CN103896908A

CN103896908A - 制备丙交酯衍生物的混合物的方法

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Publication number: CN103896908A
Application number: CN201410006959.6A
Authority: CN
Inventors: 赖纳·哈根; 阿达姆·巴斯蒂安·韦尔魏; 乌多·米尔鲍尔; 约阿希姆·舒尔策; 沃尔夫冈·蒂策; 克劳斯-迪特尔·格勒
Original assignee: Uhde Inventa Fischer GmbH; ThyssenKrupp Uhde GmbH
Current assignee: Uhde Inventa Fischer GmbH; ThyssenKrupp Industrial Solutions AG
Priority date: 2008-08-29
Filing date: 2009-08-28
Publication date: 2014-07-02
Anticipated expiration: 2029-08-28
Also published as: MX337821B; CA2734102A1; HK1157785A1; UA108835C2; WO2010022966A8; CN102131796A; ES2527180T3; EP2392570A1; KR101698915B1; US20120149920A1; CA2912934A1; KR101683110B1; KR20160015258A; RU2541567C2; KR20110045097A; WO2010022966A3; CN102131796B; EP2321294A2; US8957229B2; MX2011001726A

Abstract

本发明涉及用于制备由乳酸获得的环状二酯混合物，尤其是二丙交酯的外消旋物的三个方案。该方法因此可选择性的以相应的α-羟基羧酸、相应的环状二酯或相应的α-羟基羧酸的低聚物为起始。

Description

制备丙交酯衍生物的混合物的方法

本申请为2011年2月21日递交的申请号为200980132587.9，发明名称为制备丙交酯衍生物的混合物的方法的分案申请。

本发明涉及用于制备由乳酸获得的环状二酯混合物，尤其是二丙交酯的外消旋物的三个方案。本方法因此可选择性的以相应的α-羟基羧酸、相应的环状二酯或相应的α-羟基羧酸的低聚物为起始。本方法所有三个方案均有对析出物的手性碳原子的外消旋化。

聚乳酸是一类很有前景的生物聚合物。而阻碍其成为用于大规模生产的物品的聚合物的问题在于它的低热稳定性。假如其能够实现较好的热性能，其潜在的应用将大幅增加。

为了能够制备出最佳热性能的PLLA，需要（光学的）很纯的L-丙交酯(L-LA)。目前最常用的用于制造L-丙交酯的方法，包括一个两阶段的乳酸缩聚以形成低聚物，然后进行解聚。由于快速反应过程所需的高温，而且由于乳酸或反应器(如通过腐蚀)中含有的阳离子杂质，外消旋化存在的问题，导致内消旋-丙交酯作为副产物生成。由于内消旋-丙交酯(M-LA)会对L-丙交酯聚合过程中生成的聚合物的性能产生负面的影响，所以该副产物必须从主产物中分离出来。结果是熔融温度和玻璃态转变温度显著降低，同时其机械性能也发生同样的变化。

表1

	PLLA	PRLA	PMLA(a/s)	sc-PLA	sbc-PLA
						Tg℃	55-60	50-55	40–45/34	80-90	50-55
Tm℃	140-170	-	-/153	210-230	185-195

Tg:玻璃态转变温度

Tm:熔点

PLLA:L-聚乳酸

PRLA:外消旋聚乳酸

PMLA:内消旋聚乳酸

a:无定形

s:间规

sc:立体络合物

sbc:立构规整嵌段共聚物

内消旋-丙交酯，如L-丙交酯，是一种在环上具有两个光学活性的碳原子的环状二酯。它有一个光学R-和一个S-中心，因此没有旋光性。该内消旋-丙交酯的聚合生成了无定形聚合物；使用立体选择性的催化剂可以生产出间规聚合物(Tina M.Quitt and Geoffrey W.Coates,J.Am.Chem.Soc.1999,121,4072–4073)，然而其热性能比PLLA差。

聚乳酸(PLA)的立体络合物（Stereocomplexes）可以解决热稳定性低的问题，但立体络合物的制备需要L-聚乳酸(PLLA)的光学对应体。但D-聚乳酸(PDLA)仅能少量得到而且非常昂贵。

