的刺激性气味并显示出含有一定浓度的2-戊烯-1-醇[1576-96-1]，其通过Shimadzu制造的GC-MSModel-QP5000，GC-17A和HPLC证实。只有通过该实施例制备的乳酸甲酯显示了作为杂质的2-戊烯-1-醇[1576-96-1]。

实施例8：高纯乳酸甲酯的分离

参照本说明书的附图，图1表示本发明所提及的装置。

将在实施例3中所提及的由再沸器(3)得到的作为溢流的粗乳酸甲酯连续输入到蒸发器(4)中，所述蒸发器(4)通过热油循环器持续维持在110℃并维持在100mm汞柱的真空下。通过冷却器冷凝由蒸发器产生的甲醇、水和乳酸甲酯蒸气，并储存以在再沸器中得到半成品的乳酸甲酯，直到累积到所希望的量。在再沸器中收集到所希望量的半成品乳酸甲酯后，将相对于乳酸甲酯的1wt％碳酸氢钠加到再沸器中。在收集到所希望量的半成品乳酸甲酯后，通过热油循环器将再沸器温度持续维持在90℃并持续维持在40mm汞柱的真空下。利用回流通过冷却器通过分馏操作来分离所有杂质并通过冷却器分离所有不同组分。收集到的高纯乳酸甲酯馏分在GC分析中显示出99.58wt％的纯度并含有0.03wt％的水分。通过偏振计测量净液体乳酸甲酯的旋光度为(-)8.43。

实施例9：高纯乳酸甲酯的分离

参照本说明书的附图，图1表示本发明所提及的装置。

将如在实施例4中所提及的由再沸器(3)得到的作为溢流的粗乳酸甲酯连续输入到蒸发器(4)中，所述蒸发器(4)通过热油循环器持续维持在110℃并维持在100mm汞柱的真空下。通过冷却器冷凝由蒸发器产生的甲醇、水与乳酸甲酯的蒸气，并储存以在再沸器中得到半成品的乳酸甲酯，直到积累到所希望的量。在再沸器中收集到所希望量的半成品乳酸甲酯后，将相对于乳酸甲酯的1wt％的碳酸氢钠加到再沸器中。在收集到所希望量的半成品乳酸甲酯后，通过热油循环器将再沸器温度持续维持在90℃并持续维持在40mm汞柱的真空下。利用回流通过冷却器通过分馏分离所有杂质并通过冷却器分离所有不同组分。收集到的高纯乳酸甲酯馏分在GC分析中显示出99.58wt％的纯度并含有0.03wt％的水分。通过偏振计测量纯液体乳酸甲酯的旋光度为(-)8.43。

实施例10：水解高纯S-(-)-乳酸甲酯以得到高纯L-(+)-乳酸

参照本说明书的附图，图2表示本发明所提及的装置。

将2500g来自储罐(1)的高纯S-(-)-乳酸甲酯加到容积为10L带有玻璃衬里的搅拌反应器(4)中，该高纯S-(-)-乳酸甲酯通过GC分析为乳酸甲酯，纯度为99.81％，通过乳酸和甲醇的反应蒸馏、随后分馏以分离出纯乳酸甲酯而得到，并再将2500g来自储罐(2)的蒸馏水(去离子的、玻璃瓶蒸馏的)连同500g来自储罐(3)的由Purac Inc，USA制造的纯乳酸(HPLC分析为90wt％)一起加到反应器(4)中。通过热油循环器(5)将再沸器的温度持续维持在100℃。使得在水解反应过程中形成的甲醇蒸气通过塔(6)上升，并在冷却器(7)中冷凝并用适当的回流分馏，以便得到65℃的顶部温度。在储罐(10)中通过冷却器(8)连续收集所形成的甲醇。回收并再循环任意痕量的甲醇或未转化的乳酸甲酯。通过冷却器(8)在储罐(10)中收集所希望量的甲醇后，将1000g来自储罐(2)的蒸馏水加到反应器(4)中，以便将乳酸甲酯全部转化为L-(+)-乳酸。通过蒸馏移出水并通过冷却器(8)将水收集在储罐(9)中，以便得到不含甲醇但含有痕量乳酸甲酯的乳酸。在移出所希望量的水后，用相对于总的物质的0.5wt％的来自储罐(11)的预处理活性炭处理反应器(4)中的乳酸。其中通过用10％的纯L-(+)-乳酸水溶液洗涤活性炭对活性炭进行预处理。搅拌反应器(4)中的纯L-(+)-乳酸和预处理的活性炭30分钟，冷却到室温在布氏(Buchner)过滤器(12)上过滤反应器(4)的内容物，以得到作为滤液储存在储罐(13)中的高纯L-(+)-乳酸。所述来自(13)的L-(+)-乳酸滤液是澄清透明的，并进一步在80℃和100mm Hg的真空下浓缩，直到得到90wt％的L-(+)-乳酸水溶液。通过HPLC(高效液相色谱)分析该L-(+)-乳酸，并且基于无水状态乳酸表征，其纯度为99.81％，通过RANDOX酶盒法分析，光学纯度为99.9％。所得的L-(+)-乳酸也是无色无味的。