现在已通过熔化等量的D,D-和L,L-丙交酯得到消旋丙交酯。因为D-丙交酯的制备极为复杂，D,D-型丙交酯相对较贵，回收作为聚乳酸的制备中的单体现在已引起更多的理论兴趣。因为D,D-、L,L-的立体聚合物具有显著的，更好的热稳定性并从而可消除聚乳酸的不足之一，因此引起了很大的兴趣。

由乳酸的对映体组成的二丙交酯是已知的。WO1984/04311A1描述了一种从己内酯和丙交酯制备聚合物的方法，该聚合物用于医药和保健技术的日常物品的制备。二丙交酯可由市场买到，而且主要由两种乳酸的对映体组成，即L-(-)-和D-(+)-乳酸。该混合物通常与二丙交酯有关并包含相同的乳酸对映体，即D-乳酸或L-乳酸。现有技术中还没有制备这些由相同的对映体组成的二丙交酯的启示。

内消旋-丙交酯和L-丙交酯的混合物的聚合生成了共聚物，但其热性能低于PLLA。内消旋-丙交酯通过与水的水解作用，也可用于制备外消旋的乳酸(D/L-LA)。然而从商业角度考虑，这些应用只有次要的利益，因此需要提高其经济价值。

首先，本发明的目的在于提供了一种能够制备通式Ia、Ib和/或Ic的环状二酯混合物的方法。

该目的由本专利申请的权利要求1的特征实现。一种具体混合物可由本专利申请权利要求12所述的方法制备。本专利申请权利要求13描述了根据本发明的方法制备的混合物可能的用途。

根据本发明，以下说明用于制备上述提及的混合物的三个方案。

根据本发明的第一个方案，提供了一种用于制备式Ia、Ib和/或Ic的化合物的混合物的方法

其中如式IIa和/或IIb的α-羟基羧酸在一种催化剂或至少两种催化剂的混合物的作用下实现转变(在式I和II的化合物中，R分别代表具有1-6个C原子的直链或支链脂肪烷基基团)。

根据本发明用于制备化合物Ia、Ib和/或Ic的混合物的方法的第一个方案，该方法是以在催化剂的存在下转变式IIa和/或IIb的α-羟基羧酸为起始。化合物IIa和IIb因此均可以分别用作实质上纯的或完全纯的对映体化合物，然而所述方法也可以任意化学计量比的两个纯对映体化合物的混合物为起始。“实质上纯的对映体”理解为具有大于99%ee的对映体过量(ee)的化合物IIa和IIb的混合物。

根据本发明的用于制备以上提及的化合物Ia、Ib和/或Ic的混合物的方法的第二个方案，式Ia、Ib或Ic的实质上纯的或完全的纯的立体异构体化合物，或者Ia、Ib和Ic的混合物，在一种催化剂或至少两种催化剂的混合物的作用下转变。“实质上纯的立体异构体”的混合物理解为，在Ia、Ib和/或Ic的混合物中,一个化合物相对于另两个化合物而言至少占总量的99%。根据本发明的方法的这个方案，以式Ia、Ib或Ic的单个化合物为起始，在该方法的过程中环状二酯的立构中心（stereocentres）发生了转化。如果该方法以化合物Ia、Ib和/或Ic的混合物为起始，这些化合物的混合物可再次获得，但其组分发生了变化。

根据本发明方法的第三个方案提供了制备化合物Ia、Ib和/或Ic的混合物的方法，其中通式III的羟基羧酸的低聚物或聚合物(式III中n=1到50)在一种催化剂或至少两种催化剂的混合物的作用下进行转变。

第三个方案提供了式III的羟基羧酸的低聚物或聚合物的解聚方法。根据第三方案的方法，所有可能的立体异构体可用于式III的羟基羧酸。这在式III中通过R基团的弯曲键来表示。因此其各自的立构中心(R or S)的绝对构型并不相关。

基本上，根据本发明方法的以上提及的三个方案，催化剂可以选自以下的群组：

a)周期表1至14族的金属化合物，优选金属盐类和/或有机金属化合物、醇盐、氧化物、有机酸盐，进一步优选Na、K、Mg、Ca、Fe、Ti、Zn、Sn、Sb的金属盐类和/或有机金属化合物的盐，特别优选它们的氧化物、氢氧化物、碳酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、异辛酸盐，特别是MgO、CaO、K₂CO₃、乳酸钠、苯甲酸钾、辛酸锡盐SnOc₂（tin octoate SnOc₂）、二丁基氧化锡Bu₂SnO、BuSnOc₃，SnO和/或

b)含氮或含磷有机化合物，优选初级、二级和/或三级胺，和/或具有5-7个环状原子的脂肪族、芳香族N-杂环化合物或膦，进一步优选具有1-20个碳原子的初级、二级和/或三级胺，特别优选三乙胺、二异丙基乙胺、二丁胺、三丁胺、三辛胺、二环己基胺、4-(N,N-二甲基)-氨基吡啶、2,2,6,6-四甲基哌啶、1,2,2,6,6-五甲基哌啶和/或三丁基磷。

根据本发明的这三个方案，优选区分三种类型的催化剂：

1.聚合催化剂

2.外消旋化催化剂

3.立体选择性催化剂。

1.已知大量化合物可作为PLA的聚合催化剂。它们一般是金属盐或有机金属盐，例如醇盐、氧化物、有机酸盐等。辛酸锡(SnOc₂)是最常使用的。此外，其他的锡化合物，例如：BuSnOc₃，Bu₂SnO，氧化锡或者锡也可以使用。Ti、Fe、Zn、Sb等的化合物也可使用。

2.用于丙交酯外消旋化的外消旋化催化剂应为弱碱性化合物而且没有开环聚合(ROP)的作用。其包括三类的化合物：

a)1a族和2a族的金属氧化物、碳酸盐、氢氧化物或有机酸盐类，如乳酸钠、苯甲酸钾、K₂CO₃、MgO、CaO等。

b)胺类，具有足够高的沸点或熔点能使化合物保留在反应中的初级、二级或三级胺。优选二级或三级胺，例如，三乙胺(TEA)、三丁胺(TBA)、三辛胺(TOA)、二丁胺(DBA)、二环己胺(DCHA)、二甲氨基吡啶(DMAP)等。

c)初级、二级或三级膦类。

对于所有提到的挥发性催化剂，它的沸点必须足够高使得该化合物在反应中仍然存在。

在外消旋化催化剂的选择上，必须注意，该催化剂的催化作用只能是外消旋化作用而没有对丙交酯的开环作用。这两个相互矛盾的反应依赖于催化剂的化学和空间结构。开环会使得外消旋化后的丙交酯混合物的分离更困难并降低产量。分离后外消旋丙交酯的混合物的纯度对用于制备sc-聚乳酸和sbc-聚乳酸的立体选择性催化制是重要的。

由于活性中心的空间位阻作用，因此二级和三级胺和膦是优选的催化剂。特别优选的是较大的有机基团的催化剂，如含有环己基的DCHA。

通过它们阻碍开环,并且它们的弱碱性足以进行外消旋化。但是，所有提及的催化剂都会在高温或长反应时间失去它们的选择性。

3.立体选择性催化剂(Spassky等，Macromol.Chem.Phys.(1996),197,2672;Ovitt和Coates,J.Am.Chem.Soc.,(2002),124,1316;Radano和Baker,J.Am.Chem.Soc.,(2000),122,1552)是具有手性中心的非常特殊的聚合催化剂。他们只催化特定同分异构体的聚合作用。这里给出不同类型的催化剂。这些催化剂中的一类只能催化同分异构体(L,L/D,D-丙交酯+ssc→PLLA+D,D-丙交酯)的反应，而另一种具有两个活性中心的类型可同时聚合两个同分异构体(L,L/D,D-丙交酯+ssc→PLLA+PDLA=sc-P LA)。已知能聚合L-或D-丙交酯(L,L/D,D-丙交酯+ssc→(PLLA-co-PDLA)_n=sbc-PLA)的催化剂。

此外，根据本发明方法以上提及的方案，分别有利的，优选催化剂与不同方案的析出物的重量比为1：1和1：10000之间，优选在1：10和1：5000之间，特别优选1：100和1：1000之间。析出物即如式IIa和/或IIb的α-羟基羧酸，实质上的或完全的式Ia、Ib、Ic的纯立体异构体化合物，或者其两种或三种该化合物的混合物，或者如通式III所示的低聚或聚合的羟基羧酸。