通过监测反应器中的乳酸甲酯的浓度分析水解反应进程。水解反应在6h内完成，同时在同一样品中观察不到痕量甲醇或乳酸甲酯。

通过GC分析得到的数据如下给出。

序号	时间(h)	乳酸甲酯(％)w/w
			1	0	92.81
2	1	78.74
			3	2	45.09
4	3	20.12
			5	4	10.60
6	6	可忽略的

实施例11

使用脲将相对纯的乳酸甲酯纯化为纯S-(-)-乳酸甲酯，随后水解以得到高纯L-(+)-乳酸

参照本说明书的附图，图2表示本发明所提及的装置。

将5000g通过GC分析乳酸甲酯纯度为95.86％的相对纯的乳酸甲酯加到容积为10L的带有玻璃衬里的搅拌反应器(4)中，将50g碳酸氢钠和50g脲的混合物加到该反应器中；反应进料在80℃和50mm Hg压力下回流1小时；然后在相同真空度和回流下回收乳酸甲酯。观察到大于98％的纯S-(-)-乳酸甲酯回收率。将由上述试验回收的高纯S-(-)-乳酸甲酯(放置在储罐(1)中，通过GC分析乳酸甲酯纯度为99.79％)加到容积为10L的带有玻璃衬里的搅拌反应器(4)中。随后严格按照实施例10中所提及的将高纯S-(-)-乳酸甲酯水解为高纯L-(+)-乳酸。此处所得的L-(+)-乳酸是澄清、透明、无味的，并通过HPLC分析，显示基于无水状态高纯L-(+)-乳酸的纯度为99.80％，通过RANDOX酶盒法分析，光学纯度为99.9％。通过GC所分析的，在L-(+)-乳酸中未观察到痕量甲醇和乳酸甲酯。所得的该L-(+)-乳酸是无味的。观察到S-(-)-乳酸甲酯全部转化为L-(+)-乳酸。

实施例12

使用一乙醇胺将相对纯的乳酸甲酯纯化为纯S-(-)-乳酸甲酯，随后水解以得到高纯L-(+)-乳酸

参照本说明书的附图，图2表示本发明所提及的装置。

将5000g通过GC分析乳酸甲酯纯度为94.43％的相对纯的乳酸甲酯加到容积为10L的带有玻璃衬里的搅拌反应器(4)中，将50g碳酸氢钠和50g一乙醇胺的混合物加到该反应器中；反应进料在80℃且50mm Hg压力下回流1小时；然后在相同真空压力和回流条件下回收乳酸甲酯。将由上述试验回收的高纯S-(-)-乳酸甲酯(放置在储罐(1)中，通过GC分析乳酸甲酯纯度为99.39％)加到容积为10L的带有玻璃衬里的搅拌反应器(4)中。随后严格按照实施例10中所提及的将高纯S-(-)-乳酸甲酯水解为高纯L-(+)-乳酸。此处所得的L-(+)-乳酸是澄清、透明、无味的，并通过HPLC分析，显示基于无水状态高纯L-(+)-乳酸的纯度为99.8％，通过RANDOX酶盒法分析，光学纯度为99.9％。通过GC所分析的，在L-(+)-乳酸中未观察到痕量甲醇和乳酸甲酯。所得的该L-(+)-乳酸是无味的。