令人惊讶的是，本方法获得的式Ia和Ib化合物的摩尔比例，优选在1：2和2：1之间，更优选在1：1.2和1.2：1之间，特别优选为1：1。

此外，令人惊讶的是本方法获得的式Ia和Ib的化合物的总和与本方法获得的式Ic的化合物的摩尔比率((Ia+Ib)/Ic)优选在10：1和1：1之间，优选在10：1和2：1之间。

在进一步的优选实施例中，转换在80至300℃之间进行，优选在100至200℃之间，特别优选在120至160℃之间。

转换优选进行1分钟至48小时，更优选在0.5至4小时之间。

特别优选的，在转变之后或与转变同时对转变获得的式Ia、Ib和/或Ic的化合物的混合物进行至少一步的纯化，式Ia和Ib的化合物的总和与式Ic的化合物的比率((Ia+Ib)/Ic)增加到至少10：1，优选至少100:1，进一步优选至少1000：1，特别优选的式Ic的化合物几乎完全或完全被去除。这里可以将“几乎完全去除”理解为化合物Ic的含量减少至‰的浓度范围内。

根据本方法的优选实施例，制备仅包括式Ia和Ib化合物的混合物是可能的，特别优选的，所述混合物是外消旋的，即被称为外消旋丙交酯的化合物Ia和Ib的等摩尔混合物。

此外，在前面提及的纯化步骤可选自：对式Ia、Ib和/或Ic的化合物的混合物的过滤、洗涤、蒸馏、结晶和/或重结晶以及这些纯化步骤的组合。这些纯化方法的组合可以顺续的方式依次进行或同时进行。例如，可以在对转化过程获得的混合物进行过滤或洗涤后,再对其进行蒸馏或结晶；而例如在蒸馏后再进行结晶也同样是可以的。

结晶和/或重结晶可以由熔融物或溶剂进行，溶剂优选自以下的群组：醇、酯、酮、烃类等，例如，丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、甲苯和/或以上溶剂的组合。对获得的式Ia、Ib和Ic的粗产物优选由熔融物重结晶，Ia和Ib经结晶成为纯的产物。

表2：丙交酯的熔融温度

在结晶过程中残留的，包含化合物Ic可能还混有Ia和/或Ib的熔化物在经分离后，可以将其返回到反应阶段。通过这种方式，例如可将Ic完全转化为Ia和Ib等摩尔的混合物。

优选地，根据本发明的方案1)，可以使用式IIa或IIb实质上的纯对映体或纯对映体的化合物。

特别优选地，根据本发明的方法涉及乳酸二丙交酯的两个异构体的等摩尔混合物，即D,D-二丙交酯和L,L-二丙交酯的制备，其中

a)(-)-型的L-(-)-乳酸与三辛胺转化为三辛乳酸铵，

b)在催化剂存在下，对三辛乳酸铵进行蒸馏，获得实质上由乳酸二丙交酯的两个异构体，D,D-二丙交酯和L,L-二丙交酯组成的馏分，并仍可含有D,L-丙交酯，

c)上述提及的馏分与丙酮混合并进行重结晶，并获得熔点在112至119℃之间的，实质上由等摩尔的D,D-二丙交酯和L,L-二丙交酯组成的无色晶体。

根据本发明，可以优选制备外消旋的L,L-二丙交酯和D,D-二丙交酯。转变反应(与催化剂的反应)和第一个纯化步骤(蒸馏)同时进行。

根据本发明的方法制备的混合物的可能用途为，例如无定形聚丙交酯的后续制备(紧接着本发明方法之后)，尤其是立体络合聚乳酸的的制备和/或在立体选择性催化剂作用下得到的乳酸的立构规整嵌段聚合物。

方案1)特别涉及用于制备D,D-二丙交酯和L,L-二丙交酯等摩尔混合物的方法，用于制备这些物质的方法以L-(-)-乳酸为起始，其与三辛胺转化为三辛乳酸铵,三辛乳酸铵进行蒸馏分解(相当于是具有外消旋化的两个乳酸单位的缩合)，在丙酮中重结晶所获得馏分,从而获得根据本发明的二丙交酯。

现在发现，如果对由乳酸铵热分解获得的馏分进行了重结晶,含有等份的D,D-二丙交酯和L,L-二丙交酯的二丙交酯混合物可以被简单的制备出。因此获得的二丙交酯混合物在制备具有提高的物理性能的乳酸聚合物中具有实质性的改善。

为生产这种二丙交酯，所述方法由L-乳酸为起始，其与三辛胺转化为三辛乳酸铵。优选三正辛胺作为三辛胺使用。所形成的三辛乳酸铵经蒸馏分解(相当于是具有外消旋化的两个乳酸单位的缩合)。在蒸馏分解过程，获得包括乳酸和三辛胺的混合物。进一步的馏分包含二丙交酯的，其首先蒸馏出的是无色透明的，然后逐渐变黄。该蒸馏分解(某种意义上是对具有外消旋化的两个乳酸单位的缩合)在催化剂存在下进行。通过蒸馏分解得到的馏分，其组分绝大部分由二丙交酯构成,在冷却后进行重结晶。丙酮优选作为溶剂。获得熔点为112℃至119℃的无色晶体。

对所得到的晶体用气相色谱、手性分离柱分析。在分析过程中，观察到两个等面积的信号峰，分别为D,D-二丙交酯和L,L-二丙交酯的信号峰。二丙交酯的立体化学构型可以通过二丙交酯的酶催化水解法得到确认，在该方法中，得到了由等量的各自立体化学构型的乳酸组成的混合物。在未纯化的馏分中，进一步地，在气体色谱分析过程观察到内消旋的乳酸(D-和L-乳酸的二聚体)的非常微弱的信号。

因此，尤其要求保护一种用于制备乳酸的二丙交酯的两个对映异构体的等摩尔混合物的方法，其中被称为D,D-二丙交酯的一种对映异构体二丙交酯，由两个(+)-型的乳酸对映异构体形成，另一种被称为L,L-二丙交酯的对映异构体二丙交酯，由两个(-)-型的乳酸对映异构体形成，其中

·首先从(-)-型的L-(-)-乳酸与三辛胺制得三辛乳酸铵，

·对获得的三辛乳酸铵进行蒸馏分解(三辛胺和乳酸的混合物被蒸馏出)以及

·对三辛乳酸铵的蒸馏分解在催化剂存在下进行，以及

·获得另一个绝大部分由乳酸的二丙交酯组成而且还可能含有D,L-二丙交酯的馏分，以及

·将该馏分与丙酮混合并重结晶,以获得具有112℃至119℃的熔点，由等摩尔D,D-二丙交酯和L,L-二丙交酯组成的无色晶体。

从纯对映体乳酸为起始材料生成相似对映体二丙交酯可以解释为，在蒸馏过程中，三辛胺的含量影响了乳酸的外消旋化，从而形成了外消旋三辛乳酸铵，其在蒸馏分解后优选通过结晶来生成类似对映体二丙交酯。起始材料具有D-乳酸的质量的大约1%的对映体纯度。

本发明还要求保护一种生成混合物的方法，该混合物由百分之40至50的等份的D,D-二丙交酯和L,L-二丙交酯，和剩余组分例如为内消旋丙交酯(D,L-二丙交酯)组成。根据该制备方法，剩余组分量中也可还包括低聚丙交酯或蒸馏分解的其它产物。

对三辛乳酸铵的蒸馏分解优选在催化剂存在下进行。有机锡化合物特别适合于这种目的。通过举例说明，在蒸馏分解过程中,相对于蒸馏池中混合物量的百分之0.1至1(质量)的二丁基氧化锡作为催化剂。根据二丙交酯的所需纯度和产量，蒸馏分解在精馏塔中进行。当使用精馏塔时，优选真空下(如20mbar)蒸馏。

在蒸馏分解步骤中，获得包含未知组成的乳酸和三辛胺的前体。其相当于乳酸三辛铵起始质量的百分之30至百分之35的组成量。这一比例取决于蒸发器的温度。在馏出物中测到百分之15(140℃)至百分之25(165℃)的胺组分。显然，除了乳酸和胺，也有一定组成量的低聚丙交酯仍然存在于馏分中。剩余的组成量随着二丙交酯蒸馏出。在蒸馏池中残留大约百分之2至3(质量)的暗棕色液体。