实施例13

使用二乙醇胺将相对纯的乳酸甲酯纯化为纯S-(-)-乳酸甲酯，随后水解以得到高纯L-(+)-乳酸

参照本说明书的附图，图2表示本发明所提及的装置。

将5000g通过GC分析乳酸甲酯纯度为94.43％的相对纯的乳酸甲酯加到容积为10L的带有玻璃衬里的搅拌反应器(4)中，将50g碳酸氢钠和50g二乙醇胺的混合物加到该反应器中；反应进料在80℃且50mm Hg压力下回流1小时；然后在相同真空压力和回流条件下回收乳酸甲酯。将由上述试验回收的高纯S-(-)-乳酸甲酯(放置在储罐(1)中，通过GC分析乳酸甲酯纯度为99.56％)加到容积为10L的带有玻璃衬里的搅拌反应器(4)中。随后严格按照实施例10中所提及的将高纯S-(-)-乳酸甲酯水解为高纯L-(+)-乳酸。此处所得的L-(+)-乳酸是澄清、透明、无味的，并通过HPLC分析，显示基于无水状态高纯L-(+)-乳酸的纯度为99.8％，通过RANDOX酶盒法分析，光学纯度为99.9％。通过GC所分析的，在L-(+)-乳酸中未观察到痕量甲醇和乳酸甲酯。该所得的L-(+)-乳酸是无味的。

实施例14

将不纯的乳酸甲酯转化为高纯S-(-)-乳酸甲酯并使高纯S-(-)-乳酸甲酯水解以得到高纯L-(+)-乳酸

参照本说明书的附图，图2表示本发明所提及的装置。

将3000ppm已知的二元羧酸酯和一元羧酸酯杂质(如草酸二甲酯、富马酸二甲酯、乙酸甲酯)掺到5000g通过GC分析乳酸甲酯纯度为95.5％的相对纯的乳酸甲酯中，并将所得物加到容积为10L的带有玻璃衬里的搅拌反应器(4)中，将50g碳酸氢钠、50g脲和50g一乙醇胺的混合物加到该反应器中；反应进料在80℃且50mm Hg压力下回流1小时；然后在相同真空压力和回流条件下回收乳酸甲酯。将由上述试验回收的高纯乳酸甲酯(放置在储罐(1)中，通过GC分析乳酸甲酯纯度为99.78％)加到容积为10L的带有玻璃衬里的搅拌反应器(4)中。随后严格按照实施例10中所提及的将高纯S-(-)-乳酸甲酯水解为高纯L-(+)-乳酸。此处所得的高纯L-(+)-乳酸是澄清、透明的，并通过HPLC分析，显示基于无水状态高纯L-(+)-乳酸的纯度为99.79％，如通过RANDOX酶盒法所分析的，光学纯度为99.2％。如通过GC所分析的，在L-(+)-乳酸中未观察到痕量甲醇和乳酸甲酯。该所得的L-(+)-乳酸是无味的。

实施例15

将商业上可得的乳酸甲酯转化为高纯乳酸甲酯并使高纯乳酸甲酯水解以得到高纯乳酸

参照本说明书的附图，图2表示本发明所提及的装置。

将2000g在GC和GC-MS上分析纯度为含95.77wt％乳酸甲酯和含3.64wt％作为杂质的丙酮酸甲酯的商业上可得的乳酸甲酯加到容积为10L的带有玻璃衬里的搅拌反应器(4)中，将作为存在于进料乳酸甲酯中的丙酮酸甲酯摩尔组分的2％的一乙醇胺加到该反应器中；反应进料在80℃且50mm Hg压力下回流1小时；然后在相同真空压力和回流条件下回收乳酸甲酯。通过GC-MS分析，在所回收的乳酸甲酯中观察到可忽略不计的痕量丙酮酸甲酯，因此使乳酸甲酯几乎不含丙酮酸甲酯杂质了。将由上述试验回收的高纯乳酸甲酯(放置在储罐(1)中，通过GC分析乳酸甲酯纯度为99.8wt％)加到容积为10L的带有玻璃衬里的搅拌反应器(4)中。随后严格按照实施例10中所提及的将高纯乳酸甲酯水解为高纯乳酸。此处所得的高纯乳酸是澄清、透明的，并通过HPLC分析，显示基于无水状态高纯乳酸的纯度为99.7％。通过GC分析，在L-(+)-乳酸中未观察到痕量甲醇和乳酸甲酯。