根据本发明的方法制备的原料也请求保护。这涉及乳酸的二丙交酯，其特征在于，其组分包括按照本发明的方法制备得到的由D,D-二丙交酯和L,L-二丙交酯各50%（质量的）等份组成的混合物。根据所述制备过程，所述混合物也可还有杂质。因此，乳酸的二丙交酯也要求保护，其特征在于，其涉及D,D-二丙交酯和L,L-二丙交酯以及其它组分的混合物，所述混合物是使用本发明的方法制备的。

根据本发明的方法的实施例通过总制备图表和实施例来解释，这些实施例仅代表典型实施例。

图1显示了本发明的总制备图示。

图2显示了LAC到LA的流程图。LAC=乳酸；PLA=聚乳酸；LA=丙交酯。

图3显示了LAC到R-LA，M-LA的流程图。LAC=L-乳酸、D-乳酸、D,L-乳酸、乳酸酯及其混合物；P_cat=聚合催化剂；R_cat=外消旋化催化剂。

图4显示了PLA到R-LA，M-LA的流程图。PLA=PLLA,PDLA,PRLA,PMLA,及其混合物、共聚物。

图5显示了LA到R-LA，M-LA的流程图。LA=L-丙交酯、D-丙交酯、M-丙交酯以及这些丙交酯的混合物。

图6显示了本发明方法的流程图。BP=副产物，Pol=聚合物。

图7显示了本发明LAC到R-LA方法的流程图。PC=低分子量的PLA，

Dep=解聚，DIST=蒸馏。

图8显示了本发明LA到R-LA方法的流程图。CRYST=结晶。

图9显示了聚合物制备链的已有方法的流程图。

图10显示了聚合物制备链的新方法的流程图。

图11显示了PFD聚合物链方法的流程图。CON：LAC-浓缩器，RDR2：反应蒸馏和外消旋化反应器，MC：熔融结晶器，POL：聚合单元。

总制备图示

在丙交酯的制备过程中，存在着外消旋化，除了所需的R-丙交酯，还形成了内消旋丙交酯M-LA。外消旋化在丙交酯分子上发生。非对称碳原子上的质子对弱碱性化合物敏感，并在平衡反应中去除。通过置换该质子，能改变该立体中心并形成不同的立体构型。图1显示了本发明的总制备图示。

对于外消旋丙交酯的直接制备，该方法以L-、D-或D,L-乳酸为起始，对乳酸脱水后，加入锡化合物作为催化剂，如之前所描述的，再加入弱碱性化合物然后开始蒸馏。得到了外消旋丙交酯和另一种经鉴定为内消旋丙交酯的化合物。

图2显示了LAC到LA的流程图。图3显示了LAC到R-LA，M-LA的流程图。下一步反应为，低分子量的PLA在以上提及的催化剂存在下进行反应。得到相同的反应产物，也是外消旋丙交酯和内消旋丙交酯的混合物。图4显示了PLA到R-LA，M-LA的流程图。进一步地，进行类似于L-、D-和内消旋丙交酯的反应，在这些反应中每个都得到丙交酯混合物。图5显示了LA到R-LA，M-LA的流程图。

本发明制备外消旋丙交酯的方法，因可以使用各种可能类型的乳酸或者其衍生物，使得制备用于PLA聚合的单体而没有材料损失成为可能，因为在外消旋化过程中分离出外消旋丙交酯后，内消旋丙交酯可被再次使用。

图6显示了本发明方法的流程图。图7显示了本发明LAC到R-LA方法的流程图。图8显示了本发明LA到R-LA方法的流程图。

因此，通过立体选择性催化剂的使用使得制备sc-PLA或sbc-PLA成为可能。所述立体选择性催化剂具有较高的热稳定性，而且不需要为目前制备立体络合物所需要的光学纯的L-丙交酯和D-丙交酯以及其聚合物PLLA和PDLA分别提供可能的制备路径。

图9显示了聚合物制备链的已有方法的流程图。图10显示了聚合物制备链的新方法的流程图。图11显示了PFD聚合物链方法的流程图。

分析方法：

¹H-NMR使用500MHz Varian-Inova光谱仪在499.85MHz的频率记录NMR-光谱。样品在大约5%的CDCl₃溶液中测试，四甲基硅烷为内标

HPLC具有Smartline1000泵和Smartline2500UV-检测仪的Knauer系统.Eurocel03检测柱5μm250x4.6mm。溶剂正己烷：乙醇=90:10(v:v)，流速为1ml/min。试样浓度为1–10mg/ml。