本发明的主要优点为：

1.本发明中所报道的酯化反应方法是使用甲醇的稀粗乳酸的连续逆流滴流相酯化，基于所消耗的乳酸，该方法对于乳酸甲酯给出95％～98.5％的选择性。

2.如本发明所报道的，使用稳定剂例如4-甲氧基苯酚和氢醌减少整个反应中乳酸的聚合以及乳酸氧化为丙酮酸或其它副产物。

3.并且，如本发明所报道的，使用上述稳定剂降低了乳酸的副产物的形成，这又给出较高的乳酸到乳酸甲酯的转化率。

4.送到再沸器底部的过热甲醇蒸气有助于除去来自乳酸的水和到塔顶部的反应水，而在塔中形成的乳酸甲酯以逆流方式向下滴流向再沸器，因此抑制该可逆反应，这又有助于加强乳酸到乳酸甲酯的正向反应。上述操作的净效应是得到较高的乳酸到乳酸甲酯的转化率。

5.本发明所报道的方法允许甲醇与乳酸的摩尔比低至2.8。

6.本发明所报道的方法允许过量和未反应的甲醇容易地回收并循环回到反应区域中。

7.由本发明制备的乳酸甲酯具有根据GC分析纯度为99.81wt％的质量并且具有0.03wt％的非常低的水分含量并且显示出(-)8.43的旋光度。尽管将各种杂质例如乙酸、草酸、富马酸和苹果酸引入到进料粗稀乳酸中，但是产物乳酸甲酯的纯度保持不变。

8.在实施本发明的过程中，可以使用任何强无机酸以由乳酸钙产生乳酸，但是考虑到硫酸容易获得并且是廉价的，所以其是优选的。因为这些原因，通常将硫酸用在本发明的商业实施方案的实践中，并举例描述。

9.基于所消耗的乳酸甲酯，本发明中所报道的用高纯水使纯S-(-)-乳酸甲酯水解的方法给出相当高的转化率和对L-(+)-乳酸的绝对的选择性。

10.如本发明中所报道的，使用试剂混合物例如碳酸氢钠和脲或碳酸氢钠与硫脲的混合物减少存在于乳酸甲酯中的二元羧酸二甲酯杂质。该处理有助于得到高纯L-(+)-乳酸。

11.在水解中使用高纯L-(+)-乳酸作为催化剂有助于促进水解反应并促使水解反应在短时间内完成。同时，其不会污染所制备的L-(+)-乳酸。

12.使用预处理的活性碳有助于除去乳酸中的任何发色体。碳的预处理除去附着到活性碳上的任何水和酸溶性杂质。

13.本发明中所报道的方法允许乳酸甲酯与乳酸的摩尔比低至4.8∶1.0。

14.本发明中所报道的方法使得能够容易地回收水解反应得到的甲醇并使得能够容易地将其循环回到酯化区域中。

15.基于无水状态，通过本发明制备的L-(+)-乳酸根据HPLC分析具有纯度为99.81wt％的质量。类似地，含有各种杂质例如乙酸、草酸、富马酸和苹果酸以及丙酮酸的甲酯的乳酸甲酯通过用试剂如碳酸氢钠、一乙醇胺或二乙醇胺和脲处理得到高纯S-(-)-乳酸甲酯，高纯S-(-)-乳酸甲酯通过水解得到高纯度的L-(+)-乳酸产物。

16.本发明中所报道的方法可能是商业上可行的。本发明中所报道的方法操作安全并且易于大规模控制，因此使该方法是商业上可行的。

因此，在本发明的方法中，与常规方法相比，以高产率得到极高质量的产物，并且可以制备高纯S-(-)-乳酸甲酯和高纯L-(+)-乳酸。

考虑到本方法和装置中的多种可能的改变，应该理解上述装置和上述的典型方法是示例性的，不应该将其视为限制所附权利要求的范围。

Claims (15)