GC具有FID的Perkin-Elmer Clarus500;FS-CW20M-CB-0.25柱(长度=25m,直径=0.25mm,膜厚度=0.22μm)，进样温度（inj.）200℃，程序升温（temp.prog）50-200℃,进样量（inj.vol.）=1.0μl,气体=氮气。

实施例1：

在混合容器中，三辛胺和99％光学纯度的L-乳酸(方案1)通过加热转化以形成三辛乳酸铵。将其放入装有还原李比希冷却器（Liebig Cooler）和

蒸馏器接受管的蒸馏容器中。此外，在接受容器中添加1%（质量）(相对于乳酸)的二丁基氧化锡作为催化剂。

然后加热至250℃。首先，在140℃和165℃的蒸馏温度得到两种馏分，根据气相色谱分析，两种馏分中分别含有15%（质量）(140℃)和25%（质量）的胺(165℃)。此后，在蒸馏的过程中，一种水白液体被蒸出并在蒸馏过程中变成黄色。液体冷却后放入丙酮中，结晶出熔点112℃-119℃的无色晶体。通过气相分析以及酶水解分析确定，这种结体由分别最高可达50%（质量）的乳酸的D,D-二丙交酯和L,L-二丙交酯组成。

实施例2：

根据本发明以上提及的方法的另一种方案，特别提供了一种实质上的纯对映体二丙交酯或内消旋二丙交酯外消旋化的方法，以及通过外消旋化转变L-丙交酯和/或D-丙交酯和/或内消旋丙交酯的混合物的方法(方案2)。

令人惊讶的是，上述催化剂可改变纯的内消旋丙交酯或内消旋丙交酯和L,L-丙交酯的混合物的组成。经过纯化和分析后，确认得到外消旋丙交酯，因此所述催化剂已将内消旋丙交酯转化为外消旋丙交酯。

外消旋丙交酯可由外消旋乳酸的缩聚和随后的解聚制得。一方面，大量的内消旋丙交酯作为副产物(40%-60%)产生，并且外消旋乳酸的获得和价格都是问题。

将内消旋丙交酯外消旋化为外消旋丙交酯提供了提高内消旋丙交酯价值的机会，通过立体选择性催化剂的作用，可生产sc-PLA和sbc-PLA。从经济学的角度来看，这些产物是令人非常感兴趣的材料，因为相较PLLA而言，它们有更好的热特性。

在这些知识的启示下，发明者测试了在这个反应中大量化合物的催化活性，惊奇地发现几类化合物表现出活性。也测试了这些化合物在L-丙交酯以及D-丙交酯的反应中的活性：外消旋作用也得到确认。

实施例3：

在一个具有蒸馏附件、李比希冷却器（Liebig Cooler）和

蒸馏接受管的圆形烧瓶中，将99%纯的L-乳酸和三辛胺混合，加入1%（重量）的二丁基氧化锡(相对于乳酸)，混合物被加热到250℃，并收集到两种馏分，一个是在小于140℃，另一个是在140-165℃得到。经过GC分析，确认含有15%和25%（重量）的胺类。第三个馏分是一种透明液体，从中可获取无色晶体。所述晶体的熔点是112-119℃，通过GC分析和酶水解分析，确认得到D,D-丙交酯和L,L-丙交酯比例为50:50的混合物（方案1）。

实施例4：

蒸馏装置中加入396.8g L-LAC和2.93g KOH，通过真空去除水分后，加入0.506g SnOc₂，温度从150℃升高到240℃，压力降低到10mbar。在100℃到150℃的温度范围中收集到包含这些化合物的三种馏分。总收率为46%(L-LA:D-LA:M-LA=54:18:28)(方案1)。

实施例5：

蒸馏装置中加入253g的PLLA(Mn=750)，0.97g的Acima TW-30(SnOc₂)和2.53g K₂CO₃。温度升高到210℃，压力降低到10mbar。在140℃到148℃的温度范围中收集到一种馏分，分析表明，由33%的L-丙交酯，30%的D-丙交酯和37%的内消旋丙交酯组成，收率为75%(方案3)。

实施例6：

在一顶空罐中，将丙交酯和外消旋催化剂混合，加热到105℃至155℃。在1至6小时后，通过冷却使反应停止。用¹H-NMR分析反应产物。

确切的反应条件以及析出物、使用的催化剂表示于表3到7中。

表3

内消旋丙交酯的外消旋化

TBA=三丁胺

DCHA=二环己基胺

DMAP=二甲基氨基吡啶

TBP=三丁基膦

*NMR-数据;内消旋丙交酯:97%内消旋,3%L

表4

内消旋丙交酯的外消旋化

§=无副产物

&=副产物

TMPIP=2,2,6,6-四甲基哌啶

PMPIP=1,2,2,6,6-五甲基哌啶

EDiPA=二异丙基乙胺

TBA=三丁胺

TOA=三辛胺

*NMR-数据;内消旋丙交酯:90%内消旋,10%L

表5

内消旋丙交酯的外消旋化

§=无副产物

&=副产物

KBenz=苯甲酸钾

*NMR-数据;内消旋丙交酯:90%内消旋,10%L

表6

L-丙交酯的外消旋化

#)用水洗涤之后

TEA=三乙胺

*NMR-数据

表7

内消旋丙交酯的外消旋化

TBP=三丁基膦

*NMR-数据;HPLC数据;内消旋丙交酯:96%内消旋,4%L

实施例7(纯化):

反应产物的纯化可通过采取分馏方法和/或结晶的手段实现。结晶可以通过溶液结晶或熔融结晶方法进行。通过这种方法只能分离出内消旋丙交酯一种，L-和D-丙交酯(立体异构体)用这些物理方法不能分离，经验丰富的化学工作者会使用乙酸乙酯或甲苯用于丙交酯混合物的结晶。或者醇类、酮类等或其混合物也可用于分离。用于丙交酯分离的优选方法是熔融结晶法。

在结晶装置中，熔融温度为135℃的丙交酯熔体缓慢地冷却，固化的材料(温度为125℃)在熔体被移除后在壁上收集。收集的材料重复该过程，直到获得预期的纯度。外消旋丙交酯的熔融温度为129℃。剩余的熔体可以在外消旋反应中被再次使用，并且纯化过程可以重复进行。

Claims

1.用于制备等摩尔混合的乳酸的二丙交酯的两个异构体，即D,D-二丙交酯和L,L-二丙交酯的方法，其中

a)L-乳酸与三辛胺转变为三辛乳酸铵，

c)上述提及的馏分与丙酮混合并进行重结晶，获得熔点在112至119℃之间的，实质上由等摩尔的D,D-二丙交酯和L,L-二丙交酯组成的无色晶体。

2.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述催化剂选自周期表1至14族的金属化合物组成的群组。

3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，所述催化剂选自金属盐类和/或有机金属化合物、醇盐、氧化物和有机酸盐组成的群组。

4.根据前述任一权利要求的方法，其特征在于，所述催化剂选自Na、K、Mg、Ca、Fe、Ti、Zn、Sn或Sb的金属盐类和/或有机金属化合物的盐组成的群组。

5.根据前述任一权利要求的方法，其特征在于，所述催化剂选自Na、K、Mg、Ca、Fe、Ti、Zn、Sn或Sb的氧化物、氢氧化物、碳酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐和异辛酸盐组成的群组。

6.根据前述任一权利要求的方法，其特征在于，所述催化剂选自MgO、CaO、K₂CO₃、乳酸钠、苯甲酸钾、辛酸锡盐SnOc₂、二丁基氧化锡Bu₂SnO、BuSnOc₃和SnO组成的群组。

7.根据权利要求1-6任一的方法，其特征在于，所述催化剂以相对于蒸馏池中混合物的百分之0.1至1(质量)的量添加。

8.根据权利要求1-7任一的方法，其特征在于，三辛胺用于转化L-乳酸为三辛乳酸铵。

9.根据权利要求1-8任一的方法，其特征在于，在催化剂存在下，对三辛乳酸铵进行蒸馏，获得由40-50%质量的D,D-二丙交酯和L,L-二丙交酯组成的馏分，并仍可含有内消旋丙交酯(D,L-二丙交酯)和/或低聚丙交酯。

10.根据权利要求1-9任一的方法，其特征在于，所述蒸馏通过精馏塔进行。

11.根据权利要求1-10任一的方法，其特征在于，所述蒸馏在真空下进行。