1.一种制备高纯L-(+)-乳酸的方法，所述方法包括如下步骤：

(a)任选在稳定剂存在下，以连续逆流滴流相模式，通过在约105℃的温度下预热粗稀乳酸水溶液并以所希望的化学计量比使其与保持在约150℃下的过热甲醇蒸气反应，利用无机酸酯化上述粗稀乳酸水溶液，以得到乳酸甲酯，作为馏出物连续地独立移出未反应的富甲醇层和富水层，并且从反应器的底部以连续方式将粗乳酸甲酯作为溢流移出，随后用蒸发器回收相对纯的乳酸甲酯，乳酸到乳酸甲酯的转化率为约98.5％并且没有其它副产物形成，

(b)使上述纯度为93～95wt％的相对纯的乳酸甲酯与能够将挥发性组分转化为非挥发性组分的试剂在回流条件下反应1h的时间，随后减压蒸馏或非减压蒸馏，以得到纯度为99.8wt％、水分为0.03％并且光学纯度为(-)8.43°的所希望的高纯S-(-)-乳酸甲酯，其中所述能够将挥发性组分转化为非挥发性组分的试剂为碳酸氢钠与选自脲、一乙醇胺、二乙醇胺及其混合物的试剂的混合物，

(c)在85～105℃的温度下，在作为催化剂的纯度为约90wt％的纯乳酸存在下，并且S-(-)-乳酸甲酯与催化剂的摩尔比为10.8∶1～3.4∶1，用蒸馏水、无金属污染的水、或脱矿物质水或去离子水将步骤(b)中获得的上述高纯S-(-)-乳酸甲酯水解2～6h，在可控的温度和压力下使S-(-)-乳酸甲酯水解为L-(+)-乳酸，并且在回流条件下连续地移出在水解反应过程中生成的甲醇得到高纯L-(+)-乳酸，随后用预处理的活性碳处理以得到高纯L-(+)-乳酸水溶液，并在蒸发器中将其浓缩到所希望的浓度，基于无水状态，纯度为99～99.8％并且光学纯度为99～99.9％，不含任何副产物，并且在储罐中连续地收集甲醇，以在步骤(a)中使用/再循环，其中所述预处理的活性碳是用高纯稀乳酸洗涤的活性碳。

2.如权利要求1所述的制备乳酸的方法，其特征在于：在步骤(b)中，在水解之前，使用碳酸氢钠与选自脲、一乙醇胺、二乙醇胺及其混合物的试剂的混合物，将S-(-)-乳酸甲酯的挥发性杂质转化为非挥发性组分。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：在步骤(a)中，以逆流方式在气相中用过热甲醇连续逆流滴流相酯化加热的乳酸并以连续方式得到S-(-)-乳酸甲酯。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：在步骤(a)中使用选自4-甲氧基苯酚和氢醌的稳定剂。

5.如权利要求1所述的方法，其中存在于：在步骤(b)中所用的纯度为约95％的乳酸甲酯中的挥发性杂质选自草酸二甲酯、富马酸二甲酯、乙酸甲酯及其混合物。

6.如权利要求1所述的方法，其中通过使用约10％纯L-(+)乳酸水溶液洗涤来预处理步骤(c)中所用的活性碳。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：在步骤(c)中，其中乳酸甲酯与所用的催化剂乳酸的摩尔比为4.8∶1.0。

8.如权利要求1所述的方法，其中对于乳酸甲酯的完全水解，在步骤(c)中所用的时间为4～6小时。

9.如权利要求1所述的方法，其中在步骤(c)中所得的乳酸基于无水状态的纯度为约99.8wt％。

10.如权利要求1所述的方法，其中在步骤(c)中所得的乳酸的光学纯度为99.9％。

11.如权利要求1所述的方法，其中甲醇与乳酸的摩尔比为2.8∶1～4∶1。

12.如权利要求1所述的方法，其中步骤(a)中所述的无机酸是硫酸，其与乳酸的摩尔比为0.005∶100～0.02∶100。

13.如权利要求1所述的方法，其中所得的S-(-)-乳酸甲酯的高纯度为99.50～99.85wt％，含有约0.03wt％的水分。

14.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(b)，其中在乳酸甲酯的分馏中使用碳酸氢钠，碳酸氢钠的量为乳酸甲酯的1～5wt％。

15.如权利要求1所述的方法，其中所制备的L-(+)-乳酸是无色无味的。

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